CN104693431A - 一种三嵌段聚合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种三嵌段聚合物及其制备方法和应用,该三嵌段聚合物的第一嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,第二嵌段为聚乙二醇,第三嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物;制备方法为:将3份两端为羟基的聚乙二醇放入干燥的三口烧瓶中,干燥4小时;在氮气保护下加入6份丙交酯和0.32克乙交酯,在真空下和120度下处理30分钟;加入0.02份辛酸亚锡,在130度下反应12小时;反应结束后,重复以下步骤三次:在真空和100度下保持60分钟,除去未反应的单体,将得到的粗产物溶于4~8度的水中,完全溶解后升温到80度,有聚合物沉淀出来。本发明获得了具有良好水溶性、并能在≥30℃开始随温度上升由液相转为凝胶状的三嵌段聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学领域,具体涉及一种三嵌段聚合物及其制备方法和应用。
背景技术
内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)是指利用各种电刀对大于2cm的病变进行黏膜下剥离的内镜微创技术。这一技术可以实现较大病变的整块切除,并提供准确的病理诊断分期。随着内镜器械的不断发展,ESD已成为消化道早癌及癌前病变的首选治疗方法。ESD治疗胃、食管、以及结肠早癌,病灶完整切除率分别达到94.7%、97.4%和82.8%,五年疾病生存率均超过97%。因而ESD术可以说是今后控制消化道肿瘤发病发展最有力的武器。
在我国ESD应用于临床始于2006年,但由于ESD技术难度较大,治疗风险高,严重影响在我国临床推广。消化道早癌病灶首先常规内镜检查,结合内镜下染色、超声内镜和放大内镜确定病灶的范围、性质及浸润深度,把握ESD手术指征需要***的诊断能力。而黏膜下注射(submucosal injection)也是病灶切除前关键步骤之一,指的是在病灶边缘标记点外侧进行多点黏膜下注射,将病灶抬起,与肌层分离,有利于ESD完整地切除病灶而不容易损伤固有肌层,减少或避免穿孔及出血等并发症的发生;同时,黏膜下注射后病灶能否有效抬举提示肿瘤病灶是否存在深部的浸润,不能有效抬举或抬举不充分的现象往往提示肿瘤的深层浸润。其他技术还包括标记技术、电刀切开技术、术中并发症处理、创面处理等,由于本研究主要围绕黏膜下注射展开,故不作展开。
治疗风险主要包括出血、穿孔、疼痛以及麻醉意外。出血是最常见并发症,其中以术中出血较为常见,以胃部为例,Gotoda等发现,ESD术中出血以胃部上1/3的病变常见,迟发性出血表现为术后0-30d出现呕血或黑粪,主要与病变大小和部位有关;术后出血率为0.6%-15.6%;胃ESD穿孔率为1.2%-9.7%,即使一个技术较为成熟的治疗中心,胃ESD穿孔率一般也有4%左右。
因而黏膜下注射后的黏膜抬举效果是决定ESD能否继续进行、能否安全进行、能否完整切除、能否迅速完成的关键环节。良好的黏膜下注射能够减少或避免穿孔及出血等并发症的发生,缩短手术时间以尽可能减少术中麻醉风险。现今主流的注射液体为生理盐水或甘油果糖等,随着ESD术的进行,此类注射至黏膜下层的液体会被迅速吸收或从创面流失,随之抬举效果会消失,因而术者不得不采用边注射,边ESD切开的方式。但由于常用的消化内镜只有一个工作通道,注射针和切开刀必须反复更替,令人尴尬的是当注射结束退出注射针,经常出现切开刀还未到位,刚才注入的液体又流失殆尽。由此会延长术者操作时间,增加操作难度。遇到内镜弯曲角度过大才能触及的病灶或病灶下***稀疏的情况,上述现象会更为明显。我们做过初步统计,同样表面积的胃黏膜内癌,黏膜下注射次数与ESD所需全部时间几乎成正比,说明黏膜下注射效果越持久,次数越少,ESD进行地越迅捷安全;而延长ESD手术时间会明显增加麻醉意外的发生率。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种三嵌段聚合物及其制备方法和应用,以PLGA-PEG-PLGA为基础、并结合生物色素及缩血管药物的共聚物热凝胶,运用于黏膜下注射。
为实现上述目的,本发明采取的技术方案为:
一种三嵌段聚合物,第一嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,第二嵌段为聚乙二醇,第三嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,它的结构式为:
其中x,y,z为聚合度。
上述的三嵌段聚合物的通过以下方法制备:
S1、将3份两端为羟基的聚乙二醇(PEG,数均分子量为1500g/mol)放入干燥的三口烧瓶中,在真空下和150度下干燥4小时;
S2、在氮气保护下加入6份丙交酯(LA)和0.32克乙交酯(GA),在真空下和120度下处理30分钟;
S3、在氮气保护下,加入0.02份辛酸亚锡,在130度下反应12小时;
S4、反应结束后,在真空和100度下保持60分钟,除去未反应的单体,将得到的粗产物溶于4~8度的水中,完全溶解后升温到80度,有聚合物沉淀出来,过滤得到沉淀物;
S5、重复步骤S4两次,将得到的产物通过冷冻干燥方法除去产物中的水,得聚合物。
为解决上述问题,本发明还提供了上述三嵌段聚合物的应用,以上述三嵌段聚合物为基础、并结合生物色素及缩血管药物的共聚物热凝胶,运用于黏膜下注射
本发明通过不断调试共聚物分子量,获得了具有良好水溶性、并能在≥30℃开始随温度上升由液相转为凝胶状的三嵌段聚合物,通过动物实验证实具有良好的生物相容性,并通过胃肠镜在大型哺乳类动物模型(小型巴马猪)消化道内进行了实验,黏膜下注射后,取得了良好的黏膜下抬举效果。
具体实施方式
为了使本发明的目的及优点更加清楚明白,以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
本发明实施例提供了一种三嵌段聚合物,第一嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,第二嵌段为聚乙二醇,第三嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,它的结构式为:
其中x,y,z为聚合度。
上述的三嵌段聚合物的通过以下方法制备:
S1、将3份两端为羟基的聚乙二醇(PEG,数均分子量为1500g/mol)放入干燥的三口烧瓶中,在真空下和150度下干燥4小时;
S2、在氮气保护下加入6份丙交酯(LA)和0.32克乙交酯(GA),在真空下和120度下处理30分钟;
S3、在氮气保护下,加入0.02份辛酸亚锡,在130度下反应12小时;
S4、反应结束后,在真空和100度下保持60分钟,除去未反应的单体,将得到的粗产物溶于4~8度的水中,完全溶解后升温到80度,有聚合物沉淀出来,过滤得到沉淀物;
S5、重复步骤S4两次,将得到的产物通过冷冻干燥方法除去产物中的水,得聚合物。
经检测,本具体实时聚合物的最后产率为72%。所得聚合物的平均分子量采用凝胶渗透色谱法测定,数均分子量为6500g/mol,分子量分布指数为1.10。聚合物的组成通过核磁共振波谱法测定,为(LA/GA)21/1.7-(EG)34-(LA/GA)21/1.7。
实施例
实验对象:大型哺乳动物(实验用小型巴马猪);
实验器械:OLYMPUS 260消化内镜***及260系列胃肠镜;COOK内镜注射针;OLYMPUS UME-1超声内镜及探头;激光电镜;Atomos Samurai blade内镜录像***。
操作过程:
(1)采用2只健康猪,分别分别于食道、胃、结肠部位采用生理盐水、20%葡糖糖、甘油果糖、透明质酸钠、PLGA-PEG-PLGA共聚物水溶液进行粘膜下注射。随访8周后处死解剖观察凝胶降解情况。
(2)采用2只健康猪,分别于食道、胃、结肠部位采用生理盐水、20%葡糖糖、甘油果糖、透明质酸钠、PLGA-PEG-PLGA共聚物水溶液进行粘膜下注射。用超声内镜分别观察上述不同药剂注射后***组织的超声影像。注射后处死动物,进行注射部位的病理切片观察,观察溶液注射后对病理分层的影响。
(3)采用2只健康猪进行胃ESD手术,分别采用生理盐水、20%葡糖糖、甘油果糖、透明质酸钠、PLGA-PEG-PLGA共聚物水溶液进行粘膜下注射。术中观察并录像记录粘膜***满意程度和粘膜***时间;术后评估基底部溶液残留情况、手术者反馈以及随访观察有无出血等并发症发生。ESD切除标本分别行病理观察,动物术后立即处死,观察创面病理情况。
综上所述,本具体实施合成原料符合FDA批准用于人体内使用,能在大型哺乳动物体内自行降解成水及二氧化碳,生物毒性实验证实对大型哺乳动物没有明显生物毒副作用;2、环境温度小于等于30摄氏度时,5%稀释液处于透明澄清状态,而当大于30摄氏度时迅速均匀凝固成胶冻样,待手术结束后予以低温液体冲洗,胶冻样结构可再次溶解并由吸引装置排出体外,减少生物体接触时间及剂量;3、5%稀释液形成的胶冻结构能有效抬举哺乳动物消化道黏膜层结构,并能持续保持胶冻形态以满足粘膜剥离手术的要求;4、5%稀释液能有效溶解肾上腺素及靛胭脂等溶质,并将上述药效成份有效固定于胶冻样结构内部,利于手术的视野判别以及减少毛细血管出血。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以作出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种三嵌段聚合物,其特征在于,第一嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,第二嵌段为聚乙二醇,第三嵌段为丙交酯乙交酯无规共聚物,它的结构式为:
其中x,y,z为聚合度。
2.如权利要求1所述的一种三嵌段聚合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1、将3份两端为羟基的聚乙二醇(PEG,数均分子量为1500g/mol)放入干燥的三口烧瓶中,在真空下和150度下干燥4小时;
S2、在氮气保护下加入6份丙交酯和0.32克乙交酯,在真空下和120度下处理30分钟;
S3、在氮气保护下,加入0.02份辛酸亚锡,在130度下反应12小时;
S4、反应结束后,在真空和100度下保持60分钟,除去未反应的单体,将得到的粗产物溶于4~8度的水中,完全溶解后升温到80度,有聚合物沉淀出来,过滤得到沉淀物;
S5、重复步骤S4两次,将得到的产物通过冷冻干燥方法除去产物中的水,得聚合物。
3.如权利要求1所述的三嵌段聚合物的应用,其特征在于,以所述三嵌段聚合物为基础、并结合生物色素及缩血管药物的共聚物热凝胶,运用于黏膜下注射。
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