KR20010029475A - 약제학적 화합물의 제조 방법 - Google Patents

약제학적 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20010029475A
KR20010029475A KR1019997001858A KR19997001858A KR20010029475A KR 20010029475 A KR20010029475 A KR 20010029475A KR 1019997001858 A KR1019997001858 A KR 1019997001858A KR 19997001858 A KR19997001858 A KR 19997001858A KR 20010029475 A KR20010029475 A KR 20010029475A
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앤드류 에이치. 프레이
마이클 제이. 마티넬리
에릭 디. 모허
Original Assignee
피터 지. 스트링거
웨인 스테이트 유니버시티
일라이 릴리 앤드 캄파니
나까무라 글렌 케이.
유니버시티 오브 하와이
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms

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Abstract

본 발명은 신규 크립토피신 화합물 및 신규 크립토피신 화합물의 제조 방법을 제공한다.

Description

약제학적 화합물의 제조 방법{Process to Prepare Pharmaceutical Compounds}
본 발명은 약제학 및 유기 화학 분야에 관한 것이며, 항마이크로튜불제로서 유용한 크립토피신 화합물을 제공한다.
크립토피신 화합물은 암과 종양 치료에 유용하므로, 유용한 약제학적 제제이다.
특정 크립토피신 화합물을 고리화하기 위한 프로토콜이 문헌에 기재되어 있다(밸로우, 알.에이(Barrow, R.A.); 헴샤이트, 티(Hemscheidt, T.); 리앙, 제이(Liang, J.); 파이크, 에스(Paik, S.); 무어, 알.이(Moore, R.E.); 티우스, 엠.에이(Tius, M.S.)의 문헌[J.Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2479]). 이러한 3 단계 과정(이후 "밸로우 합성 과정")은 아연 및 아세트산을 사용하여 트리클로로에틸 에스테르를 상응하는 카르복실산으로 전환함으로써 시작하였다. 조생성물의 아미노 카르복실레이트로의 전환은 트리플루오로아세트산을 가한 후 수성 염기 처리함으로써 달성하였다. 최종 단계에서, N,N-디메틸포름아미드 중 펜타플루오로페닐디페닐포스피네이트(FDPP)의 존재하에 폐환 반응을 수행하여 목적하는 생성물 3을 얻었다(생성물 3은 반응식 1에 예시되어 있고, 추가 정제된다)(크로마토그래피 후 61 %).
대조적으로, 본 발명의 공정은 크립토피신 유도체의 거대고리 코어를 대규모로 또는 상업적으로 제조하기에 적합한 보다 짧은(2-단계) 공정이다. 본 발명의 공정은 시약의 비용을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 밸로우의 합성 과정에서의 특정 시약 사용과 관련하여 발생할 수 있는 폐수 문제를 최소화시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 공정을 통한 정제는, 비용이 많이 들고 대규모로는 수행하기 어려운 크로마토그래피 공정없이 달성할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 용매 및 하기 화학식 IV의 촉매와 접촉시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 식에서,
Ar은 페닐, 임의의 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 치환 헤테로방향족기, 비치환 헤테로방향족기, 헤테로시클릭기, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, NR51R52, COR52, OR53및 화학식 Ar'
[여기서, R51은 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R52는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R53은 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 헤테로시클릭기, 페닐, 할로겐, 4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질트리페닐포스포늄, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, N(R59)R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62, CH2(O)R62', CH2OC(O)R95, CH2N(R96)R96', COR100, (C1-C6알킬)OR100,및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R95는 -R98NH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R96및 R96'은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, -R97NH3및 -R99NR99'R99"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R97은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R98은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R99는 C1-C6알킬이고;
R99'및 R99"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R100은 수소 및 Si(R101R102R103)(여기서, R101은 C1-C6알킬이고, R102는 C1-C6알킬이고, R103은 C1-C6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R104는 C(O)C1-C6알킬N(R106)(R59)R60, C(O)C1-C6알킬N+, 융합된 비시클릭 및 NHR105N(R106)(R59)R60으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R105는 C(O)C1-C6알킬 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R106은 수소, C1-C6알킬, CO(O)R107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R107은 수소, C1-C6알킬 및 CR108R109R110으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R108은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R109는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R110은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R111은 수소, C1-C6알킬 및 C(O)OR107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R55는 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R56은 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', (C1-C6)알킬NR59R60, CN, NO2, 할로겐, OR104,CR104, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57'은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57"은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57'''은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R58은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R59는 수소, (C1-C6)알킬, tert-부톡시카르보닐, 카르보-t-부톡시(t-BOC) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R61은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R61'은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R62는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R62'은 수소, OH, OR62및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R64는 수소, (C1-C6)알킬 및 CH2NR66R67로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R65는 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R65'은 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R66은 수소, C1-C6알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R67은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 저급 알킬기이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H 또는 OH이고;
R4및 R5는 함께 C13및 C14사이에 제2의 결합을 형성할 수 있고;
R6은 벤질, 히드록시벤질, 알콕시벤질, 할로히드록시벤질, 디할로히드록시벤질, 할로알콕시벤질 또는 디할로알콕시벤질기, B-고리 헤테로방향족기, 치환 헤테로방향족기, B-고리(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환 C3-C8시클로알킬, 치환 (C1-C6)알킬, 하기 화학식 Ⅲ'의 기 및 화학식 Ⅲ"의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
[상기 식에서,
R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, OR18, 할로, NR18'R19', NO2, OPO3H2, OR19페닐, SCH2페닐, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23및 ZZ로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 수소, 아릴, C1-C6알킬, C(O)R90및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 C1-C6알킬, C(O)R90"및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)이고;
R19'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'''으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R90, R90', R90"및 R90'''은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, OR91및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R91'은 (C1-C6)알킬, 아릴 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZZ는 단순 비치환 방향족기 및 단순 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]
R7은 NR51R52, R53NR51R52, OR53, H 및 저급 알킬기(여기서, R51및 R52는 독립적으로 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R53은 C1-C3알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H 또는 저급 알킬기이거나, 또는
R7및 R8은 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R9는 H, 저급 알킬기, 불포화 저급 알킬, 저급 알킬-C3-C5시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 저급 알킬기이고;
R11은 수소, OH, 저급 알킬기, 치환 페닐, 벤질, 치환 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는
R30은 C-11 위치의 N과 함께 3 내지 7원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R50은 수소 또는이고;
X는 O, C, S, NH 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C, O, NH, S, SO, SO2및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)m- 및 (C3-C5) 시클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; p은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 수소, Na, Li, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xcat는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ycat은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rcat1은 C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rcat2는 C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 III의 크립토피신 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
＜화학식 III＞
상기 식에서,
Ar은 페닐14, 임의의 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 치환 헤테로방향족기, 비치환 헤테로방향족기, 헤테로시클릭기, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, NR51R52, COR52, OR53및 화학식 Ar'
여기서, R51은 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R52는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R53은 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 헤테로시클릭기, 페닐, 할로겐, 4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질트리페닐포스포늄, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, N(R59)R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62, CH2(O)R62', CH2OC(O)R95, CH2N(R96)R96', COR100, (C1-C6알킬)OR100,및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R95는 -R98NH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R96및 R96'은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, -R97NH3및 -R99NR99'R99"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R97은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R98은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R99는 C1-C6알킬이고;
R99'및 R99"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R100은 수소 및 Si(R101R102R103)(여기서, R101은 C1-C6알킬이고, R102는 C1-C6알킬이고, R103은 C1-C6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R104는 C(O)C1-C6알킬N(R106)(R59)R60, C(O)C1-C6알킬N+, 융합된 비시클릭 및 NHR105N(R106)(R59)R60으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R105는 C(O)C1-C6알킬 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R106은 수소, C1-C6알킬, CO(O)R107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R107은 수소, C1-C6알킬 및 CR108R109R110으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R108은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R109는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R110은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R111은 수소, C1-C6알킬 및 C(O)OR107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R55는 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R56은 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', (C1-C6)알킬NR59R60, CN, NO2, 할로겐, OR104,CR104, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57'은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57"은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R57'''은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R58은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R59는 수소, (C1-C6)알킬, tert-부톡시카르보닐, 카르보-t-부톡시(t-BOC) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R60은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R61은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R61'은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R62는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R62'은 수소, OH, OR62및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R63은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R64는 수소, (C1-C6)알킬 및 CH2NR66R67로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R65는 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R65'은 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R66은 수소, C1-C6알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R67은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3는 저급 알킬기이고;
R4는 H 또는 OH이고;
R5는 H 또는 OH이고;
R4및 R5는 함께 C13및 C14사이에 제2의 결합을 형성할 수 있고;
R6은 벤질, 히드록시벤질, 알콕시벤질, 할로히드록시벤질, 디할로히드록시벤질, 할로알콕시벤질 또는 디할로알콕시벤질기, B-고리 헤테로방향족기, 치환 헤테로방향족기, B-고리(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환 C3-C8시클로알킬, 치환 (C1-C6)알킬, 하기 화학식 Ⅲ'의 기 및 화학식 Ⅲ"의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
＜화학식 Ⅲ'＞
＜화학식 Ⅲ"＞
[상기 식에서,
R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, OR18, 할로, NR18'R19', NO2, OPO3H2, OR19페닐, SCH2페닐, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23및 ZZ로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 수소, 아릴, C1-C6알킬, C(O)R90및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R19는 C1-C6알킬, C(O)R90"및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)이고;
R19'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'''으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R90, R90', R90"및 R90'''은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, OR91및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R91'은 (C1-C6)알킬, 아릴 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R23은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZZ는 단순 비치환 방향족기 및 단순 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]
R7은 NR51R52, R53NR51R52, OR53, H 및 저급 알킬기(여기서, R51및 R52는 독립적으로 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R53은 C1-C3알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H 또는 저급 알킬기이거나, 또는
R7및 R8은 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
R9는 H, 저급 알킬기, 불포화 저급 알킬, 저급 알킬-C3-C5시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R10은 H 또는 저급 알킬기이고;
R11은 수소, OH, 저급 알킬기, 치환 페닐, 벤질, 치환 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R30은 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는
R30은 C-11 위치의 N과 함께 3 내지 7원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R50은 수소 또는이고;
X는 O, C, S, NH 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 C, O, NH, S, SO, SO2및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 -(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)m- 및 (C3-C5) 시클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; p은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 "단순 알킬"이라는 용어는 알킬이 포화, 불포화, 분지 또는 직쇄일 수 있는 C1-C7알킬을 말할 것이다. 이것의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 프로페닐, 에테닐, sec-부틸, n-펜틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 메틸화된 부틸기, 펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸, 메틸화된 펜틸기 등이 있으나, 이에 결코 제한되지 않는다. "알케닐"이라는 용어는 1 내지 3개의 이중 결합이 있는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 말한다. "알키닐"이라는 용어는 1개 이상의 삼중 결합을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 말한다. 알키닐이 1개의 삼중 결합만 갖는 것이 특히 바람직하다. n'가 정수 2 내지 12인 "C1-Cn'알킬"이라는 용어는 1 내지 지정된 숫자의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. C1-Cn'알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본원에 사용된 "B-고리 C1-C6알킬"이라는 용어는 B-고리 C1-C6알킬기가 3개 이하의 비탄소 치환체를 포함할 수 있는 포화, 불포화, 분지쇄 또는 직쇄 알킬을 말한다. 이러한 비탄소 치환체는 OH, SCH2페닐, NH2, CO, CONH2, CO2H, PO3H2, R21이 수소 및 C1-C3알킬로부터 선택된 SO2R21로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 가장 바람직하다,
본원에 사용된 "(C1-C6)알킬 링커"라는 용어는 C1-C6알킬, NH2및 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 치환체를 갖는 C1-C6알킬기를 말한다.
본원에 사용된 "아미노산"이라는 용어는 아미노기를 함유하는 유기산을 의미한다. 따라서, 이 용어에는 천연 및 합성 아미노산이 포함되며, 아미노기는 산에 인접한 탄소에 결합될 수 있으나 필수적이지는 않다. 이 용어에는 (CH2)2NH2COOH,(CH2)3NH2COOC(CH3)3, CH2NH2COOC(CH3)3, CH2CH(NH2)CH2COOH, CH2CH(NH2)CH2COOC(CH3)3등이 있지만, 이에 결코 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "탄수화물"이라는 용어는 수소 및 산소가 물에서와 같은 동일한 비율, 또는 물과 거의 같은 비율로 존재하는 탄소, 수소 및 산소로 구성된 치환체의 종류를 말한다. "탄수화물"이라는 용어는 또한 알데히드 또는 케톤 알콜, 또는 가수분해시 알데히드 또는 케톤을 생성하는 화합물을 말한다. "탄수화물"이라는 용어는 당업자에게 통상적으로 이해된 바와 같다. 예를 들어, 그 용어는 C12H22O11및 C6H10O5를 가리키나 이에 결코 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "아미노 당"이라는 용어는 탄수화물 분자상의 임의의 가능한 위치에 1 내지 3 개의 아미노 치환체를 함유하는 탄수화물기를 말한다.
본원에 사용된 "당류"라는 용어는 이당류 또는 다당류를 형성하는 탄수화물 소단위체를 말한다. 이 용어는 예를 들어, 락토즈, 말토즈, 슈크로즈, 프럭토즈, 전분 등을 의미하나, 이에 결코 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "치환 페닐"이라는 용어는 단순 알킬, Cl, Br, F 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 내지 3개의 비탄화수소 치환체를 갖는 페닐기를 말할 것이다.
본원에 사용된 "치환 벤질"이라는 용어는 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합될 수 있는, 단순 알킬, Cl, Br, F 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있는 1 내지 3개의 비탄화수소 치환체를 갖는 벤질기를 말할 것이다.
본원에 사용된 "B-고리 헤테로시클릭기"는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 비탄소 치환체를 함유하는 방향족 또는 불포화 고리를 말한다. 특히 바람직한 B-고리 헤테로시클릭기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다.
(식 중, R20은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
특히 바람직하게는, "B-고리 헤테로방향족기"는 하기로부터 선택된 치환체를 말한다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 그 기가 C1-C3알킬, 할로 및 OR22(여기서, R22는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 3 개의 치환체를 포함할 수 있는 포화 C3-C8시클로알킬기를 말한다. 이러한 치환체는 임의의 이용가능한 탄소 원자에 결합될 수 있다. 특히 바람직하게는, 시클로알킬은 치환 또는 비치환 시클로헥실을 말한다.
본원에 사용된 "저급 알콕시기"는 산소 원자에 결합된 탄소 원자수 1 내지 5의 임의의 알킬기를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알킬기"는 탄소수가 1 내지 5의 알킬기이며, 그 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 메틸화된 부틸기, 펜틸, tert-펜틸, sec-펜틸 및 메틸화된 펜틸기를 비롯하여 직쇄 및 비직쇄 탄화수소쇄를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "알릴적으로 치환된 알켄"은 하나의 알킬 치환을 포함하는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알켄을 의미한다. 본원에 사용된 "불포화 저급 알킬"이라는 용어는 불포화 저급 알킬 치환체에 1 내지 2 개의 이중 결합이 존재하는, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 바람직한 불포화 저급 알킬은 -CH2-CH=CH2이다. "저급 알킬-C3-C5시클로알킬"이라는 용어는 C3-C5시클로알킬기로 치환된 C-C 알킬을 말한다. 바람직한 저급-C3-C5시클로알킬기는 -CH2-시클로프로필이며, 이 기는 CH2를 통하여 R9에서 크립토피신 코어 구조에 결합되어 있다.
본원에 사용된 "에폭시드 고리"는 그 주쇄가 2 개의 탄소 원자 및 1 개의 산소 원자로 이루어진 3 원 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "아지리딘 고리"는 그 주쇄가 2 개의 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자로 이루어진 3 원 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "술피드 고리"는 그 주쇄가 2 개의 탄소 원자 및 1 개의 황 원자로 이루어진 3 원 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "에피술피드 고리"는 그 주쇄가 2 개의 탄소 및 1 개의 황 원자로 이루어진 3 원 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "술페이트기"는 황 원자에 결합된 2 개의 부가적인 산소 원자를 갖는 탄소-탄소-산소-황-산소 주쇄로 이루어진 5 원 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "시클로프로필 고리"는 주쇄가 3 개의 탄소 원자로 이루어지는 3 원 고리를 의미한다. 본원에 사용된 "모노알킬포스페이트 고리"는 인 원자에 결합된 2 개의 부가적인 산소 원자(이 중 하나는 저급 알킬기 함유)를 갖는 탄소-탄소-산소-인-산소 주쇄로 이루어진 5 원 고리를 의미한다.
본원에 사용된 "단순 비치환기"는 모노시클릭 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에틸, 피리딜 등(이에 제한되지는 않음)이거나, 또는 비시클릭 공액계, 예컨대 인돌릴 또는 나프틸(이에 제한되지는 않음)에 4n+2 π 전자수를 갖는 통상적인 방향족 고리를 가리킨다.
본원에 사용된 "단순 치환 방향족기"는 할로겐 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 단일기로 치환된 페닐기를 말한다.
본원에 사용된 "융합된 비시클릭"는 임의로, 독립적으로 포화, 불포화 또는 방향족인 두 개의 합해진 고리 시스템을 말한다. 그러한 기로는 나프틸, 방향족 고리와 불포화 고리가 융합된 기, 헤테로방향족 고리와 헤테로시클릭기가 융합된 기를 들 수 있지만 이에 결코 제한되지 않는다. 융합된 비시클릭은 임의로, C1-C5알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된다.
본원에 사용된 "헤테로방향족기"는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 이상의 비탄소 원자를 독립적으로 함유하는 방향족 고리를 말한다. 가장 바람직한 헤테로방향족 고리는 3 내지 8 원 고리일 것이다. 특히 바람직하게는, 헤테로방향족기는 고리 중에 1 내지 3 개의 비탄소 원자를 가질 것이다.
본원에 사용된 "헤테로시클릭"은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개 이상의 비탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리를 말한다. 가장 바람직한 헤테로시클릭기는 3 내지 8 원 고리일 것이다. 특히 바람직하게는, 1 내지 3 개의 비탄소 원자를 가질 것이다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 역사적으로는 할로겐으로 알려진 주기율표 상의 족의 원소들을 말한다. 할로겐화 방법으로는 수소 할라이드의 부가, 고온에서의 치환, 광할로겐 치환 등이 있으나 이에 제한되지는 않으며, 이러한 방법들은 당업자들에게 공지되어 있다. 특히 바람직한 할로겐으로는 염소, 브롬, 불소 및 요오드가 있다. 본 발명의 범위내 특정 목적을 위해서 염소, 브롬 및 불소가 특히 바람직한 할로겐이다.
크립토피신 화합물의 제조에 있어서 화학식 III의 화합물이 특히 유용하다.
당업자가 이용가능한 문헌을 이용하여 반응식 1에 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 상응하는 출발 물질을 제조할 수 있다(밸로우 문헌 참고). 반응식 1'에 예시된 바와 같이, 화합물 2를 제조하는 방법에서는 TFA를 사용하였지만, 이 방법에서 당업자는 대안의 제제를 사용할 수도 있음을 알 수 있을 것이다. 역시, 염기 처리에는 수산화나트륨을 사용하지만, 당업자들은 다른 제제도 또한 효과적일 수 있다고 생각할 것이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 용매 존재하에서 수행된다. 공지된 방법을 사용하여 당업자는 적당한 용매를 선택할 수 있다. 본 발명의 범위를 제한하지 않는 한, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하여 당업제에게 몇몇 바람직한 용매가 제시되지만 이에 제한되지는 않는다.
반응 시간은 출발 물질 및 수행 온도와 관계가 있다. 주어진 공정에 대한 최적 반응 시간은 항상 그러하듯이, 짧은 반응 시간이 유리한 재료 처리량의 경쟁적인 목표와 장시간 반응에 유리한 최대 수율을 고려하여 결정되는 절충 시간이다.
본 발명의 공정은 하기 반응식 1' 및 보다 특히 반응식 1에 의해서 추가 설명할 수 있다.
상기 예시한 바와 같이, 촉매는 가장 바람직하게는, 알킬 및 아릴 치환 금속 카르복실레이트, 카르복실산 및 화학식 IV에 따른 다른 이관능성 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 촉매는 2-히드로피리딘, 테트라부틸암모늄 시아나이드 및 소듐 벤조에이트/n-테트라부틸NHSO4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기에 본 공정의 장점을 추가로 설명한다.
표 1에 나타난 바와 같이, 2-히드로피리딘(번호 2 내지 4) 및 테트라부틸암모늄 벤조에이트(번호 5)는 거대락탐화 공정을 매우 촉진시키는 것으로 나타났다. 반대로, 촉매없이(번호 1) 실온에서 반응물을 교반시켰을 때 폐환 반응은 매우 느렸다. 표 1에 기록되지 않았지만, 테트라부틸암모늄 시아나이드(NaBu4NCN + NaCN)도 또한 거대락탐화 공정을 촉진시켰다. 표 1에 나타난 바와 같이, 번호 2 및 3은 Ar이 페닐인 반응식 1의 구조를 말한다.
번호 촉매 화학양론적 양 6 시간 반응 후 2 내지 3의 전환율(%)(HPLC)
1 무 --- 4.7
2 1-히드록시피리딘 0.5 41.9
3 1-히드록시피리딘 1 44.8
4 1-히드록시피리딘 5 40.2
5 나트륨 벤조에이트/nBu4NHSO4 1/0.1 41.0
＜실시예 1＞
크립토피신-51(3)
화합물 1(상기 반응식 1에 예시된 바와 같음)(10.2 g, 11.2 밀리몰)를 0 ℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(TFA) (50 ml) 중에 용해시켰다. 생성되는 용액을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 생성되는 시럽을 톨루엔(250 ml)로 희석하고, 1 N NaOH(2 x 100 ml)로 희석하고 에멀젼을 파괴하기 위해 염수를 사용하였다. 수성 추출물을 신선한 톨루엔(1 x 50 ml)로 역추출하고, 유기상을 합하고 건조(MgSO4)시켰다. TLC분석 결과, 출발 물질 1의 흔적은 없었다. 아미노 에스테르 2의 여과 용액은 500 ml로 희석하고, 2-히드로피리딘(5.34 g, 56.2 밀리몰)을 가하였다. 생성되는 맑은 담황색 용액을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 탁하게 되었고, 생성물의 용해도를 확실하게 하기 위해서 이 현탁액을 CH2Cl2(250 ml)로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(3 x 100 ml) 및 염수(1 x 100 ml)로 세척하였다. 수성 추출물을 CH2Cl2(1 x 100 ml)로 역추출하고, 유기상을 합하여 건조(MgSO4)시키고, 걸쭉한 시럽으로 농축하였다. 헥산 및 EtOAc(100 ml, 1:1 v/v)의 용액을 가하고, 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 30 분 후에 자발적인 결정화가 일어났다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 2 회 부가적으로 결정화시켰다. 수집된 생성물을 모아서 화합물 3(LSN 354504) 5.04 g(69 %)를 백색 분말로서 얻었다. HPLC(85:15 CH3CN/H2O, 유기상 및 수상 모두에서 0.05% TFA; 유속 1 mL/분; 파장; 225 nm; 칼럼: 조르박스(Zorbax) SB-C18) 결과, Rt = 6.09 분, 95 % 순도.1H NMR(300 MHz, CDCl3) d 7.32-7.17(m, 8H); 7.04(dd, 1H, J=2.2, 8.4); 6.82(d, 1H, J=8.5); 6.76(m, 1H); 6.36(d, 1H, J=15.9); 5.99(dd, 1H, J=8.8, 15.8); 5.73(dd, 1H, J=2.3, 16.4); 5.50(d, 1H, J=7.8); 5.03(m, 1H); 4.83(dd, 1H, J=3.3, 9.9); 4.73(ABq, 1H, J=6.4); 3.86(s, 3H); 3.39(dd, 1H, J=8.6, 13.5); 3.10(m, 2H); 2.53(m, 2H); 2.36(m, 1H); 1.62(m, 3H); 1.21(s, 3H); 1.14(s, 3H); 1.11(d, 3H, J=6.9); 1.71(app. t, 6H, J=6.0).

Claims (13)

  1. 하기 화학식 III의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
    ＜화학식 III＞
    상기 식에서,
    Ar은 페닐, 임의의 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 치환 헤테로방향족기, 비치환 헤테로방향족기, 헤테로시클릭기, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, NR51R52, COR52, OR53및 화학식 Ar'
    [여기서, R51은 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R52는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R53은 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 헤테로시클릭기, 페닐, 할로겐, 4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질트리페닐포스포늄, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, N(R59)R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62, CH2(O)R62', CH2OC(O)R95, CH2N(R96)R96', COR100, (C1-C6알킬)OR100,및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R95는 -R98NH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R96및 R96'은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, -R97NH3및 -R99NR99'R99"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R97은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R98은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R99는 C1-C6알킬이고;
    R99'및 R99"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R100은 수소 및 Si(R101R102R103)(여기서, R101은 C1-C6알킬이고, R102는 C1-C6알킬이고, R103은 C1-C6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R104는 C(O)C1-C6알킬N(R106)(R59)R60, C(O)C1-C6알킬N+, 융합된 비시클릭 및 NHR105N(R106)(R59)R60으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R105는 C(O)C1-C6알킬 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R106은 수소, C1-C6알킬, CO(O)R107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R107은 수소, C1-C6알킬 및 CR108R109R110으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R108은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R109는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R110은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R111은 수소, C1-C6알킬 및 C(O)OR107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R55는 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R56은 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', (C1-C6)알킬NR59R60, CN, NO2, 할로겐, OR104,CR104, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57'은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57"은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57'''은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R58은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59는 수소, (C1-C6)알킬, tert-부톡시카르보닐, 카르보-t-부톡시(t-BOC) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61'은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62'은 수소, OH, OR62및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R64는 수소, (C1-C6)알킬 및 CH2NR66R67로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R65는 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R65'은 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R66은 수소, C1-C6알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R67은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 저급 알킬기이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R4및 R5는 함께 C13및 C14사이에 제2의 결합을 형성할 수 있고;
    R6은 벤질, 히드록시벤질, 알콕시벤질, 할로히드록시벤질, 디할로히드록시벤질, 할로알콕시벤질 또는 디할로알콕시벤질기, B-고리 헤테로방향족기, 치환 헤테로방향족기, B-고리(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환 C3-C8시클로알킬, 치환 (C1-C6)알킬, 하기 화학식 Ⅲ'의 기 및 화학식 Ⅲ"의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
    ＜화학식 Ⅲ'＞
    ＜화학식 Ⅲ"＞
    [상기 식에서,
    R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, OR18, 할로, NR18'R19', NO2, OPO3H2, OR19페닐, SCH2페닐, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23및 ZZ로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 수소, 아릴, C1-C6알킬, C(O)R90및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 C1-C6알킬, C(O)R90"및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)이고;
    R19'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'''으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R90, R90', R90"및 R90'''은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, OR91및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R91'은 (C1-C6)알킬, 아릴 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ZZ는 단순 비치환 방향족기 및 단순 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    R7은 NR51R52, R53NR51R52, OR53, H 및 저급 알킬기(여기서, R51및 R52는 독립적으로 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R53은 C1-C3알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H 또는 저급 알킬기이거나, 또는
    R7및 R8은 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 H, 저급 알킬기, 불포화 저급 알킬, 저급 알킬-C3-C5시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R11은 수소, OH, 저급 알킬기, 치환 페닐, 벤질, 치환 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는
    R30은 C-11 위치의 N과 함께 3 내지 7원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R50은 수소 또는이고;
    X는 O, C, S, NH 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 C, O, NH, S, SO, SO2및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 -(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)m- 및 (C3-C5) 시클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; p은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화학식 III의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
    ＜화학식 III＞
    상기 식에서,
    Ar은 페닐, 임의의 단순 비치환 또는 치환 방향족기 또는 헤테로방향족기, C1-C12알킬, C1-C12알케닐, C1-C12알키닐, NR51R52, OR53및 화학식 Ar'
    ＜화학식 Ar'＞
    [여기서, R51은 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R52는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R53은 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54는 수소, C1-C6알킬, 단순 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, N(R59)R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R55는 수소, C1-C6알킬, 단순 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R56은 수소, C1-C6알킬, 단순 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R58은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59는 수소, (C1-C6)알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61'은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R64는 수소, (C1-C6)알킬 및 CH2NR66R67로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R65는 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R66은 수소, C1-C6알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R67은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 저급 알킬기이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R4및 R5는 함께 C13및 C14사이에 제2의 결합을 형성할 수 있고;
    R6은 벤질, 히드록시벤질, 알콕시벤질, 할로히드록시벤질, 디할로히드록시벤질, 할로알콕시벤질 또는 디할로알콕시벤질기, B-고리 헤테로방향족기, 치환 헤테로방향족기, B-고리(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환 C3-C8시클로알킬, 치환 (C1-C6)알킬, 하기 화학식 Ⅲ'의 기 및 화학식 Ⅲ"의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
    ＜화학식 Ⅲ'＞
    ＜화학식 Ⅲ"＞
    [상기 식에서,
    R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, OR18, (C1-C6)알킬, 할로, NR18'R19', NO2, OPO4H2, OR19페닐, SCH2페닐, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23및 ZZ으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 수소, 아릴 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18'는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 C1-C6알킬이고;
    R19'은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ZZ는 방향족기 및 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    R7은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R8은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R9는 H 또는 저급 알킬기이고;
    R10은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R11은 수소, OH, 단순 알킬기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 치환 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R50은 수소 또는이고;
    X는 O, NH 또는 알킬아미노이고;
    Y는 C, O, NH, S, SO, SO2또는 알킬아미노이고;
    Z는 -(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)m- 및 (C3-C5) 시클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; p은 0, 1 또는 2이고; q는 2, 3 또는 4임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, Ar이 페닐, 방향족기 또는 단순 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, Ar이 파라플루오로 치환 페닐 고리인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R30이 수소이고, R7및 R8이 각각 메틸이며, X가 O이고, Y가 O이며, R50이 화학식의 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R30이 수소이고, R7과 R8중 하나가 메틸이며, X가 O이고, Y가 O이며, R50이 화학식의 기인 화합물.
  7. 하기 화학식 III의 화합물을 용매 및 하기 화학식 IV의 촉매와 접촉시키는 것으로 이루어지는 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 III＞
    ＜화학식 IV＞
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서,
    Ar은 페닐, 임의의 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 치환 헤테로방향족기, 비치환 헤테로방향족기, 헤테로시클릭기, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, NR51R52, COR52, OR53및 화학식 Ar'
    [여기서, R51은 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R52는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R53은 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54는 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 헤테로시클릭기, 페닐, 할로겐, 4-(tert-부틸디메틸실록시)벤질트리페닐포스포늄, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, N(R59)R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62, CH2(O)R62', CH2OC(O)R95, CH2N(R96)R96', COR100, (C1-C6알킬)OR100,및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R95는 -R98NH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R96및 R96'은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬, -R97NH3및 -R99NR99'R99"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R97은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R98은 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R99는 C1-C6알킬이고;
    R99'및 R99"는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R100은 수소 및 Si(R101R102R103)(여기서, R101은 C1-C6알킬이고, R102는 C1-C6알킬이고, R103은 C1-C6알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R104는 C(O)C1-C6알킬N(R106)(R59)R60, C(O)C1-C6알킬N+, 융합된 비시클릭 및 NHR105N(R106)(R59)R60으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R105는 C(O)C1-C6알킬 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R106은 수소, C1-C6알킬, CO(O)R107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R107은 수소, C1-C6알킬 및 CR108R109R110으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R108은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R109는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R110은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R111은 수소, C1-C6알킬 및 C(O)OR107로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R55는 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R56은 수소, C1-C6알킬, C(R57'R57"R57'''), 단순 비치환 방향족기, 단순 치환 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', (C1-C6)알킬NR59R60, CN, NO2, 할로겐, OR104,CR104, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57'은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57"은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57'''은 수소, 할로겐 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R58은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59는 수소, (C1-C6)알킬, tert-부톡시카르보닐, 카르보-t-부톡시(t-BOC) 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61'은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62'은 수소, OH, OR62및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R64는 수소, (C1-C6)알킬 및 CH2NR66R67로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R65는 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R65'은 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R66은 수소, C1-C6알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R67은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 저급 알킬기이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R4및 R5는 함께 C13및 C14사이에 제2의 결합을 형성할 수 있고;
    R6은 벤질, 히드록시벤질, 알콕시벤질, 할로히드록시벤질, 디할로히드록시벤질, 할로알콕시벤질 또는 디할로알콕시벤질기, B-고리 헤테로방향족기, 치환 헤테로방향족기, B-고리(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환 C3-C8시클로알킬, 치환 (C1-C6)알킬, 하기 화학식 Ⅲ'의 기 및 화학식 Ⅲ"의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
    ＜화학식 Ⅲ'＞
    ＜화학식 Ⅲ"＞
    [상기 식에서,
    R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, OR18, 할로, NR18'R19', NO2, OPO3H2, OR19페닐, SCH2페닐, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23및 ZZ로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 수소, 아릴, C1-C6알킬, C(O)R90및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 C1-C6알킬, C(O)R90"및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)이고;
    R19'은 수소, (C1-C6)알킬 및 C(O)R90'''으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R90, R90', R90"및 R90'''은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, OR91및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R91'은 (C1-C6)알킬, 아릴 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    ZZ는 단순 비치환 방향족기 및 단순 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    R7은 NR51R52, R53NR51R52, OR53, H 및 저급 알킬기(여기서, R51및 R52는 독립적으로 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R53은 C1-C3알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H 또는 저급 알킬기이거나, 또는
    R7및 R8은 시클로프로필 고리를 형성할 수 있고;
    R9는 H, 저급 알킬기, 불포화 저급 알킬, 저급 알킬-C3-C5시클로알킬 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R10은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R11은 수소, OH, 저급 알킬기, 치환 페닐, 벤질, 치환 벤질 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 수소 또는 C1-C6알킬이거나; 또는
    R30은 C-11 위치의 N과 함께 3 내지 7원 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R50은 수소 또는이고;
    X는 O, C, S, NH 및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 C, O, NH, S, SO, SO2및 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 -(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)m- 및 (C3-C5) 시클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; p은 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 수소, Na, Li, K 및 Cs로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Xcat는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ycat은 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rcat1은 C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rcat2는 C1-C6알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 하기와 같이 정의되는 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    ＜화학식 II＞
    상기 식에서,
    Ar은 페닐, 임의의 단순 비치환 또는 치환 방향족기 또는 헤테로방향족기, C1-C12알킬, C1-C12알케닐, C1-C12알키닐, NR51R52, OR53및 화학식 Ar'
    ＜화학식 Ar'＞
    [여기서, R51은 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R52는 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R53은 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54는 수소, C1-C6알킬, 단순 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, N(R59)R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R55는 수소, C1-C6알킬, 단순 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R56은 수소, C1-C6알킬, 단순 방향족기, 페닐, COOR57, PO3H, SO3H, SO2R58, NR59R60, NHOR61, NHCHR61', CN, NO2, 할로겐, OR62및 SR63으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R57은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R58은 수소 및 C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R59는 수소, (C1-C6)알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R61'은 수소, OR64, CH2NHR65, NHR65'및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R62는 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R63은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R64는 수소, (C1-C6)알킬 및 CH2NR66R67로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R65는 수소, C1-C6알킬, NH2및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R66은 수소, C1-C6알킬 및 플루오레닐메톡시카르보닐(FMOC)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R67은 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨]으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3는 저급 알킬기이고;
    R4는 H 또는 OH이고;
    R5는 H 또는 OH이고;
    R4및 R5는 함께 C13및 C14사이에 제2의 결합을 형성할 수 있고;
    R6은 벤질, 히드록시벤질, 알콕시벤질, 할로히드록시벤질, 디할로히드록시벤질, 할로알콕시벤질 또는 디할로알콕시벤질기, B-고리 헤테로방향족기, 치환 헤테로방향족기, B-고리(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬, 치환 C3-C8시클로알킬, 치환 (C1-C6)알킬, 하기 화학식 Ⅲ'의 기 및 화학식 Ⅲ"의 기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체이고;
    ＜화학식 Ⅲ'＞
    ＜화학식 Ⅲ"＞
    [상기 식에서,
    R15, R16및 R17은 각각 독립적으로 수소, OR18, (C1-C6)알킬, 할로, NR18'R19', NO2, OPO4H2, OR19페닐, SCH2페닐, CONH2, CO2H, PO3H2, SO2R23및 ZZ으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18은 수소, 아릴 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R18'는 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R19는 C1-C6알킬이고;
    R19'은 수소 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R23은 수소 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    ZZ는 방향족기 및 치환 방향족기로 이루어진 군으로부터 선택됨]
    R7은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R8은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R9는 H 또는 저급 알킬기이고;
    R10은 H 또는 저급 알킬기이고;
    R11은 수소, OH, 단순 알킬기, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 및 치환 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R30은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R50은 수소 또는이고;
    X는 O, NH 또는 알킬아미노이고;
    Y는 C, O, NH, S, SO, SO2또는 알킬아미노이고;
    Z는 -(CH2)n-, -(CH2)p-O-(CH2)m- 및 (C3-C5) 시클로알킬(여기서, n은 0, 1 또는 2이고; m은 0, 1 또는 2이고; p은 0, 1 또는 2이고; q는 2, 3 또는 4임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  10. 제7항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
  11. 제7항에 있어서, Ar이 방향족 또는 치환 방향족기인 방법.
  12. 제7항에 있어서, R30이 수소이고, R7및 R8이 각각 메틸이며, X가 O이고, Y가 O이며, R50이 화학식의 기인 방법.
  13. 제7항에 있어서, R30이 수소이고, R7과 R8중 하나가 메틸이며, X가 O이고, Y가 O이며, R50이 화학식의 기인 방법.
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