KR810000738B1 - 5-알콕시-피콜린산에스테르의 제조법 - Google Patents

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KR810000738B1
KR810000738B1 KR7702324A KR770002324A KR810000738B1 KR 810000738 B1 KR810000738 B1 KR 810000738B1 KR 7702324 A KR7702324 A KR 7702324A KR 770002324 A KR770002324 A KR 770002324A KR 810000738 B1 KR810000738 B1 KR 810000738B1
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우 이찌 시바다
히로야스 아사오까
스 미쓰구 하지
도오 오사무 이
자와 야스 하루 세끼
우에 시게 하루 이노
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나까 가와 다게시
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Abstract

내용 없음.

Description

5-알콕시-피콜린산에스테르의 제조법
본 발명은 다음 일반식(6)으로 표시되는 신규의 5-알콕시-핀콜린산에스테르의 제조법에 관한 것이다.
본 발명의 목적화합물 5-알콕시-피콜린산에스테르는
[일반식 1]
Figure kpo00001
(식중 R1은 탄소수 1-6의 저급알킬기, M은 수소원자 또는 금속원자를 표시한다)로 표시되는 5-알콕시-피콜린산 또는 그 금속염에
[일반식 2]
Figure kpo00002
(식중 X는 할로겐원자, R3는 수소원자 또는 메틸기, R5는 탄소수 1-5의 저급 지방산잔기(탄소수는 카르보닐기를 포함하지 아니함), 아로일기, 아탈로일기를 표시한다)으로 표시되는 아실옥시알킬할라이드 또는 알콕시알킬할라이드 또는 3-브로모 프탈리드를 탈산제의 존재하에 반응시키거나, 또는
[일반식 3]
Figure kpo00003
(R6, R7, R8은 서로 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐을 표시한다)으로 표시되는 페놀 또는 치환페놀을 축합제의 존재하에 반응시키거나 또는 5-알콕시-피콜린산 또는 그 금속염을 산할로겐나이드화시약과 작용시켜 얻어지는
[일반식 4]
Figure kpo00004
(식중 R1은 탄소수 1-6의 저급알킬기를 표시하며, X는 할로겐원자를 표시한다)으로 표시되는 5-알콕시 피콜린산의 산할로겐나이드에
[일반식 5]
Figure kpo00005
(식중 R3은 수소원자 또는 메틸기, R5는 탄소수 1-5의 저급지방산잔기(탄소수는 카르보닐기를 함유하지 않음), 알로일기, 아랄로일기를 표시한다)로 표시되는 아밀옥시 알카노이라, 알콕시 알카노일 또는 일반식
Figure kpo00006
(식중 R6, R7, R8은 서로 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐을 표시한다)로 표시되는 페놀, 치환페놀을 탈산제의 존재하에 반응시킴으로써
[일반식 6]
Figure kpo00007
(R1은 위와 동일하고, R2는 일반식
Figure kpo00008
(R3는 수소 또는 메틸기를 표시하고, R4는 탄소수 1-5에 저급알킬기, 탄소수 1-4의 저급알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 알랄킬기)로 표시되는 아실옥시 알칼기, 알콕시알킬기, 프탈리딜기, 또는 일반식,
(R6, R7, R8은 위와 동일한 의미를 갖임)로 표시되는
Figure kpo00009
페닐 또는 치환페닐기를 표시한다)를 표시한다)으로 표시되는 5-알콕시-피콜린산에스테르를 얻음으로써 제조된다. 5-알콕시-피콜린산은 본 발명자등에 의해 합성된 신규의 혈압강하제로 의약으로서 유용하다(일본 특원소 51-116641호).
본 발명의 5-알콕시-피콜린사의 에스테르유도체는 그 5-알콕시-피콜린산과 동등내지 그 이상의 약효를 나타내며, 원체의 독성이 경감되어 고혈압증 치료에 유용한 화합물이다.
본 발명의 제조법을 다시 상세히 설명하면, 본 발명의 목적화합물인 5-알콕시-피콜린산에스테르류중에 아세톡시메틸, 이소부틸옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 이소바로일옥시에틸, 벤조일옥시에틸, P-메톡시벤조일옥시에틸, 3,4,5-트리메톡시벤조일옥시에틸, 에톡시카르보닐옥시에틸등 아실 옥시알킬에스테르류 및 프탈리딜에스테르, 메톡시메틸에스테르, 메톡시에폭시메틸에스테르는 일반식(1)로 표시되는 5-알콕시-피콜린산 또는 그 금속염에 디메틸포름 아미드 또는 디메틸 설폭사이드등의 용매중에 피리딘트리 에틸아민등 염기의 존재하에 일반식(2)로 표시되는 아실옥시알킬할라이드 또는 3-브로모 프탈리드 또는 알콕시알킬할라이드를 작용시킴으로써 얻어진다.
반응온도는 -20℃∼80℃의 범위로 반응시간은 4-20시간이다.
아실옥시알킬에스테르류, 알콕시알킬에스테르류는 또 일반식(1)의 5-알콕시-피콜린산에 3염화인, 3취화인, 염화티오닐등의 산할로겐시약을 작용시켜 일반식(4)의 산할로겐화물에 유도하고, 이것을 피리딘 중 또는 트리에틸아민등의 염기 존재하에 벤젠, 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디옥산등의 유기용매중에 일반식(5)로 표시되는 아실옥시알카노일 또는 알카노일을 반응시켜도 얻을수가 있다.
반응온도는 -20℃-50℃의 범위로 반응시간은 1-10시간이다.
페닐 및 치환페닐에스테르류는 식(1)의 5-알콕시-피콜린산과 일반식(3)으로 표시되는 페노일 또는 치환페노일을 다시클로헥실카르보디이미드등 축합제의 존재하에, 클로로포름, 디옥산, 디메틸포름아미드, 피리딘등의 유기용매중에서 반응시키든가 또는 일반식(4)의 5-알콕시피콜린산의 산할라이드를 피리딘중 또는 트리에틸아민등의 염기존재하에서 클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디옥산등의 유기용매 중에 일반식(3)의 페노일 또는 치환페노일과 반응시킴으로서 얻어진다.
양자 다같이 반응온도는 통상적으로 0℃-40℃로, 반응시간은 3-10시간이다.
본 발명의 화합물은 어느 것이나 경구 투여로 혈압강하작용을 나타내며 의약으로써 유용하다.
자연발증 고혈압 랫트(생후 15-20주령, 투여전혈압 175-190mmHg)를 1군 3마리로 하여 본 발명화합물을 어느것이나 5% 아라비아고무+2% 투인(Tween) 80액에 현탁 혹은 유화시켜 경구 투여하였다.
혈압을 무마취랫트의 꼬리(尾)동맥에 폴리에틸렌 캐시터(Catheter)를 삽입하여 혈압 트란쥬너(일본 광전 MP-24T)를 통해 관혈적(觀血的)으로 폴리그라프(일본 광선 RM-85)상에 기록하였다.
그 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00010
본 발명의 화합물의 경구투여로 독성 LD50은 유리산이 300-500mg/kg인데 대해서 아실옥시메틸에스테르류 및 알콕시알킬에스테르류는 600-1000mg/kg 또 프탈리딜에스테르는 약 1200mg/kg으로 원제(原體)에 비하여 어느 것이나 독성은 경감된다.
임상으로 경구투여할경우, 제형은 본 발명화합물에 통상 사용되고 있는 부형제를 첨가한 타브렛 또 캅셀, 혹은 드라이시럽으로 복용되나 경우에 따라서는 피하주사와같은 비경구 투여도 가능하다.
또, 다른 생리적으로 활성약제 특히 이뇨강압제와의 복용도 가능하다.
이하 제조법의 실시예를 예시한다.
[실시예 1]
5-n-부틸옥시-피콜린산 975mg을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 여기에 클로로메틸피발레이고 1.5g 및 트리에틸아민 1.4ml를 가하여 실온하에서 6시간 교반하였다.
반응액에 빙수 10ml를 가하여 2시간 방치한후 그대로 농축 건고하였다. 잔사에 초산에틸 80ml를 가하여 pH2의 산성수, 5% 중조수 및 물 각 50ml로 세정하였다.
초산에틸층은 무수황산소오다로 탈수한 다음, 농축하고 높은 진공하에서 건조하여 5-n-부틸옥시-피콜린산의 피발로일옥시메틸에스테르유상물 1.38g을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔박층크로마토그래피(전개용매 : 벤제 : 아세톤=10 : 1)로 Rf0.73에서 단일 스포트를 나타내었다.
원소분석치 : C62.18%, H7.38%, N4.53%
분자식 : C16H23NO5로서의 이론치 : C62.13, H7.44, N4.53(%)
[실시예 2]
5-n-부틸옥시-피콜린산 980mg을 디메틸포름아미드 25ml에 용해하고, 여기에 3-브로모프탈리이드 1010mg을 가한다음 트리에틸아민 0.8ml를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 빙수 5ml를 가하고 2시간 방치한 다음 농축 건고하였다. 잔사에 초산에틸 100ml를 가해 산성수, 10중조수 및 물 각 5ml로 세정하였다.
초산에틸층은 무수황산소오다로 탈수한 다음 약 15ml까지 농축하고 3℃로 방치하여 결정을 석출하였다.
이것을 여취하여 n-부틸옥시-피콜린산의 프탈리딜에스테르의 백색 침상 결정 1.22g을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔박층크로마토그래피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf0.58에서 단일스포트를 나타내었다.
융점 : 137-138℃
원소분석치 : C66.08, H5.17, N4.36(%)
분자식 : C18H17NO5로서의 이론치 : C66.05, H5.20, N4.28(%)
[실시예 3]
5-n-프로필옥시-피콜린산 835mg을 디메틸포름아미드 25ml에 용해하고 여기에 클로로메틸아세테이트 850mg 및 트리에틸아민 1.3ml를 가하여 실온하에 4시간 교반한다.
석출하는 트리에틸아민염산염을 여별하고 여액을 약 5ml까지 농축한 다음 초산에틸 100ml 및 물 50ml를 가하고 2N 가성소다로서 pH8.5로 하여 미반응물 및 잔존디메틸포름아미드를 수층으로 이행시킨다.
초산에틸층은 다시 물 40ml로 2회 세정한다음 무수황산소오다로 탈수하고 농축한다.
높은 진공하에 건조하여 5-n-프로필옥시피콜린산의 아세톡시메틸에스테르유상물 1.14g을 얻었다.
본 화합물을 실리카겔 박층크로마토그래피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf 0.43에서 단일 스포트를 나타내었다.
원소분석치 : C57.01, H5.90, N5.51(%)
분자식 : C13H14NO5로서의 이론치 : C56.92, H5.93, N5.53(%)
[실시예 4]
5-n-부틸옥시피콜린산 975mg을 디메틸포름아미드 20ml에 용해하고, 여기에 α-피발로일옥시에틸클로라이드 1.52g 및 트리에틸아민 1.4ml를 가해 30℃에서 20시간 교반하였다.
이하 실시예 3과 동일한 처리를 하여, 얻어진 초산에틸층을 농축하고 결정성의 잔사를 얻었다.
이것을 헥산의 혼액에 의해 재결정하여 5-n-부틸옥시피콜린산의 α-피발로일옥시에틸에스테르의 백색침상결정 1.28g을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔박층 크로마토그래피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf 0.77에서 단일스포트를 나타내었다.
융점 : 67-68℃
원소분석치 : C63.12, H7.76, N4.35(%)
분자식 : C17H25NO5로서의 이론치 : C63.16, H7.74, N4.33(%)
[실시예 5]
5-n-프로필옥시-피콜린산 835mg을 디메틸포름 아미드 20ml에 용해하고, 여기에 브롬메틸이소부틸레이트 1.7g 및 트리에틸아민 1.3ml를 가해 실온으로 10시간 반응시켰다.
이하 실시예 1과 동일하게 처리하여 얻어진 초산에틸층을 농축하고 높은 진공하에 건조하여 5-n-프로필옥시피콜린산의 이소프틸옥시에스테르의 유상물 0.92g을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔 박층크로마토그래피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf0.55에서 단일스포트를 나타내었다.
원소분석치 : C61.13, H7.18, N4.72(%)
분자식 : C15H21O5N으로서의 이론치 : C61.02, H7.12, N4.76(%)
[실시예 6]
5-n-부틸옥시피콜린산 975mg을 디메틸포름아미드 30ml에 용해하고 여기에 α-클로로에틸벤조에이트 1.8g 및 트리에틸아민 1.4ml를 가해 35℃에서 15시간 반응시켰다.
이하 실시예 3과 동일하게 처리하여 얻어진 초산에틸층을 농축하여 높은 진공하에 건조함으로써 5-n-부틸옥시피콜린산의 α-벤조일옥시에틸에스테르의 유상물 1.14g을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔크로마토그래피(전기용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf0.76에서 단일스포트를 나타내었다.
원소분석치 : C66.51, H6.08, N4.11(%)
분자식 : C19H21O5N으로서의 이론치 : C66.47, H6.12, N4.08(%)
[실시예 7]
5-n-부틸옥시피콜린산 975mg을 디메틸포름아미드 30ml에 용해하고 여기에 α-이소발레로옥시에틸클로라이드 1.65g 및 트리에틸아민 1.4ml를 가해 40℃에서 15시간 교반하였다.
이하 실시에 1과 동일하게 처리하여 얻어진 초산에틸층을 농축하였다. 잔사를 헥산 5ml에 용해하고 30℃에서 방치하여 결정이 석출되었다. 이것을 여취하여 높은 진공하에 건조하여 5-n-부틸옥시피콜린산의 α-이소발레로옥시에틸에스텔의 백색결정 920ml을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔박층크로마토그래피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf 0.78에서 단일스포트를 나타내었다.
융점 : 54-55℃
원소분석치 : C63.08, H7.79, N4.29(%)
분자식 : C17H25O5N으로서의 이론치 : C63.16, H7.74, N4.33(%)
[실시예 8]
5-n-부틸옥시-피콜린산 975mg을 디메틸포르마미드 20ml에 용해하고 여기에 α-3,4,5-트리메톡시 벤조일옥시에틸클로라이드 2.0g 및 트리에틸아민 1.3ml를 가해 50℃에서 18시간 교반하였다. 이하 실시예 3과 동일한 처리를 하여 얻어진 초산에틸층을 농축하였다. 그다음 농축물 2.9g을 벤젠 4ml에 용해하고 벤젠으로 충진한 실리카겔(100ml) 컬럼에 의해 벤젠-아세톤(30 : 1)으로 전개하여 10ml씩 나누었다.
프랙숀 30-62를 모아 농축한 다음 에틸에테르 10ml에 용해하고 30℃로 방치하여 결정이 석출되었다.
이것을 여취하고 높은 진공하에서 건조하여 5-n-부틸옥시피콜린산의 α-3,4,5-트리메톡시벤조일옥시 에틸에스테르의 결정 2.1g을 얻었다.
본 화합물은 실리카겔박층크로마토그래피(전개용매 : 벤젠 : 아세톤=10 : 1)로 Rf 0.61에서 단일스포트를 나타내었다.
융점 : 80-80.5℃
원소분석치 : C61.02, H6.21, N3.18(%)
분자식 : C22H27O6N로서의 이론치 : C60.97, H6.24, N3.23(%)
[실시예 9]
5-n-부틸옥시-피콜린산 3g을 벤젠 30ml에 현탁하여 염화티오닐 8ml을 가하고 70℃에서 3시간 반응시켰다.
반응액은 그대로 농축건고하여 얻어진 잔사에 벤젠 10ml를 가해 재건조하였다.
이 조작은 다시 2회 반복하여 부생한 염화수소 및 아황산가스를 제거 5-n-부틸옥시-피콜린산의 산클로라이드(염산염)을 조성하였다.
이 산클로라이드 1.2g을 벤젠 5ml에 용해하여 빙냉하에 페놀 0.58g 및 트리에틸아민 2.5ml를 벤젠 100ml에 용해한 액에 교반하면서 10분간에 걸쳐 적가하였다.
5-10℃에서 2시간, 실온에서 다시 2시간 반응한후 반응물로 건조하였다.
잔사는 초산에틸 100ml에 취하여 냉각한 pH2의 염산수, pH9의 알칼리수 및 물 각 50ml로 세정하였다.
초산에틸층은 무수황산소오다로 탈수후 농축 건조하여 결정성 잔사를 얻는다.
에틸에테르, 헥산의 혼액에 의해 재결정하며 5-n-부틸옥시피콜린산의 페닐에스테르의 백색침상 결정 0.98g을 얻었다.
융점 : 71-72℃
원소분석치 : C71.03, H6.14, N5.21(%)
분자식 : C16H17NO3로서의 이론치 : C70.85, H6.27, N5.17(%)
[실시예 10]
P-에틸페놀 0.55g 및 트리에틸아민 2.2ml를 클로로포름용액 30ml에 용해하여 이것에 실시예 9의 5-n-부틸옥시-피콜린산의 산클로라이드(염산염) 1.1g의 클로로포름용액 10ml를 빙냉하에 적가하였다.
5-10℃에서 2시간 실온에서 다시 3시간 반응후, 반응액을 냉각한 pH2의 염산수, pH9의 알칼리수 및 물 각 20ml로 세정하였다.
클로로포름층은 무수황산소오다로 탈수하며 건고후 에틸에테르헥산의 혼액에 의해 결정화하여 5-n-부틸옥시-피콜린산의 P-에틸페닐 에스테르의 백색결정 0.92g을 얻었다.
융점 : 67-68℃
원소분석치 : C71.92, H7.13, N4.74(%)
분자식 : C18H21NO3로서의 이론치 : C72.24, N7.02, N4.68(%)
[실시예 11]
P-히드록시 아세토페논 0.69g 및 트리에틸아민 2.5ml를 디클로로메탄 20ml에 용해하고 여기에 실시예 9의 5-n-부틸옥시-피콜린산의 산클로라이드(염산염) 1.25g의 디클로로메탄용액 5ml를 빙냉하게 적가하였다.
3-5℃에서 1시간 다시 실온에서 3시간 반응후 실시예 10과 동일한 처리를 하여 5-n-부틸옥시-피콜린산의 P-아세틸페닐에스테르의 백색결정(초산에틸에 의해 결정화) 0.75g을 얻었다.
융점 : 94-96℃
원소분석치 : C69.17, H6.01, N4.50(%)
분자식 : C18H19NO4로서의 이론치 : C69.01, H6.07, N4.47(%)
[실시예 12]
5-n-부틸옥시-피콜린산 3g을 벤젠 30ml에 현탁하고, 염화티오닐 8ml를 가하여 70℃에서 3시간 반응하였다.
반응액을 그대로 농축 건고하여 얻어진 잔사에 벤젠 10ml를 가하여 다시 건조하였다.
이 조작을 다시 2회 반복하여 부생하는 염화수소 및 아황산가스를 제거, 5-n-부틸옥시-피콜린산의 산클로라이드(염산염)를 조제하였다.
다음으로 이 산클로라이드를 벤젠 20ml에 용해하여 빙냉하에서 5-히드록시인단 2.1g 및 트리에틸아민 7.7ml를 함유한 벤젠용액 30ml에 교반하면서 10분간에 걸쳐 적가하였다.
5-10℃에서 1.5시간, 다시 실온에서 4시간 반응을 계속한 다음 반응물을 건고하였다.
잔사를 초산에틸 100ml에 취하여 냉각한 pH2의 염산수, pH9의 알칼리수 및 물 각 50ml로 세정하엿다.
초산에틸층을 무수황산소오다로 탈수한 다음 농축 건고하여 결정성 잔사를 얻었다.
에틸에테르, 헥산의 혼액에서 재결정하여 5-n-부틸옥시-피콜린산의 5-인다닐에스테르의 결정 4.59g을 얻었다.
융점 : 58-59℃
원소분석치 : C73.28, H6.86, N4.35(%)
분자식 : C19H21NO3로서의 이론치 : D73.31, H6.75, N4.50(%)

Claims (1)

  1. 다음 일반식(1)로 표시되는 5-알콕시-피콜린산 또는 그 금속염에 다음 일반식(2)으로 표시되는 아실옥시알킬할라이드 또는 알콕시알킬할라이드 또는 3-브로모프탈리드를 탈산제(脫酸劑)의 존재하에서 반응시키거나 또는 일반식(3)으로 표시되는 페놀 또는 치환페놀을 축합제(縮合劑)의 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(6)의 5-알콕시-피콜린산에스테르의 제조법.
    Figure kpo00011
    Figure kpo00012
    위 식중, R1은 탄소수 1-6의 저급알킬기, R2는 일반식
    Figure kpo00013
    [여기서 R3는 수소 또는 메틸기, R4는 탄소수 1-5의 저급알킬기, 탄소수 1-4의 저급알콕시기, 페닐기, 치환페닐기, 아랄킬기로 표시되는 아실옥시아릴기, 알콕시알킬기, 프탈리딜기 또는 일반식
    Figure kpo00014
    (여기서 R6, R7, R8은 서로 같거나 달라도 좋은 수소 원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자를 나타냄)으로 표시되는 페닐 또는 치환페닐기], R3은 수소원자 또는 메틸기, R5는 탄소수 1-5의 저급방산잔기(탄소수는 카르보닐기를 포함하지 않음), 아로일기, 아랄로일기, R6, R7, R8은 서로 같거나 또는 달라도 좋은 수소원자, 저급알킬기, 저급알콕시기 또는 할로겐원자 M은 수소원자 또는 금속원자, X는 할로겐원자를 나타낸다.
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