KR20010025087A - 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물 - Google Patents

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KR20010025087A
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제리 러로이 애덤스
수즌 비. 딜론
샌드러 디. 그리이고
데니스 리
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스튜어트 알. 수터
스미스클라인 비참 코포레이션
스티븐 베네티아너
피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 CSBP 키나아제 매개 질병 치료에 유용한 신규한 화학식 I의 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물에 관한 것이다.

Description

신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물 {Novel 2-Alkyl Substituted Imidazole Compounds}
세포내 신호 전달은 세포가 세포외 자극에 반응하는 수단이다. 세포 표면 수용체 (예: 단백질 티로신 키나아제 또는 쌍을 이룬 7-경막 G-단백질)의 성질에 관계없이, 단백질 키나아제 및 포스파타아제는 포스포리파아제와 함께 신호가 세포 내에서 더 전달되도록 하는 필수 요소이다 (참고: Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)). 단백질 키나아제는 효소가 특이적 티로신(들) 또는 세린/트레오닌(들) 잔류물 상에서 그의 물질(들)을 인산화시키는지의 여부에 따라 2개의 주된 부류를 포함하여 티로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제라는 5개의 부류로 분류될 수 있다 (참고: Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification, p.3, Hunter, T.; Sefton, B. M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991).
대부분의 생리적 반응에서, 복수개의 세포내 키나아제가 포함되며, 개개의 키나아제는 하나 이상의 신호 반응에 포함될 수 있다. 이들 키나아제는 종종 세포질성이며, 그들이 각각 전사 및 번역에 영향을 미칠 수 있는 핵 또는 리보솜으로 전위할 수 있다. 전사 조절에 키나아제가 포함되는 것은 현재 MAP/ERK 키나아제를 포함하는 성장 인자 유도 신호 전달의 연구에 의해 예시되는 바와 같이 전이에 미치는 영향보다 더 잘 이해된다 (참고: Marshall, C. J. Cell, 80, 179 (1995); Herskowitz, I. Cell, 80, 187 (1995); Hunter, T. Cell, 80, 225 (1995); Seger, R., 및 Krebs, E. G. FASEB J., 726-735 (1995)).
많은 신호 경로가 세포 항상성의 일부인 반면, 수많은 시토킨 (예: IL-1 및 TNF) 및 염증의 다른 특정 매개체 (예: COX-2 및 iNOS)는 단지 세균성 지질다당류 (LPS)와 같은 스트레스 신호에 대한 반응으로서만 생성된다. LPS-유도 시토킨 생합성을 유도하는 신호 전달 경로가 단백질 키나아제를 포함함을 암시하는 첫번째 지적은 바인슈타인의 연구 (참고: Weinstein 등, J. Immunol. 151, 3829 (1993))에서 유래되었지만 이 포함된 특이적 단백질 키나아제는 밝혀지지 않았다. 유사한 관점에서 연구하여, 한 (참고: Han 등, Science 265, 808 (1994))은 쥐의 p38을 LPS에 대한 반응으로 인산화된 티로신인 키나아제로서 동정하였다. 프로염증 시토킨 생합성의 개시를 유도하는 LPS-자극 신호 전달 경로에서의 p38 키나아제의 포함에 대한 결정적인 증거는 리 (참고: Lee 등, Nature, 372, 739 (1994))가 항염제의 신규 군에 대한 분자 목표로서 p38 키나아제를 독자적으로 발견하여 제공되었다. p38 (리에 의해 CSBP 1 및 2로 지칭됨)의 발견은 SK＆F 86002가 기본형 예인 항염증 화합물군의 작용 메카니즘을 제공한다. 이들 화합물은 낮은 μM 범위의 농도에서 사람의 단구내에서 IL-1 및 TNF 합성을 저해하고 (참고: Lee 등, Int. J. Immunopharmac. 10 (7), 835 (1988)), 동물 모델에서 시클로옥시게나아제 저해제에 저항하는 활성을 나타내었다 (참고: Lee 등, Annals N.Y. Acad. Sci., 696, 149 (1993)).
＜도 1＞
CSBP/p38은 동족 유사분열물질 활성화 단백질 (MAP) 키나아제 다단계 (도 1)와 유사하고 그와 대체로 독립적인 스트레스-반응 신호 전달 경로에 포함되는 여러 키나아제 중 하나라는 것이 이제 명백히 밝혀졌다. LPS, 프로염증성 시토킨, 산화제, UV선 및 삼투성 스트레스를 포함하는 스트레스 신호는 CSBP/p38의 상류 키나아제를 활성화시키며, 이는 차례로 트레오닌 180 및 티로신 182에서 CSBP/p38을 인산화하여 CSBP/p38 활성화를 초래한다. MAPKAP 키나아제-2 및 MAPKAP 키나아제-3은 CSBP/p38의 하류 기질로서 동정되었으며, 이는 차례로 열 쇼크 단백질 Hsp 27을 인산화시킨다 (도 2). 그러나 MAPKAP-2, MAPKAP-3, Mnk1 또는 Mnk2가 시토킨 생합성에 포함되는지 또는 CSBP/p38 키나아제의 저해제가 CSBP/p38의 아직 동정되지 않은 물질 하류 기질을 차단하여 시토킨 생합성을 조절할 수 있는지는 아직 알려져있지 않다 (참고: Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)).
＜도 2＞
그러나, 공지된 것은 IL-1 및 TNF를 저해하는 것에 부가하여, CSBP/p38 키나아제 저해제 (SK ＆ F 86002 및 SB 203580)는 IL-6, IL-8, GM-CSF 및 COX-2를 포함하는 다양한 프로염증성 단백질의 합성을 감소시킨다는 것이다. CSBP/p38 키나아제의 저해제는 또한 내피세포상에서의 VCAM-1의 TNF 유도된 발현, TNF 유도된 인산화와 세포질성 PLA2 및 콜라게나아제 및 스트로멜리신 (stromelysin)의 IL-1-자극 합성의 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. 이들 데이터 및 또다른 데이터는 CSBP/p38이 시토킨 합성 뿐 아니라, 시토킨 신호에도 포함된다는 것을 나타낸다 (참고: CSBP/P38 kinase reviewed in Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361 (1997)).
인터루킨-1 (IL-1) 및 종양 괴사 인자 (TNF)는 다양한 세포, 예를 들어 단구 또는 대식세포에 의해 생성되는 생물 물질이다. IL-1은 면역조절 및 다른 생리적인 상태, 예를 들어 염증에 있어서 중요한 것으로 여겨지는 여러가지 생물 활성을 매개하는 것으로 입증되었다 (참고: Dinarello 등, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)). IL-1의 무수한 공지된 생물 활성화는 T 헬퍼 세포의 활성화, 발열 유도, 프로스타글란딘 또는 콜라게나아제 생성 자극, 호중구 주화성, 급성 상 단백질의 유도 및 혈장 철 수준 억제를 포함한다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-1 생성이 질병을 악화시키고(거나) 유발시키는데 연루되는 많은 질병 상태가 있다. 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증 질병 상태, 예를 들어 내독소 또는 염증성 장 질환에 의해 유도된 염증 반응; 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 악액질, 건선 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근의 증거들은 또한 IL-1 활성을 당뇨병 및 췌장의 β세포과 연관시킨다 (참고: IL-1 Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985)의 생물 활성의 개설).
과도한 또는 조절되지 않은 TNF 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 증상; 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐염증병, 규폐증, 폐유육종증, 골재흡수병, 재관류 외상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부증, 감염으로 인한 열병 및 근육통, 예를 들어 인플루엔자, 감염 또는 악성에 대한 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에 대한 악액질, AIDS, ARC (AIDS에 관련된 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염 또는 피레시스 (pyresis)를 포함하는 많은 질병을 매개하거나 악화시키는데 관련이 있었다.
인터루킨-8 (IL-8)은 단구 세포, 섬유아 세포, 내피 세포 및 각질 세포를 포함하는 여러가지 세포형에 의해 생성된 주화성 인자이다. 내피성 세포로부터의 인터루킨-8의 생성은 IL-1, TNF 또는 리포폴리사카리드 (LPS)에 의해 유도된다. IL-8은 시험관 내 많은 기능을 자극하며, 호중구, T-림프구 및 호염기성 세포에 대해 친화학성을 갖는 것으로 나타났다. 또한, IL-8은 호중구로부터의 리소좀 효소 분비 및 호흡폭발 뿐만 아니라 평범한 개체 및 아토피성 개체 모두에게서의 호염기성 세포로부터 히스타민 분비를 유도한다. IL-8은 또한 호중구 상의 Mac-1 (CD11b/CD18)의 표면 발현을 드노보 단백질 합성없이 증가시키는 것으로 나타났으며, 이것은 호중구를 혈관 내피 세포로의 고착을 증가시키는데 기여할 수 있다. 많은 질병들이 대규모 호중구 침윤에 의해 특징지어진다. (염증 부위로 향하는 호중구의 주화성에 기여하는) IL-8 생성 증가와 연관된 증상은 IL-8 생성을 억제하는 화합물에 의해 이로울 것이다.
IL-1 및 TNF는 광범위한 세포 및 조직에 영향을 미치고, 이들 시토킨뿐만 아니라 다른 백혈구 유도 시토킨도 광범위한 질병 상태 및 증상의 중요하고 결정적인 염증 매개체이다. 이들 시토킨의 저해는 많은 이들 질병 상태를 조절, 경감 및 완화시키는데 이롭다.
상기 기술된 IL-1, TNF 및 IL-8 이외에, CSBP/p38에 의한 신호 전달의 저해가 또한 여러가지 또다른 프로염증성 단백질 (예: IL-6, GM-CSF, COX-2, 콜라게나아제 및 스트로멜리신)의 합성 및(또는) 작용에 요구되며, 이는 면역계의 과도한 그리고 파괴적인 활성을 조절하는데 매우 효과적인 메카니즘으로 기대된다. 이 기대는 CSBP/p38 키나아제 저해제에 대해 기술된 효능있고 다양한 항염증 활성에 의해 지지된다 (참고: Badger 등, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 1453-1461. (1996); Griswold 등, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996)).
이 분야에서, 시토킨 억제 항염증 약물인 화합물, 즉 CSBP/p38/RK 키나아제를 저해할 수 있는 화합물에 대한 처리가 여전히 요구된다.
＜발명의 요약＞
본 발명은 신규한 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용할 수 있는 희석제 또는 담체를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 CSBP/p38 키나아제 매개 질병의 예방 또는 치료를 요하는 포유동물에 예방 또는 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 그러한 포유동물에서의 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 시토킨 매개 질병의 치료 및 시토킨의 저해를 요하는 포유동물에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 그러한 포유동물에서의 시토킨의 저해 및 시토킨 매개 질병의 치료 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 구조로 대표되는 신규한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용할 수 있는 염을 제공한다.
＜화학식 I＞
식 중,
X는 산소, 탄소, 황 또는 질소이거나, 또는 X-R1잔기는 수소이고,
V는 CH 또는 N이고,
R1은 수소, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이며, 여기서 각각의 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,
X1은 수소, XR1, NHRa, 임의로 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, 임의로 치환된 C1-4알콕시, 임의로 치환된 C1-4알킬티오, 임의로 치환된 C1-4알킬술피닐, CH20R12, 아미노, 모노 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(0)2Rd, 또는 고리가 5개 내지 7개의 구성원을 갖고 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 N-헤테로시클릴 고리이며,
Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴Cl-4알킬이고,
Rd는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이고,
R2는 독립적으로, 임의로 치환된 C1-4알킬이고, 여기서 두개의 R2잔기는 함께 고리가 임의로 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리를 형성할 수 있으며,
Y는 C2-4알케닐, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 헤테로시클릭, C(Z)OH 또는 N(R10)C(Z)R3이고,
R3은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이며, 여기서 각각의 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,
Ar은 고리가 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
R10은수소 또는 C1-4알킬이고,
R12는 수소, -C(Z)R13또는 임의로 치환된 Cl-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴Cl-4알킬 또는 S(0)2R25이고,
Z는 산소 또는 황이며,
R13은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이며, 여기서 모든이들 잔기는 임의로 치환될 수 있고,
R15는 수소, 시아노, Cl-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이고,
R25는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
본 발명은 신규한 2-위치 치환된 이미다졸 화합물 군, 그의 제조 방법, 그의 CSBP 매개 질병을 치료하는 용도 및 이러한 치료법에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 신규한 화합물은 시토킨 저해 또는 생성의 저해를 요하는 사람 이외에 포유동물의 수의학적 치료와 관련하여 사용될 수도 있다. 특히, 동물에서 치료적 또는 예방적 치료를 요하는 시토킨 매개 질병은 질병 상태, 예를 들어 본 명세서의 치료 방법 부분에서 언급되는 질병 상태, 특히 바이러스 감염을 포함한다. 이러한 바이러스의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 렌티바이러스 감염, 예를 들어 말 감염 빈혈증 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 (visna) 바이러스 또는 미테 (maedi) 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 고양이 면역결핍증 바이러스 (FIV), 소 면역결핍증 바이러스 또는 개 면역결핍증 바이러스 또는 다른 레트로바이러스성 감염이 있다.
화학식 I의 화합물에서, 적합하게는 X는 산소, 탄소, 황 또는 질소이거나, 또는 X-R1잔기는 수소이다. 바람직하게는 X는 산소 또는 질소, 더욱 바람직하게는 산소이다.
적합하게는 R1은 수소, C1-6알킬, 아릴, 아릴Cl-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이며, 여기서 각각의 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는 R1은 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬이다. X가 탄소일 때, R1은 메틸기를 생성시키는 수소일 수 있다. X가 질소일 때, R1은 치환되지 않은 아미노기를 생성시키는 수소일 수 있다.
적합하게는 V가 CH 또는 N일 때, 5-위치 헤테로고리는 피리딘 또는 피리미딘 고리이다. 이 고리는 또한 수소인 X1, XR1, 임의로 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 히드록실, 임의로 치환된 C1-4알콕시, 임의로 치환된 Cl-4알킬티오, 임의로 치환된 C1-4알킬술피닐, CH20R12, 아미노, 모노 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(0)2Rd, 또는 5개 내지 7개의 구성원을 갖고 임의로는 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유하는 N-헤테로시클릴 고리에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 X1은 수소이다. X1이 수소일 때, X-R1잔기는 또한 치환되지 않은 피리미딘 또는 피리딜 고리를 생성시키는 수소일 수 있다.
적합하게는, R10은 수소 또는 Cl-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택한 것이다.
적합하게는, R12는 수소, C(Z)R13또는 임의로 치환된 Cl-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴C1-4알킬, 또는 S(0)2R25이다.
적합하게는, Z가 산소 또는 황, 바람직하게는 산소이다.
적합하게는, R13은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-10알킬이며, 여기서 이들 잔기 모두는 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R25는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
적합하게는, Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴Cl-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴Cl-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이며, 여기서, 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Rd는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이며, 여기서 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-4알킬기이고 두개의 R2잔기는 함께 고리가 임의로 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리를 형성할 수 있다.
적합하게는, Y는 C2-4알케닐, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 헤테로시클릭 고리, C(Z)OH 또는 N(R10)C(Z)R3이다.
적합하게는 Y가 헤테로시클릭 고리일 때, 고리는 하기에 정의된 것과 같이 한번 이상 임의로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클릭 고리는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸리딘 또는 피라졸리딘 고리이다.
적합하게는, R3은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이며, 여기서, 이들 잔기 각각은 임의로 치환될 수 있다.
적합하게는, Ar은 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
Ar이 아릴 잔기일 때, 바람직하게는 4-페닐, 4-나프트-1-일 또는 5-나프트-2-일 잔기이며, 이들은 독립적으로 1개 내지 3개의 할로겐, S(O)mR8, OR8, (CR10R20)mNRlOR20, NRlOC(Z)R8또는 NRlOS(O)mRll치환체로 치환된다.
적합하게는, R8은 수소, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 또는 Rll이다.
적합하게는, R11은 C1-10알킬, 할로 치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
적합하게는, m은 0이거나, 또는 1 또는 2이다.
아릴 고리 내 4-위치의 바람직한 치환체는 할로겐, 특히 플루오로 및 클로로, 특히 바람직하게는 플루오로, 바람직하게는 R8이 C1-2알킬, 더욱 바람직하게는 메틸인 SR8및 SOR8이다. 아릴 고리에서 바람직한 3-위치 치환체는 할로겐, 특히 클로로; OR8, 특히 C1-4알콕시; 아미노; NRlOC(Z)R8, 특히 NHCO(Cl-10알킬); 및 NR10S(O)mRl1, 특히 NHS02(C1-10알킬)이다. Ar 잔기는 바람직하게는 치환되지 않거나 치환된 페닐 잔기이다. 치환될 때, Ar은 더욱 바람직하게 4-위치에서 플루오로로 치환되고(거나) 3-위치에서 플루오로, 클로로, C1-4알콕시, 메탄술폰아미도 또는 아세트아미도로 치환된다.
Ar이 이에 제한되는 것은 아니지만 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸 또는 인돌릴을 포함하는 헤테로아릴일 때, 고리는 (어느 고리에서나) 독립적으로 하나 이상의, 바람직하게는 한개 내지 세개의 할로겐, S(O)mR8, OR8, (CR10R20)mNRlOR20, NR1OC(Z)R8또는 NR10S(O)mRl1과 같은 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
적합한 제약적으로 허용할 수 있는 염은 당업자에게 잘 공지되어 있으며 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 또한, 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약적으로 허용할 수 있는 염은 예를 들어 만약 R3중 치환체 Y1이 카르복시기를 포함한다면, 제약적으로 허용할 수 있는 양이온을 갖도록 형성될 수도 있다. 적합한 제약적으로 허용할 수 있는 양이온은 당업자에게 잘 공지되어 있으며 알칼리 양이온, 알칼리 토 양이온, 암모늄 양이온 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 하기 용어들은 다음과 같은 의미이다.
"할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도인 모든 할로겐을 의미한다.
"C1-10알킬" 또는 "알킬"은 이에 제한되는 것은 아니지만 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸 등을 포함하는, 달리 사슬 길이가 제한되지 않는다면, 탄소 원자수 1개 내지 10개의 직쇄 및 분지쇄 라디칼 모두를 말한다.
"시클로알킬"은 본 명세서에서 이에 제한되지는 않지만 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하는 시클릭 라디칼, 바람직하게는 탄소수 3개 내지 8개의 시클릭 라디칼을 의미한다.
"시클로알케닐"은 본 명세서에서 이에 제한되는 것은 아니지만 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하는, 1개 이상의 결합을 갖는 시클릭 라디칼, 바람직하게는 탄소수 5개 내지 8개의 시클릭 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 페닐 및 나프틸을 의미한다.
"헤테로아릴" (그 자체 또는 "헤테로아릴옥시"와 같은 특정 조합에서)은 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원 방향족 고리계, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 피롤, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 이미다졸 또는 벤즈이미다졸이다.
"헤테로시클릭" (그 자체 또는 "헤테로시클릴알킬"과 같은 특정 조합에서)은 하나 이상의 고리가 N, O 또는 S로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 포화되거나 완전히 또는 부분적으로 불포화된 4 내지 10원 고리계, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸리딘 또는 피라졸리딘이다.
"아로일"은 Ar이 상기 정의된 것과 같은 페닐, 나프틸 또는 아릴 알킬 유도체인 C(O)Ar이며, 이러한 기는 이에 제한되는 것은 아니지만 벤질 및 페네틸을 포함한다.
"알카노일"은 알킬이 상기에서 정의된 것과 같은 C(O)C1-10알킬이다.
"술피닐"은 용어 "티오"가 설파이드를 의미하는 반면, 상응하는 설파이드의 산화물 S(O)를 의미한다.
"아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로시클릭알킬"은 본 명세서에서 각각 달리 언급하지 않는 한, 상기 정의한 C1-6알킬기와 연결된, 상기 정의한 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 잔기를 의미한다.
본 명세서에 사용되는, "임의로 치환된"은 구체적으로 정의되지 않는 한, 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드; 히드록시; 히드록시 치환된 C1-l0알킬; C1-10알콕시, 예를 들어 메톡시 또는 에톡시; 할로치환된 C1-10알콕시; m이 0, 1 또는 2인 S(O)m알킬, 예를 들어 메틸 티오, 메틸술피닐 또는 메틸술포닐; 예를 들어 아미노 또는 일 또는 이치환된 C1-4알킬과 같은 NR7R17이거나, 또는 R7R17이 이들에 결합된 질소와 함께 O/N/S로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있는 NR7R17; C1-10알킬, C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알킬 C1-10알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등, 또는 시클로프로필 메틸; 할로치환된 C1-10알킬, 예를 들어 CF2CF2H 또는 CF3; 임의로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐 또는 임의로 치환된 아릴알킬, 예를 들어 벤질 또는 페네틸 (여기서 이들 아릴 잔기는 또한 할로겐; 히드록시; 히드록시 치환된 알킬; C1-10알콕시; S(O)m알킬; 아미노, 일 및 이치환된 C1-4알킬 아미노; C1-4알킬 또는 CF3에 의해 한번 내지 두번 치환될 수 있다)과 같은 기를 의미한다.
적합하게는, R7및 R17은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택하거나, 또는 R7및 R17은 그들이 결합된 질소와 함께 산소, 황 또는 질소로부터 선택한 또다른 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물은 입체 이성질체, 위치 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며 라세믹형 및 임의로 활성형으로 존재할 수 있다. 이들 화합물 모두는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 당업자에게 잘 공지되고 예를 들어 참고 문헌 (Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky 및 Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457-497)에 기술된 방법을 사용하여 상업상 이용가능하거나 그로부터 잘 공지된 방법을 사용하여 유추하여 제조될 수 있는 출발 물질로부터 용이하게 제조할 수 있는 이미다졸 유도체이다. 이러한 많은 합성에서 중요한 단계는 화학식 I의 화합물을 생성하는 이미다졸 중심핵의 형성이다. 적합한 방법이 미국 특허 3,707,475호 및 3,940,486호에 기술되어 있으며, 그의 전체가 본 명세서에 참고로서 포함된다. 이들 특허는 a-디케톤 및 a-히드록시케톤 (벤조인)의 합성 및 이들을 이미다졸 및 N-히드록실 이미다졸을 제조하는데 후속적으로 사용하는 것을 기술한다. 그 후, 화학식 I의 또다른 화합물은 통상적인 관능기 상호전환 방법을 사용하여 R1, R2, R3및 R4기 중 어느 기의 치환체를 조작하여 수득할 수 있다.
＜반응식 I＞
화학식 I (V=N, X=O, N, S)의 화합물은 상기 반응식 I에서 개략된 바와 같이 제조될 수 있다. 4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘의 음이온을 아릴산의 바인렙 아미드 (Weinreb amide)와 축합하면 아질산나트륨으로 산화시 케토옥심을 제공하는 케톤이 생성될 것이다. 이 생성물을 아세트산 중에서 알킬 알데히드 및 아세트산 암모늄과 가열하는 것은 이미다졸 핵에 접근할 수 있게 해준다. 메틸티오기의 친핵체 (X=O, N, S)로의 대체는 3-클로로페록시벤조산 또는 옥손을 사용한 메틸술피닐 유도체로의 산화에 이어서 수소화 나트륨, 유기리튬 또는 트리알킬아민과 같은 염기를 첨가하거나 또는 첨가없이 친핵체로의 대체에 의해 달성할 수 있다. 아민 (X=N)의 경우, 알루미늄 아미드 유도체가 치환에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 (V = CH, X = O, N, S)은 4-메틸피리딘을 4-메틸-2-클로로피리딘으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 제조할 수 있다 (참고: Gallagher 등, Bioorg. Med. Chem. 5, 49, 1997). 생성되는 2-클로로피리디닐이미다졸의 친핵성 치환은 미국 특허 5,670,527호에서 기술된 방법으로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 합성은 그의 전체 개시내용이 본 명세서에 참고로 포함되는 아담스 (Adams) 등의 USSN 08/481,671호 및 PCT/US93/00674 (지금은 미국 특허 5,686,455호)에 기술되어 있다.
일단 이미다졸 핵이 생기면, 또다른 화학식 I의 화합물을 관능기 상호전환에 대한 표준 기술을 적용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 촉매 금속 시아나이드, 예를 들어 NaCN의 존재 또는 부재하에 가열에 의한 -C02CH3및 CH30H 중 HNR13Rl4로부터의 -C(O)NR13Rl4; 예를 들어 피리미딘 중 ClC(O)R3과 -OH로부터의 OC(O)R3; 알킬이소티오시아네이트 또는 티오시안산과 NHR10으로부터의 -NR10C(S)NRl3Rl4; 알킬 클로로포르메이트와 -NHR6으로부터의 NR6C(O)OR6; 이소시아테이트, 예를 들어 HN=C=O 또는 Rl0N=C=O로 처리한 -NHR10로부터의 -NRl0C(O)NR13R14; 피리딘 중 Cl-C(O)R3으로 처리한 -NHRl0으로부터의 -NRl0-C(O)R8; 알콜중에서 가열에 의한 H3NR3 +OAc-와 -C(NR13Rl4)SR3으로부터의 -C(=NR10)NRl3Rl4; 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 중 R6-I과 -C(S)NR13R14로부터의 -C(NR13R14)SR3; 무수 알콜중에서 가열에 의한 NH2CN과 -C(=NR13R14)-SR3으로부터의, 별법으로 EtOH중에서 BrCN 및 NaOEt로 처리한 -C(=NH)-NR13Rl4로부터의 HNR13R14-C(=NCN)-NR13R14와 -C(S)NH2로부터의 -C(S)NR13Rl4(여기서 R13또는 R14는 수소가 아님); (R8S)2C=NCN으로 처리한 -NHRl0으로부터의-NRl0-C(=NCN)SR8; 피리딘 중에서 가열에 의한 ClSO2R3으로처리한 -NHRl0으로부터의 -NR10S02R3; 로어슨 시약 [2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드]로 처리한 -NR10C(O)R8로부터의 -NR10C(S)R3; 트리플 (triflic) 무수물 및 염기와 -NHR6으로부터의 -NR10SO2CF3이 있으며, 여기서 R3, R6, R1O, R13및 R14는 하기에 정의되거나 또는 미국 특허 5,593,991호에서 기술되어 있으며, 그의 개시내용은 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다.
여기서 R3은 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬 또는 R8이다.
여기서 R6은 수소, 제약적으로 허용할 수 있는 양이온, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 아로일 또는 C1-10알카노일이다.
여기서 R8은 C1-10알킬, 할로-치환된 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7시클로알킬, C5-7시클로알케닐, 아릴, 아릴Cl-l0알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴Cl-10알킬, (CR10R20)nORll, (CR10R20)nS(O)mRl8, (CR10R20)nNHS(0)2Rl8, (CRl0R20)nNRl3Rl4이며, 여기서 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴 알킬은 임의로 치환될 수 있다. 적합하게는, n은 1 내지 10의 값을 갖는 정수이다.
여기서, R1O및 R20은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬로부터 선택된다.
여기서, R13및 R14는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-4알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아릴C1-4알킬이거나, 또는 그들이 결합되어 있는 질소와 함께 임의로 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5 내지 7원의 헤테로시클릭 고리를 이룬다.
히드록실기 및 이미다졸 질소와 사용하기에 적합한 보호기는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 참고 문헌 (Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981)과 같은 많은 참고 문헌에 기술되어 있다. 히드록실 방어기의 적합한 예는 실릴 에테르, 예를 들어 t-부틸디메틸 또는 t-부틸디페닐, 및 알킬 에테르, 예를 들어 가변성 결합의 알킬 사슬로 연결된 메틸, (CR1OR20)n을 포함한다. 이미다졸 질소 보호기의 적합한 예는 테트라히드로피라닐을 포함한다.
Ar이 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐 또는 아릴술포닐기로 치환된 화학식 I의 화합물은 생체 내에서 상응하는 알킬티오 또는 아릴티오형으로 환원적으로 전환되는 프로드러그이다.
화학식 I의 화합물의 제약적인 산 부가 염은 공지된 방식으로, 예를 들어 적합한 용매의 존재하에 적합한 양의 산처리에 의해 수득될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 기술될 것이며, 이 실시예는 단순히 설명을 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
＜제조예＞
＜실시예 1＞
화학식 (V = CH, R1X = H)의 화합물에 대한 구체적인 실시예를 제공하며 하기에 제시되어 있다.
2-(1,1-디메틸-3-부테닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
실온에서 아세트산 (8 mL) 중의 [(2'-(t-부틸-디메틸실릴옥시))-2'-(4-피리딜)]아세토-(4-플루오로페논) (573 mg, 1.66 mmol) (참고 문헌 (Gallagher 등 (Bioorg. Med. Chem. 5, 49, 1997))에 따라 제조)에 2,2-디메틸-4-펜테날 (271 ㎕, 1.99 mmol), 아세트산 암모늄 (716 mg, 9.3 mmol) 및 아세트산구리(II) (329 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음에 붓고, 수산화암모늄으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출액을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 1 내지 2% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물 (123 mg)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 322 [M+H]+.
＜실시예 2＞
2-[2-(N-벤조일-N-메틸아미노)-(1,1-디메틸)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
2,2-디메틸-4-펜테날 대신에 3-(N-벤조일-N-메틸아미노)-2,2-디메틸프로페날을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES+) m/e 429 [M+H]+.
＜실시예 3＞
(+/-)-2-[(3,4-디히드록시)-1,1-디메틸부틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
8:1의 아세톤:물 (0.5 mL) 중의 실시예 1의 표제 화합물 용액 (13.5 mg, 48 μmol)에 4-메틸모르폴린-N-옥시드 (6.7 mg, 57 μmol) 및 한 방울의 오스뮴 사산화물 (2-메틸-2-프로판올 중의 2.5%)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 5 내지 9% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 356 [M+H]+.
＜실시예 4＞
2-[(2-(2-카르복시)-1,1-디메틸에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸
2:2:3의 사염화탄소:아세토니트릴:물 (1.3 mL) 중의 실시예 1의 표제 화합물 용액 (52 mg, 186 μmol)에 과요오드산나트륨 (163 mg, 762 μmol) 및 삼염화루테늄 촉매 (2 mg)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출액을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공하에 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 2% 메탄올/염화메틸렌에 이어서 2 내지 5% 메탄올/염화메틸렌 중의 0.1% 아세트산)로 정제하여 표제 화합물 (4 mg)을 수득하였다. MS (ES+) m/e 340 [M+H]+.
＜처치 방법＞
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염은 사람 또는 다른 포유동물에서 단구세포 및(또는) 대식세포에 제한되지 않는 그러한 포유동물의 세포에 의한 과도한 또는 조절되지 않은 시토킨 생성에 의해 악화 또는 유발되는 임의의 질병 상태의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 프로염증성 시토킨, 예컨대 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF를 저해할 수 있어서, 치료에 사용된다. IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF는 광범위한 세포 및 조직에 영향을 미치고, 이들 시토킨뿐 아니라 다른 백혈구-유도된 시토킨은 광범위한 질병 상태 및 증상의 중요하고 결정적인 염증 매개체이다. 이들 프로염증성 시토킨의 저해는 여러 상기 질병 상태를 조절, 경감 및 완화시키는데 유익하다.
화학식 I의 화합물은 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타아제-2 (PGHS-2)와 같이 여러 다른 이름으로도 불리는 COX-2와 같은 프로염증성 유도성 단백질을 저해할 수 있어서, 치료에 사용될 수 있다. 시클로옥시게나아제 (CO) 경로의 이들 프로염증성 지질 매개체는 유도성 COX-2 효소에 의해 생성된다. 따라서, 아라키돈산으로부터 유도되는 이들 생성물, 예를 들어 프로스타글란딘이 광범위한 세포 및 조직에 영향을 미치는데 원인이 되는 COX-2의 조절은 광범위한 질병 상태 및 증상의 중요하고 결정적인 염증 매개체이다. COX-1의 발현은 화학식 Ⅰ의 화합물에 의해 영향받지 않는다. 이러한 COX-2의 선택적 저해는 COX-1의 저해와 관련있는 궤양유발성 책임을 완화하거나 면하게 하여 세포보호 효과에 필수적인 프로스타글란딘을 저해할 수 있다. 따라서 이들 프로염증성 매개체의 저해는 이들 질병 상태의 조절, 경감 및 완화에 유익하다. 가장 현저한 이들 염증 매개체, 특히 프로스타글란딘은 통증, 예를 들어 통증 수용체의 감작, 또는 부종에 연루되어 왔다. 따라서 이러한 통증 관리의 양상은 신경근육 통증, 두통, 암 통증, 관절염 통증의 치료를 포함한다. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염은 사람 또는 다른 포유동물에서 COX-2 효소의 합성의 저해에 의한 예방 또는 치료에 사용된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 투여함을 포함함을 특징으로 하는 COX-2의 합성을 저해하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 COX-2 효소의 합성을 저해하여 사람 또는 다른 포유동물에서 예방 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 시토킨-방해 유효량을 투여함을 포함함을 특징으로 하는 시토킨 매개 질병의 치료 방법을 제공한다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염은 사람 또는 다른 포유동물에서 단구세포 및(또는) 대식세포에 제한되지 않는 포유동물의 세포에 의한 과도한 또는 조절되지 않은 IL-1, IL-6, IL-8 또는 TNF 생성에 의해 악화 또는 유발되는 임의의 질병 상태의 예방 또는 치료에 사용되다.
따라서, 본 발명의 또다른 면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 IL-1의 생성 저해를 요하는 포유동물에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, IL-1의 생성 저해를 필요로 하는 포유동물에서 IL-1의 생성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-1 생성이 질병을 악화시키고(거나) 유발하는데 연루되는 많은 질병 상태가 있다. 이들은 류마티스성 관절염, 골관절염, 내독소혈증 및(또는) 독성 쇼크 증후군, 다른 급성 또는 만성 염증 질병 상태, 예를 들어 내독소 또는 염증성 장 질환에 의해 유도된 염증 반응, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 퇴행증, 다발성 경화증, 악액질, 골 흡수병, 건선 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염을 포함한다. 최근의 증거들은 또한 IL-1 활성을 당뇨병, 췌장의 β세포 및 알츠하이머 질병과 연관시킨다.
본 발명의 또다른 면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 TNF의 생성 저해를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 이를 필요로 하는 포유동물에서 TNF의 생성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 TNF 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐염증병, 규폐증, 폐유육종증, 골다공증과 같은 골재흡수병, 관류외상, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부증, 감염으로 인한 열병 및 근육통, 예를 들어 인플루엔자, 감염 또는 악성에 대한 2차 감염 악액질, 후천성 면역 결핍증 (AIDS)에 대한 악액질, AIDS, ARC (AIDS에 관련된 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론병, 궤양성 결장염 또는 피레시스 (pyresis)를 포함하는 많은 질병을 매개하거나 악화시키는데 관련이 있었다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 바이러스가 TNF에 의한 상승 조절에 민감하거나 생체 내에서 TNF의 생성을 유도해내는, 바이러스성 감염의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 치료를 위해 고려되는 바이러스는 감염의 결과로서 TNF를 생성하는 바이러스, 또는 예를 들어 직접 또는 간접적으로 화학식 Ⅰ의 TNF 저해 화합물에 의해 감소된 복제에 의해 저해에 민감한 바이러스이다. 이러한 바이러스는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 시토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스, 및 예를 들어 허피스 조스터 및 허피스 심플렉스로 제한되는 것은 아니지만 이들을 포함하는 허피스 바이러스류로 제한되는 것은 아니지만 이들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 또다른 면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 TNF 저해 유효량을 포유동물, 바람직하게는 사람의 면역결핍증 바이러스 (HIV)로 고생하는 사람에게 투여함을 포함함을 특징으로 하는 그러한 포유동물, 바람직하게는 그러한 사람의 치료 방법에 관한 것이다.
IL-6 및 IL-8 모두가 라이노바이러스 (HRV) 감염동안 생성되며, 일반적인 감기 및 HRV 감염과 관련된 천식의 악화의 병인론에 기여한다는 것도 또한 인식되고 있다 (참고: Turner 등 (1998), Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Teren 등 (1997), Am J Respir Crit Care Med vol 155, pl362; Grunberg 등 (1997), Am J Respir Crit Care Med 156:609 및 Zhu 등, J Clin Invest (1996), 97:421). 또한, HRV가 있는 폐 상피세포의 감염이 결과적으로 IL-6 및 IL-8을 생성한다는 것도 시험관 내에서 밝혀졌다 (참고: Subauste 등, J. Clin. Invest. 1995, 96: 549.). 상피세포는 HRV 감염의 제1 부위를 대표한다. 따라서 본 발명의 또다른 면은 필연적으로 바이러스 자체에 직접적 영향은 아니지만 라이노바이러스 감염과 관련된 염증을 경감시키는 치료 방법이다.
화학식 I의 화합물은 또한 TNF 생성 저해를 필요로 하는, 사람이 아닌 포유동물의 수의학적 치료에 관련하여 사용될 수도 있다. 치료적으로 또는 예방적으로 동물을 치료해야 하는 TNF 매개 질병은 상기 언급한 질병 상태, 특히 바이러스성 감염을 포함한다. 이러한 바이러스의 예는 이에 제한되는 것은 아니지만, 렌티바이러스 감염, 예를 들어 말 감염 빈혈증 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나 바이러스 또는 미테 바이러스 또는 레트로바이러스 감염, 예를 들어 이에 제한되는 것은 아니지만 고양이 면역결핍증 바이러스 (FIV), 소 면역결핍증 바이러스 또는 개 면역결핍증 바이러스가 있다.
화학식 I의 화합물은 과도한 시토킨 생성물, 예를 들어 각각 IL-1 또는 TNF에 의해 매개되거나 악화되는 국소 질병 상태, 예를 들어 염증성 관절염, 습진, 건선 및 다른 피부염, 예를 들어 태양광 화상; 결막염을 포함하는 안염; 염증과 관련있는 피레시스, 통증 및 다른 증상의 치료 또는 예방에 국소적으로 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 IL-8 (인터루킨-8, NAP)의 생성을 저해함을 나타내었다. 따라서, 본 발명의 또다른 면은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 유효량을 IL-8의 생성 저해를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는, 그러한 포유동물에서 IL-8의 생성을 저해하는 방법에 관한 것이다.
과도한 또는 조절되지 않은 IL-8 생성이 질병을 악화시키고(거나) 유발하는 많은 질병 상태가 있다. 이들 질병은 대규모 호중구 침윤, 예를 들어 건선, 염증성 장 질환, 천식, 심장 및 신장의 재관류 외상, 성인성 호흡곤란 증후군, 혈전증 및 사구체신염에 의해 특징지어진다. 이들 질병 모두는 호중구의 염증 부위로의 주화성의 원인인 IL-8 생성 증가와 관련된다. 다른 염증성 시토킨 (IL-1, TNF 및 IL-6)과는 대조적으로 IL-8은 호중구 주화성 및 활성을 촉진하는 독특한 특성이 있다. 따라서, IL-8 생성의 저해는 호중구 침윤의 직접적인 감소를 유도할 것이다.
화학식 I의 화합물은 시토킨, 특히 IL-1, IL-8 또는 TNF 생성을 저해하기에 충분한 양으로 투여되어, 정상 수준으로 낮추거나 일부 경우에는 그 이하로 낮추어 조절하여 질병 상태를 개선하거나 예방한다. IL-1, IL-8 또는 TNF의 비정상적 수준은, 예를 들어 본 발명의 문맥에서, (i) ml 당 1 pg 이상의 유리 (세포 결합되어 있지 않은) IL-1, IL-8 또는 TNF의 수준, (ii) 모든 세포 결합된 IL-1, IL-8 또는 TNF 또는 (iii) 각각 IL-1, IL-8 또는 TNF가 생성되는 세포 또는 조직에서 기본 수준을 넘는 IL-1, IL-8 또는 TNF mRNA의 존재로 구성된다.
화학식 I의 화합물이 시토킨, 특히 IL-1, IL-8, 그리고 TNF의 저해제라는 발견은 본 명세서에 나타낸 시험관 내 분석에서의 IL-1, IL-8 또는 TNF의 생성에 대한 화학식 I의 화합물의 영향에 근거한다.
본 명세서에서 "IL-1 (IL-8 또는 TNF)의 생성(을) 저해"라는 용어는
a) 이에 제한되는 것은 아니지만 단구세포 또는 대식세포를 포함하는 모든 세포에 의한 시토킨의 생체내 분비 저해에 의한 사람에게서 시토킨(IL-1, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준의 정상 수준 또는 그 이하로의 감소,
b) 사람에게서 시토킨(IL-1, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준의 게놈 수준에서의 정상 수준 또는 그 이하로의 하향 조절,
c) 번역 후 사건으로서 시토킨(IL-1, IL-8 또는 TNF)의 직접 합성의 저해에 의한 하향 조절, 또는
d) 사람에게서 시토킨(IL-1, IL-8 또는 TNF)의 과도한 생체내 수준의 번역 수준에서의 정상 수준 또는 그 이하로의 하향 조절을 나타낸다.
본 명세서에서 용어 "TNF 매개 질병 또는 질병 상태"는 TNF가 TNF 자체의 생성에 의해, 또는 또다른 모노킨이 방출되도록 하는 TNF, 예를 들어 이에 제한되지는 않지만 IL-1, IL-6 또는 IL-8에 의해 역할을 하는 어떤 모든 질병을 의미한다. 따라서, 예를 들어 IL-1이 주성분이고 그것의 생성이나 작용이 TNF에 대한 반응에서 악화되거나 분비되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개된 질병 상태로 여겨질 것이다.
본 명세서에서 용어 "시토킨"은 세포의 기능에 영향을 주며 면역, 염증 또는 조혈 반응에서 세포들 사이의 상호작용을 조절하는 분자인 임의의 분비된 폴리펩타이드를 말한다. 시토킨은 어떠한 세포가 그들을 생성하는지에 관계없이 모노킨과 림포킨을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 일반적으로 모노킨은 대식세포 및(또는) 단구세포와 같은 단핵세포에 의해 생성되고 분비되는 것으로 여겨진다. 그러나 천연 킬러 세포 (natural killer cell), 섬유아세포, 호염기성 세포, 호중구, 내피세포, 뇌 성상세포, 골수기질세포, 표피각질세포, 그리고 B-림프구 등 많은 다른 세포도 모노킨을 생성한다. 림포킨은 일반적으로 림프세포에 의해 생성되는 것으로 여겨진다. 시토킨의 예는 인터루킨-1 (IL-1), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 종양 괴사 인자-β(TNF-β)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "시토킨 방해" 또는 "시토킨 억제량"은 과도한 또는 조절되지 않은 시토킨 생성에 의해 악화되거나 초래되는 질병 상태의 예방 또는 치료 목적으로 환자에게 주어졌을 때 시토킨의 생체 내 수준을 정상 수준 또는 그 이하로 낮추는 화학식 I의 화합물의 유효량을 의미한다.
본 명세서에서 "HIV에 감염된 사람의 치료에 사용하기 위한 시토킨의 저해"라는 구절에서 언급되는 시토킨은 (a) T세포 활성화 및(또는) 활성화된 T세포 매개 HIV 유전자 발현 및(또는) 복제의 시작 및(또는) 유지, 및(또는) (b) 악액질 또는 근육퇴행증과 같은 임의의 시토킨 매개 질병과 관련된 문제에 연루되는 시토킨이다.
TNF-β(림포톡신으로 알려짐)는 TNF-α(카켁틴으로도 알려짐)와 밀접한 구조적 상동관계를 가지며 각각은 유사한 생물학적 반응을 유도하고, 동일한 세포 수용기에 결합하므로, 둘 다 본 발명의 화합물에 의해 저해되고, 따라서 본 명세서에서 구체적으로 다르게 서술하지 않는 한 "TNF"로 통칭한다.
CSBP, p38 또는 RK로도 불리는 MAP 키나아제류의 새로운 구성원은 최근 몇몇 연구소에서 독립적으로 동정되었다 (참고: Lee 등, Nature, Vol. 300 n (72), 739-746 (1994)). 이중 인산화를 경유한 이 신규 단백질 키나아제의 활성화는 인터투킨-1 및 종양 괴사 인자와 같은 프로염증성 시토킨 또는 리포폴리사카라이드를 사용한 물리화학적 스트레스 및 치료와 같은 광범위 자극에 의한 자극을 통해 상이한 세포계에서 관찰되었다. 본 발명의 화학식 I의 화합물인 시토킨 생합성 저해제는 CSBP/p38/RK 키나아제 활성의 강력하고 선택적인 저해제로 측정되었다. 이 저해제는 염증 반응에 연관된 신호 전달 경로 측정에 도움을 준다. 특히, 처음으로 명확한 신호 전달 경로가 대식세포 내 시토킨 생성에서 리포폴리사카라이드의 작용에 적용될 수 있다. 전술한 질병 외에 발작, 신경외상, 심장 및 신장 재관류 외상, 혈전증, 사구체신염, 당뇨병 및 췌장의 β세포, 다발성 경화증, 근육 퇴행증, 습진, 건선, 태양광 화상, 그리고 결막염의 치료도 포함된다.
시토킨 저해제의 항염증 활성에 대한 많은 동물 실험을 하였다. 시토킨 저해제의 독특한 활성을 드러내기 위해 시클로옥시게나아제 저해제에 상대적으로 둔감한 동물 모델을 선택하였다. 저해제는 많은 그러한 생체내 연구에서 중요한 활성을 보였다. 가장 주목되는 것은 콜라겐 유도 관절염 모델에서의 효과와 내독소 쇼크 모델의 TNF 생성 억제였다. 추후의 연구에서, TNF의 혈장 수준의 감소는 내독소 쇼크와 관련된 사망으로부터의 생존 및 보호와 연관이 있었다. 또다른 중요한 것은 래트의 태아 장골 기관 배양계에서의 골재흡수 구제에 있어서의 화합물 효과이다 (참고: Griswold 등, (1988) Arthritis Rheum. 31: 1406-1412; Badger 등, (1989) Circ. Shock 27, 51-61; Votta 등, (1994) in vitro. Bone 15,533-538; Lee 등, (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149-170).
치료에 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염을 사용하기 위해, 이것은 통상 표준 제약 관행에 따른 제약 조성물로 제제화될 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 효과적이고 무독성인 양의 화학식 I의 화합물 및 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염 및 이들을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어, 경구, 국소, 비경구 또는 흡입 등의 통상적으로 약물 투여에 사용되는 경로로 편리하게 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상적 수순에 따라서 표준 제약상 담체와 화학식 I의 화합물을 합쳐 제조된 통상의 투약형으로 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 공지된, 제2의 치료 활성 화합물과 함께 통상적 투약으로 투여될 수 있다. 이 수순은 원하는 제제에 적합한 성분을 혼합, 과립화, 압착 또는 용해하는 것을 포함할 수 있다. 제약적으로 허용할 수 있는 담체나 희석제의 형태 및 특징은 합쳐질 활성 성분의 양, 투여 경로, 그리고 다른 잘 알려진 변수들에 의해 정해지는 것으로 이해될 것이다. 담체(들)은 제제의 다른 성분과의 상용성의 견지에서 "허용할 수" 있어야 하며, 그의 투여 대상에 대해 해가 없어야 한다.
사용된 제약 담체는 예를 들어 고상 또는 액상이다. 고상 담체의 예는 락토오스, 백도토, 수크로오스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등이다. 액상 담체의 예는, 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트와 같은 당분야에 잘 공지된 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
광범위한 제약형이 사용될 수 있다. 그러므로, 고상 담체가 사용된다면 제제는 젤라틴 캡슐내에 분말 또는 펠릿형, 트로키제형 또는 로렌지제형으로 놓여 정제화될 수 있다. 고상 담체의 양은 매우 다양하나 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1 g 정도일 것이다. 액상 담체를 사용시에는 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플 또는 비수성 액상 현탁액과 같은 멸균 주사액의 형태일 것이다.
화학식 I의 화합물은 국소로 투여될 수 있으며, 그것은 비전신적 투여이다. 이것은 화학식 I의 화합물의 표피 또는 구강으로의 외부 투여, 및 귀, 눈 및 코를 통한 점적 주입 등, 화합물이 혈류로 그다지 들어가지 않는 투여를 포함한다. 대조적으로, 전신 투여는 구강, 정맥내, 복강내 및 근후내 투여를 말한다.
국소 투여에 적합한 제제는 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한, 도포제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 액상 또는 반액상 제제와 눈, 귀 또는 코를 통한 투여에 적합한 점적액을 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은 0.001% 내지 10% w/w, 예를 들어 제제의 1 중량% 내지 2 중량%를 이룰 수 있다. 그러나, 활성 성분은 제제의 10% w/w까지 차지할 수도 있지만, 바람직하게는 5% w/w 이하, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 1% w/w를 차지할 수 있다.
본 발명에 따른 로션은 피부나 눈에 투여하기에 적합한 것을 포함한다. 눈 로션은 살균제를 선택적으로 함유하는 멸균 수성 용액을 포함할 수 있으며, 점적액 조제와 유사한 방법으로 조제될 수 있다. 피부에 사용되는 로션 또는 도포제는 알코올 또는 아세톤과 같이 건조를 촉진시키고 피부에 청량감을 주는 약제 및(또는) 피마자유나 낙화생유와 같은 오일 또는 글리세롤과 같은 보습제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 크림, 연고 또는 페이스트는 외부 투여용 활성 성분의 반고형 제제이다. 그들은 적합한 기계로 미분 또는 분말 형태의 활성 성분을 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액으로 그리스 또는 비그리스 기재와 함께 혼합하여 만들 수 있다. 기재는 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점액; 아몬드, 옥수수, 아라키스, 피마자유 또는 올리브유와 같은 천연산 오일; 프로필렌 글리세롤 또는 마크로젤과 같은 알코올과 함께 스테르산 또는 올레산과 같은 지방산 또는 양모지 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 제제는 임의의 적합한 표면활성제, 예를 들어 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 소르비탄 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 포함할 수 있다. 현탁제, 예를 들어 천연 검, 셀룰로오스 유도체 또는 무기 물질, 예를 들어 실리카 및 다른 성분, 예를 들어 라놀린도 또한 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 점적액은 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 다른 적합한 보존제 그리고 바람직하게는 표면활성제를 포함하는 적합한 수성 용액중에 활성 성분을 용해시켜 조제할 수 있다. 생성되는 용액은 여과에 의해 정화하고 적합한 용기로 옮긴 후, 밀봉하고 98-100 ℃에서 반시간 동안 가압 멸균 또는 유지시켜 멸균할 수 있다. 별법으로, 용액은 여과에 의해 멸균되고, 무균 기술에 의해 적합한 용기로 옮길 수 있다. 점적액 중의 함유물로서 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머규릭 질산염 또는 아세트산염 (0.002%), 벤즈알코늄 염화물 (0.01%) 및 클로르헥시딘 아세트산염(0.01%)이다. 유성 용액 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석 알코올, 그리고 프로필렌 글리콜이다.
화학식 I의 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있으며, 정맥내, 근육내, 피하비강내, 직장내, 질내 또는 복강내 투여에 의할 수 있다. 피하 및 근육내 비경구 투여 형태가 일반적으로 바람직하다. 이러한 투여에 적합한 투약형은 통상의 기술로 조제할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 비강 또는 구강을 통한 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 투여에 대한 에어로졸제이나 계량 흡입기와 같은 적합한 투약형은 통상의 기술로 조제할 수있다.
본 명세서에서 개시된 화학식 I의 화합물에 사용되는 모든 방법의 경우, 일일 경구 투여량은 바람직하게는 전체 체중 1 kg당 약 0.1 내지 80 mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 30 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 15 mg일 것이다. 일일 비경구 투여량은 전체 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 80 mg, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 30 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 mg이 것이다. 일일 국소 투여량은 하루에 1회 내지 4회, 바람직하게는 2회 내지 3회 투여되는 약 0.1 내지 150 mg이 바람직할 것이다. 일일 흡입량은 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg이 바람직할 것이다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 개별 투여의 최적량과 간격은 치료하려는 증상의 특성과 정도, 투여의 형태, 경로와 부위 및 치료하고자 하는 특정 환자 등에 의해 결정될 것이며 이러한 최적 조건은 통상의 기술로 결정될 수 있는 것임을 당업자는 인식할 것이다. 최적의 치료 과정, 즉 한정된 날 동안 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염의 일일 투약 횟수는 치료 측정 시험의 통상적 과정을 사용하여 당업자가 확인할 수 있다는 것도 이해할 것이다.
생물학적 실시예
마우스와 래트에서의 LPS 유도 TNF-α생성
설치류에서의 LPS 유도 TNF-α생성의 생체내 저해를 평가하기 위해, 마우스와 래트 모두에 LPS를 주사하였다.
마우스 방법
찰스 리버 래버러토리즈 (Charles River Laboratories)의 수컷 Balb/c 마우스를 화합물 또는 부형제로 전처리하였다 (30분). 30분의 전처리후 마우스에 한 마리당 25 ㎕ 인산염 완충생리식염수 (pH 7.0) 중 25 ㎍의 LPS (E.coli 혈청형 055-85로부터의 리포폴리사카라이드, 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트루이스 소재))를 복강내 주입하였다. 2시간 후 마우스를 이산화탄소 흡입으로 죽인 후 헤파린화 혈액 수집관내로 피를 뽑아 혈액 표본을 모은 후 얼음에 보관하였다. 혈액 표본을 원심분리한 후 혈장을 모아서 엘리사법 (ELISA)에 의해 TNF-α를 검증할 때까지 -20 ℃에 보관하였다.
래트 방법
찰스 리버 래버러토리즈 (Charles River Laboratories)의 수컷 루이스 래트를 화합물이나 부형제로 여러 차례 전처리하였다. 정해진 전처리 시간 후, 래트에 LPS (E. coli 혈청형 055-85로부터의 리포폴리사카라이드, 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co., 미국 미주리주 세인트루이스 소재)) 3.0 mg/kg을 복강내 주입하였다. 래트를 이산화탄소 흡입으로 죽인 후 LPS 주입 90분 후 심장 천자로 각각의 래트에서 헤파린화한 전혈을 수집하였다. 혈액 표본을 원심분리하고 TNF-α수준을 엘리사법에 의해 분석하기 위해 혈장을 수집하였다.
엘리사법
TNF-α수준은 헴스터 모노클론성 안티뮤린 TNF-α(Genzyme사, 미국 마이애미주 보스톤 소재)를 포획 항체로서, 그리고 폴리클론성 토끼 안티뮤린 TNF-α(Genzyme사)를 제2 항체로서 사용하여, 본 명세서 내에 그의 전체 개시내용이 참고로 포함되는 참고 문헌 (Olivera 등, Circ. Shock, 37, 301-306,(1992))에서 기술된 바와 같이 샌드위치 엘리사법을 사용하여 측정하였다. 검출을 위해, 과산화효소 접합 염소 안티래빗 항체(Pierce, Rockford, IL)를 첨가하였고, 그 후 과산화효소용 기질 (1% 요소 과산화물과 1mg/ml의 오르토페닐렌아민)을 첨가하였다. 각 동물들의 혈장 표본 내 TNF-α수준을 재조합 뮤린 TNF-α(Genzyme)를 사용하여 만든 표준 곡선으로부터 산출하였다.
시토킨 특이적 결합 단백질 검정
방사선경쟁 결합 검정은 구조-활성 연구의 높은 재현성의 주된 선별을 제공하기 위해 개발되었다. 이 검정은 새로이 단리한 사람의 단구세포를 정량용 시토킨 및 엘리사 검정의 공급원으로 사용하는 통상의 생검정보다 많은 이점을 가진다. 훨씬 용이한 검정이라는 것 외에, 이 결합 검정은 광범위하게 유효하여 생검정의 결과와 높은 상관관계를 갖는다. 특이적 그리고 재현가능한 시토킨 저해제 결합 검정은 THP.1 세포 및 방사선표지된 화합물로부터의 가용성 세포질성 단편을 이용하여 발전되었다. 그의 개시내용 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 참고 문헌 (USSN 08/123175 Lee 등, September 1993, USSN; Lee 등, PCT 94/10529, 16 September 1994; 및 Lee 등, Nature 300, n(72), 739-746(Dec. 1994))은 시토킨 특이적 결합 단백질(이하 본 명세서에서 CSBP라 칭함)과 상호작용하여 결합하는 화합물을 확인하기 위해 약물을 선별하는 상기 방법을 기술한다. 그러나, 본 발명의 목적상 결합 단백질은 용액중의 단리된 형태 또는 고정된 형태, 또는 파아지 디스플레이 시스템이나 융합 단백질과 같은 재조합 숙주 세포의 표면상에 발현되도록 유전자 조작된 형태일 수 있다. 별법으로, CSBP를 포함하는 세포질성 단편 또는 전체 세포는 선별 프로토콜에 사용될 수 있다. 결합 단백질의 형태와 상관없이, 대다수의 화합물은 화합물/결합 단백질 복합체의 형태가 되기에 충분한 조건하에서 결합 단백질과 접촉하고, 전술한 복합체를 형성, 개선 또는 방해할 수 있는 화합물이 검출된다.
CSBP 키나아제 검정
이 검정은 표피 성장 인자 수용체(EGFR)에서 유도된 펩티드 (T669)중에서32P의 [a-32P]ATP로부터 트레오닌 잔류물로의 CSBP-촉매 전달을 다음의 수순에 따라 측정하는 것이다: KRELVEPLTPSGEAPNQALLR (잔류물 661-681) (참고: Gallagher 등, "Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles: Inhibition of CSPB Kinase", BioOrganic ＆ Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
반응은 30 ㎕ 용량의 둥근바닥의 96 웰 플레이트 (Corning사)에서 수행하였다. 반응은 (최종 농도에서) 다음의 것들을 포함하였다: 25mM 헤페스 (Hepes), pH 7.5; 8 mM MgCl2; 0.17 mM ATP (p38의 Km[ATP](참고: Lee 등의 Nature 300, n72, 639-746(Dec. 1994))); [γ-32P]ATP 2.5 μCi; 0.2 mM 소듐 오르토바나데이트; 1mM DTT; 0.1% BSA; 10% 글리세롤; 0.67 mM T669 펩티드; 그리고 2-4 nM의 효소발현되고 활성화되고 정제된 p38. 반응은 [감마-32P]Mg/ATP를 첨가함으로써 개시하였고, 25분간 37 ℃에서 배양하였다. (DMSO에 용해된) 저해제는 32P-ATP를 첨가하기 전 30분동안 얼음위에서 반응 혼합물과 함께 배양하였다. 최종 DMSO 농도는 0.16%였다. 반응은 0.3 M의 인산 10 ㎕를 첨가함으로써 종료하고, 인산화된 펩티드는 p81 인산셀룰로오스 필터상에서 포획하는 것에 의해 반응으로부터 단리하였다. 필터를 75 mM 인산으로 세척하고, 합쳐진 p32는 베타 불꽃 계수기를 사용하여 정량하였다. 이런 조건하에서, p38의 특이적 활성은 400-450 pmol/pmol 효소였고, 활성은 2시간의 배양에 이를 때까지 선형이었다. 키나아제 활성값은 전체값의 10-15%인 기질의 부재하에 생성된 값을 뺀 후에 수득되었다.
화학식 I의 대표적 최종 화합물, 실시예 1 내지 4는 이 결합 검정에서 50 μM 미만의 IC50의 양성 저해 활성을 나타냈다.
본 명세서에서 열거한, 이에 제한되지는 않지만 특허와 특허 출원을 포함한 모든 공보는, 마치 모든 개개의 공보가 구체적이고 개별적으로 완전히 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되도록 기재된 것과 같이 참고 문헌으로 본 명세서에 포함된다.
상술한 내용은 그의 바람직한 실시양태를 포함하는 본 발명을 완전히 개시한다. 본 명세서에서 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위 내이다. 더 이상의 공들임없이도, 당업자는 전술한 설명으로 본 발명을 최대한 이용할 수 있다고 믿는다. 그러므로, 본 명세서의 실시예는 단지 예시에 불과하고 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것이 아니다. 배점적 권리나 특권이 특허청구된 본 발명의 실시양태는 하기에 정의한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염.
    ＜화학식 I＞
    식 중,
    X는 산소, 탄소, 황 또는 질소이거나, 또는 X-R1잔기는 수소이고,
    V는 CH 또는 N이고,
    R1은 수소, C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이며, 여기서 각각의 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,
    X1은 수소, XR1, NHRa, 임의로 치환된 C1-4알킬, 할로겐, 히드록시, 임의로 치환된 C1-4알콕시, 임의로 치환된 C1-4알킬티오, 임의로 치환된 C1-4알킬술피닐, CH20R12, 아미노, 모노 및 디-C1-6알킬 치환된 아미노, N(R10)C(O)Rb, N(R10)S(0)2Rd,또는 고리가 5개 내지 7개의 구성원을 갖고 임의로 산소, 황 또는 NR15로부터 선택된 또다른 헤테로 원자를 함유하는 N-헤테로시클릴 고리이며,
    Rb는 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴Cl-4알킬이고,
    Rd는 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴C1-4알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴C1-4알킬이고,
    R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1-4알킬이고, 여기서 두개의 R2잔기는 함께 고리가 임의로 치환될 수 있는 C3-7시클로알킬 또는 C5-7시클로알케닐 고리를 형성할 수 있으며,
    Y는 C2-4알케닐, 히드록시 치환된 C1-4알킬, 헤테로시클릭, C(Z)OH 또는 N(R10)C(Z)R3이고,
    R3은 C1-6알킬, 아릴, 아릴C1-6알킬, 헤테로시클릭, 헤테로시클릴C1-6알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴C1-6알킬이며, 여기서 각각의 이들 잔기는 임의로 치환될 수 있으며,
    Ar은 고리가 임의로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고,
    R10은수소 또는 C1-4알킬이고,
    R12는 수소, -C(Z)R13또는 임의로 치환된 Cl-4알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴Cl-4알킬 또는 S(0)2R25이고,
    Z는 산소 또는 황이며,
    R13은 수소, C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 아릴, 아릴C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴 C1-10알킬이며, 여기서 모든이들 잔기는 임의로 치환될 수 있고,
    R15는 수소, 시아노, Cl-4알킬, C3-7시클로알킬 또는 아릴이고,
    R25는 C1-10알킬, C3-7시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴-C1-10알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 산소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 질소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X가 탄소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X-R1이 수소인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, R1이 수소, C1-6알킬, 아릴 또는 아릴C1-6알킬인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Ar이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 페닐이 할로겐, S(O)mR8, OR8또는 (CR10R20)mNR10R20으로 한번 이상 치환된 화합물.
  11. 제1항에 있어서, V가 질소인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, V가 탄소인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 헤테로시클릭 고리인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C(Z)OH 또는 N(R10)C(Z)R3인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 2-(1,1-디메틸-3-부테닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸; 2-[2-(N-벤조일-N-메틸아미노)-(1,1-디메틸)에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸; (+/-)-2-[(3,4-디히드록시)-1,1-디메틸부틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸; 또는 2-[(2-(2-카르복시)-1,1-디메틸에틸]-4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리디닐)이미다졸; 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염인 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약적으로 허용할 수 있는 담체 또는 희석제를 포함함을 특징으로 하는 제약 조성물.
  17. 유효량의 제1항에 따른 화합물을 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여함을 포함함을 특징으로 하는, CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병의 치료를 요하는 포유동물의 CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병의 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, CSBP/RK/p38 키나아제 매개 질병이 건선 관절염, 라이터 증후군, 류마티스성 관절염, 통풍, 외상 관절염, 풍진 관절염 및 급성 활막염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 증상, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 알츠하이머병, 발작, 신경외상, CNS 외상, 천식, 성인성 호흡곤란 증후군, 뇌성 말라리아, 만성 폐염증병, 규폐증, 폐유육종증, 골재흡수병, 골다공증, 재협착증, 심장 및 신장 재관류외상, 만성 신부전증, 울혈성 심마비, 맥관형성병, 혈전증, 사구체신염, 당뇨병, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부증, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 근육 퇴행증, 습진, 접촉성 피부염, 건선, 태양광 화상 또는 결막염인 방법.
  19. 사람 포유동물에 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용할 수 있는 염을 라이노바이러스 감염으로 고통받는 사람에게 투여함을 포함함을 특징으로 하는, 라이노바이러스 감염의 치료를 요하는 사람의 라이노바이러스 감염 치료 방법.
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