KR20010022499A - 메탈로프로테아제억제제로서사용되는술포닐아미노치환히드록삼산유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용한 청구범위에서 기술된 바와 같은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 생체 가수분해성 아미드, 에스테르 또는 이미드를 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물 또는 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물을 사용한 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 질병, 질환 및 상태를 치료하는 약학 조성물 및 방법을 개시한다.
[화학식 I]

Description

비고리 메탈로프로테아제 억제제 {ACYCLIC METALLOPROTEASE INHIBITORS}
수 많은 구조적으로 관련된 메타로프로테아제류 [MPs]가 구조 단백질의 분해 효과를 나타낸다. 이들 메탈로프로테아제류는 종종 세포간 매트릭스에 작용을 하고, 따라서 조직 파괴(breakdown) 및 개조 (remodeling)에 관여한다. 이러한 단백질은 메탈로프로테아제류 또는 MPs 라고 불리운다. 서열 상동성에 따라 분류되는 여러 다른 족의 MPs 들이 존재한다. 여러 족의 공지된 MPs 및 그 예들이 당업계에 개시되어 있다.
이들 MPs 들은 매트릭스-메탈로 프로테아제류 [MMPs], 아연 메탈로프로테아제, 다수의 막결합 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소, 안지오텐신-전환 효소(ACE), ADAM (Wolfsberg 등, 131 J.Cell Bio. 275-78 1995.10 참조)을 포함하는 디스인테그린, 및 엔케팔리나제를 포함한다. MP 의 예들은 인간 피부 피브로블라스트 콜라겐아제, 인간 피부 피브로블라스트 겔라틴아제, 인간 타액 콜라겐아제, 아그레칸제(aggrecanse) 및 겔라틴아제, 및 인간 스트로멜리신(stromelysin)을 포함한다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레칸아제 및 관련 효소는 수많은 질병의 증후군을 중재하는데 중요하다고 생각된다.
MP 억제제의 잠재적인 치료적 용도는 문헌에서 논의되었다. 예컨대, 미국 특허 5,506,242 (Ciba Geigy Corp.); 미국 특허 5,403,952 (Merck & Co.); PCT 공보 WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); PCT 공보 WO 96/00214 (Ciba Geigy); WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33731 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffman-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 95/29892 (Dupont Merck); WO 95/24921 (Inst. Opthamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/04033 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/09090 (Yamanouchi); 및 영국 특허 GB 2282598 (Merck) 및 GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); 유럽 특허공보 EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); 일본 공보 JP 08053404 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd.); 및 Bird et al J. Med Chem 37권, 158-69쪽 (1994) 를 참조한다. MP 억제제의 잠재적 치료 용도의 예들은 류마티스성 관절염(Mullins, D. E., et al., Biochem. Biophys. Acta. (1983) 695: 117-214); 골관절염 (Henderson, B., et al., Drugs of the Future (1990) 15: 495-508); 종양세포의 전이 (상동, Broadhurst, M. J., et al., 유럽 특허 출원 276,436 (1987 공보), Reich, R., et al., 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); 및 조직의 다양한 궤양화 또는 궤양성 상태를 포함한다. 예컨대, 궤양성 상태는 알칼리 화상의 결과로 또는 슈도모나스 아에루기노사, 아칸타모에바, 헤르페스 심플렉스 및 백시나아 바이러스에 의한 감염의 결과로 각막(cornea)을 초래할 수 있다.
바람직하지 않은 메탈로프로테아제 활성을 특징으로 하는 질환의 다른 예들은 치근막 질병, 수포성 표피박리증, 열병, 염증 및 공막염을 포함한다 (DeCicco et al, WO 95/29892 1995. 11. 9 공보를 참조).
이러한 메탈로프로테아제의 다양한 질병상태로의 관여의 관점에서, 이들 효소의 억제제를 제조하려는 시도가 행해져 왔다. 다수의 이러한 억제제가 문헌에 개시되었다. 그 예들은 미국 특허 5,183,900 (1993. 2. 2 발행, Galardy); 미국 특허 4,996,358 (1991. 2. 26 발행, Handa, et al.); 미국 특허 4,771,038 (1988. 9. 13 발행, Wolanin, et al.); 미국 특허 4,743,587 (1988. 5. 10 발행, Dickens, et al.); 유럽 특허 공보 575,844 (1993. 12. 29 발행, Broadhurst, et al.); 국제 특허공보 WO 93/09090 (1993. 5. 13 발행, Isomura, et al.); 세계 특허 공보 92/17460 (1992. 10. 15 발행, Markwell et al.); 및 유럽 특허공보 498,665 (1992. 8. 12 발행, Beckett, et al.) 를 포함한다.
메탈로프로테아제 억제제는 적어도 부분적으로 구조 단백질의 분해에 의해 유발되는 질병의 치료에 유용하다. 다양한 억제제가 제조되었지만, 여전히 그러한 질병을 치료하는데 유용한 강력한 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제에 대한 필요성이 존재한다. 출원인은 놀랍게도 본 발명의 락탐-함유 비고리(acyclic) 화합물이 강력한 메탈로프로테아제 억제제인 것을 발견하였다.
발명의 목적
따라서, 본 발명의 목적은 원치 않는 MP 활성을 특징으로 하는 상태 및 질병의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 강력한 메탈로프로테아제 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 이러한 억제제를 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 메탈로프로테아제 관련 질병의 치료방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 메탈로프로테아제의 억제제로서 유용하고, 이들 효소의 과도 활성을 특징으로 하는 상태의 치료에 효과적인 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 식 (I) 에 따른 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
A 는 SO2Ar, COAr, CONHAr, PORAr 이고, 여기서 Ar 는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족이고;
R1는 알킬 또는 수소이고;
R2, R3, 및 R4는 각각 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 알콕시-알킬, 헤테로고리, 헤테로고리 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들 치환기들은 치환 또는 비치환될 수 있고; R2및 R3, R1및 R2또는 R3및 R4에 의해 고리가 형성될 수 있다;
X 는 결합, (C1-C6)알킬, CO, 또는 O, N, NZ, S, SO 또는 SO2에서 선택된 헤테로원자이고;
Y 는 결합, (C1-C6)알킬, CO, CO2, CONH 또는 O, N, NZ, S, SO 또는 SO2에서 선택된 헤테로원자이고;
Z 는 수소, COR4, COOR4, CONHR4, R4, CSR4, CSNHR4, 및 SO2R4이다.
이 구조는 또한 식 (I)에 대한 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 생가수분해성 아미드, 에스테르 또는 이미드를 포함한다.
상기 구조식은 또한 화학식 (I)의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체가수분해성 아미드, 에스테르 또는 이미드를 포함한다.
상기 화합물들은 적어도 하나의 포유류의 메탈로프로테아제의 억제 활성을 갖는다. 따라서, 다른 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 또는 이를 함유하는 약학 조성물을 사용하여 원치않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 특징되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특히 바람직하지 않는 위치 (기관 또는 특정 타입의 세포)에서 활성이 있는 메탈로프로테아제는 항체 또는 그의 프래그먼트 또는 수용체 리간드와 같이 상기 위치에서의 마커에 특이적인 표적 리간드에 본 발명의 화합물을 콘쥬게이트시킴으로써 표적화될 수 있다. 콘쥬게이션 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명은 또한 상기 화합물의 독특한 성질을 이용하는 여러가지 다른 방법에 관한 것이다. 따라서, 또다른 측면에서, 본 발명은 고체 지지체에 콘쥬게이트된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이러한 콘쥬게이트물은 바람직한 메탈로프로테아제의 정제용 친화제로서 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 표지물 (label)에 콘쥬게이트된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 1종 이상의 메탈로프로테아제에 결합하는 본 발명의 화합물로서, 생체내 또는 생체외 세포 배양물에서 비교적 고수준의 메탈로프로테아제, 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제의 존재를 검출하기 위해 표지물이 사용될 수 있다.
추가로, 화학식 (I)의 화합물은, 본 발명의 화합물과 특이적으로 면역반응성인 항체를 제조하기 위하여 면역성 부여 프로토콜에 상기 화합물을 사용할 수 있게 하는 담체에 콘쥬게이트될 수 있다. 전형적인 콘쥬게이션 방법이 당업계에 공지되어 있다. 이들 항체는 치료 및 억제제의 투여량을 모니터링하는데 모두 유용하다.
본발명은 원치 않는 메탈로프로테아제 활성에 관련된 질병, 질환 및 상태를 치료하는데 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포유류의 메탈로프로테아제, 바람직하게는 매트릭스 메탈로프로테아제의 억제제이다. 바람직하게는, 상기 화합물들은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 생체가수분해성 아미드, 에스테르 또는 이미드이다.
본 명세서 전체에서, 당업계의 상태를 충분히 기술하고자 하는 노력에서 간행물 및 특허를 언급한다. 본원에서 인용된 모든 참고 문헌은 본 명세서에서 참고로 삽입되어 있다.
용어의 정의 및 용법
하기는 본원에서 사용된 용어 정의의 리스트이다.
"아실" 또는 "카르보닐"은 카르복실산에서 히드록시가 제거되어 형성될 수 있는 라디칼 (즉, R-C(=O)-)로서 기술된다. 바람직한 아실기는 (예컨대) 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐을 포함한다.
"아실옥시"는 아실 치환기를 갖는 옥시 라디칼 (즉, -O-아실)이다 ; 예컨대 -O-C(=O)-알킬.
"알콕시아실"은 알콕시 치환기 (즉, -O-R)를 갖는 아실 라디칼 (-C(=O)-), 예컨대, -C(=O)-O-알킬이다. 이러한 라디칼은 에스테르로서 언급될 수 있다.
"아실아미노"는 아실 치환기 (즉, -N-아실)를 갖는 아미노 라디칼, 예컨대 -NH-C(=O)-알킬이다.
"알케닐"은 탄소 원자수가 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 보다 바람직하게는 2 내지 8인 비치환 또는 치환된 탄화수소 사슬 라디칼이나, 단 지시가 있는 경우는 제외한다. 알케닐 치환기는 하나 이상의 올레핀계 이중 결합 (예를 들면, 비닐, 알릴 및 부테닐을 포함함)을 갖는다.
"알키닐"은 탄소 원자수가 2 내지 15, 바람직하게는 2 내지 10, 더욱 바람직하게는 2 내지 8인 비치환 또는 치환된 탄화수소 사슬 라디칼이나, 지시가 있는 경우는 제외한다. 이 사슬은 적어도 하나의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는다.
"알콕시"는 탄화수소 사슬 치환기를 갖는 산소 라디칼로서, 탄화수소 사슬은 알킬 또는 알케닐 (즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐)이다. 바람직한 알콕시기는 (예를 들면) 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.
"알콕시알킬"은 비치환 또는 알콕시부로 치환된 치환 알킬부 (즉, -알킬-O-알킬)이다. 바람직한 것은 알킬이 1 내지 6의 탄소 원자 (보다 바람직하게는 1 내지 3의 탄소 원자)를 갖고 알킬옥시가 1 내지 6개의 탄소 원자 (보다 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가짐)를 갖는 경우이다.
"알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 15, 바람직하게는 1 내지 10, 보다 바람직하게는 1 내지 4인 비치환 또는 치환 포화 탄화수소 사슬이나, 지시가 있는 경우는 제외한다. 바람직한 알킬기는 (예컨대) 치환 또는 비치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸을 포함한다.
본원에서 지칭된 바와 같이, "스피로 고리" 또는 "스피로 시클릭"은 또다른 고리 상에 탄소를 공유하는 시클릭부를 지칭한다. 이러한 시클릭부는 사실상 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 헤테로시클릭 스피로고리의 골격에 포함된 바람직한 헤테로원자는 산소, 질소 및 황을 포함한다. 스피로 고리는 비치환 또는 치환될 수 있다. 바람직한 치환기는 옥소, 히드록시, 일킬, 시클로알킬, 아릴알킬, 알콕시, 아미노, 헤테로알킬, 아릴옥시, 융합 고리 (예컨대, 치환될 수 있는, 벤조티올, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 벤즈이미디졸, 피리딜티올 등) 등을 포함한다. 추가로, 원자가가 허용한다면 헤테로고리의 헤테로원자는 치환될 수 있다. 바람직한 스피로시클릭 고리의 크기는 3-7원 고리를 포함한다.
"알킬렌"은 하나의 라디칼 이라기보다 두개의 라디칼인 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. "헤테로 알킬렌"은 마찬가지로 그의 사슬에 헤테로원자를 갖는 (이라디칼)알킬렌으로서 정의된다.
"알킬아미노"는 하나의 (2급 아민) 또는 두개의 (3급 아민) 알킬 치환기 (즉, -N-알킬)을 갖는 아미노 라디칼이다. 예를 들면, 메틸아미노 (-NHCH3), 디메틸아미노 (-N(CH3)2), 메틸에틸아미노 (-N(CH3)CH2CH3)이다.
"아미노산"은 임의의 천연적으로 발생하는 아미노산이고, 그의 d-아민 변이체는 임의의 α-아미노 카르복실산을 포함한다. 이러한 것으로서, 피페콜산, 사르코신 등이 고려된다.
"아미노아실"은 아미노 치환기 (즉, -C(=O)-N)를 갖는 아실 라디칼; 예컨대 -C(=O)-NH2이다. 아미노아실부의 아미노기는 비치환되거나 (즉, 1급 아민) 또는 하나 (2급 아민) 또는 둘 (즉, 3급 아민)의 알킬기로 치횐될 수 있다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 아릴기는 (예컨대) 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠멘일, 나프틸, 비페닐 및 플루오레닐을 포함한다. 이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"아릴알킬"은 아릴기로 치횐된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬기는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다. 이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. "아릴알킬아미노"는 아릴알킬기 (예컨대, -NH-벤질)로 치환된 아민 라디칼이다. 이러한 기들은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"아릴아미노"는 아릴기로 치환된 아민 라디칼 (즉, -NH-아릴)이다. 이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 아릴 치환기를 갖는 산소 라디칼 (즉, -O-아릴)이다. 이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"카르보시클릭 고리"는 비치환 또는 치환된 포화 또는 불포화 또는 방향족의 탄화수소 고리 라디칼이다. 카르보시클릭 고리는 모노시클릭이거나 또는 융합, 브리지된 또는 스피로 폴리시클릭 고리계이다. 모노시클릭 카르보시클릭 고리는 일반적으로 4 내지 9개의 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 원자를 포함한다. 폴리시클릭 카르보시클릭 고리는 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 12개의 원자를 포함한다. 바람직한 폴리시클릭계는 5-, 6- 또는 7-원 고리에 융합된 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다.
"카르보고리-알킬"은 비치환 또는 카르보시클릭 고리로 치환된 치환 알킬 라디칼이다. 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 아릴이다. 바람직한 카르보고리-알킬기는 벤질, 페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
"카르보고리-헤테로알킬"은 비치환 또는 카르보시클릭 고리로 치환된 치환 헤테로알킬 라디칼이다. 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 아릴이다. 헤테로알킬은 바람직하게는 2-옥사-프로필, 2-옥사-에틸, 2-티아-프로필 또는 2-티아-에틸이다.
"카르복시알킬"은 비치환되거나 또는 카르복시 (-C(=O)OH)부에 의해 치환된 치환 알킬 라디칼이다. 예를 들면, -CH2-C(=O)OH이다.
"시클로알킬"은 포화 카르보시클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 시클로알킬기는 (예컨대) 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로헥실을 포함한다.
"시클로헤테로알킬"은 포화된 헤테로시클릭 고리이다. 바람직한 시클로헤테로알킬기는 (예컨대) 모르포리닐, 피페라디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸릴 및 히단토이닐을 포함한다.
"융합 고리"는 이들이 2개의 고리 원자를 공유하도록 함께 겹쳐져 있는 고리이다. 제공된 고리는 하나 이상의 다른 고리에 융합될 수 있다. 융합된 고리는 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로고리 라디칼 등일 수 있다.
"헤테로고리-알킬"은 헤테로시클릭 고리로 치환된 알킬 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 헤테로아릴 또는 시클로헤테로알킬이고, 더욱 바람직하게는 헤테로아릴이다. 바람직한 헤테로고리 알킬은 이들에 부착된 바람직한 헤테로아릴을 갖는 C1-C4알킬을 포함한다. 보다 바람직한 것은 예를 들면 피리딜 알킬 등이다.
"헤테로고리-헤테로알킬"은 비치환 또는 헤테로시클릭 고리로 치환된 치환 헤테로알킬 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 아릴 또는 시클로헤테로알킬이고, 보다 바람직하게는 아릴이다.
"헤테로원자"은 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"헤테로알케닐"은 탄소 원자 및 1 또는 2의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 8원의 비치환 또는 치환 불포화 사슬 라디칼이다. 이 사슬은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는다.
"헤테로알킬"은 탄소 원자와 1 또는 2의 헤테로원자를 함유하는 2 내지 8원의 치환 또는 비치환 포화 사슬 라디칼이다.
"헤테로시클릭 고리"는 고리 안에 탄소 원자 및 1 이상의 헤테로원자로 이루어진 비치환 또는 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭이거나 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 폴리시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로시클릭 고리는 3 내지 9개의 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 원자를 포함한다. 폴리시클릭 고리는 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼인 방향족 헤테로시클릭 고리이다. 바람직한 헤테로아릴기는 (예컨대) 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 테트라졸릴, 벤조 티아졸릴, 벤조푸릴, 인돌 등을 포함한다. 이러한 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼이다. 브로모, 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
또한, 본원에서 지칭한 바와 같이, "저급" 탄화수소부 (예컨대, "저급" 알킬)은 탄소 원자수가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4인 탄화수소 사슬이다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 임의의 산성 (예컨대, 카르복실)기에서 형성된 양이온성 염 또는 임의의 염기성 (예컨대, 아미노)기에서 형성된 음이온성 염이다. 많은 이러한 염이 1987. 9. 11에 간행된 Johnston 등의 국제 특허 공보 87/05297 에 기술된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다 (본원에서 참고로 하였음). 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속 염 (예컨대, 마그네슘 및 칼슘) 및 유기염을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이드 (예컨대, 염화물염)를 포함한다.
"생체가수분해성 아미드"는 상기 화합물의 억제 활성을 간섭하지 않거나, 포유류에 의해 생체내에서 쉽게 전환되어 활성 억제제를 얻는 본 발명의 화합물의 아미드이다.
"생체가수분해성 히드록시 이미드"는 상기 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 간섭하지 않거나 또는 포유류에 의해 생체내에서 용이하게 전환되어 활성인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 화학식 (I)의 화합물의 이미드이다. 이러한 히드록시 이미드는 화학식 (I) 화합물의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 것을 포함한다.
"생체가수분해성 에스테르"는 상기 화합물의 메탈로프로테아제 억제 활성을 간섭하지 않고 동물에 의해 쉽게 전환되어 활성인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 화학식 (I) 화합물의 에스테르를 지칭한다.
"용매화물" 은 용질 (예, 메탈로프로테아제 억제제) 및 용매 (예, 물) 의 조합으로 형성된 복합체이다 (문헌 [J.Honig 등, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, p.650 (1953)] 참조). 본 발명에 따라 사용된 약학적으로 허용가능한 용매는 메탈로프로테아제 억제제의 생물학적 활성을 간섭하지 않는 것들 (예, 물, 에탄올, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, 및 당업자에게 공지되어 있거나 쉽게 결정할 수 있는 것들)을 포함한다.
여기서 인용된 "광학이성질체", "입체이성질체", "부분입체이성질체" 는 당 분야에 인지된 표준적인 의미를 갖는다 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 제11판].
화학식 (I) 의 화합물의 기타 유도체 및 구체적인 보호 형태의 예시는 한정하려는 의도는 아니다. 당 분야의 기술자들의 능력 내에서, 기타 유용한 보호기, 염 형태 등이 적용된다.
상기 정의하고, 여기서 사용된 바와 같이, 치환기는 그 자체로 치환될 수 있다. 상기 치환은 하나 이상의 치환기를 사용할 수 있다. 상기 치환기는 문헌 [C. Hansch 및 A.Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)] 에 기재된 것들을 포함하며, 여기서 참고로 인용한다. 바람직한 치환기는 (예를 들면,) 알킬, 알케닐, 알콕시, 히드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬 (예, 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카르복시, 알콕시아세틸 (예, 카르보에톡시 등), 티올, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 (예, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 히드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 이들의 조합을 포함한다.
여기서 사용된 "포유류 메탈로프로테아제" 는 적당한 검정 조건 하에서 콜라겐, 젤라틴 또는 프로테오글리칸의 분해를 촉진할 수 있는 포유류원에서 발견된 임의의 금속 함유 효소를 의미한다. 적절한 검정 조건은, 예를 들면, US 특허 제 4,743,587 호에서 발견할 수 있으며, 이는 문헌 [Cawston 등, Anal. Biochem. (1979) 99: 340-345] 의 방법, 문헌 [Weingarten, H. 등, Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187] 의 합성 기질의 사용을 참고한다. 물론 이들 구조 단백질의 분해를 분석하는 임의의 표준 방법이 사용될 수 있다. 여기서 언급한 메탈로프로테아제 효소는 모두, 예를 들면 인간 스트로멜리신 또는 피부 섬유아세포 콜라게나제와 구조적으로 유사한 아연 함유 프로테아제이다. 후보 화합물의 메탈로프로테아제 활성 억제 능력은 물론, 상술한 검정에서 시험될 수 있다. 본발명의 화합물의 활성 억제를 확인하기 위해 단리된 메탈로프로테아제 효소를 사용할 수 있거나, 조직 분해 가능한 범위로 효소의 범위를 함유하는 조추출물을 사용할 수 있다.
화합물:
본 발명의 화합물은 본 발명의 요약에 기재되어 있다.
바람직한 A 는 SO2Ar 이다 (여기서, Ar 은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족 부분이다). 상기 부분은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 카르복시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있으며, 바람직한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함하며, 질소가 가장 바람직하다. 질소로써, 바람직한 방향족 부분이 벤즈이미다졸인 경우, 질소가 NH 를 포함하여 원자가를 보존하도록 하는 질소의 원자가가 바람직한 것으로 이해된다. 가장 바람직한 방향족은 페닐 및 피리딜을 포함하며, 페닐이 가장 바람직하다.
바람직한 Ar 은 치환된 Ar 을 포함하며, 방향족 부분의 임의의 위치에서 임의의 갯수로 치환될 수 있다. 더욱 바람직한 치환기는 알콕시, 아릴옥시, 아릴, 알킬 및 할로이다. Ar 부분이 모노시클릭인 경우, A 부분의 황, 인, 산소, 질소 또는 카르보닐 탄소에 대한 Ar 의 결합에 대하여 2 내지 4 위치에서 치환되는 것이 바람직하다.
바람직한 R1은 알킬, 수소를 포함하며, 더욱 바람직하게는 수소이다.
바람직한 R2, R3및 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로고리, 헤테로고리 알킬로부터 선택되며, 이들 치환기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
X 는 결합, 또는 O, N 또는 S 로부터 선택된 헤테로원자를 포함한다. 물론, 질소의 원자가가 =N= 및 -NZ- 를 허용하며, 양자 모두 여기서 고려된다. Z 는 COR4, COOR4, CONHR4및 SO2R4를 포함한다.
또한, 고리가 R2및 R3에 의해 형성되어 "스피로시클릭 고리계" 를 형성할 수 있으며, R1및 R2또는 R3및 R4가 고리를 형성할 수 있다. 상기 고리들은 5 내지 7 원 크기를 갖는 것이 바람직하다.
화합물 제조:
화학식 (Ⅰ) 의 히드록삼 화합물은 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반 개요는 하기를 포함한다.
화학식 (Ⅰ) 의 히드록삼 화합물은 각종 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 일반적으로 상기 화합물을 제조하기 위한 바람직한 방법은 하기를 포함한다:
A. 분자의 NHA 부의 제조 및 히드록삼산의 합성:
상기 부분의 합성은 목적하는 A 치환기에 따라 상이한 경로를 통해 진행하는 것이 바람직하다. A 가 SO2Ar, COAr 또는 PORAr 인 경우, 아미드 화학을 이용하여 합성이 진행된다. 그러나, A 가 CONHAr 인 경우, 하기 예시한 바와 같이 아미노산 유도체가 이소시아네이트 ArNCO 와 반응하는 것이 바람직하다. 간략하게, 하기 반응식에서 R1,및 C(R2,R3,X-Y-R4) 부분은 Q 로 대체된다:
R' 는 알킬, 알콕시, 수소 또는 히드록삼산 합성에 따르는 아실 할라이드 등을 제조할 수 있는 기타 부분이다.
히드록삼산 부분은 표준 방법, 바람직하게는, 아실 할라이드의 제조 및 히드록실아민으로의 처리에 의해 제조된다.
B. "Q 부분" [C(R2,R3,X-Y-R4)] 의 합성:
Q [C(R2,R3,X-Y-R4)] 는 예를 들면, 카르보닐에 대하여 α위치에 존재할 수 있는 산성 탄소에서 카르보닐 화합물과 결합된 금속 히드리드를 사용하여 강 염기를 통해 첨가 될 수 있다. 물론 당업자들은 하기 예시한 바와 같이, 아미노산 상의 임의의 유리 아민은 합리적인 수율을 위하여 마스킹이 요구된다는 것을 인지할 수 있다. 단순하게, R1은 H 로서 예시되며, A 는 CONHAr 이 아니다. 당업자들은 하기 도식을 기초로 상이한 치환을 갖는 분자를 제조할 수 있을 것이다:
M 은 금속, 바람직하게는 알칼리 또는 알칼리 토금속이며,
R1은 저급 알킬, 벤질, 아릴 또는 유사한 비누화가 용이한 기이며,
X 는 바람직하게는 아실 할라이드 합성에 적당한 할라이드 또는 적당한 이탈기이며, 가장 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이며; 또는 아미드화가 적합한 경우, OH 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 칼럼 상에서와 같은 지지체 기재 합성, 또는 조합 합성을 따른다. 이러한 합성 방법의 지지체는 신규 시판물이며, 이들을 사용하는 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 유기 염기가, 합성에 사용되며, 전형적으로 이들은 질소 함유 염기이고, 바람직한 염기는 피페리딘, 트리에틸아민 (TEA), 디이소프로필아민 (DIPEA) 등을 포함한다. 예시를 위해, 2 개의 일반적인 재료 및 결부된 일반 과정을 하기에 기술한다:
a) 클로로트리틸 폴리스티렌 수지
TFA 는 트리플루오로아세트산, 또는 수지로부터 분자를 분해 (cleave)할 수 있는 기타 적절한 산이며, 최종 생성물과는 반응하지 않는다.
b) 왕(Wang) 수지
화학식 Ⅰ 의 화합물은 아미노산, 아미노산 유도체 등으로부터 용이하게 제조된다. 바람직하게는, α-아미노는 할로 또는 적절한 이탈기를 갖는 화합물과 반응한다. 물론, 아미노산이 입수불가능한 경우, 반응물 상의 작용가가 가역화될 수 있다, 즉, α-카르보닐 이탈기가 아미노기와 반응할 수 있다. 바람직하게는, 1차 아미노 화합물은 염기 조건 하에서 할라이드 또는 이탈기를 대신한다.
아미노산은 통상적인 20 아미노산, 그의 유도체(예를 들어, 사르코신, 히드록시 프롤린, 2-아미노 부티르산, 피피콜산 등) 및 임의의 이와 같은 d-아미노산 뿐만아니라 임의의 알파 아미노산을 포함한다. 많은 것들이 공지되어 있거나, 예컨대 시그마(미조리주, 세인트 루이스) 또는 알드리치(위스콘신주, 밀위키)사 에서 시판된다. 상업적으로 입수할 수 없는 상기 아미노산을 위해 당업계에 공지된 임의의 몇 몇 방법에 의해 아미노산 변형물이 제조될 수 있다.
하기의 실시예 및 선행하는 논의를 이용하여 당업자는 상기 도식의 교시에 따라 유사한 방식으로 다양한 화합물을 생성할 수 있다. 상기 공정들은 목적하는 제품의 수율을 높이기 위해 변형될 수 있다. 당업자는 또한 반응물, 용매 및 온도의 현명한 선택이 성공적인 합성에 중요한 요소임을 인식할 것이다. 최적 조건 등의 결정은 기계적이나, 상기 도식의 교시를 이용하여 유사한 방식으로 다양한 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물 제조에 사용되는 출발물질은 공지되어 있거나, 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 출발물질로서 시판된다.
유기화학분야의 숙련된 당업자는 더 이상의 교시없이 유기 화합물의 표준조작을 용이하게 수행할 수 있을 것으로 인식되고; 즉, 이와 같은 조작을 수행하는 것은 당업자의 실행 범주내에 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 이들은 카르보닐 화합물의 상응하는 알콜로의 환원, 히드록실 등의 산화, 아실화, 방향족 치환, 전자친화성 및 핵친화성, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 들 수 있다. 상기 조작의 예는 March, Advanced Organic Chemstry(Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemstry(Vol.2)와 같은 표준 교재에 언급되어 있다.
당업자는 분자 내에서 기타 작용기들을 마스크하거나 보호하여 바람직하지 않은 부반응을 피하고 및/또는 반응 수율을 높이는 경우 특정 반응이 가장 잘 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 때때로 당업자는 이와 같은 수율의 증가 또는 목적하지 않는 반응의 회피를 위해 보호기를 이용한다. 상기 반응은 문헌에서 찾아볼 수 있고, 또한 당업자의 범위 내이다. 상기 조작의 다양한 예는 예를 들어, T. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis에서 찾아 볼 수 있다. 물론, 출발물질로 사용되는 반응성 측쇄를 갖는 아미노산은 목적하지 않는 부반응을 방지하기 위해 차단하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 그 결과, 한편으로는 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학이성질체를 선택적으로 제조할 수 있고, 또 다른 한편으로는 예를 들어 키랄 출발물질, 촉매 또는 용매에 의해 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 함께 포함하는(라세믹 혼합물) 입체이성질체 또는 광학이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 라세믹 혼합물로서 존재할 수 있기 때문에, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학이성질체의 혼합물 또는 입체이성질체는 키랄염, 키랄크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법을 사용하여 분리할 수 있다.
또한, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학이성질체, 또는 입체이성질체는 다른것에 비해 유리한 특성을 가질 수 있음이 알려져 있다. 따라서, 발명을 개시하고 청구할때 라세믹 혼합물이 개시되면, 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 광학이성질체 또는 실질적으로 나머지 한 쪽이 없는 입체이성질체 모두가 또한 개시 및 청구될 것이 확실히 기대된다.
사용방법
인체에서 발견되는 메탈로프로테아제(MPs)는 부분적으로, 세포외 단백질 및 당단백질을 함유하는 세포외 매트릭스를 파괴함으로써 조작된다. 상기 단백질 및 당단백질은 인체에서 조직의 크기, 모양, 구조 및 안정성을 유지하는 데 중요한 역할을 담당한다. 메탈로프로테아제 억제제는 최소한 부분적으로 이와 같은 단백질의 파괴에 기인한 질병치료에 유용하다. MPs는 궁극적으로 조직 개조에 수반되는 것이 공지되어 있다. 상기 활성의 결과, 그들은 하기를 포함하여 다양한 질병에 활성이라고 말하여져 왔다.
관절염, 다발성 경화증 등과 같은 퇴행성 질병; 인체에서 조직의 전이 또는 이동을 포함하는 조직의 파괴:
섬유성 질병, 상처, 양성 비후 등을 포함하는 조직의 개조.
본 발명의 화합물은 프로테아제 종류에 의한 원하지 않는 또는 항진된 활성에 의해 특징지워지는 질환, 질병 및/또는 원하지 않는 상태를 치료한다. 예를 들어 본 화합물은 하기의 프로테아제를 억제하기 위해 사용될 수 있다:
구조 단백질(즉, 조직 안정성 및 구조를 유지하는 단백질)의 파괴;
사이토킨 항진-조절에 관련된 것들을 포함하여 세포간/세포내 신호의 방해 및/또는 사이토키닌 과정 및/또는 염증, 조직 퇴화 및 기타 질병[Mohler KM, et al, nature 370 (1994) 218-220, Gearing AJH, et al, Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM, et al, Nature 370 (1994) 558-561], 및/또는
예를 들어 정자성숙, 난 수정 등의 과정과 같은 치료받기에 바람직하지 않은 과정의 촉진.
본 명세서에서 사용되는 "MP 관련 질환" 또는 "MP 관련 질병"은 질병 또는 질환의 생물학적 발현; 질환에 이르는 생물학적 단계; 또는 질환의 증상으로서 원하지 않거나 항진된 MP 활성을 수반하는 것이다. 상기 MP의 "수반"은 하기를 포함한다;
활성이 유전적으로 항진되었거나, 감염, 자가면역, 외상, 생체역학적 원인, 라이프 스타일[예를 들어 비만] 또는 기타 다른 원인에 의해 항진되었거나 관계없이, 질환 또는 생물학적 발현의 "원인"으로서의 원하지 않거나 항진된 MP 활성.
질병 또는 질환의 관찰 가능한 발현의 일부로서의 MP. 즉, 질병 또는 질환이 증가된 MP 활성에 의해 측정 가능하거나, 또는 임상적 관점에서, 원하지 않거나 항진된 MP 레벨이 질병을 나타낸다. MPs는 질병 또는 질환의 "감정서"가 될 필요는 없다;
원하지 않거나 항진된 MP 활성은 질병 또는 질환에 이르거나 그와 관련된 생화학적 또는 세포 단계의 일부이다. 이와 같은 관점에서, MP 활성의 억제는 단계를 방해하고, 따라서 질병을 조절한다.
유리하게, 많은 MPs는 인체에서 고르게 분포하지 않는다. 따라서, 다양한 조직에서 발현된 MPs의 분포는 종종 그 조직에 특이적이다. 예를 들어, 접합부 에서 조직의 파괴에 관련된 메탈로프로테아제의 분포는 다른 조직에서 발견되는 메탈로프로테아제의 분포와 다르다. 따라서, 활성 또는 효능에 필수적인 것은 아니나, 특정 질환은 신체의 손상된 조직 또는 영역에서 발견되는 특정 MPs에 대해 작용하는 화합물로 치료하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 접합부(예를 들어 연골세포)에서 발견되는 MP에 대해 고도의 친화력 및 억제 작용을 나타내는 화합물은 덜 특이적인 기타 화합물에 비해 그곳에서 발견되는 질병 치료용으로 보다 바람직하다.
또한, 특정 억제제는 특정 조직에 대해 다른 것들 보다 더 생체 효율적이고, 상기에 기재한 선택성을 갖는 억제제의 현명한 선택은 질환, 질병 또는 원하지 않는 조건의 특이적 치료를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중추신경계 침투능력이 다양하다. 따라서, 화합물은 중추신경계 외부에서 특이적으로 발견되는 MPs를 통해 매개되는 효과를 나타내도록 선택될 수 있다.
특정 MP의 MP 억제제 특이성의 결정은 본 기술분야의 당업자의 기술범위 내이다. 적절한 분석조건은 문헌에서 볼 수 있다. 구체적으로 스트로멜리신 및 콜라게나제를 위한 분석이 공지되어 있다. 예를 들어, 미합중국특허 US 4,743,587은 Cawston, et al., Anal Biochem (1979) 99:340-345의 공정을 참조한다. 분석에 있어 합성물질의 이용은 Weingarten, H., et al., Biochem Biophy Res Comm(1984) 139:1184-1187에 기재되어 있다. MPs에 의한 구조 단백질의 파괴를 분석하기 위한 어떠한 표준방법도 물론 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 메탈로프로테아제 활성 억제능력은 물론 문헌에 나타나 있는 분석 또는 그의 변법에서 시험될 수 있다. 단리된 메탈로프로테아제 효소가 본 발명의 화합물의 억제활성을 확인하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 조직파괴가 가능한 효소범위를 포함하는 조추출물이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 MP 억제효과의 결과로서, 본 발명의 화합물은 또한 그의 메탈로프로테아제 활성 덕분에 하기 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 예방적 또는 급성 처치에 유용하다. 그것들은 의학 또는 약학 분야의 당업자가 원하는 임의의 방법으로 투여된다. 바람직한 투여경로는 치료하고자 하는 질병 상태 및 선택되는 제형에 달려있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 전신투여용으로 바람직한 경로로는 경구 또는 비경구 투여가 포함된다.
그러나, 당업자는 다양한 질환에 대해 손상된 부위에 직접 MP 억제제를 투여하는 것이 바람직하다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 질병부위 또는 수술상처(예를 들어 안지오플라스티)에 의해 손상된 부위, 상처 또는 화상(예를 들어 피부의 국소)에 의해 손상된 부위와 같은 상태에 직접 MP 억제제를 투여하는 것이 유리할 수 있다.
뼈의 개조는 MPs를 수반하므로, 본 발명의 화합물은 보철이 느슨해지는 것을 방지하는데 유용하다. 보철이 느슨해지는 것이 반복되면, 통증이 생기고, 나아가뼈의 손상을 초래할 수 있고, 따라서 교체가 요구된다는 것은 본 기술분야에서 공지되어 있다. 이와 같은 보철 교체의 필요성은 접합부 교체(예를 들어 엉덩이, 무릎 및 어께 교체), 상악골 및/또는 하악골에 시술된 의치, 가공의치 및 보철을 포함하여 치과 보철술에서와 같은 교체의 필요성을 포함한다.
MPs는 또한 심혈관계(예를 들어 울혈성 심부전증)의 개조에 있어 활성이다. 안지오플라스티가 예상되는 것에 비해 높은 장기간 부전율(반복되는 재폐색)을 갖는 이유 중 하나는 MP 활성이 바람직하지 않거나, 인체에 의해 혈관의 기저막의 "손상"으로 인식될 수 있는 것에 대해 항진되어 있기 때문이라고 제안되어 왔다. 따라서, 알려진 심근증, 울혈성 심부전증, 아테롬성 동맥경화증, 반점 파열, 재관류 손상, 허혈, 만성 폐동맥 장애 질병, 안지오플라스티 레스테노시스 및 대동맥 동맥류와 같은 적용에서 MP 활성의 조절은 다른 치료의 장기 생존율을 증가시키거나 또는 그 자체가 치료가 될 수 있다.
피부 보호에 있어서, MPs 는 피부의 개조 또는 "교체(turnover)"에 관련되어 있다. 결과적으로, MPs 의 조절은, 이에 국한되는 것은 아니지만 주름 복구, 자외선으로 인한 피부 손상의 조절 및 방지 및 회복을 포함하는 피부 상태의 치료를 향상시킨다. 이러한 치료에는 예방적인 치료 또는 생리적인 증후가 분명해지기 전의 치료가 포함된다. 예를 들면, MP 는 자외선 손상을 방지하는 노출전 치료 및/또는 노출후 손상을 방지 또는 최소화하기 위한 노출중 또는 노출후 치료로서 이용될 수 있다. 또한, MPs 는 수포성 표피박리증, 건선, 피부경화증 및 아토피성 피부염과 같은, 메탈로프로테아제 활성으로 인한, 비정상적인 교체로 인한 이상 조직과 관련된 피부 질환 및 질병과 관련되어 있다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 화상으로 인한 조직의 흉터 또는 "수축"을 포함한 피부에 대한 "정상적인" 상해의 결과들을 치료하는데 유용하다. MP 저해는 또한 흉터의 방지를 위한 피부와 관련된 외과적인 공정 및 사지의 재부착 및 (레이저 또는 절개에 의하든) 치료하기 어려운 수술과 같은 이용에 있어서 정상 조직 성장의 촉진에 유용하다.
또한, MPs 는 예를 들어, 이경화증 및/또는 골다공증에 있어서, 뼈와 같은 다른 조직의 불규칙적인 개조로 인한 질환, 또는 간 경변증 및 폐 섬유증과 같은 특정 기관에 대한 질환과 관련이 있다. 유사하게, 다발성 경화증과 같은 질병에 있어서, MPs 는 혈액뇌장벽 및/또는 신경 조직의 수초의 불규칙적인 개조에 관련되어 있을 수 있다. 그러므로, MP 활성의 조절은 상기 질병의 치료, 예방 및 조절하는 방법으로서 사용될 수 있다.
MPs 는 또한 사이토메갈로바이러스; [CMV]망막염; HIV, 및 이로 인한 증후, AIDS 을 포함한 많은 감염증에 관련이 있는 것으로 생각된다.
MPs 는 또한 섬유성 혈관종 및 혈관종에서와 같이 혈관을 새로이 생성시키기 위해 주변 조직을 파괴시켜야 하는 부가적인 혈관형성에 관련될 수도 있다.
MPs 는 세포외 매트릭스를 분열시키기 때문에, 이러한 효소의 억제제가 예를 들어, 배란의 방지, 정자가 난자의 세포외 환경내로 투과하는 것을 방지, 수정란의 착상을 방지하고 및 정자의 성숙을 방지하는 출산 조절제로서 사용될 수 있다는 것 고려된다.
더불어, 이들은 또한 조기분만 및 출산을 방지 또는 중단시키는데 유용한 것으로 생각된다.
MPs 는 염증반응 및 사이토킨의 공정에 연관이 있기 때문에, 상기 화합물은 또한 항염증제로서 유용한데, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 췌장염, 게실염, 천식 또는 관련된 폐질환, 류마티스성 관절염, 통풍 및 라이터증후군을 포함하여, 주로 염증과 관련된 질병에 있어서 유용하다.
자가면역성이 질환의 원인인 경우, 면역반응은 자주 MP 및 사이토킨 활성을 유발한다. 이러한 자가면역 질환의 치료에 있어서 MPs 의 조절은 유용한 치료 방법이다. 그러므로, MP 억제제는 피부홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 및 자가면역성 각막염을 포함하는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 때때로 자가면역 치료법의 부작용은 MPs 에 의해 중재되는 다른 질병의 악화를 유발하므로, 여기에서 MP 억제제 요법은 자가면역-요법-유발 섬유증에 있어서 효과적이다.
또한, 폐 질환, 기관지염, 폐기종, 낭포성 섬유증, 급성 호흡곤란 증후군 (특히 급성 상 반응)을 포함하는, 다른 섬유증 질병도 이러한 요법에 적합하다.
MPs 가 외인성 제제로 인한 의도하지 않은 조직의 분열에 관여하는 경우, 이는 MP 억제제로 치료될 수 있다. 예를 들어, 그들은 알레르기성 염증, 패혈증 및 쇼크를 치료하는데, 항-베시칸트 (anti-vessicants)로서, 방울뱀독 해독제로서 효과적이다. 또한, 그들은 구충약 (예를 들어, 말라리아에 대해) 및 소독약으로서 유용하다. 예를 들어, 그들은 포진, "감기" (예를 들어, 라이노바이러스성 감염), 수막염, 간염, HIV 간염 및 AIDS 를 유발하는 감염을 포함하는, 바이러스성 감염을 치료 또는 예방하는데 유용하는 것으로 생각된다.
MP 억제제는 또한 알쯔하이머 질환, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 근육이영양증, 당뇨병으로 인해 발병하는 합병증, 특히 조직 생존력 상실로 인한 합병증, 응집, 이식편대숙주 질병 (Graft vs. Host disease), 백혈병, 악액질, 식욕부진, 단백뇨증, 및 아마도 모발 성장의 조절을 치료하는데 유용한 것으로 생각된다.
몇몇 질병, 상태 또는 질환에 대해서는, MP 억제는 바람직한 치료 방법인 것으로 여겨진다. 이러한 질병, 상태 또는 질환으로는 관절염 (예컨대, 골관절염 및 류마티스 관절염), 암 (특히 종양 성장 및 전이의 방지 또는 정지), 안과 질환 (특히 각막 궤양, 각막 치료의 결핍, 황반변성 및 익상편) 및 잇몸 질환 (특히 치주위 질환 및 치은염)을 들 수 있다.
이에 국한되는 것은 아니지만, 관절염 (골관절염 및 류마티스 관절염을 포함하여)의 치료를 위한 바람직한 화합물은 메탈로프로테아제 및 디스인테그린 메탈로프로테아제에 대해 선택성이 있는 화합물이다.
이에 국한되는 것은 아니지만, 암 (특히 종양 성장 및 전이의 방지 또는 정지)의 치료를 위한 바람직한 화합물은 겔라티나제 또는 타입 IV 콜라게나제를 우선적으로 억제하는 화합물이다.
이에 국한되는 것은 아니지만, 안과 질환 (특히 각막 궤양, 각막 치료의 결핍, 황반변성 및 익상편)의 치료를 위한 바람직한 화합물은 메탈로프로테아제를 광범위하게 억제하는 화합물이다. 바람직하게는 상기 화합물들은 국소적으로, 보다 바람직하게는 드롭(drop) 또는 겔로서 투여된다.
이에 국한되는 것은 아니지만, 잇몸 질환 (특히 치주위 질환 및 치은염)의 치료를 위한 바람직한 화합물은 콜라게나제를 우선적으로 억제하는 화합물이다.
조성물:
본 발명의 조성물은 하기와 같이 이루어진다:
(a) 안전 유효량의 화학식 (I)의 화합물; 및
(b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 언급된 바와 같이, 수많은 질병들이 과도한 또는 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 여기에는 종양 전이, 골관절염, 류마티스 관절염, 피부염증, 궤양증, 특히 각막 궤양, 감염에 대한 반응, 치주염 등이 포함된다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 이러한 바람직하지 않은 활성을 포함하는 상태에 관한 치료법에 유용하다.
그러므로 본 발명의 화합물은 상기 질병들의 치료 또는 예방에 사용되는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 표준적인 약학적 제형 방법으로는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., latest edition] 에 개시되어 있는 방법이 사용된다.
화학식 (I) 화합물의 "안전 유효량" 이란 포유류 피검자에게 있어서 과도한 부작용 (예컨대, 독성, 자극 또는 알레르기 반응)이 없이 활성 부위(들)에서 메탈로프로테아제를 억제하는데 효과적이고 본 발명의 방식으로 사용되는 경우 적당한 이익/위험 비율에 적합한 양을 의미한다. 구체적인 "안전 유효량"은 분명히 치료될 특정 상태, 환자의 신체 상태, 치료 기간, (만일 있다면) 동시에 수반되는 치료법, 사용되는 특정 투여 형태, 사용된 담체, 화학식 (I) 화합물의 용해도, 및 조성물에 대해 바람직한 투여 방법에 따른 요인들에 따라 다양할 것이다.
본 화합물과 더불어, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 본 발명에서 사용되는, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 포유류로의 투여에 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 필러 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 "상용성 (compatible)" 은 조성물의 성분들이 보통의 사용시에 조성물의 약학적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호반응이 없는 방식으로, 서로 본 발명의 화합물과 혼합될 수 있다는 것을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 물론 치료될 동물, 바람직하게는 포유류로의 투여에 적합하도록 충분히 고순도이고 충분히 저독성이어야 한다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분들로서 제공될 수 있는 물질들의 예로는 슈가, 예컨대, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고형 윤활제, 예컨대, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘; 황산칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마 오일; 폴리올, 예컨대, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대, "TWEENS"; 습윤제, 예컨대, 소듐 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제화 제제, 안정화제; 산화방지제; 방부제; 발열원이 없는 물; 등장 식염수; 및 인산 완충액이 있다.
본 화합물과 결합되어 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방법에 의해 결정된다.
본 화합물이 주사된다면, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 pH 가 약 7.4 로 조절된 pH 의 혈액 상용성 현탁제인 멸균된 생리식염수이다.
특히, 전신적 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 담체로는, 슈가, 전분, 셀룰로오스 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충액, 유화제, 등장 염수, 및 발열원이없는 물이 포함된다. 비경구 투여를 위한 바람직한 담체로는 프로필렌 글리콜, 에틸 올레에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 참깨유가 포함된다. 바람직하게는, 비경구 투여용 조성물에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체는 전체 조성물의 약 90 중량% 이상을 차지한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본 발명에서 사용되는, "단위 투여 형태"는 양호한 의학적 실행에 따른 단일 투여에 있어서 동물, 바람직하게는 포유류 피검자에게 투여하기에 적합한 화학식 (I)화합물의 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다.
상기 조성물은 바람직하게는 약 5 mg (milligrams) 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 500 mg, 더욱 더 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물은 (예컨대) 경구, 직장, 국소, 코, 눈, 또는 비경구투여에 적합한 다양한 형태일수 있다. 목적하는 특정한 투여경로에 따라 당 기술분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 다양한 담체가 사용될수 있다. 이들로는 고체 또는 액체 충진제, 희석제, 가용화제(hydrotropes), 계면활성제, 및 캡슐화제를 들수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 억제 활성을 실질적으로 방해하지 않는 약학적으로 활성을 가진 임의 약학적 활성 물질이 첨가될수 있다. 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 사용되는 담체의 양은 화학식 (I)의 화합물의 단위 투여량 당 실질적인 양의 투여물질을 제공하는데 충분한 것이다. 본 발명의 방법에 유용한 투여 형태를 만드는 기술과 조성물은 하기 문헌에 기재되어 있으며, 이 모두 본 발명에 참고로 포함시켰다: Modern Pharmaceutics, 9와 10 장 (Banker & Rhodes, 출판 1979년); Lieberman 등 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets(1981년); 및 Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2판 (1976년).
본 화합물에 덧붙여, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 함유한다. 여기에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 동물, 바람직하게는 포유류에 투여하는데 적합한 1종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제, 희석제 혹은 캡슐화제를 의미한다. 여기에 사용된 "상용성"이란 의미는 조성물의 성분이 본 화합물과 혼합될수 있으며, 통상적인 사용 조건에서 조성물의 약학 효능을 실질적으로 감소시키지 않도록 서로간에 상호작용하지 않는 것을 말한다. 물론, 약학적으로 허용가능한 담체는 치료할 동물, 바람직하게는 포유류의 투여에 적합하도록 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야한다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 그의 성분으로 작용할수 있는 물질의 일부 예로는 슈가, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 및 메틸 셀룰로오스; 분말 트라가간트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 목화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유; 폴리올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 솔비톨, 만니톨,그리고 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예컨대 TWEENS(상표명); 습윤제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트; 착색제; 풍미제; 정제화제, 안정화제; 산화방지제; 방부제; 발열원(pyrogen)이 없는 물; 등장 염수; 그리고 인산염 완충용액을 들수 있다. 본 화합물과 관련하여 사용될수 있는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방법에 의해 결정된다.
본 화합물이 주사된다면, 바람직한 약학적으로 허용가능한 담체는 혈액에 적합한 현탁제를 가지고 있으며, pH가 약 7.4로 조정된 살균, 생리식염수이다.
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 그러한 고체 형태를 포함하는 각종 경구 투여형태가 사용될수 있다. 이러한 경구투여형태는 안전 유효량, 보통 적어도 약 5%, 바람직하게는 약 25 내지 약 50%의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 유동화제, 용융화제를 함유한 정제는 압축, 정제 분쇄, 장 코팅, 슈가 코팅, 필름 코팅, 또는 다층 압축될수 있다. 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융화제, 착색제 및 풍미제를 함유한 액체 경구 투여형태는 수용액, 유화액, 현탁액, 무비등 과립으로 재구성된 용액 및/또는 현탁제, 그리고 비등 과립으로부터 재구성된 비등 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 단위투여형태의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당 기술분야에 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토오스 및 셀룰로오스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴 및 수크로오스와 같은 결합제; 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크와 같은 윤활제인 종래의 약학적으로 상용성인 보조제를 함유한다. 이산화규소와 같은 글리단트(glidant)가 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하는데 사용될수 있다. FD&C 염료와 같은 착색제가 외관을 위해 첨가될수 있다. 아스파라탐, 사카린, 멘톨, 페파민트, 과일 풍미제와 같은 감미제와 풍미제가 츄잉성 정제의 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기에 기재된 하나 이상의 고체 희석제를 함유한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용 및 보관 안정성과 같은 부차적인 고려대상에 의존하지만, 본 발명의 목적을 달성하는데 결정적인 것은 아니며, 당업자로부터 쉽게 수행될수 있는 것이다.
경구 조성물은 또한 액체 용액, 유화액, 현탁액 등을 포함한다. 그러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당 기술분야에 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 유화액 및 현탁액을 위한 담체의 전형적인 성분으로는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로오스, 솔비톨 및 물을 들수 있다. 현탁액을 위한 현탁제로는, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, AVICEL RC-591, 트라가간트 및 나트륨 알기네이트를 들수 있으며, 전형적인 습윤제로는 레시틴과 폴리소르베이트 80을 들수 있고, 전형적인 방부제로는 메틸 파라벤과 소듐 벤조에이트를 들수 있다. 경구 액체 조성물은 또한 상기에 기재된 감미제, 풍미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할수도 있다.
상기 조성물은 종래 방법에 의해 본 화합물이 목적하는 국소 적용을 위해 인접한 위장관에 방출되도록 혹은 목적하는 작용을 다양한 시간으로 연장할수 있도록 pH 또는 시간 의존성 코팅물로 코팅될수 있다. 그러한 투여형태는 전형적으로 하나 이상의 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 유드라기트 (Eudragit) 코팅, 왁스 및 쉘락을 들수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 선택적으로 다른 약물 활성성분을 함유할수도 있다.
본 화합물의 전신 운반을 위해 유용한 기타 조성물로는 혀밑, 구강, 및 코 투여형태를 들수 있다. 그러한 조성물은 전형적으로 수크로오스, 솔비톨, 및 만니톨과 같은 하나이상의 가용성 충진물; 및 아카시아, 미세결정 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 결합제를 함유한다. 상기에 기재된 글리단트, 윤활제, 감미제, 착색제, 산화방지제 및 풍미제가 또한 포함될수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 환자의 표피 또는 상피 조직상에 조성물을 직접 두거나 혹은 바름으로써 환자에 국소적으로 투여하거나, 혹은 "패치"에 의해 피부를 통해 투여할수 있다.
그러한 조성물은 예컨대, 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체를 들수 있다. 이들 국소 조성물은 바람직하게는 안전 유효량, 보통 적어도 약 0.1%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5%의 화학식 (I)의 화합물을 함유한다. 국소 조성물의 적합한 담체는 바람직하게는 연속 필름, 또는 발한 또는 수중침적에 의해서 벗겨지지 않는 레지스트로서 피부상에 존속하는 것이다. 일반적으로 담체는 본질적으로 유기물이며, 화학식 (I)의 화합물에 분산 또는 용해될수 있는 것이다. 담체는 약학적으로 허용가능한 완화제, 유화제, 증점제 용매 등을 함유할수도 있다.
투여 방법
본 발명은 또한 안전 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 동물, 바람직하게는 포유류 대상물에게 투여함으로써, 상기 대상물내 존재하는 원하지 않거나 과도한 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 여기에서 "원하지 않거나 과도한 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환"은 단백질의 분해에 의해 특징지워지는 질환이다. 본 발명의 방법은 (예컨대) 골 관절염, 치주염, 각막 궤양, 종양 침입, 그리고 류마티스성 관절염과 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물과 조성물은 국소 또는 전신 투여가능하다. 전신 적용으로는 화학식 (I)의 화합물을 신체의 조직, 예컨대 관절내 (특히 류마티스성 관절염의 치료), 포막내, 경막내, 근내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 혀밑, 직장으로 도입하는 방법 및 경구 투여방법을 들수 있다.
치료 기간 뿐만아니라 투여하는 억제제의 특정 투약량, 국소 또는 전신 치료인지 여부는 서로 상호연관되어 있다. 투약량 및 치료 방법은 또한 사용된 특정 화학식 (I)의 화합물, 치료 조치, 억제할 메탈로프로테아제의 부위에서 최소 억제농도에 도달하는 화학식 (I)의 화합물의 능력, 환자의 개인적 특성(예컨대, 체중), 치료법과 치료 순응도, 그리고 치료의 부작용의 유무와 정도에 의존한다.
전형적으로, (약 70 Kg 체중의)성인에 전신투여할 경우, 하루당 약 5 mg 내지 약 3000 mg, 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 1000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 100 mg의 화학식 (I)의 화합물이 투여된다. 이러한 투여량 범위는 단지 예로서 제시된 것으로서, 일일 투여는 상기에 기재된 인자에 따라 조정될수 있다는 것을 고려해야한다.
류마티스성 관절염의 치료를 위한 바람직한 투여방법은 경구 또는 관절내 주사를 통한 비경구이다. 당 분야에서 공지되어 있고 실행하고 있듯이, 모든 비경구 투여 제제는 살균되어야한다. 포유류, 특히 (약 70 Kg의 체중을 가지고 있는) 인간은 약 10 mg 내지 약 1000 mg의 단일 투여량이 바람직하다.
바람직한 전신 투여법은 경구 투여법이다. 단일 투여량은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 10 mg 내지 약 300 mg이 바람직하다.
국소 투여는 화학식 (I)의 화합물을 전신적으로 전달하거나 환자를 국부적으로 치료하는 데에 사용될 수 있다. 국소적으로 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 양은 피부 민감성, 치료할 조직의 유형 및 위치, 투여할 조성물 및 담체 (존재할 경우), 투여할 특정의 화학식 (I)의 화합물, 및 치료할 특정 질환과, 원하는 전신적 ("국부적"과는 구별됨) 효과의 정도 등의 인자에 따라 달라진다.
본 발명의 억제제는 표적 리간드를 사용함으로써 메탈로프로테아제가 축적되는 특정 위치에 표적화할 수 있다. 예를 들어, 본 억제제를 종양에 포함된 메탈로프로테아제에 집중시키기 위하여, 본 억제제는 일반적인 면역독소의 제법에서 일반적으로 알려진 바와 같이 종양 마커에 면역반응성을 갖는 항체 또는 그의 단편에 콘쥬게이션된다. 표적 리간드는 또한 종양에 존재하는 수용체에 적합한 리간드일 수 있다. 목적으로 하는 표적 조직의 마커와 특이적으로 반응하는 모든 표적 리간드가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 표적 리간드에 커플링시키는 방법은 잘 알려져 있으며, 하기에 기재된 담체에 대한 커플링 방법과 유사하다. 콘쥬게이트는 제형화되어 상기와 같이 투여된다.
국부 상태에는 국소 투여가 바람직하다. 예를 들어 궤양이 생긴 각막을 치료하기 위하여, 병에 걸린 눈에 직접 적용되는 점안용드롭 또는 에어로졸로 제제가 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 각막 치료를 위하여 겔, 드롭 또는 연고로 제형화될 수 있으며, 콜라겐 또는 친수성 중합체 쉴드 내로 혼입될 수 있다. 본 물질은 또한 콘택트 렌즈 또는 저장기로, 또는 결막하 제제로 삽입될 수 있다. 피부 염증의 치료에 있어서는, 본 화합물은 국부적 또는 국소적으로 겔, 페이스트, 고약 또는 연고의 형태로 적용된다. 이와 같이 치료 양상은 질병의 성질을 반영하며, 선택된 경로에 적합한 제형화 기술은 당 업계의 기술로부터 이용가능하다.
물론, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 혼합물로 투여될 수 있으며, 본 조성물은 징후에 적합한 추가의 약품 또는 부형제를 더 함유할 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 또한 포유류 메탈로프로테아제에서 나타나는 경우와 비교하여 일반적으로 더 낮은 수준이기는 하지만, 박테리아 메탈로프로테아제를 억제한다. 몇몇 박테리아 메탈로프로테아제는 억제제의 입체화학적 성질에 덜 의존적인 것 같지만, 포유류 프로테아제를 불활성화시키는 부분입체 이성질체들의 능력에서는 상당한 차이가 발견된다. 따라서 이러한 활성 패턴을 이용하여 포유류와 박테리아 효소를 구별할 수 있다.
항체의 제조 및 사용:
또한 본 발명의 화합물을 면역화 프로토콜에 사용하여 본 발명의 화합물에 대하여 면역특이성을 갖는 항혈청을 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 비교적 작기 때문에, 통상적으로 사용되는 KLH (주요 권패 헤모시아닌, keyhole limpet hemocyanin) 또는 혈청 알부민 담체 등의 항원적으로 중성인 담체에 커플링하는 것이 유리하다. 카르복실 관능기를 보유하는 본 발명의 화합물의 경우, 담체에 커플링하는 것은 당 업계에 일반적으로 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어 카르복실 잔기를 알데히드로 환원시키고, 단백질 기재의 담체 중의 측쇄 아미노기와의 반응을 통하여 담체에 커플링시키고, 이어서 경우에 따라 형성된 이미노 결합을 환원시킬 수 있다. 또한 카르복실 잔기를 축합제, 예를 들어 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 기타 카르보디이미드 탈수제를 사용하여 측쇄 아미노기와 반응시킬 수 있다.
또한 링커 화합물을 사용하여 커플링시킬 수도 있는데, 호모이작용성 및 헤테로이작용성 링커 모두가 Pierce Chemical Company (Rockford, III) 사로부터 입수가능하다. 이어서, 생성된 면역원성 복합체를 마우스, 토끼 등의 적절한 포유류 대상물 내로 주사할 수 있다. 적합한 프로토콜은 혈청에서의 항체의 생성을 부양 (boosting)하는 스케쥴에 따라 보조제의 존재 하에 면역원을 반복적으로 주사하는 것을 포함한다. 면역 혈청의 역가는 현재 당 업계에서 표준적으로 이용되는 면역분석법을 사용하여, 본 발명의 화합물을 항원으로 사용하여 용이하게 측정될 수 있다.
수득된 항혈청은 직접 사용되거나; 면역화 동물의 말초 혈액 림프구 또는 비장을 수확하고, 항체 생산 세포를 불사하게 한 후, 표준 면역분석 기술을 사용하여 적합한 항체 생산자를 동정함으로써 단일클론 항체가 수득될 수 있다.
그러면, 다클론 또는 단일클론 제제가 본 발명의 화합물과 관련된 치료 또는 예방법을 모니터링하는 데 유용하다. 표준 면역분석 기술을 사용하여, 본 발명의 항체 제제를 사용하는 치료 프로토콜 동안 혈액, 혈청, 뇨, 또는 타액 등으로부터 유래된 적합한 샘플에 대하여 투여된 억제제의 여러 시간에서의 존재 유무를 시험할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물을 표준 커플링 방법을 사용하여 표지물, 예를 들어 섬광 표지물 (예를 들어 테크네튬 99 또는 I-131)에 커플링할 수 있다. 표지된 화합물을 환자에게 투여하여 생체내에서 과량의 1종 이상의 메탈로프로테아제의 위치를 결정할 수 있다. 이와 같이, 본 억제제의 메탈로프로테아제에 대한 선택적 결합 능력은 상기 효소의 분포의 원위치에서의 지도화(mapping)에 이용된다. 이 기술은 또한 조직학적 방법에 사용될 수 있으며, 표지된 본 발명의 화합물은 경쟁적 면역분석법에 사용될 수 있다.
하기 비제한 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 및 용도를 예시한다.
화합물은 적합한1H NMR 및13C NMR, 원소 분석법, 매스 스펙트럼 및/또는 IR 스펙트럼을 사용하여 분석한다.
대개 불활성 용매는 바람직하게는 건조 형태로 사용한다. 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF)를 소듐 및 벤조페논으로부터 증류하고, 디이소프로필아민을 수소화칼슘으로부터 증류하며, 모든 다른 용매는 적합한 등급의 것을 구매한다. 크로마토그래피는 적합한 실리카 겔 (70 - 230 메쉬 (Aldrich 제)), 또는 230 - 400 메쉬 (Merck 제)) 상에서 수행한다. 박층 크로마토그래피 (TLC) 분석은 실리카 겔 플레이트에 놓여진 유리 (200 - 300 메쉬, Baker 제) 상에서 수행하며, UV, 또는 EtOH 중 5% 포스포몰리브덴산으로 가시화된다.
실시예 1
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로판아미드의 제조
S-메틸-D-페니실라민: 수산화바륨 팔수화물의 0.4 N 용액 (330 mL, 67.01 mmol) 중 D-페니실라민 (10.0 g, 67.01 mmol)의 현탁액을 빙수조에서 냉각시킨다. 디메틸 술페이트 (6.6 mL, 70.36 mmol, 1.05 당량)을 30분에 걸쳐 적가한다. 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 1 N 황산 용액을 상기 용액 (pH ∼2)에 첨가하여 황산바륨을 침전시킨다. 상청액을 가만히 따라내고, 침전물을 물로 수회 세척한다. 상청액의 pH를 진한 수산화암모늄을 사용하여 6으로 조정하고, 물을 증발 제거하여 백색의 순수한 고체 10.9 g을 수득한다 (100% 수율).
2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로피온산: 페니실라민 부가물 (10.9 g, 67.01 mmol)을 디옥산 (100 mL) 및 물 (100 mL)에 용해시키고, 이어서 생성된 혼합물을 실온에서 교반시킨다. 트리에틸아민 (50 mL, 670 mmol), 이어서 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (16.62 g, 80.41 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한다. 생성된 균일 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 1 N HCl을 사용하여 pH를 ∼2로 산성화한다. 이 용액을 물에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼 상에서 15% 메탄올 및 85% 클로로포름으로 용출시켜 정제함으로써 고체를 수득한다 (73%).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로판아미드:
디클로로메탄 (100 mL) 중 카르복실산 (7.9 g, 23.7 mmol)을 실온에서 교반시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (6.17 g, 48.6 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (1.73 g, 23.7 mmol)을 첨가한다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 별도의 플라스크에서, THF (35 mL) 및 물 (10 mL) 중 히드록실아민 염산염 (6.5 g, 94.8 mmol, 4 당량)을 0℃에서 교반한다. 트리에틸아민 (14.3 g, 142.2 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한다. 산 클로라이드 용액을 0℃에서 히드록실아민 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 고체로 농축시킨다. 고체를 클로로포름으로부터 재결정화하여 백색 분말을 수득한다 (65%). MS(ESI): 349(M+H+).
실시예 2
하기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조한다:
N-히드록시-2-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로판아미드
MS(ESI): 397, 399(M+H+).
N-히드록시-2-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로판아미드
MS(ESI): 391(M+H+).
실시예 3
N-히드록시-S,S-디옥소-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로판아미드의 제조
N-히드록시-S,S-디옥소-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-메틸티오-프로판아미드: 히드록삼산 술피드 (4.0 g, 11.5 mmol)을 클로로포름(50 mL)에 용해시킨다. 현탁액은 0 ℃ 로 냉각한 다음, 과산 (32 %, Aldrich 용액) (7.24 mL, 34.4 mmol, 3.0 당량)을 첨가한다. 용액은 과산의 첨가 시에 맑게 된다. 그 다음, 반응 혼합물은 실온으로 가온 되고 용액은 다시 현탁액이 된다 (탁하게 됨). 몇 시간 후, 반응은 완결을 모니터하기 위해 HPLC 에 의해 검사된다. 완결 시, 과산은 감압 하에서 증발에 의해 제거되고 수득한 고체는 클로로포름으로 재결정화에 의해 정제된다. MS (ESI): 381 (M + M+)
실시예 4
N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-(p-메톡시벤젠티오)-프로판아미드의 제조
S-(4-메톡시벤질)-D-페니실아민: N-t-부톡시카르보닐-S-(4-메톡시벤질)-D-페니실아민 (5.0 g, 13.5 mmol)을 40 mL 의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 빙욕(ice bath)에서 0 ℃ 로 냉각시킨다. 그 다음, 트리플루오로아세트산 (18.5 g, 162 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한다. 출발 물질이 TLC 및 질량 스펙트럼에 의해 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 교반한다 (3시간). 트리플루오로아세트산 및 메틸렌 클로라이드를 감압하에서 증발하여 원하는 생성물을 얻는다.
N-[(4-메톡시페닐)술포닐)-S-(4-메톡시벤질)-D-페니실아민: 페니실아민 부가물 (3.65 g, 13.5 mmol)을 디옥산 (50 mL) 및 물(50 mL) 에 용해시키고, 실온에서 교반한다. 트리에틸아민 (9.42 mL, 67.7 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드(3.37 g, 16.32 mmol)를 첨가한다. 수득한 균일 용액을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 을 사용하여 pH ∼2 로 산성화한다. 용액을 물에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물은 건조 (MgSO4) 시키고 감압 하에서 농축하여 오일이 된다. 15 % 메탄올 및 85 % 클로로포름으로 용리하는 실라카겔 칼럼 상에서 정제하여 고체 (73 %) 를 얻는다.
N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)아미노]-3,3-디메틸-3-(p-메톡시벤젠티오)-프로판아미드: 디클로로메탄 (30 mL) 중 카르복실산 (2.5 g, 5.6 mmol)을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (1.0 mL, 11.48 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (0.4 mL, 5.6 mmol)을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 별개의 플라스크에서, THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(1.55 g, 22.4 mmol, 4 당량)를 0 ℃에서 교반한다. 트리에틸아민 (3.39 g, 33.6 mmol, 6 당량) 을 첨가하고 수득된 용액은 0 ℃ 에서 10 분간 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 (통상 1 내지 2 시간 행해지지만) 밤새 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물은 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 농축하여 고체가 된다. 고체는 역상(逆相) HPLC 상에서 정제한다. MS(ESI): 455 (M + H+).
실시예 5
N-히드록시-a-[(메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산-4-아세트아미드의 제조
에틸 N-포르밀-a-시클로헥실리덴글리시네이트: THF (100 mL) 중 소듐 히드라이드의 현탁액 (4.07 g, 60 %, 101 mmol) 을 0 ℃ 로 냉각한다. 2개의 추가 깔때기에 THF (10 mL) 중 에틸 이소시아노아세테이트 (10.0 g, 88.4 mmol) 및 THF (10 mL) 중 시클로헥사논 (9.67 g, 88.4 mmol) 을 충전한다. 용액을 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가한다. 그 다음, 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반한다. 반응 혼합물은 포화 암모늄 클로라이드 용액을 첨가하여 냉각시킨다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸아세테이트로 세척한다 (3 ×100 mL). 결합된 유기 추출물은 염수 (200 mL) 로 세척하고, 건조(MgSO4) 시킨 다음, 감압 하에서 농축하여 오일이 된다. 혼합물이 혼탁될 때 까지 에틸 아세테이트 (40 mL), 그 다음 헥산을 혼합물에 첨가한다. 수득한 용액을 0 ℃ 로 냉각하고 원하는 생성물을 용액에서 결정으로서 분리한다.
에틸 N-포르밀-a-아미노-1-메틸티오-시클로헥산아세테이트: 메탄올 (25 mL) 중 시클로헥실리덴 (1 g, 4.74 mmol)을 실온에서 교반한 다음, 소듐 티오메톡시드 (0.66 g, 9.5 mmol, 2 당량)를 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응물은 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 냉각시킨다. 수득한 혼합물을 메틸렌 클로라이드(3 ×100 mL)로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨 다음, 감압 하에서 농축하여 오일이 되게 한다. 생성물은 실리카겔 크로마토그래피 (용리액: 7/3 의 EtOAC/헥산) 로 정제되어 맑은 무색 오일로서 원하는 생성물을 얻는다.
α-아미노-1-메틸티오-시클로헥산아세트산: 포르메이트 에스테르 (0.6 g, 2.44 mmol)을 4 N HCl (50 mL)에서 교반하고 밤새 가열환류시킨다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체로서 원하는 생성물을 얻는다.
α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-1-메틸티오-시클로헥산아세트산: 디옥산 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 아미노산(0.59 g, 2.44 mmol)를 실온에서 교반한 다음, 트리에틸아민 다음에 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (0.53 g, 2.56 mmol, 1.05 당량)을 첨가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)한 다음, 감압 하에서 농축하여 오일이 되게 한다. 오일은 용리액으로서 1/1 헥산/EtOAc를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제된다. 무색 오일의 생성물을 얻는다.
N-히드록시-a-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산-4-아세트아미드: 디클로로메탄 (10 mL) 중 카르복실산 (0.47 g, 1.26 mmol)을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.33 g, 2.58 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (92 mg, 1.26 mmol)을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 별개의 플라스크에서, THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(0.35 g, 5.04 mmol, 4 당량)을 0 ℃ 에서 교반한다. 트리에틸아민 (0.76 g, 7.56 mmol, 6 당량) 을 첨가하고, 수득한 용액을 10분 동안 0 ℃ 에서 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 농축하여 고체로 만든다. 생성물을 클로로포름으로 재결정화한다. MS(ESI): 389 (M + H+).
실시예 6
하기 화합물은 실시예 5 와 유사하게 제조된다:
N-히드록시-α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-2H-피란-4-아세트아미드, MS (ESI): 391 (M + H+).
N-히드록시-α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-2H-티오피란-4-아세트아미드, MS (ESI): 407 (M + H+).
N-히드록시-α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-1-메틸피페리딘-4-아세트아미드, MS (ESI): 404 (M + H+).
N-히드록시-α-[(4-브로모페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오시클로헥산-4-아세트아미드, MS (ESI): 437, 439 (M + H+).
N-히드록시-α-[(4-부톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오시클로헥산-4-아세트아미드, MS (ESI): 431 (M + H+).
실시예 7
N-히드록시-S,S-디옥소-α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산-4-아세트아미드의 제조
S,S-디옥소-α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산아세트산: 히드록삼산 술피드 (0.5 g, 1.34 mmol)을 클로로포름(50 mL)에 용해시킨다. 현탁액은 0 ℃ 로 냉각한 다음, 과산 (32 %, Aldrich 용액) (1.3 mL, 5.04 mmol, 4.0 당량)을 첨가한다. 용액은 과산의 첨가 시에 맑게 된다. 그 다음, 반응 혼합물은 실온으로 되고 용액은 다시 현탁액이 된다 (탁하게 됨). 몇 시간 후, 반응은 완결을 모니터하기 위해 HPLC 에 의해 검사된다. 완결 시, 과산은 감압 하에서 증발에 의해 제거되고 백색 고체로서 원하는 생성물은 남는다.
N-히드록시-S,S-디옥소-α-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산-4-아세트아미드: 디클로로메탄 (10 mL) 중 카르복실산 (0.5 g, 1.24 mmol)을 실온에서 교반한 다음, 옥살릴 클로라이드 (0.32 g, 2.53 mmol, 2.05 당량) 및 DMF (90 mg, 1.24 mmol)을 첨가한다. 수득한 용액을 실온에서 15분 동안 교반한다. 별개의 플라스크에서, THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드(0.35 g, 4.96 mmol, 4 당량) 을 0 ℃에서 교반한다. 트리에틸아민 (0.75 g, 7.44 mmol, 6 당량)을 첨가하고, 수득한 용액을 10 분 동안 0 ℃ 에서 교반한다. 그 다음, 산 클로라이드 용액을 0 ℃ 에서 히드록실아민 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 그 다음, 반응 혼합물을 1N HCl 로 산성화한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 감압하에서 농축하여 고체로 만든다. 생성물은 클로로포름으로 재결정화된다. MS(ESI): 421 (M + H+).
실시예 8
다음의 화합물들을 실시예 7과 유사하게 제조한다:
N-히드록시-S,S-디옥소--[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-2H-피란-4-아세트아미드 MS(ESI): 423(M+H+).
N-히드록시-S,S,S,S-테트라옥소--[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-2H-티오피란-4-아세트아미드 MS(ESI): 455(M+H+).
N-히드록시-S,S-디옥소--[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-1-메틸-피페리딘-4-아세트아미드 MS(ESI): 436(M+H+).
N-히드록시-S,S-디옥소--[(4-브로모페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산-4-아세트아미드 MS(ESI): 469,471(M+H+).
N-히드록시-S,S-디옥소--[(4-부톡시페닐)술포닐아미노]-테트라히드로-4-메틸티오-시클로헥산-4-아세트아미드 MS(ESI): 463(M+H+).
실시예 9
N-히드록시 2R-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]숙신암산 프로필 에스테르.
D-아스파르트산-알릴 에스테르 염산염: D-아스파르트산(4g)을 알릴 알코올(100mL) 중에서 현탁화시키고, 트리메틸실릴 클로라이드(9.5mL)를 적가하고, 반응혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 에테르(600mL)를 첨가하고, 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 D-아스파르트산-알릴 에스테르 염산염을 얻는다.
N-[(4-메톡시페닐)술포닐-D-아스파르트산-알릴 에스테르: D-아스파르트산-알릴 에스테르 염산염(1.6g)을 디옥산-물(1:1 v/v, 40mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 트리에틸아민(2.8mL)을 첨가한 후, p-메톡시술포닐 클로라이드(1.65g)을 첨가하고 반응혼합물을 0℃에서 15분 동안, 그리고나서 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 농축하고, 잔류물을 1N 염산과 에틸아세테이트 사이에서 분배한다. 수성상을 에틸아세테이트로 세척한다. 합한 유기상을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에서 농축하여 N-[(4-메톡시페닐)술포닐-D-아스파르트산-알릴 에스테르를 백색 고체로서 얻는다.
N-벤질옥시 2R-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]숙신암산 알릴 에스테르: N-[(4-메톡시페닐)술포닐-D-아스파르트산-알릴 에스테르(3.43g)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 0℃까지 냉각시킨다. 1-히드록시벤조트리아졸(4.6g), N-메틸모르폴린(3.3mL) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(2.3g)를 순차적으로 첨가한 후, 20분 후에, O-벤질히드록실아민 염산염(1.6g)을 첨가한다. 반응혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물을 서서히 첨가한다. 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조한다. 조 생성물을 메탄올 수용액으로부터 결정화에 의해 정제하여 N-벤질옥시 2R-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]숙신암산 알릴 에스테르를 백색 고체로서 얻는다.
N-히드록시 2R-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]숙신암산 프로필 에스테르: N-벤질옥시 2R-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]숙신암산 알릴 에스테르(150mg)를 메탄올(10mL) 중에 용해시키고, 팔라듐/탄소 촉매(20mg) 를 첨가한다. 반응혼합물을 대기압의 수소 하에서 1.5시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트를 통과하는 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 조 생성물을 에틸아세테이트로부터 결정화에 의해 정제하여 N-히드록시 2R-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]숙신암산 프로필 에스테르를 백색 고체로서 얻는다.
MS(ESI): 361(M+H+), 378(M+NH4 +).
실시예 10
2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-이소부티르 히드록삼산의 제조.
2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-이소부티르산 메틸 에스테르: 2-아미노-이소부티르산(15g, 0.15mol)을 500mL 중에 취하고, SOCl2(37mL, 50mmol)로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 이 혼합물을 증발 건조하여 백색 고체 74g(81%)을 얻었다.
상기 고체(5.0g, 43mmol)를 물:디옥산(1:1, 40mL) 중에 트리에틸아민(15mL, 107 mol)과 함께 용해시켰다. 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드(9.7g, 0.47mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 혼합물을 EtOAc와 1N HCl 사이에서 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N HCl로 1회, 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발하여 황색 오일 8g을 얻었다. 그리고나서, 혼합물을 헥산:EtOAc(8:2)으로 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 분말 2.8g(23%)을 얻었다. MS (CI) 288 (M++H, 100%), 305 (62), 228 (71), 171 (26), 118 (15).
2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-이소부티르 히드록삼산: 출발 에스테르 (500mg, 1.74mmol)을 디옥산:물(1:1, 5mL) 에 용해시키고, LiOH(146mg, 3.5mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 이 혼합물을 1N HCl과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 그리고나서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다.
상기 산을 실온에서 18mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, (COCl)2및 촉매적 DMF로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 별개의 플라스크 내에서, 히드록실 아민 HCl(512mg, 7.32mmole)을 물:THF(3:8, 11mL) 중에서 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 트리에틸 아민으로 처리하였다. 산 클로라이드 용액을 0℃의 히드록실 아민 용액에 첨가하여, 실온이 되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2사이에서 분배하였다. 그리고나서, 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발하여 조 물질을 얻고, 이것을 EtOAc로 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 원하는 히드록삼산 154mg 을 얻었다. MS (ESI) 274 (M++H, 58), 291 (100).
실시예 11
2-[(N)-(4-메톡시페닐)술포닐-(N)-알릴아미노]-이소부티르 히드록삼산의 제조.
2-[(N)-(4-메톡시페닐)술포닐-(N)-알릴아미노]-이소부티르산 메틸 에스테르: 출발 술폰아미드(600mg, 2.09mmole)를 실온에서 무수 THF 10mL 에 용해시키고, t-부톡시드(2.3mL, THF 중의 1M, 2.3mmole)로 처리하고, 1시간 동안 교반하여 두꺼운 침전물이 형성되었다. 브롬화 알릴(271mL, 3.2mmole)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃까지 가열하여 주생성물 및 부생성물이 형성되었다. 이 혼합물을 1N HCl과 에테르 사이에서 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발하였다. 잔류물을 헥산:EtOAc(3:1 내지 1:1)으로 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 원하는 알킬화 술폰아미드 413mg과 알킬화 술폰아미드가 에스테르교환반응을 거쳐서 생성된 알릴 에스테르 91mg을 얻었다. MS (CI) 288 (M++H).
2-[(N)-(4-메톡시페닐)술포닐-(N)-알릴아미노]-이소부티르 히드록삼산: 출발 에스테르(257mg, 0.782mmol)를 디옥산:물(1:1, 3mL) 중에 취하고, LiOH(73mg, 1.7mmol)로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그리고나서, 이 혼합물을 1N HCl과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 그리고나서, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다.
상기 산을 실온의 CH2Cl23mL 중에 용해시키고, (COCl)2(140mL, 1.6mmole) 및 촉매적 DMF로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크 내에서, 히드록실 아민 HCl(512mg, 7.32mmole)을 물:THF(1:3, 4mL) 중에서 교반하고, 0℃까지 냉각하고, 653mL의 트리에틸 아민으로 처리하였다. 산 클로라이드 용액을 0℃ 에서 히드록실 아민 용액에 첨가하여, 실온이 되도록 하고 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl과 CH2Cl2사이에서 분배하였다. 그리고나서, 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 증발하여 조 물질을 얻고, 이것을 EtOAc로 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 원하는 히드록삼산 26mg을 얻었다. MS (ESI) 289 (M++H, 44), 306 (100).
실시예 12
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-프탈이미도부탄아미드의 제조.
N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-D-아스파르트산 : D-아스파르트산 (2.66 g)을 2N NaOH (30 ml) 에 현탁시키고, 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드 (4.12 g)을 첨가한다. 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하고 (깨끗한 용액), 실온으로 냉각시키며, 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 수성 상을 12N HCl 로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-D-아스파르트산을 수득한다.
N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-D-아스파르트산 α-벤질 에스테르 : N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-D-아스파르트산 (4.55 g)을 무수 테트라히드로푸란 (40 ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (20 ml)을 첨가한다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반하고, 휘발물을 감압 하에 제거한다. 조 무수물을 벤질 알콜 (32 ml) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 격렬히 교반한 후, 에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 6N 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 유기상을 중탄산나트륨 수용액, 염수로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서 N-[(4-메톡시페닐)술포닐]-D-아스파르트산 α-벤질 에스테르를 수득한다.
벤질 2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-프탈이미도-부타노에이트 : N-[(4-메톡시페닐) 술포닐-D-아스파르트산 α-벤질 에스테르 (400 mg) 을디메톡시에탄 (2 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각한다. N-메틸 모르폴린 (112 ㎕) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (132 ㎕)을 차례로 첨가한 후, 소듐 보로히드리드 (115 mg) 및 물 (25 mL)을 첨가한다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 감압 하에 농축시킨다. 조 알콜, 프탈이미드 (197 mg) 및 트리페닐포스핀 (352.5 mg)을 무수 테트라히드로푸란 (11 mL) 중에 용해시킨다. 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 디에틸 아자디카르복실레이트 (212 ㎕)을 첨가한다. 콜링조를 제거하고, 용액을 18 시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 그 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 감압 하에 농축한다. 조 생성물을 결정화로써 정제하여, 무색 고체로서 벤질 2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-프탈이미도-부타노에이트를 수득한다. MS (ESI) 509 (M+H)+.
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-프탈이미도-부탄아미드 : 2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-프탈이미도-부타노에이트 (199 mg) 를 에틸 아세트테이트-메탄올 혼합물 (6 mL, 2 : 1 v/v) 중에 용해시키고, 팔라듐 촉매 (10% Pd/C)를 첨가한다. 그 혼합물을 수소 대기 하에 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여, 휘발물질을 감압 하에 제거함으로써, 조 카르복실산을 수득한다. 실시예 9 에 기재된 하기 공정을 따라, 상응하는 히드록삼산으로 전환시켜, N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐)술포닐아미노]-4-프탈이미도-부탄아미드를 무색 고체로서 수득한다. MS (ESI) 434 (M+H)+.
실시예 13
아미노산-기재의 히드록삼산의 제조
수지 결합 N-(Fmoc)히드록실아민 (1) 의 Fmoc 탈보호
N-(Fmoc)히드록실아민 (1) (5.2 g, 4.0 mmol) 으로 작용화된 2-클로로트리틸 폴리스티렌 수지를 수 차례 디클로로메탄 (DCM) 으로 세척한다. 수지를 DCM (50 mL) 중에 슬러리화하고, 이에 디메틸포름아미드 (DMF) (15 mL) 중의 25 % 피페리딘 용액을 첨가한다. 수지 슬러리를 30 분간 교반한 후, 여과한다. 수지를 DMF (4 x 75 mL) 로 세척한다. 수지를 다시 전과 유사한 방식으로 DMF 중 25 % 피페리딘으로 처리한다. 여과에 이어, 수지를 DMF (4 x 75 mL) 및 DCM (2 x 75 mL) 및 메탄올 (MTH) (3 x 75 mL) 로, 교대 방식으로 차례로 세척한다. 수지를 1 시간 동안 진공 건조시킨다.
Fmoc 탈보호된 수지를 1 : 1 DMF/DCM 으로 슬러리화하고, ACT 496 MOS Robot 의 96 웰에 볼륨으로 전달한다. 이는 웰 당, 약 0.042 mmol 의 기질을 제공한다. 달리 명시되지 않는 한, 이어지는 모든 공정들을 각 96 웰과 동일하게 수행한다.
O-(수지)히드록실아민의 아미노산 커플링
O-(수지)히드록실아민 (0.042 mmol)을 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (6 당량)을 함유하는 DMF (1.5 mL) 중의 적당한 (표 1) N-(Fmoc) 보호된 아미노산 (6 당량) 의 용액으로 처리한다. 수득된 슬러리를 18 시간 동안 교반한다. 수지를 여과하고, DMF (4 x 3 mL) 및 DCM (2 x 3 mL) 및 메탄올 (MTH) (3 x 3 mL) 로 교대 방식으로 차례로 세척한다.
수지 결합된 아미노산 히드록사메이트 (2) 의 α-N-Fmoc 탈보호
O-(수지)히드록실아민-아미노산(α-N-Fmoc) (0.042 mmol)을 DMF (1.5 mL) 중 25 % 피페리딘 용액에서 슬러리화한다. 수지 슬러리를 30 분간 교반한 후, 여과한다. 수지를 DMF (4 x 3 mL) 로 세척한다. 수지를 전과 동일한 방식으로 DMF 중 25 % 피페리딘으로 다시 처리한다. 여과에 이어, 수지를 DMF (4 x 3 mL) 및 DCM (2 x 3 mL) 및 MTH (3 x 3 mL) 로 교대 방식으로 차례로 세척한다.
수지 결합된 아미노산 히드록사메이트 (3) 의 α-N-관능성화 (R)
술폰아미드의 형성
O-(수지)히드록실아민-아미노산 (3) (0.042 mmol)을 2 : 1 1,2-디클로로에탄/디이소프로필에틸아민 (1.5 mL) 용액으로서 적당한 술포닐 클로라이드 (표 1) (3 당량) 으로 3 시간 동안 처리한다. 수지를 여과하고, DMF (4 x 3 mL) 및 DCM (2 x 3 mL) 및 메탄올 (MTH) (3 x 3 mL) 로 교대 방식으로 차례로 세척한다.
카프로산 아미드의 형성
O-(수지)히드록실아민-아미노산 (3) (0.042 mmol)을, DMF (1.5 mL) 중 n-카프로산 (5 당량), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (5 당량) 및 트리에틸아민 (10.5 당량) 용액으로 처리한다. 이 슬러리를 18 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 여과에 이어, 수지를 DMF (4 x 3 mL) 및 DCM (2 x 3 mL) 및 MTH (3 x 3 mL) 로 교대 방식으로 차례로 세척한다.
니코틴산 및 벤조산 아미드의 형성
O-(수지)히드록실아민-아미노산 (3) (0.042 mmol)을, DMF (1.5 mL) 중 적당한 산 (5 당량) 및 1,3-디이소프로필카르보디이미드 (5 당량) 의 용액으로 처리한다. 수득된 슬러리를 18 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 여과에 이어, 수지를 DMF (4 x 3 mL) 및 DCM (2 x 3 mL) 및 MTH (3 x 3 mL)를 교대 방식으로 차례로 세척한다.
우레아의 형성
O-(수지)히드록실아민-아미노산 (3) (0.042 mmol)을 2 : 1 DMF/디이소프로필에틸아민 중 p-톨릴이소시아네이트 (5 당량) 의 용액으로 처리한다. 수득된 슬러리를 18 시간 동안 교반한 후, 여과한다. 여과에 이어, 수지를 DMF (4 x 3 mL) 및 DCM (2 x 3 mL) 및 MTH (3 x 3 mL) 로 교대 방식으로 차례로 세척한다.
고체 지지체로부터의 히드록삼산 (4) 의 분해 (cleavage)
α-N-치환된 수지 결합된 아미노산 히드록사메이트 (0.042 mmol)를, 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 25 % 트리플루오로아세트산 용액으로 20 분 동안 처리한 후, 수지를 여과하고, 여액을 예비중량측정된 바이얼에 수집한다. 수지를 MTH (3 mL) 로 처리하고, 세척물은 본래의 여액과 함께 둔다. 바이얼을 증발 건조시킨 후, 바이얼의 내용물을 디메틸술폭시드 (1 mL/웰)을 이용하여, 딥 웰 마이크로적정(microtitre) 플레이트로 옮긴다.
상술한 방법을 이용하여, 하기 화합물을 제조한다 :
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 261(M + H+).
N-히드록시-2-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 303 (M + H+).
N-히드록시-2-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 309 (M + H+).
N-히드록시-2-[옥타노일아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 217 (M + H+).
N-히드록시-2-[니코티노일아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 196 (M + H+).
N-히드록시-2-[벤조일아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 195 (M + H+).
N-히드록시-2-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-아세트아미드 MS (ESI) : 224 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 275 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 317 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 323 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 231 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-f니코티노일아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 210 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 209 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-프로피온아미드 MS (ESI) : 238 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 303 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 345 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 351 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 259 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 238 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 237 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-3-메틸부탄아미드 MS (ESI) : 266 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 351 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 393 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 399 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 307 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 286 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 285 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-3-페닐프로피온아미드 MS (ESI) : 314 (M+ H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-메틸프로피온아미드 MS (ESI) : 289 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3-메틸프로피온아미드 MS (ESI) : 331 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3-메틸프로피온아미드 MS (ESI) : 337 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-3-메틸프로피온아미드 MS (ESI) : 224 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-4-메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 335 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-4-메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 377 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-4-메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 383 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-4-메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 291 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-4-메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 270 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-4-메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 269 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-4- 메틸티오부탄아미드 MS (ESI) : 298 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 332 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 374 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 380 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 288 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 267 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 266 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-6-아미노카프론아미드 MS (ESI) : 295 (M + H+).
N-히드록시-2-[니코티노일아미노]-시클로헥산카르본아미드 MS (ESI) : 264 (M + H+).
N-히드록시-2-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르본아미드 MS (ESI) : 411 (M + H+).
N-히드록시-2-[니코티노일아미노]-2,3-디히드로-lH-인덴-2-카르본아미드 MS (ESI) : 298 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 352 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 394 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 400 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 308 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 287 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 286 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-3-(3-피리딘)프로피온아미드 MS (ESI) : 315 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 318 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 360 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 366 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 274 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 253 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[벤조일아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 252 (M + H+).
(2R)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-3-아미도프로피온아미드 MS (ESI) : 281 (M + H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI) : 305 (M + H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[(4-부톡시페닐술포닐)아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI) : 347 (M + H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[(4-브로모페닐술포닐)아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI) : 353 (M + H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[옥타노일아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI) : 261 (M + H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[니코티노일아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI): 240 (M+H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[벤조일아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI): 239 (M+H+).
(2R, 3S)-N-히드록시-[[(4-메틸페닐아미노)카르보닐]아미노]-3-히드록시부탄아미드 MS (ESI): 268 (M+H+)
실시예 14
치환된 2,3-디아미노프로피온 히드록삼산의 제조
Nα-(Fmoc)-Nβ-(Dde)-디아미노프로피온산과 함께 왕 수지의 부하: 왕 수지 (Advanced Chemtech, 0.84 mmol/g, 5.0 g, 4.2 mmol)을 무수 디클로로메탄 (75 mL) 내에서 슬러리화한다. 여기에 Nα-(Fmoc)-Nβ-(Dde)-디아미노프로피온산 (3.1 g, 6.3 mmol)을 첨가한 후 트리에틸아민(0.9 mL, 6.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.2 g, 6.3 mmol)을 첨가한다. 모든 성분들이 용해될 때까지 혼합물을 교반하고, 히드록시벤조트리아졸(0.1 g, 0.63 mmol)을 첨가하고 슬러리를 23 시간동안 진탕한다. 수지를 여과하고 디클로로메탄 및 메탄올로 수회 세척한다. 수지를 진공에서 16 시간동안 건조시킨다. 소량의 유도된 수지(0.036 g)를 95 % TFA/H2O 로 분해 (cleavage) 함으로써 수율 및 새로운 부하 값을 측정한다. 수율 10 mg(95 %), MS m/z 491 [M+H+]. 새로운 부하 값은 0.601 mmol/g으로 측정되었다. 미리 부하된 수지를 Advanced Chemtech 496 MOS Robot의 96 웰 반응 블록으로 옮긴다. 각각의 80 웰에 기능화된 수지(0.050 g, 0.03 mmol)을 첨가한다. 후속하는 공정 모두를 각각의 80 웰에서 수행한다.
Fmoc 탈보호: 수지를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 mL) 내에서 슬러리화하고 여기에 DMF 내 피페르딘의 20 % 용액(1.5 mL)을 첨가한다. 반응물을 20 분동안 교반한 후에 수지를 여과한다. 이 프로토콜을 한 번 더 반복한다. 최종 여과 후에, 수지를 DMF(2×2mL)로 세척한다. 이어서 수지를 DCE(1×2mL) 및 MTH(1×2mL)로 각각 두번씩 번갈아가면서 세척한다.
알파 술폰아미드 형성(R1): 수지를 THF(0.5 mL) 내에서 슬러리화하고 여기에 THF 내 술포닐 클로라이드의 0.5 M 용액(1.0 mL)을 첨가한 후(표 1 참조) THF 내 1.0 M DiPEA 용액(0.5 mL)을 첨가한다. 반응물을 20 시간동안 교반한 후, 여과한다. 수지를 DCE(2×2mL)로 세척한 후, 메탄올(2×2mL) 및 DCE(2×2mL)로 번갈아가면서 세척한다.
Dde 탈보호: 수지를 DMF 내 2 % 히드라진(1.5 mL)로 처리한다. 수지를 25 분동안 교반한 후 여과한다. 최종 여과 후에, 수지를 DMF(2×2mL)로 세척한다. 이어서 수지를 DCE(1×2mL) 및 MTH(1×2mL)로 각각 두번씩 번갈아가면서 세척한다.
베타 술폰아미드 형성(R2): 수지를 THF(0.5 mL) 내에서 슬러리화하고 여기에 THF 내 술포닐 클로라이드의 0.5 M 용액(1.0 mL)을 첨가한 후(표 1 참조) THF 내 1.0 M DiPEA 용액(0.5 mL)을 첨가한다. 반응물을 20 시간동안 교반한 후, 여과한다. 수지를 DCE(2×2mL)로 세척한 후, 메탄올(2×2mL) 및 DCE(1×2mL)로 번갈아가면서 세척한다.
히드록시아민 분해(cleavage): 히드록시아민 히드로클로라이드(9.2 g)을 메탄올 (50 mL)에 가열하여 용해시켰다. 별도의 플라스크에서, 수산화 칼륨(10.3 g)을 뜨거운 메탄올(25 mL)에 용해시켰다. 두 용액을 실온 근처로 냉각시킨 후, KOH 용액을 히드록시아민 용액에 천천히 첨가한다. 발열 반응으로 백색 침전물이 생기는데 이것을 여과로 제거한다. 여액을 수집하고 아이스 박스에서 72 시간동안 저장한다. 72 시간 후에, 여액을 다시한번 여과하고, 갈색병에 넣고 냉장고에서 저장한다.
수지를 THF(1.25 mL) 내에서 슬러리화하고 여기에 분해(cleavage) 칵테일(0.250 mL)을 첨가한다. 반응물을 72 시간동안 교반하고, 수지를 여과하고 여액을 수집한다. 수지를 메탄올(0.5 mL)로 한번 세척하고, 이 세척액을 여액에 첨가한다. 여액에 1 N HCl 용액(0.170 mL)을 첨가한 후, 모든 휘발성 물질을 증발로 제거한다.
실시예 15
상기에 설명된 방법을 사용하여 하기의 화합물들을 제조한다.
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 460 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 504 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 480 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 466 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 472 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 486 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 499 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 464 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 504 (M+H+)
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 548 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 524 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 510 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 516 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 530 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포르술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 543 (M+H+).
N-히드록시-2-[(캠포술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 508 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 480 (M+H+)
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 524 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 500 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 486 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 492 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 506 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 519 (M+H+).
N-히드록시-2-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 484 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 466 (M+H+)
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 510 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 486 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 472 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 478 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 492 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 505 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 470 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 472 (M+H+)
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 516 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 492 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 478 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 484 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 498 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 511 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 476 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 486 (M+H+)
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 530 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 506 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 492 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 498 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 512 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 525 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 490 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 499 (M+H+)
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 543 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 519 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 505 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 511 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 525 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 538 (M+H+).
N-히드록시-2-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 503 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 464 (M+H+)
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 508 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 484 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 470 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 476 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 490 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 503 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 469 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 444 (M+H+)
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(캠포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 488 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 464 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 450 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 456 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 470 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 483 (M+H+).
N-히드록시-2-[(4-메틸페닐술포닐)아미노]-3-[(4-클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS (ESI): 448 (M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(4-메톡시페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):522(M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(캄포르술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):566(M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(1-나프탈레닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):542(M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(2,4-디플루오로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):528(M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):534(M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(4-t-부틸페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):548(M+H+).
N-히드록시-2-[(n-데실술포닐)아미노]-3-[(2,5-디클로로페닐술포닐)아미노]-프로판아미드 MS(ESI):561(M+H+).
실시예 16
하기의 화합물은 여기에 기술된 방법론 및 미국특허출원 제 60/024,675 호의 방법론을 이용하여 제조하며, 이의 방법론은 본 명세서에 참조로 포함되어 있다. 하기의 화합물에서, A 는 PORAr 이고, R 은 히드록시이다.
방법
실시예들은 실시예 1 과 동일한 방식으로 ..... 로 제조한다.
이러한 실시예들은 본 발명의 완성에 대한 충분한 가이드라인을 당업자에게 제공하며, 결코 본 발명을 제한하지는 않는다.
사용 실시예의 조성물 및 방법
본 발명의 화합물은 질병등의 치료용 조성물을 제조하는데 유용하다. 하기의 조성물 및 방법 실시예는 본 발명을 제한하지 않으며, 단지 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 당업자가 이용하고 제조하는데 가이드라인을 제공하기 위한 것이다. 각각의 경우에서 화학식 I 의 화합물은 유사한 결과를 갖는 하기에 나타낸 실시예 화합물로 대체될 수 있다.
예시된 사용 방법은 본 발명을 제한하는 것은 아니며, 단지 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 사용하는 당업자에게 가이드라인을 제공하는 것이다. 당업계의 숙련자는 실시예들이 가이드라인을 제공하고, 증세 및 환자에 따라 변할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 본 발명에 따른 경구투여용 정제 조성물을 제조한다 :
성분 함량
실시예 9 15.mg
락토오스 120.mg
옥수수전분 70.mg
탈크 4.mg
스테아르산마그네슘 1.mg
화학식 (I) 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
류마티스 관절염을 앓는 체중 60kg (132lbs) 의 여성환자를 본 발명의 방법으로 치료한다. 구체적으로는, 2 년 동안 1 일 3 정의 양생법으로 상기 환자에게 경구 투여한다.
치료 말기에, 환자를 검사한 결과 염증이 감소되고, 부수적인 통증없이 운동성이 향상되었음을 발견하였다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 본 발명에 따른 경구 투여용 캡슐을 제조한다 :
성분 함량(%w/w)
실시예 3 15%
폴리에틸렌 글리콜 85%
화학식 (I) 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
골관절염을 앓는 체중 90kg(198 lbs) 의 남성을 본 발명의 방법으로 치료한다. 구체적으로는, 5 년동안, 70mg 의 실시예 3 을 함유하는 캡슐을 상기 환자에게 매일 투여한다.
치료 말기에, 정상경검사로 환자를 검사한 결과 관절연골의 추가의 파괴/섬유화(fibrillation)의 진행은 발견되지 않았다.
실시예 C
하기성분들을 함유하는 본 발명에 따른 국부투여용 염수 기재 조성물을 제조한다 :
성분 함량(%w/w)
실시예 13 5%
폴리비닐 알코올 15%
염수 80%
화학식(I) 에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
깊은 각막 마손이 있는 환자의 각각의 눈에 1 일 2 회 점안한다. 가시적 후유증없이 치유는 가속된다.
실시예 D
하기를 함유하는 본 발명에 따른 국부 투여용 국소 조성물을 제조한다:
성분 조성 (%w/v)
실시예 3의 화합물 0.20
벤즈알코늄 클로라이드 0.02
티메로살 0.002
d-솔비톨 5.00
글리신 0.35
방향족류 0.075
정제수 충분량
총량 = 100.00
총량 = 100.00
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
화학적 화상을 앓는 환자가 붕대를 교환할 때마다(b.i.d.) 본 조성물을 적용한다. 상처가 실질적으로 경감되었다.
실시예 E
하기를 함유하는 본 발명에 따른 흡입 에어로졸 조성물을 제조한다:
성분 조성 (%w/v)
실시예 2의 화합물 5.0
알콜 33.0
아스코르브산 0.1
멘톨 0.1
소듐 사카린 0.2
분사제(F12, F114) 충분량
총량 = 100.0
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
흡입하는 천식환자의 입으로 펌프 작동기를 통해 0.01 mL 를 분무한다. 천식 증상이 감소하였다.
실시예 F
하기를 함유하는 본 발명에 따른 국소 안약 조성물을 제조한다:
성분 조성 (%w/v)
실시예 5의 화합물 0.10
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
EDTA 0.05
히드록시에틸셀룰로오스(상표명 NATROSOL M) 0.50
소듐 메타비술피트 0.10
소듐 클로라이드(0.9%) 충분량
총량 = 100.0
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
각막 궤양을 앓는 체중 90 kg (198 lbs)의 남성 환자가 본 발명의 방법으로 치료되었다. 특히, 2 개월간 실시예 5를 10 mg 함유한 염수 용액을 상기 환자의 감염된 눈에 1일 2회 투여한다.
실시예 G
비경구 투여용 조성물이 제조된다:
성분 함량
실시예 4 100 mg/담체 ml
담체:
하기를 함유하는 소듐 시트레이트 완충액 (담체 중량%):
레시틴 0.48 %
카르복시메틸셀룰로오스 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 성분들을 혼합하여 현탁액을 제조한다. 약 2.0 ml 의 현탁액을 주사를 통하여 예비 전이성 (premetastatic) 종양을 가진 환자에게 투여한다. 주사 부위는 종양 근처이다. 이 투여량을 약 30일 동안 1일 2회 반복한다. 30일 후에, 이 질병의 증상이 진정되고, 환자를 유지하기 위한 투여량이 점차 감소하였다.
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
실시예 H
구강 세척 조성물을 제조한다:
성분 %w/v
실시예 1 3.00
SDA 40 알콜 8.00
풍미제 0.08
유화제 0.08
소듐 플루오라이드 0.05
글리세린 10.00
감미제 0.02
벤조산 0.05
소듐 히드록시드 0.20
염료 0.04
물 100 % 로 밸런스
잇몸 질환을 앓는 환자의 구강이 더이상 악화되는 것을 방지 위하여 본 구강 세척제 1 ml를 1일 3회 사용하였다.
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
실시예 I
로젠지(lozenge) 조성물을 제조한다:
성분 %w/v
실시예 3 0.10
솔비톨 17.50
만니톨 17.50
전분 13.60
감미제 1.20
풍미제 11.70
착색제 0.10
옥수수 시럽 100 % 로 밸런스
턱의 이식조직이 느슨해지는 것을 방지하기 위하여 환자가 로젠지를 사용한다.
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
실시예 J
츄잉검 조성물
성분 w/v%
실시예 1 0.03
솔비톨 결정 38.44
Paloja-T 검 베이스*20.00
솔비톨 (70 % 수용액) 22.00
만니톨 10.00
글리세린 7.56
풍미제 1.00
틀니가 느슨해지는 것을 방지하기 위하여 환자가 검을 씹는다.
화학식 (I)에 따른 구조를 갖는 다른 화합물을 사용하여도 실질적으로 유사한 결과가 얻어진다.
실시예 K
성분 w/v %
USP 물 54.656
메틸파라벤 0.05
프로필파라벤 0.01
크산탄 검 0.12
구아 검 0.09
탄산 칼슘 12.38
기포방지제 1.27
수크로오스 15.0
솔비톨 11.0
글리세린 5.0
벤질 알콜 0.2
시트르산 0.15
냉각제 0.00888
풍미제 0.0645
착색제 0.0014
먼저 글리세린 80 kg 및 벤질 알콜 모두를 혼합하고 65 ℃로 가열한 후, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 물, 크산탄 검 및 구아 검을 천천히 첨가하면서 혼합하여 실시예 1을 제조한다. 실버슨 (Silverson) 인-라인 믹서로 이들 성분을 약 12 분간 혼합한다. 그리고 나서, 하기 순서에 따라 하기 성분들을 천천히 첨가한다: 잔여 글리세린, 솔비톨, 기포 방지제 C, 탄산칼슘, 시트르산 및 수크로오스. 별도로 풍미제와 냉각제를 결합한 후, 기타 성분들에 천천히 첨가한다. 약 40 분간 혼합한다. 결장염의 발생을 막기 위하여 환자가 이 배합물을 복용하였다.
본원에 기재된 모든 참조문헌은 참고로서 본원에 포함된다.
본 발명의 특정한 구현예가 기재되어 있지만, 본 발명의 여러 가지 변형 및 수정이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고도 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 첨부된 청구의 범위는 본 발명의 범위 내에 있는 모든 이러한 개조예를 포함시키고자 하는 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I) 에 따른 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    A 는 SO2Ar, COAr, CONHAr, PORAr 이고, 여기서 Ar 는 치환 또는 비치환된 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 또는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로방향족이고;
    R1는 알킬 또는 수소이고;
    R2, R3, 및 R4는 각각 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 알콕시-알킬, 헤테로고리, 헤테로고리 알킬에서 독립적으로 선택되고, 이들 치환기들은 치환 또는 비치환될 수 있고; R2및 R3, R1및 R2또는 R3및 R4에 의해 고리가 형성될 수 있다;
    X 는 결합, (C1-C6)알킬, CO, 또는 O, N, NZ, S, SO 또는 SO2에서 선택된 헤테로원자이고;
    Y 는 결합, (C1-C6)알킬, CO, CO2, CONH 또는 O, N, NZ, S, SO 또는 SO2에서 선택된 헤테로원자이고;
    Z 는 수소, COR4, COOR4, CONHR4, R4, CSR4, CSNHR4, 및 SO2R4이며,
    이 구조는 또한 식 (I)에 대한 광학 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 생체 가수분해성 아미드, 에스테르 또는 이미드를 포함한다.
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 SO2Ar 이며, Ar 은 페닐, 치환된 페닐, 또는 치환된 비페닐이며, 상기 치환기는 히드록시, 알콕시, 펜옥시, 니트로, 할로, 또는 페닐인 화합물.
  3. 제 4 항에 있어서, Ar 은 분자에 Ar 의 부착에 대하여 오르토 또는 파라 위치에 치환된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 H 이고, R2및 R3은 O, N, NZ, S, SO, 또는 SO2로 부터 선택된 0 내지 4 의 헤테로원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 3-9 원 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  5. 제 7 항에 있어서, 고리가 본질적으로 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있는 화합물.
  6. 제 8 항에 있어서, 고리가 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 피페리디노, 또는 시클로헥실일 수 있는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 CH3이며, X 가 NH 또는 S 인 화합물.
  8. 제 12 항에 있어서, R1이 H 이며, X 가 S 이며, R2및 R3가 CH3이며, Y 가 결합이고, R4가 알킬인 화합물.
  9. 하기 (a) 및 (b) 를 함유하는 약학 조성물:
    (a) 제 1 항 내지 8 항 중의 어느 한 항에 기재된 안전 유효량의 화합물; 및
    (b) 약학적으로 허용 가능한 담체.
  10. 제 1 항 내지 8 항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 안전 유효량 함유하는, 포유류 피검자의 원하지 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질병을 예방 또는 치료하기 위한 조성물의 제조 방법.
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