KR20000065090A - 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도 - Google Patents

3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20000065090A
KR20000065090A KR1019980708679A KR19980708679A KR20000065090A KR 20000065090 A KR20000065090 A KR 20000065090A KR 1019980708679 A KR1019980708679 A KR 1019980708679A KR 19980708679 A KR19980708679 A KR 19980708679A KR 20000065090 A KR20000065090 A KR 20000065090A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
hydrogen
radical
Prior art date
Application number
KR1019980708679A
Other languages
English (en)
Inventor
클라우스 바이드만
카알-하인쯔 바링하우스
게오르그 챤크
마르틴 빅켈
Original Assignee
훽스트 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 훽스트 악티엔게젤샤프트 filed Critical 훽스트 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20000065090A publication Critical patent/KR20000065090A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 3-알콕시피리딘-2-카복실산 아미드 에스테르 및 생리학적으로 유효한 이의 염, 이의 제조방법 및, 콜라겐 생합성을 억제하기 위한 이의 용도 및 섬유성 질환 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
상기식에서,
R1, R2및 R3은 수소이고,
R4는 (C1-C6) 알킬이고,
A는 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
B는 -GO2G(여기서, G는 GOH 알콜의 라디칼이다)이다.

Description

3-알콕시피리딘-2-카복실산 아미드 에스테르, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
본 발명은 3-알콕시피리딘-2-카복스아미도에스테르, 이의 제조방법 및, 콜라겐 생합성을 억제하기 위한 이의 용도 및 섬유성 질환(fibrotic disorder) 치료용 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
효소 프롤릴 및 라이실 하이드록실라제를 억제하는 화합물은, 콜라겐 특이적 하이드록실화 반응에 작용함으로써 콜라겐 생합성을 매우 선택적으로 억제한다. 상기 과정에서, 단백질 결합된 프롤린 또는 라이신이 효소 프롤릴 또는 라이실 하이드록실라제에 의해 하이드록실화된다. 이 반응이 억제제에 의해 억제될 경우, 비작용성의 불충분하게 하이드록실화된 콜라겐 분자가 생성되어 세포에 의해 소량만이 세포외 공간으로 방출될 수 있다. 또한 불충분하게 하이드록실화된 콜라겐은 콜라겐 매트릭스내로 혼입될 수 없어서 매우 용이하게 단백분해된다. 이러한 효과의 결과로, 세포외적으로 부착되는 콜라겐의 양이 전반적으로 감소된다.
따라서, 프롤릴 하이드록실라제의 억제제는, 콜라겐의 부착이 임상상(clinical picture)에 결정적으로 기여하는 질환을 치료하는데 적합한 물질이다. 이에는 특히 폐, 간 및 피부의 섬유증(fibrosis, 예: 화상, 부상 및 외과적 수술 후의 공피증(scleroderma) 및 반흔) 및, 또한 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis)이 포함된다.
효소 프롤릴 하이드록실라제는 피리딘-2,4- 및 -2,5-디카복실산에 의해 효과적으로 억제되는 것으로 공지되어 있다[참조 문헌: K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245)]. 그러나, 세포 배양물에서 이들 화합물은 매우 고농도에서만 억제제로서 활성이다[참조 문헌: Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633].
또한 피리딘-2,4(5)-디카복실레이트의 프로드럭(prodrug)이 공지되어 있다. 이들은 특허원 EP-A 제0 590 520호, DE-A 제42 38 506호 및 EP-A 제0 562 512호에 기술되어 있다.
프롤릴-4-하이드록실라제의 억제제로서 N-옥살릴글리신이 문헌[참조 문헌: J. Med. Chem. 1992, 35, 2652-2658 (Cunliffe et al.)] 및 EP-A 제0 457 163호에 기술되어 있다.
또한, 3-하이드록시피리딘-2-카복실산(글리실 에틸 에스테르)아미드가 문헌[참조 문헌: J. Org. Chem. 31, 636-638 (1966)]에 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 특별한 생체내 및/또는 시험관내에서의 고활성으로 구별되고, 특히 이의 전신적 및/또는 국소적 용도로서 구별되는 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 화학식 Ⅰ의 3-알콜시피리딘-2-카복스아미도에스테르가 콜라겐 생합성의 특히 강력한 활성 억제제임이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 EP-A 제0 650 960호에 기술되어 있는 화합물로부터 선택된 것이다. 이들을 유럽 특허원에서 언급된 화합물과 비교할 경우, 섬유성 질환에 대한 생체내 및 시험관내에서의 고활성으로 구별되고, 특히 전신용 및/또는 국소용으로서 구별된다. 이에는 예를 들어, 폐, 간, 신장, 심장, 눈 및 피부의 섬유증 및, 아테롬성 동맥경화증이 포함된다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 가장 다양한 세포(예: 정상인의 피부 섬유아세포(normal human dermal fibroblast), 랫트 간의 1차 지방 저장 세포(primary fat storing cell), 랫트 간의 상피 세포 및 두개관(calvaria)의 기관 배양물)에서 콜라겐 생합성을 잠재적으로 억제한다.
특히 이들은 콜라겐 생합성 억제제 및 항섬유증 활성 화합물로서 국소적으로 사용하기 적합하고, 결합 조직(콜라겐)의 증가된 형성으로 야기되는 질환의 형태에서 국소적으로 사용하기에 적합하다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 신체상의 외과적 수술 후에 반흔을 피하고/감소시키기 위해 국소적으로 사용하기에 적합하고, 안과 질환(예: 녹내장(glaucoma))의 외과적 수술 후의 치료에 국소적으로 사용하기에 적합하고, 특히 폐에서의 방사선으로 유발된 섬유증 또는 화학치료로 유발된 섬유증에 국소적으로 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은, B가 카복실 그룹인 화학식 Ⅰ의 상응하는 카복실산의 에스테르 프로드럭이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 살아있는 신체(생체내) 및 세포 배양물(시험관내)에서 분해되어 B가 카복실 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 생성한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 투여된 후, B가 카복실 그룹인 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염을 형성하여 생체내 및 시험관내에서 관찰되는 콜라겐 생합성을 억제시킨다. 이들 화합물은 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제시켜 콜라겐의 생합성을 억제시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
상기식에서,
R1, R2및 R3은 수소이고,
R4는 (C1-C6)-알킬이고,
A는 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
B는 -CO2G(여기서, G는 알콜 GOH의 라디칼이다)이다.
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은
R1, R2및 R3이 수소이고,
R4가 (C1-C6)-알킬이고,
A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
B가 -CO2G[여기서, G는 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 (C1-C20)-알킬 라디칼이거나, 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 (C2-C20)-알케닐 라디칼, 상응하는 (C2-C20)-알키닐 라디칼, 상응하는 (C4-C20)-알케니닐 라디칼 또는 레티닐 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 각각의 경우 한 개 이상의 다중 결합을 포함한다)이거나, 페닐알킬 라디칼(여기서, 당해 라디칼은 특히 하이드록실, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복실, (C1-C12)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C5-C8)-사이클로알케닐, (C1-C12)-알콕시, (C1-C12)-알콕시-(C1-C12)-알킬, (C1-C12)-알콕시-(C1-C12)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알킬옥시, (C1-C8)-하이드록시알킬, (C1-C12)-알킬카보닐옥시, (C3-C8)-사이클로알킬카보닐옥시, 벤조일옥시 및 페닐-(C1-C4)-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 치환체를 포함한다)이다]인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
추가로 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은
R1, R2및 R3이 수소이고,
R4가 (C1-C4)-알킬이고,
A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소 원자는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
B가 -CO2G[여기서, G는 측쇄, 직쇄 또는 지환족 (C1-C18)-알킬 라디칼, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬 라디칼 또는, 측쇄 또는 직쇄의 (C2-C18)-알케닐 라디칼(예: 게라닐, 파르네실 또는 레티닐 라디칼)이거나, 상응하는 (C2-C18)-알키닐 라디칼, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸 라디칼(여기서, 라디칼은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C3-C8)-사이클로알킬카보닐옥시, 벤조일옥시 또는 페닐-(C1-C4)-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 포함한다)이다]인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은
R1, R2및 R3이 수소이고,
R4가 (C1-C4)-알킬이고,
A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소 원자는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
B가 -CO2G(여기서, G는 측쇄, 직쇄 또는 지환족 (C1-C18)-알킬 라디칼, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 라디칼, 측쇄 또는 직쇄의 (C2-C18)-알케닐 라디칼, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸 라디칼이다)인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
또한, 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은
R1, R2및 R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소 원자는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
B가 -CO2G(여기서, G는 측쇄 또는 직쇄의 (C1-C18)-알킬 또는 (C2-C18)-알케닐 라디칼이다)인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
또한, 특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은
R1, R2및 R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
A가 -CH2그룹이며,
B가 -CO2G(여기서, G는 측쇄 또는 직쇄의 (C1-C18)-알킬 또는 (C2-C18)-알케닐 라디칼이다)인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은
R1, R2및 R3이 수소이고,
R4가 메틸이고,
A가 -CH2그룹이며,
B가 -CO2G(여기서, G는 선형의 (C1-C18)-알킬 라디칼이다)인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
특히 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염은, G가 선형의 (C1-C16)-알킬 라디칼인 화합물 및 이의 생리학적 활성 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 염을 포함한다.
산성 시약으로 염을 형성하는 것은 피리딘의 N 원자에서 수행될 수 있다.
사용되는 시약은, 예를 들어, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, HCl, H2SO4, H3PO4와 산성 그룹을 함유하는 약제이다.
본 발명은 콜라겐 생합성 억제, 특히 상이한 세포에서 콜라겐 생합성을 억제하는데 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 생체내 및 시험관내에서 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제하는데 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 폐, 간, 신장, 심장, 눈 및 피부의 섬유성 질환에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 또한, 당해 화합물은 아테롬성 동맥경화증에 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 전신적 및/또는 국소적 적용이 이용된다.
특히, 본 발명은 국소용, 특히 콜라겐 생합성 억제제, 항섬유증 활성 화합물로서 국소적으로 사용하고, 결합 조직(콜라겐)의 증가된 형성에 의해 야기되는 형태의 질환에 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이에는 신체상의 외과적 수술 후에 반흔을 피하고/감소시키기 위해 사용하고, 안과 질환(예: 녹내장)의 외과적 수술후의 치료 및, 특히 폐에서의 방사선으로 유발된 섬유증 또는 화학치료로 유발된 섬유증에 사용하는 것이 포함된다.
최종적으로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 피부, 폐 및 눈의 섬유증에 국소적으로 사용하고, 특히 녹내장의 외과 수술 후의 치료에 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
A가 -CH2- 그룹(여기서, 1개의 수소 원자는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이고 B가 CO2G인 화학식 Ⅰ의 화합물은
ⅰ1) 화합물 Ⅱ(R5=H)의 피리딘-2-카복실산을 화합물 Ⅲ의 아미노 에스테르 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 아미도에스테르를 수득하거나,
ⅰ2) 화합물 Ⅱ(R5=(C1-C16-알킬))의 피리딘-2-카복실산 에스테르를 아미노분해 조건하에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하거나,
ⅱ) 화합물 Ⅳ를 알콜 GOH를 사용하여 에스테르화하거나,
ⅲ) 화합물 Ⅴ를 R4X(여기서, X는 이탈 그룹, 특히 할로겐, -OSO2Me, -OSO2페닐 등이다)를 사용하여 알킬화시킴으로써 제조한다.
아미드 형성에 적합한 방법(반응ⅰ1)은 펩티드 화학에서 공지된 카보닐 활성화 및 축합 반응 방법이다.
카복실산 활성화에 사용되는 시약은 당해 분야에서 숙련가에게 공지된 물질일 수 있는데, 예를 들어 염화티오닐, 염화옥살릴, 염화피발로일, 클로로포름산 에스테르 유도체 또는 N,N'-카보닐디이마다졸이다. 화합물 Ⅱ의 활성화된 유도체는 제조된 후 화합물 Ⅲ의 아미드 유도체와 동일계내에서 반응한다.
적합한 축합제는, 예를 들어, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드/N-하이드록시-1H-벤조트리아졸 및 N-에틸모르폴린의 혼합물이다.
적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라클로로메탄, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 니트로메탄 및/또는 피리딘이다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 귀중한 약리학적 특성을 가지며, 특히 항섬유증 활성을 나타낸다.
항섬유증 작용은 다음의 동물 모델에서 측정할 수 있다:
피하로 이식된 삼투압성 미니펌프 주위의 결합 조직 캡슐 형성[참조 문헌: Unemori, E.N. et al., J. Invest. Dermatol., 101: 280-5, 1993];
피하로 이식된 "면 펠릿(cotton pellet)" 또는 폴리비닐 스폰지의 콜라겐 함량[참조 문헌: Boyle, E., Mangan, F.R., Br. J. Ep. Pathnol. 61: 351-60, 1980] 및
섬유증을 방사선 또는 화학적으로 유발시킨 후 폐의 콜라겐 함량[참조 문헌: Ward, H.E et al., Res., 136, 15-21, 1993 및 또한 Santana, A. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 13: 34-44, 1995].
세포 배양물에서의 프롤릴-4-하이드록실라제의 억제:
정상인의 피부 섬유아세포(normal human dermal fibroblast, NHDF), 랫트의 간 표피 세포(Ref. 1) 및 간의 지방 저장 세포(Ref.2)를 물질 시험을 위한 세포 모델로서 사용한다. 이를 수행하기 위해, 세포를 억제제의 존재하에 배양시킨다. 동시에, 이때 새로 합성된 콜라겐은 4-3H-L-프롤린 및14C-프롤린에 의해 대사적으로 표지된다. 그 다음 콜라겐의 하이드록실화도에 대한 시험 물질의 효과를 코즈키어 등(Chojkier et al., Ref.3)의 방법에 따라 측정한다. 사용되는 참고 물질은 2,2'-디피리딜이다[참조 문헌: 1.: Schrode, W., Mecke, D., Gebhard, R. 1990. Induction of glutamine synthetase in periportal hepatocytes by co-cultivation with a liver epithelial cell line. Eur. J. Cell. Biol. 53: 35-41, 2.: Blomhoff, R., Berg T. 1990. Isolation and cultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol. 190: 59-71 and 3.: Chojkier, M. Peterkofsky, B., Bateman, J. 1980. A new method for determining the extent of proline hydroxylation by measuring changes in the ration of [4-3H]:[14C]proline in collagenase digests. Anal. Biochem. 108: 385-393].
문헌에 따른 시험관내(닭의 태아 두개관)에서의 프롤릴-4-하이드록실라제의 억제[참조 문헌: Biochem. J. (1994) 300 525-300]:
1. 대사적 표지화
15일 된 닭 태아의 두개관을 절단하고, 행크스의 균형된 염 용액 최소 필수 배지 이글(Hanks' balanced salt solution minimum essential medium Eagle, HMEM, BioWhittaker, Walkersville, MD, USA)에서 37℃에서 3분 동안 세척한다. 각각 4개의 두개관을, 2mM의 글루타민, [U-14C]프롤린 1μCi 및 각종 농도의 억제제가 가해진 HMEM 1.5㎖이 있는 유리관에서 37℃에서 2.5시간 동안 항온처리한다. 샘플관을 얼음에 삽입시킴으로써 항온처리를 종료시킨다. 배지를 제거하고, 두개관을 이차 증류된 H2O 1㎖로 짧게 세척한다. 두개관을 0.5M 아세트산 3㎖ 및 페닐메탄설포닐 플루오라이드 18㎍으로 처리한 후, 16시간 동안 추출한다. 추출 용액을 0.5M 아세트산에 대해 4℃에서 투석시켜 유리[U-14C]프롤린을 제거한 후, 분취량으로 냉동 건조시킨다.
2. 하이드록시프롤린-분석
냉동 건조된 샘플의 분취량을 6N HCl 2㎖에 용해시키고, 105℃에서 24시간 동안 가수분해한다. 그 다음 염산을 증발시킨다. 잔사를 이중 증류된 H2O 300㎕에 재현탁시키고, 에펜도르프(Eppendorf) 관으로 옮기고 다시 건조시킨다. 나머지 염산은, 에탄올/H2O/트리에틸아민 2:2:1(v:v:v:) 60㎕에 용해시켜 중화시키고, 반복 건조시킨다. 이어서, 아미노산을 에탄올/트리에틸아민/페닐 이소티오시아네이트/H2O의 7:1:1:1(v:v:v:v) 용액속에서 실온에서 20분 동안 유도시키고 다시 건조시킨다. HPLC로 분석하기 위해, 샘플을 인산염 완충액(5mM Na2HPO4(pH 7.4)/아세토니트릴 95:5(v:v)) 150㎕에 용해시키고, 10,000g에서 5분 동안 원심분리한다. 50㎕을 분석에 사용한다. HPLC 크로마토그래피는 하기의 구배 시스템을 사용하여 50℃에서 C18 역상 칼럼 울트라스피어 ODS(Ultrasphere ODS, 4.6분×7.5㎝, Beckman) 3㎛ 상에서 수행한다.
시간 완충액 A 완충액 B
0분 100%
0 내지 9분 100 내지 90% 0 내지 10%
9 내지 11분 90 내지 0% 10 내지 100%
11 내지 12분 0% 100%
12 내지 14분 0 내지 100% 100 내지 0%
14 내지 19분 100%
용액 A: 70mM 나트륨 아세테이트(pH=6.14)/0.1% 아세토니트릴
용액 B: 아세토니트릴/메탄올/물 45:15:40(v:v:v)
3. SDS 폴리아크릴아미드-겔 전기영동
상기 항목 1로부터의 냉동 건조된 샘플 분취량을 SDS 폴리아크릴아미드-겔 전기영동을 위해 10mM 트리스/HCl(pH 8)/1mM EDTA/1% SDS 및 5% 머캅토에탄올을 사용하여 용해시키고, 95℃에서 5분 동안 변성시킨다. 전기영동은 선형 구배 겔(5 내지 15%) 상에서 수행한다. 3:1:6(v:v:v)의 메탄올/빙초산/물속에서 고정시킨 후, 겔을 건조시키고, -70℃에서 코닥 엑스-오매트(Kodak X-Omat) 필름에 노출시킨다.
다음은, EP-A 제0 650 960호의 화합물과 비교할 경우, 본 발명의 화합물이 놀라운 잇점을 가진다는 것을 랫트의 간 세포에서의 프롤릴-4-하이드록실라제(콜라겐 생합성) 억제에 의한 비교 실험으로 입증한 것이다.
실시예의 화합물 랫트 간 세포에서의 콜라겐 생합성 억제율
EP-A 제0 650 960호의 실시예의 화합물 랫트 간의 지방 저장 세포
27151154155239 -79% : 100㎛-65% : 25㎛-40% : 25㎛-59% : 50㎛-41% : 25㎛
EP-A 제0 650 960호의 실시예의 화합물 랫트 간의 표피 세포
290288 -86% : 25㎛-72% : 25㎛
실시예의 화합물 랫트 간 세포에서의 콜라겐 생합성 억제율
본 발명의 실시예의 화합물 랫트 간의 지방 저장 세포
2 -50% : 1.5+0.1㎛
3 -50% : 0.9+0.1㎛
14 -50% : 10.0㎛
본 발명의 실시예의 화합물 랫트 간의 표피 세포
214 -50% : 7㎛-50% : 10.0㎛
본 발명의 실시예의 화합물 두개관
2 -50% : 0.032㎛
14 -50% : 0.41㎛
정상인의 섬유아세포(NHDF)
123 -50% : 0.1㎛-50% : 0.2㎛-50% : 0.5㎛
비교 결과는 EP-A 제0 650 960호의 화합물과 비교할 경우, 본 선택 발명에 따른 화합물은 놀라울 정도로 낮은 농도(시험 모델에 의존적, 10㎛ 이하)에서도 높은 억제율(-50%)을 나타낸다는 것을 제시한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은, 허용되는 약제학적 비히클을 임의적으로 함유하는 약제학적 제제 형태의 약제로 사용될 수 있다. 화합물은 치료제로서 사용될 수 있는데, 예를 들어 장용, 경피적 또는 비경구적 투여 또는, 흡입 투여에 적합한 약제학적 유기 또는 무기 부형제(예: 물, 아라비아 검, 젤라틴, 락토오즈, 전분, 스테아르산 마그테슘, 활석, 식물성 유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리등)와의 혼합물로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적인 제제 형태로서 사용될 수 있다.
상기 목적을 위해, 이들은 경구적으로는 1일 0.1 내지 25㎎/㎏, 바람직하게는 1 내지 5㎎/㎏ 또는, 비경구적으로는 1일 0.01 내지 5㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 2.5㎎/㎏, 특히 1일 0.5 내지 1.0㎎/㎏의 용량으로 투여될 수 있다. 심한 경우에는, 또한 용량이 증가될 수 있다. 그러나 많은 경우에 있어서, 보다 낮은 용량으로도 충분하다. 상기 설명은 체중이 약 75㎏인 성인에 관한 것이다.
3-메톡시피리딘-2-카복실산(화합물 Ⅱ; R1내지 R3=H, R4=Me, R5=H)이 문헌에 공지되어 있다[참조 문헌: E. V. Brown, M.B. Shambhu, J. Org. Chem. 36, 2002 (1971)].
또한, 메틸 3-메톡시피리딘-2-카복실레이트(화합물 Ⅱ; R5=CH3)가 문헌에 공지되어 있다[참조 문헌: Acta Chem. Scand. 23, 1791 (1969)].
하기의 실시예에서 출발 물질로서 사용되는 3-메톡시피리딘-2-카복실산은, 말톨로부터 수득되는 4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘으로 부터 출발하여 수득된다[참조 문헌: EP-A 제0 208 452호 및 EP-A 제0 304 732호].
하기에 기술될 실시예에서, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물은 치환된 피리딘-2-카복실산 (글리실 에스테르)아미드로 지칭된다.
이 표기 방법은 치환된 피리딘-2-카복실산 N-((알콕시카보닐)메틸)아미드를 의미하는 것으로 이해한다.
또한, 치환된 N-(피리딜-2-카보닐)글리신으로 분류하는 것도 가능하다.
실시예 1
N-(((1-부틸옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
a) 3-메톡시피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드
a.1) 4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘 1-옥사이드
옥시염화인 100㎖속의 3-메톡시-2-메틸-4(1H)-피리돈 11.2g(80.5m㏖)을 환류하에 10시간 동안 가열한다.
혼합물을 후속적으로 농축시키고, 2㎖을 각각 톨루엔 30㎖과 혼합하고 다시 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 K2CO3를 사용하여 pH를 11로 조절하고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시켜 용매를 증발시킨다. 생성된 담갈색 오일(9g)로서 표준 조건하에서 디클로로메탄속의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 생성물 8g을 수득한다(융점: 88 내지 89℃, 석유 에테르로부터).
a.2) 4-클로로-2-하이드록시메틸-3-메톡시피리딘
4-클로로-3-메톡시-2-메틸피리딘 N-옥사이드 30g(173m㏖)을 빙냉 아세트산 100㎖에 용해시키고, 80℃에서 교반하면서 무수 아세트산 150㎖을 적가하면서 혼합하고, 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 80℃로 냉각시킨 후, 메탄올 200㎖을 적가하고, 혼합물을 15분 동안 가열하여 비등시키고 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시키고, 잔사를 메탄올에 용해시키고 1.5N 메탄올성 수산화나트륨 용액 300㎖에 붓고, 20℃에서 30분 동안 교반하고 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 3번 추출하고, 유기 상을 건조시키고 농축시키고, 잔사를 석유 에테르로 결정화한다. 이로써 생성물 23g을 수득한다(융점: 64 내지 66℃).
a.3) 4-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복실산
20℃에서, 상기 알콜 52.2g(0.3㏖)을 물 900㎖에 용해된 KOH 24g에 가하고, 탈색될 때까지 혼합물을 각각 과망간산칼륨 70g(0.44㏖)과 50 내지 60℃에서 한번에 잠깐 혼합한다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 고온의 혼합물을 흡입 여과하고, 여과 케이크를 고온수로 3번 세정하고, 감압 하에 300㎖로 농축시키고, 냉각시키면서 진한 HCl을 사용하여 pH를 1로 조절한다. 이를 흡입 여과하고 건조시켜 생성물 50g을 수득한다(용융점: 121℃, 분해됨).
a.4) 메탄올/테틀라하이드로푸란(1:1) 500㎖중의 상기 4-클로로피리딘카복실산 29g(0.15㏖)을 수소화 장치에서 Pd/C(10%)로 수소화한다. 수소 3.1ℓ를 흡수시키고, 촉매를 흡입 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시키고, 결정성 잔사를 에틸 아세테이트로 처리하고, 흡입 여과하고 건조시켜 생성물 29g을 수득한다(융점:170℃, 분해됨)
b) 3-메톡시피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 3.8g(20m㏖)을 무수 디클로로메탄 500㎖에 현탁시키고, 20℃에서 교반하면서 글리신 1-부틸 에스테르 토실레이트(톨루엔을 사용하여 수 분리기 상에서 글리신, 1-부탄올 및 p-톨루엔설폰산으로부터 제조한다) 6.1g(20mmol)과 혼합한 다음, N-에틸모르폴린 7.5㎖(60m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 3g(22.5m㏖) 및 N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트(CMC) 8.5g(20m㏖)과 혼합하고, 20℃에서 24시간 동안 교반한다. 용해되지 않은 입자를 흡입 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 수용액, 1N 수성 염산 및 물로 연속적으로 추출한다. 유기 상을 건조시키고 감압 하에 농축시키고, 오일성 잔사를 긁어내어 결정화한다. 이로써 무색의 표제 화합물 1.76g을 수득한다(융점: 60 내지 62℃).
실시예 2
N-(((1-옥틸옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
3-메톡시피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 2.5g(13m㏖), N-에틸모르폴린 5.5㎖(45m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 2g(15m㏖), 글리신 옥틸 에스테르 토실레이트(글리신, 1-옥탄올 및 p-톨루엔설폰산을 사용하여 수 분리기 상에서 제조한다) 4.7g(13m㏖) 및 CMC(실시예 1 참조) 6.3g(15m㏖)을 무수 디클로로메탄 350㎖중에서 48시간 동안 교반한다. 실시예 1의 방법에 의해 후처리를 수행한 후, 조 생성물을 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다(용출과정에서 2.5% 이하의 메탄올을 가함). 이로써 무색의 오일성 표제 화합물 3.6g을 수득한다.1H NMR(CDCl3): δ=4.26(d, CH2-글리신).
실시예 3
N-(((1-도데실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 1의 방법에 의해, 무수 디클로로메탄 400㎖중의 3-메톡시피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 2.8g(15m㏖)을 글리신 1-도데실 에스테르 토실레이트(글리신 38g(0.5㏖), 1-도데칸올 93.2g(0.5㏖) 및 p-톨루엔설폰산 115g(0.6m㏖)로부터 제조하고, 생성물 140g을 디에틸 에테르로 결정화하고 80℃에서 소결시킨다. 융점: 약 106℃) 6.2g(15m㏖), N-에틸모르폴린 8.2g(60m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 2g(15m㏖) 및 CMC 6.3g(15m㏖)과 함께 20℃에서 24시간 동안 교반한다. 이는 강력한 유제를 형성하기 때문에, 실시예 1과 유사하게 후처리를 하기 위해서 디클로로메탄을 감압 하에서 증류시키고, 잔사를 디에틸 에테르에 용해시킨다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시킨 다음, 생성된 황색 오일 4.7g은 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이로써 담황색 오일 4g을 수득하고, 이를 유리 막대로 긁어낸 다음 2일 동일 방치한 후 결정화시킨다. 무색의 표제 화합물 3.6g을 분리한다(융점: 47 내지 49℃).
실시예 4
N-(((1-펜틸옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 5
N-(((1-헥실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 6
N-(((1-헵틸옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 7
N-(((1-노닐옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 8
N-(((1-데실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 9
N-(((1-테트라데실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 10
N-(((1-옥타데실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 11
N-(((1-프로필옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 12
N-(((2-프로필옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 13
N-(((1-트리데실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 14
N-(((1-헥사데실옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
디클로로메탄 300㎖중의 4-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복실산 5.7g(30m㏖) 및 글리신 헥사데실 에스테르 토실레이트(융점; 약 90℃, 톨루엔을 사용하여 수 분리기 상에서 글리신, 1-헥사데칸올 및 p-톨루엔설폰산으로부터 제조한다) 14.2g(30m㏖)을 실시예 1의 방법에 따라 N-에틸모르폴린 7.7㎖(60m㏖), 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 4.5g(33m㏖) 및 N-사이클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-p-톨루엔설포네이트(CMC) 12.8g(30m㏖)과 함께 혼합하고, 24시간 동안 교반한다. 용해되지 않은 입자를 흡입 여과하고, 여액을 중탄산나트륨 수용액, 물 및 수성 염산으로 추출하고, 유기 상을 농축시키고, 잔사(14g)를 테트라하이드로푸란/메탄올(1:1)에 용해시키고, Pd/C(10%)와 혼합하고, 수소화 장치에서 수소화시킨다.
수소 흡수를 종결한 후, 촉매를 흡입 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트르 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화한다. 이로써 표제 화합물 2.1g을 무색 물질로서 수득한다(융점: 63 내지 65℃).
실시예 15
N-((에틸옥시카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드
a) N-((에틸옥시카보닐)메틸)-4-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
제조를 위해, 4-클로로-3-메톡시피리딘-2-카복실산 4.7g(25m㏖)을 디클로로메탄 무수물 200㎖에 현탁시키고, 20℃에서 교반하면서 글리신 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 3.5g(25m㏖), N-에틸모르폴린 6.4㎖(50m㏖), 1-하이드록시-(1H)-벤조트리아졸 3.8g(28m㏖) 및 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 5.15g(25m㏖)과 연속적으로 혼합하고, 20℃에서 20시간 동안 교반한다. 용해되지 않은 입자를 여과하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액을 진탕시키고, 감압 하에 건조시키고 농축시키고, 잔사(오일 6g)를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일성 생성물 5.4g을 수득한다.
b) 상기 물질을 수소화 장치에서 Pd/C(10%)로 수소화시킴으로써 표제 화합물을 수득한다(융점: 141 내지 142℃, 기체 방출, 디에틸 에테르로부터)
실시예 16
N-(((2-노닐옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드 라세미체
N-(카복시메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(융점: 157℃, 기체 방출) 2.5g(10m㏖)을 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.6㎖(12m㏖)과 혼합한 후, 교반하면서 소량의 테트라하이드로푸란에 용해된 염화피발로일 2.4g을 적가한다(온도는 35 내지 40℃로 상승한다). 30분 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 붉은색 잔사를 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 1.6㎖과 혼합하고, 20℃에서 혼합물을 2-노난올중의 나트륨 2-노난올레이트(2-노난올 30㎖ 및 NaH 0.8g(20m㏖)으로부터 제조한다) 용액에 가한다. 1시간 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄과 혼합하고, 2N 염화암모늄 수용액으로 추출하고, 유기 상을 감압 하에 건조시키고 농축시키고, 잔사(9g)를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 이로써 무색의 오일성 표제 화합물 1.1g을 수득한다. 1H NMR(DMSO): δ=3.95(d, CH2-글리신).
실시예 17
N-(((4-헵틸옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
N-(카복시메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 2.5g(10m㏖)을 실시예 16에서와 같이 처리한 다음, 20℃에서 4-헵탄올중 나트륨 4-헵탄올레이트(초음파욕에서 4-헵탄올 140㎖ 및 나트륨 0.6g(25m㏖)으로부터 제조한다) 용액 140㎖과 혼합한다. 30분 후, 혼합물을 70 내지 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후 감압 하에서 농축시키고, 잔사를 물에 용해시키고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 감압 하에 농축시키고 오일 펌프에서 건조시킨다. 약 15시간 후 오일성 조 생성물이 결정화된다(융점: 75 내지 78℃).
실시예 18
N-(((3-펜틸옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 19
N-(((1-(시스-9-옥타데세닐)옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 20
N-(((1-(트랜스-3-헥세닐)옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 21
N-(((1-(3-메틸부틸)옥시)카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드
실시예 22
N-((메틸옥시카보닐)메틸)-3-메톡시피리딘-2-카복스아미드

Claims (22)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R1, R2및 R3은 수소이고,
    R4는 (C1-C6)-알킬이고,
    A는 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
    B는 -CO2G(여기서, G는 알콜 GOH의 라디칼이다)이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 수소이고,
    R4가 (C1-C6)-알킬이고,
    A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
    B가 -CO2G[여기서, G는 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 (C1-C20)-알킬 라디칼이거나, 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭 (C2-C20)-알케닐 라디칼, 상응하는 (C2-C20)-알키닐 라디칼, 상응하는 (C4-C20)-알케니닐 라디칼 또는 레티닐 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 각각의 경우 한 개 이상의 다중 결합을 포함한다)이거나, 페닐알킬 라디칼(여기서, 당해 라디칼은 특히 하이드록실, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 카복실, (C1-C12)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C5-C8)-사이클로알케닐, (C1-C12)-알콕시, (C1-C12)-알콕시-(C1-C12)-알킬, (C1-C12)-알콕시-(C1-C12)-알콕시, 페닐-(C1-C4)-알킬옥시, (C1-C8)-하이드록시알킬, (C1-C12)-알킬카보닐옥시, (C3-C8)-사이클로알킬카보닐옥시, 벤조일옥시 및 페닐-(C1-C4)-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 치환체를 포함한다)이다]인 화학식 I의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 수소이고,
    R4가 (C1-C4)-알킬이고,
    A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소 원자는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
    B가 -CO2G[여기서, G는 측쇄, 직쇄 또는 지환족 (C1-C18)-알킬 라디칼, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C8)-알킬 라디칼 또는, 측쇄 또는 직쇄의 (C2-C18)-알케닐 라디칼(예: 게라닐, 파르네실 또는 레티닐 라디칼)이거나, 상응하는 (C2-C18)-알키닐 라디칼, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸 라디칼(여기서, 이들 라디칼은 하이드록실, (C1-C4)-알콕시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C3-C8)-사이클로알킬카보닐옥시, 벤조일옥시 및 페닐-(C1-C4)-알킬카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 포함한다)이다]인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 수소이고,
    R4가 (C1-C4)-알킬이고,
    A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소 원자는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
    B가 -CO2G(여기서, G는 측쇄, 직쇄 또는 지환족 (C1-C18)-알킬 라디칼, (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 라디칼, 측쇄 또는 직쇄의 (C2-C18)-알케닐 라디칼, 벤질, 페네틸, 페닐프로필 또는 페닐부틸 라디칼이다)인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 수소이고,
    R4가 메틸이고,
    A가 -CH2그룹(여기서, 1개의 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이며,
    B가 -CO2G(여기서, G는 측쇄 또는 직쇄의 (C1-C18)-알킬 또는 (C2-C18)-알케닐 라디칼이다)인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 수소이고,
    R4가 메틸이고,
    A가 -CH2그룹이며,
    B가 -CO2G(여기서, G는 측쇄 또는 직쇄의 (C1-C18)-알킬 또는 (C2-C18)-알케닐 라디칼이다)인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2및 R3이 수소이고,
    R4가 메틸이고,
    A가 -CH2그룹이며,
    B가 -CO2G(여기서, G는 선형의 (C1-C18)-알킬 라디칼이다)인 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 생리학적 활성 염.
  8. 화합물 Ⅱ(R5=H)의 피리딘-2-카복실산을 화합물 Ⅲ의 아미노 에스테르 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 아미도에스테르를 수득하는 단계(ⅰ1) 또는
    화합물 Ⅱ(R5=(C1-C16-알킬))의 피리딘-2-카복실산 에스테르를 아미노분해 조건하에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득하는 단계(ⅰ2) 또는
    화합물 Ⅳ를 알콜 GOH를 사용하여 에스테르화하는 단계(ⅱ) 또는
    화합물 Ⅴ를 R4X(여기서, X는 이탈 그룹, 특히 할로겐, -OSO2Me, -OSO2페닐 등이다)를 사용하여 알킬화하는 단계(ⅲ)를 포함하는, A가 -CH2그룹(여기서, 수소는 메틸 그룹으로 치환될 수 있다)이고 B가 CO2G인 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    상기 반응식에서,
    R1, R2, R3, R4, A 및 B는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 생체내에서 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  10. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 생합성을 억제하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  11. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 질환이 있는 사람의 기관(섬유증)에서 결합 조직(콜라겐)의 부착을 피하고/감소시키기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  12. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 섬유성 질환에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 폐, 간, 신장, 심장, 눈 및 피부의 섬유성 질환 및, 아테롬성 동맥경화증에 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 국소적 및/또는 전신적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 신체상에서 외과적 수술 후에 반흔을 피하고/감소시키는데 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  16. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 피부에서 결합 조직의 형성이 증가되는 경우(섬유증)에 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  17. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 폐에서 결합 조직의 형성이 증가되는 경우(섬유증)에 국소적으로 사용(흡입에 의함)하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  18. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 눈에서 결합 조직의 형성이 증가되는 경우(섬유증)에 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  19. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 녹내장의 외과적 수술 후의 치료를 위해 눈에서 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  20. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 방사선으로 유발된 섬유증 또는 화학치료로 유발된 섬유증, 특히 폐의 섬유증에 국소적으로 사용하기 위한 화학식 Ⅰ의 화합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에서 청구한 화학식 Ⅰ의 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
  22. 섬유성 질환에서 프롤릴-4-하이드록실라제를 억제하기 위한 화합물의 용도.
KR1019980708679A 1996-04-30 1996-04-30 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도 KR20000065090A (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP1996/001793 WO1997041103A1 (de) 1996-04-30 1996-04-30 3-alkoxypyridin-2-carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000065090A true KR20000065090A (ko) 2000-11-06

Family

ID=8166212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980708679A KR20000065090A (ko) 1996-04-30 1996-04-30 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0900202A1 (ko)
JP (1) JP2000509047A (ko)
KR (1) KR20000065090A (ko)
AU (1) AU5762896A (ko)
CA (1) CA2253282A1 (ko)
NO (1) NO984878L (ko)
WO (1) WO1997041103A1 (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
JP4590157B2 (ja) 2001-03-21 2010-12-01 アイシス イノヴェイション リミテッド アッセイ、方法および手段
DK2298301T3 (en) * 2001-12-06 2018-10-01 Fibrogen Inc MEDICINALS FOR TREATMENT OF ANEMIA ASSOCIATED WITH Kidney Disease
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
KR101130592B1 (ko) 2006-06-26 2012-04-02 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 프롤릴 히드록실라제 저해제 및 사용 방법
MX2012005273A (es) 2009-11-06 2012-06-19 Aerpio Therapeutics Inc Metodos para incrementar la estabilizacion de factor-1 alfa inducible por hipoxia.
EP2717870B1 (en) 2011-06-06 2017-09-27 Akebia Therapeutics Inc. Composition for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha useful for treating cancer
NO2686520T3 (ko) 2011-06-06 2018-03-17
RU2650402C2 (ru) 2012-12-28 2018-04-11 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергические фунгицидные смеси для борьбы с грибковыми болезнями злаков
NZ753904A (en) 2013-06-13 2020-07-31 Akebia Therapeutics Inc Compositions and methods for treating anemia
RU2021125455A (ru) 2013-11-15 2021-10-05 Экебиа Терапьютикс, Инк. Твердые формы { [5-(3-хлорфенил)-3-гидроксипиридин-2-карбонил]амино} уксусной кислоты, их композиции и применения
JP6742319B2 (ja) 2014-12-30 2020-08-19 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌活性を有するピコリンアミド化合物
CA2972034A1 (en) * 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
RU2017123619A (ru) * 2014-12-30 2019-01-31 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Соединения пиколинамида с фунгицидной активностью
MX2017008422A (es) 2014-12-30 2017-10-02 Dow Agrosciences Llc Compuestos de picolinamida con actividad fungicida.
JP2018500361A (ja) 2014-12-30 2018-01-11 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺真菌剤としてのピコリンアミドの使用
EP3247355A4 (en) 2015-01-23 2018-06-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
LT3277270T (lt) 2015-04-01 2022-01-10 Akebia Therapeutics, Inc. Kompozicijos ir būdai skirti anemijos gydymui
KR102473897B1 (ko) * 2015-05-28 2022-12-06 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 당뇨병성 신증을 치료 또는 예방하는 방법
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
JP7112429B2 (ja) 2017-05-02 2022-08-03 コルテバ アグリサイエンス エルエルシー 芝草上の真菌疾患に対する殺菌剤としての非環式ピコリンアミド化合物の使用
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
MX2020011845A (es) 2018-05-09 2021-01-15 Akebia Therapeutics Inc Proceso para preparar acido 2-[[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina -2-carbonil]amino]acetico.
CA3115684A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE149485T1 (de) * 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamidester, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CA2253282A1 (en) 1997-11-06
WO1997041103A1 (de) 1997-11-06
NO984878D0 (no) 1998-10-19
JP2000509047A (ja) 2000-07-18
EP0900202A1 (de) 1999-03-10
NO984878L (no) 1998-12-29
AU5762896A (en) 1997-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000065090A (ko) 3-알콕시피리딘-2-카복실산아미드에스테르,이의제조방법및약제로서의이의용도
US6020350A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP3782591B2 (ja) 置換イソキノリン−３−カルボキサミド、その製法および薬剤としてのその使用
EP0661269B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0650960B1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
EP0650961A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0885886B1 (en) Pyridinecarboxamide derivatives
NO180085B (no) Acylsulfonamido- og sulfonamidopyridin-2-karboksylsyreestere og deres anvendelse som legemidler
MXPA97009438A (es) Ester-amidas de acido 3-hidroxi-piridina-2-carboxilico, su preparacion y su utilizacion como medicamentos
DE4434288A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4337270A1 (de) Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid