DE4337270A1 - Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE4337270A1
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Description

Die Erfindung betrifft substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung zur Hemmung der Kollagenbiosynthese und ihre Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von fibrotischen Erkrankungen.
Verbindungen, die die Enzyme Prolin- und Lysinhydroxylase inhibieren, bewirken eine sehr selektive Hemmung der Kollagenbiosynthese durch Beeinflussung der kollagenspezifischen Hydroxylierungsreaktionen. In deren Verlauf wird proteingebundenes Prolin oder Lysin durch die Enzyme Prolin- bzw. Lysinhydroxylase hydroxyliert. Wird diese Reaktion durch Inhibitoren unterbunden, so entsteht ein nicht funktionsfähiges, unterhydroxyliertes Kollagenmolekül, das von den Zellen nur in geringer Menge in den extrazellulären Raum abgegeben werden kann. Das unterhydroxylierte Kollagen kann außerdem nicht in die Kollagenmatrix eingebaut werden und wird sehr leicht proteolytisch abgebaut. Als Folge dieser Effekte verringert sich insgesamt die Menge des extrazellulär abgelagerten Kollagens.
Inhibitoren der Prolylhydroxylase sind deshalb geeignete Substanzen in der Therapie von Erkrankungen, in denen die Ablagerung von Kollagenen maßgeblich zum Krankheitsbild beiträgt. Hierzu gehören u. a. Fibrosen der Lunge, Leber und Haut (Skleroderma) sowie die Atherosklerose.
Es ist bekannt, daß das Enzym Prolinhydroxylase durch Pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsäure effektiv gehemmt wird (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245). Diese Verbindungen sind in der Zellkultur allerdings nur in sehr hohen Konzentrationen als Hemmstoffe wirksam (Tschank, G. et al., Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
Auch Prodrugs der Pyridin-2,4(5)-dicarboxylate sind bekannt. Diese sind in den älteren deutschen Anmeldungen P 42 33 124.2, P 42 38 506.7 und P 42 09 424.0 beschrieben.
N-Oxalylglycine als Inhibitoren der Prolyl-4-hydroxylase sind aus J. Med. Chem. 1992, 35, 2652-2658 (Cunliffe et al.) und EP-A-0 457 163 bekannt.
Hydroxyisochinoline- und Hydroxycinnolincarbonsäureglycylamide sind aus Biochem. Soc. Trans. 1991, 19, 812-815 (Franklin et al.) bekannt. 3-Benzyloxy­ pyridin-2-Carbonsäure-(L-threonylmethylesteramid), 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(L-threonyl(Fmoc-Phg)tert.butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(L-threonyl-tert.butylester)amid und 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(D-allothreonylmethylester)amid sind aus Liebigs Ann. Chem., 1986, 1-20, Kessler et al., bekannt.
Weiterhin ist 3-Benzyloxy-pyridin-2-Carbonsäure-(glycylethylester)amid in J. Org. Chem. 31, 636-638 (1966) beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß heterocyclische Carbonsäureamide der Formel I mit einem Ether-, einem Thioether- oder einem Amino-Substituenten in ortho-Position zur Amidfunktion in vivo stark wirksame lnhibitoren der Kollagenbiosynthese sind.
Die Verbindungen sind Ester-Prodrugs der entsprechenden Carbonsäuren der Formel I, in denen B eine Carboxylgruppe bedeutet, wie sie in der gleichzeitig eingereichten Anmeldung HOE 93/F 349 beschrieben sind.
Die Verbindungen der Formel I werden im lebenden Organismus (in vivo) und in Zellkulturen (in vitro) zu Verbindungen der Formel I, in denen B eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet, gespalten.
Nach der Applikation der Verbindungen der Formel I bewirken sie die in vivo und in vitro zu beobachtende Hemmung der Kollagenbiosynthese der Formel I, in denen B eine Carboxylgruppe oder deren Salze bedeutet. Diese Verbindungen inhibitieren die Prolyl-4-hydroxylase und führen deshalb zu einer Hemmung der Kollagenbiosynthese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
in welcher
Q O, S und NR′,
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, O-[CH₂]x-CfH(2f+1- g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)-Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N- Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, - OCF₂Cl,-O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)­ alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B -CO₂G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, worin G (C₁-C₁₀)Acyloxy(C₁-C₆)­ alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxy-(C₁- C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder Alkoxycarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkyl), einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C₁-C₂₀)-Alkyl-Rest, oder
einen verzweigten oder unverzweigten ggf. cyclischen (C₂-C₁₆)-Alkenyl- Rest, einen (C₂-C₁₆)-Alkinyl-Rest oder einen entsprechenden (C₄-C₁₆)- Alkeninyl-Rest bedeutet, wobei die Reste jeweils eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthalten können, oder
einen (C₆-C₁₆)-Aryl-Rest, einen (C₇-C₁₆)-Aralkyl-Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise Stickstoff-enthaltenden Heteroaryl- oder einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise Stickstoff-enthaltenden Heteroaralkyl- Rest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste insbesondere einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂- C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈) Hydroxyalkyl, -O-[CH₂-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂) Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂ )-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl,
N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₆)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl,
N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy,
N-((C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₂-C₁₂)-Alkenylamino, (C₂-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁ )-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C12)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁ )-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂) Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆) Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl,
(C₃-C₈-Cycloalkylsulfamoyl,
N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl,
N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl,
(C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido,
N-((C ₁-C₁₀)alkyl)-(C₁-C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido,
N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl,
N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl,
N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy,
N-((C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)- alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹, R² und R³ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)­ alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃- C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇- C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)­ alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂) Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂) Alkinylcarbony,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇- C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy,N-((C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N- Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁ -C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆- C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁ )-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)- Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈-Cycloalkylsulfamoyl,
N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl,
N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl,
(C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido,
N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁-C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₆)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆) Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl,
N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-( (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy,
N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)-alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl,
N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl,
(C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, bedeuten.
Desweiteren können R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher gegebenenfalls eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind,
o 3, 4 oder 5 und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten.
In dem Fall, in dem die Reste R¹ und R² oder R² und R³ eine gesättigte Kette [CH₂]o darstellen, bilden diese mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin (Y = N), vorzugsweise einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin-, einen 5,6,7,8- Tetrahydrochinolin- oder einen 5,6,7,8-Tetrahydrocinnolin-Ring.
Weiterhin können R¹ und R² oder R² und R³ einen carbocylischen oder einen heterocyclischen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl-Rest substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden. In diesem Fall bilden die Substituenten R¹ und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin folgende heterocyclischen Ringsysteme:
Thienopyridine,
Furanopyridine,
Pyridopyridine,
Pyrimidinopyridine,
Imidazopyridine,
Thiazolopyridine,
Oxazolopyridine,
Chinoline, Isochinoline und
Cinnoline.
R⁴ bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest oder einen Arylrest oder einen Heteroarylrest
wobei diese Reste ggf. substituiert sind mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₆- C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, (C₆-C₁₂)-Aralkyloxy, Heteroalkyloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆- C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, -O-[CH2- ]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoy, (C₂-C₁₂) Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂- C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy,
(C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂- C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₂-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃- C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl- N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀-Alkyl-N-(C₆- C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇- C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇- C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₆)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁- C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)- Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁- C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonamido, tragen, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe: Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆) Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃- C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃- C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl- N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁ - C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆- C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N- ((C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁- C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenyamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇- C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇- C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇- C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₆)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)- Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl.
Steht Q in der Bedeutung von NR′, so steht R⁴ in der Bedeutung von R′′, wobei R′ und R′′ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)- Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, sowie
f = 1 bis 8,
g = 0,1 bis (2f+1),
x = 0 bis 3
h = 3 bis 6 bedeuten, einschließlich die physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-Carbonsäure-(L- threonylmethylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-Carbonsäure-(L- threonyl(Fmoc-Phg)tert.butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(L-threonyl-tert.butylester)amid und 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(D-allothreonylmethylester)amid ausgenommen sind.
Unter Halogen ist insbesondere Fluor und Chlor, unter Aryl vorzugsweise Phenyl und Naphthyl, unter Heteraryl Pyridin und unter Cycloalkyl vorzugsweise Cyclohexyl zu verstehen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen, gemäß Formel I, zuzüglich 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonylmethylester)amid, 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonyl(Fmoc-Phg)tert.butylester)-amid, 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonyl-tert.butylester)amid und 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(D-allothreonylmethylester)amid zur Anwendung als Arzneimittel.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
Q = O,
x = O,
Y = CR³ oder, falls R¹ und R² einen Cyclus bilden, Y = N
m = 0,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, oder -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere der natürlichen L-Aminosäuren und ihrer D-Isomeren,
B CO₂G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, worin G (C₁-C₁₀)-Acyloxy-(C₁- C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C₁- C₁₀)-Alkyl-Rest, oder einen verzweigten oder unverzweigten (C₂-C₁₀)-Alkenyl-Rest oder einen (C₂-C₁₂)-Alkinyl-Rest, der jeweils eine oder mehrere C-C- Mehrfachbindungen enthalten kann, oder einen (C₆-C₁₂)-Aryl-Rest, einen (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest oder einen Heteroaryl- oder Heteroaralkyl-Rest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste einen oder zwei Substituenten aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C₁-C₆)- Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₂)- Aralkyloxy,
(C₁-C₈)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl,
(C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂ )- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₂)-Aralkylcarbonyloxy,
(C₁-C₈)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N- (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycioalkylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁ )-Aralkylamino, N-(C₁- C₅)-Alkyl-(C₆-C₁₂)-Arylamino,
(C₁-C₈)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₂)-Aralkanoylamino, (C₁-C₈)-Alkanoyl-N-(C₁-C₆)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N- (C₁-C₆)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₆)-alkylamino tragen können, und
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, insbesondere substituiert sind mit bis zu 3 Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl,
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy,
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyloxy, (C₃-C₈ )-Cycloalkoxycarbamoyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₆)-alkylcarbamoyl, N- (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₆)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, (C₁-C₆)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino,
(C₁-C₆)Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, und
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, CN, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-( 50721 00070 552 001000280000000200012000285915061000040 0002004337270 00004 50602C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
wobei Aryl in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert.
R¹ und R³ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g) Halg, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy- (C₁-C₈)-alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)­ alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NR′R′′,(C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)- Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy- (C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁- C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)­ alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O- [CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁- C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)­ alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH = CH-CH = CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist.
Desweiteren können R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeutet, oder einen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl-Rest substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden. Bevorzugt bilden die Substituenten R¹ und R² oder R² und R³ zusammen mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin einen Cinnolin-, einen Chinolin- oder einen Isochinolin-Ring.
R⁴ bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der bis zu 3 C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁- C₈)-alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, [CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, oder (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆- C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroaryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroaralkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl,
(C₇-C₁₆)-Arylkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, Heteroaralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl.
Insbesondere bedeutet R⁴ einen Rest der Formel Z
[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z)
worin E einen substituierten Phenylrest der Formel F
einen substituierten Heteroaryl-Rest oder einen substituierten (C₃-C₈)- Cycloalkylrest bedeutet,
wobei
v = 0, 1, 2, 3,4, 5, 6 w = 0,1 und t = 0, 1, 2, 3, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist und R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈-Cycloalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy-substituiertes (C₇-C₁₁)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkyl(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, wie Amino, Anilino, N-Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₈)- Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylsulfamoyl bedeuten, oder zwei benachbarte Substituenten gemeinsam eine Kette -[CH2-]n oder -CH=CH- CH=CH- bedeuten, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, und die übrigen der Substituenten R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend definiert sind und R′, R′′, x, f, g und n wie oben definiert sind.
Bevorzugte Heteroaryl-Reste sind Picolyl und Thienylmethyl, und für Cycloalkyl ist Cyclohexyl bevorzugt.
Falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy -(C₁-C₆)-alkoxy oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest steht, so bedeutet dieser Rest insbesonders einen Rest der Formel D
OZ (D),
wobei Z in der Bedeutung steht wie für R⁴ definiert.
Falls R¹ und/oder R³ in der Bedeutung von (C₇-C₁₁)-Aralkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl oder einem entsprechenden endständige Cycloalkyl-Gruppen enthaltenden Rest steht, so bedeutet dieser Rest insbesondere einen Rest der Formel Z, wobei Z in der Bedeutung steht wie für R⁴ definiert.
R′ und R′′ sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff, (C₆-C₁₂)- Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇- C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ stehen gemeinsam für -[CH₂]h, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁ C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6,
x = 0 bis 3, und
n = 3 oder 4 ist, bedeuten, einschließlich die physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonylmethylester)amid, 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonyl(Fmoc-Phg)tert. butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonyl-tert. butylester)amid und 3-Benzyloxypyridin-2-Carbonsäure-(D- allothreonylmethylester)amid ausgenommen sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
Q = O,
x = O,
Y = CR³ oder V = N, falls R¹ und R² mit dem sie tragenden Ring einen Cinnolin-Ring bilden, m = O,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B = CO₂G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet und für einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C₁-C₉)-Alkyl-Rest, einen (C₃-C₈)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkylrest,
einen verzweigten oder unverzweigten (C₂-C₈)-Alkenylrest oder (C₂-C₈)- Alkinylrest, einen Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest steht,
wobei die vorstehenden Reste einen Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, (C₇-C₁₆)-Phenylalkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy enthalten,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkylcarbamoy, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-(C₇-C₁₂)-Phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁- C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)­ alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁- C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy- (C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₆)­ alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenyl(alkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, oder
R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin- Ring, oder
einen, gegebenenfalls substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden, wobei R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin für einen Isochinolin- bzw. einen Cinnolin-Ring stehen.
R⁴ bedeutet vorzugsweise einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)- Alkylrest, der eine oder zwei C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₄)alkyl oder einen Rest der Formel Z bedeutet,
-[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z),
wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F
oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 ist, mit der Einschränkung, daß v ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und
worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁ -C₆)- Alkoxy, -O-[CH₂-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁- C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl, bedeuten.
Falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁ -C₆)-alkoxy, (C₅- C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C ₁-C₄)­ alkoxy steht, so bedeutet dieser Rest insbesonders einen Rest der Formel D
OZ (D),
wobei Z in der Bedeutung steht wie unter R⁴ definiert.
Falls R¹ oder R³ in der Bedeutung von Phenyl, Phenoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)- Phenylalkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyl- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, steht, so bedeutet dieser Rest insbesonders einen Rest der Formel Z
worin
v = 1, 2, 3 und 4, w = 0 und t = 0 oder
v = 1 ,2, 3 und 4, w = 1 und t = 0 oder
v = 1, 2, 3 und 4, w = 1, t = 1 sind
und Z in der Bedeutung steht wie unter R⁴ definiert.
Die Erfindung betrifft zudem die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Erzielung einer Kollagenbiosynthese-Hemmung.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die physiologisch verträglichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels gegen fibrotische Erkrankungen.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel I zur Anwendung als Fibrosuppressiva.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen A einen substituierten Alkylen-Teil, B CO₂H, Y = CR³ und m = 0 und 1 bedeuten erfolgt, indem
  • i1.) Pyridin-2-Carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel I umgesetzt werden, oder
  • i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹=niedrig Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden; oder
  • ii) die Verbindungen der Formel IV mit dem Alkohol GOH verestert werden; oder
  • iii) die Verbindungen der Formel V mit R⁴X alkyliert werden und ggf.
  • iv) die Verbindungen der Formel I, sofern Q = O und NR′ gilt, in ihre Pyridin- N-oxide (Formel I′) überführt werden.
Schema 1
R¹¹ = H, (C₁-C₃)-Alkyl, PG
X = Abgangsgruppe insbesondere: Halogen, OSO₂Me, OSO₂Phenyl u. a.
Geeignete Verfahren zur Amidbildung (Umsetzung i1) sind die Methoden der Carbonylaktivierung und die aus der Peptidchemie bekannten Kondensationsreaktionen.
An Reagenzien zur Carbonsäureaktivierung können die dem Fachmann bekannten Substanzen, wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Pivaloylchlorid, Chlorameisensäureester-Derivate oder N,N′-Carbonyldimidazol Verwendung finden. Die aktivierten Derivate der Verbindungen der Formel II werden nach Herstellung in situ mit den Amidderivaten der Formel III umgesetzt.
Ein geeignetes Kondensationsmittel ist beispielsweise die Kombination von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxy-1H-benzotriazol und N-Ethylmorpholin.
Geeignete Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrachlormethan, Butylacetat, Ethylacetat, Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, 1,4-Dioxan, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan und/oder Pyridin.
Zur Herstellung von in 4-Position substituierten Derivaten (R¹) können die aus EP-A-0 304 732, EP-A-0 321 385 und EP-A-0 208 452 bekannten 2-Hydroxymethylpyridine der Formel VIa als Zwischenprodukte Verwendung finden.
Wie dort beschrieben, wurden in analoger Weise auch die 3-O-Benzylderivate der Formel VIb erhalten.
Die Verbindungen der Formeln VIa und VIb wurden mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise mit KMnO₄ in wäßrigem alkalischen Milieu, zu den Pyridin-2- carbonsäurederivaten der Formel II umgesetzt.
Die Herstellung von substituierten Pyridin-2-Carbonsäuren ist beispielsweise aus DE-A-3 53 046 und für 3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-Carbonsäure und 3-(3- Methylphenoxy)pyridin-2-Carbonsäure aus J. Med. Chem. 1975, 18, S. 1-8, Villani et al.; für 3,5-Diethoxypyridin-2-Carbonsäure aus J. Med. Chem. 1974, 17, S. 172-181, French et al., sowie für 3-Methylthio- und 3-Benzylthiopyridin- 2-Carbonsäure aus J. Med. Chem. 1974, 17, S. 1065-1071, Blank et al. und für 3-Methoxypyridin-2,5-dicarbonsäure aus CH-PS 658 651 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und zeigen insbesondere antifibrotische Wirksamkeit.
Die antifibrotische Wirkung kann im Modell der Tetrachlorkohlenstoff-induzierten Leberfibrose bestimmt werden. Dazu werden Ratten mit CCl₄ (1 ml/kg) - gelöst in Olivenöl - zweimal wöchentlich behandelt. Die Prüfsubstanz wird täglich, gegebenenfalls sogar zweimal täglich per os oder intraperitoneal - gelöst in einem geeigneten verträglichen Lösungsmittel - verabreicht. Das Ausmaß der Leberfibrose wird histologisch bestimmt und der Anteil Kollagen in der Leber per Hydroxyprolinbestimmung - wie bei Kivirikko et al. (Anal. Biochem. 19, 249 f. (1967) beschrieben - analysiert. Die Aktivität der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung von Kollagenfragmenten und Prokollagenpeptiden im Serum bestimmt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in diesem Modell in Konzentration 1 bis 100 mg/kg wirksam.
Die Aktivität der Fibrogenese kann durch radioimmunologische Bestimmung des N-terminalen Propeptids des Kollagen Typ-III oder der N- bzw. C-terminalen Quervernetzungsdomäne des Kollagen-Typ-IV (7s-Kollagen bzw. Typ-IV-Kollagen NC₁) im Serum bestimmt werden.
Zu diesem Zweck wurden die Hydroxyprolin-, Prokollagen-III-Peptid-, 75- Kollagen- und Typ-IV-Kollagen-NC-Konzentrationen in der Leber von
  • a) unbehandelten Ratten (Kontrolle)
  • b) Ratten, denen Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurden (CCl₄-Kontrolle)
  • c) Ratten, denen zunächst CCl₄ und anschließend eine erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde
gemessen (diese Testmethode wird beschrieben von Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol. 2, 5. 335 bis 476, New York, Academic Press, 1964).
Die Verbindungen der Formel I können als Medikamente in Form von pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie gegebenenfalls mit verträglichen pharmazeutischen Trägern enthalten. Die Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Träger, wie z. B. Wasser, Gummi arabicum, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten.
Sie können zu diesem Zweck oral in Dosen von 0,1 bis 25 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 bis 5 mg/kg/Tag oder parenteral in Dosen von 0,01 bis 5 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,01 bis 2,5 mg/kg/Tag, insbesondere 0,5 bis 1,0 mg/kg/Tag, appliziert werden. Die Dosierung kann in schweren Fällen auch erhöht werden. In vielen Fällen genügen jedoch auch geringere Dosen. Diese Angaben beziehen sich auf einen Erwachsenen von etwa 75 kg Gewicht.
Beispiel 1 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-Carbonsäure-(glycyleth-ylester)amid a) 2-Methyl-3-methoxy-4-Chlorpyridin-N-oxid
11,2 g (80,5 mmol) 3-Methoxy-2-methyl-4(1H)-pyridon wurden in 100 ml Phosphoroxychlorid 10 Stunden rückfließend erhitzt. Anschließend engte man ein, versetzte 2 ml mit je 30 ml Toluol, engte wiederum ein, nahm den Rückstand in 150 ml Wasser auf, brachte mit K₂CO₃ auf pH 11, extrahierte mit Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete und befreite vom Lösungsmittel.
Aus dem hellbraunen Öl (9 g) wurden mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan unter Standardbedingungen 8 g des Produktes erhalten, Fp. 88-89°C (aus Petrolether).
b) 2-Methyl-3-methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)pyridin-N-oxid
Zu 20 ml Trifluorethanol gab man bei -20°C unter Rühren und Stickstoffatomsphäre portionsweise 6,7 g Kalium-tert.Butylat. Nach Erwärmung auf 0°C wurden portionsweise 5,2 g (30 mmol) 2-Methyl-3-methoxy-4- chlorpyridin-N-oxid hinzugegeben. Man erwärmte 3 Stunden unter Rückfluß, ließ auf Raumtemperatur abkühlen, gab weitere 3,45 g Kalium-tert.Butylat zu und erwärmte 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gab man 40 ml Wasser zum Reaktionsgemisch, extrahierte mit Dichlormethan, trocknete über MgSO₄ und befreite im Vakuum vom Lösungsmittel. Das erhaltene ölige Produkt wurde weiter umgesetzt.
c) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-hydroxymethyl-pyridin
8 g (33,8 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden in 16 ml Eisessig gelöst und unter Rühren bei 80°C mit 24 ml Acetanhydrid versetzt. Man erhitzte 2 Stunden auf 110°C, kühlte sodann auf 80°C ab und tropfte 40 ml Methanol zur Reaktionsmischung. Anschließend wurde im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand zu 75 ml 2 N methanolischer NaOH hinzugegeben und 30 Minuten gerührt. Nach Behandeln mit Aktivkohle und Filtration wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet (MgSO₄), eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether behandelt. Man erhielt 3,9 g des Produktes in Form farbloser Kristalle, Fp. 107-108°C.
d) 3-Methoxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-Carbonsäure
0,8 g (3,3 mmol) des vorstehenden Alkohols wurden in einer Lösung aus 0,3 g Kaliumhydroxid und 25 ml Wasser gelöst und unter Rühren bei 100°C, portionsweise 1,6 g Kaliumpermanganat zugegeben. Nach der Entfärbung wurde heiß vom gebildeten Braunstein abgesaugt, zweimal mit heißem Wasser gewaschen, i. Vak. auf 1/3 des Volumens eingeengt, mit conc. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gestellt, i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit wasserfreiem Ethanol behandelt und von Ungelösten abfiltriert. Aus dem Filtrat erhielt man 0,73 g Produkt, Fp. 157°C.
e) Zur Herstellung der Titelverbindung wurden 0,58 g (2,3 mmol) der vorstehenden Carbonsäure in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert, bei 20°C unter Rühren mit 322 mg (2,3 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 0,64 ml (5 mmol) N-Ethylmorpholin, 350 mg (2,6 mmol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol, 537 mg (2,6 mmol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 48 h bei 20°C gerührt. Dann wurde vom Ungelöstem abfiltriert, i.Vak. eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, vom Ungelöstem abfiltriert, das Filtrat mit 100 ml gesättigter wäßriger Na-bicarbonat-Lösung gerührt, die organische Phase getrocknet, i.Vak. eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 0,45 g des farblosen kristallinen Produkts, Fp. 80-82°C.
Beispiel 2 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-Carbonsäure-(glycylethylester)amid a) 4-Chlor-2-hydroxymethyl-3-methoxy-pyridin
30 g (173 mmol) 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid (vgl. Beispiel 1a) wurden in 100 ml Eisessig gelöst, bei 80°C unter Rühren tropfenweise mit 150 ml Acetanhydrid versetzt und 2 h bei 110°C gerührt. Dann wurde auf 80°C abgekühlt, 200 ml Methanol zugetropft, 15 min. zum Sieden erhitzt, nach Abkühlen i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und in 300 ml 1,5 N methanolische Natronlauge einfließen lassen, 30 min. bei 20°C gerührt, i.Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Petrolether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 23 g Produkt, Fp. 64-66°C.
b) 4-Chlor-3-methxoypyridin-2-carbonsäure
8.65 g (50 mmol) des vorstehenden Alkohols wurden in einer Mischung aus 0,8 g Kaliumhydroxid und 60 ml Wasser gelöst und bei 60°C unter Rühren portionsweise mit Kaliumpermanganat versetzt bis keine Entfärbung mehr zu sehen ist (12 g, 75 mmol). Nach 1 h bei 60°C wurde vom Braunstein abgesaugt, mit heißem Wasser nachgewaschen, das Filtrat i.Vak. auf 200 ml eingeengt und unter Kühlung mit wäßriger konz. HCl auf pH 1 gestellt. Nach Anreiben kristallisiert unter Kühlung das Produkt aus. Aus der Mutterlauge kann durch Behandeln mit Petrolether weiteres Produkt gewonnen werden, Gesamtmenge 4,2 g, Fp. 116-117°C (unter Gasentwicklung).
c) Zur Herstellung der Titelverbindung wurden 4,7 g (25 mmol) der vorstehenden Carbonsäure in 200 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert und bei 20°C unter Rühren nacheinander mit 3,5 g (25 mmol) Glycinethylester- Hydrochlorid, 6,4 ml (50 mmol) N-Ethylmorpholin, 3,8 g (28 mmol) 1-Hydroxy- (1H)-benztriazol und 5,15 (25 mmol) N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt und 20 h bei 20°C gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abfiltriert, die organische Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonat-Lösung geschüttelt, getrocknet, i. Vak. eingeengt, der Rückstand (6 g Öl) mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert und 5,4 g öliges Produkt erhalten.
Beispiel 3
4-Butyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 4
3,4-Dimethoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 5
3-Ethyloxy-4-(3-methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethyle-ster)amid
Beispiel 6
4-Hexyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 7
3-Methoxy-4-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethyleste-r)amid
Beispiel 8
4-(4-Fluorbenzyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyleste-r)amid
Beispiel 9
3-Methoxy-4-(4-trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 10
3-Methoxy-4-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 11
4-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-- (glycylethylester)amid
Beispiel 12
4-(3-Methoxybenzyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyles-ter)amid
Beispiel 13
3-Ethyloxy-4-(2,2,2-trifluorethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylet-hylester)amid
Beispiel 14
4-Butyloxy-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 15
3-Methoxy-4-((2-phenoxyethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäurn-(glycylethyle-ster)amid
Beispiel 16
3-Ethyloxy-4-benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 17
3,6-Dimethoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
a) 3,6-Dimethoxy-2-methylpyridin-N-oxid
1,15 g (50 mmol) Natrium wurden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und unter Rühren bei 20°C 7,4 g (40 mmol) 3-Methoxy-2-methyl-6-nitropyridin- N-oxid hinzugegeben. Dann wurde 3 h zum Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen i. Vak. eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 7 g Produkt, Fp. 63-65 °C.
b) 3, 6-Dimethoxy-2-hydroxymethylpyridin
7 g (41,4 mmol) der vorstehenden Verbindung wurden analog Beispiel 1c) mit Eisessig/Acetanhydrid umgesetzt und das erhaltene Acetat mit 1,5 N methanolischer Natronlauge verseift. Man erhielt 5,6 g öliges Produkt, das unter c) weiter umgesetzt wurde.
c) 3,6-Dimethoxypyridin-2-carbonsäure
5,6 g (33 mmol) der vorstehenden Verbindung und 2,4 g Kaliumhydroxid wurden in 150 ml Wasser gelöst und bei 60°C unter Rühren portionsweise mit 15 g (100 mmol) Kaliumpermanganat versetzt. Dann wurde vom gebildeten Braunstein abgesaugt, dieser zweimal mit heißem Wasser gewaschen, die vereinigte Wasserphase auf 100 ml eingeengt, unter Eiskühlung mit conc. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, i.Vak. eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat und Ethanol behandelt, vom Ungelöstem abfiltriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 4 g Produkt, Fp. 131-132°C (unter Gasentwicklung).
d) Zur Herstellung der Titelverbindung wurden 2,2 g (12 mmol) der vorstehenden Carbonsäure in 300 ml wasserfreiem Dichlormethan suspendiert, unter Rühren mit 1,68 g (12 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 3,25 ml (25 mmol) N-Ethylmorpholin, 1,62 g (12 mmol) 1-Hydroxy-(1H)-benztriazol und 5,2 g (12 mmol) N-Cyclohexyl-N′-(2-morpholinethyl)-Carbodiimid-methyl-p- toluolsulfonat versetzt und 20 h bei 20°C gerührt. Dann wurde von wenig Ungelöstem abfiltriert, einmal mit Wasser, dann mit gesättigter wäßriger Na­ bicarbonat-Lösung geschüttelt, die organische Phase getrocknet, i .Vak. eingeengt und der Rückstand mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 2 g Produkt, Fp. 93-95°C.
Beispiel 18
3,5-Diethoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 19
3-Methoxy-6-(3-methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethyleste-r)amid Fp: 60-62°C (aus Diisopropylether)
Beispiel 20
3-Benzyloxy-4-(3-ethyloxypropyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 21
3-Benzyloxy-4-hexyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 22
6-(2-Butoxyethyloxy)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyleste-r)amid
Beispiel 23
6-Butyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 24
3-Ethyloxy-6-methylpyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 25
6-Benzyloxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 26
3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 27
3-Methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid Fp. 141-142°C (unter Gasentwicklung, aus Diethylether)
Dieser Ethylester wurde durch katalytische Hydrierung von 4-Chlor-3- methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid (siehe Beispiel 2c) erhalten, welches aus 4-Chlor-3-methoxypyridin-2-carbonsäure (Fp. 119-120°C, aus 4-Chlor-3-methoxy-2-methylpyridin-N-oxid durch Reaktion mit Acetanhydrid/Eisessig und nachfolgender Oxidation des 2-Hydroxymethylpyridin- Derivates) (siehe Beispiel 2a, b) und Glycinethylester-Hydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 28
3-Ethoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 29
3-Propyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 30
3-Butyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
a) 3-n-Butyloxypyridin-2-Carbonsäure
9,8 g (70 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden in 150 ml N,N-Dimethylacetamid bei 20°C unter Rühren portionsweise mit 6 g (150 mmol) NaH (60%, in Mineralöl) versetzt. Nach 30 min. tropfte man 15 ml (140 mmol) Butylbromid zu und erwärmte 2,5 h zwischen 95°C und 125°C. Nach dem Abkühlen wurde i. Vak. eingeengt, mit wäßriger Na-Bicarbonat- Lösung behandelt, mit Dichlormethan extrahiert, nach dem Trocknen der Rückstand chromatographisch mit Ethylacetat an Kieselgel gereinigt. Die so erhaltenen 13 g öliges Produkt wurden in 250 ml 1,5 N methanolische Natronlauge eingetragen, 30 min bei 20°C gerührt, i. Vak. eingeengt, in 200 ml Wasser aufgenommen, mit Dichlormethan extrahiert, die wäßrige Phase mit conc. wäßriger Salzsäure auf pH 1 gebracht, i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Ethylacetat, sodann mit wasserfreiem Ethanol behandelt. Die erhaltenen Lösungen wurden eingeengt und der Rückstand mit Aceton zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 9,3 g Produkt (Fp. 93-95°C), das laut ¹H-NMR noch ca. 20% 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure enthielt.
b) 4 g (20 mmol) des obigen Produkts wurden in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 100 ml wasserfreiem Acetonitril bei 20°C unter Rühren mit 2,8 g (20 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 5,2 ml (40 mmol) N-Ethylmorpholin, 2,7 g (20 mmol) 1-Hydroxy-1H-benztriazol und 3,0 ml (20 mmol) N,N′-Diisopropylcarbodiimid versetzt und 20 h bei 20°C gerührt. Nach Aufarbeitung (Behandlung mit Na-Bicarbonat-Lösung, Abtrennung von ausgefallenem Diisopropylharnstoff wurde nach Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan 1 : 1; dann reines Ethylacetat) 3,5 g öliges Produkt erhalten, das noch N,N′-Diisopropylharnstoff enthielt.
Beispiel 31 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid a) 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(4-chlorbenzyl)ester
8,4 g (60 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure wurden analog Beispiel 30a) in N,N-Dimethylacetamid mit 5,2 g (ca. 130 mmol, 60%) Natriumhydrid und 19,3 g (120 mmol) 4-Chlorbenzylchlorid alkyliert (3 h, 110°C). Nach Einengen i.Vak., Extrahieren mit Na-bicarbonat-Lösung wurde der Rückstand mit Heptan/Ethylacetat (1 : 1) an Kieselgel gereinigt und aus entsprechenden Fraktionen 14,8 g des Produkts mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, Fp. 92-94°C.
b) 3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure
9,7 g (25 mmol) des vorstehenden Esters wurden mit 200 ml 1,5 N methanolischer Natronlauge verseift (24 h, 20°C). Nach Aufarbeitung (Einengen, Aufnahme des Rückstands in Wasser, Extrahieren mit Dichlormethan und Ansäuern) wurden 6,5 g Produkt erhalten, Fp. 144°C (aus Wasser, Zersetzung).
c) Zur Herstellung der Titelverbindung wurden 3,2 g (12 mmol) der vorstehenden Pyridin-2-carbonsäure analog Beispiel 17 d) mit 1,7 g (12 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid, 1,62 (12 mmol) 1-Hydroxy-(1H)-benztriazol, 3,3 ml (25 mmol) N-Ethylmorpholin und 5,2 g (12 mmol) N-Cyclohexyl-N′-(2- morpholinoethyl)-Carbodiimid-methyl-p-toluolsulfonat) umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurden 3,0 g des Produkts mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht, Fp. 106-108°C.
Beispiel 32 3-(3-Methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid a) 3-(3-Methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(3-methoxybenzyl)ester
Analog Beispiel 38a) wurden aus 8,4 g (60 mmol) 3-Hydroxypyridin-2- carbonsäure und 3-Methoxybenzylchlorid nach Chromatographie an Kieselgel 10 g des Produkts als farbloses Öl erhalten, die weiter umgesetzt wurden.
b) 3-(3-Methoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure
10 g des vorstehenden Esters wurden in 300 ml 1,5 N methanolischer Natronlauge verseift. Man erhielt 7,5 g Produkt, Fp. 147°C (Zersetzung, aus wäßriger Salzsäure).
c) Zur Herstellung der Titelverbindung wurden 3,2 g (12 mmol) der vorstehenden Carbonsäure analog Beispiel 31c) umgesetzt. Man isolierte 3,6 g öliges Rohprodukt, das laut ¹H-NMR-Spektrum noch N-Ethylmorpholin enthielt. Hieraus wurde die reine Substanz erhalten, Fp. 135-137°C (aus Diisopropylether/Ethylacetat).
Beispiel 33 3-(2-Phenylethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid a) 3-((2-Phenylethyloxy)pyridin-2-carbonsäure
Analog Beispiel 30 a) wurden 8,4 g (60 mmol) 3-Hydroxypyridin-2-carbonsäure mit NaH/2-Phenylethylbromid in N,N-Dimethylacetatamid alkyliert. Die nach säulenchromatographischer Reinigung erhaltenen 10 g öliges Produkt wurden analog Beispiel 30a) mit methanolischer Natronlauge verseift. Man erhielt 3 g Produkt (Fp. 145°C (unter Schäumen, aus Aceton), das laut ¹H-NMR-Spektrum ca. 25% 3-Hydroxypicolinsäure enthält.
b) Zur Herstellung der Titelverbindung wurden analog Beispiel 30b) 2,9 g der vorstehenden Verbindung mit Glycinethylester-Hydrochlorid, N-Ethylmorpholin, 1-Hydroxy-1H-benztriazol und N,N-Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Nach Aufarbeitung wurde das Rohprodukt mit Ethylacetat an Kieselgel chromatographiert. Als Nebenprodukt wurden zunächst 3-Hydroxy-pyridin-2- carbonsäure-(glycylethylester)amid eluiert und aus entsprechenden Fraktionen mit Petrolether zur Kristallisation gebracht, 1,1 g (Fp. 86-88°C, starke Fluoreszenz im UV-Licht). Dann wurde aus entsprechenden Fraktionen das Produkt mit Diisopropylether zur Kristallisation gebracht und 1,7 g des Produkts Fp. 73-75°C erhalten.
Beispiel 34
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester-)amid
Beispiel 35
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)ami-d
Beispiel 36
3-(3-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 37
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid Fp: 97-99°C (aus Diisopropylether)
Beispiel 38
3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid-
Beispiel 39
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 40
3-(3-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 41
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid-
Beispiel 42
3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester-)amid
Beispiel 43
3-(4-Trifluormethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethyleste-r)amid
Die folgenden Beispiele wurden analog hergestellt:
Beispiel 44
3-(3-Ethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 45
3-(4-Cyanobenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 46
3-((2-Pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid-- Hydrochlorid
Beispiel 47
3-((3-Pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid-- Hydrochlorid
Beispiel 48
3-((4-Pyridylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid-- Hydrochlorid
Beispiel 49
3-(2-Thienylmethyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 50
3-(3,5-Dimethoxybenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)am-id
Beispiel 51
3-Cyclohexyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 52
3-(3-Phenylpropyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 53
3-(4-Phenylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 54
3-(((4-Methoxy-2-pyridyl)methyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 55
3-(((4-Ethoxy-2-pyridyl)methyl)oxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethy-lester)amid
Beispiel 56
3-Methylthiopyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 57
3-Benzylthiopyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 58
3-(3-Chlorphenoxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 59
3-(3-Methoxyphenoxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 60
3-Phenoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 61
3-Butyloxypyridin-2-carbonsäure-L-(alanylethylester)amid
Beispiel 62
3-Butyloxypyridin-2-carbonsäure-D-(alanylethylester)amid
Beispiel 63
3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-β-(alanylethylester)amid
Beispiel 64
3-(3-Methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-L-(leucylethylester)amid
Beispiel 65
4-Methoxyisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 66
4-Ethoxyisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 67
4-Propyloxychinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 68
4-(3-Methylbutyloxy)isochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid-
Beispiel 69
4-Methoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethyles-ter)amid
Beispiel 70
4-(3-Methylbutyloxy)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 71
4-Ethoxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylest-er)amid
Beispiel 72
4-Benzyloxy-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethyl-ester)amid
Beispiel 73
4-Benzyloxyisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 74
4-(3-Methoxybenzyloxy)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 75
7-Brom-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 76
7-Methoxy-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 77
3-Methoxy-6-((3-methylbutyloxy)methyl)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 78
3-Methoxy-6-((cyclohexyloxy)methyl)pyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 79
3-Methoxy-6-benzyloxymethylpyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)a-mid
Beispiel 80
5-Carboxy-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 81
5-Ethoxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)am-id
Beispiel 82
5-(3-Pentyloxy)carbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyle-ster)amid
Beispiel 83
5-Cyclohexyloxycarbonyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyle-ster)amid
Beispiel 84
5-(n-Butylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyl-ester)amid
Beispiel 85
5-(2-Methyl-2-butylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 86
5-(Cyclohexylaminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 87
5-(Cyclohexylaminocarbonyl)-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 88
5-((2-Phenylethyl)aminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 89
5-((2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)aminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbo-nsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 90
5-((2-(4-Fluorphenyl)ethyl)aminocarbonyl)-3-methoxypyridin-2-carbons-äure- (glycylethylester)amid
Beispiel 91
5-((2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)aminocarbonyl)-3-ethyloxypyridin-2-carb-onsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 92
5-Chlor-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 93
5-Chlor-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 94
5-Cyclohexyloxymethyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylest-er)amid
Beispiel 95
5-(3-Methylbutyl)oxymethyl-3-methoxypyridin-2-carbonsäure- (glycylethylester)amid
Beispiel 96
5-Benzyloxymethyl-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)-amid
Beispiel 97
3-((Cyclohexyl)methyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)ami-d
Beispiel 98
3-((2-Cyclohexyl)ethyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)am-id
Beispiel 99
3-((3-Cyclohexyl)propyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)a-mid
Beispiel 100
3-(3-Methylbutyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 101
3-Hexyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 102
3-(4-Ethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 103
3-(4-Propylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 104
3-(4-Butylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)amid
Beispiel 105
3-(4-tert.-Butylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylethylester)am-id
Beispiel 106
6-(3-Methoxybenzyloxy)-3-ethyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylethyle-ster)amid
Beispiel 107
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylmethyleste-r)amid
Beispiel 108
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylmethylester)am-id
Beispiel 109
3-(3-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylmethylester)amid
Beispiel 110
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylmethylester)amid
Beispiel 111
3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylmethylester)ami-d
Beispiel 112
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylmethylester)amid
Beispiel 113
3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbutylester)amid
Beispiel 114
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbutylester)amid-
Beispiel 115
3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbutylester-)amid
Beispiel 116
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbutylester-)amid
Beispiel 117
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbutylester)ami-d
Beispiel 118
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbutylester)amid
Beispiel 119
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylbutylester)amid
Beispiel 120
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-3-penthyl-ester)amid
Beispiel 121
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-3-penthyleste-r)amid
Beispiel 122
3-(3-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl(2-ethylbutyl)ester-)amid
Beispiel 123
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl(2-ethylbutyl)ester-)amid
Beispiel 124
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-(3- methylbutyl)ester)amid
Beispiel 125
3-(Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl(3-methylbutyl)ester)-amid
Beispiel 126
3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylcyclohexyl-ester)amid
Beispiel 127
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbenzyleste-r)amid
Beispiel 128
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbenzylester)am-id
Beispiel 129
3-(3-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbenzylester)amid
Beispiel 130
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbenzylester)amid
Beispiel 131
3-(2,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylbenzylester)ami-d
Beispiel 132
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycylbenzylester)amid
Beispiel 133
3-(Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylhexylester)amid
Beispiel 134
3-(4-Chlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyloctylester)amid
Beispiel 135
3-(3-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycylhexylester-)amid
Beispiel 136
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-(2- ethoxyethyl)ester)amid
Beispiel 137
3-(4-(2-Propyl)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-(2-ethoxyethy-l)ester)amid
Beispiel 138
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-(2-butoxyethyl)est-er)amid
Beispiel 139
3-(4-Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl(methylcyclohexyl)e-ster)amid
Beispiel 140
3-(4-(2,2,2-Trifluorethyloxy)benzyloxy)pyridin-2-carbonsäure- (glycyl(methylcyclohexyl)ester)amid
Beispiel 141
3-(Fluorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-2-propylester)amid
Beispiel 142
3-(3,4-Dichlorbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-2-propylester)-amid
Beispiel 143
3-(4-Trifluormethylbenzyloxy)pyridin-2-carbonsäure-(glycyl-2-propyle-ster)amid
Beispiel 144
3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylbenzylester)amid
Beispiel 145
3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(glycylhexylester)amid.

Claims (8)

1. Verbindungen entsprechend der allgemeinen Formel I in welcher
Q O, S und NR′,
X O und S,
Y C-R³ oder N,
m 0 und 1,
A (C₁-C₄)-Alkylen, das gegebenenfalls substituiert ist mit Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, vorzugsweise (C₁-C₈)-Fluoralkoxy, (C₁-C₈)-Fluoralkenyloxy, (C₁-C₈)-Fluoralkinyloxy, -OCF₂Cl oder -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)- Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)- Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, Anilino, N- Methylanilino, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl, oder
mit einem substituierten (C₆-C₁₂)-Aryloxy-, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)- Aryl- oder (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest, der im Arylteil 1, 2, 3, 4 oder 5 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, -OCF₂Cl, -O-CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di- (C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)­ alkylsulfamoyl trägt, oder
mit den Substituenten R⁵ des α-C-Atoms einer α-Aminosäure, wobei die natürlichen L-Aminosäuren und ihre D-Isomeren Verwendung finden können;
B -CO₂G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, worin G (C₁-C₁₀)Acyloxy(C₁-C₆)­ alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxy-(C₁- C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder Alkoxycarbonyloxy- (C₁-C₆)-alkyl), einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C₁-C₂₀)-Alkyl-Rest, oder einen verzweigten oder unverzweigten ggf. cyclischen (C₂-C₁₆)-Alkenyl- Rest, einen (C₂-C₁₆)-Alkinyl-Rest oder einen entsprechenden (C₄-C₁₆ )- Alkeninyl-Rest bedeutet, wobei die Reste jeweils eine oder mehrere Mehrfachbindungen enthalten können, oder einen (C₆-C₁₆)-Aryl-Rest, einen (C₇-C₁₆)-Aralkyl-Rest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise Stickstoff-enthaltenden Heteroaryl- oder einen 5- oder 6-gliedrigen, vorzugsweise Stickstoff-enthaltenden Heteroaralkyl- Rest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste insbesondere einen oder mehrere Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂- C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)- Hydroxyalkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoy, (C₂-C₁₂) Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂ )- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂ )- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₆)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂) Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-( (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₂-C₁₂)-Alkenylamino, (C₂-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂ )-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)-cycloalkylsulfamoyl,
N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁-C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe: Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂ )- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂ )- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-
Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl-carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂) -Aroyl- N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁ -C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R¹, R² und R³ Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)­ alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₃- C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₈)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇- C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)­ alkoxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)- Aralkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂ -CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoyl, (C₂-C₁₂) Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N,N-Dicyclo-(C₃-C₈)-alkylcarbamoyl, N- (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di- (C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇- C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy,N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂) Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N- Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁ -C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆- C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N- (C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)- Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)- Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈-cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁-C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, bedeuten, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe:
Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)- Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)­ alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-cycloalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₆)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)-arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₆)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N- (C₆-C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆- C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl- Arylamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl- N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀) alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁- C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino- (C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino-(C₁- C₁₀)alkyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₆)-Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl, bedeuten, oder
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o bilden, in welcher gegebenenfalls eine oder zwei CH₂-Gruppen der gesättigten oder mit einer C=C-Doppelbindung ungesättigten Kette durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt sind,
o 3, 4 oder 5 und
R′ Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)- Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
einen carbocylischen oder einen heterocyclischen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl-Rest substituierten 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Ring bilden,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest oder einen Arylrest oder einen Heteroarylrest bedeutet,
wobei diese Reste ggf. substituiert sind mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten aus der Reihe (C₂-C₁₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyl, (C₆- C₁₂)-Aryl, Heteroaryl, (C₆-C₁₂)-Aralkyloxy, Heteroalkyloxy, Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂)-Alkyl, (C₃- C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₂-C₁ ₂)-Alkenyl, (C₂-C₁₂)- Alkinyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₆- C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₇-C₁₆)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, -OCF₂Cl, -OCF₂-CHFCl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyl, Cinnamoy, (C₂-C₁₂) Alkenylcarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₂- C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₂-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂- C₁₂)-Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₂-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃- C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl- N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₂)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆- C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-((C₁-C₁₀)alkyl))carbamoyloxy, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy (C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₃-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇- C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇- C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₆)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di(C₁- C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)- Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)- Arylmercapto, (C₆-C₁₆)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₆)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
Sulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylsulfamoyl, (C₃-C₈)- Cycloalkylsulfamoyl, N-(C₆-(C₁₂)-Arylsulfamoyl, N (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)-Arylsulfamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)- Aralkylsulfamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-sulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl)-(C₁- C₁₀)alkylsulfonamido, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonamido, N-((C₁-C₁₀)alkyl-(C₇-C₁₆)- Aralkylsulfonamido, tragen, wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten ihrerseits am Aryl substituiert sein können durch 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe: Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Carboxy, (C₁-C₁₂) Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₆)-Aralkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, (C₁-C₁₂)- Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy, (C₁-C₈)-Hydroxyalkoy,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇- C₁₆)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₆)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl, (C₃- C₁₂)-Alkenyloxycarbonyl, (C₃-C₁₂)-Alkinyloxycarbonyl,
(C₁-C₁₂)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂)- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkylcarbonyloxy, Cinnamoyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkenylcarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkinylcarbonyloxy,
(C₁-C₁₂)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxycarbonyloxy, (C₆- C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)-Alkenyloxycarbonyloxy, (C₂-C₁₂)- Alkinyloxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₂)-alkylcarbamoyl, N-(C₃- C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆-C₁₆)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl- N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁-C₁₀)-Alkoxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₂)-Aryloxy (C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₂)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₁₆)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy, N-(C₆-C₁₂)- Arylcarbamoyloxy, N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₆- C₁₂)arylcarbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyloxy, N- ((C₁-C₁₀)alkylcarbamoyloxy, N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₁- C₁₀)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₆-C₁₆)-Aryloxy- (C₁-C₁₀)alkyl)carbamoyloxy, N-(C₁-C₁₀)-Alkyl-N-((C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁- C₁₀)alkyl)carbamoyloxy,
Amino, (C₁-C₁₂)-Alkylamino, Di-(C₁-C₁₂)alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkylamino, (C₃-C₁₂)-Alkenylamino, (C₆-C₁₂)-Alkinylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇- C₁₁)-Aralkylamino, N-Alkyl-Aralkylamino, N-Alkyl-Arylamino, (C₁-C₁₂)- Alkoxyamino, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)-Aroylamino, (C₇- C₁₆)-Aralkanoylamino, (C₁-C₁₂)-Alkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N-(C₁-C₁₀)alkylamino, (C₇- C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₁₀)-alkylamino,
(C₁-C₁₂)-Alkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₆)-Aroylamino-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkanoylamino-(C₁-C₈)-alkyl, Amino-(C₁-C₁₀)-alkyl, N-(C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, N,N-Di (C₁-C₁₀)alkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₃-C₈)Cycloalkylamino-(C₁-C₁₀)alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₂)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂) Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₆)- Aralkylmercapto, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₆)-Aralkylsulfonyl,
R′ und R′′ (R⁴) gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₁- C₈)-Alkyl, (C₃-C₁₀)-Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aralkoxy- (C₁-C₈)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, ggf. substituiertes (C₇-C₁₆)-Aralkanoyl, ggf. substituiertes (C₆-C₁₂)-Aroyl bedeuten, oder
R′ und R′′ (R⁴) gemeinsam für -[CH₂]h stehen, worin eine CH₂-Gruppe durch O, S, N-(C₁-C₄)-Alkanoylimino oder N-(C₁-C₄)-Alkoxycarbonylimino ersetzt sein kann, sowie
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
x = 0 bis 3
h = 3 bis 6 bedeuten, einschließlich die physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L- threonylmethylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L- threonyl(Fmoc-Phg)tert.butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(L-threonyl-tert.butylester)amid und 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(D-allothreonylmethylester)amid ausgenommen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 gemäß Formel I, in der
Q = O,
X = O
Y = CR³ oder, falls R¹ und R² einen Cyclus bilden, Y = N
m = 0,
A (C₁-C₃)-Alkylen, das gegebenenfalls einfach substituiert ist mit Halogen, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, oder -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Fg oder
A -CHR⁵- bedeutet, wobei R⁵ einen der Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere der natürlichen L-Aminosäuren und ihrer D-Isomeren,
B CO₂G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet, worin G (C₁-C₁₀)-Acyloxy-(C₁- C₆)-alkyl, vorzugsweise (C₁-C₁₀)-Alkanoyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, Benzoyloxy- (C₁-C₆)-alkyl, Benzyloxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₁-C₆)- Alkoxycarbonyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C₁- C₁₀)-Alkyl-Rest, oder einen verzweigten oder unverzweigten (C₂-C₁₀)-Alkenyl-Rest oder einen (C₂-C₁₂)-Alkinyl-Rest, der jeweils eine oder mehrere C-C- Mehrfachbindungen enthalten kann, oder einen (C₆-C₁₂)-Aryl-Rest, einen (C₇-C₁₁)-Aralkyl-Rest oder einen Heteroaryl- oder Heteroaralkyl-Rest bedeutet, wobei die vorstehenden Reste einen oder zwei Substituenten aus der Reihe (C₁-C₈)-Alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, (C₁-C₆)- Alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkoxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₂)- Aralkyloxy,
(C₁-C₈)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl, (C₆-C₁₂)-Arylcarbonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylcarbonyl,
(C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, (C₆-C₁₂)- Aryloxycarbonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl,
(C₁-C₈)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, (C₆-C₁₂ )- Arylcarbonyloxy, (C₇-C₁₂)-Aralkylcarbonyloxy,
(C₁-C₈)-Alkoxycarbonyloxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxycarbonyloxy, (C₇-C₁₂)-Aralkyloxycarbonyloxy, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N- (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl,
N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
Amino, (C₁-C₆)-Alkylamino, Di-(C₁-C₆)alkylamino, (C₃-C₈)- Cycloalkylamino, N-(C₆-C₁₂)-Arylamino, N-(C₇-C₁₁)-Aralkylamino, N-(C₁- C₅)-Alkyl-(C₆-C₁₂)-Arylamino,
(C₁-C₈)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino, (C₆-C₁₂)- Aroylamino, (C₇-C₁₂)-Aralkanoylamino, (C₁-C₈)-Alkanoyl-N-(C₁-C₆)­ alkylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoyl-N-(C₁-C₆)-alkylamino, (C₆-C₁₂)-Aroyl-N- (C₁-C₆)alkylamino, (C₇-C₁₁)-Aralkanoyl-N-(C₁-C₆)-alkylamino tragen können, und
wobei die Reste, die einen Arylrest enthalten, insbesondere substituiert sind mit bis zu 3 Substituenten aus der Reihe Hydroxy, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyl,
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyl,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy,
(C₁-C₆)-Alkoxycarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbamoyloxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₆)-alkylcarbamoyl, N- (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-((C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)alkyl)carbamoyl,
Carbamoyloxy, N-(C₁-C₆)-Alkylcarbamoyloxy, N,N-Di-(C₁-C₆)­ alkylcarbamoyloxy, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyloxy,
(C₁-C₆)-Alkanoylamino, (C₃-C₈)-Cycloalkanoylamino,
(C₁-C₆)Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl,
R² Wasserstoff, (C₁-C₁₀)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, Halogen, CN, Trifluormethyl, (C₁-C₈)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₁₀)- Cycloalkoxycarbonyl, (C₁-C₁₀)-Alkanoyl, (C₇-C₁₂)-Aralkanoyl, (C₆-C₁₂)- Aroyl, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, NR′R′′, (C₁-C₁₀)-Alkylmercapto, (C₁-C₁₀)- Alkylsulfinyl, (C₁-C₁₀)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)- Arylsulfinyl), (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₂)- Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₆)- Aralkyloxy, Carboxy,
Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₁₀)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Arylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₆)- Aralkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)arylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)- Alkyl-N-(C₇-C₁₆)-Aralkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, bedeuten,
R¹ und R³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, (C₁-C₁₂)- Alkyl, (C₁-C₁₂)-Alkoxy, -O-[CH₂]x-CfH(2f+1-g)Halg, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁- C₁₂)-alkyl, (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₁₂)-alkoxy, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)­ alkoxy-(C₂-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁- C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₈)-alkoxy, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₃-C₈)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₆)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, NR′R′′, (C₁-C₈)-Alkylmercapto, (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl oder (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl, (C₆-C₁₂)-Arylmercapto, (C₆-C₁₂)-Arylsulfinyl, (C₆-C₁₂)-Arylsulfonyl, (C₇-C₁₂)-Aralkylmercapto, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfinyl, (C₇-C₁₁)-Aralkylsulfonyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆) alkyl, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy-(C₁-C₆)-alkoxy-(C₁-C₆)alkyl, (C₆-C₁₂)-Aryloxy, (C₇-C₁₁)-Aralkyloxy, (C₆-C₁₂)-Aryloxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)- Aralkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy bedeuten, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁- C₆)-Hydroxyalkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, -O-[CH₂]xCfH(2f+1-g))Fg, -OCF₂Cl, -O- CF₂-CHFCl, (C₁-C₆)-Alkylmercapto, (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, (C₁-C₆)- Alkylsulfonyl, (C₁-C₆)-Alkylcarbonyl, (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, N-(C₁-C₄)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylcarbamoyl, (C₁-C₆)- Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Benzyloxy, NR′R′′, Phenylmercapto, Phenylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Sulfamoyl, N-(C₁-C₄-Alkylsulfamoyl oder N,N-Di-(C₁-C₄)-alkylsulfamoyl trägt, oder gegebenenfalls bis zu 3 der vorstehend genannten gleichen oder verschiedenen Substituenten trägt und zwei benachbarte C-Atome des Aralkyloxyrestes gemeinsam eine Kette -[CH₂-] und/oder -CH=CH- CH=CH- tragen, wobei eine CH₂-Gruppe der Kette gegebenenfalls durch O, S, SO, SO₂ oder NR′ ersetzt ist, oder
R¹ und R² oder R² und R³ eine Kette [CH₂]o, wobei o = 3, 4 oder 5 bedeuten,
oder einen, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor (C₁-C₈)-Alkoxy oder einem Carbamoyl-Rest substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der bis zu 3 C- C-Mehrfachbindungen enthalten kann, (C₁-C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₁- C₁₂)-Alkoxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, [CH₂]xCfH(2f+1-g)Fg, oder (C₆-C₁₂)-Aryl, (C₇-C₁₁)-Aralkyl, Heteroaryl, Heteroaralkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₆- C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroaryloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)- Cycloalkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroaralkyloxy-(C₁-C₈)-alkyl,
(C₆-C₁₄)-Aryloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, Heteroalkyl-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkoxy-(C₁-C₈)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl,
(C₇-C₁₆)-Aralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)alkyl, Heteroaralkyloxy-(C₁-C₈)-alkoxy-(C₁-C₈)-alkyl, (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)­ alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl bedeutet und
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6,
x = 0 bis 3 bedeuten, einschließlich die physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L- threonylmethylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L- threonyl(Fmoc-Phg)tert.butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(L-threonyl-tert.butylester)amid und 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(D-allothreonylmethylester)amid ausgenommen sind.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2 gemäß Formel I, in der
Q = O,
X = O,
Y = CR³ oder Y = N, falls R¹ und R² mit dem sie tragenden Ring einen Cinnolin-Ring bilden, m = O,
A -CHR⁵-, wobei R⁵ den Substituenten des α-C-Atoms einer α-Aminosäure bedeutet, insbesondere einer natürlichen L-Aminosäure oder ihr D- Isomeres,
B = CO₂G bedeutet, wobei
G den Rest eines Alkohols GOH bedeutet und für einen verzweigten oder unverzweigten oder cyclischen aliphatischen (C₁-C₉)-Alkyl-Rest, einen (C₃-C₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkylrest,
einen verzweigten oder unverzweigten (C₂-C₈)-Alkenylrest oder (C₂-C₈)- Alkinylrest, einen Phenyl-, Benzyl-, Phenethyl-, Phenylpropyl- oder Phenylbutylrest steht,
wobei die vorstehenden Reste einen Substituenten aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₄)-Alkoxy,
(C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkylcarbonyloxy, Benzoyloxy, (C₇-C₁₆)-Phenylalkylcarbonyloxy, (C₃-C₈)-Cycloalkoxycarbonyloxy enthalten,
R² Wasserstoff, Chlor, (C₁-C₈)-Alkoxy, Carbamoyl, N-(C₁-C₁₀)- Alkylcarbamoy, N,N-Di-(C₁-C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)- Cycloalkylcarbamoyl, N-(C₆-C₁₂)-Phenylcarbamoyl, N-(C₇-C₁₂)- Phenylalkylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-N-(C₆-C₁₂)phenylcarbamoyl, N-(C₁-C₆)-Alkyl-(C₇-C₁₂)-Phenylalkylcarbamoyl, N-((C₁-C₆)-Alkoxy- (C₁-C₆)alkyl)carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkoxycarbonyl, (C₃-C₈)- Cycloalkoxycarbonyl, wobei ein Phenylrest in der Weise substituiert ist wie für R¹ und R³ definiert, und einer der Reste
R¹ oder R³ Wasserstoff und der andere einen Rest aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor, (C₁-C₈)-Alkyl, (C₁-C₁₀)-Alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁- C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkyloxy- (C₁-C₆)-alkoxy, (C₅-C₆)-Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkyl-(C₁-C₄)-alkoxy, (C₅-C₆)- Cycloalkyl-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₅-C₆)-Cycloalkoxy-(C₁-C₄)­ alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, -O-[CH₂]x- CfH(2f+1-g)Fg, -NR′R′′,(C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁- C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkoxy, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy- (C₁-C₂)-alkyl, substituiertes (C₆-C₁₂)-Phenoxy, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy, (C₆-C₁₂)-Phenoxy-(C₁-C₆)-alkoxy oder (C₇-C₁₁)-Phenylalkoxy-(C₁-C₆)­ alkoxy, Phenoxy-(C₁-C₄)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenyl(alkyloxy-(C₁-C₄)-alkyl, Phenoxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl, (C₇-C₁₁)-Phenylalkyloxy- (C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₂)-alkyl bedeutet, wobei ein aromatischer Rest mit 1, 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy, substituiert ist, oder
R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin einen 5,6,7,8-Tetrahydroisochinolin- Ring, oder einen, gegebenenfalls substituierten, carbocyclischen 6-gliedrigen aromatischen Ring bilden, wobei R¹ und R² mit dem sie tragenden Pyridin bzw. Pyridazin für einen Isochinolin- bzw. einen Cinnolin-Ring stehen,
R⁴ einen verzweigten oder unverzweigten (C₁-C₂₀)-Alkylrest, der eine oder zwei C-C-Mehrfachbindungen enthalten kann, oder (C₁-C₈)-Alkoxy-(C₁-C₆)-alkyl, (C₁-C₆)-Alkoxy-(C₁-C₄)-alkoxy-(C₁-C₄)alkyl oder einen Rest der Formel Z bedeutet, -[CH₂]v-[O]w-[CH₂]t-E (Z),wobei E einen substituierten Phenylrest der Formel F oder einen (C₃-C₈)-Cycloalkylrest bedeutet, wobei
v = 0, 1, 2, 3, w = 0, 1 und t = 0,1 ist, mit der Einschränkung, daß ungleich 0 ist, falls w = 1 ist, und worin R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Trifluormethyl, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₁-C₆)- Alkoxy, -O-[CH2-]xCfH(2f+1-g)Fg, N-(C₁-C₈)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C₁- C₈)-alkylcarbamoyl, N-(C₃-C₈)-Cycloalkylcarbamoyl, gegebenenfalls mit Fluor, Chlor, Trifluormethyl und (C₁-C₆)-Alkoxy substituiertes (C₇-C₁₁)- Phenylalkylcarbamoyl, bedeuten,
f = 1 bis 8,
g = 0, 1 bis (2f+1),
h = 3 bis 6,
x = 0 bis 3 bedeuten, einschließlich die physiologisch wirksamen Salze, wobei 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L- threonylmethylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L- threonyl(Fmoc-Phg)tert.butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2- carbonsäure-(L-threonyl-tert.butylester)amid und 3- Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(D-allothreonylmethylester)amid ausgenommen sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, zuzüglich 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure- (L-threonylmethylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonyl (Fmoc-Phg)tert.butylester)amid, 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(L-threonyl­ tert. butylester)amid und 3-Benzyloxypyridin-2-carbonsäure-(D- allothreonylmethylester)amid zur Anwendung als Arzneimittel.
5. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Anwendung als Kollagenbiosynthese-Hemmer.
6. Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 zur Anwendung als Fibrosuppressiva.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4 gemäß Formel I, bei der A einen substituierten Alkylen-Teil,
B CO₂H
Y CR³ und
m 0 oder 1 bedeuten,
in dem
  • i1.) Pyridin-2-carbonsäuren der Formel II (R¹¹ = H) mit den Aminoestern der Formel III zu den Amidestern der Formel I umgesetzt werden, oder
  • i2.) Pyridin-2-carbonsäureester der Formel II (R¹¹ = niedrig Alkyl) unter den Bedingungen der Aminolyse zu den Verbindungen der Formel I umgesetzt werden;
oder
  • ii) die Verbindungen der Formel IV mit dem Alkohol GOH zu Verbindungen der Formel I verestert werden;
  • iii) die Verbindungen der Formel V mit R⁴X zu Verbindungen der Formel I alkyliert werden wobei X für eine Abgangsgruppe, insbesondere für Halogen, OSO₂Me, OSO₂ Phenyl, steht, und ggf.
  • iv) die Verbindungen der Formel I, sofern Q = O und NR′ gilt, in ihre Pyridin- N-oxide (I′) überführt werden.
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