KR19990080735A - 캡토프릴의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 (R)-α-메틸-β-티이오락톤 및 하기 화학식 5로 표시되는 L-프로린을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 캡토프릴을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응을 유기용매내에서 염기촉매 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 7

화학식 5

Description

캡토프릴의 제조방법

본 발명은 고혈압치료제로서 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 캡토프릴(captopril)의 제조방법에 관한 것이다.

화학식 1

세계적인 고혈압 치료제인 캡토프릴은 주로 브리스톨-마이어스스큅(Bristol-Myers Squibb)사에서 생산되고 있는 제품으로 향후 시장규모의 지속적인 성장이 예측되는 품목이다.

현재까지 캡토프릴의 생산 공정은 크게 두가지 중간체를 거쳐 만들어지고 있다. 이들 공정은 하기 화학식 2의 메타아크릴산(methacrylic acid)과 하기 화학식 3의 티오아세트산(thiolacetic acid)의 부가 반응 후 만들어진 하기 화학식 4의 3-아세틸머르캅토-2-메틸프로피온산(3-acethylmercapto-2-methylpropionic acid)을 이용하고 있다.

화학식 2

화학식 3

화학식 4

구체적으로, 첫 번째 스큅(Squibb)사의 공정은 상기 중간체(화학식 4)를 하기 화학식 5의 L-프로린과 축합반응 후 광학 분할하여 캡토프릴을 얻는 것이고, 디에스엠안데노(DSM Andeno)사 방법은 축합반응 전에 중간체(화학식4)를 광학 분할하는 차이가 있다. 두 번째 가네가푸치(Kanekafuchi)사 공정은 발효 공정을 통해 얻어진 화학식 6의 (R)-β-히드록시이소부틸산 (R)-β-hydroxyisobuthyric acid)을 L-프로린(화학식 5)과의 축합반응을 위한 중간체로 이용하는 것이다. 최근에는 3-아세틸머르캅토-2-메틸프로피온산(화학식 4)의 라세미체를 효소적인 방법으로 광학분할함으로서 캡토프릴 합성의 효율을 높이려는 시도가 미쯔비시(Mitsubishi)사 등에 의해 시도되고 있다.

화학식 5

화학식 6

스큅사 및 안데노사 공정은 황기능기의 반응성으로 인해 캡토프릴을 생산하는 공정중에 보호기를 부가하여 사용해야만 하고 반응후 탈보호기 반응을 진행해야 함으로 공정과정이 늘어나 수율이 낮아지는 원인이 된다. 그리고 마지막 공정에서 황기능기를 도입하는 가네가푸치사 공정은 부산물이 많이 발생하는 문제점이 있다.

상기 공정들의 문제점을 개선하기 위한 시도로서 미합중국특허 제 5,128,263호에는 (R)-α-메틸-β-티오락톤을 이용한 축합공정을 제안하고 있다. 그러나 이 특허의 방법에서는 (R)-α-메틸-β-티오락톤을 L-프로린과 반응시키는 개념만 소개하고있을 뿐이고 반응조건, 분리방법, 순도 및 수율에 대한 구체적인 설명이 전혀 기술되어 있지 않다. 따라서 본 발명자는 결과 확인을 위하여 이 특허에서 제시된 조건으로 실험을 수행하여 보았다. 즉 (R)-α-메틸-β-티오락톤과 L-프로린을 일반적인 유기용매의 존재하에서 상온반응으로 7시간 수행한 결과 수율10%, 순도 20%로서 거의 반응이 진행되지 않는 것으로 확인되었다. 따라서 의약품의 원료물질로 이용하는데는 적합하지 못하다.

이에 본 발명자는 (R)-α-메틸-β-티오락톤과 L-프로린의 축합공정에 대해 수많은 연구와 실험을 행한 결과, 유기용매내에서 염기촉매 존재하에 상온부근에서 반응시킴으로써 고순도 및 고수율의 캡토프릴을 경제적으로 제조할 수 있음을 밝혀냈다.

본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 (R)-α-메틸-β-티이오락톤 및 하기 화학식 5로 표시되는 L-프로린을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 캡토프릴을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응을 유기용매내에서 염기촉매 존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 7

화학식 5

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다. 먼저 원료물질인 (R)-α-메틸-β-티오락톤(화학식 7)과 L-프로린(화학식 5)을 유기용매내에서 염기촉매존재하에 반응시키고 반응 종료후 미반응 L-프로린을 여과로 제거한 다음 산성 수용액으로 세척하여 목적화합물인 캡토프릴을 얻는다. 여기서 L-프로린의 사용량은 원료물질(화학식 7) 기준으로 0.9 내지 2.0 당량이 바람직하다.

유기용매로는 메틸렌클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 클로로포름을 포함한 할로겐원자수 1 내지 4개 및 탄소원자수 1 내지 5개의 할로알칸, 에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴, 그리고 디메틸아미드 등을 사용한다. 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란이다. 염기촉매로는 3가의 유기아민 염기 및 무기염기를 사용할 수 있다. 바람직하게, 3가의 유기아민염기로는 트리에틸아민, 피리딘 또는 이미다졸 등을 들 수 있다. 또한 무기염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 이탄산칼륨, 이탄산나트륨을 들 수 있다. 그리고 염기의 사용량은 원료물질(화학식 7) 기준으로 0.01 내지 2.5당량, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 2.0당량으로 하는 것이 좋다. 반응온도는 저온과 가온반응 모두 가능하나, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 반응온도는 또한 반응시간과 밀접한 관련이 있다. 저온에서는 반응속도가 느리고 고온에서는 반응속도가 빠르게 되지만 상온에서도 비교적 단시간에 반응이 완결된다. 반응시간은 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 이와 같은 조건에서 순도 99% 이상의 캡토프릴을 거의 정량적인 수율로 얻을 수 있다.

이하 본 발명을 실시예를 통해 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들이 본 발명의 기술적 범주를 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 메틸렌클로라이드 15g에 녹인 후 트리에틸아민(Et₃N)을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 다음 상온에서 4.0시간 동안 저어주었다. 반응후 남은 L-프로린은 여과로 일차 제거한 다음 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 98%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.13g을 얻었다.

실시예 2

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 메틸렌클로라이드 10g에 녹인 후 탄산칼륨(K₂CO₃)을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 4.0시간동안 격렬하게 저어주었다. K₂CO₃와 여분의 L-프로린을 여과하여 제거한 후 산성 수용액으로 2회 씻어주어 남은 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 96%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.09g을 얻었다.

실시예 3

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 메틸렌클로라이드 20g에 녹인 후 이미다졸을 0.2당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 다음 상온에서 6.0시간동안 저어주었다. 반응후 남은 L-프로린을 여과한 다음 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 유기용매속에 남아있는 이미다졸과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 95%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.06g을 얻었다.

실시예 4

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 메틸렌클로라이드 15g에 녹인 후 탄산나트륨(Na₂CO₃)을 0.2당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 다음 상온에서 7.0시간동안 저어주었다. 반응후 남은 L-프로린과 탄산나트륨을 여과하여 제거하고 산성 수용액으로 2회 씻어주었다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 97%의 수율과 99%이상의 순도로 캡토프릴 2.11g을 얻었다.

실시예 5

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 테트라히드로퓨란 15g에 녹인 다음 트리에틸아민을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 5.0시간동안 격렬하게 저어주었다. 반응후 여분의 L-프로린을 여과로 제거하고 반응액에 녹아있는 소량의 L-프로린과 트리에틸아민은 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 98%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.13g을 얻었다.

실시예 6

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 에틸렌디클로라이드 15g에 녹인 후 트리에틸아민을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 5.0시간동안 격렬하게 저어주었다. 반응후 여분의 L-프로린을 여과로 제거하고 반응액에 녹아있는 소량의 L-프로린과 트리에틸아민은 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 98%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.13g을 얻었다.

실시예 7

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 클로로포름 10g에 녹인 후 트리에틸아민을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 5.0시간동안 격렬하게 저어주었다. 반응후 여분의 L-프로린을 여과로 제거하고 반응액에 녹아있는 소량의 L-프로린과 트리에틸아민은 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 97%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.11g을 얻었다.

실시예 8

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 디에틸에테르 10g에 녹인 후 트리에틸아민을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 6.0시간동안 격렬하게 저어주었다. 반응후 여분의 L-프로린을 여과로 제거하고 반응액에 녹아있는 소량의 L-프로린과 트리에틸아민은 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 94%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.04g을 얻었다.

실시예 9

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 디옥산 7g에 녹인 후 트리에틸아민을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 4.0시간동안 격렬하게 저어주었다. 반응후 여분의 L-프로린을 여과로 제거하고 반응액에 녹아있는 소량의 L-프로린과 트리에틸아민은 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 97%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.11g을 얻었다.

실시예 10

(R)-α-메틸-β-티오락톤 1.02g을 아세토니트릴 25g에 녹인 후 트리에틸아민을 0.1당량만큼 부가하였다. 1.2당량의 L-프로린을 반응액에 부가한 후 상온에서 4.0시간동안 격렬하게 저어주었다. 반응액에 녹아있는 소량의 L-프로린과 트리에틸아민은 산성 수용액으로 2회 씻어줌으로써 남은 트리에틸아민과 L-프로린을 완전히 제거하였다. 무수황산마그네슘으로 유기용매의 수분을 제거한 다음 감압 농축·건조하여 95%의 수율과 99% 이상의 순도로 캡토프릴 2.06g을 얻었다.

실시예 11-31

하기 표 1에 나타낸 반응조건으로 상기 실시예와 동일한 방법을 수행하여 실시예 11-31의 캡토프릴을 얻었다. 표 1에서 시약들의 사용량은 (R)-메틸-β-티오락톤 1.02g(0.01몰)을 기준으로 표시하였다.

표 1.

실시예	염기(당량)	반응용매	반응시간(hr)	반응온도(℃)	수득율(%)
111213141516171819202122232425262728293031	TEA1(0.5)TEA(1.0)TEA(2.0)이미다졸(0.5)이미다졸(1.0)이미다졸(2.0)탄산칼륨(0.5)탄산칼륨(1.0)탄산칼륨(2.0)탄산나트륨(0.5)탄산나트륨(1.0)탄산나트륨(2.0)TEA(0.5)이미다졸(0.1)탄산칼륨(0.1)탄산나트륨(0.1)TEA(0.1)TEA(0.1)TEA(0.1)이미다졸(0.1)이미다졸(0.1)	MC2MCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCEDC3EDCEDCEDCMCTHF4EDCTHFEDC	5.05.05.05.05.05.05.05.05.05.05.05.06.05.06.06.010.04.04.04.04.0	20-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2520-2566836683	929290909290909190909090949292939793909290

1 : 트리에틸아민

2 : 메틸렌클로라이드

3 : 에틸렌디클로라이드

4 : 테트라하이드로퓨란

본발명에 따르면, 반응조건이 온화하고 부산물의 발생이 거의 없고 또한 분리방법이 간단하므로 고순도 및 고수율의 캡토프릴을 경제적으로 제조할 수 있다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 7로 표시되는 (R)-α-메틸-β-티오락톤 및 하기 화학식 5로 표시되는 L-프로린을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 캡토프릴을 제조하는 방법에 있어서, 상기 반응을 유기용매내에서 염기촉매존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.

   화학식 1

   화학식 7

   화학식 5
2. 제 1항에 있어서, 화학식 5의 L-프로린의 사용량이 화학식 7의 (R)-α-메틸-β-티오락톤을 기준으로 0.9 내지 2.0당량인 방법.
3. 제 1항에 있어서, 염기가 3가 아민염 또는 탄산염인 방법.
4. 제 3항에 있어서, 염기가 트리에틸아민, 피리딘, 이미다졸, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 이탄산칼륨 또는 이탄산나트륨인 방법.
5. 제 1항, 3항 및 4항중 어느 하나에 있어서, 염기의 사용량이 화학식 7의 (R)-α-메틸-β-티오락톤을 기준으로 0.01 내지 2.5당량인 방법.
6. 제 5항에 있어서, 염기의 사용량이 화학식 7의 (R)-α-메틸-β-티오락톤을 기준으로 0.05 내지 2.0 당량인 방법.
7. 제 1항에 있어서, 용매가 메틸렌클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 클로로포름을 포함한 할로겐원자수 1 내지 4 및 탄소원자수 1 내지 5의 할로알칸, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아세토니트릴 또는 디메틸아미드인 방법.
8. 제 7항에 있어서, 용매가 메틸렌클로라이드, 에틸렌디클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란인 방법.
9. 제 1항에 있어서, 반응온도가 0℃ 내지 100℃인 방법.
10. 제 1항에 있어서, 반응시간이 0.5 내지 24시간인 방법.