HU214321B - Eljárás tramadol-N-oxid-származék, enantiomerjei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents
Eljárás tramadol-N-oxid-származék, enantiomerjei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214321B HU214321B HU9202918A HU9202918A HU214321B HU 214321 B HU214321 B HU 214321B HU 9202918 A HU9202918 A HU 9202918A HU 9202918 A HU9202918 A HU 9202918A HU 214321 B HU214321 B HU 214321B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- tramadol
- oxide
- cyclohexanol
- methoxyphenyl
- enantiomers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C291/00—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00
- C07C291/02—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds
- C07C291/04—Compounds containing carbon and nitrogen and having functional groups not covered by groups C07C201/00 - C07C281/00 containing nitrogen-oxide bonds containing amino-oxide bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Catching Or Destruction (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (1RS,2RS)-2-[(dimetil--aminő)-metil]-1-(3-metőxi-fenil)-ciklőhexanől-N-őxidelőállítására őly módőn, hőgy (1RS, 2S)-2-[(dimetil--aminő)-metil]-1-(3-metőxi-fenil)-ciklőhexanőltőxidálószerrel reagáltatnak adőtt esetben melegítés közben. Atalálmány kiterjed az enantiőmerek előállítására a megfelelőenantiőmerből kiindűlva. A találmány kiterjed tővábbá a fentivegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítására. Az ilyen gyógyszerkészítmények fájdalőm, hasmenés ésköhögés kezelésére használhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya eljárás új tramadol-N-oxid-származék, ennek enantiomerjei, és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 3 652 589 számú USA-beli szabadalmi leírás cikloalkanollal szubsztituált fenol-észter típusú fájdalomcsillapítókat ismertet, amelyek egy bázikus amincsoportot tartalmaznak a cikloalkil gyűrűben. Az ismertetett vegyületek közé tartozik az (1RS, 2RS)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol, más néven a tramadol. A tramadol farmakológiáját, toxikológiáját és klinikai tulajdonságait ismerteti az Arzneim. Forsch. 28 (I), 114 (1978). Driessen és munkatársai: Arch. Pharmacol. 341, R104 (1990) szerint a tramadol fájdalomcsökkentő és érzéstelenítő hatását egy olyan mechanizmuson keresztül fejti ki, amely nem teljesen ópiumszerű, de nem sorolható a nem-ópiumszerű hatóanyagok közé sem. Az Abstracts of the VIth World Congress on Pain, (1990. április 1-6.) szerint a tramadol-hidroklorid egy orálisan hatékony tiszta ópium agonista analgetikum. A klinikai kísérletek azonban arra utalnak, hogy a tramadolnál hiányzik egy sor ópium agonistákra jellemző mellékhatás, így például a légzési nehézség (W. Vogel és munkatársai: Arzneim. Forsch. 28 (I), 183 (1978)), székrekedés (I. Arend és munkatársai: Arzneim. Forschl. 28 (I), 199 (1978)), megszokás (L. Flohe és munkatársai: Arzneim. Forsch. 28 (I), 213 (1978)), valamint csökkent felelősségérzet (T. Yanagita: Arzneim. Forschl. 28 (I), 158 (1978)). Gyors I.V. injekció formában 50 mg dózisban adagolva a tramadol csak rá jellemző mellékhatásokat, így piros foltokat és izzadást okoz. A tramadol alkalmazásának másik hátránya, hogy hatása azonnal jelentkezik, és a tartós fájdalomcsillapításhoz vagy érzéstelenítéshez 24 órán belül többször kell adagolni. A hátrányok ellenére a nem-ópiumszerű vagy ópiumszerü hatóanyagokkal kombinált tramadol gyógyszerként előnyösen alkalmazható. A tramadolt analgetikumként a Grunenthal GmbH (Németország) forgalmazza.
Az ópiumszerű hatóanyagokat éveken keresztül alkalmazták analgetikumként a súlyos fájdalmak kezelésére. Ezek azonban nemkívánatos mellékhatásokkal járnak, és ennek eredményeként kúraszerüen vagy nagy dózisban nem alkalmazhatók. A mellékhatások által okozott problémákat az irodalom széles körben tárgyalja. J. Jaffe: Goodman and Gilman’s, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. kiadás, Gilman és munkatársai: Peragamon Press, New York, (1990); 22. fejezet, 522-573. oldal szerint a morfin és szinergetikus származékai, például a kodein, hidrokodon és oxikodon ópium agonista analgetikumok, amelyek mellékhatásokat, így légzési nehézséget, székrekedést, megszokást vagy csökkent felelősségérzetet váltanak ki.
További ópiumszerü vegyületek kutatása, valamint ezek metabolizmusának feltárása során olyan ópiumszármazékokat állítottak elő, amelyek farmakológiai hatással rendelkeznek. Flick és munkatársai: Arzneim. Forsch. 28, 107 (1978) szerint a dezmetil-tramadol-származékok közül csak az o-dezmetil-tramadol rendelkezik analgetikus hatással, és kimutatták azt is, hogy az o-dezmetil-tramadol analgetikus hatékonysága nagyobb a tramadol hatékonyságánál. B. Klentey és munkatársai: Arzneim. Forsch. 7, 594, (1957) szerint a dihidro-morfinon, morfinon, és dihidro-hidroxi-kodeinon N-oxidjai nem rendelkeznek analgetikus hatással. Egyértelműen kijelentik, hogy az N-oxidok köhögésgátló hatással rendelkeznek, és a dózistól függő mértékben növelik a bél tonikusságát és működését, de nem befolyásolják a normális vérnyomást. Az irodalom szerint továbbá a 10 mg/kg dózisú kodein és az 5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg és 40 mg/kg dózisú dihidroxi-oxi-kodeinon-N-oxid által okozott légzési nehézségek időtartama közel azonos.
Az irodalomban tehát nem található utalás arra, hogy a tramadol N-oxidja előállítható vagy analgetikus hatással rendelkezne, vagy hosszan tartó farmakológiai hatást, például fájdalomcsillapítást vagy érzéstelenítést váltana ki, amelynek hatása hosszabb, mint a nem N-oxid-származékok, így a tramadol hatása.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű tramadol-N-oxid előállítására oly módon, hogy tramadolt oxidálószerrel reagáltatunk adott esetben melegítés közben.
A találmány kiterjed a tramadol-N-oxid enantiomeijei előállítására.
A találmány kiterjed tovább a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A tramadol-N-oxid és ezt tartalmazó készítmények felhasználhatók a fájdalmak, hasmenés és köhögés kezelésére. A tramadol-N-oxid a tiszta ópiumszerü vagy ópiumalapú hatóanyagokhoz viszonyítva kevesebb mellékhatást, így csökkent felelősségérzetet, hozzászokást, székrekedést vagy légzési nehézséget okoz. Emellett, a tramadol-N-oxid orálisan adagolva olyan analgetikus hatást vált ki, amelynek tartama hosszabb, mint a hasonló mennyiségű tramadol hatása. Az új vegyület hatásának tartama legalább 2 óra, általában 4-5 óra.
A találmány közelebbi bemutatása érdekében az 1. ábrán megadjuk a tramadol és a tramadol-N-oxid dózistól függő százalékos hatékonyságát, amit egereken végzett alhasi összehúzódás teszttel határoztunk meg.
A 2. ábrán az azonos analgetikus hatáshoz szükséges dózisban adagolt tramadol-N-oxid és tramadol-hidroklorid hatékonyságának időbeli változását mutatjuk be, amit egereken végzett alhasi összehúzódás teszttel határoztunk meg.
A találmány értelmében tramadol-N-oxidként alkalmazható az (ÍR, 2R)- vagy (IS, 2S)-2-[(dimetil-amino-metil)]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid vagy ezek elegyei. Az oltalmi kör kiterjed a (II), illetve (III) képletű egyedi sztereoizomerekre, a sztereoizomerek legyeire, így racemátjaira. Ugyanebbe a körbe tartoznak az (I) képletű vegyület farmakológiailag alkalmazható szolvátjai és polimorf származékai is.
A tramadol-N-oxid előállításához a tramadolt (Grunenthal GmbH, Németország vagy 3 652 5 89 számú USA-beli szabadalmi leírás) szabad bázis formájában oxidálószerrel, így hidrogén-peroxiddal, például 30 tömeg%-os hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így metanolban vagy izopropanolban adott esetben melegítés közben (Reagents fór Organic Synthesis, l, 471, Fieser and Fieser kiadó, Wiley N.Y. (1987); B. Kelentey és munkatársai: Arzneim. Forsch 7,
HU 214 321 Β
594 (1957)). Melegítés esetén a reakcióidő mintegy 1 óra, melegítés nélkül mintegy 3 nap. Az oxidálás után az elegyet a felesleges hidrogén-peroxid elroncsolására alkalmas szerrel, így PtO?-vel vagy előnyösen Pt/C-vel kezeljük mintegy egy napon keresztül. Ezután az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot szerves oldószerelegyből, így metilén-klorid/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. Az enantiomer-N-oxidokat (II) vagy (III) képlet) az egyes enantiomerek hasonló hidrogén-peroxidos oxidálásával állítjuk elő.
A tramadol-N-oxid alkalmazható önmagában vagy más hatóanyagokkal, így analgetikumokkal, például acetaminofénnel, kodeinnel, oxikodonnal, hidrokodonnal vagy ibuprofénnel kombinálva. A tramadol-N-oxid és a kombinációs hatóanyag aránya az egyes komponensektől függően széles határok között változtatható.
A gyógyszerkészítmény előállításához a tramadol-N-oxidot önmagában vagy egy vagy több további hatóanyaggal együtt gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük. Hordozóanyagként a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok alkalmazhatók, amelyek közül az adott hordozóanyagot a kívánt adagolástól, így intravénás, orális vagy parenterális adagolástól függően választjuk ki. A készítmény adagolható továbbá aeroszol formájában is. Az orális készítmény előállításához a szokásos gyógyszerészeti közeget alkalmazzuk, így például orális folyékony készítmény, így szuszpenzió, elixír és oldat esetében hordozóanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj, alkohol, segédanyagként alkalmazható ízesítőszer, konzerválószer, színezék és bármely más szokásos segédanyag. Orális szilárd készítmény, így por, kapszula és tabletta esetében a hordozóanyag lehet keményítő, cukor, hígítóanyag vagy granulátum alapanyag, a segédanyag lehet kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer és bármely más szokásos segédanyag. A könnyű adagolhatóság következtében orális készítményként előnyösen alkalmazható a tabletta és a kapszula, amelyek előállításához természetesen szilárd gyógyszerészeti hordozóanyagot alkalmazunk. Kívánt esetben a tabletta cukorral vagy bélben oldódó bevonattal bevonható. Parenterális készítmény előállításához hordozóanyagként alkalmazható például steril víz, segédanyagként alkalmazható például oldásközvetítő vagy konzerválószer. Injekciós szuszpenzió előállításához a megfelelő folyékony hordozóanyag mellett alkalmazható például szuszpendálószer. A gyógyszerkészítményt általában dózisegység formájában, így tabletta, kapszula, por, injekció és hasonló formájában szereljük ki, amely 0,1-25,0 mg/kg, előnyösen 0,3-12,5 mg/kg dózisban adagolható.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
1. példa ( 1 RS,2RS)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid (tramadol-N-oxid)
0,5 mól tramadol-hidrokloridot lúgos vízben (pH>9) szabad bázissá alakítunk, majd éterrel extraháljuk.
Az étert bepárolva kikristályosodik a tramadol-hidrát. A szilárd anyagot ezután nagy vákuumban melegítve eltávolítjuk a víz fő tömegét, és Így 131,5 g terméket kapunk. Ezt 500 ml metanolban és 65 g 30 tömeg%-os hidrogén-peroxiddal elegyítjük. Az oldatot 3 órán keresztül kevertetjük, majd további 65 g 30 tömeg%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szénre felvitt 10 mg PtCE-t (a könnyű eltávolíthatóság érdekében előnyösen Pt/C formájában) adunk a reakcióelegyhez, amelynek során enyhe habzás jelentkezik. További 10 mg PtO2-t adagolunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd megfelelő segédanyagon szüljük. A szürletet vákuumban 40 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük, és a maradék kolloid platina eltávolítása érdekében etil-acetáttal 1 literre hígítjuk, és műanyag szűrőmembránon (0,45 pm pórusméret) szűrve tiszta színtelen szűrletet kapunk. A szürletet 600 ml térfogatra bepároljuk, majd 800 ml térfogat fenntartása mellett folyamatosan etil-acetáttal hígítva melegítjük 74 °C párahőmérséklet eléréséig. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot szüljük, etil-acetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 126,6 g tramadol-N-oxidot kapunk. Olvadáspont: 159,5-160 °C,
Elemanalízis a CkTEjNOj összegképlet alapján: számított: C 68,78% H 9,27% N 5,01 % talált: C 68,65% H 9,22% N4,99%.
2. példa (+)-[(S-R *,R*)]-2-[(dimetil-amino)-metill]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid
1,22 g (4, 6 mmól) (+) - [(S-R*, R*)]-2-[(dimetilamino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol 5 ml metanolban felvett oldatához két részletben (és közben 3 órán keresztül kevertetve) 0,58 ml vizes hidrogén-peroxidot adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 20 mg 10% Pd/C katalizátort adunk hozzá, és a reakcióelegyet 17 órán keresztül kevertetjük, majd szüljük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot forró etil-acetátban oldjuk. Az oldatot ezután lehűtjük, a kristályos anyagot szűrjük, és levegőn szárítjuk. így 0,650 g (51%) színtelen kristályt kapunk.
Olvadáspont: 167-168 °C, [a]D 25 = + 4,4° (EtOH), Elemanalízis a C16H25NO3 összegképlet alapján: számított: C 68,79% H 9,02% N5,01% talált: C 68,50% H 8,90% N4,90%.
3. példa (j-[(R-R *,R *)]-2-[(dimetil-amino)-metill]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid
1,71 g (6,5 mmól) (-) - [(R-R*, R*)]-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol 5 ml metanolban felvett oldatához két részletben (és közben 3 órán keresztül kevertetve) 0,76 ml vizes hidrogén-peroxidot adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 30 mg 10% Pd/C katalizátort adunk hozzá, és a reakcióelegyet 17 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A szűrletet
HU 214 321 Β vákuumban bepároljuk, és a maradékot forró etil-acetátban oldjuk. Az oldatot ezután lehűtjük, a kristályos anyagot szűrjük, és vákuumban 56 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 0,49 g (27 %) színtelen kristályt kapunk. Olvadáspont: 164-166 °C, [a]D 25 = -4,5° (c=l,00, EtOH), Elemanalízis a C16H25NO3 összegképlet alapján:
számított: C 68,79% H 9,02% N 5,01% talált: C 68,76% H 9,05% N4,95%.
4. példa
Analgetikus hatás
A találmány szerinti készítmény által kiváltott analgetikus hatás meghatározásához hím CDI egereket (testtömeg 18-24 g) alkalmazunk. Az egereknek orálisan tramadol-hidrokloridot vagy tramadol-N-oxidot (bázisként számolva) adagolunk. A humán gyógyászatban összehasonlítható hatást biztosító analgetikumok különböző csoportjainak vizsgálatához előnyösen alkalmazható egereknél az acetil-kolinnal kiváltott alhasi összehúzódás gátlásának mérése (H. Collier és munkatársai: Br. J. Pharmacol. 32, 295 (1968)).
Különböző dózisú tramadol-hidrokloriddal vagy tramadol-N-oxiddal kezelt egereknek intraperitoneálisan kísérleti dózisú acetil-kolin-bromidot adunk. Az acetil-kolint desztillált vízben teljesen feloldjuk, az alhasi összehúzódáshoz szükséges dózis 5,5 mg/kg, amit 0,20 ml/20 g arányú injekció formájában adagolunk. A mérés szempontjából az alhasi összehúzódás azt jelenti, hogy összehúzódnak az alhasi izmok, és ezzel egyidejűleg meggörbül a hát, és kinyúlnak a végtagok. Az egeket 10 percen keresztül figyeljük az alhasi összehúzódás megjelenése érdekében közvetlenül az acetil-kolin dózis beadása után, amit 30 perccel a tramadol-hidroklorid vagy tramadol-N-oxid orális adagolása után adunk be. Minden egeret csak egyszer vizsgálunk.
Az alhasi összehúzódás százalékos gátlását (ami egyenlő a százalékos analgetikus hatással) dózisonként az alábbi egyenlettel számoljuk:
, x- ™ összehúzódást mutató állatok száma hatas(%)=l 00-vizsgált állatok száma x 100
A hatás időbeli lefutásának vizsgálatához az egyes hatóanyagokból azonos analgetikus hatást biztosító dózist választunk ki a 90%-os analgetikus hatást biztosító dózis (ED9O) alapján. A tramadol-hidroklorid ED9O értéke 12 mg/kg p.o. (lásd az 1. ábrát), a tramadol-N-oxid
ED9O értéke 40 mg/kg p.o. (lásd az 1. ábrát). A két hatóanyag megfelelő ED9O dózisát ezután egerek különböző csoportjába fecskendezzük a kísérleti acetil-kolin dózis beadását megelőző különböző időpontokban. Ennek megfelelően az egerek egyes csoportjai tramadolt vagy tramadol-N-oxidot kaptak 15, 30, 60, 120,180,240 vagy 300 perccel az acetil-kolin adagolása előtt. Az analgetikus hatás százalékos értékét az acetilkolin által kiváltott alhasi összehúzódás százalékos gátlása alapján a fenti képlettel számoljuk. A hatás időtartama (az analgetikus hatás 50%-os csökkenéséig eltelt idő) tramadol esetében 60 és 120 perc (lásd a 2. ábrát), míg tramadol-N-oxid esetében 240,300 perc. Az azonos analgetikus dózisban adagolt tramadol-N-oxid hosszabb hatás tartama azt mutatja, hogy azonos hatástartam eléréséhez növelni kell a tramadol dózisát, és így a tramadol szükséges szintje nagyobb lenne, mint a terápiásán igényelt dózis, és ezáltal nemkívánatos módon növekedne a mellékhatások mértéke, és csökkenne a tramadol alkalmazásának biztonsága.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (lRS,2RS)-2-[(dimetil-amino)-metil]-l-(3metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid és enantiomeijeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy (lRS,2RS)-2-[(dimetil-amino)-metil] -1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt vagy megfelelő enantiomeijét oxidálószerrel reagáltatunk adott esetben melegítés közben.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (ÍR, 2R)-2-[(dimetil-amino-metil)]-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (ÍR, 2R)-2-(dimetil-amino-metil)-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1S, 2S)-2-(dimetil-amino-metil)-1 -(3 -metoxi-fenil)-ciklohexanol-N-oxid előállítására, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagként (IS, 2S)-2-(dimetil-amino-metil)-l-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt alkalmazunk.
- 4. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyület terápiásán hatékony mennyiségét gyógyszerészeti hordozóanyaggal és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjük és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/759,259 US5223541A (en) | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Tramadol n-oxide material, enantiomers and compositions thereof, and their use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202918D0 HU9202918D0 (en) | 1992-11-30 |
| HUT65476A HUT65476A (en) | 1994-06-28 |
| HU214321B true HU214321B (hu) | 1998-03-02 |
Family
ID=25054992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202918A HU214321B (hu) | 1991-09-13 | 1992-09-11 | Eljárás tramadol-N-oxid-származék, enantiomerjei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5223541A (hu) |
| EP (1) | EP0532348B1 (hu) |
| JP (1) | JP3115119B2 (hu) |
| KR (1) | KR100241859B1 (hu) |
| CN (1) | CN1032533C (hu) |
| AT (1) | ATE132852T1 (hu) |
| AU (1) | AU651000B2 (hu) |
| CA (1) | CA2078028C (hu) |
| DE (1) | DE69207526T2 (hu) |
| DK (1) | DK0532348T3 (hu) |
| ES (1) | ES2086079T3 (hu) |
| FI (1) | FI111717B (hu) |
| GR (1) | GR3019345T3 (hu) |
| HU (1) | HU214321B (hu) |
| IL (1) | IL103154A (hu) |
| MX (1) | MX9205219A (hu) |
| MY (1) | MY121910A (hu) |
| NO (1) | NO178105C (hu) |
| NZ (1) | NZ244309A (hu) |
| SG (1) | SG63550A1 (hu) |
| TW (1) | TW221968B (hu) |
| ZA (1) | ZA926968B (hu) |
| ZW (1) | ZW14592A1 (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100243956B1 (ko) | 1991-09-06 | 2000-03-02 | 랄프 알. 팔로 | 트라마돌 물질 및 아세트아미노펜을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
| US5958459A (en) * | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| US5968551A (en) | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
| US7740881B1 (en) | 1993-07-01 | 2010-06-22 | Purdue Pharma Lp | Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release |
| IL110014A (en) | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
| US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
| US6017963A (en) * | 1995-11-14 | 2000-01-25 | Euro-Celtique, S.A. | Formulation for intranasal administration |
| GB2342352B (en) | 1997-07-15 | 2002-03-27 | Russinsky Ltd | Pure cis-tramadol hydrochloride production |
| US6156342A (en) * | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
| US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| KR20080015955A (ko) | 1999-10-29 | 2008-02-20 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| DE10000312A1 (de) * | 2000-01-05 | 2001-07-12 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte Aminomethyl-Phenyl-Cyclohexanderivate |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| EP1397126B9 (en) | 2001-03-16 | 2007-02-21 | DMI Biosciences, Inc. | Use of tramadol for delaying ejaculation |
| UA81224C2 (uk) | 2001-05-02 | 2007-12-25 | Euro Celtic S A | Дозована форма оксикодону та її застосування |
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| US6649783B2 (en) | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| US6780891B2 (en) | 2001-11-30 | 2004-08-24 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US9092841B2 (en) | 2004-06-09 | 2015-07-28 | Cognex Technology And Investment Llc | Method and apparatus for visual detection and inspection of objects |
| US7940687B2 (en) | 2005-11-16 | 2011-05-10 | Qualcomm Incorporated | Efficient partitioning of control and data fields |
| EP2120570B1 (en) * | 2007-02-12 | 2012-05-16 | DMI Biosciences, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| AU2008216363B2 (en) * | 2007-02-12 | 2014-05-08 | Aytu Bioscience, Inc. | Reducing side effects of tramadol |
| WO2009000797A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | N-oxides of venlafaxine and o-desmethylvenlafaxine as prodrugs |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| US10475492B1 (en) | 2018-07-27 | 2019-11-12 | Macronix International Co., Ltd. | Circuit and method for read latency control |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| US4017637A (en) * | 1973-03-26 | 1977-04-12 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
| DE3515349A1 (de) * | 1985-04-27 | 1986-10-30 | Messerschmitt-Bölkow-Blohm GmbH, 8012 Ottobrunn | Elektrischer geber zur messung mechanischer groessen |
-
1991
- 1991-09-13 US US07/759,259 patent/US5223541A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-09-11 MX MX9205219A patent/MX9205219A/es unknown
- 1992-09-11 AT AT92308298T patent/ATE132852T1/de active
- 1992-09-11 CN CN92111582A patent/CN1032533C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 ES ES92308298T patent/ES2086079T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 CA CA002078028A patent/CA2078028C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 HU HU9202918A patent/HU214321B/hu unknown
- 1992-09-11 DK DK92308298.6T patent/DK0532348T3/da active
- 1992-09-11 ZA ZA926968A patent/ZA926968B/xx unknown
- 1992-09-11 NO NO923530A patent/NO178105C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 EP EP92308298A patent/EP0532348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 SG SG1996001523A patent/SG63550A1/en unknown
- 1992-09-11 FI FI924084A patent/FI111717B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 NZ NZ244309A patent/NZ244309A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-11 DE DE69207526T patent/DE69207526T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-11 AU AU23557/92A patent/AU651000B2/en not_active Expired
- 1992-09-12 MY MYPI92001635A patent/MY121910A/en unknown
- 1992-09-13 IL IL10315492A patent/IL103154A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-14 ZW ZW14592A patent/ZW14592A1/xx unknown
- 1992-09-14 JP JP04269183A patent/JP3115119B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-14 KR KR1019920016819A patent/KR100241859B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-10 TW TW081108968A patent/TW221968B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-19 GR GR960400740T patent/GR3019345T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214321B (hu) | Eljárás tramadol-N-oxid-származék, enantiomerjei és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| EP0534628B1 (en) | Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use | |
| EP0566709B1 (en) | Composition comprising a tramadol compound and acetaminophen, and its use | |
| US20050256206A1 (en) | Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine | |
| NZ198953A (en) | (-)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine,its salts and pharmaceutical formulations | |
| EP2133325A1 (en) | Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same | |
| KR910007979B1 (ko) | 신규의 옥사티올란(Oxathiolane)유도체와 그것을 함유한 약제학적 조성물 | |
| US4029731A (en) | Aminophenyltetralin compounds | |
| US7786168B2 (en) | Phenolic acid salts of gabapentin in solid dosage forms and methods of use | |
| US4278595A (en) | Orally active MIF analogs with an effect on the central nervous system | |
| DE2530613A1 (de) | Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CA1098035A (en) | Anti-tussive and anti-thrombotic compositions containing tetrahydroxyaporphine or l-glaucine | |
| US3475455A (en) | 1-(3',4',methylenedioxyphenoxy)-2-amino alkanes | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS5973521A (ja) | 恐慌障害の治療用組成物 | |
| DE3012581A1 (de) | Verfahren zur herstellung von alpha -halogen-aminosaeuren | |
| NZ244507A (en) | Pharmaceutical compositions of a tramadol material and acetaminophen |