KR102623679B1 - Pd-l1 항체 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 PD-L1 항체 약학 조성물 및 이의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 숙시네이트 완충제 중 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 상기 약학 조성물은 당 및 비이온성 계면활성제도 포함할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 5월 16일 출원된 CN 201710341680.7을 우선권 주장하고, 이의 내용 전체는 본원에 참조로 혼입된다.
기술분야
본 발명은 약학 제제 분야, 특히 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물, 및 이의 항암 약물로서의 용도에 관한 것이다.
T 세포의 표면에 발현되는 단백질 수용체이고 1992년에 발견된 세포 예정사-1(PD-1)은 세포사멸의 과정에 연루된다. PD-1은 2개의 리간드, 즉 PD-L1 및 PD-L2를 갖는다. PD-L1은 주로 T 세포, B 세포, 대식세포 및 수지상세포(DC)에 발현되고, 활성화된 세포에서의 상기 발현은 상향조절될 수 있다. PD-L2의 발현은 비교적으로 제한적인데, 이는 항원 제시 세포, 예컨대 활성화된 대식세포 또는 수지상세포에 발현된다.
PD-L1은 PD-1 및 B7-1에 결합함으로써 면역 체계를 억제하고, 종양 미세환경 내의 다수의 종양 세포가 PD-L1을 발현한다. 최근의 연구는 인간 종양 조직, 예컨대 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종 암, 비소세포 폐암, 결장암, 방광암, 난소암, 췌장암 및 간암 등에서 PD-L1이 고도로 발현되고, PD-L1의 발현 수준이 환자의 임상적 병태 및 예후와 밀접한 관련이 있음을 발견하였다. PD-L1이 T 세포 증식을 억제하는 제2 신호 전달 경로로서 작용하기 때문에, PD-L1/PD-1간 결합의 차단이 종양 면역치료 분야에서 매우 유망하게 부상하는 표적이 되었다.
기타 화학 약물에 비해, 항체 약물은 더 큰 분자량, 더 복잡한 구조 및 용이한 분해, 중합 또는 원치않는 화학적 개질에 기인하여 불안정하게 된다. 투여에 적합한 항체 분자를 제조하고 저장 및 후속의 사용 중 안정성을 유지하고 더 우수한 효과를 발휘하게 하기 위해서는, 항체 약물의 제조에 대한 연구가 특히 중요하다.
현재, 다수의 다국적 제약회사들이 PD-L1/PD-1 항체를 함유하는 약학 조성물을 개발중에 있다(예컨대 CN105793288A, CN103429264A 및 CN105960415A 참조).
본 발명은 투여에 충분히 안정하고 적합한 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은
항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및
완충제, 바람직하게는 숙시네이트 완충제 또는 아세테이트 완충제, 보다 바람직하게는 숙시네이트 완충제
를 포함하는 약학 조성물을 게공한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 완충제의 농도는 약 5 내지 50 mM, 바람직하게는 약 10 내지 30 mM, 보다 바람직하게는 10 내지 20 mM이고, 상기 완충제의 농도의 비제한적인 양태는 10 mM, 12 mM, 14 mM, 16 mM, 18 mM 및 20 mM을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 4.5 내지 6.0, 바람직하게는 약 4.8 내지 5.7, 보다 바람직하게는 약 5.0 내지 5.5이고, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4 또는 5.5일 수 있다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 항체의 농도는 약 30 내지 약 80 mg/mL, 바람직하게는 약 40 내지 약 60 mg/mL, 보다 바람직하게는 약 45 내지 약 55 mg/mL이고, 상기 항체의 농도의 비제한적인 양태는 45 mg/mL, 46 mg/mL, 47 mg/mL, 48 mg/mL, 49 mg/mL, 50 mg/mL, 51 mg/mL, 52 mg/mL, 53 mg/mL, 54 mg/mL 및 55 mg/mL를 포함한다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 사카라이드를 포함한다. 본 발명의 사카라이드는 통상적인 조성물 (CH2O)n 및 이의 유도체, 예컨대 모노사카라이드, 다이사카라이드, 트라이사카라이드, 폴리사카라이드, 당 알코올, 환원성 당 및 비환원성 당 등을 포함하고, 이는 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 프럭토스, 말토스, 덱스트란, 글리세롤, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 멜리바이오스, 멜레지토스, 멜리트라이오스, 만노트라이오스, 스타키오스, 말토스, 락툴로스, 말툴로스, 소르비톨, 말티톨, 락티톨 및 이소말툴로스 등을 포함한다. 사카라이드는 바람직하게는 비환원성 다이사카라이드, 보다 바람직하게는 트레할로스 또는 수크로스이다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 사카라이드의 농도는 약 30 내지 약 90 mg/mL, 바람직하게는 50 내지 약 70 mg/mL, 보다 바람직하게는 55 내지 약 65 mg/mL이고, 상기 사카라이드의 농도의 비제한적인 양태는 55 mg/mL, 57 mg/mL, 59 mg/mL, 60 mg/mL, 61 mg/mL, 63 mg/mL 및 65 mg/mL를 포함한다.
또한, 약학 조성물은 계면활성제도 포함하고, 이는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴록사머, 트라이톤, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 라우릴 설포네이트, 나트륨 옥실 글리코시드, 라우릴-설포베타인, 미리스틸-설포베타인, 리놀레일-설포베타인, 스테아릴-설포베타인, 라우릴-사르코신, 미리스틸-사르코신, 리놀레일-사르코신, 스테아릴-사르코신, 리놀레일-베타인, 미리스틸-베타인, 세틸-베타인, 라우릴 아미도프로필-베타인, 코카라미도프로필-베타인, 리놀레아미도프로필-베타인, 미리스타미도프로필-베타인, 팔미토일아미도프로필-베타인, 이소스테아라미도프로필-베타인, 미리스타미도프로필-다이메틸아민, 팔미토일아미도프로필-다이메틸아민, 이소스테아라미도프로필-다이메틸아민, 나트륨 메틸 코코일-타우레이트, 다이나트륨 메틸 올레일-타우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 및 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 바람직하게는 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20, 보다 바람직하게는 폴리소르베이트 80이다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 계면활성제의 농도는 약 0.1 내지 1.0 mg/mL, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 mg/mL, 보다 바람직하게는 0.4 내지 0.8 mg/mL이고, 상기 계면활성제의 농도의 비제한적인 양태는 0.1 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.3 mg/mL, 0.4 mg/mL, 0.5 mg/mL, 0.6 mg/mL, 0.7 mg/mL 및 0.8 mg/mL를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 중쇄 가변부 HCDR 서열인 서열번호 1 내지 3 및 서열번호 7 내지 9; 및/또는 항체 경쇄 가변부 LCDR 서열인 서열번호 4 내지 6 및 서열번호 10 내지 12로 이루어진 군으로부터 선택되되, 구체적으로는
HCDR1이 NDYWX1(서열번호 1) 및 SYWMH(서열번호 7)로부터 선택되고/거나;
HCDR2가 YISYTGSTYYNPSLKS(서열번호 2) 및 RIX4PNSG X5TSYNEKFKN(서열번호 8)로부터 선택되고/거나;
HCDR3이 SGGWLAPFDY(서열번호 3) 및 GGSSYDYFDY(서열번호 9)로부터 선택되고/거나;
LCDR1이 KSSQSLFY X2 SNQK X3SLA(서열번호 4) 및 RASESVSIHGTHLMH(서열번호 10)으로부터 선택되고/거나;
LCDR2가 GASTRES(서열번호 5) 및 AASNLES(서열번호 11)로부터 선택되고/거나;
LCDR3이 QQYYGYPYT(서열번호 6) 및 QQSFEDPLT(서열번호 12)로부터 선택되되,
X1은 N 및 T로부터 선택되고, X2는 R 및 H로부터 선택되고, X3은 N 및 H로부터 선택되고, X4는 H 및 G로부터 선택되고, X5는 G 및 F로부터 선택되는,
CDR 부 서열 또는 이의 돌연변이 서열 중 어느 하나를 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 바람직하게는, 약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
서열번호 10, 11, 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변부 CDR 서열 또는 이의 돌연변이 서열; 및
서열번호 7, 8, 9로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변부 CDR 서열 또는 이의 돌연변이 서열
을 포함하고, 바람직하게는
약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
각각 서열번호 10, 11 및 12에 제시되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열; 및
각각 서열번호 7, 8 및 9에 제시되는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열
을 포함하거나,
약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
서열번호 1, 2, 3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변부 CDR 서열 또는 이의 돌연변이 서열; 및
서열번호 4, 5, 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변부 CDR 서열 또는 이의 돌연변이 서열
을 포함하되, 바람직하게는
약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은
각각 서열번호 1, 2 및 3에 제시되는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 서열; 및
각각 서열번호 4, 5 및 6에 제시되는 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 서열
을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10, 11 및 12에 제시되는 아미노산 서열에 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변부 CDR 서열; 및 서열번호 7, 8 및 9에 제시되는 아미노산 서열에 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변부 CDR 서열을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린(murine) 항체, 키메라 항체, 인간화 항체 및 인간 항체, 바람직하게는 인간화 항체로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 항원 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 13에 제시되는 아미노산 서열에 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변부 CDR 서열; 및 서열번호 14에 제시되는 아미노산 서열에 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변부 CDR 서열을 포함한다.
본 발명의 양태에서, 약학 조성물 중 항원 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 15에 제시되는 아미노산 서열에 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 중쇄 가변부 CDR 서열; 및 서열번호 17에 제시되는 아미노산 서열에 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 경쇄 가변부 CDR 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 약 30 내지 약 80 mg/mL 농도의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 약 5 내지 약 50 mM 농도의 pH 5.0 내지 6.0의 숙시네이트 완충제, 약 30 내지 약 90 mg/mL 농도의 다이사카라이드 및 약 0.1 내지 약 1.0 mg/mL 농도의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 40 내지 60 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 10 내지 30 mM의 pH 5.0 내지 5.5의 숙시네이트 완충제, 40 내지 80 mg/mL의 수크로스 및 0.4 내지 0.8 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 45 내지 55 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 10 내지 20 mM의 pH 5.0 내지 5.5의 숙시네이트 완충제, 55 내지 65 mg/mL의 수크로스 및 0.5 내지 0.7 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 약 30 내지 약 80 mg/mL 농도의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 약 5 내지 약 50 mM 농도의 pH 5.0 내지 6.0의 아세테이트 완충제, 약 30 내지 약 90 mg/mL 농도의 다이사카라이드 및 약 0.1 내지 약 1.0 mg/mL 농도의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 10 mM의 pH 5.3의 숙시네이트 완충제 및 60 mg/mL의 수크로스를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 10 mM의 pH 5의 아세테이트 완충제 및 90 mg/mL의 수크로스를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 30 mM의 pH 5의 아세테이트 완충제 및 60 mg/mL의 트레할로스를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 30 mM의 pH 5.6의 아세테이트 완충제 및 90 mg/mL의 수크로스를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 10 mM의 pH 5.0 내지 5.6의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.2 mg/mL의 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 10 내지 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 아세테이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.1 내지 0.3 mg/mL 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 아세테이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.1 내지 0.3 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.2 내지 0.6 mg/mL의 폴리소르베이트 20을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.4 내지 0.8 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.4 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.6 mg/mL 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 50 mg/mL의 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.8 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 약학 조성물 중 숙시네이트 완충제의 농도는 약 5 내지 50 mM이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 숙시네이트 완충제의 농도는 약 10 내지 30 mM이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 숙시네이트 완충제의 농도는 약 20 mM이다.
일부 양태에서, 약학 조성물 중 아세테이트 완충제의 농도는 약 5 내지 50 mM이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 아세테이트 완충제의 농도는 약 10 내지 30 mM이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 아세테이트 완충제의 농도는 약 20 mM이다.
일부 양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 5.0 내지 6.0이다. 일부 양태에서, 약학 조성물의 pH는 약 5.0 내지 5.5이다. 일부 양태에서, 약학 조성물의 pH는 5.2 내지 5.5이다.
일부 양태에서, 약학 조성물 중 항체의 농도는 약 30 내지 약 80 mg/mL이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 항체의 농도는 약 40 내지 약 60 mg/mL이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 항체의 농도는 약 50 mg/mL이다.
일부 양태에서, 약학 조성물 중 다이사카라이드의 농도는 약 30 내지 약 90 mg/mL이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 다이사카라이드의 농도는 약 40 내지 약 80 mg/mL이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 다이사카라이드의 농도는 약 60 mg/mL이다.
일부 양태에서, 약학 조성물 중 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 폴리소르베이트의 농도는 약 0.1 내지 1.0 mg/mL이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 폴리소르베이트의 농도는 약 0.4 내지 0.8 mg/mL이다. 일부 양태에서, 약학 조성물 중 폴리소르베이트의 농도는 약 0.6 mg/mL이다.
일부 양태에서, 제제는 2 내지 8℃에서 3개월 이상, 6개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상 또는 24개월 이상 안정하다. 일부 양태에서, 제제는 40℃에서 7일 이상, 14일 이상 또는 28일 이상 안정하다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 안정한 약학 조성물을 함유하는 용기를 포함하는 물품 또는 키트를 제공한다. 일부 양태에서, 용기는 유리 바이알이고, 상기 유리 바이알은 주사를 위한 중성 보로실리케이트 유리 바이알이다.
또한, 본 발명은 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 전술된 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 전술된 약학 조성물의 약학 조성물의, 바람직하게는 암, 보다 바람직하게는 PD-L1-발현성 암, 보다 더 바람직하게는 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종 또는 비소세포 폐암, 가장 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 또는 신장암인 PD-L1-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 항-PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 바람직하게는 암, 보다 바람직하게는 PD-L1-발현성 암, 보다 더 바람직하게는 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종, 비소세포 폐암 또는 방광암, 가장 바람직하게는 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 또는 신장암인 PD-L1-매개 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 다양한 양태의 특질 중 하나, 일부 또는 모두가 더욱 조합되어 본 발명의 다른 양태가 수득될 수 있음이 이해된다. 본 발명의 상기 양태의 조합에 의해 수득되는 다른 양태는 하기 구체적인 내용에 추가로 기재된다.
도 1은 인간화 클론 구축 중 프라이머 디자인의 개략도를 도시한 것이다.
도 2는 인간화 클론 구축 중 벡터 구축물의 개략도를 도시한 것이다.
도 3은 Tm 인자(예컨대 완충 시스템, 완충제의 농도, 약학 조성물의 pH, 사카라이드의 농도 및 사카라이드의 유형)의 주 효과를 도시한 것이다.
도 2는 인간화 클론 구축 중 벡터 구축물의 개략도를 도시한 것이다.
도 3은 Tm 인자(예컨대 완충 시스템, 완충제의 농도, 약학 조성물의 pH, 사카라이드의 농도 및 사카라이드의 유형)의 주 효과를 도시한 것이다.
용어
본원의 보다 용이한 이해를 돕기 위해, 특정한 기술적 및 과학적 용어가 하기 구체적으로 정의된다. 본원에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 다른 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속한 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 오일한 의미를 갖는 것으로 해석될 것이다.
"완충제"는 이의 짝 산-염기 성분에 기인하여 pH의 변화에 내성이 있는 완충제를 지칭한다. 본 발명의 완충제의 pH 값은 약 4.5 내지 6.0, 바람직하게는 약 5.0 내지 6.0, 보다 바람직하게는 약 5.0 내지 5.5, 가장 바람직하게는 5.2이다. pH를 상기 범위로 제어하는 완충제의 예는 아세테이트 완충제, 숙시네이트 완충제, 글루코네이트 완충제, 히스티딘 완충제, 옥살레이트 완충제, 락테이트 완충제, 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, 타르타레이트 완충제, 푸마레이트 완충제, 글리실글리신 및 기타 산 완충제를 포함한다. 본 발명의 완충제는 바람직하게는 숙시네이트 완충제 또는 아세테이트 완충제, 보다 바람직하게는 숙시네이트 완충제가다.
"숙시네이트 완충제"는 숙시네이트 이온을 포함하는 완충제를 지칭한다. 숙시네이트 완충제의 예는 숙신산-나트륨 숙시네이트, 숙신네이트 히스티딘, 숙신산-칼륨 숙시네이트 및 숙신산-칼슘 숙시네이트 등을 포함한다. 본 발명의 숙시네이트 완충제는 바람직하게는 숙신산-나트륨 숙시네이트이다.
"아세테이트 완충제"는 아세테이트 이온을 포함하는 완충제를 지칭한다. 아세테이트 완충제의 예는 아세트산-나트륨 아세테이트, 아세트산 히스티딘, 아세트산-칼륨 아세테이트, 칼슘 아세테이트 및 아세트산-마그네슘 아세테이트 등을 포함한다. 본 발명의 바람직한 아세테이트 완충제는 아세트산-나트륨 아세테이트이다.
"약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이의 전구약물과 다른 화학 성분을 포함하는 혼합물을 지칭한다. 상기 기타 화학 성분은, 예를 들어 생리적/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제이다. 약학 조성물의 목적은 개체로의 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 용이하게 함으로써 생물학적 활성을 발휘하게 하는 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 안정한 효과를 성취할 수 있다. 상기 약학 조성물 중 항체는 저장 후 이의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 실질적으로 유지하고, 바람직하게는, 약학 조성물은 저장 후 이의 물리적 안정성, 화학적 안정성 및 생물학적 특성을 유지한다. 일반적으로, 제품 수명은 약학 조성물의 사전측정된 제품 수명을 기반으로 선택된다. 현재, 선택되는 시간 동안 선택되는 온도에서 저장 후 안정성을 측정하는 다수의 단백질 안정성 측정 기법이 존재한다.
안정한 항체 약학 제제는 하기 조건에서 현저한 변화가 관찰되지 않는 것이다: 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 보다 바람직하게는 1년 이상, 보다 더 바람직하게는 2년까지 냉장 온도(2 내지 8℃)에서 저장. 또한, 적합한 액상 제제는 25 및 40℃의 온도에서 에서 일정 기간, 1개월, 3개월 및 6개월 저장시 목적하는 특성을 나타내는 액상 제제를 포함한다. 전형적인 안정성 허용 기준은 하기와 같다: 전형적으로, 약 10% 미만, 바람직하게는 약 5% 미만의 항체 단량체가 분해됨(SEC-HPLC로 평가). 약학 액상 제제는 육안 분석에 의해 무색 또는 투명 내지는 유백광의 백식이다. 상기 제제의 농도, pH 및 삼투압은 ±10% 변화를 초과하여 변하지 않는다. 전형적으로, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 클리핑(clipping)이 관찰된다. 전형적으로, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 응집이 형성된다.
약학 제제 중 항체가 "이의 물리적 안정성을 유지함"은 색상 및/또는 투명도의 육안 검사 또는 자외선 광 산랑, 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및 동적 광 산란(DLS) 측정에 의해 응집, 침전 및/또는 변성의 현저한 증가가 나타나지 않는 경우를 의미한다. 단백질 구조의 변화는 형광 스펙트럼 분석(단백질 3차 구조를 측정함) 및 FTIR 스펙트럼 분석(단백질 2차 구조를 측정함)에 의해 평가될 수 있다.
약학 제제 중 항체가 "이의 화학적 안정성을 유지함"은 현저한 화학적 변경을 나타내지 않는 경우를 의미한다. 화학적 안정성은 단백질의 화학적으로 변경된 형태를 검출 및 정량 분석함으로써 평가될 수 있다. 통상적으로 단백질 화학 구조를 변경하는 분해 과정은 가수분해 또는 클리핑(크기 배제 크로마토그래피 및 SDS-PAGE와 같은 방법에 의해 평가됨), 산화(질량 스펙트럼 분석 또는 MALDI/TOF/MS와 결합된 펩티드 매핑과 같은 방법에 의해 평가됨), 탈아민화(이온-교환 크로마토그래피, 모세관 등전점 전기영동, 펩티드 매핑, 이소아스파트산 측정과 같은 방법에 의해 평가됨) 및 이성화(이소아스파트산 함량, 펩티드 매핑 등에 의해 측정됨)을 포함한다.
약학 제제 중 항체가 "이의 생물학적 활성을 유지함"은 기정 시간에서 항체의 생물학적 활성이 약학 제제가 제조되는 시간에 나타나는 생물학적 활성의 사전측정된 범위 내에 있음을 의미한다. 항체의 생물학정 활성은, 예를 들어 항원 결합 분석에 의해 측정될 수 있다.
본원에 사용되는 아미노산 잔기에 대한 3개 문자 코드 및 단일 문자 코드는 문헌[J. Biol . Chem . 243, p. 3558 (1968)]에 기재되어 있다.
본원에 사용되는 "항체"는 2개의 동일한 중쇄 및 2개의 동일한 경쇄들 간의 다이설파이드 결합에 의해 하나로 연결된 테트라-펩티드 쇄 구조인 면역글로불린을 지칭한다. 아미노산 조성 및 중쇄 불변부의 정렬의 상이함은 면역글로불린 항원성의 상이함을 야기한다. 따라서, 면역글로불린은 5개의 강으로 분류되거나, 면역글로불린 동종형, 이른바 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE(이의 상응하는 중쇄는 각각 μ 쇄, δ 쇄, γ 쇄, α 쇄 및 ε 쇄임)일 수 있다. 이의 경첩부 아미노산 조성 및 중쇄 다이설파이드 결합의 수 및 위치에 따라, Ig의 동일한 동종형은 5개의 상이한 아강으로 분류될 수 있는데, 예를 들어 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로 분류될 수 있다. 경쇄는 불변부의 상이함에 따라 κ 쇄 또는 λ 쇄로서 분류된다. Ig의 5개 강 각각은 κ 쇄 또는 λ 쇄를 가질 수 있다.
본원에서, 본원의 항체 경쇄는 인간 또는 뮤린 κ, λ 쇄 또는 이의 변형을 포함하는 경쇄 불변부를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서, 본원의 항체 중쇄는 인간 또는 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 변형을 포함하는 중쇄 불변부를 포함한다.
항체 중쇄 및 경쇄의 N-말단에 인접하는 약 110개 아미노산 서열은 고도로 가변성이고, 가변부(Fv 부)로서 공지되어 있고, C-말단에 인접한 아미노산 서열의 나머지는 상대적으로 안정하고 불변부로서 공지되어 있다. 가변부는 3개의 초가변부(HVR) 및 4개의 비교적 보존된 프레임워크 부(FR)를 포함한다. 항체의 특이성을 결정하는 3개의 초가변부는 상보성 결정부(CDR)로도 공지되어 있다. 각각의 경쇄 가변부(LCVR) 및 각각의 중쇄 가변부(HCVR)는 하기 순서로 아미노산 말단으로부터 카복시 말단에 이르는 서열적 순서에 의해 3개의 CDR 부 및 4개의 FR 부로 이루어진다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 경쇄의 3개의 CDR 부는 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 지칭하고, 중쇄의 3개의 CDR 부는 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 지칭한다. 본원에서 항체 또는 항원 결합 단편의 LCVR 및 HCVR 부에서 CDR 부 아미노산 잔기의 개수 및 위치는 카밧(Kabat) 번호 부여 기준(LCDR1 내지 3, HCDE2 내지 3)을 따르거나 카밧 및 초티아(Chothia) 번호 부여 기준(HCDR1)을 따른다.
본원의 항체는 뮤린 항체, 키메라 항체 및 인간화 항체, 바람직하게는 인간화 항체를 포함한다.
본원의 용어 "뮤린 항체"는 당업계의 지식 및 기술에 따라 제조된 인간 PD-L1에 대한 단클론 항체를 지칭한다. 제조 중, 시험 대상은 PD-L1 항체로 주사된 후, 목적하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마가 분리된다. 본원의 바람직한 양태에서, 뮤린 PD-L1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 뮤린 κ, λ 쇄 또는 이의 변형의 경쇄 불변부를 추가로 포함할 수 있거나, 뮤린 IgG1, IgG2, IgG3 또는 이의 변형의 중쇄 불변부를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "키메라 항체"는 뮤린 항체의 가변부를 인간 항체의 불변부와 융합킴으로써 형성된 항체이고, 키메라 항체는 뮤린 항체에 의해 유도되는 면역 반응을 완화시킬 수 있다. 키메라 항체를 구축하기 위해, 특정 뮤린 단클론 항체를 분비하는 하이브도마가 먼저 구축되고, 가변부 유전자는 마우스 하이브리도마 세포로부터 클로닝된다. 이어서, 인간 항체의 불변부 유전자가 필요에 따라 클로닝되고, 마우스 가변부 유전자가 인간 불변부 유전자와 결찰(ligating)되어 인간 벡터에 삽입될 수 있는 키메라 유전자를 형성하고, 최종적으로 키메라 항체 분자가 진핵 또는 원핵적 공업 시스템에 발현된다. 본원의 바람직한 양태에서, PD-L1 키메라 항체의 경쇄는 인간 κ, λ 쇄 또는 이의 변형의 경쇄 불변부를 추가로 포함한다. PD-L1 키메라 항체의 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 이의 변형의 중쇄 불변부를 추가로 포함한다. 인간 항체의 불변부는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 변형의 중쇄 불변부를 추가로 포함한다. 인간 항체의 불변부는 인간 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4 또는 이의 변형의 중쇄 불변부로부터 선택될 수 있되, 바람직하게는 인간 IgG2 또는 IgG4, 또는 IgG4를 아미노산 돌연변이 후 ADCC(항체-의존성 세포-매개 세포독성) 없이 포함한다.
용어 "인간화 항체"(CDR-그라프트 항체(CDR-grafted antibody)로도 공지되어 있음)는 그라프트성 뮤린 CDR 서열을 인간 항체의 가변부 프레임워크(즉 상이한 유형의 인간 생식세포 항체 프레임워크로부터 제조된 항체)에 그라프팅함으로써 생성된 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 다량의 뮤린 단백질 성분을 보유하는 키메라 항체에 의해 유도되는 강한 항체 반응의 단점을 극복한다. 이러한 프레임워크 서열은 생식세포 항체 유전자를 다루는 공용 DNA 데이터베이스 또는 공개된 문헌으로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변부 유전자의 생식세포 DNA 서열은 브이베이스(VBase) 인간 생식세포 서열 데이터베이스(웹사이트 www.mrccpe.com.ac.uk/vbase에서 이용가능), 및 문헌[Kabat , E A, et al, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed]에서 찾을 수 있다. 면역원성을 감소시키는 한편 활성의 감소는 피하기 위해, 인간 항체 가변부의 프레임워크 서열은 최소의 역돌연변이 또는 복귀돌연변됨으로써 활성을 유지한다. 본원의 인간화 항체는 CDR 친화도 성숙이 파지 디스플레이에 의해 수행되는 인간화 항체도 포함한다.
본원에서 "항원-결합 단편"은 항원-결합 활성을 갖는 Fab 단편, Fab' 단편 또는 F(ab')2 단편, 및 인간 PD-L1에 결합하는 Fv 또는 scFv 단편을 지칭하고, 이는 서열번호 1 내지 12로 이루어진 군으로부터 선택되는 본원에 기재된 항체의 하나 이상의 CDR 부를 포함한다. Fv 단편은 불변부 없이 중쇄 가변부 및 경쇄 가변부를 포함하고, 이는 모든 항원-결합 부위를 보유하는 최소의 항체 단편이다. 일반적으로, Fv 항체는 VH 도메인과 VL 도메인간의 폴리펩티드 연결기를 추가로 포함하고, 항원 결합에 필요한 구조를 형성할 수 있다. 또한, 상이한 연결기가 2개의 항체의 가변부를 연결하는데 사용되어 폴리펩티드 쇄를 형성할 수 있고, 이는 단일 쇄 항체 또는 단일 쇄 Fv(scFv)로서 지칭된다. 본원에서 용어 "PD-L1에 결합함"은 인간 PD-L1과 상호작용할 수 있음을 의미한다. 본원에서 용어 "항원-결합 부위"는 본원의 항체 또는 항원-결합 단편에 의해 인식되는 항원 상의 불연속 3차원 부위를 지칭한다.
항체 및 항원-결합 단편을 제조하고 정제하는 방법은 당업계에 주지되어 있고, 예를 들어 문헌[Antibody Experimental Technology Guide of Cold Spring Harbor, Chapters 5-8 and 15]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 마우스는 인간 PD-L1 또는 이의 단편에 의해 면역화될 수 있고, 수득된 항체는 원형회복되고, 정제되고, 통상적인 방법에 의해 아미노산 서열화될 수 있다. 본원의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나 이상의 인간 프레임워크 부(FR)를 비인간 유래 CDR 부에 도입함으로써 유전자 조작된다. 인간 FR 생식세포 서열은 이뮤노제네틱스(ImMunoGeneTics)(IMGT)로부터 이의 웹사이트 http://imgt.cines.fr 또는 문헌[The Immunoglobulin FactsBook , 2001ISBN012441351]을 통해 입수할 수 있다.
본원의 조작된 항체 또는 항원-결합 단편은 통상적인 방법에 의해 제조되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 cDNA 서열은 클로닝되고 GS 발현 벡터로 재조합될 수 있다. 이어서, 재조합된 면역글로불린 발현 벡터는 CHO 세포로 안정하게 형질감염될 수 있다. 당업계에 주지되어 있는 더욱 권장되는 방법으로서, 포유동물 발현 시스템이 항체의 글리코실화를, 전형적으로는 Fc 부의 고도로 보존된 N-말단에서 야기할 것이다. 안정한 클론은 인간 PD-L1에 특이적으로 경합하는 항체의 발현을 통해 수득될 수 있다. 양성 클론은 생물 반응기에서 항체 제조용 혈정-미함유 배양 배지에서 증대될 수 있다. 항체가 분비되는 배양 배지는 통상적인 기법에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 상기 배지는 조정된 완충제에 의해 평형화된 단백질 A 또는 G 세파로스 FF 컬럼에 의해 통상적으로 적용될 수 있다. 상기 컬럼이 세척되어 비특이성 결합 성분이 제거된다. 결합된 항체는 pH 구배에 의해 용리되고, 항체 단편은 SDS-PAGE에 의해 검출된 후, 풀링(pooling)된다. 항체는 통상적인 기법을 사용하여 여과 및 농축될 수 있다. 가용성 응집물 및 다합체(multimer)는 통상적인 기법, 예컨대 크기 배제 또는 이온 교환을 통해 효과적으로 제거될 수 있다. 수득된 생성물은, 예를 들어 -70℃에서 즉시 냉동보존되거나 동결건조될 수 있다.
"보존적 변형" 또는 "보존적 대체 또는 치환"은 단백질의 아미노산을 유사한 특성(예를 들어 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 구조 및 경도 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환함으로써, 변화가 단백질의 생물학적 활성을 변경함 없이 빈번히 성취될 수 있도록 함을 지칭한다. 일반적으로, 당업자는 폴리펩티드의 비필수 부 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지 않음을 인지한다(문헌[Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4 th Ed.)]). 또한, 구조적 또는 기능적 유사 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 붕괴시킬 확률이 적다.
"동일성"은 2개의 폴리뉴클레오티드 서열간 또는 2개의 폴리펩티드간의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교되는 서열 둘다에서의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 아단위에 의해 점유될 때, 즉 2개의 DNA 분자의 각각의 위치가 아데닌에 의해 점유되는 경우, 상기 분자는 상기 위치에서 동일성이다. 2개의 서열간의 % 동일성은 2개의 서열에 의해 공유된 합치 또는 일치 자리의 개수를 비교되는 자리로 나누고 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 서열의 최적 정렬에 있어서, 2개의 서열의 10개의 위치에서 6개의 합치 또는 일치가 존재하는 경우, 상기 2개의 서열은 60% 동일성을 갖는다. 일반적으로, 2개의 서열이 가장 높은 % 동일성이 수득되도록 정렬될 때, 비교가 수행된다.
동물, 인간, 실험 대상, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용할 때, "투여" 및 "치료"는 외생성 약학, 진단, 치료 제제 또는 조성물을 동물, 인간, 대상, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 접촉시킴을 지칭한다. "투여" 및 "치료"는, 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 치료는 시약을 세포와 접촉시키는 것, 및 유체와 접촉시키는 것을 포괄하되, 여기서 유체는 세포와 접촉한다. 또한, "투여" 및 "치료"는, 예를 들어 시약, 진단, 결합 화합물 또는 또 다른 세포에 의한 세포의 시험관 및 생체외 치료를 의미한다. 인간, 수의학 또는 연구 대상에 적용함에 있어서, "치료"는 치료적 치료, 예방적 또는 방지적 조치, 연구적 및 진단적 적용을 지칭한다.
"치료"는 치료제, 예컨대 본원의 임의의 결합 화합물을 포함하는 조성물을 상기 제제가 기지의 치료적 활성을 갖는 하나 이상의 질환 증상을 갖는 환자에게 내부 또는 외부로 투여함을 의미한다. 전형적으로, 제제는 치료되는 환자 또는 집단의 하나 이상의 증상을 완화시킴으로써 상기 증상의 진행을 임의의 임상적으로 측정가능한 정도로 억제 또는 저해를 유도하는 효과량으로 투여된다. 임의의 특정 증상을 완화하는데 효과적인 치료제의 양("치료 효과량"으로도 지칭됨)은 요인, 예컨대 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 상기 환자에게 목적하는 반응을 발휘하는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 질환의 증상이 완화되었는 지의 여부는 주치의 또는 다른 숙련된 헬스케어 공급자에 의해 상기 증상의 중증도 또는 진행을 평가하는데 전형적으로 사용되는 임의의 임상적 측정에 의해 평가될 수 있다. 본원의 양태(예를 들어 치료 방법 또는 제조 물품)는 모든 환자마다의 관심 질환의 증상을 완화시키는데 효과적인 것은 아니고, 이는 관심 표적 질환의 증상을 당업계에 공지되어 있는 임의의 통계학적 검정, 예컨대 스튜던트 t 검정, 카이-스퀘어 검정, 만(Mann) 및 휘트니(Whitney)에 따른 U 검정, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 검정(H 검정), 욘케레-테르프스트라-검정(Jonckheere-Terpstra-test) 및 윌콕슨-검정(Wilcoxon-test)에 의해 측정되는 통계적으로 유의한 숫자로 완화시켜야 한다.
"효과량"은 의학적 병태의 증상 또는 징후를 개선하거나 예방하는데 충분한 양을 포괄한다. 또한, 효과량은 진단을 가능하게 하거나 용이하게 하는데 충분한 양을 의미한다. 특정 환자 또는 수의학적 대상에 대한 효과량은 요인, 예컨대 치료되는 병태, 환자의 일반적 건강, 투여의 경로 및 투약량, 및 부작용의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 효과량은 유의한 부작용 또는 독성 효과를 피하는 최대 투약량 또는 투약 프로토콜일 수 있다.
"Tm 값"은 단백질의 열 변성 중간점, 즉 단백질의 절반이 풀리고 단백질의 공간적 구조가 파괴되는 온도를 지칭한다. 따라서, Tm 값이 높을수록 단백질의 열 안정성이 더 높아질 것이다.
또한, 본원은 하기 양태에 의해 추가로 설명되되, 본 발명의 범주를 제한하려는 의도는 아니다. 본원의 양태에서 특정 조건을 특정짓지 않은 실험 방법은 통상적으로 통상적 조건 또는 원료 또는 시판물의 제조자에 의해 권장되는 조건에 따라 수행된다. 특정 공급처가 없는 시약은 시판되는 통상적인 시약이다.
하기 양태에서, 어질런트(Agilent)-HPLC 1260 고압 액상 크로마토그래프(워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge: 등록상표) BEH 200 Å SEC 3.5 μm 7.8 x 300 mm 컬럼 및 써모 프로팩(Thermo ProPac: 상표명) WCX-10 바이오엘씨(BioLC: 상표명), 250 x 4 mm 컬럼)를 SE-HPLC 및 IEC-HPLC를 측정하는데 사용하였다. 벡맨(Beckman) PA800 플러스 모세관 전기영동 장치(SDS-겔 MW 분석 키트)를 환원 CD-SES 및 비환원 CD-SDS를 측정하는데 사용하였다. GE 마이크로칼(MicroCal) VP 모세관 DSC 시차 주사 열량계를 단백질의 열 변성 중간점 온도(Tm)를 측정하는데 사용하였다. 멀번 제타사이저 나노 ZS(Malvern Zetasizer Nano ZS) 나노입자 크기 전위차계를 DLS(동적 광 산량) 평균 입자 크기를 측정하는데 사용하였다.
양태 1: PD-L1 항체의 제조
(1) PD-L1 항원 및 검출에 사용되는 단백질의 제조
유니브롯(UniProt) 세포 예정사 1 리간드 1(PD-L1) 이소형(isoform) 1의 인간 PD-L1 전장 유전자(시노 바이올로지컬 인코포레이티드(Sino Biological Inc.), HG10084-M))(서열번호 19)를 본원의 PD-L1을 위한 주형으로서 사용하였다. 본원의 항원 및 검출에 사용되는 단백질을 암호화하는 유전자 서열을 수득하고 항체(예컨대 IgG1)의 중쇄 Fc 단편과 재조합하고, pTT5 벡터(바이오벡터(Biovector), 카테고리 번호 102762) 또는 pTargeT 벡터(프로메가(Promega), A1410)에 클로닝하고 293F 세포(인비트로젠(Invitrogen), R79007)에 일과성 발현시키거나 CHO-S 세포(인비트로젠, k9000-20)에 안정하게 발현시키고 정제하여 본원의 항원 및 검출 단백질을 수득하였다. 인간 PD-1 유전자를 오리젠(ORIGENE)으로부터 구입하였다(물품 번호 SC117011, 참조 서열: NM_005018.1).
1. 인간 PD-L1 전장 아미노산 서열.
(서열번호 19)
주의: 밑줄 2개로 표시한 부분은 단일 펩티드(1 내지 18)이고; 밑줄 하나로 표시한 부분은 PD-L1의 세포외 도메인(19 내지 238)이되, 19 내지 127은 Ig-유사 V-형 도메인, 133 내지 225는 Ig-유사 C2-형 도메인이고; 점선 밑줄로 표시한 부분은 막 관통 도메인(239 내지 259)이고; 이탤릭체 부분은 세포질 도메인(260 내지 290)이다.
2. 면역원(His 및 PADRE 태그를 갖는 PD-L1(세포외 도메인(줄여서 ECD))-PADRE-His6).
(서열번호 20)
주의: 밑줄 하나로 표시한 부분은 PD-L1의 세포외 도메인이고; 점선 밑줄로 표시한 부분은 PADRE 표지이고; 이탤릭체 부분은 His6-태그 표지이다.
3. FALG 및 HIS 태그를 갖는 PD-L1의 수득하고, PD-L1(ECD)-FLAG-His6을 본원의 항체의 성능을 검정하는데 사용함.
(서열번호 21)
주의: 밑줄 하나로 표시한 부분은 PD-L1의 세포외 도메인이고, 점선 밑줄로 표시한 부분은 FLAG-태그 표지이고; 이탤릭체 부분은 His6-태그 표지이다.
4. PD-L1의 Fc 융합 단백질(PD-L1(ECD)-Fc)를 본원의 면역 항원 또는 검출 시약으로서 사용함.
VKL-PD-L1(ECD)-Fc(인간 IgG1)
(서열번호 22)
주의: 밑줄 하나로 표시한 부분은 PD-L1의 세포외 도메인이고, 이탤릭체 부분은 인간 IgG1 Fc의 부분이다.
5. PD-L1의 Fc 융합 단백질(PD-L1(ECD)-Fc)를 본원의 항체의 성능을 검정하는데 사용함.
(서열번호 23)
주의: 밑줄 하나로 표시한 부분은 PD-L1의 세포외 도메인(ECD)이고; 이탤릭체 부분은 hFc(인간 IgG1)의 부분이다.
(2) PD-L1, PD-1 재조합 단백질 및 하이브리도마 항체와 재조합 항체의 정제.
1. His 및 PADRE 태그를 갖는 PD-L1의 정제: PD-L1(ECD)-PADRE-His6(서열번호 20) 재조합 단백질.
세포 발현 상청액 샘플을 고속으로 원심분리하여 불순물을 제거하고, 완충제를 PBS로 대체한 후, 이미다졸을 5 mM의 최종 농도로 첨가하였다. 니켈 컬럼을 5 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 평형화시키고 2 내지 5 컬럼 부피로 세척하였다. 상청액 샘플을 Ni 컬럼(GE, 17-5318-01)에 로딩하였다. 상기 컬럼을 A280 판독상 기준선으로 강하할 때까지 5 mM 이미다졸을 함유하는 PBS로 세척하였다. 상기 컬럼을 PBS 및 10 mM 이미다졸로 세척하여 비특이적 결합 불순 단백질을 제거하고, 용출액을 채집하였다. 표적 단백질을 300 mM 이미다졸을 함유하는 PBS로 용리시키고, 용리 최상부(peak)를 수득하였다. 채집된 용리액을 농축하고 이동상으로서 PBS를 갖는 겔 크로마토그래피 슈퍼덱스(Superdex) 200(GE)에 의해 추가로 정제하였다. 중합체 최상부를 버리고, 용리 최상부를 채집하였다. 수득한 단백질을 전기 영동, 펩티드 매핑(어질런트, 6530 Q-TOF) 및 LC-MS(어질런트, 6530 Q-TOF) 동정에 의해 확인하고, 후속 사용을 위해 분할하였다. His 및 PADRE를 갖는 PD-L1(PD-L1(ECD)-PADRE-His6)(서열번호 2)를 수득하고 본원의 항체에 대한 면역원으로서 사용하였다.
2. His 태그 및 FLAG 태그를 갖는 PD-L1(ECD)-FLAG-His6(서열번호 21) 재조합 단백질.
샘플을 고속으로 원심분리하여 불순물을 제거하고 목적 부피로 농축하였다. 상기 IMAC 컬럼으로부터 용리된 단백질 최상부를 0.5 x PBS 평형화된 FLAG 친화성 컬럼(시그마(Sigma), A2220)에 로딩하고 2 내지 5회 컬럼 부피로 세척하였다. 불순물을 제거한 후, 세포 발현 상청액 샘플을 컬럼에 로딩하였다. A280 판독상 기준선으로 강하할 때까지, 상기 컬럼을 0.5 x PBS로 세척하였다. 컬럼을 0.3 M NaCl을 함유하는 PBS로 세척하고, 불순 단백질을 용리시키고 채집하였다. 표적 단백질을 0.1 M 아세트산(pH 3.5 내지 4.0)으로 용리시키고 채힙한 후, pH를 중성으로 조정하였다. 채집된 용리액을 농축하고 이동상으로서 PBS를 갖는 겔 크로마토그래피 200(GE)에 의해 추가로 정제하였다. 중합체 최상위물을 버리고, 용리 최상위물을 채집하였다. 채집된 샘플을 전기영동, 펩티드 매핑 및 LC-MS 동정에 의해 확인하고, 후속 사용을 위해 분할하였다. 본원의 항체의 성능을 검정하기 위한, His 태그 및 FLAG 태그를 갖는 PD-L1, 즉 PD-L1(ECD)-Flag-His6(서열번호 3)을 수득하였다.
3. PD-L1 및 PD-1의 Fc 융합 단백질의 정제.
세포 발현 상청액 샘플을 고속으로 원심분리하여 불순물을 제거하고 목적 부피로 농축하고 단백질 A 컬럼(GE, 17-5438-01)에 로딩하였다. A280 판독상 기준선으로 하강할 때까지, 상기 컬럼을 PBS로 세척하였다. 관심 단백질을 100 mM 나트륨 아세테이트로 pH 3.0에서 용리시켰다. 1 M TrisHCl로 중화된 단백질을 PBS-평형화된 겔 크로마토그래피 슈퍼덱스 200(GE)로 추가로 정제하였다. 중합체 최상위물을 버리고, 용리 최상위물을 채집하고 후속 사용을 위해 분할하였다. 상기 방법을 사용하여 PD-L1(ECD)-Fc(서열번호 4) 및 PD-1(ECD)-Fc(서열번호 5)를 정제하였다. PD-L1(ECD)-Fc를 본원의 면역화 항원 또는 검출 시약으로서 사용하고, PD-1(ECD)-Fc를 본원의 항체의 성능을 검정하는데 사용하였다.
(3) 항-인간 PD-L1 하이브리도마 단클론 항체의 제조.
1. 면역화.
항-인간 PD-L1 단클론 항체를 마우스를 면역화함으로써 제조하되, 6주생의 암컷 SJL 백색 마우스(베이징 바이탈 리버 레버레토리 애니멀 테크놀로지 컴퍼니 리미티드(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.), 동물 생산 라이센스 번호: SCXK(베이징) 2012-0001)를 사용하였다. 사료 공급 환경: SPF 수준. 상기 마우스를 구입한 후, 마우스를 실험실 환경(12/12 시간의 명/암 주기 조정, 20 내지 25℃ 온도, 40 내지 60% 습도)하에 1주 동안 사육하였다. 상기 환경에 적응한 마우스를 2개의 계획(계획 A 및 계획 B)로 하나의 군당 6 내지 10마리로 면역화하였다. 면연화 항원은 His 및 PADRE 태그를 갖는 PD-L1(PD-L1(ECD)-PADRE-His6)(서열번호 20)이었다.
계획 A에서, 프로인드 보조제(Freund's adjuvant)(시그마 로트 번호 F5881/F5506)를 유화에 사용하였다. 완전 프로인드 보조제(CFA)를 1차 면역화에 사용하고, 불완전 프로인드 보조제(IFA)를 휴지 촉진(rest boost) 면역화에 사용하였다. 항원대 상기 보조제의 비는 1:1이고, 100 μg/마우스(1차 면역화) 및 50 μg/마우스(촉진 면역화)였다. 유화된 항원을 0일차에 100 μg/마우스로 복강내 주사하고, 1차 면역화 후, 매 2주마다 1회 총 6 내지 8주 동안 주사하였다.
계획 B에서, 타이터맥스(Titermax)(시그마 로트 번호 T2684) 및 알룸(써모 로트 번호 77161)을 교차-면역화에 사용하였다. 항원 대 보조제(타이터맥스)의 비는 1:1이고, 항원 대 보조제(알룸)의 비는 3:2이고, 10 내지 20 μg/마우스(1차 면역화) 및 5 μg/마우스(촉진 면역화)였다. 유화된 항원을 0일차에 20/10 μg/마우스로 주사하고, 1차 면역화 후, 매주마다 1회 주사하였다. 타이터맥스를 알룸과 상호교환하여 6 내지 11주 동안 사용하였다. 면역화 4주 후, 항원을 등 혹 및 복부 팽만의 조건에 기반하여 등 주사 또는 복강내 주사하였다.
2. 세포 융합.
정체에 도달하는 경향이 있는 고 혈청 항체 적정을 갖는 마우스를 비장세포 융합에 선택하였다. 충격 면역화를 비장세포 융합 72시간 전에 복강내 주사에 의해 수행하였다. 하이브리도마 세포를 비장 림프구와 골수종 세포 Sp2/0 세포(ATCC(등록상표) CRL-8287(상표명))를 최적화된 PEG-매개 융합 절차를 통해 융합함으로써 수득하였다. 하이브리도마 세포를 HAT 완전 배지(20% FBS, 1 x HAT 및 1 x OPI를 함유하는 RPMI-1640 배지) 중에 재현탁시키고, 96 웰 세포 배양 플레이트에 분할한 후(1 x 105/150 μL/웰), 37℃에서 5% CO2하에 항온배양하였다. 융합 5일차에, HAT 완전 배지를 50 μL/웰로 첨가하고 37℃에서 5% CO2로 항온배양하였다. 융합 7일차 및 8일차부터, 세포 성장 밀도에 따라, 전체 배지를 HT 완전 배지(20% FBS, 1 x HT 및 1 x OPI를 함유하는 RPMI-1640 배지)에 의해 200 μL/웰로 바꾸고 37℃에서 5% CO2하에 항온배양하였다.
3. 하이브리도마 세포 선별.
융합 10일차 내지 11일차에, PD-L1 결합의 ELISA 분석을 세포 성장 밀도에 따라 수행하였다. ELISA에서 양성으로 검출된 웰의 세포는 ELISA의 PD-L1/PD-1 결합을 차단하는 것이었다. 상기 양성 웰의 배지를 바꾸고, 양성 세포를 세포 밀도에 따라 24 웰 플레이트로 증대하였다. 24 웰 플레이트로 옮긴 세포를 휴지 상태에 둔 후, 세포 보존 및 초기 서브클로닝 하였다. 초기 서브클로닝 후 선별된 양성인 것은 세포 보존 후, 제2 클로닝하였다. 초기 서브클로닝 후 선별된 양성인 것은 세포 보존 후, 단백질 발현시켰다. PD-L1과 PD-1의 결합을 차단하는 하이브리도마 세포를 다중 융합에 의해 수득하였다.
하이브리도마 클론 세포 1 및 2를 차단 분석 및 결합 분석에 의해 선별하였다. 항체를 복수 방법(ascites method) 또는 혈청-미함유 세포 배양법에 의해 추가로 제조하고, 항체를 시험 양태에 사용하기 위해 정제 양태에 따라 정제하였다.
뮤린 항체의 가변부 서열을 서열화에 의해 수득하고, 여기서 상기 하이브리도마 클론의 CDR 가변부 서열을 하기 표 1에 나타냈다.
중쇄 | 경쇄 | |||
1 | HCDR1 | NDYWX1 (서열번호 1) |
LCDR1 | KSSQSLFYX2SNQKX3SLA (서열번호 4) |
HCDR2 | YISYTGSTYYNPSLKS (서열번호 2) |
LCDR2 | GASTRES (서열번호 5) |
|
HCDR3 | SGGWLAPFDY (서열번호 3) |
LCDR3 | QQYYGYPYT (서열번호 6) |
|
2 | HCDR1 | SYWMH (서열번호 7) |
LCDR1 | RASESVSIHGTHLMH (서열번호 10) |
HCDR2 | RIX4PNSGX5TSYNEKFKN (서열번호 8) |
LCDR2 | AASNLES (서열번호 11) |
|
HCDR3 | GGSSYDYFDY (서열번호 9) |
LCDR3 | QQSFEDPLT (서열번호 12) |
여기서, X1은 N 및 T로부터 선택되고, X2는 R 및 H로부터 선택되고, X3은 N 및 H로부터 선택되고, X4는 H 및 G로부터 선택되고, X5는 G 및 F로부터 선택된다.
(4) 항-인간 PD-L1 하이브리도마 단클론 항체의 인간화
IMGT 및 MOE 소프트웨어의 인간 항체 중쇄 가변부 생식세포 유전자 데이터 베이스에 의해 정렬함으로써 중쇄 및 경쇄 가변부에서 높은 일치성을 갖는 생식세포 유전자를 주형으로서 선택하였다. 뮤린 향체 1 및 2의 CDR을 상응하는 인간화 주형에 이식하고, 친화도 성숙시켜 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 가변부를 형성하였다.
뮤린 항체 1의 인간화 경쇄 주형은 IGKV4-1*01 및 hjk4.1이고, 인간화 중쇄 주형은 IGHV4-30-4*01 및 hjh2이고, 인간화 가변부 서열은 하기와 같았다.
> 1 hVH CDR 그라프트
(서열번호 24)
> 1 hVL CDR 그라프트
(서열번호 25)
뮤린 항체 2의 인간화 경쇄 주형은 IGKV7-3*01 및 hjk2.1이고, 인간화 중쇄 주형은 IGHV1-46*01 및 hjh6.1이고, 인간화 가변부의 서열은 하기와 같았다:
> 2-hVH.1
(서열번호 26)
> 2-hVL.1
(서열번호 27)
주의: 순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이되, 여기서 이탤릭체 부분은 FR 서열이고, 밑줄로 표시한 부분은 CDR 서열이다.
(5) 인간화 클론 구축.
프라이머를 디자인하여 각각의 인간화 항체의 VH/VK 유전자 단편을 구축한 후, (신호 전달 펩티드 및 불변부 유전자 (CH1-FC/CL) 단편에 의해) 발현 벡터와 상동 재조합하여 전장 항체 발현 벡터 VH-CH1-FC-pHr/VK-CL-pHr을 구축하였다.
1. 프라이머 디자인: 온라인 소프트웨어 디엔에이워크(DNAWork)(v3.2.2)(http://helixweb.nih.gov/dnaworks/)를 사용하여 복수개의 프라이이머를 디자인하여 재조합에 필요한 VH/VK를 함유하는 유전자 단편(5'-30 bp 신호 전달 펩티드 + VH/VK + 30 bp CH1/CL-3')을 합성하였다. 프라이머 디자인 원리: 표적 유전자 2와 표적 유전자 1간에 상이한 아미노산 서열이 존재하는 경우, 돌연변이 부위를 포함하는 또 다른 프라이머를 도 1에 나타낸 바와 같이 디자인하였다.
2. 단편 스플라이싱(splicing): TaKaRa 프라이머 STAR GXL DNA 폴리머라제의 작동 지침에 따라, 재조합에 필요한 VH/VK를 함유하는 유전자 단편을 상기 디자인된 복수개의 프라이머를 사용하여 2개 단계의 PCR 증폭에 의해 수득하였다.
3. 발현 벡터 pHr(신호 전달 펩티드 및 불변부 유전자(CH1-FC/CL) 단편)의 구축 및 효소적 소화): 발현 벡터 pHr(신호 전달 펩티드 및 불변부 유전자(CH1-FC/CL) 단편)을 일부 특수한 제한 엔도뉴클라제(이의 특수한 디자인에 의해, 인식 서열은 제한 부위와는 다름, 예컨대 BsmBI)에 의해 구축하였다. 구축의 계획 다이어그램을 도 2에 나타냈다. 상기 벡터를 BsmBI에 의해 소화시키고, 겔을 사용을 위해 추출하였다.
4. 발현 벡터 VH-CH1-FC-pHr/VK-CL-pHr의 재조합 구축: 재조합에 필요한 VH/VK를 함유하는 유전자 단편 및 BsmBI 소화되고 회복된 발현 벡터 pHr(신호 전달 펩티드 및 불변부 유전자(CH1-FC/CL) 단편)을 DH5H 적격 세포에 3:1에 비로 첨가하고 0℃ 빙욕에서 30분 동안 유지하고 42℃에서 90초 동안 열 충격을 가한 후, 5배 부피의 LB 배지를 첨가하고 37℃에서 45분 동안 항온배양하고 LB-Amp 플레이트에 도포하고 37℃로 밤새 항온배양하였다. 단일 클론을 선택하고 서열화하여 표적 클론을 수득하였다.
(6) 항-PD-L1 인간화 항체의 친화도 성숙.
1. 인간화 PD-L1 항체 1 및 2의 파지미드(phagemid) 벡터의 구축: 인간화 PD-L1 항체 1 및 2를 각각 scFv 모드(VH-(GGGGS)3-VL)의 파지미드 벡터에 야생형 서열(즉, 이는 친화도 성숙에 대해 선별된 돌연변이 서열에 상응하는 고유 또는 출발 서열임)구축하였다. VH, (GGGGS)3 연결기 및 VL을 오버랩(over-lap) PCR에 의해 조립하고 NcoI 및 NotI 제한 인식 부위를 통해 파지미드 벡터에 결찰하였다.
2. 파지 디스플레이 라이브러리의 구축: 구축된 야생형 scFv를 주형으로서 사용하고, 코돈-기반 프라이머를 사용하였다. 프라이머 합성 과정에서, 돌연변이 영역의 각각의 코돈은 50% 야생형 코돈 및 50% NNK(역 프라이머는 MNN임)을 가졌고, 이는 돌연변이를 모든 CDR 부에 도입하여 돌연변이 라이브러리를 구축하였다. PCR 단편을 NcoI 및 NotI로 소화시키고 파지미드 벡터에 결찰하고 최종적으로 E.coli TIG로 전기적으로 형질전환시켰다. 독립 라이브러리를 각각의 코돈-기반 프라이머에 의해 구축하고, 여기서 항체 1을 7개의 라이브러리로 나누고, 항체 2를 8개의 라이브러리로 나눴다.
3. 라이브러리 패닝(panning): 패닝을 위한 파지 입자를 위해 라이브러리를 회수하고 패키징한 후, 비오틴일화된 인간 PD-L1(ECD) 항원 및 스트렙타비딘 자석 비드를 액상 패닝에 사용하였는데, 선별의 각각의 회차 후 항원 농도가 선행 회차보다 감소하였다. 3회차의 패닝 후, 250개의 클론을 항체 1 및 항체 2로부터 선택하고, 파지 ELISA하여 각각의 결합 활성을 검출한 후, 양성 클론을 서열화하였다.
4. 표면 플라즈몬 공명(SPR) 친화도 검출
상기 클론을 서열화한 후, 잉여 서열을 제거하고, 비잉여 서열을 포유동물 세포 발현을 위한 전장 IG(γ1, κ)로 전환하였다. 정제 후, 비아코어티엠(BIAcore: 상표명) X-100 계기(지이 라이프 사이언시스(GE Life Sciences))를 사용하여 상기 전장 IG의 친화도를 검출하였다.
친화도 성숙 후 인간화 항체 2의 가변부 서열은 하기와 같았다.
항체 가변부 서열:
(서열번호 13)
여기서, CDR2의 X4는 G이고, X5는 F이다.
경쇄 가변부:
(서열번호 14).
주의: 상기 서열에서, 이탤릭체 부분은 FR 서열이고; 밑줄로 표시한 부분은 CDR 서열이고; 2개의 밑줄로 표시한 부분은 친화도 성숙 선별 후 수득되는 부위이다.
친화도 성숙 후 인간화 항체 1의 가변부 서열은 하기와 같다:
중쇄 가변부:
(서열번호 28)
여기서, CDR1의 X4는 T이다.
경쇄 가변부:
(서열번호 29)
여기서, CDR1의 X2는 H이고, X3은 H이다.
친화도 성숙에 의해 수득된 클론을 IgG4 형으로 전환하였고, 코어 경첩부가 S228P 돌연변이를 함유하는 IgG4를 ADCC 및 CDC를 갖지 않는 항체로서 수득하고, 항체 2로부터 수득된 항체는 HRP00052로 명명하였다.
하기 유전자 서열 서열번호 16 및 18의 마지막 3개의 뉴클레오티드 "TGA"는 정지 코돈이고 어떠한 아미노산도 암호화하지 않는다.
HRP00052 항체의 중쇄 서열:
(서열번호 15).
HRP00052 항체의 유전자 서열을 암호화하는 중쇄 서열:
(서열번호 16).
HRP00052 항체의 경쇄 서열:
(서열번호 17).
HRP00052 항체의 유전자 서열을 암호화하는 경쇄 서열:
(서열번호 18).
주의: 밑줄로 표시한 부분은 항체 중쇄 또는 경쇄의 가변부 서열, 또는 이를 암호화하는 뉴클레오티드 서열이고; 밑줄로 표시하지 않는 부분은 항체 불변부 서열 및 이의 상응하는 뉴클레오티드 서열이다.
PD-L1 항체 HRP00052를 발현 플라스미드를 구축하였다. 중쇄 및 경쇄를 암화화하는 뉴클레오티드 서열, 및 이의 상응하는 프로모터 및 이의 폴리아덴일화 신화 서열을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다. 발현 벡터를 CHO 세포주에 형질감염시켰다. 항체를 발현하는 클론을 성장 및 제조 안정성에 기반하여 선택한 후, 마스터 시드 뱅크(master seed bank)를 제조하고, 항체를 제조한 후, 마스터 세포 뱅크를 생성하였다.
마스터 세포 뱅크로부터의 세포를 진탕 플라스크, 배양 낭(bag) 및 시드 생물 반응기에서 증식시키고, 수득된 시드 세포를 사용하여 생물 반응기에 의해 항체 생성물을 제조하였다. 수득된 항체를 단백질 A 친화도 크로마토그래피, 양이온 교환 크로마토그래피 및 음이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하고, 저 pH 바이러스 불활성화 및 여과 단계에 의해 바이러스를 제거하였다. 구체적인 정제 단계를 하기와 같았다. 세포 발현 상청액 샘플을 PBS 완충제로 평형화된 단백질 A 컬럼(메르크(Merck), 175118824) 위에 로딩하였다. A280 판독상 기준선으로 하강할 때까지, 컬럼을 PBS로 세척한 후, PB 완충제로 세척하여 불순 단배질을 제거하였다. 표적 단백질을 50 mM 나트륨 시트레이트로 pH 3.5에서 용리시키고, 용리된 최상위물을 채집하였다. 정제물을 1 M Tris로 중화시키고 PB 완충제로 평형화된 음이온 크로마토그래피 컬럼(GE, 17-5316-10)에 로딩하고, 유동-통과된 최상위물을 채집하고 1 M 시트르산에 의해 pH를 5.0으로 조정하였다. 음이온 크로마토그래피 후, 단백질을 시트레이트 완충제(pH 5.0)로 평형화된 양이온 크로마토그래피 컬럼(메르크, 1.168882)에서 추가로 정제하였다. 표적 단백질을 0.18 M 나트륨 클로라이드를 함유하는 시트레이트 완충제(pH 5.0)로 용리시키고, 용리된 최상부를 채집하고 후속 사용을 위해 분할하였다.
양태 2
실험을 PD-L1 제제(1 mg/mL)의 완충 시스템, 완충 농도, pH 값, 사카라이드 유형 및 사카라이드의 농도를 기반으로 하여 디자인하였다. 샘플의 Tm 값을 DSC 기법에 의해 측정하여 제제의 제형을 초기 선별하였다.
완충 시스템, 완충 농도, pH 값, 사카라이드 유형 및 사카라이드의 농도를 요인들로서 사용하고, Tm 값을 응답 값으로서 사용하여 시험을 디자인하고, 디자인 표를 생성하였다. Tm 값을 하기 디자인 표 2의 실험군에 따라 측정하였다.
Tm 값 반응에 의한 DSC 결과 | ||||||
완충 시스템 | 완충 농도 (mM) |
pH | 사카라이드 유형 |
사카라이드 농도 (%) |
Tm | |
1 | 숙신산-나트륨 숙시네이트 | 10 | 5 | 트레할로스 | 3 | 83.35 |
2 | 숙신산-나트륨 숙시네이트 | 10 | 5.3 | 수크로스 | 6 | 84.13 |
3 | 숙신산-나트륨 숙시네이트 | 20 | 5.6 | 수크로스 | 6 | 83.89 |
4 | 숙신산-나트륨 숙시네이트 | 30 | 5 | 수크로스 | 6 | 83.06 |
5 | 숙신산-나트륨 숙시네이트 | 30 | 5.6 | 트레할로스 | 3 | 83.49 |
6 | 아세트산-나트륨 아세테이트 | 10 | 5 | 수크로스 | 9 | 84.57 |
7 | 아세트산-나트륨 아세테이트 | 10 | 5.6 | 수크로스 | 3 | 84.15 |
8 | 아세트산-나트륨 아세테이트 | 30 | 5 | 트레할로스 | 6 | 84.03 |
9 | 아세트산-나트륨 아세테이트 | 30 | 5.6 | 수크로스 | 9 | 84.51 |
10 | 히스티딘-히스티딘 하이드로클로라이드 | 10 | 5 | 수크로스 | 6 | 82.41 |
11 | 히스티딘-히스티딘 하이드로클로라이드 | 10 | 5.6 | 트레할로스 | 9 | 83.96 |
12 | 히스티딘-히스티딘 하이드로클로라이드 | 20 | 5.3 | 트레할로스 | 3 | 81.92 |
13 | 히스티딘-히스티딘 하이드로클로라이드 | 30 | 5 | 트레할로스 | 9 | 80.85 |
14 | 히스티딘-히스티딘 하이드로클로라이드 | 30 | 5.6 | 수크로스 | 6 | 83.03 |
15 | 시트르산-다이나트륨 포스페이트 | 10 | 5 | 트레할로스 | 6 | 83.41 |
16 | 시트르산-다이나트륨 포스페이트 | 10 | 5.6 | 수크로스 | 3 | 83.53 |
17 | 시트르산-다이나트륨 포스페이트 | 30 | 5 | 수크로스 | 3 | 82.61 |
18 | 시트르산-다이나트륨 포스페이트 | 30 | 5.6 | 트레할로스 | 6 | 83.87 |
Tm 값을 응답 값으로서 사용하고, 모델을 실험 결과에 따라 보정하였다. 분산 분석에서, R2는 0.99987였고, 보정된 R2는 0.9979113이었고, P는 0.0348 < 0.05임으로써, 모델이 유효하고, 결과는 신뢰성이 있음을 나타낸다.
주의: 사카라이드의 농도의 단위는 g/100 mL이다.
Tm의 값을 최대화하는 원리에 따라, 제형을 Tm 요인들의 주 효과 다이어그램(도 3)에 의해 예비적으로 선택하였다. 완충 시스템에 있어서, (나트륨) 아세테이트가 보다 우수하였고, (나트륨) 숙시네이트가 그 뒤를 이었다. 완충 농도가 20 내지 30 mM일 때, Tm 값이 더 높았고, pH 5 내지 5.6은 Tm 값에 유의한 영향을 주지 않았고, 가장 우수한 사카라이드의 농도는 6%였다.
양태 3
항-PD-L1 항체(HRP00052)를 10 mM (나트륨) 숙시네이트, (나트륨) 아세테이트, 60 mg/mL 수크로스 및 0.2 mg/mL 폴리소르세이트 20을 함유하는 제제로 pH 5.0 내지 5.5에서 제형화하였고, 단백질 농도는 50 mg/mL였다. 각각의 제제를 여과하고 2 내지 8℃에서 장기적 안정성 관찰을 위해 브로모부틸 고무 마개로 밀폐된 중성 보로실리케이트 유리 주사 바이알에 채웠다. 샘플의 안정성은 표 3에서 나타낸 다양한 특징에 의해 설명되었다.
샘플의 색상, 외양 및 투명도를 백색 형광하에 실온에서 암 배경으로 샘플의 육안 검사에 의해 측정하였다. 샘플의 순도를 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HP-SEC)에 의해 추가로 평가하되, 단량체의 %, 고분자량 물질(응집물일 수 있음)의 % 및 후기에 용리하는 최상부(분해 생성물일 수 있음)를 측정하였다. 순도를 고성능 이온 교환 크로마토그래피(HP-IEX)를 사용함으로써 산성 또는 염기성 변형의 존재를 밝힘으로써 평가하고, 결과를 총 관측된 물질 중 %로서 표현하였다. 샘플을 CE-SDS 기법(환원성 및 비환원성 조건하에 단백질이 나트륨 도데실 설페이트(SDS)에 의해 변성됨)으로 분석하고, 모세관 전기영동(CE)을 사용하여 분리하였다. 단백질을 겉보기 분자량을 기반으로 분리하였다. 비환원성 조건하에, 주요 IgG 최상부를 제외한 모든 물질을 불순물로서 분류하였다. 환원성 조건하에, IgG를 중쇄 및 경쇄로 분할하고, 모든 다른 물질을 불순물로서 분류하였다.
결과는 숙시네이트 완충 시스템 중 항-PD-L1 항체의 안정성이 아세테이트 완충 시스템보다 현저히 우수함을 나타냈고, 항-PD-L1 항체는 pH 5.0 내지 5.5에서 매우 안정하였다.
[표 3]
양태 4
항-PD-L1 항체를 각각 pH 5.2의 10 mM 및 20 mM (나트륨) 숙시네이트 중 60 mg/mL 수크로스 및 0.2 mg/mL 폴리소르베이트 20를 함유하는 제제로 제형화하였고, 단백질 농도는 50 mg/mL였다. 각각의 제형을 여과하고 브로모부틸 고무 마개로 밀폐된 중성 보로실리케이트 유리 주사 바이알에 채운 후, 40℃에서 가속화(acceleraton)하고 2 내지 8℃에서 장기적 안정성을 관찰하였다. 결과는 항-PD-L1 항체가 10 내지 20 mM 숙시네이트 완충 시스템에서 매우 안정함을 나타냈다.
[표 4]
[표 5]
양태 5
50 mg/mL PD-L1 항체(HRP00052), pH 5.2의 20 mM (나트륨) 아세테이트 및 60 mg/mL 수크로스를 함유하는 항-PD-L1 항체 제제, 및 상이한 유형 및 농도의 계면활성제를 제조하였다. 각각의 제제를 여과하고 브로모부틸 고무 마개로 밀폐된 중성 보로실리케이트 유리 주사 바이알에 채우고 25℃ 일정 온도의 진탕기에 넣고 200 rpm으로 진탕하였다.
DLS(동적 광 산란)를 사용하여 평균 확산 계수를 측정하고, 이를 사용하여 용액 중 나노-크기 입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포의 특성을 규명하였다. PDI(입자 분산 지수)의 분산 계수는 입자 크기의 균일성을 반영한다. PDI 값이 낮을수록, 입자 크기 분포가 더 좁고 입자 크기가 더 균일하였다.
안정성 결과는 0.1 내지 0.3 mg/mL 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이 항-PD-L1 항체의 응집 및 덩어리진 거대 입자의 형성을 방지함을 나타냈다.
[표 6]
양태 6
50 mg/mL PD-L1 항체(HRP00052), pH 5.2의 20 mM (나트륨) 숙시네이트 및 60 mg/mL 수크로스를 함유하는 항-PD-L1 항체 제제, 및 상이한 유형 및 농도의 계면활성제를 제조하였다. 각각의 제제를 여과하고 브로모부틸 고무 마개로 밀폐된 중성 보로실리케이트 유리 주사 바이알에 채우고 2 내지 8℃의 안정성 시험에 투입하였다. 결과는 폴리소르베이트 80이 폴리소르베이트 20보다 현저히 우수하고, 각각의 농도간에 현저한 차이가 없음을 나타냈다.
[표 7]
SEQUENCE LISTING
<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO., LTD.
SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD
<120> PD-L1 ANTIBODY PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF
<130> P19412828KR
<140> PCT/CN2018/086866
<141> 2018-05-15
<150> CN201710341680.7
<151> 2017-05-16
<160> 29
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR1 of antibody 1
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)..(5)
<223> Xaa is N or T.
<220>
<221> UNSURE
<222> (5)..(5)
<223> The 'Xaa' at location 5 stands for Asn or Thr.
<400> 1
Asn Asp Tyr Trp Xaa
1 5
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR2 of antibody 1
<400> 2
Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD-L1 (ECD)-Flag-His6
<400> 3
Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR1 of antibody 1
<220>
<221> UNSURE
<222> (9)..(9)
<223> The 'Xaa' at location 9 stands for Arg or His.
<220>
<221> UNSURE
<222> (14)..(14)
<223> Xaa is N or H.
<220>
<221> UNSURE
<222> (14)..(14)
<223> The 'Xaa' at location 14 stands for Asn or His.
<400> 4
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr Xaa Ser Asn Gln Lys Xaa Ser Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR2 of antibody 1
<400> 5
Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR3 of antibody 1
<400> 6
Gln Gln Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 7
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR1 of antibody 2
<400> 7
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR2 of antibody 2
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa is H or G.
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> The 'Xaa' at location 3 stands for His or Gly.
<220>
<221> UNSURE
<222> (8)..(8)
<223> Xaa is G or F.
<220>
<221> UNSURE
<222> (8)..(8)
<223> The 'Xaa' at location 8 stands for Gly or Phe.
<400> 8
Arg Ile Xaa Pro Asn Ser Gly Xaa Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 9
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> HCDR3 of antibody 2
<400> 9
Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR1 of antibody 2
<400> 10
Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His Gly Thr His Leu Met His
1 5 10 15
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR2 of antibody 2
<400> 11
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> LCDR3 of antibody 2
<400> 12
Gln Gln Ser Phe Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 13
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> heavy chain variable region sequence of humanized antibody 2
after affinity maturation
<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain variable region of humanized antibody 2 after
affinity maturation
<400> 14
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 15
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain sequence of HRP00052 antibody
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 16
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Heavy chain sequence encoding gene sequence of HRP00052 antibody
<400> 16
caggtgcaac tggtgcagag cggtgccgag gtgaagaagc ctggcgcaag cgtgaaagtg 60
agctgcaagg ccagcggcta caccttcacc agctactgga tgcactgggt gaggcaggcc 120
cctggacagg gcctggagtg gatgggcagg atcgggccca acagtggttt cactagctac 180
aatgaaaagt tcaagaacag ggtaaccatg accagggaca cctccaccag cacagtgtat 240
atggagctga gcagcctgag gagcgaggac accgccgtgt actactgtgc cagaggcggc 300
agcagctacg actacttcga ctattggggc cagggcacca ccgtgaccgt gagcagtgct 360
tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc 420
acagccgccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 480
aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 540
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac gaagacctac 600
acctgcaacg tagatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagagagt tgagtccaaa 660
tatggtcccc catgcccacc atgcccagca cctgaggctg ctgggggacc atcagtcttc 720
ctgttccccc caaaacccaa ggacactctc atgatctccc ggacccctga ggtcacgtgc 780
gtggtggtgg acgtgagcca ggaagacccc gaggtccagt tcaactggta cgtggatggc 840
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agttcaacag cacgtaccgt 900
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960
aaggtctcca acaaaggcct cccgtcctcc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1020
cagccccgag agccacaggt gtacaccctg cccccatccc aggaggagat gaccaagaac 1080
caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc ttctacccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1140
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1200
ggctccttct tcctctacag caggctcacc gtggacaaga gcaggtggca ggaggggaat 1260
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacaca gaagagcctc 1320
tccctgtctc tgggtaaatg a 1341
<210> 17
<211> 218
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain sequence of HRP00052 antibody
<400> 17
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 18
<211> 657
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Light chain sequence encoding gene sequence of HRP00052 antibody
<400> 18
gacatcgtgc tgacccagag tcccgcctca cttgccgtga gccccggtca gagggccacc 60
atcacctgta gggccagcga gagcgtgagc atccacggca cccacctgat gcactggtat 120
caacagaaac ccggccagcc ccccaaactg ctgatctacg ccgccagcaa cctggagagc 180
ggcgtgcccg ccaggttcag cggctccggc agcggcaccg acttcaccct cactatcaac 240
cccgtggagg ccgaggacac cgccaactac tactgccagc agagcttcga ggaccccctg 300
accttcggcc agggcaccaa gctggagatc aagcgtacgg tggctgcacc atctgtcttc 360
atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg 420
aataacttct atcccagaga ggccaaagta cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg 480
ggtaactccc aggagagtgt cacagagcag gacagcaagg acagcaccta cagcctcagc 540
agcaccctga cgctgagcaa agcagactac gagaaacaca aagtctacgc ctgcgaagtc 600
acccatcagg gcctgagctc gcccgtcaca aagagcttca acaggggaga gtgttga 657
<210> 19
<211> 290
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Human PD-L1 full-length amino acid sequence
<400> 19
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His
225 230 235 240
Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr
245 250 255
Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys
260 265 270
Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu
275 280 285
Glu Thr
290
<210> 20
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD-L1 with His, PADRE tag
<400> 20
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Gly Ser Gly Ala
210 215 220
Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala His His His His
225 230 235 240
His His
<210> 21
<211> 234
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> PD-L1 with FLAG, HIS tag: PD-L1(ECD)-Flag-His6
<400> 21
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Asp Tyr Lys Asp
210 215 220
Asp Asp Asp Lys His His His His His His
225 230
<210> 22
<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc fusion protein of PD-L1: PD-L1(ECD)-Fc
<400> 22
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 23
<211> 382
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fc fusion protein of PD-L1: PD-1(ECD)-Fc
<400> 23
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr
145 150 155 160
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
165 170 175
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
180 185 190
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
195 200 205
Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
210 215 220
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
225 230 235 240
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
245 250 255
Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
260 265 270
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
275 280 285
Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
290 295 300
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
305 310 315 320
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
325 330 335
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
340 345 350
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
355 360 365
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
370 375 380
<210> 24
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1 hVH- CDR graft
<400> 24
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asp
20 25 30
Tyr Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 25
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 1 hVL CDR graft
<400> 25
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr Arg
20 25 30
Ser Asn Gln Lys Asn Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 26
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2- hVH.1
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Asn Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> 2-hVL.1
<400> 27
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Asn Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody 1 heavy chain variable region after affinity
maturation
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Asp
20 25 30
Tyr Trp Thr Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Ser Tyr Thr Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Ser Gly Gly Trp Leu Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 29
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized antibody 1 light chain variable region after affinity
maturation
<400> 29
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Tyr His
20 25 30
Ser Asn Gln Lys His Ser Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln
85 90 95
Tyr Tyr Gly Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
Claims (25)
- (a) 30 mg/mL 내지 80 mg/mL의 항-PD-L1 항체;
(b) 5 mM 내지 50 mM의 pH 5.0 내지 6.0의 숙시네이트 완충제;
(c) 30 mg/mL 내지 90 mg/mL의 수크로스; 및
(d) 0.1 mg/mL 내지 1.0 mg/mL의 폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20
를 포함하는 약학 조성물로서,
상기 약학 조성물의 pH가 5.0 내지 6.0이고,
상기 항-PD-L1 항체의 중쇄 가변부 서열이 서열번호 15에 제시되고, 상기 항-PD-L1 항체의 경쇄 가변부 서열이 서열번호 17에 제시되는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
약학 조성물의 pH가 5.0 내지 5.5인, 약학 조성물. - ◈청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈제1항에 있어서,
약학 조성물의 pH가 5.2인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
숙시네이트 완충제의 농도가 10 mM 내지 30 mM인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
숙시네이트 완충제의 농도가 10 mM 내지 20 mM인, 약학 조성물. - ◈청구항 6은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈제1항에 있어서,
숙시네이트 완충제의 농도가 20 mM인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
항-PD-L1 항체의 농도가 40 mg/mL 내지 60 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
항-PD-L1 항체의 농도가 45 mg/mL 내지 55 mg/mL인, 약학 조성물. - ◈청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈제1항에 있어서,
항-PD-L1 항체의 농도가 50 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
수크로스의 농도가 40 mg/mL 내지 80 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
수크로스의 농도가 55 mg/mL 내지 65 mg/mL인, 약학 조성물. - ◈청구항 12은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈제1항에 있어서,
수크로스의 농도가 60 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20의 농도가 0.4 mg/mL 내지 0.8 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20의 농도가 0.5 mg/mL 내지 0.7 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
폴리소르베이트 80 또는 폴리소르베이트 20의 농도가 0.6 mg/mL인, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
40 mg/mL 내지 60 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 10 mM 내지 30 mM의 pH 5.0 내지 5.5의 숙시네이트 완충제, 40 mg/mL 내지 80 mg/mL의 수크로스 및 0.4 mg/mL 내지 0.8 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
45 mg/mL 내지 55 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 10 mM 내지 20 mM의 pH 5.0 내지 5.5의 숙시네이트 완충제, 55 mg/mL 내지 65 mg/mL의 수크로스 및 0.5 mg/mL 내지 0.7 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
50 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.4 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물 A;
50 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.6 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물 B;
50 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 20 mM의 pH 5.2의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.8 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물 C;
50 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 20 mM의 pH 5.5의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.6 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물 D; 및
50 mg/mL의 항-PD-L1 항체, 20 mM의 pH 5.8의 숙시네이트 완충제, 60 mg/mL의 수크로스 및 0.6 mg/mL의 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학 조성물 E
중 하나로부터 선택되는 약학 조성물. - 항-PD-L1 항체를 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
PD-L1-매개 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약물의 제조에서 사용하기 위한 것으로서, 상기 질환 또는 병태가 암인, 약학 조성물. - 제20항에 있어서,
질환 또는 병태가 유방암, 폐암, 위암, 장암, 신장암, 흑색종 또는 비소세포 폐암인, 약학 조성물. - 제20항에 있어서,
질환 또는 병태가 비소세포 폐암, 흑색종, 방광암 또는 신장암인, 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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