JP7263256B6 - Pd-l1抗体医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Description
HCDR1は、NDYWX1(配列番号1)またはSYWMH(配列番号7)から選択され、
HCDR2は、YISYGSTYNPSLKS(配列番号2)またはRIX4PNSGX5TSYNEKFKN(配列番号8)から選択され、および/または、
HCDR3は、SGGWLAPFDY(配列番号3)またはGGSSYDYFDY(配列番号9)から選択され、および/または、
LCDR1は、KSSQSLFYX2SNQKX3SLA(配列番号4)またはRASESVSIHGTHLMH(配列番号10)から選択され、
LCDR2は、GASTRES(配列番号5)またはAASNLES(配列番号11)から選択され、および/または、
LCDR3は、QQYYGYPYT(配列番号6)またはQQSFEDPLT(配列番号12)から選択され、
ここで、X1は、NまたはTから選択され、X2は、RまたはHから選択され、X3は、NまたはHから選択され、X4は、HまたはGから選択され、X5は、GまたはFから選択される。
本開示をより容易に理解するために、特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書で特に別段の定義がない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有するものと解釈されるものとする。
(1)検出に用いるPD-L1抗原およびタンパク質の調製
UniProt Programmed Cell Death1リガンド1(PD-L1) アイソフォーム1(配列番号19)のヒトPD-L1全長遺伝子(Sino Biological Inc., HG10084-M)を、本開示のPD-L1のテンプレートとして使用した。本開示の抗原および検出に使用されるタンパク質をコードする遺伝子配列を得て、任意に抗体の重鎖Fcフラグメント(たとえば、ヒトIgG1)と組換え、pTT5ベクター(Biovector, Cat#: 102762)またはpTargeTベクター(promega, A1410)にクローニングし、293F細胞(Invitrogen, R79007)における一過性発現またはCHO-S細胞(Invitrogen, k9000-20)の安定な発現に供し、精製して、本開示の抗原および検出タンパク質を得た。ヒトPD-1遺伝子は、ORIGENE, Art. No. SC117011から購入した(NCBI Reference Sequence: NM_005018.1)。
細胞発現上清試料を高速で遠心分離して不純物を除去し、緩衝液をPBSで置換した後、イミダゾールを添加して最終濃度を5mMとした。ニッケルカラムを、5mMイミダゾールを含有するPBS溶液で平衡化し、2~5カラム容量で洗浄した。上清サンプルをNiカラム(GE, 17-5318-01)にロードした。カラムを、5mMイミダゾールを含有するPBSで、A280読取値がベースラインに低下するまで洗浄した。カラムをPBS+10mMイミダゾールで洗浄して、非特異的結合不純タンパク質を除去し、流出液を回収した。標的タンパク質を、300mMイミダゾールを含有するPBSで溶出し、溶出ピークを収集した。回収した溶出液を濃縮し、移動相としてPBSを用いたゲルクロマトグラフィーSuperdex 200(GE)によりさらに精製した。ポリマーピークを廃棄し、溶出ピークを収集した。得られたタンパク質は、電気泳動の同定、ペプチドマッピング(Agilent,6530 Q-TOF)およびLC-MS(Agilent, 6530 Q-TOF)により確認され、その後の使用に向けて小分けされた。HisおよびPADREタグを有するPD-L1:PD-L1(ECD)-PADRE-His6(配列番号2)を得て、本開示の抗体の免疫原として使用した。
試料を高速で遠心分離して不純物を除去し、所望の体積に濃縮した。上記のようにIMACカラムから溶出したタンパク質ピークを、0.5×PBS平衡フラグアフィニティーカラム(Sigma, A2220)に充填し、2~5カラム容量で洗浄した。不純物を除去した後、細胞発現上清サンプルをカラムに充填した。A280の読取値がベースラインに低下するまで、カラムを0.5×PBSで洗浄した。0.3M NaClを含有するPBSでカラムを洗浄し、不純なタンパク質を溶出し、回収した。標的タンパク質を0.1M酢酸(pH3.5~4.0)で溶出し、収集し、続いてpHを中性に調整した。回収した溶出液を濃縮し、移動相としてPBSを用いたゲルクロマトグラフィーSuperdex 200(GE)によりさらに精製した。ポリマーピークを廃棄し、溶出ピークを収集した。収集したサンプルを、電気泳動、ペプチドマッピングおよびLC-MSの同定によって確認し、その後の使用のために小分けした。HisタグおよびFlagタグを有するPD-L1、すなわちPD-L1(ECD)-Flag-His6(配列番号3)を、本開示の抗体の性能を試験するために得た。
細胞発現上清サンプルを高速で遠心分離して不純物を除去し、所望の体積に濃縮し、プロテインAカラム(GE, 17-5438-01)に充填した。A280読取値がベースラインに低下するまで、カラムをPBSで洗浄した。目的のタンパク質を、100mM酢酸ナトリウム(pH3.0)で溶出した。1MトリスHClによって中和したタンパク質を、PBS平衡ゲルクロマトグラフィーSuperdex 200(GE)によってさらに精製した。ポリマーピークを廃棄し、溶出ピークを収集し、その後の使用のために小分けした。この方法を用いて、PD-L1(ECD)-Fc(配列番号4)およびPD-1(ECD)-Fc(配列番号5)を精製した。PD-L1(ECD)-Fcは本開示の免疫化抗原または検出試薬として使用することができ、PD-1(ECD)-Fcは、本開示の抗体の性能を試験するために使用することができる。
抗ヒトPD-L1モノクローナル抗体を、マウスを免疫することから産生した。ここで、SJL白色マウス、雌、6週齢((Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., animal production license number: SCXK (Beijing) 2012-0001)を使用した。給餌環境:SPFレベル。マウスを購入した後、マウスを実験室環境(12/12時間の明/暗サイクル調整、温度20~25℃、湿度40~60%)下で1週間飼育した。環境に適応したマウスを、二つのスキーム(スキームAおよびスキームB)、一群当たり6~10で免疫した。免疫化抗原は、HisおよびPADREタグ:PD-L1(ECD)-PADRE-His6(配列番号20)を有するPD-L1であった。
プラトーに達する傾向がある高い血清抗体力価を有するマウスを脾細胞融合のために選択した。脾細胞融合の72時間前に、ショック免疫化を腹腔内注射によって行った。ハイブリドーマ細胞は、脾臓リンパ球を骨髄腫細胞Sp2/0細胞(ATCC(登録商標)CRL-8287(登録商標))と、最適化されたPEG媒介融合手法を介して融合させることによって得た。ハイブリドーマ細胞をHAT完全培地(20%FBS、1×HATおよび1×OPIを含むRPMI‐1640培地)に再懸濁し、96ウェル細胞培養プレート(1×105/150μL/ウェル)に分取し、続いて5%CO2雰囲気下で37℃でインキュベートした。融合後5日目に、HAT完全培地を50μL/ウェル添加し、5%CO2雰囲気下37℃でインキュベートした。融合後7日目から8日目まで、細胞増殖濃度に応じて、200μL/ウェルのHT完全培地(20%FBS、1×HT、1×OPIを含むRPMI-1640培地)で全培地を交換し、37℃、5%CO2でインキュベートした。
融合10日目~11日目に、細胞増殖密度に応じてPD-L1結合のELISA法を行った。ELISAで検出された陽性ウェルの細胞は、PD-L1/PD-1結合のELISAをブロックした。陽性ウェル中の培地を交換し、陽性細胞を細胞密度に従って24ウェルプレートに増殖させた。24ウェルプレートに移された細胞は、再試験に供され、次いで、細胞保存および最初のサブクローニングに供された。最初のサブクローニング後にスクリーニングした陽性のものを細胞保存に供し、続いて2回目のサブクローニングに供した。最初のサブクローニング後にスクリーニングした陽性のものを細胞保存に供し、続いてタンパク質発現に供した。PD-L1およびPD-1の結合をブロックしたハイブリドーマ細胞を、複数の融合によって得た。
重鎖および軽鎖可変領域において高い相同性を有する生殖系列遺伝子を、IMGTおよびMOEソフトウェアのヒト抗体重鎖可変領域生殖系列遺伝子データベースとアラインメントさせることによって、テンプレートとして選択した。マウス抗体1および2のCDRを対応するヒト化テンプレートに移植し、親和性成熟させて、FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4の可変領域配列を形成した。
各ヒト化抗体のVH/VK遺伝子断片を構築するようにプライマーを設計し、次いで発現ベクターpHr(シグナルペプチドおよび定常領域遺伝子(CH1-FC/CL)断片を有する)と相同的に組換えて、全長抗体発現ベクターVHCH1-FC-pHr/VK-CL-pHrを構築した。
オンラインソフトウェアDNAWorks(v3.2.2)(http://helixweb.nih.gov/dnaworks/)を使用して、組換えに必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VKを合成するための複数のプライマー:5’-30bpシグナルペプチド+VH/VK+30bpCH1/CL-3’を設計した。プライマー設計原理:標的遺伝子2と標的遺伝子1との間に異なるアミノ酸が存在する場合、図1に示すように、突然変異部位を含む別のプライマーを設計した。
TaKaRaプライマーSTAR GXL DNAポリメラーゼの操作説明書に従って、組換えに必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VKを、上記で設計された複数のプライマーを使用する2段階PCR増幅によって得た。
発現ベクターpHr(シグナルペプチドおよび定常領域遺伝子(CH1-FC/CL)フラグメントを有する)を、認識配列が制限部位とは異なる特別な設計を有するいくつかの特別な制限エンドヌクレアーゼ(たとえば、BsmBI)を使用することによって構築した。構築の概略図を図2に示し、ベクターをBsmBIで消化し、ゲルを抽出して使用した。
組換えに必要なVH/VKを含む遺伝子断片および回収した発現ベクターpHr(シグナルペプチドおよび定常領域遺伝子(CH1-FC/CL)断片を含む)を、3:1のモル比でDH5Hコンピテント細胞に添加し、0℃の氷浴中で30分間維持し、42℃で90秒間熱ショックに供し、続いて5倍容量のLB培地を添加し、37℃で45分間インキュベートし、LB-Ampプレート上に広げ、37℃で一晩インキュベートした。単一クローンを選択し、標的クローンを得るために配列決定のために送った。
ヒト化PD-L1抗体1および2は野生型配列(すなわち、親和性成熟のためにスクリーニングされた変異配列に対応する元の配列または開始配列)として、それぞれscFvモード(VH-(GGGS)3-VL)でファージミドベクターに構築された。VH、(GGGS)3リンカーおよびVLをオーバーラップPCRにより集合させ、NcoIおよびNotI制限認識部位を介してファージミドベクターに連結した。
構築した野生型scFvをテンプレートとして使用し、コドンベースのプライマーを使用した。プライマー合成プロセスにおいて、突然変異領域中の各コドンは50%の野生型コドンおよび50%のNNKを有し(リバースプライマーはMNNであった。)、これは突然変異体ライブラリーを構築するために全てのCDR領域に突然変異を導入した。PCR断片をNcoIおよびNotIで消化し、ファージミドベクターに連結し、最後に大腸菌TG1に電気的に形質転換した。独立したライブラリーを、各コドンベースのプライマーによって構築し、ここで、抗体1を7つのライブラリーに分割し、そして抗体2を8つのライブラリーに分割した。
ライブラリーをレスキューし、パニングのためのファージ粒子のためにパッケージングした後、ビオチン化ヒトPD-L1(ECD)抗原およびストレプトアビジン磁気ビーズを液相パニングのために使用し、スクリーニングの各ラウンド後の抗原濃度を、前のラウンドと比較して減少させた。3ラウンドのパニングの後、250個のクローンを抗体1および抗体2から選択し、それぞれ結合活性を検出するためにファージELISAに供し、続いて陽性クローンを配列決定した。
クローンを配列決定した後、冗長配列を除去し、非冗長配列を哺乳動物細胞発現のために全長IG(γ1、κ)に変換した。アフィニティー精製後の全長IGを、BIAcoreTM X-100(GE Life Sciences)を用いてアフィニティー検出に供した。
実験は、PD-L1調製物の緩衝系、緩衝液濃度、pH値、糖類タイプおよび糖類濃度(1mg/mL)に基づいて設計した。試料のTm値をDSC技術によって測定し、調製物の製剤を最初にスクリーニングした。
抗PD-L1抗体(HRP00052)を、10mMコハク酸(ナトリウム)、酢酸(ナトリウム)、60mg/mLスクロース、および0.2mg/mLポリソルベート20、をそれぞれpH5.0~5.5で含有する調製物に製剤化し、タンパク質濃度は50mg/mLであった。各調製物を濾過し、ブロモブチルゴム栓で密封した中性ホウケイ酸ガラス注射バイアルに充填し、2~8℃で長期安定性を観察した。サンプルの安定性は、表3に示される種々の特徴によって例示された。
抗PD-L1抗体を、それぞれ10mMおよび20mMコハク酸(ナトリウム)(pH5.2)中に60mg/mLスクロースおよび0.2mg/mLポリソルベート20を含有する調製物に製剤化し、タンパク質濃度は50mg/mLであった。各調製物を濾過し、ブロモブチルゴム栓で密封した中性ホウケイ酸ガラス注入バイアルに充填し、続いて40℃で加速し、2~8℃で長期安定性を観察した。結果は、抗PD-L1抗体が10~20mMコハク酸緩衝系中で非常に安定であることを示した。
50mg/mLのPD-LI抗体(HRP00052)、pH5.2の20mM酢酸(ナトリウム)および60mg/mLのスクロース、ならびに異なるタイプおよび濃度の界面活性剤を含有する抗PD-L1抗体調製物を調製した。各調製物を濾過し、ブロモブチルゴム栓で密封した中性ホウケイ酸ガラス注入バイアルに充填し、25℃の恒温振とう器上に置き、200rpmで振とうした。
50mg/mLのPD-LI抗体(HRP00052)、20mMコハク酸(ナトリウム)(pH5.2)および60mg/mLスクロース、ならびに異なるタイプおよび濃度の界面活性剤を含有する抗PD-L1抗体調製物を調製した。各調製物を濾過し、ブロモブチルゴム栓で密封した中性ホウケイ酸ガラス注入バイアルに充填し、安定性試験のために2~8℃に置いた。その結果、ポリソルベート80はポリソルベート20よりも有意に良好であり、各濃度間に有意差はなかった。
Claims (23)
- 医薬組成物であって、
(a)30mg/mL~80mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントと、
(b)5mM~50mMのpH4.5~6.0のコハク酸緩衝液と、
(c)30mg/mL~90mg/mLの二糖であって、前記二糖はトレハロースまたはスクロースである、二糖と、
(d)0.1mg/mL~1.0mg/mLのポリソルベート80とを、含み、
ここで、前記抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの重鎖可変領域配列は、配列番号15に示され、前記抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントの軽鎖可変領域配列は、配列番号17に示される、医薬組成物。 - 前記医薬組成物のpHは、5.0~6.0である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHは、5.0~5.5である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物のpHは、5.2である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記コハク酸緩衝液の濃度は、10mM~30mMである、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記コハク酸緩衝液の濃度は、10mM~20mMである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記コハク酸緩衝液の濃度は、20mMである、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-L1抗体の濃度は、40mg/mL~60mg/mLである、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-L1抗体の濃度は、45mg/mL~55mg/mLである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記抗PD-L1抗体の濃度は、50mg/mLである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記二糖の濃度は、40mg/mL~80mg/mLである、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記二糖の濃度は、55mg/mL~65mg/mLである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記二糖の濃度は、60mg/mLである、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記二糖は、スクロースである、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベート80の濃度は、0.4mg/mL~0.8mg/mLである、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベート80の濃度は、0.5mg/mL~0.7mg/mLである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記ポリソルベート80の濃度は、0.6mg/mLである、請求項15に記載の医薬組成物。
- (a)45mg/mL~55mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、
(b)10mM~20mMのコハク酸緩衝液(pH5.0~6.0)、
(c)55mg/mL~65mg/mLのスクロース、および、
(d)0.4mg/mL~0.8mg/mLのポリソルベート80、を含む、請求項1~17のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 50mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、pH5.2の20mMのコハク酸緩衝液、60mg/mLのスクロース、および0.4mg/mLのポリソルベート80、を含む医薬組成物A、
50mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、pH5.2の20mMのコハク酸緩衝液、60mg/mLのスクロース、および0.6mg/mLのポリソルベート80、を含む医薬組成物B、
50mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、pH5.2の20mMのコハク酸緩衝液、60mg/mLのスクロース、および0.8mg/mLのポリソルベート80、を含む医薬組成物C、
50mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、pH5.5の20mMのコハク酸緩衝液、60mg/mLのスクロース、および0.6mg/mLのポリソルベート80、を含む医薬組成物D、ならびに、
50mg/mLの抗PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメント、pH5.8の20mMのコハク酸緩衝液、60mg/mLのスクロース、および0.6mg/mLのポリソルベート80、を含む医薬組成物E、からなる群から選択される一つである請求項1に記載の医薬組成物。 - PD-L1媒介性疾患または状態を治療するための請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記PD-L1媒介性疾患または状態が、癌である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記PD-L1媒介性疾患または状態が、PD-L1発現癌である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記PD-L1媒介性疾患または状態が、乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎癌、黒色腫、膀胱癌、または非小細胞肺癌である、請求項20に記載の医薬組成物。
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