KR102620144B1 - 의료 장비용 형광 폴리머 코팅 필름 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의료 장비를 코팅하기 위한, 근적외선에서 가시적인 형광 폴리머 코팅 필름, 및 상기 NIR 가시성 폴리머 코팅 필름의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의료 장비용 형광 폴리머 코팅 필름 및 상기 형광 폴리머 필름으로 의료 장비를 코팅하는 방법에 관한 것이다.
외과 수술 중에 중요한 해부학적 구조 또는 병리 위치를 알아내는 것은, 이들이 다른 구조 뒤에 숨겨져 있거나 장기 외부에 노출되어 있지 않기 때문에 어려운 경우가 종종 있다. 복강경 수술에서는 수술 장비의 위치를 정확하게 알아내야 한다. 조직으로의 깊숙한 침투와 높은 신호 대 배경 비율 때문에, 근적외 형광선이 숨겨진 장기 또는 조직을 가시화하기 위해 외과 수술에 널리 사용되고 있다. 근적외선 형광 (NIR)을 사용한 영상 유도 수술은 장기 손상을 줄이고 수술의 정확도를 높이며 접근하기 어려운 영역에서 외과 수술의 수행을 가능케 한다.
따라서 NIR을 이용한 영상 유도 수술 동안 수술용 형광 영상화 시스템으로 가시화할 수 있게 하려면 피두시알스 (fiducials)와 같은 특수 의료 도구를 형광 염료로 표지하여야 한다.
그러나, 인도시아닌 그린 (ICG)과 같은 대부분의 형광 염료는 신체로 쉽게 확산되어 복강 내로의 국소적 염료 확산 및 염료 누출의 제어가 어렵기 때문에 외과 수술에 직접 사용될 수 없다. 또한, ICG는 다른 분자와 쉽게 접합되지 않는다.
지난 10여 년 동안, 외과 및 의료 장비를 코팅하기 위해 폴리머 근적외선 형광 물질이 개발되었다. 현재 코팅은 거의 전부가 FDA에서 인간용으로 승인을 받아 가장 많이 사용되는 근적외선 형광 염료인 인도시아닌 그린 (ICG)을 기반으로 한다.
예를 들어, WO 2017/151634호는 의료 장비를 코팅하기 위한, 폴리머 매트릭스 및 로다민, 인도시아닌 그린 또는 단실 클로라이드와 같은 형광단 염료를 포함하는 조성물을 기술한다.
그러나, ICG-기반 폴리머 코팅은 평활 표면에 균일한 코팅을 생성할 수 없고 안정성에 한계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이것은 영상 콘트라스트가 만족스럽지 않고 체내 이식 후 빠르게 소광됨을 의미한다.
실제로, 피두시알스를 코팅하기 위한 기존의 기술은 다음과 같은 단점이 있다.
1) 염료가 조직으로 누출되는 코팅의 낮은 안정성;
2) 낮은 휘도;
3) 급속한 화학적 및 광화학적 분해 (표백).
의료 및 수술 장비를 코팅하는데 적합하고 ICG-기반 코팅 물질과 비교하여 개선된 휘도 및 생체 내 안정성을 갖는 새로운 NIR 형광 물질을 제공할 필요가 있다.
온갖 난관에도 불구하고, 본 발명의 발명자들은 적합한 반대 이온의 도움으로 특정 근적외선 형광 염료 계열이 매우 얇은 폴리머층에 안정적이고 균질하게 고정될 수 있음을 관찰하였다. 상기 폴리머 필름은 평활 표면에 높은 접착성을 나타내고 의료 장비 상에 코팅 필름으로 작업하기에 적합하다. ICG-기반 코팅 필름과 비교하여, 본 발명의 새로운 코팅 필름은 개선된 NIR 형광 휘도 및 더 나은 생체 내 안정성을 나타낸다.
또한, 본 발명의 발명자들은 코팅 필름의 생체 내 안정성을 추가로 증가시킬 수 있는 의료 장비를 코팅하기 위한 간단하고 신속하게 수행되는 방법을 개발하였다.
본 발명의 제1 양태는 장쇄 시아닌 7.5 유도체 계열 및 이들의 유사체에 속하는 근적외선 염료 및 반대 이온을 포함하는 소수성 폴리머, 특히 생체적합성 소수성 폴리머를 기반으로 한 코팅 필름에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 상기 본 발명의 양태는 의료 장비를 코팅하기 위해 근적외선에서 가시적인 형광 폴리머 코팅 필름을 제공하는 것으로, 상기 코팅 필름은 소수성 폴리머의 단층 또는 다층이며, 적어도 하나의 폴리머층은 이온성 형광 염료 및 그 반대 이온을 포함하고, 상기 형광 염료는 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되고:
- 수소, 또는
- (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, 또는 (C1-C20)알킬헤테로아릴로부터 선택된 기 (상기 기는 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되고, R11은 (C1-C20)알킬임), 또는
- 식 의 기 (여기서, E는 -O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2- 중에서 선택되고; R10은 (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, (C1-C20)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며, R10은 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고, R11은 (C1-C20)알킬임);
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 사이클로(C3-C10)알킬, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C10)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C10)알킬, 헤테로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아릴, (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되고;
- R1 및 R3는 독립적으로 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택된다.
특정 실시양태에 따라, 상기 소수성 폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(프로필 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 트리아세테이트, 니트로셀룰로오스, 폴리디메틸디실록산, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 및 이의 폴리(에틸렌 글리콜)과의 코폴리머 중에서 선택된다.
ICG-기반 폴리머 코팅 필름과 비교하여, 본 발명의 코팅 필름은 개선된 NIR 형광 휘도를 나타낸다. 또, 상기 코팅 필름은 또한 보다 균질하고, 안정하며, 평활 표면 상에 상당히 우수한 접착성을 가진다.
본원에 사용된 용어 "코팅 필름"은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 형광 염료 및 이후에 언급되는 바와 같은 반대 이온을 포함하는 폴리머 용액을 적용한 후 형성된 단층 또는 다층의 건조된 박층(들)을 지칭한다.
이론에 구애없이, 이들 이점은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 소수성 시아닌 7.5 유도체 및 반대 이온의 사용에 기인할 수 있다.
실제로, 상기 화학식 I의 형광 염료는 ICG보다 더 소수성이며, 이는 ICG-기반 폴리머 코팅 필름이 직면하는 용해성 문제를 피하는데 도움을 줄 수 있다.
화학식 I의 형광 염료는 650 nm 내지 1400 nm, 특히 700 nm 내지 1000 nm의 파장을 갖는 광으로 가시화될 수 있다.
상기 코팅 필름이 다수의 폴리머층을 포함하는 경우, 일부 폴리머층에는 형광 염료 및 그의 반대 이온이 없을 수 있다. 본 발명의 코팅 필름에서 이들 폴리머층은 보호 또는 기계적 지지 기능을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따라, 최외곽 층은 생체적합성 소수성 폴리머를 기반으로 한다.
상기 언급된 소수성 폴리머는 생체적합성 폴리머이거나, 통상적인 방법, 예를 들면 폴리(에틸렌 글리콜)과의 조합에 의해 생체적합성으로 만들어질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생체적합성 소수성 폴리머"는 살아있는 동물 또는 인간 조직 또는 시스템에 사용하기에 적합하고, 비독성, 비염증성, 비알레르기성, 비암성이며, 수술과 같은 의료 행위에 필요한 시간 동안 동물 또는 인체에 손상, 염증, 면역 반응 및/또는 발암성을 일으키지 않는다.
생체적합성 폴리머의 사용으로 본 발명의 코팅 필름은 의료 또는 수술 장비의 코팅을 위한 것과 같이 생체 내 적용에 적합화된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 형광 염료는 하기 화학식 II로 표시된다:
[화학식 II]
상기 식에서,
- A1, A2, R9, 및 E는 상기 정의된 바와 같고;
- R12 및 R13은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 아릴, (C1-C5)알킬, 또는 -COOR11 중에서 선택되며, R11은 (C1-C20)알킬이다.
본 발명의 더욱 특정한 실시양태에서, 형광 염료는 하기 화학식 II(a)로 표시된다:
[화학식 IIa]
상기 식에서,
- A1, A2, R9, 및 E는 상기 정의된 바와 같고;
- R12 및 R13은 동일하거나 상이하고 독립적으로 아릴 중에서 선택되며;
반대 이온은 무기 반대 이온이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서는, 의료 장비를 코팅하기 위해 근적외선에서 가시적인 형광 폴리머 코팅 필름을 제공하고, 상기 코팅 필름은 소수성 폴리머, 특히 생체적합성 소수성 폴리머, 형광 염료 및 반대 이온에 의해 형성되며, 상기 형광 염료는 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C20)알킬, 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 비치환된 (C2-C20)알케닐, 비치환된 (C2-C20)알키닐, 비치환된 헤테로사이클릭기, 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 비치환된 사이클로(C3-C10)알킬, 비치환된 헤테로사이클릭기, 비치환된 사이클로(C3-C10)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 아릴(C1-C10)알킬, 비치환된 헤테로(C1-C10)알킬, 비치환된 (C1-C10)알킬아릴, 비치환된 (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되고;
- R1 및 R3은 독립적으로 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C2-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택되며,
- 상기 반대 이온은 무기 반대 이온 또는 벌키한 유기 반대 이온이다.
반대 이온의 존재는 본 발명의 코팅 필름에서 형광 염료의 응집 및 자가-소광을 감소시키는데 기여할 수 있다.
본 발명과 관련하여, 반대 이온은 다음 중에서 선택된다:
- 무기 반대 이온,
- 유기 반대 이온, 또는
- 테트라페닐보레이트, 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, 테트라키스(4-플루오로페닐)보레이트, 테트라페닐보레이트, 테트라키스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]보레이트, 테트라키스[3,5-비스-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시-2-프로필)페닐]보레이트 및 테트라키스[퍼플루오로-tert-부톡시]알루미네이트로부터 선택된 벌키한 유기 반대 이온.
본원에 사용된 용어 "벌키한 유기 반대 이온"은 방향족 및/또는 지방족 잔기를 갖는 큰 유기 음이온을 의미한다.
무기 반대 이온의 예는 클로라이드, 퍼클로레이트, 설포네이트, 니트레이트, 테트라플루오로보레이트, 헥사플루오로포스페이트를 제한없이 포함할 수 있다.
유기 반대 이온의 예로는 아세테이트, 포르메이트, 프로피오네이트, 지방산의 음이온, 벤조에이트, 토실레이트를 제한없이 포함할 수 있다.
형광 염료 응집 및 자가-소광을 피하기 위해, 적절한 반대 이온의 사용 이외에, 폴리머층에서 폴리머에 대한 형광 염료의 중량을 적절한 범위 내에서 제어하는 것이 필요할 수도 있다. 바람직하게는, 폴리머층 내 형광 염료의 중량은 상기 폴리머층 내 소수성 폴리머의 0.1 내지 50 중량%, 특히 0.5 내지 10 중량%, 더욱 특히 1 중량%이다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여 표시된 탄소 원자수를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "(Cx-Cy)알킬" (여기서 x 및 y는 각각 상이한 양의 정수임)은 x 내지 y 개의 탄소 원자수를 갖는 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 "(C1-C20)알킬", "(C1-C10)알킬", "(C8-C20)알킬", "(C12-C18)알킬"은 각각 1 내지 20 개의 탄소 원자, 1 내지 10 개의 탄소 원자, 8 내지 20 개의 탄소 원자 또는 12 내지 18 개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 지칭한다.
알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도세닐, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, n-아이코실을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로(C1-C10)알킬", "헤테로(C1-C20)알킬", 및 "헤테로(C8-C20)알킬"은 각각 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소, 인 또는 황으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C10)알킬기, (C1-C20)알킬기 또는 (C8-C20)알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬의 예는 알킬옥시 (메톡시, 에톡시 등), 알킬머캅토 (메틸머캅토, 에틸머캅토 등), 또는 알킬옥시에틸 (메톡시에틸 등) 등일 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 적어도 3 개의 탄소 원자로 구성된 사이클릭 포화 탄소 기반 환을 지칭한다. 용어 "사이클로(3-20)알킬", "사이클로(3-10)알킬" 또는 "사이클로(8-20)알킬"은 각각 3 내지 20 개의 탄소 원자, 3 내지 10 개의 탄소 원자 또는 8 내지 20 개의 탄소 원자로 구성된 사이클로알킬을 지칭한다.
사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로테트라데실, 사이클로헥사데실, 사이클로헵타데실, 사이클로옥타데실, 사이클로노나데실, 사이클로아이코실을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 표시된 탄소 원자수의 분지형 또는 비분지형 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "(C2-C20)알케닐", "(C2-C10)알케닐" 또는 "(C8-C20)알케닐"은 각각 2 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기 또는 8 내지 20 개의 탄소 원자를 가지는 알케닐기를 의미한다.
알케닐기의 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-펜테닐, 1-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐, 1-노테닐 , 2-노네닐, 1-데세닐, 1-운데세닐, 1-도데세닐, 1-트리데세닐, 1-테트라데세닐, 1-펜타데세닐, 1-헥사데세닐, 1-헵타데세닐, 1-옥타데세닐, 1-노나데세닐, 1-에이코세닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐이 있다.
용어 "사이클로알케닐"은 적어도 3 개의 탄소 원자로 구성되고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 사이클릭 불포화 탄소 기반 환을 지칭한다. 용어 "사이클로(3-20)알케닐", "사이클로(3-10)알케닐" 및 "사이클로(8-20)알케닐"은 각각 3 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐 또는 8 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알케닐을 의미한다.
사이클로알케닐기의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 적어도 2 개의 탄소 원자 및 산소, 질소, 인 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭 불포화 탄소 기반 환을 지칭한다. 용어 "헤테로사이클로(C2-C20)알케닐", "헤테로사이클로(C2-C10)알케닐" 및 "헤테로사이클로(C8-C20)알케닐"은 각각 2 내지 20 개의 탄소 원자, 2 내지 10 개의 탄소 원자 또는 8 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 헤테로사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알키닐"은 2 개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 표시된 원자수의 분지형 또는 비분지형 탄화수소기를 의미한다. 용어 "(C2-C20)알키닐", "(C2-C10)알키닐", 또는 "(C8-C20)알키닐"은 각각 2 내지 20 개의 탄소 원자, 2 내지 10 개의 탄소 원자, 또는 8 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 옥티닐 등을 포함한다.
본원에서 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 환 부분에 6 내지 10 개의 탄소를 함유하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기를 지칭한다. 아릴의 예는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.
용어 "(C1-C20)알킬아릴" 및 "(C1-C10)알킬아릴"은 각각 (C1-C20)알킬기 또는 (C1-C10)알킬기로 치환된 아릴기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소, 인 또는 황으로 치환된 아릴기, 예를 들어 4-피리딜, 2-이미다졸릴, 3-피라졸릴 및 이소키놀리닐기를 지칭한다.
용어 "아릴 (C1-C10)알킬"은 아릴로 치환된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C10)알킬을 지칭한다.
용어 "(C1-C20)알킬헤테로아릴" 및 "(C1-C10)알킬헤테로아릴"은 각각 (C1-C20)알킬기 또는 (C1-C10)알킬기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릭기"는 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소, 인 또는 황 원자로 대체된 카보사이클릭기를 지칭한다. 헤테로사이클릭기는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 등일 수 있다. 헤테로사이클릭기의 예에는 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤리디닐, 피리딜, 퀴놀릴, 피리미디닐이 포함된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "장비" 및 "도구"는 상호 교환가능하다.
바람직한 실시양태에서, 상술한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R2 및/또는 R4가 -OR5, -NR5R6, -SR5, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6 중에서 선택되는 경우, R5 및 R6은 독립적으로 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 비치환된 사이클로(C3-C10)알킬, 비치환된 사이클로(C3-C10)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 아릴(C1-C10)알킬, 비치환된 (C1-C10)알킬아릴 중에서 선택된다.
본 발명의 형광 폴리머 코팅 필름에 관한 특정 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환기 A1은
이고,
화학식 I의 치환기 A2는
이며,
R1 및 R3은 상술한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 일 실시양태에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C1-C20)알킬, 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 비치환된 (C2-C20)알케닐, 비치환된 (C2-C20)알키닐, 비치환된 헤테로사이클릭기, 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 상술한 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R1 및 R3은 각각 독립적으로 소수성 기로 치환된 상기 언급된 치환기로부터 선택될 수 있다.
상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태에 따라, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C8-C20)알킬, 비치환된 사이클로(C8-C20)알킬, 비치환된 (C8-C20)알케닐, 비치환된 (C8-C20)알키닐, 비치환된 사이클로(C8-C20)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C8-C20)알케닐, 및 헤테로(C8-C20)알킬의 기 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상술한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C8-C20)알킬기, 특히 비치환된 (C12-C18)알킬기 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 상술한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C12-C19)알킬, (C12-C17)알킬, 또는 (C12-C16)알킬, 또는 (C12-C15)알킬, 또는 (C11-C19)알킬, (C11-C18)알킬, 또는 (C11-C17)알킬, 또는 (C11-C16)알킬, 또는 (C11-C15)알킬, 또는 (C11-C14)알킬, 또는 (C13-C19)알킬, 또는 (C13-C18)알킬, 또는 (C13-C17)알킬, 또는 (C13-C16)알킬, 또는 (C14-C19)알킬, 또는 (C14-C18)알킬, 또는 (C14-C17)알킬, 또는 (C15-C19)알킬, 또는 (C15-C18)알킬의 기 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, 상술한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 IIa의 R1 및 R3은 독립적으로 n-도세닐, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, 또는 n-아이코실 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태는 형광 염료가 하기 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 것인 형광 폴리머 코팅 필름에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
[화학식 IIb]
상기 식에서, R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C8-C20)알킬기, 특히 비치환된 (C12-C18)알킬기로부터 선택된다.
본 발명의 보다 특정한 실시양태는 형광 염료가 다음의 것인 형광 폴리머 코팅 필름에 관한 것이다:
본 발명의 코팅 필름에 함유된 폴리머는 또한 조직으로의 형광 염료의 확산을 피하기 위해 비생분해성인 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "생분해성"은 동물체 또는 인체에서 대사 동안 가수분해 반응 또는 효소 반응과 같은 분해 과정을 통해 저분자량 물질로 분해될 수 있는 폴리머의 특성을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 폴리머는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜라이드), 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 폴리카프로락톤 중에서 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 폴리카프로락톤 중에서 선택된다.
본 발명의 코팅 필름은 생체적합성이기 때문에, 외과적 팩킹, 기준 마커, 외과용 테이프, 바늘, 외과용 견인기, 클립, 외과용 실, 스테이플, 나이프, 안전 핀, 가위, 클램프, 메스, 지혈기, 집게, 겸자, 흡입 팁, 거즈, 코튼오이드 (cottonoid), 스폰지, 카테터, 스테인레스 스틸 와이어, 수술 부위 마커, 스텐트, 심박조율기, 신경 자극기, 약물 전달 시스템, 포타 캐트 (port-a-cath), 자기 문합 시스템, 혈관 내 색전술 장비, 기계적 직선형 스테이플러, 기계적 원형 스테이플러, 약물-전달 임플란트, 압전 임플란트, 진단 비디오 캡슐, 자기 추적 캡슐과 같은 의료 또는 외과 장비에 적용하기에 특히 적합하다.
예를 들어, 본 발명의 코팅 필름으로 코팅된 수술용 마커 또는 카테터는 종양 또는 취약한 해부학적 구조의 확인에 특히 유용하다.
본 발명의 코팅 필름으로 코팅된 관내 기구 또는 임플란트는 통상적인 외과적 형광 영상 시스템 또는 근적외선 분광법에 의해 가시화될 수 있으며, 이는 영상 유도 수술 중에 조직이나 기관 뒤에 숨겨져 있는 경우에도 상기 기구 또는 임플란트를 쉽게 식별할 수 있게 해준다.
본 발명의 형광 폴리머 필름은 650 nm 내지 1400 nm, 특히 700 nm 내지 1000 nm의 파장을 갖는 근적외선에서 가시적이다.
본 발명의 형광 폴리머 필름은 하나 이상의 폴리머층에, 코팅 필름의 기계적 특성 또는 생체적합성을 개선시키는 기능을 갖는 폴리머 또는 작은 유기 분자일 수 있는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
근적외선에서 가시적인 형광 폴리머 코팅 필름은 또한 수술 동안 생물학적 조직, 특히 장기와 같은 인간 또는 동물 조직의 형광 마커로서 사용될 수 있다.
상기 코팅 필름은 소수성 폴리머의 단층 또는 다층, 및 상술한 화학식 I, I(a), I(b), II, II(a) 또는 II(b)의 형광 염료와 상술한 바와 같은 이온성 반대 이온을 포함하는 적어도 하나의 폴리머층이다.
바람직하게는, 적어도 코팅 필름의 최외각 폴리머층은 생체적합성 소수성 폴리머를 기반으로 한다.
본 발명의 제2 양태는 상술한 바와 같은 형광 폴리머 코팅 필름으로 의료 장비를 코팅하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법은 상기 언급된 화학식 I의 이온성 형광 염료, 반대 이온 및 유기 휘발성 용매를 포함하는 소수성 폴리머 용액을 사용하여 수행된다.
상기 방법은 다음 단계 (i) 및 (ii)를 포함한다:
(i) 상기 의료 장비를 하나 이상의 용매, 소수성 폴리머, 형광 염료 및 반대 이온을 포함하는 용액과 접촉시키는 단계로서,
상기 소수성 폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(프로필 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 트리아세테이트, 니트로셀룰로오스, 폴리디메틸디실록산, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 및 이의 폴리(에틸렌 글리콜)과의 코폴리머 중에서 선택되고;
상기 형광 염료는 화학식 I로 표시되며:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되고:
- 수소,
- (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, 또는 (C1-C20)알킬헤테로아릴로부터 선택된 기 (상기 기는 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며, R11은 (C1-C20)알킬임), 또는
- 식 의 기 (여기서, E는 -O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2- 중에서 선택되고; R10은 (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, (C1-C20)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며, R10은 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며, R11은 (C1-C20)알킬임);
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 사이클로(C3-C10)알킬, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C10)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C10)알킬, 헤테로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아릴, (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되고;
- R1 및 R3은 독립적으로 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택되며;
- 상기 반대 이온은 무기 반대 이온, 또는 유기 반대 이온 또는 벌키한 유기 반대 이온인 단계;
(ii) 상기 용액에서 용매를 증발시켜 상기 의료 장비 상에 형광 염료 및 반대 이온을 포함하는 하나의 폴리머층을 형성하는 단계.
본 발명의 코팅 방법의 특정 실시양태에 따라, 형광 염료는 하기 화학식 I로 표시된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C20)알킬, 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 비치환된 (C2-C20)알케닐, 비치환된 (C2-C20)알키닐, 비치환된 헤테로사이클릭기, 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 사이클로(C3-C10)알킬, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C10)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C10)알킬, 헤테로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아릴, (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되고;
- R1 및 R3은 독립적으로 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 최종 치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 최종 치환된 아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 최종 치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 최종 치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택되며;
- 상기 반대 이온은 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, 테트라키스(4-플루오로페닐)보레이트, 테트라페닐보레이트로부터 선택된 무기 반대 이온 또는 벌키한 유기 반대 이온이다.
단계 (i)의 용액에 사용된 용매는 특히 아세토니트릴, 아세톤, 디옥산, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 석유 에테르, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌으로부터 선택된 유기 용매일 수 있다.
특히, 상기 용액 중 소수성 폴리머의 농도는 1 내지 100 mg/용액 ml, 바람직하게는 30 mg/용액 ml이고, 폴리머층 중 형광 염료의 중량은 상기 폴리머층 중 소수성 폴리머의 0.1 내지 50%, 특히 0.5 내지 10%, 더욱 특히 1 중량%이다.
상기 방법의 단계 (i)는 용액 내에 코팅될 도구의 간단한 침지에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법의 단계 (ii)는 공기 중에서 건조하는 단계일 수 있다. 용매를 증발시키기 위한 건조 시간은 예를 들어 30 분일 수 있다. 이 단계는 바람직하게는 어두운 곳에서 수행된다.
유리한 실시양태에 따라, 상기 코팅 필름이 다층인 경우, 상기 방법은 단계 (ii) 후에 하기 단계 (iii) 및 단계 (iv)를 추가로 포함한다:
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 코팅된 의료 장비를 하나 이상의 용매 및 소수성 폴리머를 포함하고 최종적으로 어떤 형광 염료도 함유하지 않는 용액과 접촉시키는 단계;
(iv) 상기 용액에서 용매를 증발시켜 상기 의료 장비 상에 폴리머층을 생성하는 단계.
단계 (iii) 및 (iv)의 적용은 형광 염료를 함유하는 코팅 필름의 외부 표면에 보호 필름을 생성하여 동물체 또는 인체에서 형광 염료가 확산될 위험을 추가로 감소시킬 수 있다. 단계 (iv)는 24 시간 동안 어두운 곳에서 수행될 수 있다.
침지 및 건조 단계를 수 회 교대로 반복하여 도구 성능을 향상시킬 수 있다. 매번, 용매가 증발 완료되고 형성된 코팅 필름이 건조 완료되면 단계 (i)가 반복된다.
본 발명의 일 실시양태에 따라, 상술한 단계 (i) 및 (ii)는 1 내지 50 회, 바람직하게는 1 내지 20 회 반복된다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라, 상술한 단계 (iii) 및 (iv)는 1 내지 20 회 반복된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 먼저 반복적인 단계 (i) 및 (ii)를 수행하여 상기 코팅 필름의 건조 전 및 건조 후에 상술한 코팅 필름으로 의료 장비를 코팅하고, 이어서 단계 (iii) 및 (iv)를 사용하여 보호 외부 필름을 수득한다.
상술한 방법은 외과적 팩킹, 기준 마커, 외과용 테이프, 바늘, 외과용 견인기, 클립, 외과용 실, 스테이플, 나이프, 안전 핀, 가위, 클램프, 메스, 지혈기, 집게, 겸자, 흡입 팁, 거즈, 코튼오이드, 스폰지, 카테터, 스테인레스 스틸 와이어, 수술 부위 마커, 스텐트, 심박조율기, 신경 자극기, 약물 전달 시스템, 포타 캐트, 자기 문합 시스템, 혈관 내 색전술 장비, 기계적 직선형 스테이플러, 기계적 원형 스테이플러, 약물-전달 임플란트, 압전 임플란트, 진단 비디오 캡슐, 자기 추적 캡슐로부터 선택된 의료 장비를 코팅하기에 적합하다
특정 실시양태에 따라, 본 발명의 방법은 화학식 I의 형광 염료를 사용하고, 여기서
- A1은 이고, A2는 이며,
R1 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 형광 염료를 사용하고, 여기서 R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C8-C20)알킬기, 특히 비치환된 (C12-C18)알킬기로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용되는 형광 염료는
, 또는
이고;
상기 방법에 사용된 반대 이온은 테트라페닐보레이트이다.
본 발명의 다른 양태는 영상 유도 수술 동안 의료 장비를 가시화하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은
- 상기 의료 장비를 상기 언급한 코팅 필름으로 코팅하는 단계,
- 근적외선 형광을 검출하는 형광 영상 시스템에 의해 상기 의료 장비를 가시화하는 단계를 포함한다.
이하, 도면 및 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
도 1은 형광 영상 시스템으로 촬영한 코팅된 스테인레스 스틸 와이어 사진이다. 이들 와이어는 각각 본 발명의 코팅 필름 (신규, Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅) 또는 3 개의 상이한 ICG-기반 코팅 필름 (ICG, 테트라페닐 포스포늄 반대 이온을 갖는 ICG 염 (ICG-P), 테트라부틸암모늄 반대 이온을 갖는 ICG 염 (ICG-N))으로 1, 2, 3 또는 5 회 코팅된다.
도 2는 코팅 절차 직후 (초기, 건조 전), 또는 건조 30, 60, 90 초 후에 촬영한 코팅된 실리콘 피스의 형광 영상 시스템에 의한 사진을 나타낸다. 이들 피스는 각각 본 발명의 코팅 필름 (신규, Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅)으로 1 회 또는 3 개의 상이한 ICG-기반 코팅 필름 (ICG, ICG-P, ICG-N)으로 5 회 코팅된다.
도 3은 코팅 절차 직후 (기초) 또는 형광 영상 시스템으로 코팅한 1 주일 후에 촬영한 코팅된 외과용 실의 사진을 나타낸다. 이들 외과용 실은 각각 본 발명의 코팅 필름 (신규, Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅) 또는 ICG-기반 코팅 필름 (ICG, ICG-P, ICG-N)으로 코팅된다.
도 4는 영상 유도 수술 중 요관 (2 개의 화살표로 표시)이 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 삽입된 카테터에 의해 식별되고 형광 영상 시스템을 통해 가시화된 것을 나타낸다.
도 5는 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 경비위관 팁이 수술 중에 가시화될 수 있음을 나타낸다 (2 개의 화살표로 표시).
도 6은 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 마커의 삽입에 의해 위 병변의 4 개 코너가 표시되었음을 나타낸다 (4 개의 화살표로 표시).
도 7은 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅되고 수술 동안 혈액이 투입된 거즈 조각이 형광 영상 시스템을 통해 NIR에서 식별됨을 나타낸다.
도 8은 화학식 I의 CY7.5 염료 및 그 유도체에 대한 합성 프로토콜을 나타낸다.
도 9는 유리 표면 상에 침착된 본 발명의 상이한 염료를 함유하는 코팅 필름의 형광 영상을 나타낸다.
도 10(A)는 형광 염료 CY7.5-C18-TPB, HA-06-I, HA-60-TPB 및 상이한 소수성 폴리머: PMMA, PLGA 또는 PLC에 기반한 본 발명의 코팅 필름의 형광 영상을 나타낸다. ICG에 기반한 코팅 필름이 대조군으로서 제조되었다. 도 10(B)는 상이한 종류의 형광 염료 및 폴리머를 함유하는 박막 영상으로부터 얻은 방출 강도값을 나타낸다.
도 11은 PMMA에서 상이한 염료 (1% 로딩)로 코팅된 강철 피두시알스로의 조직 영상을 나타낸다: (a) 정상 광선하의 닭 조직; (b) 조직의 형광 영상; (c) 닭 조직에 삽입된 코팅된 피두시알스의 형광 영상 (HA-06-I의 경우 1, HA-60-TPB의 경우 2, Cy7.5-C18-TPB의 경우 3).
도 2는 코팅 절차 직후 (초기, 건조 전), 또는 건조 30, 60, 90 초 후에 촬영한 코팅된 실리콘 피스의 형광 영상 시스템에 의한 사진을 나타낸다. 이들 피스는 각각 본 발명의 코팅 필름 (신규, Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅)으로 1 회 또는 3 개의 상이한 ICG-기반 코팅 필름 (ICG, ICG-P, ICG-N)으로 5 회 코팅된다.
도 3은 코팅 절차 직후 (기초) 또는 형광 영상 시스템으로 코팅한 1 주일 후에 촬영한 코팅된 외과용 실의 사진을 나타낸다. 이들 외과용 실은 각각 본 발명의 코팅 필름 (신규, Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅) 또는 ICG-기반 코팅 필름 (ICG, ICG-P, ICG-N)으로 코팅된다.
도 4는 영상 유도 수술 중 요관 (2 개의 화살표로 표시)이 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 삽입된 카테터에 의해 식별되고 형광 영상 시스템을 통해 가시화된 것을 나타낸다.
도 5는 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 경비위관 팁이 수술 중에 가시화될 수 있음을 나타낸다 (2 개의 화살표로 표시).
도 6은 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 마커의 삽입에 의해 위 병변의 4 개 코너가 표시되었음을 나타낸다 (4 개의 화살표로 표시).
도 7은 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅되고 수술 동안 혈액이 투입된 거즈 조각이 형광 영상 시스템을 통해 NIR에서 식별됨을 나타낸다.
도 8은 화학식 I의 CY7.5 염료 및 그 유도체에 대한 합성 프로토콜을 나타낸다.
도 9는 유리 표면 상에 침착된 본 발명의 상이한 염료를 함유하는 코팅 필름의 형광 영상을 나타낸다.
도 10(A)는 형광 염료 CY7.5-C18-TPB, HA-06-I, HA-60-TPB 및 상이한 소수성 폴리머: PMMA, PLGA 또는 PLC에 기반한 본 발명의 코팅 필름의 형광 영상을 나타낸다. ICG에 기반한 코팅 필름이 대조군으로서 제조되었다. 도 10(B)는 상이한 종류의 형광 염료 및 폴리머를 함유하는 박막 영상으로부터 얻은 방출 강도값을 나타낸다.
도 11은 PMMA에서 상이한 염료 (1% 로딩)로 코팅된 강철 피두시알스로의 조직 영상을 나타낸다: (a) 정상 광선하의 닭 조직; (b) 조직의 형광 영상; (c) 닭 조직에 삽입된 코팅된 피두시알스의 형광 영상 (HA-06-I의 경우 1, HA-60-TPB의 경우 2, Cy7.5-C18-TPB의 경우 3).
실시예
1. 재료 및 방법
1.1 Cy7.5-C18-TPB의 합성
하기 구조의 형광 염료 Cy7.5-C18-TPB를 아래 프로토콜에 따라 합성하였고 이는 도 8의 반응식 1(a)에 요약되어 있다:
1,1,2-트리메틸-3-옥타데실-1H-벤조[e]인돌-3-윰 요오다이드 :
자기 교반바가 장착된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,1,2-트리메틸벤즈[e]인돌 (1 eq., 6.88 g, 32.9 mmol) 및 1-요오도옥타데칸 (2 eq., 25 g, 65.7 mmol)을 채우고, 이어 100 mL의 2-부타논을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 형성된 고체 부분을 여과하고, 100 mL의 디에틸 에테르로 세척하였다. 수득한 조 생성물의 결정을 DCM에 재용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 다시 침전시킨 후, 여과하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 연녹색 결정으로서 76% 수율 (14.73 g)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.97 (p, J = 7.8 Hz, 2H), 1.87 (s, 6H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.28 - 1.19 (m, 26H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 195.25, 138.34, 137.29, 133.82, 131.56, 130.17, 128.77, 127.97, 127.74, 122.96, 112.59, 56.04, 50.56, 32.00, 29.77, 29.76, 29.73, 29.70, 29.65, 29.55, 29.43, 29.41, 29.24, 28.26, 26.92, 22.85, 22.76, 17.03, 14.18.
HRMS (m/z): [M]+ C33H52N에 대해 계산치 462.40943; 실측치 462.40854.
디옥타데실시아닌 7.5 클로라이드:
1,1,2-트리메틸-3-옥타데실-1H-벤조[e]인돌-3-윰 요오다이드 (1) (2.2 eq., 1029 mg, 1.75 mmol) 및 글루타콘알데히드디아닐 하이드로클로라이드 (1 eq., 226 mg, 0.794 mmol)를 10 ml의 피리딘에서 혼합한 후, Ac2O (13.4 eq., 1087 mg, 1 mL, 10.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 교반하면서 60 ℃로 가열하고 3 시간 동안 방치하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서 증발시키고, 조 생성물을 DCM에 용해시킨 뒤, 0.1N HCl (3 회), 염수 및 물로 세척하였다. DCM 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피 (구배: DCM/MeOH 99/1-95/5)로 정제하였다. 생성물을 녹색 고체로서 수득하였다 (926 mg, 0.906 mmol, 52 %)
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, J=8Hz, 2H), 8.06 (t, J=12Hz, 2H), 7.97 (bs, 1H), 7.92 (d, J=8Hz, 4H), 7.61 (t, J=7Hz, 2H), 7.46 (t, J=7Hz, 2H), 7.35 (d, J=9Hz, 2H), 6.67 (t, J=12Hz, 2H), 6.25 (d, J=12Hz, 2H), 4.14 (bs, 4H), 2.04 (s, 12H), 1.87 (m, J=7Hz, 4H), 1.49 (m, J=7Hz, 4H), 1.39 (m, J=7Hz, 4H), 1.26 (bs, 52H), 0.88 (t, J=7Hz, 6H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.07, 157.04, 151.02, 139.74, 133.98, 131.83, 130.59, 130.09, 128.41, 127.87, 126.27, 125.06, 122.47, 110.56, 103.39, 51.155, 44.76, 32.06, 29.842, 29.807, 29.76, 29.72, 29.60, 29.53, 29.50, 27.86, 27.14, 22.82, 14.26
HRMS (m/z): [M]+ C71H105N2 +에 대한 계산치 985.8272; 실측치 985.8290.
디옥타데실시아닌 7.5 테트라페닐보레이트 (Cy7.5-C18-TPB) :
디옥타데실시아닌 7.5 클로라이드 (1 eq., 200 mg, 0.18 mmol)를 5 mL의 DCM에 용해시키고, 소듐 테트라페닐보레이트 (3 eq., 184 mg, 0.539 mmol)를 첨가한 후, 분산액을 5 분 동안 초음파처리하였다. TLC 제어가 완전한 변환을 나타내었다. 그 후, 혼합물을 실리카 컬럼 상에서 용리제 DCM/MeOH 95/5로 정제하였다 (생성물은 거의 앞부분에서 나옴). 디옥타데실시아닌 7.5 테트라페닐보레이트 (218 mg, 0.167 mmol, 93%)를 녹색 점성 오일로서 수득하고 추가 특성화없이 사용하였다.
CY 7.5-C8-I 합성:
CY 7.5 C8을 전술한 방법에 따라 합성하였다. 1,1,2-트리메틸-3-옥틸-1H-벤조[e]인돌-3-윰 요오다이드 (2 equiv.), 글루타콘알데히드디아닐 하이드로클로라이드 (1 equiv.)를 피리딘에서 혼합하였다. 아세트산 무수물 (13.4 equiv.)을 첨가하고 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 완료되면, 용매를 진공하에 증발시키고, DCM에 용해시킨 다음, 0.1N HCl로 3 회 세척하였다. 유기 매스를 물 및 염수로 추가 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 뒤, DCM 및 메탄올을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 60% 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δ 0.85-0.89 (t, 6H), 1.26-1.27 (m, 12H), 1.37*1.49 (m, 6H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.96 (s, 7H), 1.99 (s, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.16 (s, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 6.29-6.32 (d, 1H, J=13.68 Hz), 6.56-6.63 (t, 1H, J=12.55 Hz), 7.05-7.08 (t, 2H, J=7.40 Hz), 7.26-7.30 (t, 5H, J=8.53), 7.43-7.47 (t, 1H, J=7.91 Hz), 7.52-7.54 (d, 5H, J=9.79 Hz), 7.59-7.63 (t, 1H, J=6.90 Hz), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.19-8.21 (d, 1H, J=8.53 Hz). BRMS (ES+), m/z [M+H] 705.5210.
다른 시아닌 7.5 유도체의 합성 경로
시아닌 7.5 염료의 치환된 사이클릭 유사체 (도 8의 반응식 1b)를 5 단계로 합성하였다. 트리메틸 벤즈인돌을 알킬 요오다이드와 축합시켜 C8 또는 C18 알킬쇄를 갖는 인돌리늄 염을 합성하였다. 사이클로헥사논의 포르밀화에 이어 HCl의 존재하에서 아닐린과 축합시켜 사이클릭 내부염 (b)을 생성하였다. 아세트산나트륨의 존재하에 내부염 (b)과 인돌리늄염을 축합시켜 주요 중간체인 사이클릭 클로로-시아닌을 생성하였다. 상이한 페놀 유도체로 클로로를 치환한 후 테트라페닐 보레이트와 반대 이온 교환하여 일련의 시아닌 유도체를 수득하였다.
중심 사이클릭 환상에 메틸기를 갖는 사이클릭 시아닌 염료 (HA-04-1)를 상이한 경로 (도 8의 반응식 1c)로 제조하였다. N-메틸-N-페닐 포름아미드 및 POCl3의 존재하에서 1-메틸사이클로헥센으로부터 내부염을 제조하였다. 피리딘 존재하에서 내부염을 인돌리늄염과 축합시켜 최종 화합물을 수득하였다.
내부염 (b)의 합성:
상기 화합물을 문헌 방법 (Bioconjugate Chem. 1997, 8, 751-756; Chem. Commun., 2014, 50, 15439-15442)에 따라 제조하였다. 수율 57% 1H NMR (DMSO d 6, 400 MHz) δ 1.84 (s, 2H), 2.74 (s, 4H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 6H), 7.55-7.57 (d, 4H, J=7.91 Hz), 7.70-7.72 (d, 1H, J= 7.71 Hz), 8.68 (s, 2H).
도 8의 반응식 1b에 도시된 바와 같이, 클로로-시아닌 (10 mg, 0.0084 mmol, 1 equiv.)을 25 ℃에서 건조 DMF (2 ml)에 용해시켰다. 별도의 둥근 바닥 플라스크에서 2,6-디페닐페놀 (10.34 mg, 0.0420 mmol, 5 equiv.)을 건조 DMF (2 ml)에 용해시키고 건조 K2CO3 (2.32 mg, 0.0168 mmol 2 equiv.)을 첨가한 후, 용액을 10-15 분 동안 교반하였다. 조심스럽게 여과하여 반응하지 않은 K2CO3를 제거하고, 여액을 클로로-시아닌 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응을 약 820 nm에서 흡수 밴드 소멸 (클로로-시아닌에 해당) 및 더 짧은 파장 영역에서 새로운 흡수 밴드의 형성을 특징으로 하는 UV-Vis 분광법으로 모니터링하였다. 완료되면, 반응을 드라이아이스 (고체 CO2)로 켄칭하고 진공하에서 농축하여 DMF를 제거하였다. 반응물을 디클로로메탄에 재용해시키고 디클로로메탄/메탄올을 용리제로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
치환된 시아닌 7.5 염료의 특성화
본 발명의 화학식 I에 따른 시아닌 7.5 염료의 6 개 유도체: 요오다이드 또는 테트라페닐보레이트 (TB) 염으로서의 HA-06, HA-04, HA-05, HA-60, HA-63, HA-69를 상술한 프로토콜에 따라 합성하였다.
HA-06-I:
표제 화합물 (68%, 녹색 고체)을 일반 프로토콜 S1에 따라 2,6-디페닐페놀로부터 제조하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84-0.87 (t, 6H), 1.24 (s, 59H), 1.39-1.47 (m, 9H), 1.71 (s, 10H), 1.84-1.88 (t, 3H), 2.03 (s, 2H), 2.15-2.18 (t, 4H), 4.16-4.20 (t, 4H), 4.60 (s, 1H), 5.96-5.99 (d, 2H J= 14.05 Hz), 7.30-7.34 (t, 1H, J= 7.40 Hz), 7.37-7.47 (m, 9H), 7.49-7.64 (m, 8H), 7.95-7.99 (t, 4H, J= 8.53 Hz), 8.08 (s, 1H), 8.12-8.15 (t, 3H, J= 3H) BRMS (ES+), m/z [M+H] 1270.9522.
HA-04-I:
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.85-0.88 (t, 6H), 1.26 (s, 51H), 1.44-1.47 (m, 4H), 1.50-1.53 (m, 3H), 1.89-1.93 (m, 4H), 1.96-1.98 (m, 2H), 2.04 (s, 12H), 2.56 (s, 3H), 2.64-2.67 (t, 4H), 4.25-4.28 (t, 4H), 4.61 (s, 1H), 6.28-6.30 (2H, d, J=13.73), 7.47-7.50 (t, 2H, J=7.17 Hz) 7.58-7.60 (2H, J=8.85 Hz), 7.63-7.66 (2H, J=7.17 Hz), 7.99-8.03 (q, 4H), 8.25-8.27 (d, 2H, J=8.54 Hz), 8.29-8.31 (d, 2H, J=13.29 Hz). BRMS (ES+), m/z [M+H] 1039.8734.
HA-05-I:
표제 화합물 (65%)을 일반 프로토콜 S1에 따라 (3.5-디메틸페놀)로부터 제조하였다 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0.84-0.88 (t, 6H), 1.25 (s, 55H), 1.44 (br, 12H), 1.84-1.87 (t, 6H), 2.03 (s, 3H), 2.09-2.12 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.79 (br, 4H), 4.20-4.24 (t, 4H), 4.60 (s, 1H), 6.18-6.21 (d, 2H, J= 14.43 Hz), 6.55 (s, 1H), 6.80-6.82 (d, 1H, J= 7.65 Hz), 7.43-7.47 (t, 2H, J= 7.15 Hz), 7.53-7.55 (d, 2H, J=8.78 Hz), 7.57-7.66 (m, 3H), 7.94-7.96 (2H, d, J=17.57 Hz), 7.98-8.04 (m, 3H), 8.08-8.10 (2H, J= 8.53 Hz). BRMS (ES+), m/z [M+H] 1145.9127.
HA-60-I:
수율 (68%). 일반 프로토콜 S1에 따라 메틸-4-하이드록시벤조에이트 및 클로로-시아닌 C8로부터 표제 화합물을 제조하였다. BRMS (ES+), m/z [M+H] 895.5898.
HA-63-I:
수율 (50%). 일반 프로토콜 S1에 따라 메틸-4-하이드록시벤조에이트 및 클로로-시아닌 C18로부터 표제 화합물을 제조하였다. BRMS (ES+), m/z [M+H] 1175.8981.
HA-69-I:
일반 프로토콜 S1에 따라 3.5-디메틸페놀 및 클로로-시아닌 C8로부터 표제 화합물 (63%, 녹색 고체)을 제조하였다 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.87 (s, 6H), 1.16-1.42 (m, 26H), 1.68 (s, 7H), 1.86 (s, 4H), 2.00 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.76-2.86 (d, 2H), 4.17-4.29 (d, 4H), 5.49 (s, 3H), 5.94-5.98 (d, 1H, J= 13.68 Hz), 6.30-6.33 (1H, d, J=14.18 Hz), 7.30-7.62 (m, 15H), 7.94-8.14 (m, 7H), 8.24-826 (1H, d, J=8.51 Hz), 8.51-8.55 (1H, d, J=14.10 Hz). BRMS (ES+), m/z [M+H] 989.6366.
Cy7.5 유도체의 테트라페닐보레이트 염 을 Cy7.5-C18-TPB와 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다.
1.2 코팅 용액의 화학적 조성
시판 폴리(메틸메타크릴레이트), 상기 합성된 Cy7.5-C18-TPB, 테트라페닐보레이트 및 아세토니트릴을 시험 코팅 용액의 제조에 사용하였다.
폴리메틸메타크릴레이트를 아세토니트릴에 30 mg/ml로 용해시켰다. 테트라페닐보레이트 반대 이온을 갖는 Cy7.5-C18-TPB 염료를 폴리머에 대해 1 중량%로 첨가하였다.
동일한 프로토콜에 따라 비교 코팅 용액을 제조하였다. 비교 코팅 용액은 Cy7.5-C18-TPB 대신 ICG 유도체 (ICG, ICG-N, 또는 ICG-P)가 형광 염료로 사용된다는 점을 제외하고는 시험 코팅 용액과 동일하였다.
ICG-N은 반대 이온으로서 테트라부틸 암모늄을 갖는 ICG 염이다. ICG-P는 반대 이온으로서 테트라페닐 포스포늄을 갖는 ICG 염이다.
상기 두 참조 염료는 ICG와 반대 이온의 조합이 특별히 설계된 소수성 염료 및 반대 이온과 동일한 성능을 생성할 수 없음을 보여주기 위해 사용되었다.
1.3 코팅 프로토콜
섹션 1.2에서 제조된 코팅 용액을 에펜도르프 튜브에 넣었다. 코팅될 의료 장비를 이 용액에 침지시키고 즉시 집게로 꺼냈다. 알루미늄 호일에 놓고 어두운 곳에서 15-20 분 동안 건조시켰다. 이어서, 폴리머층의 두께 및 피두시알스의 휘도를 증가시키기 위해 절차를 5-10 회 반복할 수 있다. 코팅 후, 피두시알스를 24 시간 동안 어두운 곳에서 방치하여 잔류 아세토니트릴을 완전히 건조시켰다. 이 단계에서 피두시알스는 사용할 준비를 마쳤다.
스테인레스 스틸 와이어, 실리콘 피스, 외과용 실, 카테터, 나노 위관, 수술 마커 및 의료용 거즈를 프로토콜에 따라 시험 코팅 용액으로 코팅하였다.
스테인레스 스틸 와이어, 실리콘 피스, 수술용 실을 또한 비교 코팅 용액으로 코팅하였다.
2. 결과
휘도
ICG-기반 폴리머 코팅 필름과 비교하여, 본 발명의 코팅 필름은 스테인레스 스틸 와이어와 같은 평활 표면에 접착성이다.
실제로, 스테인레스 스틸 와이어 상의 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름의 NIR 형광은 제1 코팅 후 가시화되었으며 수 회 코팅하면 증가한 반면, ICG-기반 코팅 필름은 총 5 회 코팅 절차 후에만 와이어의 형광 표지를 생성할 수 있었다 (도 1).
안정성
본 발명의 코팅 필름은 또한 ICG-기반 코팅 필름보다 더 안정적이다.
도 2는 본 발명의 코팅 필름에 대해 관찰된 형광이 보다 균일하고 코팅 절차 후 90 초 동안 안정하게 유지될 수 있는 반면, ICG-기반 코팅 필름에 대해 관찰된 형광은 균일하지 않고 빠르게 소광됨을 보여준다.
도 3은 외과용 실에서의 본 발명의 코팅 필름에 대해 관찰된 형광 휘도가 코팅 절차 후 1 주일 동안 유지되는 반면, ICG-기반 코팅 필름의 휘도는 1 주 동안 현저히 감소하면서 유지됨을 보여준다.
ICG 유도체 염료 (ICG-P 또는 ICG-N)에서 반대 이온의 존재가 ICG-기반 폴리머 코팅 필름의 휘도 및 안정성에 큰 영향을 미치지 않는다는 것은 흥미로운 점이다.
코팅된 수술 장비의 생체 내 적용
도 4는 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 카테터의 삽입에 의해 하복부 수술 중 손상에 취약한 해부학적 구조인 요관이 형광 영상 시스템을 통해 쉽게 식별될 수 있음을 나타낸다.
도 5는 Cy7.5TPB-기반 코팅 필름으로 코팅한 후 수술 중에 때때로 식별하기 어려운 경비위관 팁의 정확한 위치를 쉽게 찾을 수 있음을 나타낸다.
도 6은 Cy7.5-C18-TPB-기반 코팅 필름으로 코팅된 외과용 마커를 내부 장기 외부에서 가시화할 수 있어 외과의가 종양 위치를 찾고 디지털 증강 현실 기술로 처리하는데 유용할 수 있음을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 코팅 필름이 또한 직물을 코팅하는 데에도 사용될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 필름에 의한 유리 표면의 코팅
형광 염료 및 반대 이온으로서 PMMA 및 CY7.5-C18-TPB, CY7.5-C8-TPB, HA-60-TPB, 또는 HA-06-I를 각각 함유하는 본 발명의 코팅 필름, 및 PMMA와 ICG 또는 PMMA 만을 함유하는 대조 코팅 필름을 25 mm 유리 기판 상에 상이한 염료 (1% 로딩)를 갖는 PMMA (30 mg/ml)의 혼합물을 스핀 코팅하여 제조하였다. 자체 제작한 NIR 영상 세팅을 사용하여 영상을 촬영하였다.
도 9에 도시된 결과는 본 발명의 코팅 필름이 ICG를 함유하는 코팅 필름보다 더 밝게 빛남을 보여준다.
상이한 폴리머로 제조된 코팅 필름을 또한 시험하였다. 연구된 모든 폴리머에 대해, 형광 염료 Cy7.5-C18-TPB 및 유도체 HA-06-I, HA-60-TPB에 기반한 코팅 필름이 ICG에 기반한 코팅 필름보다 체계적으로 더 우수한 휘도를 나타낸다 (도 10A, 10B).
또한 근육 조직에 삽입된 HA-06-I 또는 HA-60-TPB를 기반으로 한 PMMA 필름으로 코팅된 강철 피두시알스에서 검출된 NIR 형광은 CY7.5-C18-TPB를 기반으로 한 PMMA 필름 코팅의 것에 비할 만했다 (도 11).
Claims (19)
- 의료 장비를 코팅하기 위한, 근적외선에서 가시적인 형광 폴리머 코팅 필름으로서,
코팅 필름은 소수성 폴리머의 단층 또는 다층이고, 적어도 하나의 폴리머층은 형광 염료 및 반대 이온을 포함하며,
상기 형광 염료는 하기 화학식 I로 표시되는, 형광 폴리머 코팅 필름:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 다음으로 이루어진 군 중에서 선택되고:
- 수소, 또는
- (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, 또는 (C1-C20)알킬헤테로아릴로부터 선택된 기 (상기 기는 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되고, R11은 (C1-C20)알킬임), 또는
- 식 의 기 (여기서, E는 -O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2- 중에서 선택되고; R10은 (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, (C1-C20)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며, R10은 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환되고, R11은 (C1-C20)알킬임);
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 사이클로(C3-C10)알킬, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C10)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C10)알킬, 헤테로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아릴, (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며;
- R1 및 R3는 독립적으로 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택되며;
상기 소수성 폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(프로필 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 트리아세테이트, 니트로셀룰로오스, 폴리디메틸디실록산, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 및 이의 폴리(에틸렌 글리콜)과의 코폴리머 중에서 선택된다. - 제1항에 있어서, 최외각 폴리머층은 생체적합성 소수성 폴리머를 기반으로 한, 형광 폴리머 코팅 필름.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반대 이온은
- 무기 반대 이온,
- 유기 반대 이온, 또는
- 테트라페닐보레이트, 테트라키스(펜타플루오로페닐)보레이트, 테트라키스(4-플루오로페닐)보레이트, 테트라페닐보레이트, 테트라키스[3,5-비스-(트리플루오로메틸)페닐]보레이트, 테트라키스[3,5-비스-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-메톡시-2-프로필)페닐]보레이트 및 테트라키스[퍼플루오로-tert-부톡시]알루미네이트 중에서 선택된 벌키한 유기 반대 이온으로부터 선택되는,
형광 폴리머 코팅 필름. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 형광 염료는 화학식 II로 표시되는, 형광 폴리머 코팅 필름:
[화학식 II]
상기 식에서,
- A1, A2, R9, 및 E는 제1항에 정의된 바와 같고;
- R12 및 R13은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 아릴, (C1-C5)알킬, 또는 -COOR11 중에서 선택되고, R11은 (C1-C20)알킬이다. - 제4항에 있어서, 형광 염료는 화학식 II(a)로 표시되는, 형광 폴리머 코팅 필름:
[화학식 IIa]
상기 식에서,
- A1, A2, R9, 및 E는 제1항에 정의된 바와 같고;
- R12 및 R13은 동일하거나 상이하고 독립적으로 아릴 중에서 선택되며;
상기 형광 염료에 대한 반대 이온은 무기 반대 이온이다. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
소수성 폴리머, 형광 염료 및 반대 이온에 의해 형성되고,
상기 형광 염료는 하기 화학식 I로 표시되는, 형광 폴리머 코팅 필름:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C20)알킬, 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 비치환된 (C2-C20)알케닐, 비치환된 (C2-C20)알키닐, 비치환된 헤테로사이클릭기, 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며;
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 사이클로(C3-C10)알킬, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C10)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C10)알킬, 헤테로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아릴, (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며;
- R1 및 R3는 독립적으로 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택되며;
- 상기 반대 이온은 무기 반대 이온, 또는 유기 반대 이온 또는 벌키한 유기 반대 이온이다. - 제6항에 있어서,
- A1은 이고, A2는 이며;
R1 및 R3은 제1항에 정의된 바와 같은,
형광 폴리머 코팅 필름. - 제7항에 있어서, R1 및 R3는 독립적으로 비치환된 (C1-C20)알킬, 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 비치환된 (C2-C20)알케닐, 비치환된 (C2-C20)알키닐, 비치환된 헤테로사이클릭기, 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는, 형광 폴리머 코팅 필름.
- 제8항에 있어서, R1 및 R3은 독립적으로 비치환된 (C8-C20)알킬기 중에서 선택되는, 형광 폴리머 코팅 필름.
- 제9항에 있어서, 형광 염료는 화학식 Ia, 화학식 Ib 또는 화학식 IIb의 것인, 형광 폴리머 코팅 필름:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
[화학식 IIb]
상기 식에서, R1 및 R3은 제8항에 정의된 바와 같다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 형광 염료는 다음의 것인, 형광 폴리머 코팅 필름:
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리머층 중 형광 염료의 중량은 상기 폴리머층 중 소수성 폴리머의 0.1 내지 50 중량%인, 형광 폴리머 코팅 필름.
- 하기 단계 (i) 및 (ii)를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 근적외선에서 가시적인 형광 폴리머 코팅 필름으로 의료 장비를 코팅하는 방법:
(i) 상기 의료 장비를 하나 이상의 용매, 소수성 폴리머, 형광 염료 및 반대 이온을 포함하는 용액과 접촉시키는 단계,
상기 소수성 폴리머는 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(프로필 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(메틸 메타크릴레이트-코-메타크릴산), 폴리(락티드-코-글리콜라이드), 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 트리아세테이트, 니트로셀룰로오스, 폴리디메틸디실록산, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리카보네이트, 폴리에틸렌, 에틸렌 비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리스티렌, 및 이의 폴리(에틸렌 글리콜)과의 코폴리머 중에서 선택되고;
상기 형광 염료는 화학식 I로 표시되며:
[화학식 I]
상기 식에서,
- R8 및 R9는 동일하거나 상이하고 독립적으로 다음으로 이루어진 기 중에서 선택되고:
- 수소,
- (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, 또는 (C1-C20)알킬헤테로아릴로부터 선택된 기 (상기 기는 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되며, R11은 (C1-C20)알킬임), 또는
- 식 의 기 (여기서, E는 -O-, -S-, -Se-, -NH-, -CH2- 중에서 선택되고; R10은 (C1-C20)알킬, 사이클로(C3-C20)알킬, (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C20)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로(C1-C20)알킬, (C1-C20)알킬아릴, (C1-C20)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며, R10은 비치환되거나 (C1-C5)알킬, 아릴, 또는 -COOR11 중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환되고, R11은 (C1-C20)알킬임);
- A1은 이고, A2는 이거나;
- 또는 A1은 이고, A2는 이며;
여기서,
- R2 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C10)알킬, -OR5, -NR5R6, -NO2, -CF3, -CN, -SR5, -N3, -C(=O)R5, -OC(=)OR5, -C(=O)NR5R6, -NR5C(=O)R6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 수소, 비치환된 (C1-C10)알킬, 비치환된 (C2-C10)알케닐, 비치환된 (C2-C10)알키닐, 사이클로(C3-C10)알킬, 헤테로사이클릭기, 사이클로(C3-C10)알케닐, 헤테로사이클로(C2-C10)알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C10)알킬, 헤테로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬아릴, (C1-C10)알킬헤테로아릴 중에서 선택되며;
- R1 및 R3은 독립적으로 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 사이클로(C3-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C2-C20)알케닐, (C2-C20)알키닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릭기, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 사이클로(C3-C20)알케닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로(C2-C20)알케닐, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 헤테로(C1-C20)알킬, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬아릴, 소수성 기로 치환된 또는 비치환된 (C1-C20)알킬헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 소수성 기는 메틸, 에틸, 메톡시, 에틸옥시로부터 선택되며;
- 상기 반대 이온은 무기 반대 이온, 또는 유기 반대 이온 또는 벌키한 유기 반대 이온임;
(ii) 상기 용액에서 용매를 증발시켜 상기 의료 장비 상에 형광 염료 및 반대 이온을 포함하는 하나의 폴리머층을 형성하는 단계. - 제13항에 있어서, 상기 코팅 필름이 다층인 경우, 단계 (ii) 후에 하기 단계 (iii) 및 단계 (iv)를 포함하는 방법:
(iii) 단계 (ii)에서 수득된 코팅된 의료 장비를 하나 이상의 용매 및 소수성 폴리머를 포함하고 최종적으로 어떤 형광 염료도 갖지 않는 용액과 접촉시키는 단계;
(iv) 상기 용액에서 용매를 증발시켜 상기 의료 장비 상에 폴리머층을 생성하는 단계. - 제14항에 있어서, 상기 용액은 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디옥산, 디클로로메탄, 클로로포름, 석유 에테르, 톨루엔, o-자일렌, m-자일렌, p-자일렌 중에서 선택된 유기 용매를 함유하는 방법.
- 제14항에 있어서, 소수성 폴리머는 1 내지 100 mg/용액 ml이고; 폴리머층 중 형광 염료의 중량은 상기 폴리머층 중 소수성 폴리머의 0.1 내지 50 중량%인, 방법.
- 제16항에 있어서, 의료 장비는 외과적 팩킹, 기준 마커, 외과용 테이프, 바늘, 외과용 견인기, 클립, 외과용 실, 스테이플, 나이프, 안전 핀, 가위, 클램프, 메스, 지혈기, 집게, 겸자, 흡입 팁, 거즈, 코튼오이드 (cottonoid), 스폰지, 카테터, 스테인레스 스틸 와이어, 수술 부위 마커, 스텐트, 심박조율기, 신경 자극기, 약물 전달 시스템, 포타 캐트 (port-a-cath), 자기 문합 시스템, 혈관 내 색전술 장비, 기계적 직선형 스테이플러, 기계적 원형 스테이플러, 약물-전달 임플란트, 압전 임플란트, 진단 비디오 캡슐, 자기 추적 캡슐 중에서 선택되는, 방법.
- 제17항에 있어서, 단계 (i) 및 (ii)는 1 내지 50 회 반복되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 단계 (iii) 및 (iv)는 1 내지 20 회 반복되는, 방법.
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