RU2018123820A - Флуоресцентный конъюгат гиалуроновой кислоты или ее соли, гидрофобизованный конъюгат, способы его получения и применение - Google Patents
Флуоресцентный конъюгат гиалуроновой кислоты или ее соли, гидрофобизованный конъюгат, способы его получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2018123820A RU2018123820A RU2018123820A RU2018123820A RU2018123820A RU 2018123820 A RU2018123820 A RU 2018123820A RU 2018123820 A RU2018123820 A RU 2018123820A RU 2018123820 A RU2018123820 A RU 2018123820A RU 2018123820 A RU2018123820 A RU 2018123820A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- conjugate
- salt
- fluorescent conjugate
- hydrophobized
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims 16
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims 15
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims 15
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 12
- GRAVJJAQKJDGPM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[7-[3-(2-carboxyethyl)-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-yl]propanoic acid;bromide Chemical group [Br-].OC(=O)CCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)\C1=C/C=C/C=C/C=C/C1=[N+](CCC(O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C GRAVJJAQKJDGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 3
- TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylhexane-1,6-diamine Chemical compound CN(C)CCCCCCN(C)C TXXWBTOATXBWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims 3
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
- A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1851—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule
- A61K49/1863—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with an organic macromolecular compound, i.e. oligomeric, polymeric, dendrimeric organic molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or derivative thereof, e.g. chitosan, chitin, cellulose, pectin, starch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Claims (47)
1. Флуоресцентный конъюгат гиалуроновой кислоты или ее соли общей формулы I
где R+ представляет собой H+, или физиологически приемлемые соли, выбранные из группы, содержащей Na+, K+, Mg2+ или Ca2+,
R1 представляет собой -H или остаток ципата формулы II, где ~ указывает место ковалентной связи остатка ципата формулы II
причем один R1 является остатком ципата формулы II по меньшей мере в одной повторяющейся структурной единице, при условии, что если R1 представляет собой остаток ципата формулы II в структурной единице, тогда другие R1 в структурной единице представляют собой H,
и где n является целым числом в интервале от 2 до 625.
2. Флуоресцентный конъюгат по п. 1, где остаток ципата формулы II находится в положении 6 глюкозаминовой части флуоресцентного конъюгата гиалуроновой кислоты или ее соли общей формулы I.
3. Флуоресцентный конъюгат по п. 1 или 2, где степень замещения остатка ципата формулы II в конъюгате гиалуроновой кислоты или ее соли общей формулы I составляет от 0,1 до 2%, предпочтительно 1,0%.
4. Флуоресцентный конъюгат по п. 1, который поглощает свет в области от 570 нм до 790 нм и испускает свет в области от 680 нм до 850 нм, предпочтительно, при 850 нм.
5. Гидрофобизованное производное флуоресцентного конъюгата гиалуроновой кислоты или ее соли по п. 1, где R+, R1 и n являются такими, как определено в п. 1, принимая в то же время, что по меньшей мере в одной повторяющейся структурной единице по меньшей мере один R1 представляет собой -C(=O)R2, где R2 представляет собой заместитель CxHy, где x является целым числом в интервале от 5 до 17, и y является целым числом от 11 до 35, в то время как он представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную C6-C18 алифатическую цепь.
6. Гидрофобизованное производное по п. 5, где степень замещения -C(=O)R2 в конъюгате гиалуроновой кислоты или ее соли общей формулы I составляет от 3 до 70%, предпочтительно от 5 до 12%.
7. Гидрофобизованное производное по п. 5 или 6, который поглощает свет в интервале длин волн от 570 нм до 790 нм и испускает свет при 680 - 850 нм, предпочтительно, при 850 нм.
8. Способ получения конъюгата по п. 1, отличающийся тем, что ципат I формулы III
активируют с использованием N,N´-карбонилдиимидазола (КДИ) в апротонном полярном растворителе, выбранном из группы, содержащей диметилсульфоксид, диметилформамид, формамид или ацетонитрил, предпочтительно диметилсульфоксид; что приводит в результате к образованию реакционноспособного промежуточного моноимидазолида формулы IV
который взаимодействует с гиалуроновой кислотой или ее солью в присутствии органического основания, которое либо генерируется in situ в форме имидазола, или его добавляют к реакционной смеси, причем органическое основание выбирают из группы, содержащей 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, N,N,N′,N′-тетраметил-1,6-гександиамин, N-метилморфолин, имидазол, триэтиламин, или N,N´-диизопропилэтиламин, предпочтительно, имидазол, генерируемый in situ; и полярного апротонного растворителя, определенного выше.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что активацию ципата выполняют при температуре в интервале от 20°C до 60°C, предпочтительно при от 22°C до 25°C; в течение от 10 минут до 20 часов, предпочтительно, от 0,5 до 2 часов
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что образование конъюгата гиалуроновой кислоты или ее соли выполняют при температуре от 40°C до 80°C, предпочтительно от 40°C до 60°C, более предпочтительно, при 60°C; в течение от 12 до 48 часов, предпочтительно 24 часов.
11. Способ по любому одному из пп. 8 - 10, отличающийся тем, что молярное отношение ципат I: гиалуроновая кислота или ее соль: N,N´-карбонилдиимидазол : органическое основание составляет 0,5 : 1 : 0,5 : 0,5 до 3,5 в реакционной смеси, предпочтительно, массовое отношение составляет 0,5 : 1 : 0,5 : 1.
12. Способ получения гидрофобизованного производного флуоресцентного конъюгата по п. 5, отличающийся тем, что выполняют активацию жирной кислоты общей формулы V
R2COOH (V),
где R2 представляет собой CxHy, в то время как x является целым числом в интервале от 5 до 17, и y является целым числом от 11 до 35 и CxHy представляет собой линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную цепь; с использованием замещенного или незамещенного бензоилхлорида общей формулы VI
где R3 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, содержащей H, -NO2, -COOH, галогениды, C1-C6 алкилалкокси, предпочтительно H;
в присутствии органического основания, выбранного из группы, содержащей 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, N,N,N′,N′-тетраметил-1,6-гександиамин, N-метилморфолин, триэтиламин или N,N´-диизопропилэтиламин, предпочтительно триэтиламин; и полярного растворителя, выбранного из группы, содержащей изопропиловый спирт, тетрагидрофуран, предпочтительно, изопропиловый спирт
с образованием реакционноспособного ангидрида общей формулы VII
где R2 и R3 являются такими, как определено выше,
который этерифицирует флуоресцентный конъюгат гиалуроновой кислоты или ее соли общей формулы (I), определенный в любом одном из пп. 1 - 3, в присутствии органического основания, предпочтительно, амина, выбранного из группы, содержащей (1,4-диазобицикло[2,2,2]октан), N,N,N′,N′-тетраметил-1,6-гександиамин, N-метилморфолин, имидазол, триэтиламин или N,N´-диизопропилэтиламин, более предпочтительно триэтиламин; смеси воды и полярного растворителя, смешиваемого с водой, выбранного из группы, содержащей изопропиловый спирт, диметилсульфоксид или тетрагидрофуран, предпочтительно изопропиловый спирт.
13. Способ по п. 12, отличающийся тем, что активацию жирной кислоты общей формулы V выполняют в течение 0,5 - 24 часов, при температуре в интервале от 0°C до 60°C, предпочтительно в течение 0,5 часов при температуре от 0°C до 25°C, а этерификацию флуоресцентного конъюгата гиалуроновой кислоты или ее соли выполняют в течение 0,5 - 2 часов, предпочтительно в течение 2 часов, при температуре в интервале от 22°C до 25°C.
14. Способ по п. 12 или 13, отличающийся тем, что
количество органического основания соответствует 2 - 6 молярным эквивалентам, предпочтительно 4 молярным эквивалентам на димер гиалуроновой кислоты или ее соли;
количество замещенного или незамещенного бензоилхлорида соответствует 0,2 - 2,0 молярным эквивалентам, предпочтительно 0,6 молярным эквивалентам на димер гиалуроновой кислоты или ее соли;
количество жирной кислоты соответствует 0,2 - 2,0 молярным эквивалентам, предпочтительно 0,6 молярным эквивалентам гиалуроновой кислоты или ее соли.
15. Способ по п. 12, отличающийся тем, что количество воды в смеси воды и полярного растворителя, смешиваемого с водой составляет от 50 до 80% об./об., предпочтительно 50% об./об.
16. Флуоресцентный конъюгат по п. 1 или его гидрофобизованное производное по п. 5 для применения в областях медицины для визуализации распределения конъюгата in vivo, предпочтительно для визуализации in vivo органов или новообразований.
17. Флуоресцентный конъюгат или его гидрофобизованное производное по п. 16 для применения при внутривенном, внутрибрюшинном или подкожном введении.
18. Флуоресцентный конъюгат или его гидрофобизованное производное по п. 16 для применения при введении для визуализации in vivo непальпируемых и/или пальпируемых опухолей.
19. Флуоресцентный конъюгат или его гидрофобизованное производное по п. 18 для применения при внутривенном, внутрибрюшинном введении.
20. Композиция на основе агрегированного гидрофобизованного производного флуоресцентного конъюгата по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит агрегат гидрофобизованных производных флуоресцентных конъюгатов и по меньшей мере одно или несколько неполярных средств, предпочтительно лекарственных средств, и/или наночастицы.
21. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что лекарственное средство представляет собой цитостатическое средство, предпочтительно доксорубицин или паклитаксел.
22. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что гидрофобизованное производное флуоресцентного конъюгата содержит R1, который представляет собой -C(=O)C17H33, а наночастицы представляют собой суперпарамагнитные наночастицы.
23. Композиция по п. 20, отличающаяся тем, что она содержит от 2 до 15 масс.%, предпочтительно содержит от 2 до 6 масс.% неполярных соединений относительно массового содержания гидрофобизованного производного флуоресцентного конъюгата гиалуроновой кислоты или ее соли.
24. Композиция по п. 20 для применения в областях медицины для визуализации новообразований in vivo.
25. Композиция по п. 20 для применения в лечении новообразований.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZPV2015-936 | 2015-12-23 | ||
| CZ2015-936A CZ307511B6 (cs) | 2015-12-23 | 2015-12-23 | Fluorescenční konjugát kyseliny hyaluronové nebo jeho sůl, hydrofobizovaný konjugát, způsoby jejich přípravy a použití |
| PCT/CZ2016/050048 WO2017108015A1 (en) | 2015-12-23 | 2016-12-22 | Fluorescent cypate conjugate of hyaluronic acid or salt thereof, hydrophobized conjugate, methods of perparation and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018123820A true RU2018123820A (ru) | 2019-12-30 |
| RU2018123820A3 RU2018123820A3 (ru) | 2020-03-03 |
Family
ID=59089116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018123820A RU2018123820A (ru) | 2015-12-23 | 2016-12-22 | Флуоресцентный конъюгат гиалуроновой кислоты или ее соли, гидрофобизованный конъюгат, способы его получения и применение |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20190001000A1 (ru) |
| EP (1) | EP3393527B1 (ru) |
| JP (1) | JP2019501262A (ru) |
| KR (1) | KR20180096761A (ru) |
| BR (1) | BR112018012554A2 (ru) |
| CZ (1) | CZ307511B6 (ru) |
| DK (1) | DK3393527T3 (ru) |
| ES (1) | ES2751091T3 (ru) |
| HU (1) | HUE045756T2 (ru) |
| PL (1) | PL3393527T3 (ru) |
| RU (1) | RU2018123820A (ru) |
| WO (1) | WO2017108015A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115501204B (zh) * | 2022-10-25 | 2023-07-21 | 河北工业大学 | 一种用于级联递送药物的透明质酸纳米给药***的制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6180087B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-30 | Mallinckrodt Inc. | Tunable indocyanine dyes for biomedical applications |
| US6669926B1 (en) | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| WO2006078914A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Washington University In St. Louis | Compounds having rd targeting motifs |
| WO2008025005A2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Baylor College Of Medicine | Method of measuring propulsion in lymphatic structures |
| US8758727B2 (en) | 2008-03-31 | 2014-06-24 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Site specific fluorescence and contrast marker for same |
| CZ305040B6 (cs) | 2010-09-14 | 2015-04-08 | Contipro Biotech S.R.O. | Způsob přípravy vysoce substituovaných amidů kyseliny hyaluronové |
| JP2012149034A (ja) * | 2010-12-27 | 2012-08-09 | Canon Inc | 複合粒子、光音響イメージング用造影剤、及び光音響イメージング方法 |
| KR20130085294A (ko) * | 2012-01-19 | 2013-07-29 | 충남대학교산학협력단 | 림프노드 탐지용 형광 고분자 나노젤 및 이를 이용한 림프노드 확인 방법 |
| US20160067357A1 (en) * | 2012-08-17 | 2016-03-10 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Detection of high risk drusen |
| CZ2012842A3 (cs) | 2012-11-27 | 2014-08-20 | Contipro Biotech S.R.O. | Nanomicelární kompozice na bázi C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy C6-C18-acylovaného hyaluronanu, způsob přípravy nanomicelární kompozice a stabilizované nanomicelární kompozice a použití |
| EP2958946B1 (en) * | 2013-02-22 | 2020-09-09 | Canon Kabushiki Kaisha | Near-infrared dye-conjugated hyaluronic acid derivative and contrast agent for optical imaging including them |
-
2015
- 2015-12-23 CZ CZ2015-936A patent/CZ307511B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-22 RU RU2018123820A patent/RU2018123820A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-12-22 EP EP16840310.3A patent/EP3393527B1/en not_active Not-in-force
- 2016-12-22 JP JP2018533195A patent/JP2019501262A/ja not_active Withdrawn
- 2016-12-22 WO PCT/CZ2016/050048 patent/WO2017108015A1/en active Application Filing
- 2016-12-22 HU HUE16840310A patent/HUE045756T2/hu unknown
- 2016-12-22 BR BR112018012554A patent/BR112018012554A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-12-22 PL PL16840310T patent/PL3393527T3/pl unknown
- 2016-12-22 KR KR1020187021096A patent/KR20180096761A/ko unknown
- 2016-12-22 DK DK16840310.3T patent/DK3393527T3/da active
- 2016-12-22 ES ES16840310T patent/ES2751091T3/es active Active
- 2016-12-22 US US16/061,748 patent/US20190001000A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL3393527T3 (pl) | 2020-03-31 |
| DK3393527T3 (da) | 2019-10-07 |
| HUE045756T2 (hu) | 2020-01-28 |
| EP3393527B1 (en) | 2019-08-28 |
| WO2017108015A1 (en) | 2017-06-29 |
| CZ307511B6 (cs) | 2018-10-31 |
| EP3393527A1 (en) | 2018-10-31 |
| JP2019501262A (ja) | 2019-01-17 |
| RU2018123820A3 (ru) | 2020-03-03 |
| ES2751091T3 (es) | 2020-03-30 |
| US20190001000A1 (en) | 2019-01-03 |
| BR112018012554A2 (pt) | 2018-12-04 |
| CZ2015936A3 (cs) | 2017-07-07 |
| KR20180096761A (ko) | 2018-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2410591T3 (es) | Nuevo copolímero en bloque, preparación micelar y agente antineoplásico que lo contiene como principio activo | |
| RU2008102878A (ru) | Противоопухолевые биоконъюгаты гиалуроновой кислоты или ее производных, полученные непрямой химической конъюгацией | |
| JP2013523896A5 (ru) | ||
| KR20090031597A (ko) | 콤브레타스타틴류의 고분자 결합체 | |
| RU2014112108A (ru) | Составы с производными децитабина | |
| CN111867646B (zh) | 用于医疗装置的荧光聚合物涂层膜 | |
| CA3141563C (en) | Radiopaque polymers | |
| RU2017132330A (ru) | Соли производного хиназолина и способ их получения | |
| AU2018375787A1 (en) | Albumin-binding prodrugs of auristatin E derivatives | |
| JP2023078148A (ja) | 放射線不透過性ポリマー | |
| RU2018123820A (ru) | Флуоресцентный конъюгат гиалуроновой кислоты или ее соли, гидрофобизованный конъюгат, способы его получения и применение | |
| RU2008152751A (ru) | Соли тримебутина и n-десметилтримебутина | |
| JP6735759B2 (ja) | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JP2019501262A5 (ru) | ||
| JP6609634B2 (ja) | ドキソルビシンの水溶性ヒドロキシビスホスホン酸誘導体 | |
| CN86105154A (zh) | 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法 | |
| JP6797182B2 (ja) | カンプトテシン類高分子誘導体を含有する医薬製剤 | |
| JP6281901B2 (ja) | 水溶性ポルフィリン誘導体とそれらの製造方法 | |
| RU2021129854A (ru) | Микрочастицы на основе сложноэфирных производных гиалуронана, способ получения, композиция, включающая их, и их применение | |
| JP2012116821A (ja) | パクリタキセル誘導体 | |
| JP2016056170A (ja) | 色素とポリエチレングリコールの結合体と添加剤とを有する組成物、及び前記組成物を有する光音響イメージング用造影剤 | |
| CZ2015574A3 (cs) | Hydrofobizované esterové deriváty kyseliny hyaluronové nebo jejich soli, způsob jejich přípravy, nanomicelární kompozice, způsob jejich přípravy a použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20200805 |