KR102611661B1

KR102611661B1 - Ptpn11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제

Info

Publication number: KR102611661B1
Application number: KR1020207034430A
Authority: KR
Inventors: 필립 존; 제이슨 크로스; 제이슨 버크; 티모시 매카푸스; 지준 강
Original assignee: 나비레 파르마, 인코퍼레이티드
Priority date: 2018-05-02
Filing date: 2019-05-01
Publication date: 2023-12-08
Also published as: US20210317122A1; CN112351780B; WO2019213318A1; AU2019263294B2; MX2020011528A; CA3099151A1; CN112351780A; US20190389867A1; SG11202010822SA; JP2021523221A; EP3787627A4; BR112020022224A2; KR20210003901A; AU2019263294A1; IL278297B2; EP3787627A1; JP7297871B2; IL278297B1; US10954243B2; IL278297A

Abstract

본 발명은 암 및 다른 PTP-매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 PTPN11 억제제로서 유용할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 명세서에는 새로운 화합물 및 피라졸로피라진에 기초한 화합물 및 질병의 치료를 위한 약제로서 이들의 적용이 개시된다.

Description

PTPN11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제

(관련 출원의 상호 참조)

본 출원은 2018년 5월 2일에 출원된 미국 가출원 제62/665,818호 및 2018년 11월 30일에 출원된 미국 가출원 제62/773,915호의 우선권을 주장하며, 이들 각각은 전체가 모든 목적을 위해 본 명세서에 포함된다.

(연방 지원 연구 및 개발 하에서 제조된 발명에 대한 권리에 관한 진술)

해당 없음

(컴팩트 디스크에 제출된 "서열목록", 표 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록 참조)

해당 없음

새로운 화합물 및 피라졸로피라진(pyrazolopyrazine)에 기초한 화합물 및 질병의 치료를 위한 약제로서 이들의 적용이 본 명세서에 개시된다. 또한, 인간 또는 동물 대상체에서 PTPN11 (SHP2) 활성의 억제 방법은 백혈병 및 흑성 종양(melanoma)을 포함하는 암, 및 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 치료 질병에 대해 제공된다.

티로실 인산화(Tyrosyl phosphorylation)는 세포 분화에서 성장 및 세포 사멸(apoptosis), 및 기타까지 인간 세포 과정을 조절한다. 티로실 인산화는 단백질-티로신 키나아제(protein-tyrosine kinase, PTK)와 단백질-티로신 포스파타아제(protein-tyrosine phosphatase, PTP)에 의해 조절된다. PTK 및 PTP 활성에 의해 지배되는 조절의 붕괴는 암을 초래할 것으로 판단된다. PTK 억제제는 잠재적인 암 치료제로 개발되었다. 최근 연구는 세포 규제에서 PTP의 가능한 역할도 개시한다(AJ Barr et al. Cell 2009, 136, 352-363. JN Andersen et al Mol. Cell. Biol . 2001, 21, 7117-7136).

단백질-티로신 포스파타아제 비-수용체 유형 11(Protein-tyrosine phosphatase non-receptor type 11, PTPN11, Src 호몰로지-2 포스파타아제(Src Homology-2 phosphatase, SHP2)로도 알려짐)은 PTPN11 유전자로 인코딩된 비-수용체 단백질 티로신 포스파타아제(non-receptor protein tyrosine phosphatase)이다. 이러한 PTP는 2개의 탠덤 Src 호몰로지-2 (tandem Src homology-2, SH2) 도메인을 함유하고, 이들은 포스포-티로신 결합 도메인, 촉매 도메인, 및 C-말단 꼬리로 작용한다. 기본 상태에서, 단백질은 일반적으로 활성 부위를 차단하는 N-말단 SH2 도메인과 함께 비활성, 자가 억제 형태로 존재한다. 사이토카인에 의해 매개되는 신호 전달 및 SH2 도메인에 대해 인산화된 단백질의 성장 인자 결합에 의해 자극되면, 자동 억제가 완화되고, 이는 활성 부위가 PTPN11 기질의 탈인산화에 사용 가능하게 한다(MG Mohl, BG Neel, Curr . Opin. Genetics Dev. 2007, 17, 23-30. KS Grossmann, Adv . Cancer Res. 2010, 106, 53-89. W.Q. Huang et. al. Curr . Cancer Drug Targets 2014, 14, 567-588. C. Gordon et. al. Cancer Metastasis Rev. 2008, 27, 179-192.).

PTPN11의 생식선 및 체세포 돌연변이는 누난 증후군(Noonan Syndrome) 및 다발성 흑자 증후군(Leopard Syndrome); 및 소아 골수 단핵구성 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 신경 모세포종(neuroblastoma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), B세포 급성 림프구성 백혈병(B cell acute lymphoblastic leukemia)/림프종(lymphoma), 흑색 종양, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암과 같은 다발성 암을 포함한 촉매 활성의 기능 향상을 초래하는 여러 인간 질병에서 보고되었다(MG Mohl, BG Neel, Curr . Opin . Genetics Dev . 2007, 17, 23-30). 최근 연구는, 단일 PTPN11 변이가 마우스에서 누난 증후군, JMML-유사 골수 증식 질환 및 급성 백혈병을 유도할 수 있는 것을 입증했다. 이러한 변이는 N-SH2 도메인과 촉매 부위 사이의 자동 억제를 방해하여, 기질이 효소의 촉매 부위에 구성적으로 접근할 수 있게 한다(E. Darian et al, Proteins, 2011, 79, 1573-1588. Z-H Yu et al, JBC, 2013, 288, 10472, W Qiu et al BMC Struct . Biol. 2014, 14, 10).

PTPN11은 대부분의 조직에서 널리 발현되고, 증식, 분화, 세포주기 유지, EMT 전환, 유사 분열 활성화, 대사 조절, 전사 조절 및 Ras-MAPK, JAK-STAT 또는 PI3K-AKT 경로를 포함한 여러 신호 전달 경로를 통한 세포 이동을 포함하는 다양한 세포 기능에 중요한 다양한 세포 신호 전달 사건에서 조절 역할을 한다(Tajan, M. et. al. Eur . J. Medical Genetics, 2015, 58, 509-525. Prahallad, A. et. al. Cell Reports, 2015, 12, 1978-1985).

추가적으로, PTPN11/SHP2는 종양 형성 동안 면역 회피에 연루될 수 있고, 그 결과 SHP2 억제제가 암 환자의 면역 반응을 자극할 수 있다는 증거가 증가하고 있다(Cancer Res. 2015 Feb 1;75(3):508-18. T Yokosuka T, J Exp Med. 2012, 209(6), 1201. S Amarnath Sci Transl Med . 2011, 3, 111ra120. T Okazaki, PNAS 2001, 98:24, 13866-71).

PTPN11 (SHP2)를 억제하는 것으로 발견된 신규한 화합물 및 약제학적 조성물은 화합물을 투여함으로써 환자에서 PTP-매개된 질환을 치료하는 방법을 포함하는 화합물의 합성 및 사용 방법과 함께 발견되었다.

본 발명의 특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 염 또는 호변 이성질체(tautomer)를 가지며, 하기 화학식 I에서, 첨자 a 및 b, 및 R_1a, R_1b, R₂, R₃, R_4,R₅, R₆, R_7, R₈, R₉, R₁₀및 R₁₁은 본 명세서에 제공되는 바와 같다:

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특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 양태에서, 본 발명은 백혈병 및 흑색 종양을 포함하는 암, 및 유방암, 폐암, 및 대장암과 같은 치료 질병에 대한 인간 또는 동물 대상체에서 PTPN11 (SHP2) 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

정의

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 하기 용어들은 표시된 의미를 갖는다.

값의 범위가 개시되고, "n₁에서 n₂까지" 또는 "n₁ 내지 n₂"라는 표기법이 사용되는 경우, 여기서 n₁과 n₂는 숫자이며, 달리 지정하지 않는 한, 이 표기법은 숫자 자체 및 이들 사이의 범위를 포함하는 것을 의도한다. 이러한 범위는 종결 값을 포함하여 정수 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, "2개 내지 6개의 탄소"는, 탄소가 정수 단위이기 때문에 2개, 3개, 4개, 5개, 및 6개의 탄소원자를 포함하는 것을 의도한다. 예를 들어, 1 μM, 3 μM, 및 그 사이의 모든 것을 포함하는 "1 내지 3 μM(마이크로몰)"의 범위를 임의의 유효 숫자(예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM, 등)와 비교한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "약(about)"은 변경되는 수치를 한정하기 위한 것으로, 이러한 값을 오차 범위(margin of error) 내에서 변수로 표시한다. 차트 또는 데이터의 표에 제공된 평균값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 한계가 언급되지 않은 경우, 용어 "약"은 언급된 값과 유효 숫자를 고려하여 해당 수로 반올림 또는 내림에 의해 포함되는 범위를 포함하는 범위를 의미하는 것으로 이해해야 한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아실(acyl)"은 알케닐, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클에 부착된 카르보닐, 또는 카르보닐에 부착된 원자가 탄소인 임의의 다른 모이어티(moiety)를 말한다. "아실"기는 -C(O)CH₃ 기를 말한다. "알킬카르보닐(alkylcarbonyl)" 또는 "알카노일(alkanoyl)" 기는 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티(parent molecular moiety)에 부착되는 알킬기를 말한다. 이러한 기의 예는 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐을 포함한다. 아실기의 예는 포르밀(formyl), 알카노일(alkanoyl) 및 아로일(aroyl)을 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알케닐(alkenyl)"은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, 2 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 말한다. 특정 양태에서, 상기 알케닐은 2 내지 6개의 탄소원자를 포함할 것이다. 용어 "알케닐렌(alkenylene)"은 에틸렌 [(-CH=CH-),(-C::C-)]과 같은 둘 이상의 위치에 부착되는 탄소-탄소 이중 결합 시스템을 말한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 2-메틸프로페닐, 1,4-부타디에닐 등을 포함한다. 달리 언급되지 않으면, 용어 "알케닐"은 "알케닐렌"기를 포함할 수 있다.

용어 "알키닐(alkynyl)"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 가지고, 표시된 탄소원자의 수(즉, C_2-6은 2개 내지 6개의 탄소원자를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 알키닐은 C₂, C_2-3, C_2-4, C_2-5, C_2-6, C_2-7, C_2-8, C_2-9, C_2-10, C₃, C_3-4, C_3-5, C_3-6, C₄, C_4-5, C_4-6, C₅, C_5-6, 및 C₆과 같은 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐(acetylenyl), 프로피닐(propynyl), 1-부티닐(butynyl), 2-부티닐, 부타디닐(butadiynyl), 1-펜티닐(pentynyl), 2-펜티닐, 이소펜티닐, 1,3-펜타디닐(pentadiynyl), 1,4-펜타디닐, 1-헥시닐(hexynyl), 2-헥시닐, 3-헥시닐, 1,3-헥사디닐(hexadiynyl), 1,4-헥사디닐, 1,5-헥사디닐, 2,4-헥사디닐, 또는 1,3,5-헥사트리닐(hexatriynyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알콕시(alkoxy)"는 알킬 에테르 라디칼을 말하고, 용어 알킬은 하기에 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 등을 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 말한다. 특정 양태에서, 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자를 포함할 것이다. 추가 양태에서, 상기 알킬은 1 내지 8개의 탄소원자를 포함할 것이다. 알킬기는 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함한다. 본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬렌"은 메틸렌 (-CH₂-)과 같은 둘 이상의 위치에 부착된 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유래된 포화 지방족기를 말한다. 달리 언급되지 않으면, 용어 "알킬"은 "알킬렌"기를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 아미노기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 알킬기를 말한다. 적합한 알킬아미노기는 모노알킬화 또는 디알킬화되어, 예를 들어 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-에틸메틸아미노 등과 같은 기를 형성할 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알킬티오(alkylthio)"는 알킬 티오에테르 (R-S-) 라디칼을 말하고, 여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 황은 단독으로 또는 이중으로 산화될 수 있다. 적합한 알킬 티오에테르 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 메탄설포닐, 에탄설피닐(ethanesulfinyl) 등을 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아미도(amido)" 및 "카르바모일(carbamoyl)"은 카르보닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는, 또는 그 반대의 하기 정의된 바와 같은 아미노기를 말한다. 단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "C-아미도(C-amido)"는 본 명세서에서 정의된 바와 같거나 지정된 구체적으로 열거된 "R" 기에 의해 정의되는 바와 같은 R 및 R'를 갖는 -C(O)N(RR') 기를 말한다. 본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "N-아미도"는 본 명세서에서 정의되는 바와 같거나 지정된 구체적으로 열거된 "R" 기에 의해 정의되는 바와 같은 R 및 R'를 갖는 RC(O)N(R')-기를 말한다. 본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아실아미노(acylamino)"는 아미노기를 통해 모 모이어티에 부착되는 아실기를 포함한다. "아실아미노"기의 예는 아세틸아미노(CH₃C(O)NH-)이다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아미노"는 -NRR'을 말하고, 여기서 R 및 R'는 수소, 알킬, 아실, 헤테로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 중 임의의 것은 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 추가적으로, R 및 R'는 결합하여 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있으며, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 치환된다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴(aryl)"은 1개, 2개 또는 3개의 고리를 함유하는 탄소고리(carbocyclic) 방향족 시스템을 의미하며, 이러한 다환식(polycyclic) 고리 시스템은 함께 융합된다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 페난트릴과 같은 방향족 기를 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴알케닐(arylalkenyl)" 또는 "아랄케닐(aralkenyl)"은 알케닐기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 아릴기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴알콕시(arylalkoxy)" 또는 "아랄콕시(aralkoxy)"는 알콕시기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 아릴기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "아릴알킬(arylalkyl)" 또는 "아랄킬(aralkyl)"은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 아릴기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 아릴옥시(aryloxy)는 옥시를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 아릴기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "카바메이트(carbamate)"는 질소 또는 산 말단으로부터 모 분자 모이어티에 부착될 수 있고, 본 명세서에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되는 카르바민산(carbamic acid)의 에스테르(-NHCOO-)를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "O-카르바밀(O-carbamyl)"은 상기 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 -OC(O)NRR'기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "N-카르바밀(N-carbamyl)"은 상기 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 ROC(O)NR'-기를 말한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "카르보닐(carbonyl)"은, 단독으로 사용될 때 포르밀 [-C(O)H]를 포함하고, 조합으로 사용될 때 -C(O)- 기이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "카르복실(carboxyl)" 또는 "카르복시(carboxy)"는 -C(O)OH 또는 카르복실산 염에서와 같이 상응하는 "카르복실레이트(carboxylate)" 음이온을 말한다. "O-카르복시(O-carboxy)" 기는 RC(O)O- 기를 말하고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다. "C-카르복시(C-carboxy)"기는 -C(O)OR 기를 말하고, 여기서 R은 상기 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "시아노"는 -CN을 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)" 또는 대안적으로 "카르보사이클(carbocycle)"은 포화 또는 부분적으로 포화된 모노사이클릭(monocyclic), 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic) 알킬기를 말하고, 각각의 사이클릭 모이어티는 3 내지 12개의 탄소원자 고리 원을 함유하고, 이들은 선택적으로 본 명세서에 정의되는 바와 같이 선택적으로 치환되는 벤조 융합된 고리 시스템(benzo fused ring system)일 수 있다. 용어 "사이클로알케닐(cycloalkenyl)"은 1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는 사이클로알킬기를 말한다. 특정 양태에서, 상기 사이클로알킬(또는 사이클로알케닐)은 5 내지 7개의 탄소원자를 포함할 것이다. 이러한 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 테트라하이드로나프틸, 인다닐(indanyl), 옥타하이드로나프틸, 2,3-디하이드로-1H-인데닐(2,3-dihydro-1H-indenyl), 아다만틸(adamantyl) 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "바이사이클릭" 및 "트리사이클릭"은 멀티사이클릭(멀티센터드(multicentered)) 포화 또는 부분적으로 불포화된 유형 및 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene), 옥타하이드로나프탈렌(octahydronaphthalene)과 같은 융합된 고리 시스템을 포함하는 것을 의도한다. 후자 유형의 이성질체는 일반적으로 비사이클로[1,1,1]펜탄, 캄퍼(camphor), 아다만탄 및 비사이클로[3,2,1]옥탄으로 예시된다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "에스테르"는 탄소원자에 결합되는 2개의 모이어티를 브릿징하는 카르복시기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "에테르"는 탄소원자에 결합되는 2개의 모이어티를 브릿징하는 산소기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 할로알킬기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 하나 이상의 수소가 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 말한다. 구체적으로, 모노할로알킬(monohaloalkyl), 디할로알킬(dihaloalkyl) 및 폴리할로알킬 라디칼(polyhaloalkyl radical)이 포함된다. 모노할로알킬은 일례로 라디칼 내에 요오드, 브로모, 클로로, 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 동일한 할로 원자를 둘 이상 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸(fluoromethyl), 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. "할로알킬렌(Haloalkylene)"은 2개 이상의 위치에 부착되는 할로알킬기를 말한다. 예는 플루오로메틸렌(-CFH-), 디플루오로메틸렌(-CF₂ -), 클로로메틸렌(-CHCl-) 등을 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로알킬(heteroalkyl)"은 완전히 포화되거나 1 내지 3의 불포화도를 함유하고, 언급된 수의 탄소 원자 및 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자로 구성되는 안정한 직쇄 또는 분지쇄, 또는 이들의 조합을 말하며, 여기서 N 및 S 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다(quaternized). 헤테로원자(들)은 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 2개 이하의 헤테로원자는, 예를 들어 -CH₂-NH-OCH₃와 같이 연속적일 수 있다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 3 내지 15원 불포화 헤테로모노사이클릭 고리, 또는 융합된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 말하고, 여기서 융합된 고리의 적어도 하나는 방향족이고, 이는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 원자를 함유한다. 특정 양태에서, 상기 헤테로아릴은 고리 원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 양태에서, 상기 헤테로아릴은 고리 원으로서 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 양태에서, 상기 헤테로아릴은 5 내지 7개의 원자를 포함할 것이다. 또한, 이 용어는 융합된 폴리사이클릭 기를 포함하고, 헤테로사이클릭 고리는 아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 다른 헤테로아릴 고리와 융합되고, 헤테로아릴 고리는 헤테로사이클로알킬 고리와 융합되거나 헤테로아릴 고리는 사이클로알킬 고리와 융합된다. 헤테로아릴기의 예는 피롤일(pyrrolyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 피라닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴, 인돌리지닐(indolizinyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴, 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조디옥솔릴(benzodioxolyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조옥사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조푸릴(benzofuryl), 벤조티에닐(benzothienyl), 크로모닐(chromonyl), 쿠마리닐(coumarinyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라졸로피리다지닐(tetrazolopyridazinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 티에노피리디닐(thienopyridinyl), 푸로피리디닐(furopyridinyl), 피롤로피리디닐(pyrrolopyridinyl) 등을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로사이클릭기는 카르바졸릴(carbazolyl), 벤지돌릴(benzidolyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 디벤조푸라닐(dibenzofuranyl), 아크리디닐(acridinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 크산테닐(xanthenyl) 등을 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)" 및 상호 교환 가능하게 "헤테로사이클(heterocycle)"은 각각 고리 원으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된(그러나, 비방향족) 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 기를 말하고, 여기서 각각의 상기 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 원으로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 추가 양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 고리 원으로 1 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 것이다. 특정 양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에서 3 내지 8개의 고리 원을 포함할 것이다. 추가 양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에서 3 내지 7개의 고리 원을 포함할 것이다. 또 다른 양태에서, 상기 헤테로사이클로알킬은 각 고리에서 5 내지 6개의 고리 원을 포함할 것이다. "헤테로사이클로알킬(Heterocycloalkyl)" 및 "헤테로사이클(heterocycle)"은 설폰, 설폭사이드, 3차 질소 고리 원의 N-옥사이드(N-oxides of tertiary nitrogen ring member), 및 탄소 고리 융합된 및 벤조 융합된 고리 시스템을 포함하는 것을 의도하고, 추가적으로 이들 용어 모두는 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 헤테로사이클 고리가 아릴기에 융합되는 시스템, 또는 추가적인 헤테로사이클기를 포함한다. 헤테로사이클기의 예는 아지리디닐(aziridinyl), 아제티디닐(azetidinyl), 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-benzodioxolyl), 디하이드로이소인돌릴(dihydroisoindolyl), 디하이드로이소퀴놀리닐(dihydroisoquinolinyl), 디하이드로시놀리닐(dihydrocinnolinyl), 디하이드로벤조디옥시닐(dihydrobenzodioxinyl), 디하이드로[1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로피리디닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 이소인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl) 등을 포함한다. 헤테로사이클기는 구체적으로 금지되지 않으면 선택적으로 치환된다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "하이드라지닐(hydrazinyl)"은 단일 결합, 즉 -N-N-에 의해 결합되는 2개의 아미노기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "하이드록시(hydroxy)"는 -OH를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "하이드록시알킬(hydroxyalkyl)"은 알킬기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되는 하이드록시기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "이미노하이드록시(iminohydroxy)"는 =N(OH) 및 =N-O-를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "저급 아미노(lower amino)"는 -NRR'를 말하고, 여기서 R 및 R'는 수소, 저급 알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 이들 중 어느 하나는 선택적으로 치환된다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "메르캅틸(mercaptyl)"은 RS-기를 말하고, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "니트로(nitro)"는 -NO₂를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "옥시(oxy)" 또는 "옥사(oxa)"는 -O-를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "옥소(oxo)"는 =O를 말한다.

용어 "퍼할로알콕시(perhaloalkoxy)"는 수소 원자 전체가 할로겐 원자로 대체되는 알콕시기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "퍼할로알킬(perhaloalkyl)"은 수소 원자 전체가 할로겐 원자로 대체되는 알킬기를 말한다.

화학적 구조 또는 이의 일부와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "고리", 또는 동등하게, "사이클"은 모든 원자가 공통의 사이클릭 구조의 요소인 그룹을 말한다. 고리는 달리 제공되지 않으면 방향족을 포함하여 포화 또는 불포화될 수 있고, 3 내지 9개의 원을 가질 수 있다. 고리가 헤테로사이클인 경우, 1 내지 4개의 헤테로원자 또는 B, N, O, S, C(O), S(O)m로 이루어진 군에서 선택된 헤테로원자-포함기를 함유할 수 있다. 특별히 금지되지 않으면, 고리는 선택적으로 치환된다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "설포네이트(sulfonate)", "설폰산(sulfonic acid)", 및 "설포닉(sulfonic)"은 술폰산이 염 형성에 사용되기 때문에 -SO₃H 기 및 이의 음이온을 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "설파닐(sulfanyl)"은 -S-를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "설피닐(sulfinyl)"은 -S(O)-을 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "설포닐"은 -S(O)₂-를 말한다.

용어 "N-설폰아미도(N-sulfonamido)"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 RS(=O)₂NR'- 기를 말한다.

용어 "S-설폰아미도(S-sulfonamido)"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 -S(=O)₂NRR' 기를 말한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "호변 이성질체(tautomer)"는 빠르게 상호 전환되는 둘 이상의 이성질체 중 하나를 말한다. 일반적으로, 이러한 상호 전환은 개별적인 호변 이성질체는 다른 호변 이성질체 없이 분리되지 않도록 충분히 빠르다. 호변 이성질체의 양의 비율은 용매 조성, 이온 강도, pH 및 다른 용액 파라미터에 따라 달라질 수 있다. 호변 이성질체의 양의 비율은 특정 용액 및 상기 용액에 생체 분자의 결합 부위의 미세 환경에서 달라질 수 있다. 본 기술 분야에 잘 알려진 호변 이성질체의 예는 케토/에놀, 에나민/이민 및 락탐/락팀 호변 이성질체를 포함한다. 또한, 본 기술 분야에 잘 알려진 호변 이성질체의 예는 2-히드록시피리딘/2(1H)-피리돈 및 2-아미노피리딘/2(1H)-이미노피리 돈 호변 이성질체를 포함한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "티아(thia)" 및 "티오(thio)"는 -S- 기 또는 산소가 황으로 대체된 에테르를 말한다. 티오기의 산화된 유도체, 즉 설피닐(sulfinyl) 및 설포닐(sulfonyl)은 티아 및 티오의 정의 내에 포함된다.

본 명세서에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "티올"은 -SH 기를 말한다.

본 명세서에서 용어 "티오카르보닐"은 단독인 경우 티오포르밀 -C(S)H를 포함하고, 조합하여 -C(S)-기이다.

용어 "N-티오카르바밀(N-thiocarbamyl)"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 ROC(S)NR'- 기를 말한다.

용어 "O-티오카르바밀(O-thiocarbamyl)"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 R 및 R'를 갖는 -OC(S)NRR' 기를 말한다.

용어 "티오시아네이토(thiocyanato)"는 -CNS 기를 말한다.

본 명세서의 임의의 정의는 복합 구조 기를 기술하기 위해 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례적으로, 임의의 이러한 정의의 후행 요소(trailing element)는 모 모이어티(parent moiety)에 부착되는 것이다. 예를 들어, 복합 기 알킬아미도(alkylamido)는 아미도 기를 통해 모 분자에 부착되는 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모 분자에 부착되는 알콕시기를 나타낸다.

기가 "null"로 정의되면, 상기 기가 없음을 의미한다.

용어 "선택적으로 치환되는"은 선행기가 치환되거나 미치환될 수 있는 것을 의미한다. 치환되는 경우, "선택적으로 치환된" 기의 치환기는 제한 없이 하기 기들 또는 특정 지정된 기들의 세트로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 저급 카르복시에스테르, 저급 카르복사미도, 시아노, 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 티올, 저급 알킬티오, 저급 할로알킬티오, 저급 퍼할로알킬티오, 아릴티오, 설포네이트, 설폰산, 삼치환된 실릴(trisubstituted silyl), N₃, SH, SCH₃, C(O)CH₃, CO₂CH₃, CO₂H, 피리디닐, 티오펜, 푸라닐, 저급 카바메이트, 및 저급 요소. 구조적으로 가능한 경우, 2개의 치환기는 0 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진 융합된 5-, 6-, 7-원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하기 위해 함께 결합될 수 있다. 선택적으로 치환된 기는 미치환(예를 들어, -CH₂CH₃), 완전 치환(예를 들어, -CF₂CF₃), 단일 치환(예를 들어, -CH₂CH₂F) 또는 완전 치환과 단일 치환(예를 들어, -CH₂CF₃) 사이의 어느 수준에서든 치환될 수 있다. 치환기가 치환에 대한 지칭 없이 언급되는 경우, 치환된 형태와 미치환된 형태 모두가 포함된다. 치환기가 "치환된" 것으로 규정되는 경우, 치환된 형태는 구체적으로 의도된다. 추가로, 특정 모이어티에 대한 상이한 세트의 선택적 치환기가 필요에 따라 정의될 수 있다; 이 경우에, 선택적 치환은 정의된 대로 종종 바로 다음 구문 "선택적으로 치환되는"일 것이다.

달리 정의되지 않으면 숫자 지정 없이 자체로 나타내는 용어 R 또는 용어 R'는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 모이어티를 말하고, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환된다. 이러한 R 및 R' 기는 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 선택적으로 치환되는 것으로 이해해야 한다. R기는 숫자 지정이 있는지 여부에 관계없이, R, R' 및 Rⁿ (여기서 n=1, 2, 3, …n)를 포함하는 모든 R 기, 모든 치환기, 및 모든 용어는 기로부터 선택의 관점에서 서로 독립적임을 이해되어야 한다. 임의의 변수, 치환기, 또는 용어(예를 들어, 아릴, 헤테로사이클, R 등)는 화학식 또는 일반 구조에서 한번 이상 발생하면, 각 발생에서의 정의는 모든 다른 발생에서의 정의와 독립적이다. 당업자는 특정 기가 모 분자에 부착될 수 있거나 기재된 바와 같이 양쪽 말단으로부터 원소의 쇄에서 위치를 차지할 수 있음을 추가 인식할 것이다. 예를 들어, -C(O)N(R)-와 같은 비대칭 기는 탄소 또는 질소에서 모 모이어티에 부착될 수 있다.

본 명세서에 기재되는 화합물에는 비대칭 중심이 존재한다. 이러한 중심은 키랄 탄소 원자 주변의 치환기의 구성에 따라 기호 "R" 또는 "S"로 지정된다. 본 발명은 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체 및 에피머 형태(epimeric form)뿐만 아니라 d-이성질체 및 l-이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체 화학적 이성질체 형태를 포함하는 것을 이해해야 한다. 화합물의 개별적인 입체 이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 이용 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 또는 거울상 이성질체 혼합물의 제조 이후에 부분 입체 이성질체 혼합물로의 전환과 같은 분리 이후에 분리, 재결정화, 크로마토그래피 기술, 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서 거울상 이성질체의 직접 분리, 또는 당 업계에 알려진 임의의 다른 적절한 방법에 의해 합성적으로 제조될 수 있다. 특정 입체 화학의 출발 화합물은 시판되거나 당 업계에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다. 추가로, 본 명세서에 개시된 화합물은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 반대(entgegen, (E)) 및 함께(zusammen, (Z)) 이성질체 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 추가로, 화합물은 호변 이성질체로 존재할 수 있다; 모든 호변 이성질체는 본 발명에 의해 제공된다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.

용어 "결합(bond)"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하부 구조의 일부인 것으로 간주될 때 2개의 원자, 또는 2개의 모이어티 사이의 공유 결합을 말한다. 결합은 달리 명시되지 않으면, 단일, 이중 또는 삼중일 수 있다. 분자 도면에서 2개의 원자들 사이의 점선은 추가 결합이 해당 위치에 있거나 없을 수 있음을 나타낸다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "질병(disease)"은, 모두 정상 기능을 손상시키는 인체 또는 동물 신체 또는 그 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하고, 일반적으로 징후와 증상을 구분하여 나타나며, 인간 또는 동물의 삶의 질이 감소되게 한다는 점에서, 용어 "장애", "증후군" 및 "상태"(의학적 상태에서와 같이)와 일반적으로 동의어로 사용되며, 이 용어들과 상호 교환적으로 사용된다.

용어 "병용 요법"은 본 개시 내용에 기재된 치료적 상태 또는 장애를 치료하기 위한 둘 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 활성 성분의 고정 된 비율을 갖는 단일 캡슐 또는 각 활성 성분에 대한 다중 개별 캡슐과 같이 사실상 동시 방식으로 이러한 치료제의 공동 투여를 포함한다. 또한, 이러한 투여는 순차 방식으로 이러한 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우에나, 치료 요법은 본 명세서에 기재되는 상태 또는 질병을 치료하기 위해 약물 병용의 유리한 효과를 제공할 것이다.

"PTPN11 억제제"는 본 명세서에서 일반적으로 기재되는 PTPN11 분석에서 측정되는 바와 같이 PTPN11 활성에 대해 약 100 μM 이하, 더욱 일반적으로는 약 50 μM 이하의 IC₅₀으로 나타내는 화합물을 말하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. "IC₅₀"은 효소(예를 들어, PTPN11)의 활성을 최대 절반 수준으로 감소시키는 억제제의 농도이다. 본 명세서에 개시되는 특정 화합물은 PTPN11에 대해 억제를 보이는 것으로 확인되었다. 특정 양태에서, 화합물은 본 명세서에 기재된 PTPN11 분석에서 측정되는 바와 같이, PTPN11에 대해 약 50 μM 이하의 IC₅₀을 보일 것이고; 다른 양태에서, 화합물은 PTPN11에 대해 약 10 μM 이하의 IC₅₀을 보일 것이고; 또 다른 양태에서, 화합물은 PTPN11에 대해 약 1 μM 이하의 IC₅₀을 보일 것이고; 또 다른 양태에서, 화합물은 PTPN11에 대해 약 200 nM 이하의 IC₅₀을 보일 것이다.

구절 "치료적으로 유효한"은 질병 또는 장애의 치료에 사용되거나 임상 종결점에 영향을 미치는 활성 성분의 양을 규정하려는 것이다.

용어 "치료적으로 허용 가능한"은 과도한 독성, 자극 및 알러지 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물(또는 염, 프로드럭, 호변 이성질체, 양성 이온적 형태(zwitterionic form) 등)을 말하며, 합리적인 이익/위험 비율과 잘 맞으며, 의도된 용도에 효과적이다.

본 명세서에서 사용되는 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방적인 것을 포함하려는 것이다. 또한, 치료는 본질적으로 선제적일 수 있고, 즉 질병 예방을 포함할 수 있다. 질병의 예방은, 예를 들어 병원균의 감염 예방의 경우와 같이 질병으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있고, 또는 질병 진행의 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 질병의 예방은 어떤 수준에서든 질병과 관련된 임의의 효과의 완전한 배제를 의미하는 것이 아닐 수 있지만, 대신에 임상적으로 유의미하거나 검출 가능한 수준으로 질병의 증상을 예방하는 것을 의미할 수 있다. 또한, 질병의 예방은 질병의 후기 단계로의 진행을 예방하는 것을 의미할 수 있다.

용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상체"와 동의어이고, 인간을 포함하는 모든 포유류를 포함한다. 환자의 예는, 인간, 소, 염소, 양, 돼지, 및 토끼와 같은 가축, 및 개, 고양이, 토끼, 및 말과 같은 반려 동물을 포함한다. 바람직하게는, 인간은 환자이다.

용어 "프로드럭(prodrug)"은 생체 내에서 더욱 활성화되는 화합물을 말한다. 또한, 본 명세서에 개시되는 특정 화합물은 프로드럭으로 존재할 수 있다. 본 명세서에 기재되는 화합물의 프로드럭은 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건 하에서 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물의 구조적으로 변형된 형태이다. 추가로, 프로드럭은 탈체 환경(ex vivo environment)에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 천천히 화합물로 전환될 수 있다. 프로드럭은 일부 경우에, 화합물 또는 모 약물보다 투여가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 모 약물은 그렇지 않지만, 프로드럭은 경구 투여에 의해 생체 이용 가능할 수 있다. 또한, 프로드럭은 모 약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해성을 가질 수 있다. 프로드럭의 가수 분해 절단 또는 산화적 활성화에 의존하는 것과 같은 다양한 프로드럭 유도체가 당 업계에 공지되어 있다. 제한 없이 프로드록의 일례는 에스테르("프로드럭")로서 투여되는 화합물일 수 있지만, 활성 개체인 카르복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 추가 예는 화합물의 펩티딜 유도체(peptidyl derivative)를 포함한다.

본 명세서에 개시되는 화합물은 치료적으로 허용 가능한 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 산 추가 염을 포함하여 염의 형태로 상기 나열된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 및 무기산으로 형성되는 것을 포함한다. 이러한 산 첨가 염은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능할 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용 가능하지 않은 염의 염은 논의되고 있는 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 또한, 염기성 부가염이 형성될 수 있고, 약제학적으로 허용 가능할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어 "치료적으로 허용 가능한 염(therapeutically acceptable salt)"은 본 명세서에서 정의되는 바와 같이 수용성 또는 유용성 또는 분산성 및 치료적으로 허용 가능한 본 명세서에 개시되는 화합물의 염 또는 양성 이온적 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제조될 수 있거나 개별적으로 유리 염기의 형태의 적절한 화합물과 적합한 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 첨가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트(besylate)), 바이설페이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트(digluconate), 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트(gentisate), 글루타레이트, 글리세로포스페이트(glycerophosphate), 글리콜레이트, 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오드, 2-하이드록시에탄설포네이트 (이세타이오네이트(isethionate)), 락테이트, 말레에이트(maleate), 말로네이트, DL-만델레이트(DL-mandelate), 메시틸렌설포네이트(mesitylenesulfonate), 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트(3-phenylproprionate), 포스포네이트, 피크레이트(picrate), 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트(tartrate), L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 (p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸, 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드, 및 아이오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드와 4차화(quaternized)될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 첨가 염을 형성하는데 적용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 석신산, 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 또한, 염은 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 조합에 의해 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 개시되는 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 및 칼슘염 등을 고려한다.

염기 첨가 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 카르복실기를 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 비카보네이트와 같은 적합한 염기와 반응시키거나, 카르복실기를 암모니아 또는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 치료적으로 허용 가능한 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 프로카인(procaine), 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에펜아민(1-ephenamine), 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과 같은 비독성 4차 아민 양이온을 포함한다. 염기 첨가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.

화합물의 염은 유리 염기의 형태로 적절한 화합물과 적절한 산을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

첨자의 목록

NaOH = 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide); M = molar; mL = 밀리리터; h = 시간; min. = 분; HCl = 하이드로겐 클로라이드(hydrogen chloride); H₂O = 물; MS = 질량 분석법(mass spectrometry); ES+ = 전기 분무 양이온화(electrospray positive ionization); ¹H-NMR = 양성자 자기 공명 명상 (proton nuclear magnetic resonance); MHz = 메가헤르츠; DMSO-d₆ = 디메틸 설폭사이드 중수소화-6(dimethyl sulfoxide deuterated-6);H = 수소; rt = 실온; ℃ = 섭씨(Celsius); Br₂ = 브로민(bromine);NaHSO₃ = 소듐 바이설파이트(sodium bisulfite); NMP = N-메틸-2-피롤리돈(N-Methyl-2-pyrrolidone); MW = 마이크로파; KF = 포타슘 플루오라이드(potassium fluoride); Pd(dppf)Cl₂ = [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드; PE = 석유 에테르(petroleum ether); EA = 에틸렌 아세테이트(ethyl acetate); CDCl₃ = 중수소화된 클로로포름(deuterated chloroform); MeOH = 메탄올; D₂O = 중수소화된 물(deuterated water); HPLC = 고압 액체 크로마토그래피(high pressure liquid chromatography); DMSO = 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide); MeCN = 아세토니트릴(acetonitrile); NIS = N-아이오도석신이미드(N-iodosuccinimide); DMF = 디메틸포름아미드(dimethylformamide); K₃PO₄ = 포타슘 포스페이트(potassium phosphate), 삼염기(tribasic); N₂ = 질소; TBDMS = TBS = tert-부틸디메틸실릴(tert-butyldimethylsilyl); TFA = 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid); DCM = 디클로로메탄(dichloromethane); K₂CO₃ = 포타슘 카보네이트(potassium carbonate); ul = 마이크로리터.

양태

본 발명의 특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 I 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 I에서,

a는 0 또는 1이고;

b는 0 또는 1이고;

R_1a는 할로; C_6-10아릴; C_3-8사이클로알킬; C_3-8사이클로알케닐; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 아미노(amino), C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노(cyano), C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4디하이드록시알킬, 하이드록시 C_1- ₄알콕시, 디하이드록시 C_1- ₄알콕시, C_1-4할로알킬, C_1-4아미노알킬, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, NR₁₅C(O)R₁₃, NR₁₅C(O)OR₁₃, NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆, NR₁₅S(O)R₁₃, NR₁₅S(O)₂R₁₃, C(O)NR₁₅R₁₆, S(O)NR₁₅R₁₆, S(O)₂NR₁₅R_16,C(O)R_13,C(O)OR₁₃ _,OR₁₃,SR₁₃, S(O)R₁₃, 및 S(O)₂R₁₃로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;

R_1b는 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH, -NH-NHR₁₉, -NH-OR₁₉, -O-NR₁₉R₂₀, -NHR₁₉, -OR₁₉, -NHC(O)R₁₉, -NHC(O)NHR₁₉, -NHS(O)₂NHR₁₉, -NHS(O)₂R₁₉, -C(O)OR₁₉, -C(O)NR₁₉R₂₀,-C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR₂₁, -C(O)R₂₁, -NH₂, -OH, -S(O)₂NR₁₉R₂₀, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택된 1-5개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 헤테로사이클릴, 및 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 1-5개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 첨자 n은 0 내지 6의 정수이고; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C_1-4알킬, -OH, -NH₂, -OR₂₁, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 요소(member)로 치환되고;

R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, C_1-4알킬, 및 C_3-8사이클로알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고,

R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 아미노, 하이드록시, C_3-8사이클로알킬, 할로, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고;

R₇은 수소, 시아노, 아미도, 할로, 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되거나, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R₁₇ 기로 선택적으로 치환되고;

또는

R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S(O)_m로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되며;

m은 0, 1, 또는 2이고;

R₂, R₃, R₄, R₅, R₇, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁ 중 어느 2개의 기는 선택적으로 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리를 형성할 수 있고,

R₂, R₄, R₆, R₈ 및 R₁₀ 중 어느 2개의 기는 직접 결합, 또는 1개 또는 2개 원자 탄소 브릿지를 형성할 수 있고;

R₁₃, R₁₅, 및 R₁₆은 수소, C_1-4알킬, C_3-8사이클로알킬, 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되되, 이때 상기 알킬, 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴은 하이드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R₁₇및 R₁₈는 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플로오로메톡시, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 선택되고;

각각의 R₁₉ 및 R₂₀은 H, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고; 및

각각의 R₂₁은 H, -OH, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_1-6 하이드록시알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐 및 C_3-6사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

본 명세서에 개시되는 특정 화합물은 유용한 PTPN11 억제 활성을 가질 수 있고, PTPN11가 활성인 역할을 하는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 따라서, 광범위한 측면에서, 특정 양태는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 본 명세서에 개시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물 및 조성물을 제조 및 사용하는 방법도 제공한다. 특정 양태는 PTPN11을 억제하는 방법을 제공한다. 다른 양태는 PTPN11-매개 질환(PTPN11-mediated disease)의 치료를 필요로 하는 환자의 PTPN11-매개 질환의 치료 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한, PTPN11의 억제에 의해 완화되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 특정 화합물의 용도가 제공된다.

특정 양태에서, 상기 R_1b는 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH, C₃-C₈사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1-4개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 이때 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C_1-4알킬, -OH, -NH₂, -OR₂₁, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 요소로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1b는 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH 또는 C₃-C₈사이클로알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH 또는 -CHFOH이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 할로겐, C_1-6알킬 또는 C_1-6할로알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH 또는 -CHFOH이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 할로겐 또는 C_1-6알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 할로겐이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 C_1-6알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 C_1-6하이드록시알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 클로로, 메틸, CH₂F, CHF₂, 또는 CH₂OH이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 클로로이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 메틸이다. 특정 양태에서, 상기 R_1b는 CH₂OH이다.

특정 양태에서, 상기 R_1b는 N, O 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴; 또는 N, O, 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1-4개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 이때, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C_1-4알킬, -OH, -NH₂, C_1-4알콕시, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 요소로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4아미노알킬, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, NR₁₅C(O)R₁₃, NR₁₅C(O)OR₁₃, NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆, NR₁₅S(O)R₁₃, NR₁₅S(O)₂R₁₃, C(O)NR₁₅R₁₆, S(O)NR₁₅R₁₆, S(O)₂NR₁₅R₁₆ _,C(O)R_13,C(O)OR₁₃ _,SR₁₃, S(O)R₁₃, 및 S(O)₂R₁₃로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₁₃, R₁₅, 및 R₁₆은 수소, C_1-4알킬, 및 C_3-8사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되되, 이때 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬, 및 C_1-4아미노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R₂, R₃, R₁₀ 및 R₁₁은 독립적으로 수소 또는 C_1-4 알킬이다. 특정 양태에서, R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 각각 수소이다.

특정 양태에서, R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 아미노, 하이드록시, C_3-8 사이클로알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다. 특정 양태에서, R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 각각 수소이다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬, 및 C_1-4아미노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고; R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 아미노, 하이드록시, C_3-8 사이클로알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

특정 양태에서, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 수소이다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S(O)_m로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 7-원 사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 치환되고, 하나의 R₁₈기로 치환되는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 치환되고, 하나의 R₁₈기로 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 메틸아미노로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노 또는 C_1-4아미노알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노, 아미노메틸, 또는 메틸아미노이다. 특정 양태에서, R₆은 아미노 또는 아미노메틸이다. 특정 양태에서, R₆은 아미노이다. 특정 양태에서, R₆은 아미노메틸이다.

특정 양태에서, 상기 R₇은 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R₁₇기로 선택적으로 치환된다. 특정 양태에서, 상기 R₇은 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, 상기 R₇은 하이드록시, C_1-4알킬, 또는 C_1-4하이드록시알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R₇은 C_1-4알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R₇은 메틸이다.

특정 양태에서, 상기 R₆은 C_1-4아미노알킬이고; 상기 R₇은 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R₁₇기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노메틸이고; 상기 R₇은 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된다.

특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노이고; 상기 R₇은 아미도, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R₁₇기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노이고; 상기 R₇은 C_1-4하이드록시알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노이고; 상기 R₇은 C_1-4알킬이다. 특정 양태에서, 상기 R₆은 아미노이고; 상기 R₇은 메틸이다.

임의의 상기 양태들에서, R₇의 아미도는 구체적으로 -C(O)NH₂일 수 있다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 및 C_1-4아미노알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R₇은 수소, 시아노, 아미도, 할로, 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되거나, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R₁₇ 기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 및 C_1-4할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R₇은 수소, 할로, 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택되거나, C_1-4알킬, C_1-4하이드록시알킬, C_3-6사이클로알킬, 페닐, 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되되, 이들 각각은 하나 이상의 R₁₇ 기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 및 C_1-4아미노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S(O)_m로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S(O)_m로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 및 C_1-4아미노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; 상기 R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.

특정 양태에서, 각각의 R₁₇은 아미노, 할로, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₇은 아미노, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₇은 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₇은 아미노이다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4할로알킬 및 C_1-4아미노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; R₁₇은 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 및 C_1-4할로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환되고; R₁₇은 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 할로, 하이드록시, 시아노, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 할로이다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 C_1-4알킬이다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 메틸이다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기이고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂ 기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:

및 ;

각각의 R₁₂는 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

및 ;

특정 양태에서, 상기 R_1a는 상기와 같이 선택되고, 각각의 R₁₂는 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 디메틸아미노, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 상기 R_1a는 상기와 같이 선택되고, 각각의 R₁₂는 할로, 아미노, 또는 C_1-4알킬아미노이다. 특정 양태에서, 상기 R_1a는 상기와 같이 선택되고, 각각의 R₁₂는 독립적으로 할로, 아미노, 메틸아미노, 또는 에틸아미노이다. 특정 양태에서, 상기 R_1a는 상기와 같이 선택되고, 각각의 R₁₂는 독립적으로 할로, 메틸아미노, 또는 에틸아미노이다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 피리딜, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 피리다지닐로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, 상기 R_1a는 피리딜이다.

특정 양태에서, 상기 R_1a는 페닐이다.

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 II 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 II에서,

R_1a는 할로; C_6-10아릴; C_3-8사이클로알킬; C_3-8사이클로알케닐; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4아미노알킬, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, NR₁₅C(O)R₁₃, NR₁₅C(O)OR₁₃, NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆, NR₁₅S(O)R₁₃, NR₁₅S(O)₂R₁₃, C(O)NR₁₅R₁₆, S(O)NR₁₅R₁₆, S(O)₂NR₁₅R_16,C(O)R_13,C(O)OR_13,SR₁₃, S(O)R₁₃, 및 S(O)₂R₁₃으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;

R_1b는 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH, -NH-NHR₁₉, -NH-OR₁₉, -O-NR₁₉R₂₀, -NHR₁₉, -OR₁₉, -NHC(O)R₁₉, -NHC(O)NHR₁₉, -NHS(O)₂NHR₁₉, -NHS(O)₂R₁₉, -C(O)OR₁₉, -C(O)NR₁₉R₂₀,-C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR₂₁, -C(O)R₂₁, -NH₂, -OH, -CN, -S(O)₂NR₁₉R₂₀, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택된 1-5개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 헤테로사이클릴, 및 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 1-5개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 첨자 n은 0 내지 6의 정수이고; 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C_1-4알킬, -OH, -NH₂, -OR₂₁, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 요소로 치환되고;

R₁₃, R₁₅, 및 R₁₆은 수소, C_1-4알킬 및 C_3-8사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되되, 이때 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;

각각의 R₁₇은 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플로오로메톡시, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 III 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 III에서,

R_1a는 할로; C_6-10아릴; C_3-8사이클로알킬; C_3-8사이클로알케닐; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4아미노알킬, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, NR₁₅C(O)R₁₃, NR₁₅C(O)OR₁₃, NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆, NR₁₅S(O)R₁₃, NR₁₅S(O)₂R₁₃, C(O)NR₁₅R₁₆, S(O)NR₁₅R₁₆, S(O)₂NR₁₅R₁₆ _,C(O)R_13,C(O)OR₁₃ _,SR₁₃, S(O)R₁₃, 및 S(O)₂R₁₃으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 IV 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 IV에서,

R_1a는 할로; C_6-10아릴; C_3-8사이클로알킬; C_3-8사이클로알케닐; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고;

상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4아미노알킬, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, NR₁₅C(O)R₁₃, NR₁₅C(O)OR₁₃, NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆, NR₁₅S(O)R₁₃, NR₁₅S(O)₂R₁₃, C(O)NR₁₅R₁₆, S(O)NR₁₅R₁₆, S(O)₂NR₁₅R₁₆ _,C(O)R_13,C(O)OR₁₃ _,SR₁₃, S(O)R₁₃, 및 S(O)₂R₁₃으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;

R₁₃, R₁₅, 및 R₁₆은 수소, C_1-4알킬 및 C_3-8사이클로알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되되, 이때 상기 알킬 또는 사이클로알킬은 하이드록시, 시아노 및 할로로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

특정 양태에서, 화합물을 하기 화학식 V 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 V에서,

상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, C_1-4디알킬아미노, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, C_1-4아미노알킬, C_3-8사이클로알킬, C_3-8사이클로알케닐, NR₁₅C(O)R₁₃, NR₁₅C(O)OR₁₃, NR₁₃C(O)NR₁₅R₁₆, NR₁₅S(O)R₁₃, NR₁₅S(O)₂R₁₃, C(O)NR₁₅R₁₆, S(O)NR₁₅R₁₆, S(O)₂NR₁₅R_16,C(O)R_13,C(O)OR₁₃ _,SR₁₃, S(O)R₁₃, 및 S(O)₂R₁₃으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;

R₁₇은 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플로오로메톡시, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다.

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 VI 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 VI에서,

R₁₇은 아미노, 할로, 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플로오로메톡시, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;

R₁₈은 할로, 하이드록시, 시아노, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된다.

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 VII 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 VII에서,

각각의 R₁₈은 할로, 하이드록시, 시아노, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 선택된다.

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 VIII 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 VIII에서,

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 IX 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 IX에서,

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 X 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 X에서,

특정 양태에서, 화합물은 하기 화학식 XI 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 갖는다:

상기 화학식 XI에서,

화학식 II-XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, R_1a, R_1b, R₆, R₇, R₁₇, 및 R₁₈는 상기 언급된 선택된 양태 중 어느 하나 이상에서 제시되는 의미를 가질 수 있다.

화학식 II-XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, R_1b는 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH, C₃-C₈사이클로알킬, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; 이때 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 C_1-4알킬, -OH, -NH₂, -OR₂₁, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 요소로 치환된다.

화학식 II-XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, R_1b는 할로겐, 시아노, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH, 및 C₃-C₈사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, R_1b는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, 또는 -CHFOH이다. 특정 양태에서, R_1b는 C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, 또는 -CHFOH이다. 특정 양태에서, R_1b는 할로겐 또는 C_1-6알킬이다. 특정 양태에서, R_1b는 할로겐이다. 특정 양태에서, R_1b는 C_1-6알킬이다. 특정 양태에서, R_1b는 C_1-6하이드록시알킬이다. 특정 양태에서, R_1b는 클로로, 메틸, CH₂F, CHF₂, 또는 CH₂OH이다. 특정 양태에서, R_1b는 클로로이다. 특정 양태에서, R_1b는 메틸이다. 특정 양태에서, R_1b는 CH₂OH이다.

화학식 II-XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, R_1b는 N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택된 1-3개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, N, O, S 및 P로 이루어진 군에서 선택되는 1-4개의 헤테로원자 고리 꼭지점(vertice)을 갖는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 C_1-4알킬, -OH, -NH₂, C_1-4알콕시, 할로겐, 시아노 및 옥소로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 요소로 치환된다.

화학식 II 또는 III의 특정 양태에서, R₆은 아미노이다. 특정 양태에서, R₆은 C_1-4아미노알킬이다. 특정 양태에서, R₆은 아미노메틸이다. 특정 양태에서, R₆은 메틸아미노이다.

화학식 II 또는 III의 특정 양태에서, R₇은 하이드록시이다. 특정 양태에서, R₇은 R₇하이드록시알킬이다. 특정 양태에서, R₇은 하이드록시메틸이다. 특정 양태에서, R₇은 시아노 및 아미도로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, R₇은 시아노 및 -C(O)NH₂로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, R₇은 C_1-4알킬이다. 특정 양태에서, R₇은 메틸이다.

화학식 II-XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, 각각의 R₁₂ 기는 할로, 하이드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4하이드록시알킬, C_1-4할로알킬, 및 C_1-4아미노알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₂ 기는 할로, 하이드록시, 시아노, C_1-4알킬, C_1-4알콕시 및 C_1-4하이드록시알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₂는 독립적으로 할로, 아미노, 메틸아미노 또는 에틸아미노이다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₂는 독립적으로 할로, 메틸티오, 또는 에틸아미노이다.

화학식 V-XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, R₁₇은 아미노, 할로, 하이드록시 및 시아노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, R₁₇은 아미노, 하이드록시, 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, R₁₇은 아미노, 할로 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 양태에서, R₁₇은 아미노이다.

화학식 VI, VIII 및 XI 중 어느 하나의 특정 양태에서, R₁₈은 할로, 하이드록시, 시아노, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, R₁₈은 할로이다. 특정 양태에서, R₁₈은 알킬이다. 특정 양태에서, R₁₈은 메틸이다.

화학식 VII의 특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 할로, 하이드록시, 시아노, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 독립적으로 할로 또는 C_1-4알킬이다. 특정 양태에서, 각각의 R₁₈은 메틸이다.

상기 기재된 임의의 양태를 포함하는 특정 양태에서, 추가 양태는 R_1a가 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각이 0 내지 2개의 R₁₂로 치환된다.

상기 기재된 임의의 양태를 포함하는 특정 양태에서, 추가 양태는 R_1b가 C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, 및 -CHFOH로 이루어진 군에서 선택되는 것들이다. 상기 기재된 임의의 양태를 포함하는 또 다른 선택된 양태에서, 추가 양태는 R_1b가 -CH₂OH인 것들이다.

상기 기재된 임의의 양태를 포함하는 특정 양태에서, 추가 양태는 R_1b가 메틸인 것들이다.

상기 기재된 임의의 양태를 포함하는 특정 양태에서, 추가 양태는 R_1b가 클로로인 것들이다.

또한, 조합이 상호 배타적이지 않다면, 상기 임의의 양태가 이들 양태 중 어느 하나 이상과 조합될 수 있는 양태가 제공된다.

본 명세서에 사용되는 2개의 양태는, 하나가 나머지 하나와 상이한 무언가로 정의될 때 "상호 배타적"이다. 예를 들어, 2개의 기가 결합하여 사이클로알킬을 형성하는 양태는 하나의 기가 에틸이고 다른 기가 수소인 양태와 상호 배타적이다. 마찬가지로, 하나의 기가 CH₂인 양태는 동일한 기가 NH인 양태와 상호 배타적이다.

또한, 본 명세서에 개시되는 실시예로부터 선택되는 화합물이 제공된다.

사용 방법

또한, 본 발명은 적어도 하나의 PTPN11 기능을 억제하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 PTPN11을 본 명세서에 기재된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 세포 표현형, 세포 증식, PTPN11의 활성, 활성 PTPN11에 의해 제조되는 생화학적 아웃풋의 변화, PTPN11의 발현, 또는 PTPN11의 천연 결합짝과의 결합은 모니터링될 수 있다. 이러한 방법은 질병 치료, 생물학적 분석, 세포 분석, 생화학적 분석 등의 모드일 수 있다.

또한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 호변 이성질체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PTPN11-매개 질환의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.

특정 양태에서, 상기 질환은 누난 증후군(Noonan Syndrome) 또는 다발성 흑자 증후군(Leopard Syndrome)이다.

특정 양태에서, 상기 질환은 암이다.

특정 양태에서, 상기 암은 유방암, 대장암, 백혈병, 및 흑색 종양이다.

또한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 호변 이성질체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 PTP-매개 질환의 치료 방법이 본 명세서에 제공된다.

특정 양태에서, 상기 질환은 누난 증후군 또는 다발성 흑자 증후군이다.

특정 양태에서, 상기 질환은 암이다.

또한, 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물이 본 명세서에 제공된다.

또한, PTPN11-매개 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물이 본 명세서에 제공된다.

또한, PTP-매개 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물이 본 명세서에 제공된다.

또한, 약제로서 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.

또한, PTPN11-매개 질환의 치료를 위한 약제로서 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.

또한, PTPN11-매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물이 제공된다.

또한, PTPN11-매개 질환의 치료를 위한 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.

또한, PTPN11과 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 접촉시키는 단계를 포함하는 PTPN11의 억제 방법이 본 명세서에 제공된다.

또한, PTP와 본 명세서에 기재되는 바와 같은 화합물, 또는 이의 염 또는 호변 이성질체를 접촉시키는 단계를 포함하는 PTP의 억제 방법이 본 명세서에 제공된다.

또한, 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 또는 호변 이성질체의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에게 효과를 달성하는 방법이 본 명세서에 제공되고, 여기서 효과는 인지 향상이다.

특정 양태에서, PTPN11-매개 질환은 누난 증후군 또는 다발성 흑자 증후군이다.

특정 양태에서, PTPN11-매개 질환은 암이다.

특정 양태에서, PTPN11-매개 질환은 유방암, 대장암, 백혈병, 및 흑색 종양이다.

본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에게 PTPN11-매개성 기능의 조절 방법을 본 명세서에 제공한다.

약제학적 조성물

또한, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

특정 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.

특정 양태에서, 약제학적 조성물은 비경구(parenteral) 투여용으로 제형화된다.

특정 양태에서, 약제학적 조성물은 정맥 내(intravenous) 투여용으로 제형화된다.

특정 양태에서, 약제학적 조성물은 피하(subcutaneous) 투여용으로 제형화된다.

특정 양태에서, 경구 약제학적 조성물은 정제(tablet) 또는 캡슐이다.

본 발명의 화합물이 원료 화학 물질로 투여되는 것이 가능할 수 있지만, 이를 약제학적 제형으로 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 이의 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료제와 함께, 본 명세서에 개시된 하나 이상의 특정 화합물, 또는 이의 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 프로드럭, 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 제형이 본 명세서에 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있다는 의미에서 "허용 가능" 해야하며, 이의 수령인(recipient)에게 해롭지 않아야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 임의의 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제는 적합하고 당 업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 명세서에 개시되는 약제학적 조성물은 당 업계에 알려진 임의의 방식, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조(dragee-making), 연화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화(encapsulating), 포획(entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.

대부분의 적합한 경로가, 예를 들어 수령인의 상태 및 질환에 따라 달라질 수 있지만, 제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 골수내(intramedullary)를 포함함), 복강내(intraperitoneal), 점막 경유의(transmucosal), 피부 경유의(transdermal), 직장(rectal) 및 국소(피부, 협측(buccal), 설하(sublingual) 및 안구내(intraocular)를 포함함) 투여에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 현리하게는 단위 제형으로 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 하나 이상의 부속 요소를 구성하는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭 또는 용매화물("활성 요소")을 결합시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제형은 활성 요소를 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 이둘 모두와 균일하고 친밀하게 결합시킨 후, 필요에 따라 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본 명세서에 개시되는 화합물의 제형은 분말 또는 과립으로서; 용액 또는 수용액이나 비수용액 내 현탁액으로서; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼으로서 소정량의 활성 요소를 각각 함유하는 캡슐, 카세제(cachets) 또는 정제와 같은 개별 단위로 제공될 수 있다. 또한, 활성 요소는 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 정제, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐, 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 부드럽고 밀봉 된 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 부속 요소와 함께 압출 또는 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제(Compressed tablet)는 적합한 기기 내에서 활성 요소를 분말 또는 과립과 같은 자유롭게 유동하는 형태로 압축하고, 임의로 바인더, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기기 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 자국을 낼 수 있고, 제형화되어 그 안에 활성 요소의 느린 또는 제어된 방출을 제공할 수 있다. 경구 투여용 제형 전체는 이러한 투여에 적합한 복용량이어야 한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 바인더, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 요소를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어(Dragee core)에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 래커 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해 또는 활성 화합물 투여량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 염료(Dyestuff) 또는 안료(pigment)가 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.

화합물은 주사에 의해, 예를 들어 볼루스 주사(bolus injection) 또는 지속 주입(continuous infusion)에 의해 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 제형, 예를 들어 앰플(ampoule) 또는 다회 투여 용기(multi-dose container)로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 운반체 내에서 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 처방 제제(formulary agent)를 함유할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 유리병에 제공될 수 있으며, 분말 형태 또는 멸균 액체 담체(sterile liquid carrier), 예를 들어 사용 직전 식염수 또는 발열인자(pyrogen)가 없는 멸균수의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된(동결 건조된(lyophilized)) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액(Extemporaneous injection solution) 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조될 수 있다.

비경구 투여용 제형은 지정된 수령인의 혈액과 제형이 등장성이도록 하는 산화방지제, 완충액, 세균 발육 저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 운반체는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨, 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해성을 증가시켜 고농축 용액을 제조시키는 제제를 함유할 수도 있다.

이전에 기재된 제형 이외에, 화합물은 데포제(depot preparation)로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형(long acting formulation)은 이식(implantation)(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용 가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지 또는 난용성 유도체(sparingly soluble derivative), 예를 들어 난용성 염으로 제형화될 수 있다.

협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제, 로젠지(lozenge), 캔디형 알약(pastille) 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가캔트(tragacanth)와 같은 향미 기반의 활성 요소를 포함할 수 있다.

또한, 화합물은, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 다른 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 베이스(suppository base)를 함유하는 좌약 또는 정체 관장(retention enema)과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.

본 명세서에 개시된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신(non-systemic) 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 본 명세서에 개시된 화합물을 표피 또는 구강에 외부적으로 적용하고, 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 주입하여 화합물이 혈류에 현저히 들어가지 않도록 하는 것을 포함한다. 결과적으로, 전신 투여는 구강, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 말한다.

국소 투여에 적합한 제형은 겔, 리니멘트제(liniment), 로션, 크림, 연고 또는 페이스트와 같이 피부를 통해 염증 부위에 침투하기에 적합한 액체 또는 반-액체, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 방울(drop)을 포함한다. 국소 투여용 활성 요소는, 예를 들어 0.001% 내지 10% w/w (중량 기준)의 제형을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 활성 요소는 10% w/w만큼 많이 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 5% w/w 미만 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 활성 요소는 2% w/w 내지 5% w/w 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 0.1% 내지 1% w/w의 제형을 포함할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기(insufflator), 네뷸라이저 가압 팩(nebulizer pressurized pack) 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 종래의 수간으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 압축가스(propellant)를 포함할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 또는, 흡입 또는 주입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말의 분말 믹스의 형태를 취할 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입 또는 주입의 도움으로 투여될 수 있는 단위 제형, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.

바람직한 단위 제형은 본 명세서의 하기에 기재되는 바와 같이 활성 요소의 유효 용량, 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 상기 특히 언급된 요소 이외에, 상기 기재된 제형은 논의가 되고 제형의 유형과 관련하여 당 업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것을 이해해야 한다.

화합물은 하루에 0.1 내지 500 mg/kg의 용량으로 경구 또는 주사를 통해 투여될 수 있다. 성인 인간의 용량 범위는 일반적으로 5 mg 내지 2 g/일(day)이다. 정제 또는 별개 단위로 제공되는 제제의 다른 형태는, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 보통 약 10 mg 내지 200 mg을 함유하는 단위와 같은 이러한 투여량 또는 이들의 복수로서 효과적인 하나 이상의 화합물의 양을 편리하게 함유할 수 있다.

단일 제형을 제조하기 위해 담체 재료와 혼합될 수 있는 활성 요소의 양은 치료할 숙주 및 투여의 특정 모드에 따라 달라질 것이다.

투여 및 병용 요법

화합물은 다양한 모드, 예를 들어 경구, 국소, 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 참석하는 의사의 책임일 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준은 적용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 치료할 정확한 질환, 및 적응증의 중증도 또는 치료할 상태를 포함하는 다양한 요소에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 상태 및 이의 중증도에 따라 달라질 것이다.

특정 예에서, 다른 치료제와 조합하여 본 명세서에 기재된 화합물들 중 적어도 하나(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 호변 이성질체, 또는 프로드럭)를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서의 화합물 중 하나를 투여 받았을 때 환자가 경험하는 부작용 중 하나가 고혈압이면, 초기 치료제와 함께 항-고혈압제(anti-hypertensive agent)를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나의 치료적 효과는 어쥬번트(adjuvant)의 투여에 의해 향상될 수 있다(즉, 어쥬번트는 그 자체로 최소의 치료 이익만을 가질 수 있지만, 다른 치료제와 조합하면, 환자에게의 전체 치료적 이익은 향상됨). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험하는 이익은 본 명세서에 기재되는 화합물 중 하나를 치료적 이점을 갖는 또 다른 치료제(치료 요법도 포함함)와 함께 투여함으로써 증가될 수 있다. 단지 예로서, 본 명세서에 기재된 화합물 중 하나의 투여와 관련되는 당뇨병의 치료에서, 증가된 치료적 이익은 환자에게 당뇨병용 다른 치료제를 함께 환자에 제공함으로써 얻어질 수 있다. 임의의 경우에, 치료할 질병, 질환 또는 상태와 관계 없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 단순히 2개의 치료제의 추가일 수 있거나 환자가 시너지적 이익을 경험할 수 있다.

가능한 병용 요법의 구체적인, 비제한적인 예는 본 발명의 특정 화합물을 항암(화학 요법) 약물과 함께 사용하는 것을 포함한다. 항암 약물의 부류는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알킬화제(alkylating agent), 항-대사물질(anti-metabolite), 유사 분열 방지제(antimitotic), 체크 포인트 억제제(checkpoint inhibitor), 식물 알칼로이드(plant alkaloid) 및 테르페노이드(terpenoid), 국소이성화효소 억제제(topoisomerase inhibitor), 세포독성 항생제(cytotoxic antibiotic), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor), 혈관형성 억제제(angiogenesis inhibitor), 항스테로이드(anti-steroid) 및 항안드로겐(anti-androgen), mTOR 억제제, 티로신 키나아제 억제제(tyrosine kinase inhibitor), 및 기타.

암 및 종양 질환에 사용하기 위해, PTPN11 (SHP2) 억제제는 하기 항암제의 비제한적인 예들 중 하나 이상과 함께 최적으로 사용될 수 있다:

(1) 카무스틴(carmustine), 클로람부실(chlorambucil) (LEUKERAN), 시스플라틴(cisplatin) (PLATIN), 카보플라틴(carboplatin) (PARAPLATIN), 옥살리플라틴(oxaliplatin) (ELOXATIN), 스트렙토조신(streptozocin) (ZANOSAR), 부설판(busulfan) (MYLERAN), 다카바진(dacarbazine), 이포스프아미드(ifosfamide), 로무스틴(lomustine) (CCNU), 멜팔란(melphalan) (ALKERAN), 프로카바진(procarbazine) (MATULAN), 테모졸로마이드(temozolomide)(TEMODAR), 티오테파(thiotepa), 및 사이클로포스파미드(cyclophosphamide) (ENDOXAN)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬화제;

(2) 클라드리빈(cladribine) (LEUSTATIN), 메르캅토푸린(mercaptopurine) (PURINETHOL), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin) (NIPENT), 사이토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside) (시타라빈(cytarabine), ARA-C), 젬시타빈(gemcitabine) (GEMZAR), 플루오로우라실(fluorouracil) (5-FU, CARAC), 카페시타빈(capecitabine) (XELODA), 류코보린(leucovorin) (FUSILEV), 메토트렉세이트(methotrexate) (RHEUMATREX), 랄티트렉시드(raltitrexed)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 항-대사물질;

(3) 도세탁셀(docetaxel) (TAXITERE) 및 파클리탁셀(paclitaxel) (ABRAXANE, TAXOL)과 같은 탁산(taxane); 빈크리스틴(vincristine) (ONCOVIN), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine), 및 비노렐빈(vinorelbine) (NAVELBINE)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)를 포함하지만 이에 제한되지 않는, 종종 식물 알칼로이드 및 테르페노이드, 또는 이들의 유도체인 유사 분열 방지제;

(4) 항- PD-1 또는 PD-L1 항체 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA), 니볼루맙(nivolumab) (OPDIVO), MEDI4736, 및 MPDL3280A; 항-CTLA-4 항체 이필리무밥(ipilimumab) (YERVOY); 및 LAG3 (lymphocyte activation gene 3 protein), KIR (killer cell immunoglobulin-like receptor), 4-1BB (tumour necrosis factor receptor superfamily member 9), TIM3 (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3) and OX40 (tumour necrosis factor receptor superfamily member 4)를 표적하는 것들과 같은 체크 포인트 억제제;

(5) 캠프토테신(camptothecin) (CTP), 이리노테칸(irinotecan) (CAMPTOSAR), 토포테칸(topotecan) (HYCAMTIN), 테니포사이드(teniposide) (VUMON), 및 에토포사이드(etoposide) (EPOSIN)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 국소이성화효소 억제제;

(6) 악티노마이신(actinomycin) D (닥티노마이신(dactinomycin), COSMEGEN), 블레오마이신(bleomycin) (BLENOXANE) 독소루비신(doxorubicin) (ADRIAMYCIN), 다우노루비신(daunorubicin) (CERUBIDINE), 에피루비신(epirubicin) (ELLENCE), 플루다라빈(fludarabine) (FLUDARA), 이다루비신(idarubicin), 마이토마이신(mitomycin) (MITOSOL), 미토산트론(mitoxantrone) (NOVANTRONE), 플리카마이신(plicamycin)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 세포독성 항생제;

(7) 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 아나스트로졸(anastrozole) (ARIMIDEX), 레트로졸(letrozole) (FEMARA), 보로졸(vorozole) (RIVIZOR), 엑스메스탄(exemestane) (AROMASIN)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 아로마타제 억제제;

(8) 제니스테인(genistein), 수니티닙(sunitinib) (SUTENT) 및 베바시주맙(bevacizumab) (AVASTIN)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 혈관형성 억제제;

(9) 아미노글루테티미드(aminoglutethimide) (CYTADREN), 비칼루타마이드(bicalutamide) (CASODEX), 사이프로테론(cyproterone), 플루타미드(flutamide) (EULEXIN), 닐루타마이드(nilutamide) (NILANDRON)와 같은 항스테로이드 및 항안드로겐;

(10) 이마티닙(imatinib) (GLEEVEC), 엘로티닙(erlotinib) (TARCEVA), 라파티닙(lapatinib) (TYKERB), 소라페닙(sorafenib) (NEXAVAR), 및 액시티닙(axitinib) (INLYTA)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 티로신 키나아제 억제제;

(11) 에베로리무스(everolimus), 템시로리무스(temsirolimus) (TORISEL), 및 시롤리무스(sirolimus)와 같은 mTOR 억제제;

(12) 트라스투주맙(trastuzumab) (HERCEPTIN) 및 리툭시맙(rituximab) (RITUXAN)과 같은 모노클로날 항체;

(13) 다른 제제, 예를 들어 암사크린(amsacrine); 바실러스 칼메트-게랑(Bacillus Calmette-Guerin) (B-C-G) 백신; 부세렐린(buserelin) (ETILAMIDE); 클로로퀸(chloroquine) (ARALEN); 클로드로네이트(clodronate), 파미드로네이트(pamidronate), 및 다른 비스포스포네이트(bisphosphonate); 콜키신(colchicine); 데메톡시비리딘(demethoxyviridin); 디클로로아세테이트(dichloroacetate); 에스트라무스틴(estramustine); 필그라스팀(filgrastim) (NEUPOGEN); 플루드로코르티손(fludrocortisone) (FLORINEF); 고세렐린(goserelin) (ZOLADEX); 인테페론(interferon); 류코보린(leucovorin); 류프로라이드(leuprolide) (LUPRON); 레바미졸(levamisole); 로니다민(lonidamine); 메스나(mesna); 메트포민(metformin); 미토탄(mitotane) (o,p'-DDD, Lysodren); 노코다졸(nocodazole); 옥트레오타이드(octreotide) (SANDOSTATIN); 페리포신(perifosine); 포피머(porfimer) (특히 광선 요법 및 방사선 요법과 조합하여); 수라민(suramin); 타목시펜(tamoxifen); 티타노센 디클로라이드(titanocene dichloride); 트레티노인(tretinoin); 플루옥시메스테론(fluoxymesterone) (HALOTESTIN)과 같은 단백동화 스테로이드(anabolic steroid); 에스트라디올(estradiol), 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol, DES), 및 디에네스트롤(dienestrol)과 같은 에스트로겐(estrogen); 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate, MPA) 및 메게스트롤(megestrol)과 같은 프로게스틴(progestin); 및 테스토스테론(testosterone).

임의의 경우에, 다중 치료제(이중 적어도 하나가 본 명세서에 개시된 화합물임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시 투여인 경우에, 다중 치료제는 단일, 통합된 형태 또는 다중 형태로 제공될 수 있다(단지 예로서, 단일 환약 또는 2개의 개별적인 환약으로). 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 둘 다 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시 투여가 아닌 경우에, 다중 용량들 사이의 타이밍은 몇 분에서 4주까지 범위의 임의의 기간일 수 있다.

따라서, 다른 측면에서, 특정 양태는 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체에서 PTPN11-매개 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은, 당 업계에 알려진 질환의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적인 제제와 조합하여, 대상체에서 질환을 감소시키거나 예방하기에 유효한 본 명세서에 개시된 화합물의 양을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 관련 측면에서, 특정 양태는 PTPN11-매개 질환의 치료를 위한 하나 이상의 추가적인 제제와 조합하여, 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 치료 조성물을 제공한다.

일부 양태에서, 본 명세서에 기재된 방법은 질병 상태를 치료하는데 사용되며, 이를 필요로 하는 대상체에 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 상태는 화학 요법 약물 및/또는 이온화 방사선(ionizing radiation)에 대한 내성이 생긴 암이다.

본 명세서에 개시된 화합물, 조성물, 및 방법은 질병의 치료에 유용하다. 특정 양태에서, 질병은 암을 포함하여 조절되지 않는 세포 증식(dysregulated cellular proliferation) 중 하나이다. 암은 유방암의 경우와 같이 호르몬 의존적이거나 호르몬 저항적일 수 있다. 특정 양태에서, 암은 고형 종양이다. 다른 양태에서, 암은 림프종 또는 백혈병이다. 특정 양태에서, 암은 본 명세서에 개시되거나 당 업계에 공지된 암의 약물 내성 표현형이다. 또한, 종양 침입(tumor invasion), 종양 성장(tumor growth), 종양 전이(tumor metastasis) 및 혈관 신생(angiogenesis)은 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 또한, 전암성 신생물(Precancerous neoplasia)은 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 사용하여 치료된다.

본 명세서에 개시된 방법에 의해 치료될 암은 결장암, 유방암, 난소암, 폐암 및 전립선암; 구강 및 인두 (입술, 혀, 입, 후두, 인두), 식도, 위, 소장, 대장, 결장, 직장, 간 및 담도의 암; 췌장, 뼈, 결합 조직, 피부, 자궁 경부, 자궁, 자궁 내막, 고환, 방광, 신장 및 신장 세포 암종(renal cell carcinomaRCC)을 포함하는 기타 비뇨 조직의 암; 눈, 뇌, 척수 및 중추 및 말초 신경계의 다른 구성 요소뿐만 아니라 수막과 같은 관련 구조의 암; 및 갑상선 및 기타 내분비선의 암을 포함한다. 또한, 용어 "암"은

호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphomas), 다발성 골수종(multiple myeloma) 및 백혈병을 포함하는 조혈 악성 종양hematopoietic malignancy) (만성 림프구성 백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL), 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphocytic Leukemia, ALL), 만성 골수성 백혈병(Chronic Myelogenous Leukemia, CML), 급성 골수성 백혈병(Acute Myelogenous Leukemia, AML)), 및 림프구(lymphocytic), 과립구(granulocytic) 및 단핵구(monocytic)를 포함하는 림프종(lymphomas)을 포함하는 반드시 고형 종양을 형성하지 않는 암을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료될 수 있는 추가적인 유형의 암은, 선암(adenocarcinoma), 혈관육종(angiosarcoma), 별아교세포종(astrocytoma), 청신경 종양(acoustic neuroma), 악성 뇌교종(anaplastic astrocytoma), 기저 세포암(basal cell carcinoma, blastoglioma), 연골육종(chondrosarcoma), 융모암(choriocarcinoma), 척색종(chordoma), 두개인두종(craniopharyngioma), 피부 흑색종(cutaneous melanoma), 낭샘암종(cystadenocarcinoma), 내피육종(endotheliosarcoma), 배아암종(embryonal carcinoma), 뇌실막세포종(ependymoma), 유윙종양(Ewing's tumor), 상피암종(epithelial carcinoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 위암(gastric cancer), 비뇨 생식기암(genitourinary tract cancer), 교모세포종(glioblastoma multiforme), 머리 및 목암(head and neck cancer), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 간세포암종(hepatocellular carcinoma), 간세포암(hepatoma), 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 대세포암(large cell carcinoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 백혈병(leukemia), 지방육종(liposarcoma), 림프계암(lymphatic system cancer), 림프종(lymphoma), 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관 내피 육종(lymphangioendotheliosarcoma), 갑상선 수질암(medullary thyroid carcinoma), 수모세포종(medulloblastoma), 수막종 중피종(meningioma mesothelioma), 골수종(myelomas), 점액 육종 신경 모세포종(myxosarcoma neuroblastoma), 신경섬유육종(neurofibrosarcoma), 핍돌기신경교종(oligodendroglioma), 골육종(osteogenic sarcoma), 상피난소암(epithelial ovarian cancer), 유두 모양 암종(papillary carcinoma), 유두 상선 암종(papillary adenocarcinoma), 부신경절종(paraganglioma), 부갑상선의 종양(parathyroid tumour), 갈색 세포종(pheochromocytoma), 송과체부종양(pinealoma), 형질 세포종(plasmacytoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 피지선암종(sebaceous gland carcinoma), 정상피종(seminoma), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 폐소세포암종(small cell lung carcinoma), 비-폐소세포암종(non-small cell lung carcinoma), 편평세포암종(squamous cell carcinoma), 한선암종(sweat gland carcinoma), 활막종(synovioma), 갑상선암(thyroid cancer), 포도막흑색종(uveal melanoma), 및, 빌름스종양(Wilm's tumor)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

특정 양태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법은 종양 침입 및 종양 전이를 예방 또는 감소시키는데 유용하다.

인간 치료에 유용할 뿐만 아니라, 본 명세서에 개시된 특정 화합물 및 제형은 포유류, 설치류 등을 포함하는 반려동물, 희귀 동물 및 가축의 가축병 치료에 유용할 수 있다. 더욱 바람직한 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.

제법

합성 중간체

하기 합성 중간체는 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.

중간체 101

tert-부틸 메틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트

tert-부틸 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일 카바메이트 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일 카바메이트 (214 mg, 1.0 mmol) 및 K₂CO₃(276 mg, 2.0 mmol) 용액에 벤질 브로마이드 (178 mg, 1.05 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. H₂O를 첨가하고, EtOAc로 추출했다. 유기 층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하여, 무색 오일(267 mg, 88%)로서 tert-부틸 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일 카바메이트를 수득했다.

MS (ES+) C₁₈H₂₈N₂O₂ 필요값: 304, 측정값: 305 [M+H]⁺.

1-벤질-N,4-디메틸피페리딘-4-아민 건조 THF (10 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(267 mg, 0.88 mmol)의 용액에 LiAlH₄ (100 mg, 2.64 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 가열하고 밤새 환류(reflux)시켰다. 실온까지 냉각한 후, H₂O 2~3방울을 첨가하고 여과했다. 고형물을 EtOAc로 세정했다. 혼합된 유기물을 농축시키고 무색 오일(180 mg, 94%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₄H₂₂N₂ 필요값: 218, 측정값: 219 [M+H]⁺.

tert-부틸 1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일(메틸)카바메이트 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에서 (Boc)₂O (268 mg, 1.23 mmol) 및 이전 단계의 생성물(180 mg, 0.82 mmol) 용액에 TEA (166 mg, 1.64 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하여, 무색 오일(190 mg, 73%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₃₀N₂O₂ 필요값: 318, 측정값: 319 [M+H]⁺.

tert -부틸 메틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 MeOH (10 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(190 mg, 0.6 mmol)의 용액을 밤새 대기압 하에서 75 ℃에서 촉매로서 10% Pd/C (20 mg)를 사용하여 수소화했다. 촉매를 CELITE(TM) 상에서 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜, 무색 오일(120 mg, 88%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₂H₂₄N₂O₂ 필요값: 228, 측정값: 229 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.84-2.8 (m, 5H), 2.23-2.18 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.28 (s, 3H).

중간체 102

(R)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민

( R )-tert-부틸 1-(( R )-1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)-8-아자스피로 [4.5]데칸-8-카르복실레이트 THF (15mL) 중 tert-부틸 1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.0 g, 7.9 mmol) 용액에 N₂ 하에서 실온에서 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (1.79 g, 11.9 mmol) 및 Ti(OEt)₄ (2 mL)를 첨가한 후 18시간 동안 85 ℃에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, MeOH (10 mL)를 실온에서 첨가한 후 LiBH₄ (0.33 g, 15.8 mmol)를 천천히 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 H₂O (5 mL)로 급냉하고, EtOAc (15mL x 3)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 무색 오일(2.0 g, 66%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₂₃H₃₆N₂O₃ 필요값: 388, 측정값: 389 [M+H]⁺.

( R )- N -(( R )-1-(4-메톡시페닐)에틸)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민 HCl/MeOH (3 M, 10 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(2.0 g, 5.2 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 그 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 후, NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 10~12로 조절했다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 혼합된 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(1.2 g, 86%)로서 크루드 표제 생성물(crude title product)을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₈H₂₈N₂O 필요값: 288, 측정값: 289 [M+H]⁺.

중간체 103

(S)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민

tert-부틸 4-하이드록시-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 실온에서 CH₂Cl₂ (15 mL) 중에서 2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-올 (1.0 g, 6.4 mmol) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (1.7 g, 7.6 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 Et₃N (1.2 mL,12.8 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, H₂O (5 mL)로 급냉하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인을 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(1.5g, 90%)로서 표제 화합물을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₃H₂₃NO₄ 필요값: 257, 측정값: 280 [M+Na]⁺.

tert-부틸 4-옥소-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 CH₂Cl₂ (15 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(1.5 g, 5.8 mmol)의 용액에 실온에서 데스 마틴 시약(3.7 g, 8.7 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과한 후, H₂O (5 mL)로 급냉하고, EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 5:1)로 정제하여 무색 오일(1.2g, 86%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₃H₂₁NO₄ 필요값: 255, 측정값: 200 [M-55]⁺.

( S )-tert-부틸 4-(( R )-1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)-2-옥사-8-아자스피로-[4.5]-데칸-8-카르복실레이트 THF (15 mL) 중에서 이전 단계의 생성물의 용액에 N₂ 하에서 실온에서 (R)-1-(4-메톡시페닐)에탄아민 (1.06 g, 7.06 mmol) 및 Ti(OEt)₄ (2 mL)를 첨가한 후, 18시간 동안 85 ℃에서 교반했다. 잔여물을 진공에서 농축시킨 후, MeOH (10 mL)를 첨가했다. LiBH₄ (0.35 g, 14.8 mmol)를 실온에서 천천히 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물에 H₂O (5 mL)를 첨가하면서 급냉했다. 혼합물을 EtOAc (15 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하여 무색 오일(1.3 g, 72%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₂₂H₃₄N₂O₄ 필요값: 390, 측정값: 391 [M+H]⁺.

( S )-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-옥사-8-아자스피로 [4.5]데칸-4-아민

HCl/MeOH (3 M, 10 mL) 중에서 (S)-tert-부틸 4-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸아미노)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트(1.3 g , 3.3 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 진공에서 농축시키고, NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 10-12로 조절하고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 무색 오일(800 mg, 수율: 89%)로서 크루드 (S)-N-((R)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₇H₂₆N₂O₂ 필요값: 290, 측정값: 291 [M+H]⁺.

중간체 104

벤질 4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일 카바메이트 하이드로클로라이드

tert -부틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 CH₂Cl₂ (20 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (288 mg, 1.69 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (355 mg, 1.54 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIPEA (596 mg, 4.62 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하여 백색 고형물(450 mg, 80%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₂₈N₂O₅ 필요값: 364, 측정값: 387.2 [M+Na]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.40-7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 10H).

벤질 4-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일 카바메이트 하이드로클로라이드 HCl/MeOH (4M, 2 mL) 중 이전 단계의 생성물(182 mg, 0.5 mmol) 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 무색 오일(150 mg, 100%)로서 표제 화합물을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₄H₂₁ClN₂O₃ 필요값: 264, 측정값: 265.3 [M+H]⁺.

중간체 105

벤질 4-(플루오로메틸)피페리딘-4-일 카바메이트 하이드로클로라이드

tert -부틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 CH₂Cl₂ (10 mL) 중에서 tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(하이드록시메틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (255 mg, 0.7 mmol)의 용액에 0 ℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드(147 mg, 0.9 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 5 ℃에서 교반했다. 용매를 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하여 백색 고형물(180 mg, 70%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₂₇FN₂O₄ 필요값: 366, 측정값: 389.2 [M+Na]⁺.

벤질 4-(플루오로메틸)피페리딘-4-일 카바메이트 하이드로클로라이드 HCl/MeOH (4M, 2 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(92 mg, 0.25 mmol) 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 무색 오일(75 mg, 100%)로서 표제 화합물을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₄H₂₀ClFN₂O₂ 필요값: 266, 측정값: 267 [M+H]⁺.

중간체 106

(2-클로로피리딘-3-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄

(2-클로로피리딘-3-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 아르곤 하에서 건조 THF (40 mL) 중에서 LDA (헥산 중 2.0M, 22.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (10 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (1.65 g, 11.1 mmol)를 천천히 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (10 mL) 중 2-클로로니코틴알데히드 (2.34 g, 16.6 mmol)를 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 다른 시간 동안 교반한 후, 염산 (3.6 mL) / EtOH (15 mL) / THF (18 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하여 황색 고형물(880 mg, 27%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₀H₆Cl₃N₃O 필요값: 289, 측정값: 290 [M+H]⁺.

(2-클로로피리딘-3-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 이전 단계의 생성물(0.88 g, 3.0 mmol) 용액에 고형물 MnO₂ (5.28 g, 60.0 mmol)를 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하여 황색 고형물(380 mg, 43%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₀H₄Cl₃N₃O 필요값: 287, 측정값: 288 [M+H]⁺.

중간체 107

(3-클로로피리딘-4-일)(3,5-클로로피라진-2-일)메타논

(3-클로로피리딘-4-일)(3,5-클로로피라진-2-일)메탄올 아르곤 하에서, 건조 THF (40 mL) 중에서 LDA (헥산 중 2.0M, 22.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (5 mL) 중 2,6-디클로로피라진(1.65 g, 11.1 mmol)을 천천히 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (5 mL) 중 3-클로로이소니코틴알데히드 (2.34 g, 16.6 mmol)를 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 교반한 후, 염산 (3.6 mL) / EtOH (15 mL) / THF (18 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하여 황색 고형물(900 mg)로서 크루드 표제 화합물을 수득했고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용했다.

MS (ES+) C₁₀H₆Cl₃N₃O 필요값: 289, 측정값: 290 [M+H]⁺.

(3-클로로피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 CH₂Cl₂ (30 mL) 중 이전 단계의 조 생성물(0.9 g, 3.1 mmol)의 용액에 고형물 MnO₂ (5.46 g, 62.0 mmol)를 나누어 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Prep-HPLC로 정제하여 황색 고형물(118 mg, 2단계에 걸쳐 4%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₀H₄Cl₃N₃O 필요값: 287, 측정값: 288 [M+H]⁺.

중간체 108

(3-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논

(2,3-디클로로피리딘-4-일)메탄올 BH₃/THF (1 M, 300 mL) 중 2,3-디클로로이소니코틴산 (19.2g, 10 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 실온에서 냉각한 후, MeOH (100 mL)를 천천히 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시키고 H₂O (100 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL Х 3)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜, 황색 고형물로서 크루드 표제 화합물(15.4 g, 수율 87%)을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 바로 사용했다.

MS (ES+) C₆H₅Cl₂NO 필요값: 177, 측정값: 178 [M+H]+.

(3-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일)메탄올 (4-메톡시페닐)메탄아민 (15 mL) 중 이전 단계의 생성물(15.4 g, 86.5 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 150 ℃에서 교반했다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 4:1~2:1)로 정제하여 황색 고형물(20 g, 수율 83.3%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₄H₁₅ClN₂O₂ 필요값: 278, 측정값: 279 [M+H]⁺.

3-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)이소니코틴알데히드 DCM (2 L) 중 이전 단계의 생성물(20 g, 71.9 mmol)의 용액에 부분적으로 MnO₂ (125 g, 1.38 mol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 10:1~ 5:1)로 정제하여 황색 고형물(15 g, 수율 75.7%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₄H₁₃ClN₂O₂ 필요값: 276, 측정값: 277 [M+H]⁺.

(3-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일) (3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 아르곤 하에서, 건조 THF (40 mL) 중에서 LDA (헥산 중 2.0M, 22.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (10 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (1.648 g, 11.0 mmol)을 천천히 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (30 mL) 중 이전 단계의 생성물(4.55 g, 16.5 mmol)을 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 교반한 후, HCl (1.8 mL) / EtOH (7.5 mL) / THF (9.0 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃용액으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 3:1)로 정제하여 황색 고형물(500 mg, 수율 10.7%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₈H₁₅Cl₃N₄O₂ 필요값: 424, 측정값: 425 [M+H]⁺.

(3-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 CH₂Cl₂ (200 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(500 mg, 1.18 mmol)의 용액에 부분적으로 고형물 MnO₂ (2.05 g, 23.58 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 황색 고체(480 mg, 수율 96%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₈H₁₃Cl₃N₄O₂ 필요값: 422, 측정값: 423 [M+H]⁺.

중간체 109

(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논

(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)메탄올 MeOH 중 새롭게 제조된 NaOMe(건조 MeOH (45 mL) 중 Na (4.12g))를 건조 MeOH (20 mL) 중 (2,3-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (15 g, 87.2 mmol) 용액에 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 혼합물을 H₂O (300 mL)로 급냉하고, EtOAc (3 Х 300 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 브라인(3 Х 100mL)으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 크루드 표제 화합물(13 g, 수율 86.6%)을 수득했다.

MS (ES+) C₇H₈ClNO₂ 필요값: 173, 측정값: 174 [M+H]⁺.

3-클로로-2-메톡시이소니코틴알데히드 DCM (2 L) 중 이전 단계의 생성물(13 g, 75.1 mmol)의 용액에 부분적으로 MnO₂ (130 g, 1.5 mol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 10:1 ~ 8:1)로 정제하여 백색 고형물(10 g, 수율 78.1%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₇H₆ClNO₂ 필요값: 171, 측정값: 172 [M+H]⁺.

(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 아르곤 하에서, 건조 THF (40 mL) 중에서 LDA (헥산 중 2.0M, 22.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (10 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (1.648 g, 11.0 mmol)을 천천히 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (10 mL) 중 이전 단계의 생성물(2.82 g, 16.5 mmol)을 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 교반한 후, HCl (1.8 mL) / EtOH (7.5 mL) / THF (9.0 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃용액으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 3:1)로 정제하여 백색 고형물(500 mg, 수율 14.2%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₈Cl₃N₃O₂ 필요값: 319, 측정값: 320 [M+H]⁺.

(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 CH₂Cl₂ (200 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(500 mg, 1.56 mmol)의 용액에 부분적으로 고형물 MnO₂ (2.71 g, 31.2 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜, 백색 고체(480 mg, 수율 96%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃N₃O₂ 필요값: 317, 측정값: 318 [M+H]⁺.

중간체 110

(4-(4-메톡시벤질아미노)피페리딘-4-일)메탄올 디하이드로클로라이드

tert-부틸 4-(하이드록시메틸)-4-(4-메톡시벤질아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 DMF (5 mL) 중에서 K₂CO₃(119 mg, 0.86 mmol) 및 tert-부틸 4-아미노-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol)의 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (81 mg, 0.52 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. H₂O (20mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 ETOAc (20 mL x 3)로 추출하고, 건조 및 농축시켰다. 잔여물을 PE: EtOAc=2:1로 용리하는 Prep-TLC로 정제하여 무색 오일(85 mg, 57%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C₁₉H₃₀N₂O₄ 필요값: 350, 측정값: 351 [M+H]⁺.

(4-(4-메톡시벤질아미노)피페리딘-4-일)메탄올 디하이드로클로라이드 4M HCl / MeOH (3 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(85 mg, 0.24 mmol) 용액을 4시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 제거하여 백색 고형물(78 mg, 100%)로서 표제 화합물을 수득했고, 추가 정제 없이 바로 사용했다. MS (ES+) C₁₄H₂₄Cl₂N₂O₂ 필요값: 250, 측정값: 251.2 [M+H]⁺.

중간체 111

(5-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논

DCM (20 mL) 중에서 (5-클로로-2-(4-메톡시벤질아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 (170 mg, 0.4 mmol)의 용액에 0 ℃에서 데스-마틴 시약(255 mg, 0.6 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 수성 NaHCO₃에 붓고, EtOAc (25 mL x 3)로 추출했다. 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 PE : EtOAc=3 : 1로 용리하는 Prep-TLC로 정제하여 황색 고형물(137 mg, 80%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₈H₁₃Cl₃N₄O₂ 필요값: 422, 측정값: 423.1 [M+H]⁺.

중간체 112

(3-아미노-2-클로로페닐)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논

(2-클로로-3-니트로페닐)(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올 THF (10 mL) 중에서 2,6-디클로로피라진 (1.06 g, 7.2 mmol) 용액에 N₂ 하에서 -78^°C에서 THF (7.2 mL,14.4 mmol) 중 2 M LDA를 천천히 첨가했다. 그 후, 혼합물을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. THF (5 mL) 중 2-클로로-3-니트로벤젠알데히드(2.0 g, 10.8 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 다른 1시간 동안 -78^°C에서 교반했다. 그 후, 반응을 수성 NH₄Cl (10 mL)로 급냉한 후, 혼합물을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출했다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 PE:EtOAc =3:1로 희석하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물(1.2g, 50%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃N₃O₃ 필요값: 333, 측정값: 334 [M+H]⁺.

(2-클로로-3-니트로페닐)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 DCM (15 mL) 중에서 이전 단계의 생성물의 용액에 실온에서 MnO₂(3.1 g, 36 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 PE : EtOAc=4:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물(0.6g, 50%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₄Cl₃N₃O₃ 필요값: 331, 측정값: 332 [M+H]⁺.

(3-아미노-2-클로로페닐)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 EtOH (10 mL) 중 이전 단계의 생성물(0.6 g, 1.8 mmol) 용액에 실온에서 SnCl₂ ^.2H₂O (0.8 g, 3.6 mmol)를 첨가했다. 그 후, 혼합물을 18시간 동안 90 ℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 PE:EtOAc =1:1로 용리하는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물(0.4g, 74%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₆Cl₃N₃O 필요값: 301, 측정값: 302 [M+H]⁺.

중간체 113

(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논

(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)메탄올 CH₃NH₂(7 M in H₂O, 200 mL) 중에서 (2,3-디클로로피리딘-4-일)메탄올 (15.4 g, 87 mmol) 용액에 MeOH (20 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 120 ℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 혼합물을 H₂O (100 mL)에 붓고, EtOAc (3 Х 300 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 크루드 표제 화합물(13 g, 수율 86.6%)을 수득했다.

MS (ES+) C₇H₉ClN₂O 필요값: 172, 측정값: 173 [M+H]⁺.

3-클로로-2-(메틸아미노)이소니코틴알데히드 DCM (2 L) 중에서 이전 단계의 생성물(13 g, 75.5 mmol) 용액에 부분적으로 MnO₂ (131 g, 1.5 mol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 여과하고, 여과액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 10:1 ~ 4:1)로 정제하여 황색 고형물(11 g, 수율 84.6%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₇H₇ClN₂O 필요값: 170, 측정값: 171 [M+H]⁺.

(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메탄올

아르곤 하에서 건조 THF (40 mL) 중 LDA (헥산 중 2.0M, 22.0 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (10 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (1.648 g, 11.0 mmol)을 천천히 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 생성된 혼합물을 추가 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (10 mL) 중 이전 단계의 생성물(2.8 g, 16.5 mmol)을 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 다른 1시간 동안 교반한 후, HCl (1.8 mL) / EtOH (7.5 mL) / THF (9.0 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃용액으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 3:1)로 정제하여 황색 고형물(500 mg, 수율 14.2%)로서 표제 화합물을 수득했다.

S (ES+) C₁₁H₉Cl₃N₄O 필요값: 318, 측정값: 319 [M+H]⁺.

(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)(3,5-디클로로피라진-2-일)메타논 CH₂Cl₂ (200 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(500 mg, 1.56 mmol) 용액에 부분적으로 고형물 MnO₂ (2.71g, 31.2 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 황색 고형물(480 mg, 수율 96%)로 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₇Cl₃N₄O 필요값: 316, 측정값: 317 [M+H]⁺.

중간체 114

( R )-2-메틸- N -(1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드

tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카바모일)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

DMF (100 mL) 중에서 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산 (15 g, 61.7 mmol), N,O-디메틸하이드록시아민 하이드로클로라이드 (12 g, 123.4 mmol) 및 HATU (30.8 g, 80.2 mmol) 용액에 TEA (25 g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EtOAc (700 mL)로 희석하고, 수성 NH₄Cl (200 mL Х 5)로 세정했다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일(15 g, 90%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₄H₂₆N₂O₄ 필요값: 286, 측정값: 287 [M+H]⁺.

tert -부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트

THF (50 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(5 g, 크루드) 용액에 0 ℃에서 MeMgCl (THF 중에서 2M, 26 mL, 52 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 차가운 수성 NH₄Cl에 천천히 부은 후 EtOAc (100 mL Х 3)로 추출했다. 유기상을 브라인(100 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일(4 g, 85%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₃H₂₃NO₃ 필요값: 241, 측정값: 242 [M+H]⁺.

( R , E )-tert-부틸 4-(1-(tert-부틸설피닐이미노)에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 건조 THF (20 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(2.0 g, 8.3 mmol) 용액에 (R)-2-메틸프로판-2-설피아미드 (2.0 g, 16.6 mmol) 및 Ti(OEt)₄ (6 mL)를 첨가했다. 혼합물을 밤새 85 ℃에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 다음 단계에 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₇H₃₂N₂O₃S 필요값: 344, 측정값: 345 [M+H]⁺.

tert -부틸 4-(1-((R)-1,1-디메틸에틸설피아미도)에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 부분 입체 이성질체 MeOH (10 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(2 g, 크루드)의 혼합물에 0 ℃에서 NaBH₄ (631 mg, 16.6 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(10 mL)로 급냉한 후, 진공 하에서 농축시켰다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 짧은 CELITE®컬럼을 통해 여과했다. 수상을 EtOAc (50 mL Х 3)로 추출한 후, 유기상을 혼합하고, 브라인(50 mL)으로 세정하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시키고, Pre-HPLC로 정제하여 백색 고형물(이성질체 1: 500 mg, 이성질체 2: 240 mg)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₇H₃₄N₂O₃S 필요값: 346, 측정값: 347 [M+H]⁺.

( R )-2-메틸-N-(1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸)프로판-2-설피아미드

DCM (10 mL) 중에서 tert-부틸 4-(1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미도)에틸)-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (이성질체 1, 200 mg)의 용액에 0 ℃에서 천천히 TFA (2 mL)를 첨가하고, 30분 동안 이 온도에서 교반하고, 농축시키고, 다음 단계에 바로 사용했다.

MS (ES+) C₁₂H₂₆N₂OS 필요값: 246, 측정값: 247 [M+H]⁺.

동일한 방법을 다른 부분 입체 이성질체를 제조하는데 사용했다.

중간체 115

(3,5-디클로로피라진-2-일)(2-(4-메톡시벤질아미노)-3-메틸피리딘-4-일)메타논

2-플루오로-4-요오드-3-메틸피리딘 -78 ℃에서 LDA (68 mL, 135 mmol) 용액에 THF (100 mL) 중 2-플루오로-3-요오드피리딘 (30 g, 135 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 -78 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 후, MeI (25 mL, 405 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 -78 ℃에서 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 급냉한 후 에테르로 추출했다. 혼합된 에테르 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하여 갈색 고형물(22 g, 69%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₆H₅FIN 필요값: 237, 측정값: 238 [M+H]⁺.

메틸 2-플루오로-3-메틸이소니코티네이트 MeOH (1 L) 중에서 이전 단계의 생성물(22 g, 93 mmol), Pd(OAc)₂ (2.2 g, 9.8 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노 페로센(5.1 g, 9.2 mmol), 및 NaHCO₃ (46.7 g, 556 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 CO 분위기에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 물 및 포화 수성 NaHCO₃ 용액을 첨가했다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 포화 브라인으로 세정한 후, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 4:1)로 정제하여 무색 오일(12 g, 77%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₈H₈FNO₂ 필요값: 169, 측정값: 170 [M+H]⁺.

(2-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)메탄올 MeOH (100 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(12 g, 71 mmol)의 용액에 부분적으로 NaBH₄ (11 g, 290 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 2:1)로 정제하여 갈색 고형물(9 g, 90%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₇H₈FNO 필요값: 141, 측정값: 142 [M+H]⁺.

(2-(4-메톡시벤질아미노)-3-메틸피리딘-4-일)메탄올 DMSO (100 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(9.7 g, 69 mmol), 메톡시벤질아민(14.1 g, 103 mmol) 및 K₂CO₃ (14.1 g, 103 mmol)의 용액을 밀봉하고, 1시간 동안 150 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 차가운 물(500 mL)에 붓고, EtOAc (500 mL Х 2)로 추출했다. 혼합된 EtOAc 용액을 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 100: 3)로 정제하여 갈색 고형물(8 g, 45%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₅H₁₈N₂O₂ 필요값: 258, 측정값: 259 [M+H]⁺.

2-(4-메톡시벤질아미노)-3-메틸이소니코틴알데히드 CH₂Cl₂ (1.5 L) 중에서 이전 단계의 생성물(8 g, 31 mmol)의 용액에 MnO₂ (54 g, 620 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 4: 1)로 정제하여 갈색 고형물(7.2 g, 91%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₅H₁₆N₂O₂ 필요값: 256, 측정값: 257 [M+H]⁺.

(3,5-디클로로피라진-2-일)(2-(4-메톡시벤질아미노)-3-메틸피리딘-4-일)-메탄올 Ar 하에서 건조 THF (100 mL) 중 LDA (26 mL, 52 mmol)의 -78 ℃ 용액에 20 mL THF 중 2,6-디클로로피라진 (3.9 g, 26 mmol)을 적하 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (20 mL) 중 이전 단계의 생성물(6.7 g, 26 mmol)을 -78 ℃에서 이 혼합물에 적하 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, HCl (1.8 mL) / EtOH (7.5 mL) / THF (9.0 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃용액으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 혼합된 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하여 황색 고형물(1.1 g, 11%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₁₈Cl₂N₄O₂ 필요값: 404, 측정값: 405 [M+H]⁺.

(3,5-디클로로피라진-2-일)(2-(4-메톡시벤질아미노)-3-메틸 피리딘-4-일)-메탄 CH₂Cl₂ (200 mL) 중 이전 단계의 생성물(1.1 g, 2.7 mmol) 용액에 MnO₂ (4.7 g, 54 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 2:1)로 정제하여 갈색 고형물(600 mg, 55%)로 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₂ 필요값: 402, 측정값: 403 [M+H]⁺.

중간체 116

( R )-N-((1 R ,3 S )-3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-8-아자스피로[4.5] 데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드

tert-부틸 2-옥소-6-옥사스피로[비사이클로[3.1.0]헥산-3,4'-피페리딘]-1'-카르복실레이트 MeOH (10 mL) 중 tert-부틸-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데크-2-엔-8-카르복실레이트(tert-butyl-1-oxo-8-azaspiro[4.5]dec-2-ene-8-carboxylate) (500 mg; 1.99 mmoles)의 교반 용액을 0 ℃에서 H₂O₂ (13.93 mmol, 1.58 mL)에 이어서 NaOH (656 μmol; 131 μL)에 첨가했다. 45분 후, 반응물을 한방울의 AcOH를 첨가함으로써 급냉했다. 반응 혼합물을 브라인에 붓고, EtOAc (3 Х 25 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 NaHSO₃로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물(440 mg, 수율 82.7%)을 수득했고, 이를 다음 단계에 바로 사용했다.

MS (ES+): C₁₄H₂₁NO₄ 필요값: 267.1, 측정값: 290.0 [M+Na]⁺, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.08-3.95 (m, 1H), 3.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J = 13.4, 11.4, 4.3 Hz, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32-1.18 (m, 2H).

tert-부틸 3-하이드록시-1-옥소-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 아세톤(25 mL) 중 이전 단계의 생성물 용액을 30분 동안 25 ℃에서 NaI (2.0 g, 13.5 mmol), NaOAc (1.36 mmol, 111 mg) 및 AcOH (13.55 mmol, 776 μL)로 처리했다. 반응으로부터 형성된 요오드를 포화 수성 Na₂S₂O₃용액(25 mL)의 첨가에 의해 감소시키고, 아세톤을 증발에 의해 제거했다. 남아 있는 수성 혼합물을 EtOAc (75 mL)로 희석하고, 물(2 Х 25 mL), 포화 수성 Na₂CO₃ 용액(3 Х 25 mL) 및 브라인(20 mL)으로 세정했다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc-DCM 10-50%로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(819 mg, 83% 수율)을 수득했다.

MS (ES+): C₁₄H₂₃NO₄ 필요값: 269.2, 측정값: 292.1 [M+Na]+; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.67-4.56 (m, 1H), 3.99-3.75 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 18.4, 5.9 Hz, 1H), 2.46-2.33 (m, 1H), 2.19-2.04 (m, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).

tert -부틸 3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-1-옥소-8-아자스피로[4.5] 데칸-8-카르복실레이트 DMF (5 mL) 중 이전 단계의 생성물(819 mg, 3.04 mmol), 이미다졸(4.56 mmol, 320.12 mg) 및 TBDMSCl (3.80 mmol, 590.61 mg)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄C1:H₂O (1:1, 50 mL)을 함유하는 분별 깔대기에 붓고, Et₂O (5 Х 20 mL)로 추출했다. 혼합된 유기상을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 휘발성분을 감압 하에서 제거했다. 생성된 잔여물을 실리카 크로마토그래피(0-30% EtOAc/헵탄 용리제)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(965 mg, 82.7% 수율)을 수득했다.

MS (ES+): C₂₀H₃₇NO₄Si 필요값: 383.2, 측정값: 406.2 [M+Na]+, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.47-4.42 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 18.2, 5.7 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.24-1.21 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.00 (s, 3H).

( R , E )-tert-부틸 3-( tert -부틸디메틸실릴옥시)-1-(( R )-tert-부틸설피닐이미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 및 ( S , E )-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(( R )-tert-부틸설피닐이미노)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 THF (3 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(0.21 g, 547 μmol), Ti(OEt)₄ (2.19 mmol, 462 μL) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.09 mmol, 132.7 mg)의 용액을 16시간 동안 65 ℃에서 가열했다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 급냉하고, EtOAc (15 mL Х 4)로 추출했다. 혼합된 유기층을 브라인(20 mL)으로 세정하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과 및 농축시키고, 잔여물을 EtOAc-PE 0-45%로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고형물로서 (R,E)-이성질체 (R_f = 0.75, 74 mg, 28% 수율)를 수득했고:

MS (ES+): C₂₄H₄₆N₂O₄SSi 필요값: 486.3, 측정값: 509.3 [M+Na]+, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.42-4.34 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 19.0, 3.3 Hz, 1H), 3.04-2.73 (m, 3H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 3H), 1.40 (s, J = 3.3 Hz, 9H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), 0.00 (d, J = 3.0 Hz, 6H).

이어서, 무색 오일로서 (S,E)-이성질체 (R_f = 0.35, 75 mg, 28% 수율)를 수득했다.

MS (ES+): C₂₄H₄₆N₂O₄SSi 필요값:486.3, 측정값: 509.3 [M+Na]+, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.47-4.38 (m, 1H), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 18.8, 5.6 Hz, 1H), 2.96-2.78 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.77 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.19 (s, 9H), 0.80 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).

(1 R ,3 S )-tert-부틸 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(( R )-1,1-디메틸 에틸설핀아미도)-8-아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 THF (5 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(0.072 g, 148 μmol) 용액에 -78 ℃에서 MeOH (0.5 mL)에 이어서 LiBH₄ (444 μmol, 222 μL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 그 후, 포화 NH₄CI 용액을 천천히 첨가하여 과량의 보로하이드라이드를 급냉한 후, EtOAc (25 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반한 후 CELITE®의 패드를 통해 여과했다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔여물을 실리카 크로마토그래피(0 내지 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(56 mg, 77% 수율)을 수득했다.

MS (ES+): C₂₄H₄₈N₂O₄SSi 필요값: 488.3, 측정값: 489.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.26 (s, 1H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.891.51 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1.20 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.83 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).

(R)-N-((1R,3S)-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 DCM (5 mL) 중 이전 단계의 생성물(50 mg, 102 μmol)에 TFA (0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켜 옅은 오일로서 표제 화합물(40 mg, 100% 수율)을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용했다.

MS(ES+): C₁₉H₄₀N₂O₂SSi 필요값: 388.3, 측정값: 389.3[M+H]⁺.

중간체 117

4-아미노피페리딘-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드

tert-부틸 4-아미노-4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트

DMSO (1 mL) 중에서 tert-부틸 4-아미노-4-시아노피페리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.22 mmol) 및 K₂CO₃(61 mg, 0.44 mmol)의 용액에 H₂O₂ (수중에서 30%, 25 mg, 0.44 mmol)를 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 72시간 교반했다. 반응 혼합물을 수성 Na₂S₂O₃(15 mL)로 급냉하고, CHCl₃:i-PrOH (4 : 1, 30 mL Х 3)로 추출하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 무색 시럽 고형물(60 mg, 크루드)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₁H₂₁N₃O₃ 필요값: 243, 측정값: 266 [M+Na]+.

4-아미노피페리딘-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드 MeOH (0.5mL) 중 tert-부틸 4-아미노-4-카르바모일피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.25 mmol)에 HCl/디옥산 (4 M, 3 mL, 12 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 조제된 고형물을 여과하여 백색 고형물(60 mg)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₆H₁₃N₃O 필요값: 143, 측정값: 144 [M+H]⁺.

중간체 118

(3,5-디클로로피라진-2-일)(2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸 피리딘-4-일)메타논

메틸 2-플루오로-5-메틸이소니코티네이트 MeOH (200 mL) 중 2-플루오로-4-요오드-5-메틸-피리딘 (3.4 g, 14 mmol), Pd(OAc)₂ (314 mg, 1.4 mmol), 1,1'-비스디페닐포스피노 페로센 (776 mg, 1.4 mmol), TEA (7 g, 70 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 CO 분위기에서 밤새 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에네트: EtOAc = 4: 1)로 정제하여 백색 고형물(1.5 g, 75%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₈H₈FNO₂ 필요값: 169, 측정값: 170 [M+H]⁺.

(2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 MeOH (20 mL) 중 이전 단계의 생성물(1.2 g, 7.1 mmol)의 용액에 부분적으로 NaBH₄ (1.1 g, 29 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (50 mL)로 용해하고, 브라인(50 mL Х 3)으로 세정하고, 농축시켜 갈색 고형물(970 mg, 크루드)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₇H₈FNO 필요값: 141, 측정값: 142 [M+H]⁺.

(2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 4-메톡시벤질아민 (5 mL) 중에서 (2-플루오로-5-메틸피리딘-4-일)메탄올 (0.97 g, 6.9 mmol)의 용액을 밀봉하고, 135 ℃에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM: MeOH = 100: 3)로 정제하여 갈색 고형물(800 mg, 크루드)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₅H₁₈N₂O₂ 필요값: 258, 측정값: 259 [M+H]⁺.

2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸이소니코틴알데히드 CH₂Cl₂ (300 mL) 중에서 이전 단계의 생성물(0.8 g, 3.1 mmol) 용액에 MnO₂ (5.4 g, 62 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 4: 1)로 정제하여 갈색 고형물(720 mg, 90%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₅H₁₆N₂O₂ 필요값: 256, 측정값: 257 [M+H]⁺.

(3,5-디클로로피라진-2-일)(2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸 피리딘-4-일)메탄올 아르곤 하에서 건조 THF (10 mL) 중 LDA (2.6 mL, 5.2 mmol)의 -78 ℃ 용액에 THF (4 mL) 중 2,6-디클로로피라진 (390 mg, 26 mmol)을 -78 ℃에서 적하 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, THF (4 mL) 중 이전 단계의 생성물(670 mg, 2.6 mmol)을 -78 ℃에서 이 혼합물에 적하 첨가했다. 생성된 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후, HCl (1.8 mL) / EtOH (7.5 mL) / THF (9.0 mL) 혼합물로 급냉하고, 실온까지 승온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃용액으로 희석하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 분리하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc = 4:1)로 정제하고, 추가로 Pre-HPLC로 추가 정제하여 황색 고형물(80 mg, 6 %)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₁₈Cl₂N₄O₂ 필요값: 404, 측정값: 405 [M+H]⁺.

(3,5-디클로로피라진-2-일)(2-(4-메톡시벤질아미노)-5-메틸 피리딘-4-일)메타논 CH₂Cl₂ (10 mL) 중 이전 단계의 생성물(80 mg, 0.20 mmol) 용액에 0 ℃에서 데스-마틴 퍼아이오디난(Dess-Martin periodinane (127 mg, 0.3 mmol))을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 다른 배치의 데스-마틴 퍼아이오디난 (127 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 다른 4시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 혼합물을 수성 NaHCO₃로 세정하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: EtOAc = 2:1)로 정제하여 갈색 고형물(20 mg, 25%)로서 표제 화합물을 수득했다.

MS (ES+) C₁₉H₁₆Cl₂N₄O₂ 필요값: 402, 측정값: 403 [M+H]⁺.

중간체 119

메틸 3-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트

메틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5--클로로피라진-2-카르복실레이트 디옥산(105 ml) 중 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드 (5.1 g, 20.97 mmol) 용액에 메틸 3,5-디클로로피라진-2-카르복실레이트 (4.34 g, 20.97 mmol) 및 허닉스 염기 (18.32 ml, 105 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 ℃에서 18시간 동안 교반했다. H2O (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리했다. 수상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조 및 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 액체로서 메틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (1.6 g, 4.69 mmol, 22.38 % 수율)를 수득했다. Mass: MS (ES+) C15H21ClN4O3 필요값: 340, 측정값: 341 [M+Na] ⁺.

메틸 3-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트. THF (100 ml) 중 메틸 3-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (5.1 g, 14.96 mmol) 용액에 BOC-무수물 (4.17 ml, 17.96 mmol) 및 TEA (2.503 ml, 17.96 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 8시간 동안 교반했다. H2O (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리했다. 수상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 10 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 액체로서 메틸 3-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (6 g, 13.61 mmol, 91 % 수율)를 수득했다. Mass: MS (ES+) C20H29ClN4O5 필요값: 440, 측정값: 463 [M+Na] ⁺.

중간체 120

3-클로로-2-플루오로-4-(트리부틸스테닐)피리딘. i-PrOH (20 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오드피리딘 (500 mg, 1.945 mmol) 용액에 Sn₂Bu₆ (2.25 g, 3.891 mmol), Pd₂(dba)₃ (178 mg, 0.194 mmol ), 및 DIPEA (752 mg, 5.836 mmol)를 첨가하고, Ar으로 플러싱하고, 25 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 휘발성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(100 % 헥산)를 통해 정제하여 무색 오일(700 mg, 80%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C17H29ClFNSn 필요값: 421, 측정값: 422 [M+H]⁺.

중간체 121

단계 1: 에틸 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-옥사아세테이트

N₂하에서 500 mL의 무수 THF 중에서 2,6-디클로로피라진(24) (25 g, 160 mmol) 및 디에틸 옥살레이트(25 g, 170 mmol)의 차가운(-78 ℃, 내부 온도계(internal thermometer)) 용액에 -78 ℃의 내부 온도를 유지하도록 LDA (85 mL, 2M)를 적하 첨가했다. 아세트산(9.6 mL, 160 mmol)을 적하 첨가하여 첨가를 완료한 후 15분에 반응물을 급냉했다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액에 붓고, EtOAc (3 x 500 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득했고, 이를 용리제로서 0-10% 에틸 아세테이트/석유 구배를 갖는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 생성물(9 g, 22 %)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 2개의 회전 이성질체) δ 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): m/z 249.9 (M + 1). GCMS: 100%.

단계 2: (Z)-에틸 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-하이드라조노아세테이트

0 ℃에서 50 mL의 에탄올 중 하이드라진 하이드레이트 (3.4 g, 69 mmol) 용액에 수성 하이드로클로라이드(6 M, 11.5 mL, 69 mmol)를 적하 첨가했다. 그 후, 45 mL의 EtOH 중에서 에틸 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-옥사아세테이트 (17 g, 69 mmol)를 혼합물에 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열했다. 그 후, 이를 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액에 붓고, EtOAc (3 Х 800 mL)로 추출했다. 유기층을 혼합하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 (Z)-에틸 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-하이드라조노아세테이트 (17.6 g, 98%)를 수득했고, 이를 다음 단계에서 바로 사용했다. MS (ES+) C8H8Cl2N4O2 필요값: 262, 측정값: 263 [M+H]⁺.

단계 3: 에틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-카르복실레이트

0 ℃에서 300 mL의 THF 중 (Z)-에틸 2-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2-하이드라조노아세테이트 (17.6 g, 67 mmol)의 용액에 부분적으로 NaH (3.2 g, 134 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 승온시켰다. 반응물을 포화 NH₄Cl 용액으로 급냉한 후, 포화 NH₄Cl 용액에 부었다. 1 N 수성 하이드로클로라이드를 사용하여 수성층의 pH를 5로 조절한 후, 이를 EA (3 Х 500 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 EA로 재결정화하여 옅은 황색 고형물로서 에틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-카르복실레이트 (5.3 g, 35%)를 수득했다. MS (ES+) C8H7ClN4O2 필요값: 226, 측정값: 227 [M+H]⁺.

단계 4: 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-카르복실산

6N HCl (30 mL) 중 에틸 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-카르복실레이트 (5 g, 22 mmol) 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 후, 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 갈색 고형물로서 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-카르복실산(3.7 g, 84%)을 수득했다. MS (ES+) C6H3ClN4O2 필요값: 198, 측정값: 199 [M+H]⁺.

단계 5: 6-클로로-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진

DCE/H2O (20/20 mL) 중 6-클로로-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-카르복실산(2.0 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 NaHCO₃ (2.5 g, 30 mmol)를 첨가한 후 NaI (3.9 g, 26 mmol), I₂(3.3 g, 13 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3 Х 300 mL)로 추출했다. 혼합된 유기층을 10% Na₂S₂O₃ (500 mL) 및 포화 NaHCO₃ (500 mL)로 세정했다. 그 후, 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득했고, 이를 EtOAc로 세정했다. 침전물을 여과하여 황색 고형물로서 6-클로로-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (1.6 g, 57%)을 수득했다. MS (ES+) C5H2ClIN4 필요값: 280, 측정값: 281 [M+H]⁺.

단계 6: 6-클로로-3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진

EtOAc (100 ml) 중 6-클로로-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(5 g, 17.857 mmol), DHP (3 g, 35.714 mmol)의 혼합물을 TosOH (300 mg, 1.78 mmol)에 첨가하고, 2시간 동안 60 ℃에서 교반하고, LCMS 모니터링하고, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 0-50% EtOAc)를 통해 정제하여 백색 고형물(5.1 g, 78%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C10H10ClIN4O 필요값: 363.96, 측정값: 365 [M+H]⁺.

단계 7: N-((3S,4S)-8-(3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2--메틸프로판-2-설핀아미드

DMF(10 ml) 중 6-클로로-3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진 (1 g, 2.74 mmol), tert-부틸 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (740 mg, 2.74 mmol), 및 DIPEA (1.06 g, 8.22 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반하고, LCMS 모니터링하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 30-50% EA)를 통해 정제하여 황색 고형물(1.3 g, 78%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C23H35IN6O3S 필요값: 602, 측정값: 603 [M+H]⁺.

단계 8: (3S,4S)-8-(3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민

4N HCl (디옥산 중 10 ml) 중 N-((3S,4S)-8-(3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (1.3 g, 2.16 mmol)의 용액을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, LCMS 모니터링하고, 농축시켜 황색 고형물(630 mg, 크루드)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C14H19IN6O 필요값: 414, 측정값: 415 [M+H]⁺.

단계 9: Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-요오드-1H-피라졸로[3,4-피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트

(3S,4S)-8-(3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 (600 mg, 1.45 mmol), Boc2O (380 mg, 1.74 mmol) 및 Et₃N (440 mg, 4.35 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, LCMS 모니터링하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 10% MeOH)를 통해 정제하여 황색 고형물(720 mg, 92%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C19H27IN6O3 필요값: 514, 측정값: 515 [M+H]⁺.

단계 10: Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트

tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-요오드-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (720 mg, 1.4 mmol), DHP (840 mg, 8.4 mmol) 및 PPTs (10 mg, Cat.)의 혼합물에 Ar을 플러싱하고 밤새 환류하고, LCMS 모니터링하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 10% MeOH)를 통해 정제하여 황색 고형물(750 mg, 89%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C24H35IN6O4 필요값: 598, 측정값: 599 [M+H]⁺.

단계 11: Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트

DMF (4 ml) 중 tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (400 mg, 0.669 mmol) 용액에 NCS (267 mg, 2.007 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS 모니터링했다. 혼합물을 NaHSO₃ (포화 수성) 및 브라인 (15 ml) 방울로 급냉하고, EtOAc (15 ml Х 3)로 추출하고, 물 (15 ml), 브라인 (15 ml)으로 세정하고, 농축시켜 밝은 황색 고형물(300 mg, 75%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C24H34ClIN6O4 필요값: 632, 측정값: 633 [M+H]⁺.

중간체 122

단계 1: 3-클로로-4-요오드-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘

DMF (10 ml) 중 옥세탄-3-올 (345 mg, 0.467 mmol) 용액을 0 ℃에서 NaH (60%, 202 mg, 0.56 mmol)에 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, DMF (2 ml) 중 3-클로로-2-플루오로-4-요오드피리딘 (1 g, 0.389 mmol)을 첨가하고, 실온까지 천천히 승온시키고, 1시간 동안 교반하고, NH₄Cl (포화, 수성, 1 ml)로 급냉하고, 물 20 ml를 첨가하고, 10분 동안 0 ℃에서 교반하고, 여과하여 백색 고형물(1.1 g, 91%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C8H7ClINO2 필요값: 311, 측정값: 312[M+H]⁺.

단계 2: 3-클로로-2-(옥시탄-3-일옥시)-4-(트리부틸스테닐)피리딘

i-PrOH (20 ml) 중 3-클로로-4-요오드-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘 (1 g, 3.89 mmol), Pd₂(dba)₃ (356 mg, 0.39 mmol), Bu₆Sn₂ (3.44 g, 5.83 mmol), DIPEA (1.5 g, 11.67 mmol)의 혼합물에 Ar을 플러싱하고, 실온에서 48시간 동안 교반하고, LCMS 모니터링했다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 0-100% EtOAc)를 통해 정제하여 무색 오일(800 mg, 52%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C20H34ClNO2Sn 필요값: 475, 측정값: 476 [M+H]⁺. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.77 (m, 1H), 6.97 - 6.68 (m, 1H), 5.70 - 5.54 (m, 1H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 - 4.67 (m, 2H), 1.56 - 1.43 (m, 6H), 1.42 - 1.27 (m, 6H), 1.26 - 1.09 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 9H).

중간체 123

단계 1: 3-토실옥세탄

DCM (25 ml) 중 옥세탄-3-올 (2 g, 27 mmol)의 혼합물에 DIPEA (6.97 g, 54.1 mmol), TosCl (6.16 g, 32.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, LCMS 모니터링했다. 혼합물을 수성 NH₄Cl (25 ml Х 3) 및 브라인 (25 ml)으로 세정하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE 중 0-20% EtOAc)를 통해 정제하여 백색 고형물(4 g, 70%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C10H12O3S 필요값: 212, 측정값: 213 [M+H]⁺.

단계 2: 3-(3-브로모-2-클로로페녹시)옥세탄

DMF (20 ml) 중 3-브로모-2-클로로페놀 (2.1 g, 10.2 mmol), 3-토실옥세탄 (3.5 g, 15.3 mmol), KI (168 mg, 1.02 mmol), Cs₂CO₃ (6.65 g, 20.4 mmol) 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, LCMS 모니터링했다. 혼합물을 물(150 ml)에 붓고, EtOAc (75 ml Х 3)로 추출하고, 포화 NH₄Cl (100 ml Х 2) 및 브라인(100 ml)으로 세정하고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 0-20% EA)를 통해 정제하여, 백색 고형물(1.5 g, 56%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C9H8BrClO2 필요값: 261.94, 측정값: 263[M+H]⁺.

단계 3: 2-(2-클로로-3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란

디옥산 (20 ml) 중 3-(3-브로모-2-클로로페녹시)옥세탄 (750 mg, 2.85 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보로란) (1.45 g, 5.703 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (208 mg, 0.285 mmol), KOAc (838 mg, 8.555 mmol)의 혼합물에 Ar을 플러싱하고, 밤새 환류시키고, LCMS 모니터링했다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 0-25% EtOAc)를 통해 정제하여 백색 고형물(0.8 g, 90%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C15H20BClO4 필요값: 310, 측정값: 311[M+H]⁺. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 4.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 1.38 (s, 12H).

중간체 124

단계 1: 3-클로로-N-메틸피리딘-2-아민

MeNH₂ (40%, 수성) 중 2,3-디클로로피리딘 (10 g) 혼합물을 125 ℃에서 밤새 밀봉 튜브 내에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc (100 ml Х 5)로 추출하고, 브라인(100 ml Х 2)으로 세정하고, 농축시켜 무색 오일(7.5 g, 70%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C6H7ClN2 필요값: 142, 측정값: 143 [M+H]⁺.

단계 2: 3-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸피리딘-2-아민

DMF (건조, 10 ml) 중 3-클로로-N-메틸피리딘-2-아민 (1 g, 7.04 mmol) 용액에 NaH (338 mg, 8.45 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반했다. PMBCl (1.65 g, 10.05 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하고, 실온까지 밤새 승온시켰다. 혼합물을 브라인 (20 ml)으로 급냉하고, EtOAc (25 ml Х 3)로 추출하고, 수성 NH4Cl (25 ml Х 2) 및 브라인 (25 ml)으로 세정하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(PE 중 10-50% EtOAc)를 통해 정제하여 무색 오일(900 mg, 48%)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C14H15ClN2O 필요값: 262, 측정값: 263 [M+H]⁺.

단계 3: 3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일보론산

-78 ℃에서 THF (10 ml) 중 3-클로로-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸피리딘-2-아민 (1 g, 3.816 mmol) 용액에 n-BuLi (2.4 ml, 1.6 M, 3.816 mmol)를 천천히 첨가한 후, 이 온도에서 40분 동안 교반하고, -78 ℃에서 i-PrO₃B (1.4 g, 7.633 mmol)를 첨가했다. 2시간 후, 이를 NH₄Cl (10 ml)로 급냉하고, 시트르산으로 pH=6으로 조절하고, EtOAc (20 ml Х 5)로 추출하고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0-2-% MeOH)를 통해 정제하여 갈색 고형물(150 mg, 크루드)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C14H16BClN2O3 필요값: 306, 측정값: 307 [M+H]⁺.

합성 도식

하기 도식은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다.

도식 I

개시된 화합물에 대한 일반적이고, 비제한적인 합성 전략은 상기 도식 I에 나타낸다. 적절하게 치환된 피페리딘은 염소화 피라진으로 축합된다. 피라졸로[3,4-b]피라진 코어는 중간체와 하이드라진의 반응에 의해 형성된다. 다른 합성 경로가 본 발명의 실행을 위해 이용가능할 수 있음이 이해될 것이다.

도식 II

본 명세서에 개시된 실시예는 도식 II에서 제시되는 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 것이다. 피라진(201)의 오르토 메탈화(Ortho metalation)는 메탈화된 2차 아민 (R₁₀₆)₂NLi으로 완성될 것이고, 이는 (R₁₀₆)₂NH 및 BuLi (도시되지 않음)로부터 제조될 것이다. 제한 없이, 이 변형에 적합한 2차 아민 (R₁₀₆)₂NH의 예는 디이소프로필아민 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘을 포함한다. 메탈화된 피라진은 치환된 아릴 카르복스알데히드(carboxaldehyde)와 축합하여 벤질 알콜(202)을 수득했다. 케톤(203)으로의 산화는 아릴 할라이드의 적절하게 치환된 피페리딘으로의 치환하여 아민(204)을 제공수한다. 하이드라진과의 반응은 205의 피라졸로[3,4-b]-피라진 고리를 제공한다.

도식 II는 피페리딘에 기능성을 수용하도록 변형될 수 있음이 명백할 것이다. 보호된 아민은 -NHP₁ 기로서 피페리딘으로 통합될 수 있다. 이러한 도식에서, 기 "P₁"는 적절한 아미노 보호기이다. 제한 없이, P₁은 카바메이트 보호기, 예를 들어 Boc 또는 CBz, 불안정한 방향족 보호기, 예를 들어 p-메톡시벤질일 수 있다. P₁의 보호기는 205로부터 제거되어 생성물을 수득한다. 카바메이트 보호기는 산 조건 하에서 제거되어, 생성물을 수득할 수 있다.

도식 III

본 명세서에 개시된 예는 도식 III에 제시되는 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 스피로 케톤(spiro ketone)(301) (z=1)과 순수 거울상 이성질체(enantiopure) 1-(4-메톡시-페닐)에틸아민)의 축합 후 환원되어, 키랄 2차 아민 (302)을 생성한다. Boc 보호기는 산성 조건에서 제거되어, 아민(303)을 생성한다. 이 도식에서, 기호 P₂는 1-(4-메톡시페닐)에틸기를 나타내려는 것이다. 203 (도식 II)과 같은 케톤과의 반응은 아민(304)을 수득한다. 하이드라진과의 반응은 305의 피라졸로[3,4-b]-피라진 고리를 제공한다. 마지막으로, 1-(4-메톡시페닐)에틸기는 산 조건 하에서 제거된다. 이러한 절차는 상이한 고리 크기의 스피로 화합물에 접근하도록 변경될 수 있다, 즉 z≠1이다. 그 후, 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기로서 분리될 수 있다.

도식 IV

본 명세서에 개시된 예는 도식 IV에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 1차 아민(401)과 CBz-Cl의 반응은 보호된 아민(402)을 제공한다. Boc 보호기는 산성 조건 하에서 제거되고, 아민(403)을 제공하고, CBz 기를 그대로 둔다. 이전에 제공된 케톤(203)과의 반응은 아민(404)을 제공한다. 하이드라진과의 반응은 405의 피라졸로[3,4-b]피라진 고리를 제공한다. 마지막으로, CBz 기는 더욱 강한 산 조건 하에서 제거되어 생성물을 제공한다. 그 후, 화합물을 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기로서 분리될 수 있다.

도식 V

본 명세서에 개시된 예는 도식 V에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 피라졸로피라진(501)과 Boc2O 및 DMAP의 반응은 보호된 헤테로사이클(502)을 제공한다. 그 후, 코어는 N-브로모석신이미드를 사용하여 브롬화하여 503을 제공할 수 있다. 그 후, 이러한 브로모헤테로사이클(bromoheterocycle)은 오르가노진 시약(organozine reagent)과 교차 결합되어 기능화된 헤테로사이클을 제공하고, 본 발명의 Boc 기의 제거는 본 발명의 화합물을 제공한다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 VI

본 명세서에 개시된 예는 도식 VI에서 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 브로모피라졸로피라진(503)과 TFA의 반응은 본 발명의 브롬화 화합물(602)을 제공한다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 VII

본 명세서에 개시된 예는 도식 VII에 제시되는 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 피라졸로피라진(701)은 N-브로모석신이미드를 사용하여 브롬화되어 702를 제공할 수 있다. 그 후, 이러한 브로모헤테로사이클은 승온된 온도에서 DMA 용매 중에서 구리(I) 시아나이드 및 요오드화 나트륨과 반응하여, 본 발명의 화합물로서 기능화된 헤테로사이클(703)이 될 수 있다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 VIII

본 명세서에 개시된 예는 도식 VIII에 제시되는 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. Boc-보호된 브로모피라졸로피라진(503)과 오르가노보론산(organoboronic acid) 및 에스테르 유도체(801)의 반응은 K₂CO₃와 같은 무기 염기의 존재 하에서 열 또는 마이크로파 조사와 함께 기능화된 헤테로 사이클을 제공한다. Boc 기의 제거는 본 발명의 화합물(802)을 제공한다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 IX

본 명세서에 개시된 예는 도식 IX에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. Boc-보호된 피라졸로피라진(502)과 N-클로로석신이미드의 반응은 염소화 헤테로사이클(902)을 제공하고, 그 후 이는 결국 TFA와 함께 탈보호되어 본 발명의 화합물(903)을 제공한다. 대안적으로, 902는 염산의 존재 하에서 알콜과 반응하여 본 발명의 화합물(904)을 함유하는 에테르를 제공할 수 있다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 X

본 명세서에 개시된 예는 도식 X에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 디클로로피라진(1001)과 사이클 아민의 반응은 목적하는 기능화된 피라진(1002)을 설명한다. 결국, 이는 DIBAL과 같은 환원제로 환원하여 목적하는 알콜(1003)을 제공할 수 있다. 그 후, 유리 하이드록실기는 당업자들에게 알려진 방법에 의해, 예를 들어 이미다졸의 존재 하에 TBS-Cl을 사용하여 보호되어 보호된 화합물(1004)을 수득할 수 있다. 이러한 기능화된 피라진은 NBS를 사용하여 브롬화되어 화합물(1005)을 수득할 수 있고, 그 후 이는 150 ℃에서 구리(I) 시아나이드 및 요오드화 나트륨과의 반응에 의해 피라진 니트릴(1006)로 전환될 수 있다. 부탄올과 같은 알콜 용매 중에서 1006과 하이드라진 하이드레이트와의 반응은 환화되어 피라졸로피리딘 고리 시스템(1007)을 수득한다. 그 후, 아미노기는 다이아조화되고, 이소펜틸 나이트라이트 및 구리(II) 브로마이드와의 반응과 같은 방법에 의해 대응하는 헤테로사이클릭 브로마이드(1008)로 전환될 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 1008과 보론산 및 에스테르의 스즈키 교차 결합(Suzuki cross-coupling)은 기능화된 화합물(1009)을 수득한다. 그 후, 이들은 탈보호되어, 본 발명의 화합물(1010)을 수득할 수 있다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 XI

본 명세서에 개시된 예는 도식 XI에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 브로모-보호된 피라졸로피라진(1101)은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(OAc)₂ 및 XanPhos)를 사용하여 MeOH와 같은 알콜 용매 중에서 일산화탄소 가스를 사용하여 카르보닐화되어, 1102와 같은 에스테르를 수득할 수 있다. 결국, 이들은 승온된 온도에서 THF 및 물과 같은 용매 중에서 무기 염기로 가수 분해되어 산(1103)을 제공할 수 있다. 그 후, 산은 유기 염기의 존재 하에서 HATU와 같은 커플링 시약과 암모늄 클로라이드와 같은 아민과 결합되어 본 발명의 화합물(1104)을 제공할 수 있다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 XII

본 명세서에 개시된 예는 도식 XII에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 브로모-보호된 피라졸로피라진(1201)은 공지된 방법에 의해, 예를 들어 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd(dppf)Cl₂ 및 K₂CO₃과 같은 무기 염기)를 사용하여 비닐 모론 유도체(1202)와의 커플링에 의해 대응하는 비닐 유도체(1203)로 전환될 수 있다. 결국, 비닐기는, 예를 들어 디옥산 및 물과 같은 용매 중에서 오슘 테트라옥사이드 및 소듐 페리오디네이트의 혼합물을 사용하여 절단되어 본 발명의 알데히드(1204)를 유리시킬 수 있다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

도식 XIII

본 명세서에 개시된 예는 도식 XIII에 제시된 일반적인 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 팔라듐 촉매 하에서 Boc-보호된 브로모피라졸로피라진(503)과 유기 아연 유도체(1205)를 반응하여 기능화된 헤테로사이클을 제공한다. Boc 기의 제거는 본 발명의 화합물(1206)을 제공한다. 그 후, 목적하는 화합물은 당 업계에 공지된 방법에 의해 유리 염기 또는 염으로서 분리될 수 있다.

본 발명은 하기 실시예로 더 나타내며, 이는 합성되고 유리 염기 또는 TFA 염으로서 분리될 수 있다.

실시예 1: 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-yl)-4-메틸피페리딘-4-아민

도식 1:

tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트: THF (7.9 mL) 중 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (300 mg, 0.795 mmol)의 현탁액에 DMAP (243 mg, 1.99 mmol) 및 Boc₂O (462 μl, 1.99 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반했다. 휘발성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토 그래피(헥산 중 0-60 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물 (410 mg, 89 %)을 수득했다. MS (ES+) C₂₇H₃₄Cl₂N₆O₄ 필요값: 576, 측정값: 577 [M+H]⁺.

tert-부틸 5-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트: 0 ℃에서 DCM (1.7 mL) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.173 mmol) 용액에 NBS (46 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토 그래피(헥산 중 0-100 % EtOAc)를 통해 정제하여 오렌지색 비결정질 재료로서 표제 화합물 (82 mg, 72%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₇H₃₃BrCl₂N₆O₄ 필요값: 654, 측정값: 655 [M+H]⁺.

tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트: THF (1.2 mL) 중 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0) (3.1 mg, 6.1 μmol) 및 tert-부틸 5-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.12 mmol) 용액을 1분 동안 N₂로 탈기했다. 헵탄(244 μl, 0.244 mmol, 1M) 중 디메틸아연을 첨가하고, 혼합물을 추가 2분 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 40 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반했다. 반응물을 MeOH (1 mL)로 천천히 급냉했다. 휘발성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물(41 mg, 57%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₈H₃₆Cl₂N₆O₄필요값_: 590, 측정값: 591 [M+H]⁺.

1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민: DCM (676 μl) 중에서 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.068 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (208 μl, 2.70 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 질량-촉발된 예비(mass-triggered preparative) HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 황백색 고형물로서 표제 화합물(16 mg, 60%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₈H₂₀Cl₂N₆ 필요값: 390, 측정값: 391 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 3H).

실시예 2: 1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민

1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민: DCM (539 μl) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (15 mg, 0.027 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(104 μl, 1.35 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 질량 촉발된 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(3 mg, 24%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₇H₁₇BrCl₂N₆ 필요값: 454 측정값: 455 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 14.11 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.40 (s, 3H).

실시예 3: 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-올

6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-올: 실시예 2의 반응 혼합물로부터 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물(5 mg, 47%)을 분리했다. MS (ES+) C₁₇H₁₈Cl₂N₆O 필요값: 392, 측정값: 393 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ 11.90 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.71 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.38 (s, 3H).

실시예 4: 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴

도식 2:

tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트: DMF (2.0 mL) 중에서 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (150 mg, 0.398 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (222 μl, 1.59 mmol) 및 Boc₂O (231 μl, 0.994 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토 그래피(헥산 중 0-100 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물 (159 mg, 84%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₂H₂₆Cl₂N₆O₂ 필요값: 476 측정값: 477 [M+H]⁺.

tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트: 0 ℃에서 DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 NBS (28.0 mg, 0.157 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토 그래피(헥산 중 0-100 % EtOAc)를 통해 정제하여 오렌지색 비결정질 재료로서 표제 화합물 (48 mg, 83%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₂H₂₅BrCl₂N₆O₂ 필요값: 554 측정값: 555 [M+H]⁺.

tert-부틸 (1-(5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트: DMA (773 μl) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (43 mg, 0.077 mmol), 구리 (I) 시아나이드 (9.0 mg, 0.10 mmol) 및 요오드화 나트륨 (15 mg, 0.10 mmol)의 현탁액을 2분 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 150 ℃로 가열하고, 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10-100 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (30 mg, 77%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₃H₂₅Cl₂N₇O₂ 필요값: 501 측정값: 502 [M+H]⁺.

6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴: DCM (577 μl) 중에서 tert-부틸 (1-(5-시아노-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (29 mg, 0.058 mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 (89 μl, 1.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(0.5% NH₄OH와 함께 헥산 중 0-10 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (15 mg, 65%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₈H₁₇Cl₂N₇ 필요값: 401 측정값: 402 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.19 (s, 3H).

실시예 5: 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민

tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트: 디옥산 (173 μl) 및 물 (17 μl) 중에서 tert-부틸 5-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트(25 mg, 0.038 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (9.6 mg, 0.050 mmol) 및 K₂CO₃ (15.8 mg, 0.114 mmol)의 용액을 30초 동안 N₂로 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(adduct) (3.1 mg, 3.8 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 30초 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 120 ℃에서 마이크로파에서 조사했다. 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하고, DCM으로 세정하고, 농축시켜 크루드 표제 화합물(24 mg, 100%)을 수득했다. MS (ES+) C₃₀H₃₆Cl₂N₈O₄ 필요값: 642, 측정값: 643 [M+H] ⁺.

1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민: DCM (190 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1H-피라졸-3-일)-1H-피라졸[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (24 mg, 0.038 mmol) 용액에 TFA (59 μl, 0.76 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 질량 촉발된 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 50%; 20분; 컬럼: C18)로 정제하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(10 mg, 34%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₀H₂₀Cl₂N₈·3C₂HF₃O₂ 필요값: 442, 측정값: 443 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H).

실시예 6: 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-메톡시-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6- 일 )-4-메틸피페리딘-4-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)

MeOH (163 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (20 mg, 0.033 mmol) 용액에 수성 HCl (327 μl, 0.327 mmol, 1M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 20 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 질량 촉발된 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 20 - 60%; 20분; 컬럼: C18)로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(7.5 mg, 29%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₈H₂₀Cl₂N₆O·2C₂HF₃O₂ 필요값: 406, 측정값: 407 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.52 (s, 3H).

실시예 7: (6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올

도식 3:

메틸 3-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트. 디옥산 (1.93 mL) 중 메틸 3,5-디클로로피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.483 mmol) 용액에 tert-부틸 (4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (109 mg, 0.507 mmol) 및 TEA (0.141 mL, 1.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 ℃에서 18시간 동안 교반했다. H₂O (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(120 mg, 64%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₇H₂₅ClN₄O₄ 필요값: 384, 측정값: 407 [M+Na]⁺. ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.88 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.46 - 3.27 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 12H). 또한, 옅은 황색 고형물로서 위치 이성질체 메틸 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-클로로피라진-2-카르복실레이트 (60 mg, 32%)를 분리시켰다. ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.53 - 3.39 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 12H).

Tert-부틸 (1-(6-클로로-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 DCM (4.0 mL) 중 메틸 3-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.390 mmol)의 냉각된 -78 ℃ 용액에 DIBAL-H (1.55 mL, 1.55 mmol, 1.0M)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 혼합물을 30분 동안 0 ℃까지 승온시키고 다시 -78 ℃로 냉각시켰다. Na₂SO₄ 데카하이드레이트를 -78 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 실온으로 승온시키고, 이를 2시간 동안 유지했다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50 % EtOAc)를 통해 정제하여 황백색 고형물로서 표제 화합물(80 mg, 57%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₆H₂₅ClN₄O₃ 필요값: 356, 측정값: 357 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 12H).

Tert-부틸 (1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트. DMF (1.12 mL) 중 tert-부틸 (1-(6-클로로-3-(하이드록시메틸)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (80 mg, 0.22 mmol) 용액에 TBS-Cl (40.5 mg, 0.269 mmol) 및 이미다졸 (38 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, H₂O (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 20 % EtOAc)를 통해 정제하여 무색 액체로서 표제 화합물(92 mg, 87%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₂H₃₉ClN₄O₃Si 필요값: 470, 측정값: 471 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 8.02 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.63 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.47 - 1.37 (m, 12H), 0.88 (s, 9H), 0.10 (d, J = 1.0 Hz, 6H).

Tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트. DMF (3651 μl) 중 tert-부틸 (1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (172 mg, 0.365 mmol)의 냉각된 0 ℃ 용액에 NBS (97 mg, 0.548 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO₃ (5 mL)/포화 Na₂S₂O₄ (5 mL)를 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. 층을 분리하고, 수상을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 15 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(175 mg, 87%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₂H₃₈BrClN₄O₃Si 필요값: 548, 측정값: 549 [M+H]⁺.

Tert-부틸 (1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트: DMF (182 μl) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (20 mg, 0.036 mmol) 용액에 구리(I) 시아나이드 (3.6 mg, 0.040 mmol) 및 요오드화 나트륨 (6.0 mg, 0.040 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 150 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물(5 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaHCO₃ (3 x 5 mL), 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100% EtOAc)를 통해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(12 mg, 66%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₃H₃₈ClN₅O₃Si 필요값: 495, 측정값: 496, 498 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 4.67 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 12H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

Tert-부틸 (1-(3-아미노-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트: 부탄-1-올 (242 μl) 중 tert-부틸 (1-(3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (12 mg, 0.024 mmol) 용액에 하이드라진 하이드레이트(2.1 μl, 0.054 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 105 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 10 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(8.0 mg, 67%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₃H₄₁N₇O₃Si 필요값: 491, 측정값: 492 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 9.57 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).

Tert-부틸 (1-(3-브로모-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트: 아세토니트릴 (163 μl) 중 tert-부틸 (1-(3-아미노-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (8.0 mg, 0.016 mmol) 및 구리 (II) 브로마이드 (4.0 mg, 0.018 mmol)의 냉각된 0 ℃ 용액에 이소펜틸 나이트라이트 (5.1 mg, 0.044 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 빛의 부재 하에 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 물(1 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 액체로서 표제 화합물(4.0 mg, 44%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₃H₃₉BrN₆O₃Si 필요값: 554, 측정값: 555, 557 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 10.00 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 12H), 0.97 - 0.83 (m, 9H), 0.15 (s, 6H).

Tert-부틸 3-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트: THF (468 μl) 중에서 Tert-부틸 (1-(3-브로모-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (26 mg, 0.047 mmol)의 용액에 Boc₂O (13 μl, 0.056 mmol) 및 DMAP (6.8 mg, 0.056 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물(10 mL)로 세정했다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 NaCl (10 mL)로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 20 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(26 mg, 85%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₈H₄₇BrN₆O₅Si 필요값: 654, 측정값: 655 [M+H]⁺.

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트: 아세토니트릴 (397 μl) 중 Tert-부틸 3-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (26 mg, 0.040 mmol), (2,3-디클로로페닐)보론산 (9.8 mg, 0.052 mmol) 및 K₂CO₃ (22 mg, 0.16 mmol) 용액을 N₂로 2분 동안 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물을 첨가하고, 혼합물을 N₂로 추가 1분 동안 탈기했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 액체로서 표제 화합물(8 mg, 28%)을 수득했다. MS (ES+) C₃₄H₅₀Cl₂N₆O₅Si 필요값: 720, 측정값: 721 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 2H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.45 - 1.42 (m, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).

(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올: DCM (208 μl) 중 Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (15 mg, 0.021 mmol)의 냉각된 0 ℃ 용액에 TFA (21 μl, 0.27 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 20 % MeOH)를 통해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(2 mg, 24%)을 수득했다. MS (ES+) C₁₈H₂₀Cl₂N₆O 필요값: 406, 측정값: 390 [M-OH]⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 4.76 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.52 (s, 3H).

실시예 8: 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복사미드

도식 4

메틸 6-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복실레이트. MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (300 mg, 0.54 mmol)에 Pd(OAc)₂ (12 mg, 0.054 mmol), Xantphos (31 mg, 0.054 mmol), 및 TEA (0.5 mL)를 첨가했다. 혼합물에 일산화탄소를 플러싱하고, 15시간 동안 일산화탄소 풍선으로 환류시켰다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중 10 - 100 % EtOAc) 를 통해 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물(300 mg, >100%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₄ 필요값: 534, 측정값: 535 [M+H]⁺.

6-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복실산. THF (10 mL) 중 메틸 6-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복실레이트 (190 mg, 0.35 mmol) 및 수성 NaOH (5 mL, 2M)의 혼합물을 48시간 동안 환류 시에 가열했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 EtOAc 및 포화 시트르산으로 희석하여 pH를 5 미만으로 조절했다. 혼합물을 EtOAc (5 x 20 mL)로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 10 % MeOH)를 통해 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물(50 mg, 27%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₃H₂₆Cl₂N₆O₄ 필요값: 520, 측정값: 521 [M+H]⁺.

tert-부틸 1-(5-카르바모일-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트. DMF (2 mL) 중 6-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복실산 (20 mg, 0.038 mmol)의 혼합물에 HATU (22 mg, 0.058 mmol)를 첨가하고, NH₄Cl (20 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL)를 첨가하기 전에 생성된 혼합물을 10분 동안 교반했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL Х 3)로 추출하고, 브라인(20 mL)으로 세정하고, 농축시키고 다음 단계에서 바로 사용했다. MS (ES+) C₂₃H₂₇Cl₂N₇O₃ 필요값: 519, 측정값: 520 [M+H]⁺.

6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복사미드. DCM (5 mL) 중 tert-부틸 1-(5-카르바모일-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (20 mg, ~0.038 mmol) 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하고, 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 예비 HPLC(이동상: A = 0.01% TFA/H₂O, B = 0.01% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 밝은 황색 고형물로서 표제 화합물(3.9 mg, 24%, TFA 염)을 수득했다. MS (ES+) C₁₈H₁₉Cl₂N₇O·C₂HF₃O₂ 필요값: 419, 측정값: 420 [M+H]⁺.¹H NMR (500 MHz, 600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.68 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.02 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H).

실시예 9: 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르발데히드

도식 5

tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트. 마이크로파 바이알(microwave vial)에 tert-부틸 (1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (200 mg, 0.360 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (72.0 mg, 0.467 mmol), K₂CO₃ (149 mg, 1.08 mmol) 및 디옥산(3.3 mL)을 충전했다. 반응 혼합물을 1분 동안 N₂로 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂부가물 (29 mg, 0.036 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1분 동안 N₂로 탈기했다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 120 ℃로 가열했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(92 mg, 51%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₄H₂₈Cl₂N₆O₂ 필요값: 502, 측정값: 503 [M+H]⁺.

tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트. 디옥산 (447 μl) 및 물 (149 μl) 중 tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (30 mg, 0.060 mmol) 용액에 2,6-루티딘 (13.9 μl, 0.119 mmol), 소듐 페리오데이트(sodium periodate) (51.0 mg, 0.238 mmol), 및 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide) (9.4 μl, 1.2 μmol, 수 중 4% 용액)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(26 mg, 86%)을 수득했다. MS (ES+) C₂₃H₂₆Cl₂N₆O₃ 필요값: 504, 측정값: 505 [M+H]⁺.

6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르발데히드. DCM (495 μl) 중 tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (25 mg, 0.049 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(95 μl, 1.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 질량 촉발된 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(8 mg, 40%, TFA 염)을 수득했다. MS (ES+) C₁₈H₁₈Cl₂N₆O·C₂HF₃O₂ 필요값: 404, 측정값: 405 [M+H]⁺. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 14.06 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.40 (s, 3H).

하기 실시예는 상기 실시예에서 사용되는 것과 유사한 합성 방법으로 합성되고, 일반적으로 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실시예는 유리 염기 또는 염으로서 제조될 수 있다.

실시예 11: (6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올

도식 6

tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. MeCN (763 μl) 중 tert-부틸 3-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.076 mmol) 용액에 (2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)보론산 (28.4 mg, 0.099 mmol) 및 K₂CO₃ (42.2 mg, 0.305 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2분 동안 N₂로 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (12.45 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 1분 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 액체로서 목적하는 화합물(12 mg, 0.015 mmol, 19 % 수율)을 수득했다. ¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) 8.48 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.89 (d(br), J = 0.02 Hz, 2H), 3.49 (t(br), J = 0.01 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.16 (d(br), J = 0.02 Hz, 2 H), 1.77 (t(br), J = 0.01 Hz, 2H), 1.73 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 6H) MS (ES+) C₃₉H₆₁ClN₈O₇Si 필요값: 816, 측정값: 717 [M + H - 100]⁺

(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올. DCM (147 μl) 중 tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.015 mmol) 용액에 TFA (29.4 μl, 0.015 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 MeOH (300 μL)에 재용해했다. K₂CO₃ (4.06 mg, 0.029 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(0.5 % NH₄OH와 DCM 중 10% MeOH)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 목적하는 화합물(1.5 mg, 3.7 μmol, 25 % 수율)을 수득했다. ¹H-NMR (600 MHz, CDCl₃) 8.18 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 0.01 Hz, 1H), 5.32 (d(br), J = 0.01, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.12 (d, J = 0.011 3H), 1.26 (s, 3H) MS (ES+) C₁₈H₂₃ClN₈O 필요값: 402, 측정값: 403 [M + H]⁺.

실시예 12: 1-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)에탄올

도식 7

Tert-부틸 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트. THF (1.5 mL) 중 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (100 mg, 0.148 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (80 mg, 0.222 mmol), CuI (2.8 mg, 0.015 mmol), 및 Pd(Ph₃P)₂Cl₂ (10 mg, 0.015 mmol) 혼합물을 2분 동안 Ar으로 플러싱하고, 생성된 혼합물을 70 ℃에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10 - 80 % EtOAc)를 통해 정제하여 갈색 오일(80 mg, 0.146 mmol)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C₂₆H₃₂Cl₂N₆O₃ 필요값: 546, 측정값: 547 [M+H]⁺.

Tert-부틸 1-(5-아세틸-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트. 아세톤 (3 mL) / 물 (1 mL) 중 tert-부틸 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-에톡시비닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (50 mg, 0.091 mmol)의 혼합물에 옥살산(50 mg, 0.555 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 브라인(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 크루드 표제 화합물(50 mg, 0.096 mmol)을 수득했다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C24H28Cl2N6O3 필요값: 518, 측정값: 519 [M+H]⁺

Tert-부틸 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트. MeOH (2 ml) 중 tert-부틸 1-(5-아세틸-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-카바메이트 (50 mg, 0.096 mmol)의 0 ℃ 용액에 NaBH₄ (20 mg, 0.528 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반했다. 브라인(25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 유기상을 혼합하고, 브라인으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일(50 mg, 0.096 mmol)로서 표제 화합물을 수득했다. 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C24H30Cl2N6O3 필요값: 520, 측정값: 521 [M+H]⁺

1-(6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)에탄올. tert-부틸 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (50 mg, 0.096 mmol)에 TFA (2 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 예비 HPLC (이동상: A = 0.01% TFA/H₂O, B = 0.01% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 밝은 황색 고형물(20 mg, 0.045 mmol)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C21H27ClN8O 필요값: 442, 측정값: 443 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 13.6, 8.8, 4.5 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 3H).

실시예 13: 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복사미드

도식 8

Tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트. DMF (10 mL) 중 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (800 mg, 1.44 mmol) 용액에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (337 mg, 2.16 mmol) 및 Cs₂CO₃ (935 mg, 2.88 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 희석하여 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 층을 물 (50 mL), NH₄Cl (2 x 50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 세정했다. 유기 물질을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10 - 50 % EtOAc)를 통해 정제하여 오일(1 g, 1.40 mmol, 98% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C30H33BrCl2N6O3 필요값: 674, 측정값: 675 [M+H]⁺.

메틸 6-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복실레이트. MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 1-(5-브로모-3-(2,3-디클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (500 mg, 0.739 mmol) 용액에 Pd₂(dba)₃ (52 mg, 0.074 mmol), Xantphos (43 mg, 0.074 mmol), 및 TEA (747 mg, 7.4 mmol)를 첨가했다. 혼합물에 일산화탄소로 플러싱하고, 18시간 동안 일산화탄소(1 atm)의 분위기 하에서 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 실리카 겔 (2 g) 상에 흡착시키고 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 10 - 40 % EtOAc)를 통해 정제하여 갈색 고형물(200 mg, 0.305 mmol, 41% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C32H36Cl2N6O5 필요값: 654, 측정값: 655 [M+H]⁺.

Tert-부틸 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시카바모일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트. MeOH (3 mL) 중 메틸 6-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.153 mmol)의 0 ℃ 용액에 NH₂OH (50%, 0.5 mL), NaOH (sat in MeOH, 0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 브라인(25 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 혼합된 유기 물질을 브라인(25 ml)으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 고형물(100 mg, 0.152 mmol)로서 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C31H35Cl2N7O5 필요값: 655, 측정값: 656 [M+H]⁺.

6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-N-하이드록시-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-카르복사미드. tert-부틸 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시카바모일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트 (90 mg, 0.137 mmol)을 함유하는 마이크로파 바이알에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 바이알을 캡핑하고, 마이크로파 조사 하에서 2시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔여물을 역상 예비 HPLC (이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 밝은 황색 고형물(7.2 mg, 0.016 mmol, 11% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C18H19Cl2N7O2 필요값: 435, 측정값: 436 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 25.6, 15.0 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 43.2, 11.6 Hz, 4H), 1.52 (s, 3H).

실시예 14: 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민

도식 9

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 아세토니트릴 (1.060 ml) 중 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민 (0.2 g, 0.530 mmol) 용액에 TEA (0.111 ml, 0.795 mmol) 및 BOC2O (0.492 ml, 2.120 mmol)에 이어서 DMAP (6.48 mg, 0.053 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃에서 66시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 50 % EtOAc)를 통해 정제하여 무색 액체로서 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (125 mg, 0.216 mmol, 40.8 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C27H34Cl2N6O4 필요값: 576/578/560, 측정값: 577/579/561 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 5-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 0 ℃에서 DCM (1732 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.173 mmol) 용액에 NBS (46.2 mg, 0.260 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 오렌지색 비결정질 재료로서 표제 화합물(82 mg, 0.125 mmol, 72.1 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C27H33BrCl2N6O4 필요값: 656, 측정값: 657 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 마이크로파 바이알에 Tert-부틸 5-브로모-6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.762 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (153 mg, 0.990 mmol), K2CO3 (316 mg, 2.285 mmol) 및 디옥산 (6925 μl)을 충전했다. 반응 혼합물을 1분 동안 N₂로 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (31.1 mg, 0.038 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1시간 동안 N₂로 탈기했다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 반응기 내에서 120 ℃로 가열했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물(240 mg, 0.398 mmol, 52.2 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C29H36Cl2N6O4 필요값: 602, 측정값: 603 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 디옥산 (3575 μl) 및 물 (1192 μl) 중 tert-부틸 (1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트 (240 mg, 0.477 mmol) 용액에 2,6-루티딘 (111 μl, 0.953 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide) (74.8 μl, 9.53 μmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(188 mg, 0.372 mmol, 78 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C28H34Cl2N6O5 필요값: 605, 측정값: 606 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 0 ℃에서 DCM (363 μl) 중 Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.036 mmol) 용액에 DAST (14.40 μl, 0.109 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0 - 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물(12 mg, 0.019 mmol, 52.6 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C28H34Cl2F2N6O4 필요값: 627, 측정값: 628 [M+H] ⁺.

1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민. DCM (382 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(디플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (12 mg, 0.019 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (44.2 μl, 0.574 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 그 후, 샘플을 MeOH/H2O로 동결시키고, 동결 건조시켰다. 표제 화합물(10 mg, 0.018 mmol, 97 % 수율)을 옅은 황색 고형물로서 분리했다. MS (ES+) C18H18Cl2F2N6 필요값: 427, 측정값: 428 [M+H] ⁺. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 14.19 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 53.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 3H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).

실시예 15: 1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민

도식 10

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. DCM (1552 μl) 및 메탄올 (1552 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (188 mg, 0.310 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(35.2 mg, 0.931 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 황색 잔여물을 DCM (3 mL)에 용해하고, 포화 로셸염(Rochelles salt) (2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 층을 분리시키고, 수성 층을 DCM (2 x 1 mL)로 추출했다. 혼합된 유기 물질을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0- 100 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 비결정질 재료로서 표제 화합물(136 mg, 0.224 mmol, 72.1 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C₂₈H₃₆Cl₂N₆O₅ 필요값: 607, 측정값: 608 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 0 ℃에서 DCM (2239 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (136 mg, 0.224 mmol) 용액에 DAST (89 μl, 0.672 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 자체적으로 실온으로 승온시키고 18시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM (5 mL) 및 EtOAc (15 mL)로 용리하면서 SiO2의 4g 플러그를 통해 용리했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 크루드 표제 화합물(136 mg, 0.224 mmol, 100 % 수율)을 분리했다. MS (ES+) C28H35Cl2FN6O4 필요값: 609, 측정값: 610 [M+H] ⁺.

1-(3-(2,3-디클로로페닐)-5-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-4-메틸피페리딘-4-아민. DCM (2231 μl) 중 tert-부틸 6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-(플루오로메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (136 mg, 0.223 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산(TRIFLUOROACETIC ACID) (17.19 μl, 0.223 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 셀라이트 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피(DCM w/ 0.5% NH4OH 중 0 - 10 % MeOH)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물(6 mg, 0.015 mmol, 6.57 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C18H19Cl2FN6 필요값: 408, 측정값: 392 [M-NH2]⁺. ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆) δ 13.99 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.80 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 47.8 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 3H).

실시예 16: (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올

(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올. 중간체 119를 사용하여 실시예 7, 단계 2로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS (ES+) C21H24Cl2N6O2 필요값: 463, 측정값:464 [M+H] ⁺. ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.01 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.87 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

실시예 17: (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-아자-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올

(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-아자-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올. 중간체 119를 사용하여 실시예 11로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. MS (ES+) C22H29ClN8O2 필요값: 472, 측정값: 473 [M+H] ⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.86 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.05 (d, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.77 (t, J = 18.3 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 - 1.22 (m, 3H).

실시예 18: (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트

도식 11

5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴. 아세토니트릴 (86 mL) 중에서 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드 (4.19 g, 17.2 mmol)의 냉각된 0 ℃ 현탁액에 허닉스 염기(Hunig's base) (15.06 mL, 86.0 mmol) 및 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (3 g, 17.2 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하여 황색 오일을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C14H18ClN5O 필요값: 307, 측정값: 308 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. THF (66 mL) 중 5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (4.1 g, 13.3 mmol) 용액에 BOC-무수물 (3.7 mL, 15.9 mmol) 및 TEA (2.2 mL, 15.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 5 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물(5 g, 12.2 mmol, 92 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C19H26ClN5O3 필요값: 407, 측정값: 408 [M+H] ⁺. ¹H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ 7.98 (s, 1H), 4.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.90 - 3.70 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. BuOH (60 mL) 중 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (5 g, 12.2 mmol) 용액에 하이드라진 하이드레이트 (1.87 mL, 30.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하여 황색 오일을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C19H29N7O3 필요값: 403, 측정값: 404 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. 아세토니트릴 (90 mL) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (4 g, 9.9 mmol) 및 구리(II) 브로마이드 (2.43 g, 10.9 mmol)의 냉각된 0 ℃ 용액에 이소펜틸 나이트라이트 (3.60 mL, 26.8 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 빛의 부재 하에 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL)로 희석하고, 3% NH₄OH (2x 50 mL)로 세정했다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 NaCl (30 mL)로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% NH₄OH와 DCM 중 0 - 5 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(1.7 g, 3.6 mmol, 36.7 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C19H27BrN6O3 필요값: 467, 측정값: 468 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 3-브로모-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. THF (35 mL) 중 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (1.7 g, 3.6 mmol) 용액에 BOC-무수물 (1.013 mL, 4.3 mmol) 및 TEA (0.60 mL, 4.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 6시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% NH₄OH와 DCM 중 0 - 5 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(1.3 g, 2.2 mmol, 63.0 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C24H35BrN6O5 필요값: 567, 측정값: 568 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 디옥산 (15 mL) 중에서 Tert-부틸 3-브로모-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.1 mmol), (2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)보론산 (1.144 g, 3.8 mmol) 및 K₂CO₃ (1.169 g, 8.4 mmol) 용액을 N₂로 1분 동안 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂부가물 (0.345 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2분 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 3시간 동안 교반했다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고 물 (15 mL)로 세정했다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 NaCl (15 mL)로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% NH₄OH와 DCM 중에서 0 - 5 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 폼(foam) 고형물로서 표제 화합물(1.3 g, 1.7 mmol, 83 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C36H51ClN8O7 필요값: 743, 측정값: 744 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 5-브로모-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. DCM (17 mL) 중 Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (1.3 g, 1.7 mmol)의 냉각된 0 ℃ 용액에 NBS (0.467 g, 2.6 mmol)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO₃ (10 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 DCM (3 x 10 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% NH₄OH와 DCM 중에서 0 - 5 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 폼 고형물로서 표제 화합물(1.28 g, 1.5 mmol, 89 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C36H50BrClN8O7 필요값: 822, 측정값: 823 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. THF (6.0 mL) 중 Tert-부틸 5-브로모-3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 0.6 mmol)의 탈기된 및 0 ℃ 용액에 비스(tri-t-부틸포스핀)팔라듐 (0) (15.54 mg, 0.03 mmol) 및 디메틸아연 (912 μl, 0.9 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반했다. MeOH (3 mL)를 첨가하고, 휘발 성분을 감압 하에서 제거했다. 잔여물을 역상 예비 HPLC (이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 50 - 90%; 12분; 컬럼: Y)로 정제하여 황색 액체로서 표제 화합물(26 mg, 0.03 mmol, 5.65 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C37H53ClN8O7 필요값: 757, 측정값: 758 [M+H] ⁺.

(3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트. DCM (343 μl) 중에서 Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (26 mg, 0.03 mmol) 용액에 TFA (26.4 μl, 0.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하여 황색 오일로서 표제 화합물(18 mg, 0.032 mmol, 92 % 수율)을 수득했다. MS (ES+) C22H29ClN8O 필요값: 456, 측정값: 457 [M+H] ⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

도식 12

5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-클로로피라진-2-카보니트릴. 아세토니크릴 (575 ml) 중 (3S,4S)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민 디하이드로클로라이드 (28.0 g, 115 mmol)의 냉각된 0 ℃의 현탁액에 허닉스 염기(100 ml, 575 mmol) 및 3,5-디클로로피라진-2-카보니트릴 (20 g, 115 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하여 황색 오일을 수득했고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C14H18ClN5O 필요값: 307, 측정값: 308 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. DCM (460 ml) 중 5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-클로로피라진-2-카보니트릴 (35.4 g, 115 mmol) 용액에 BOC-무수물 (32.0 ml, 138 mmol) 및 TEA (19.24 ml, 138 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반했다. H₂O (100 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과 시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산 중 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 90 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 폼 고형물로서 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (38 g, 93 mmol, 81 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C19H26ClN5O3 필요값: 407, 측정값: 408 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. DMF (564 ml) 중 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (46 g, 113 mmol) 용액에 NBS (30.1 g, 169 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 80 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 폼 고형물로서 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (24 g, 49.3 mmol, 43.7 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C19H25BrClN5O3 필요값: 486, 측정값: 486,487 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노-3-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. 디옥산 (51.4 ml) 중 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-6-클로로-5-시아노피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (5 g, 10.27 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(trioxatriborinane) (0.574 ml, 4.11 mmol) 및 K₂CO₃ (2.84 g, 20.54 mmol) 용액을 2분 동안 N₂로 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂부가물 (0.839 g, 1.027 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 1분 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고, 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 70 % EtOAc)를 통해 정제하여 황색 액체로서 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노-3-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (3.3 g, 7.82 mmol, 76 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C20H28ClN5O3 필요값: 421, 측정값: 422 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트. BuOH (78 ml) 중 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(6-클로로-5-시아노-3-메틸피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (3.3 g, 7.82 mmol) 용액에 하이드라진 하이드레이트 (0.979 g, 19.55 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 105 ℃에서 8시간 동안 교빈했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 10 % MeOH)를 통해 정제하여 황색 액체로서 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (1.6 g, 3.83 mmol, 49.0 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C20H31N7O3 필요값: 417, 측정값: 418 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 아세토니트릴 (38.3 ml) 중 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (1.6 g, 3.83 mmol) 용액에 구리(II) 브로마이드 (0.942 g, 4.22 mmol) 및 이소펜틸 나이트라이트 (1.122 g, 9.58 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 18시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, NH₄OH (20 mL, 10% 용액)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 NH₄OH (2 x 20 mL, 10% 용액), 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM 중 0 - 5 % MeOH)를 통해 정제하여 어두운 액체로서 tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (810 mg, 1.683 mmol, 43.9 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C20H29BrN6O3 필요값: 481, 측정값: 482, 483 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 3-브로모-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. THF (16.800 mL) 중 Tert-부틸 ((3S,4S)-8-(3-브로모-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일)카바메이트 (810 mg, 1.683 mmol) 용액에 BOC-무수물 (0.469 mL, 2.019 mmol) 및 TEA (0.352 mL, 2.52 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 12시간 동안 교반했다. H₂O (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수상을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 감암 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 85 % EtOAc)를 통해 정제하여 옅은 황색 폼 고형물로서 Tert-부틸 3-브로모-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.118 mmol, 66.4 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C25H37BrN6O5 필요값: 581, 측정값: 582, 583 [M+H] ⁺.

Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트. 디옥산(29.3 ml) 중 tert-부틸 3-브로모-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (2.56 g, 4.40 mmol), (2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)보론산 (2.382 g, 7.92 mmol) 및 K₂CO₃ (2.434 g, 17.61 mmol) 용액을 1분 동안 N₂로 탈기했다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂부가물 (0.719 g, 0.880 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 2분 동안 N₂로 탈기했다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고, 3시간 동안 교반했다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)로 희석하고, H₂O (15 mL)로 세정했다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 NaCl (15 mL)로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% NH₄OH와 DCM 중 0 - 5 % MeOH)를 통해 여과하여 황색 폼 고형물로서 Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (2.67 g, 3.52 mmol, 80 % 수율)를 수득했다. MS (ES+) C36H51ClN8O7 필요값: 743, 측정값: 744 [M+H] ⁺.

(3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민. DCM (26.4 ml) 중 Tert-부틸 3-(2-((tert-부톡시카르보닐)(에틸)아미노)-3-클로로피리딘-4-일)-6-((3S,4S)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-1-카르복실레이트 (2 g, 2.64 mmol) 용액에 TFA (2.035 ml, 26.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(2% NH₄OH과 DCM 중 0 - 10 % MeOH)를 통해 정제하여 옅은 황색 고형물로서 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민을 수득했다. MS (ES+) C22H29ClN8O 필요값: 456, 측정값: 457 [M+H] ⁺. ¹H NMR (600 MHz, 메탄올-d ₄) δ 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

실시예 19: (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민

도식 13

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8--아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. 톨루엔 (25 mL) 중 3-클로로-2-플루오로-4-(트리부틸스테닐)피리딘 [중간체 120] (842 mg, 2 mmol) 및 tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (600 mg, 1 mmol) 용액에 Pd(Ph₃P)₄ (116 mg, 0.1 mmol), CuI (19 mg, 0.1 mmol), 및 KF (232 mg, 4 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 2분 동안 Ar으로 퍼징하고, 120 ℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 - 55 % EtOAc)를 통해 정제하여 밝은 황색 고형물(165 mg, 0.271 mmol, 28% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C29H37ClFN7O4 필요값: 601, 측정값: 602 [M+H]⁺.

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. DMF (5 mL) 중 Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8--아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (100 mg, 0.166 mmol) 용액에 NCS (220 mg, 1.661 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 포화 NaHSO₃ (1 mL) 및 브라인 (15 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 물 (15 mL), 브라인 (15 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(50 mg, 0.078 mmol, 45% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C29H36Cl2FN7O4 필요값: 635, 측정값: 636 [M+H]⁺.

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. DMSO (0.5 mL) 중 Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (40 mg, 0.062 mmol) 용액에 EtNH₂ (70%, 0.1 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 물 (15 mL), 브라인 (15 mL)으로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(50 mg, 0.075 mmol)로서 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C31H42Cl2N8O4 필요값: 660, 측정값: 661 [M+H]⁺.

(3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민. Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-(에틸아미노)피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (50 mg, 0.075 mmol)에 TFA (2 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 역상 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 밝은 황색 고형물(7 mg, 0.014 mmol, 18% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C21H26Cl2N8O 필요값: 476, 측정값: 477 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.02 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 3H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 6H).

실시예 20: (6-((3S,4S)-4-아미노 - 3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올

도식 14

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. 톨루엔 (3 mL), EtOH (1.5 mL), 및 물 (1 mL) 중 tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-요오드-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (220 mg, 0.347 mmol) 용액에 3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일보론산 (212 mg, 0695 mmol ), Pd(Ph₃P)₄ (40 mg, 0.035 mmol), KF (60 mg, 1.043 mmol) , 및 K₃PO₄ (221 mg, 1.043 mmol )을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120 ℃로 18시간 동안 가열했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 -100 % EtOAc)를 통해 정제하여 갈색 고형물(150 mg, 0.195 mmol, 75% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C38H48Cl2N8O5 필요값: 766, 측정값: 767 [M+H]⁺.

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. 톨루엔 (2 mL), EtOH (1 mL), 및 H₂O (0.5 mL) 중 Tert-부틸 (3S,4S)-8-(5-클로로-3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (190 mg, 0.2477 mmol) 용액에 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(potassium vinyltrifluoroborate) (43 mg, 0.322 mmol ), Pd(Ph₃P)₄ (28.6 mg, 0.025 mmol), K₂CO₃ (102 mg, 0.743 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 120 ℃로 1시간 동안 가열했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 0 -100 % EtOAc)를 통해 정제하여 갈색 고형물(120 mg, 0.158 mmol, 63% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C40H51ClN8O5 필요값: 758, 측정값: 759 [M+H]⁺.

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-포르밀-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6--일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. 디옥산 (4 ml) 중에서 Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-비닐-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (120 mg, 0.158 mmol) 용액에 2,6-디메틸피리딘 (51 mg, 0.474 mmol), NaIO₄ (H₂O (1 ml) 중 135 mg, 0.632 mmol), 및 OsO₄ (0.27 mg, 0.001 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc (25 mL)로 희석하고, H₂O (25 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성상을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 오일(120 mg, 0.197 mmol, 99% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C39H49ClN8O6 필요값: 760, 측정값: 761 [M+H]⁺.

Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-(하이드록시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트. MeOH (5 mL) 중 Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-포르밀-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (150 mg, 0.197 mmol)의 0 ℃ 용액에 NaBH₄ (15 mg, 0.394 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반했다. 포화 NaCl (50 mL)를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하고, 혼합된 유기층을 포화 NaCl로 세정하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 갈색 오일(100 mg, 0.132 mmol, 67% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. 생성물을 추가 정제 없이 사용했다. MS (ES+) C39H51ClN8O6 필요값: 762, 측정값: 763 [M+H]⁺.

(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올. Tert-부틸 (3S,4S)-8-(3-(3-클로로-2-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피리딘-4-일)-5-(하이드록시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-일카바메이트 (100 mg, 0.132 mmol)에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 역상 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 밝은 갈색 고형물(11 mg, 0.019 mmol, 14% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C26H35ClN8O4 필요값:558, 측정값: 559 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.41 - 4.23 (m, 1H), 4.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 3H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 5H), 2.19 - 1.87 (m, 3H), 1.81 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

하기 실시예는 상기 실시예에서 사용되는 것과 유사한 합성 방법으로 합성되고, 일반적으로 본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실시예는 유리 염기 또는 염으로서 제조될 수 있다.

실시예 23: 2-(4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-3-클로로피리딘-2-일옥시)프로판-1,3-디올

2-((4-(6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(하이드록시메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-3-일)-3-클로로피리딘-2-일)옥시)프로판-1,3-디올. (6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-5-일)메탄올 (30 mg, 0.059 mmol)에 TFA (3 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 휘발 성분을 감압 하에 제거했다. 잔여물을 MeOH (3 ml)에 용해시키고, K₂CO₃ (30 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 25 ℃에서 15분 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 잔여물을 역상 예비 HPLC(이동상: A = 0.1% TFA/H₂O, B = 0.1% TFA/MeCN; 구배: B = 10 - 90%; 12분; 컬럼: C18)로 정제하여 밝은 갈색 고형물(9 mg, 0.017 mmol, 3.4% 수율)로서 표제 화합물을 수득했다. MS (ES+) C23H30ClN7O5 필요값: 519, 측정값: 520 [M+H]+. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.72 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 13.2, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.19 - 3.69 (m, 6H), 3.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25 - 2.98 (m, 2H), 2.02 (dt, J = 30.1, 13.2 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H).

생물학적 활성 분석

PTPN11 억제제로서 본 명세서에 개시된 실시예의 화합물의 활성은 하기 분석으로 나타낸다. 아직 제조 및/또는 시험되지 않은 본 명세서에 나열된 다른 화합물도 이러한 분석에서 활성을 가질 것으로 예측된다.

PTPN11 효소 분석

재조합 전체 길이 야생형 및 E76K 돌연변이 인간 PTPN11 단백질을 클로닝, 발현(E. coli 시스템)하고, Ni 친화성의 2단계 정제에 이어 S75 크기 배제 크로마토 그래피를 통해 분리했다.

전체 길이 야생형 PTPN11(PTPN11-WT) 또는 PTPN11-E76K 돌연변이 효소의 포스파타아제 활성을 기질로서 형광 6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트(fluorogenic 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate) (DiFMUP; 분자 프로브(Molecular Probe))를 사용하여 측정했다. 효소 (250 pM)를 실온에서 30분 동안 분석 완충액(62.5 mM HEPES, 125 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1.25 mM TECP, 0.1% BSA)에서 화합물의 농도를 증가시키거나 증가시키지 않고 배양했다. 분석 완충액에서 최종 반응 체적이 20 uL인 384-웰 블랙 플레이트 중에 실온에서 DiFMUP (50 μM)의 첨가로 반응을 시작했다. 1시간 후, DiFMUP 형광 신호는 Envision 플레이트 리더를 사용하여 측정했다(Ex:340/Em:460). 용량-반응 곡선을 IC₅₀ 회귀 곡선 피팅(GeneData Screener)을 사용하여 분석했다, 곡선을 억제제가 없는 높은 대조군과 효소가 없는 낮은 대조군으로 노멀라이징했다. 결과를 하기 표 1에 제공했다. 본 명세서에 개시된 다른 화합물은 PTPN11 억제제로서의 활성을 나타내는 하기 결과와 유사한 활성을 가질 것으로 예상된다.

pERK 알파스크린 프로토콜

KYSE-520 세포 (10k 세포/웰)를 밤새 5% CO₂와 함께 37 ℃에서 20 uL의 배지 (RPMI-1640, 페놀 레드 없음, 10 % FBS 함유)의 384 웰 플레이트에서 성장시켰다. DMSO (대조군) 또는 증가하는 농도의 화합물을 배지에서 희석하고, 384-웰 플레이트(5 uL/웰, 최종 DMSO 농도 1 %)에 첨가한 후, 세포를 화합물과 함께 2시간 동안 배양했다. Phospho-ERK 수준은 제조업체의 권고 사항에 따라 phospho-ERK1/2 AlphaScreen SureFire (PerkinElmer, TGRESB10K)를 사용하여 측정했다. 용량-반응 곡선을 IC₅₀ 회귀 곡선 피팅(GeneData Screener)을 사용하여 분석했다. 곡선을 억제제가 없는 높은 대조군 (오직 DMSO) 및 낮은 대조군(1μM 셀루메티닙)으로 노멀라이징했다.

표 10. PTPN11-E76K 돌연변이 효소 및 pERK AlphaScreen의 억제를 위한 생물학적 활성.

N.A. = 이용 가능하지 않음

콜로니 형성 분석

KYSE-520 세포 (2000 세포/웰)를 DMSO (대조군; 1 % 최종 농도)의 존재 하에 2 mL의 배지 (RPMI-1640, 10% FBS 함유)를 함유하거나 화합물 농도가 증가하는 6-웰 플레이트에 플레이팅했다. 가습된 5% CO₂인큐베이터에서, 37 ℃에서, 14일 배양 후, 콜로니를 0.1% 크리스탈 바이올렛과 15% 에탄올 용액으로 고정 및 염색했다. 플레이트를 이미징화하고, 콜로니 영역을 정량화하고 ImageJ, Colony Area 플러그인(Guzman, Camilo, PloS one 2014)을 사용하여 DMSO로 노멀라이징했다. 본 명세서에 개시된 화합물은 상기 분석에서 세포 증식 및/또는 콜로니 형성을 억제하는 활성을 가질 것으로 예상된다.

본 출원에 인용된 미국 또는 외국의 모든 참고 문헌, 특허 또는 출원은 그 전체가 본 명세서에 기재된 것처럼 참조로 통합된다. 불일치가 발생하면, 본 명세서에 개시된 문자 그대로의 물질이 우선한다.

상기 기술로부터, 당업자는 본 발명의 본질적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 용도 및 조건에 적응하도록 본 발명에 다양한 변경 및 변형을 할 수 있다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 호변 이성질체(tautomer):
[화학식 (I)]

(상기 화학식 (I)에서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 C_6-10아릴; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(halo), 하이드록시(hydroxy), 아미노(amino), 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, CH₂OH, 및 -CHFOH로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
R₇은 수소, 하이드록시, C_1-4알킬, 및 C_1-4하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택된다).
제1항에 있어서,
상기 R_1b는 C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, 및 CH₂OH로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 R_1a는 C_6-10아릴, 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기이고;
상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물.
제3항에 있어서,
상기 R_1a는 C_6-10아릴 또는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5- 내지 9-원 헤테로아릴기이고;
상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 R₂, R₃, R₄, R₅, R₈, R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 수소인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
R₇은 수소, 하이드록시, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R₆은 C_1-4아미노알킬이고,
R₇은 하이드록시, C_1-4알킬, 및 C_1-4하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R₆은 아미노메틸이고,
R₇은 하이드록시, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R₆은 아미노이고,
R₇은 하이드록시, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R₆은 아미노이고,
R₇은 메틸인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 R_1a는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:

각각의 R₁₂는 할로, 하이드록시, 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
제11항에 있어서,
상기 R_1a는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물:

및 .
제11항에 있어서,
상기 R_1a는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물:
및 .
제11항에 있어서,
각각의 R₁₂는 할로, 아미노, 메틸아미노, 및 에틸아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 R_1a는 피리딜, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 피리다지닐로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
상기 R_1a는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 0 내지 2개의 R₁₂로 치환되는 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R_1b는 -CH₂OH인 것인, 화합물.
제1항에 있어서,
R_1b는 메틸인 것인, 화합물.
하기로 이루어진 군에서 선택되는 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 염 또는 호변 이성질체:
제1항에 있어서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 C_6-10아릴; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 C_1-6알킬, 및 C_1-6할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆은 아미노, C_1-4아미노알킬, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
R₇은 C_1-4알킬, 및 C_1-4하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제20항에 있어서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 피리다지닐로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a는 할로, 하이드록시, 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 C_1-6알킬, 및 C_1-6할로알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆은 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고;
R₇은 C_1-4알킬, 및 C_1-4하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제21항에 있어서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a는 할로, 하이드록시, 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 C_1-6할로알킬이고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고,
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆은 아미노, 및 C_1-4알킬아미노로 이루어진 군에서 선택되고; 및
R₇은 C_1-4알킬, 및 C_1-4하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물.
제20항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II를 가지며;
,
상기 화학식 II에서, R_1a, R_1b, R₆ 및 R₇은 제20항에 정의된 것과 같은 것인, 화합물.
하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 호변 이성질체:
[화학식 (I)]

(상기 화학식 (I)에서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 C_6-10아릴; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 및 C_1-4디알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, C_1-6디하이드록시알킬, -CF₂OH, 및 -CHFOH로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고,
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R₁₇및 R₁₈는 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬, 및 C_1-4알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된다).
제24항에 있어서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 C_6-10아릴; 및 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자 또는 기를 함유하는 5-9원 헤테로아릴기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a의 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아미노, C_1-4알킬아미노, 및 C_1-4디알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, 및 C_1-6디하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고;
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), O, 및 S로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되며; 및
각각의 R₁₇및 R₁₈는 아미노, 하이드록시, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
제25항에 있어서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 피리다지닐로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a는 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 및 C_1-4디알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, 및 C_1-6디하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고,
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), 및 O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R₁₇및 R₁₈는 아미노, 하이드록시, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
제26항에 있어서,
a는 1이고;
b는 1이고;
R_1a는 페닐, 및 피리딜로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 R_1a는 할로, 하이드록시, 아미노, C_1-4알킬아미노, 및 C_1-4디알킬아미노로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개의 R₁₂기로 선택적으로 치환되고;
R_1b는 할로겐, C_1-6알킬, C_1-6할로알킬, C_1-6하이드록시알킬, 및 C_1-6디하이드록시알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R₂, R₃, R₁₀, 및 R₁₁은 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 각각 독립적으로 선택되고,
R₄, R₅, R₈, 및 R₉는 수소, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R₆ 및 R₇은 이들 모두가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 7-원 포화 또는 불포화 고리를 형성하는데, 상기 포화 또는 불포화 고리는 N, C(O), 및 O로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자 또는 기를 함유할 수 있고, 하나의 R₁₇기로 선택적으로 치환되고, 하나 이상의 R₁₈기로 선택적으로 치환되고; 및
각각의 R₁₇및 R₁₈는 아미노, 하이드록시, 및 C_1-4알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 것인, 화합물.
제24항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (XI)을 가지며;
[화학식 (XI)]
,
상기 화학식 (XI)에서, R_1a, R_1b, R₁₇ 및 R₁₈은 제24항에 정의된 것과 같은 것인, 화합물.
PTPN11-매개 질환(PTPN11-mediated disease)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 기재된 화합물을 포함하고, 상기 질환은 암인 것인, 약제학적 조성물.
제29항에 있어서, 상기 암은 유방암, 대장암(colon cancer), 백혈병, 및 흑색종(melanoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
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