KR102603153B1 - C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents

C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(식 중, R1, R2, R3 및 R4는 상기 설명에 정의된 의미 중 임의의 것을 가짐); 이의 제조 방법; 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 KIT 매개 질병의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 암의 치료에서의 이의 용도
본 명세서는 일반적으로 C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 야생형 KIT 및 일차 또는 이차 KIT 돌연변이를 비롯한 KIT를 선택적으로 조절하고, 따라서 본 명세서는 또한 암을 비롯한 KIT 매개 질병을 치료 또는 예방하기 위한 이러한 화합물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서는 추가로 C5-아닐리노퀴나졸린 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 결정형; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 약제학적 조성물; 이러한 화합물 및 염을 포함하는 키트; 이러한 화합물 및 염의 제조 방법; 및 이러한 화합물 및 염을 사용하여 암을 비롯한 KIT 매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
수용체 티로신 키나제(Receptor tyrosine kinase: RTK)는 유전자 일탈, 예컨대, 증폭, 돌연변이 및 융합 사건으로 인해서 또는 과발현을 통해서 암에서의 종양발생 지시인자일 수 있다(문헌[M. A. Lemmon, K. M. Ferguson, Cell 130, 213 (2007)]). RTK에서의 대부분의 일탈은 수용체 리간드의 리간드-비의존적 활성화 및 세포 성장 및 증식 및 증가된 생존을 촉진시키는 하류 신호전달의 활성화를 초래한다. KIT, 혈소판-유래 성장 인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor: PDGFR) 알파 및 베타, 집락-자극 인자 1 수용체(colony-stimulating factor 1 receptor: CSF1R) 및 Fms-유사 티로신 키나제 3 수용체(Fms-like tyrosine kinase 3 receptor: FLT3)를 비롯한 클래스 III RTK는 다양한 인간 암에 연관된다(문헌[K. Verstraete, S. N. Savvides, Nat. Rev. Cancer 12, 753 (2012)]).
KIT를 암호화하는 유전자는 Chr 4 상에 위치되고, 21개의 엑손을 포함한다(문헌[J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). KIT 단백질의 976개 아미노산은 주요 도메인: 세포외 도메인, 막관통 도메인, 막근접 도메인(JM) 및 중간에서 키나제 삽입부(KID)에 의해서 분리된 키나제 도메인으로 나뉜다. 성숙 단백질은 N 글리코실화 이후에 약 145 KDa이고, 세포 표면에서 발현된다. 줄기세포 인자(SCF) 결합 이후에, 이량체화는 JM 도메인(Y547, Y553, Y568 및 Y570)에서 내재하는 키나제 활성 포스포릴화 티로신 잔기를 증가시키고, 그 다음 KID(Y703, Y721, Y729/730)에서 마지막으로 활성화 루프(Y823)에서 포스포릴화를 증가시킨다(문헌[J. P. DiNitto et al., J. Biochem. 147, 601 (2010)]). KIT 상의 일부 포스포릴화 부위는 어댑터에 대한 주요 도킹 부위이고, 활성화 신호를 전파하는 하류 효과기이다. PI3K, Src 및 MAPK는 KIT의 하류에서 활성화되는 주요 신호전달 경로이다. KIT 신호전달의 조절은, 수용체의 내재화 및 후속 절단, Ser 741 및 746의 포스포릴화, 및 포스파타제, 예컨대, SHP1에 의한 티로신 잔기의 탈포스포릴화를 포함한다.
KIT-유도된 신호전달은 Cajal의 간질 세포(interstitial cells of Cajal: ICC), 멜라닌세포, 비만 세포, 생식 세포 및 일부 조혈 줄기 세포를 비롯한 특정 세포 유형에서 중요한 역할을 한다(문헌[J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)]). KIT의 일탈은 이들 세포 유형으로부터 유래된 악성 종양에서 관찰된다. 예를 들어, KIT 돌연변이는 비만세포증 및 흑색종에서 위장관 기질 종양(ICC로부터 유래됨)에서 보고되어 있다.
암에서 KIT에서의 돌연변이는 JM 및 키나제 도메인에서 발견되는 핫스팟을 갖는 다수의 엑손에 영향을 미친다(문헌[J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)]). JM 도메인에서의 돌연변이는 JM 도메인과 키나제 도메인의 자가저해성 상호작용을 제거한다고 생각된다(문헌[J. P. DiNitto et al., J. Biochem. 147, 601 (2010)]). 더 낮은 빈도의 돌연변이는 엑손 9(세포외 Ig 도메인 5) 및 13(ATP 결합 포켓 및 게이트키퍼)에 존재한다. JM 도메인에서의 돌연변이는 GIST에서 관찰되지만, 키나제 도메인, 특히 A 루프에 영향을 미치는 돌연변이는 비만세포증에서 빈번하게 관찰된다. 유사하게, GIST에서의 PDGFR 돌연변이는 JM 도메인 및 키나제 도메인 둘 모두에 영향을 미친다(문헌[C. Bahlawane et al., Cell Commun. Signal. 13, 21 (2015)]).
위장관 기질 종양(GIST)은 위장관의 가장 일반적인 간충직 종양이다(문헌[C. M. Barnett, C. L. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)]). GIST는 위 및 소장에서 가장 일반적으로 발견된다. 신생물 GIST는 ICC와 동일한 전구체 세포로부터 유래되고, GIST의 거의 대부분은 이전에 CD117이라고 지칭되었던 KIT 단백질을 발현한다. 엑손 11에 영향을 미치는 KIT 돌연변이는 1998년에 GIST에서 최초로 식별되었다(문헌[S. Hirota et al., Science 279, 577 (1998)]). 동일한 간행물에는 또한 Ba/F3 세포에서 이소적으로 발현되는 KIT 돌연변이의 발암성 및 이의 구성적 키나제 활성화를 보고하였다. 75% 내지 80%의 GIST는 KIT 돌연변이를 보유하고, 약 10%는 PDGFR 돌연변이를 보유한다(문헌[J. A. Fletcher, Cancer Res. 76, 6140 (2016)]). BRAF, NF1 및 SDH에서의 희귀한 일탈은 WT KIT라고 지칭되는 것을 설명한다(문헌[C. M. Barnett, C. L. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)]).
이마티닙은 GIST에서 시험된 첫 번째 KIT 저해제였으며, 이것은 후기 GIST를 갖는 환자에서 주목할 만한 활성도를 나타낸다(문헌[G. D. Demetri et al., N. Engl. J. Med. 347, 472 (2002)], 문헌[J. Verweij et al., Lancet 364, 1127 (2004)], 문헌[C. D. Blanke et al., J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)]). 2개의 큰 임상 연구의 메타-분석은, KIT에서 엑손 9 돌연변이 또는 다른 돌연변이를 갖는 환자가 엑손 11 돌연변이를 갖는 환자보다 더 불량한 예후를 가졌다고 결론지었다(문헌[Metagist, J. Clin. Oncol. 28, 1247 (2010)]). 또한, 고용량 이마티닙(800 mg)은 표준 용량(400 mg)과 비교할 때 엑손 9 돌연변이를 갖는 환자에서 무진행 생존을 개선시키지 않았다. 이마티닙에 대한 임상 내성은 2005년에 최초로 보고되었지만(문헌[C. R. Antonescu et al., Clin. Cancer Res. 11, 4182 (2005)]), PhII상 B2222 연구의 부분으로서 이미티닙으로 치료된 환자에 대한 더 큰 연구는 이마티닙으로부터 초기에 이익을 얻은 환자가 재발된 경우 KIT의 재활성화 및 KIT 신호전달을 보여주었다(문헌[M. C. Heinrich et al., J. Clin. Oncol. 24, 4764 (2006)]). 이차 내성 돌연변이가 주요 잔기: ATP-결합 포켓에서의 V654A, 게이트키퍼 잔기에서의 T670I 및 A 루프(D816X, D820X, N822K, Y823D)에서 인지되었다. 또한, 이마티닙에 대한 소위 "일차 내성"은 엑손9 돌연변이를 갖는 환자에서 주로 관찰되었다. 전체적으로, 환자의 50%가 2년 이내에 내성이 발생하였다(문헌[C. D. Blanke et al., J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)]).
수니티닙은 KIT 및 PDGFR을 비롯한 멀티키나제 저해제이다. 수니티닙은 이마티닙에 대한 진행 이후에 GIST 환자에서 임상 활성을 나타내었다(문헌[G. D. Demetri et al., Lancet 368, 1329 (2006)]). 수니티닙을 사용할 때의 임상적 이익은 일차 엑손 9 돌연변이를 갖는 환자에서 관찰되었다. 또한, 엑손 13 및 14에 영향을 미치는 이차 돌연변이를 갖는 환자는 A 루프에 영향을 미치는 이차 돌연변이를 갖는 환자와 비교할 때 더 긴 무진행 및 전체 생존을 가졌다(문헌[M. C. Heinrich et al., J. Clin. Oncol. 26, 5352 (2008)]). 수니티닙을 사용할 때의 임상적 진행은 치료 1년 이내에 관찰되었다. CHO 세포에서 일차 돌연변이 및 이차 돌연변이를 갖는 KIT의 이소성 발현은, 우선적으로 KIT 일탈이 ATP 결합 포켓 또는 게이트키퍼에 영향을 미치는 경우 수니티닙이 KIT 포스포릴화를 감소시켰음을 나타내었다.
또 다른 멀티키나제 저해제인 레고라페닙은, 이마티닙 및 수니티닙에 대한 재발 이후에 GIST를 갖는 환자에서 임상적 활성을 나타내었다(문헌[G. D. Demetri et al., Lancet 381, 295 (2013)). PhIII 연구는, 4.8개월의 중위 PFS를 보고하였다.
따라서, 특히 기존의 치료제는 이차 돌연변이에 대해서 비효율적이기 때문에, 이차 KIT 돌연변이를 저해하고, 추가로, KDR에 대해서 선택적인 KIT 저해제에 대한 필요성이 존재한다. 또한 일차 KIT 돌연변이 및 야생형 KIT를 저해하는 KIT 저해제에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시내용의 화합물은 강력한 항종양 활성도를 가지며, V654A, D816H 및 T670I를 비롯한, 다양한 이차 KIT 돌연변이, 뿐만 아니라 일차 돌연변이 및 야생형 KIT를 저해하는 데 유용한 것을 발견하였고, 추가로 KDR에 대해서 선택적이다. 본 개시내용의 화합물은 필요한 약제학적 특성, 예를 들어 양호한 PK 특성을 갖는다.
간략하면, 본 명세서는 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기술하며,
식 중,
R 1 은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R 2 는 플루오로 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고;
R 3 은 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
R 4 는 C1-3 알콕시 및 NR5R6(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 또는 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릴 고리이다.
본 명세서는 또한 부분적으로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 기술한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기술한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기술한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 기술한다.
본 명세서는 또한 부분적으로 암의 치료를 필요로 하는 정온 동물(warm-blooded animal)에서 암을 치료하는 방법을 기술하며, 여기서 정온 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
도 1은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 형태 A(화합물 X, 실시예 12)에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 2는 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 형태 A(화합물 X, 실시예 12)에 대한 DSC를 나타낸다.
도 3은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 형태 B(화합물 X, 실시예 12)에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 4는 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 형태 B(화합물 X, 실시예 12)에 대한 DSC를 나타낸다.
도 5는 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염의 형태 A(토실레이트 염 Y, 실시예 12A)에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 6은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염의 형태 A(토실레이트 염 Y, 실시예 12A)에 대한 DSC를 나타낸다.
도 7은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염의 형태 B(토실레이트 염 Y, 실시예 12A)에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 8은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염의 형태 B(토실레이트 염 Y, 실시예 12A)에 대한 DSC를 나타낸다.
도 9는 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염의 형태 D(토실레이트 염 Y, 실시예 12A)에 대한 XRPD를 나타낸다.
도 10은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염의 형태 D(토실레이트 염 Y, 실시예 12A)에 대한 DSC를 나타낸다.
본 발명의 다수의 구현예는 본 명세서 전체에 상술되어 있고, 당업자에게 자명할 것이다. 본 발명은 이의 임의의 특정 구현예(들)에 대한 제한인 것으로 해석되어서는 안 된다.
제1 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되고,
식 중,
R 1 은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
R 2 는 플루오로 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고;
R 3 은 수소 또는 메톡시로부터 선택되고;
R 4 는 C1-3 알콕시 및 NR5R6(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 또는 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릴 고리이다.
하나의 산소 원자를 함유하는 적합한 4원 내지 6원의 헤테로시클릴 고리는 옥세탄일 고리, 테트라히드로푸란일 고리 및 옥산일 고리를 포함한다.
용어 "옥세탄일" 고리는 옥세탄-3-일을 포함하고, 이의 구조를 하기에 나타낸다:
옥세탄-3-일.
용어 "테트라히드로푸란일"은 테트라히드로푸란-3-일을 포함하고, 이의 구조를 하기에 나타낸다:
테트라히드로푸란-3-일.
용어 "옥산일" 고리는 옥산-3-일 및 옥산-4-일 기를 포함하고, 이의 구조를 하기에 나타낸다:
옥산-3-일, 옥산-4-일.
상기 구조에서 점선은 해당 기의 결합 위치를 나타낸다.
옥산일 고리는 테트라히드로피란일 고리라고도 지칭될 수 있다. 유사하게, 옥산-4-일 고리는 테트라히드로피란-4-일 고리라고 지칭될 수 있고, 옥산-3-일 고리는 테트라히드로피란-3-일 고리라고 지칭될 수 있다.
Cp-q 알킬 및 다른 용어에서 접두사 Cp-q(식 중, p 및 q는 정수임)는 기 내에 존재하는 탄소 원자의 범위를 나타내고, 예를 들어, C1-3 알킬은 C1 알킬(메틸), C2 알킬(에틸) 및 C3 알킬(n-프로필 및 이소프로필로서의 프로필)을 포함한다.
용어 Cp-q 알콕시는 -O-Cp-q 알킬 기를 포함한다.
용어 "선택적으로"가 사용되는 경우, 그것은 후속 특징이 일어날 수 있거나 일어날 수 없다는 것을 의도한다. 이와 같이, 용어 "선택적으로"의 사용은 그 특징이 존재하는 예 및 또한 그 특징이 존재하지 않는 예를 포함한다. 예를 들어, "하나의 메톡시 기에 의해서 선택적으로 치환된" 기는 메톡시 치환기가 있거나 없는 기를 포함한다.
용어 "치환된"은 지정된 기 상의 하나 이상의 수소(예를 들어, 1개 또는 2개의 수소, 또는 대안적으로 1개의 수소)가 제시된 치환기(들)(예를 들어, 1개 또는 2개의 치환기, 또는 대안적으로 1개의 치환기)에 의해서 대체되되, 단 치환기를 보유하는 임의의 원자(들)는 허용되는 원자가를 유지하는 것을 의미한다. 치환기 조합물은 단지 안정한 화합물 및 안정한 합성 중간체를 포함한다. "안정한"은, 해당 화합물 또는 중간체가 단리되기에 충분히 견고하고, 합성 중간체 또는 가능한 치료 용도를 갖는 작용제로서 용도를 갖는다는 것을 의미한다. 기가 "치환된", 또는 "선택적으로 치환된"이라고 기술되지 않은 경우, 그것은 비치환된 것(즉, 지정된 기 상의 수소 원자 중 어느 것도 대체되지 않음)으로서 간주되어야 한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 대상(예를 들어, 염, 투여 형태, 희석제 또는 담체)가 환자에 사용하기에 적합하다는 것을 명시하기 위해서 사용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적인 목록은 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zrich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]에서 찾아볼 수 있다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 산 부가 염이다. 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들어 염화수소산, 브로민화수소산, 황산 및 인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 무기산을 사용하여 형성될 수 있다. 산 부가 염은 또한 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 옥살산, 아세트산, 포름산, 벤조산, 푸마르산, 석신산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 파라-톨루엔설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 유기산을 사용하여 형성될 수 있다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 염은 토실레이트, 메실레이트 또는 베실레이트 염이다. 이들 염은 화학식 I의 화합물을 포함하는 제형에 대한 개선된 취급 특성을 나타내었다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 염은 토실레이트 염이다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 약제학적으로 허용 가능한 염은 모노-토실레이트 염이고, 즉, 화학식 I의 화합물 대 토실레이트의 화학량론은 1:1이다.
추가 구현예는 본 명세서에 정의된 구현예 중 임의의 것(예를 들어, 청구항 1의 구현예)을 제공하되, 단 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 12A, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구체적인 실시예(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 구체적인 실시예)는 개별적으로 청구되지 않는다.
추가 구현예는 본 명세서에 정의된 구현예 중 임의의 것(예를 들어, 청구항 1의 구현예)을 제공하되, 단 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 및 22로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 구체적인 실시예(예를 들어, 1개, 2개 또는 3개의 구체적인 실시예)는 개별적으로 청구되지 않는다.
일 구현예에서, R 1 은 수소이다. 일 구현예에서, R 1 은 플루오로이다.
일 구현예에서, R 2 는 플루오로, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된다. 일 구현예에서, R 2 는 플루오로이다. 일 구현예에서, R 2 는 메톡시이다. 일 구현예에서, R 2 는 에톡시이다.
일 구현예에서, R 3 은 수소이다. 일 구현예에서, R 3 은 메톡시이다.
일 구현예에서, R 4 는 메톡시 및 NR5R6(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 및 옥세탄일, 테트라히드로푸란일 및 옥산일 고리로부터 선택된다.
일 구현예에서, R 4 는 메톡시 및 NR5R6(식 중, R5 및 R6은 각각 메틸임)으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 및 옥세탄일, 테트라히드로푸란일 및 옥산일 고리로부터 선택된다.
일 구현예에서, R 4 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-메톡시에틸, 옥세탄-3-일, 테트라히드로푸란-3-일 및 옥산-4-일로부터 선택된다.
일 구현예에서, R 4 는 메틸이다. 일 구현예에서, R 4 는 에틸이다. 일 구현예에서, R 4 는 이소프로필이다.
일 구현예에서, R 4 는 2-디메틸아미노에틸이다. 일 구현예에서, R 4 는 2-메톡시에틸이다. 일 구현예에서, R 4 는 옥세탄-3-일이다. 일 구현예에서, R 4 는 테트라히드로푸란-3-일이다. 일 구현예에서, R 4 는 옥산-4-일이다.
일 구현예에서, R 1 은 수소이고, R 2 는 메톡시이고, R 3 은 수소이고, R 4 는 메틸이다.
일 구현예에서, R 1 은 수소이고, R 2 는 플루오로이고, R 3 은 수소이고, R 4 는 2-메톡시에틸이다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-{4-[(5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
(R)-N-(4-{[5-에톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
(S)-N-(4-{[5-에톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-(4-((5-에톡시-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-에톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(4-((5-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(4-((5-에톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(4-((5-에톡시-7-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드;
N-(4-{[5-메톡시-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-{4-[(5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}아세트아미드;
N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
(R)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드;
(S)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드;
N-(4-{[5-메톡시-7-(프로판-2-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-(4-{[5-메톡시-7-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-[4-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)페닐]-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-{4-[(7-에톡시-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-{4-[(5,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-(4-{[5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드;
N-{4-[(5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드; 및
N-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드; 및
N-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화합물은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드이다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 화합물은 유리 염기 형태의 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드(화합물 X라고도 지칭됨)이다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물이 제공되며, 여기서 화합물은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염(토실레이트 염 Y라고도 지칭됨)이다.
일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화합물은 N-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드이다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화된 형태, 예컨대, 반-수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 이의 대안적인 양일 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 수화된 형태 또는 비수화된 형태를 포함하며, 특히 이러한 형태가, 예를 들어 본 명세서에 기술된 시험을 사용하여 측정되는 경우 KIT 저해 활성을 보유하는 정도까지의 모든 수화된 형태 또는 비수화된 형태를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염의 원자는 이의 동위원소로 존재할 수 있다. 본 발명은, 원자가 이의 동위원소 중 하나 이상에 의해서 대체된 모든 화학식 I의 화합물(예를 들어, 하나 이상의 탄소 원자가 11C 또는 13C 탄소 동위원소이거나, 하나 이상의 수소 원자가 2H 또는 3H 동위원소이거나, 하나 이상의 질소 원자가 15N 동위원소이거나, 하나 이상의 산소 원자가 17O 또는 18O 동위원소인 화학식 I의 화합물)을 포함한다.
본 명세서에 기술된 화합물 및 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해서 광학적 활성 형태 또는 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 예를 들어 본 명세서에 기술된 시험을 사용하여 측정되는 경우, KIT 저해 활성을 보유하는 화학식 I의 화합물의 임의의 광학 활성 형태 또는 라세미체 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 공지된 유기 화학의 표준 기술에 의해서, 예를 들어 광학 활성 물질을 사용한 합성에 의해서 또는 라세미체 형태의 분할에 의해서 수행될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 이것은 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉(% e.e.)인 단일 광학 이성질체이다. 일 구현예에서, 단일 광학 이성질체는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉(% e.e.)으로 존재한다.
화학식 I의 화합물의 일부는 결정질일 수 있고, 하나를 초과하는 결정형을 가질 수 있다. 본 발명은 KIT 저해 활성에 유용한 특성을 갖는 임의의 결정형 또는 무정형, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 하기에 기술된 표준 시험에 의해서 결정형 또는 무정형의 효능을 결정하는 방법은 널리 공지되어 있다.
일반적으로 결정질 물질은 종래의 기술, 예를 들어 X선 분말 회절(이하 XRPD) 분석 및 시차 주사 열량측정법(이하 DSC) 등을 사용하여 분석될 수 있다고 공지되어 있다.
예로서, 실시예 12의 화합물인, 화합물 X는 결정화도를 나타내고, 2개의 결정형, 형태 A 및 형태 B가 식별되었고, 실험 부분에 하기에 기술된 조건을 사용하여 수득되었다.
화합물 X의 다형 형태(polymorphic form) A
따라서, 본 발명의 추가 양태는 화합물 X의 형태 A(실시예 12)이다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 6.7°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 18.7°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선에 의해서 측정되는 경우, 약 2-세타 = 6.7° 및 18.7°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 3.4, 6.7, 9.9, 16.2, 18.7, 22.1, 23.3 25.1, 26.6, 28.9°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 도 1에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 6.7° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 18.7° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 6.7° 및 18.7°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 3.4, 6.7, 9.9, 16.2, 18.7, 22.1, 23.3 25.1, 26.6, 28.9°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 A가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
화합물 X, 형태 A의 DSC 분석은 235.7℃에서 시작하고, 237.6℃에서 피크인 용융 흡열을 나타낸다(도 2).
따라서 DSC 분석은 화합물 X, 형태 A가 약 235.7℃에서 용융을 시작하고, 약 237.6℃에서 피크인 고온 용융 고체임을 나타낸다.
화합물 X의 다형 형태 B
본 발명의 추가 양태는 화합물 X의 형태 B이다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 4.2°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 7.7°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 4.2° 및 7.7°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 4.2, 6.6, 7.7, 9.8, 13.1, 13.7, 18.6, 20.0, 26.5, 28.8°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 도 3에 제시된 XRPD와 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 4.2° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 7.7° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 4.2° 및 7.7°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 4.2, 6.6, 7.7, 9.8, 13.1, 13.7, 18.6, 20.0, 26.5, 28.8°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 X의 결정형, 형태 B가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
화합물 X, 형태 B의 DSC 분석을 도 4에 제시한다.
추가 예로서, 실시예 12A의 화합물인, 토실레이트 염 Y는 결정화도를 나타내고, 4개의 결정형, 형태 A, 형태 B, 형태 C 및 형태 D가 식별되었고, 실험 부분에 하기에 기술된 조건을 사용하여 수득되었다.
토실레이트 염 Y의 다형 형태 A
따라서, 본 발명의 추가 양태는 토실레이트 염 Y의 형태 A(실시예 12A)이다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 13.4°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 14.3°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 13.4o 및 14.3°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 11.7, 12.2, 13.4, 14.3, 17.3, 20.2, 21.4, 23.6, 23.7, 24.4°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 도 5에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 13.4° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 14.3° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공된다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 13.4° 및 14.3°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 11.7, 12.2, 13.4, 14.3, 17.3, 20.2, 21.4, 23.6, 23.7, 24.4°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 A가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
토실레이트 염 Y의 형태 A의 DSC 분석은 약 165.7℃에서 시작하고, 약 170.8℃에서 피크인 용융 흡열을 나타낸다(도 6).
따라서 DSC 분석은 토실레이트 염 Y의 형태 A가 약 165.7℃에서 용융을 시작하고, 약 170.8℃에서 피크인 고온 용융 고체임을 나타낸다.
토실레이트 염 Y의 다형 형태 B
본 발명의 추가 양태는 토실레이트 염 Y의 형태 B이다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 7.1°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 9.2°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 7.1° 및 9.2°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 7.1, 9.2, 11.8, 14.2, 19.4, 20.4, 20.9, 22.5, 23.9, 25.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 도 7에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 7.1° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 9.2° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공된다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 7.1° 및 9.2°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공되며, 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 7.1, 9.2, 11.8, 14.2, 19.4, 20.4, 20.9, 22.5, 23.9, 25.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 B가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
토실레이트 염 Y의 형태 B의 DSC 분석은 약 140.0℃에서 시작하고, 약 146.2℃에서 피크인 용융 흡열을 나타낸다(도 8).
따라서 DSC 분석은 토실레이트 염 Y의 형태 B가 약 140.0℃에서 용융을 시작하고, 약 146.2℃에서 피크인 고체임을 나타낸다.
토실레이트 염 Y의 다형 형태 D
본 발명의 추가 양태는 토실레이트 염 Y의 형태 D이다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 4.4°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 5.6°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 4.4° 및 5.6°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 약 2-세타 = 4.4, 5.6, 8.8, 16.8, 19.1, 19.7, 21.9, 22.3, 24.8, 26.9°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 도 9에 제시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 4.4° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 5.6° ± 0.2° 2-세타에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공된다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 4.4° 및 5.6°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
본 발명에 따라서 2-세타 = 4.4, 5.6, 8.8, 16.8, 19.1, 19.7, 21.9, 22.3, 24.8, 26.9°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 토실레이트 염 Y의 결정형, 형태 D가 제공되며, 여기서 상기 값은 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, ± 0.2° 2-세타일 수 있다.
토실레이트 염 Y의 형태 D의 DSC 분석은 약 116.5℃에서 시작하고, 약 122.3℃에서 피크인 용융 흡열을 나타낸다(도 10).
따라서 DSC 분석은 토실레이트 염 Y의 형태 D가 약 116.5℃에서 용융을 시작하고, 약 122.3℃에서 피크인 고체임을 나타낸다.
본 발명이 화합물 X의 형태 A 또는 형태 B, 또는 토실레이트 염 Y의 형태 A, 형태 B 또는 형태 D의 결정형에 관한 것이라고 언급되는 경우, 결정화도는 편리하게는 약 60% 초과, 보다 편리하게는 약 80% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 및 보다 바람직하게는 약 95% 초과이다. 가장 바람직하게는, 결정화도는 약 98% 초과이다.
X선 분말 회절 패턴의 2-세타 값은 기계마다 또는 샘플마다 약간 달라질 수 있고, 따라서 언급된 값은 절대치로서 해석되지 않음을 이해할 것이다.
측정 조건(예컨대, 사용되는 장비 또는 기계)에 따라서 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X선 분말 회절 패턴이 수득될 수 있다고 공지되어 있다. 특히, 일반적으로 X선 분말 회절 패턴의 강도는 측정 조건에 따라서 변동될 수 있다고 공지되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 X, 형태 A 및 형태 B, 및 토실레이트 염 Y, 형태 A, 형태 B 및 형태 D는 도 1, 도 3, 도 5, 도 7 및 도 9에 제시된 X선 분말 회절 패턴과 동일한 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 결정에 제한되지 않고, 도 1, 도 3, 도 5, 도 7 및 I에 제시된 X선 분말 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정이 본 발명의 범주에 포함된다고 이해되어야 한다. X선 분말 회절 분야의 당업자는 X선 분말 회절 패턴의 실질적인 동일성을 판단할 수 있다.
X선 분말 회절 분야의 당업자는, 피크의 상대 강도가 예를 들어, 30 미크론 초과 크기의 입자 및 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 비단일적 종횡비에 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 샘플이 회절계 내에 존재하는 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의해서 영향을 받을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 샘플의 표면 평탄도는 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서, 제공된 회절 패턴 데이터는 절대 값으로서 간주되지 않는다(문헌[Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948)], 문헌[Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures]).
일반적으로, X선 분말 회절도에서의 회절각의 측정 오차는 대략 ± 0.2° 2-세타이고, 이러한 측정 오차 정도는 도 1, 도 3, 도 5, 도 7 및 도 9의 X선 분말 회절 패턴을 고려하고, 표 A 내지 표 E를 판독하는 경우 고려되어야 한다(실시예 12 및 12A 참고). 추가로, 실험 조건 및 샘플 제제(바람직한 배향)에 따라서 강도는 변동될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 포함한다. 본 명세서에서 구조식 또는 화학명이 카이랄성을 나타내지 않으면, 구조식 또는 명칭은 그 구조식 또는 명칭에 상응하는 임의의 단일 입체이성질체(즉, 임의의 단일 카이랄 이성질체)뿐만 아니라 입체이성질체의 임의의 혼합물(예를 들어, 라세미체)을 포함하도록 의도된다. 이러한 광학 활성 형태가 제조될 수 있는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 단일 입체이성질체는 예를 들어, 카이랄 크로마토그래피 분리를 사용하여, 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체)로부터 그것을 단리함으로써 수득될 수 있다. 다른 구현예에서, 단일 입체이성질체는, 예를 들어 카이랄 출발 물질로부터의 직접 합성을 통해서 수득된다.
R2가 플루오로인 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염의 반응에 의해서 제조될 수 있다:
[화학식 II]
(식 중, R3 및 R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음)
[화학식 III]
(식 중, R1은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음). 반응은 적합한 용매(예를 들어, 아세트산) 중에서 적합한 온도(예를 들어, 약 25℃ 내지 100℃의 온도)에서 편리하게 수행된다.
화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물, 및 이의 염은 R2가 플루오로인 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 이의 염이 언급되는 구현예 중 임의의 것에서, 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 염일 필요는 없다는 것을 이해해야 한다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이의 염(식 중, R3 및 R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음)과, DMF의 디알킬 아세탈(예를 들어, 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민)의 반응에 의해서 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
.
화학식 IV의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물과 약산(예를 들어, 수성 암모니아)을 고온 온도 및 고압 조건(예를 들어, 약 80℃ 내지 100℃의 온도 및 약 3 bar 내지 15 bar의 압력) 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 V]
(식 중, R3 및 R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음).
화학식 V의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 이의 염과 R4-Br(식 중, R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음)을 적합한 염기(예를 들어, 탄산칼륨) 및 용매(예를 들어, 디메틸포름아미드)의 존재 하에서 적합한 온도(예를 들어, 약 80℃)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
(식 중, R3은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음).
화학식 III의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 VII의 화합물과, 적합한 탈보호제(예를 들어, 디옥산 중의 HCl)를 적합한 용매(예를 들어, DCM) 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
(식 중, R1은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기(예를 들어, tert-부틸옥시카보닐(BOC))임).
화학식 VII의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 염과, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 이의 염을 펩티드 커플링에 적합한 시약 및 염기(예를 들어, 각각 HATU 및 DIPEA) 및 적합한 용매(예를 들어, DMF)의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
(식 중, R1은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같고, PG는 적합한 보호기(예를 들어, tert-부틸옥시카보닐(BOC))임).
R2가 C1-2 알콕시인 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 X의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염을 펩티드 커플링에 적합한 시약 및 염기(예를 들어, 각각 HATU 및 DIPEA) 및 적합한 용매(예를 들어, DMF) 하에서 그리고 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 X]
(식 중, R2'는 C1-2 알킬이고, R1, R3 및 R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음)
[화학식 XI]
.
일 구현예에서, R2'는 메틸이다. 일 구현예에서, R2'는 에틸이다.
화학식 X의 화합물 및 화학식 XI의 화합물, 및 이의 염은 R2가 C1-2 알콕시인 화학식 I의 화합물의 제조에서 중간체로서 유용하고, 추가 구현예를 제공한다.
화학식 X의 화합물 또는 화학식 XI의 화합물 또는 이의 염이 언급되는 구현예 중 임의의 것에서, 이러한 염은 약제학적으로 허용 가능한 염일 필요는 없다는 것을 이해해야 한다.
화학식 X의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 XII의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 염을 적합한 펩티드 커플링 시약(예를 들어, PyBOP), 강한 유기 염기(예를 들어, DBU) 및 적합한 용매(예를 들어, MeCN)의 존재 하에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XII]
(식 중, R2', R3 및 R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음)
[화학식 XIII]
(식 중 R1은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음).
화학식 XII의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 XIV의 화합물과 KOR4(식 중, R4는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음), 또는 또 다른 적합한 알칼리 금속 알콕시드를 적합한 온도(예를 들어, 약 60℃ 내지 100℃)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XIV]
(식 중, R2' 및 R3은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음).
화학식 XIV의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 XV의 화합물과 적합한 알칼리 금속 알콕시드(예를 들어, NaOR2'(식 중, R2'는 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음))를 적합한 온도(예를 들어, 실온)에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 XV]
(식 중, R3은 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 정의된 바와 같음).
본 발명의 화합물 내의 다양한 고리 치환기 중 소정의 것은 표준 방향족 치환 반응에 의해서 도입될 수 있거나 상기에 언급된 공정 이전에 또는 직후에 통상적인 작용기 변형에 의해서 생성될 수 있고, 이와 같이 본 발명의 공정 양태에 포함된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 표준 방향족 치환 반응에 의해서 또는 종래의 통상적인 작용기 변형에 의해서 화학식 I의 추가 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응 및 변형은, 예를 들어 방향족 치환 반응에 의한 치환기의 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화를 포함한다. 이러한 절차에 대한 시약 및 반응 조건은 화학 분야에 널리 공지되어 있다.
또한 본 명세서에 언급된 반응 중 일부에서, 화합물에서 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있다는 것이 인지될 것이다. 보호가 필요하거나 바람직한 예 및 보호에 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 종래의 보호기가 표준 실시에 따라서 사용될 수 있다(예에 대해서, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참고). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 본 명세서에 언급된 반응 중 일부에서 이러한 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물 및 이들을 제조하는 데 사용되는 임의의 중간체는 실시예 부분에 제시된 것과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
생물학적 검정
하기 검정을 사용하여 본 발명의 화합물의 효과를 측정할 수 있다.
젠스크립트(Genescript)로부터의 엑손11 결실(557 내지 558)을 암호화하는 3종의 상이한 KIT cDNA 및 이차 돌연변이(V654A, T670I, D816H)를 pLVX-IRES Puro 벡터(클론테크(Clontech)) 내에서 클로닝하였다. 렌티바이러스 입자를 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)(미국 매사추세츠주 월섬 소재)으로부터의 트랜스-렌티바이러스 ORF 패키징 키트(TLP 5918)를 사용하여 HEK293-T/17 세포에서, 제조사의 설명서에 따라서 생성하였다.
Tel-KDR myc를 pBCS2004, 렌티바이러스 벡터 내에서 클로닝하였고, 여기서 KDR(K790-V1356)은 Tel의 C-말단에 융합된다. 레트로바이러스 입자를 HEK293T 세포에서 생성하였다. Tel-KDR 플라스미드를 인산칼슘을 사용하여 헬퍼 바이러스(gag-Pol 및 VSV-G)와 함께 HEK293T 세포 내에 공동 형질주입하고, 형질주입 72시간 후에 바이러스를 수거하였다.
지수적으로 성장된 Ba/F3 세포(2 ml 배지 중의 1.5X106개 세포)를 6웰 플레이트 내에서 mIL-3(10 ng/ml) 및 폴리브렌(4 μg/ml)(시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)의 존재 하에서 2 ml의 바이러스 현탁액으로 감염시키고, 24시간 동안 인큐베이션시켰다. 24시간 후, 세포를 원심분리하고, 바이러스 상청액을 폐기하였다. 이어서 세포를 새로운 배지 중에 재현탁하고, 하루 동안 회복시켰다. 다음 날, 세포를 뮤린 IL-3이 없는 완전 배지 중에 시딩하였다. 1주 또는 2주 후, 세포가 증식하기 시작한 경우, 퓨로마이신 농도를 0.5 ug/ml까지 서서히 증가시킴으로써 선택을 수행하였다. 세포가 일단 퓨로마이신 중에서 지수적으로 성장하면, 세포의 배치를 뱅킹을 위해서 동결시켰다.
KIT 돌연변이를 발현하는 Ba/F3의 생존력에 대한 KIT 저해제의 영향을 MTS 검정을 사용하여 결정하였는데, 이것은 증식 및 세포독성 검정에서 살아있는 세포의 비색 감응성 정량이다. MTS 검정에서 페나진 메토설페이트(phenazine methosulfate: PMS)의 존재 하에서 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)를 사용하였다. 미토콘드리아 리덕타제는 490 nm에서 흡수하는 포르마잔을 형성한다. 지수 성장기의 세포를 미리 분배된 화합물을 함유하는 384웰 플레이트에 첨가하였다(탑 농도 10 uM, 10-지점 곡선). 세포를 72시간 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션시켰다. 72시간 후, MTS 시약을 플레이트에 첨가하고, 추가로 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션시키고, 그 후 마젤란 소프트웨어(Magellan Software)(테칸 트레이딩 아게(Tecan Trading AG), 스위스 소재)를 사용하여 테칸(Tecan) 마이크로플레이트 리더 상에서 490 nm에서 흡광도를 측정하였다.
흡광도를 하기와 같이 정규화하였다: (0일 판독 대조군)/(3일 대조군 - 0일 대조군)*100. GI50 값을 젠데이터 스크리너 소프트웨어(Genedata Screener software)(젠데이터(Genedata); 미국 매사추세츠주 렉싱톤 소재)를 사용하여 생성하였다. 100 내지 -100에서의 상한 및 하한에 대한 제약이 있고, 힐 계수에 대한 제약이 없는 비선형 회귀를 사용하여 GI50 값을 생성하였다. 하기에 보고된 GI50 값은 시험된 모든 세포주 전체에서 적어도 3개의 생물학적 반복물의 결과의 평균 계산치이다.
하기 데이터가 실시예에 대해서 생성되었다(하기 데이터는 단회 실험으로부터의 결과 또는 다수의 반복 실험의 평균일 수 있다):
데이터는, 본 발명의 화합물이 일차 및 이차 KIT 돌연변이 둘 다를 동시에 보유하는 KIT를 저해하고, 추가로 KDR에 대해서 선택적임을 보여준다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 생체내에서 유리 염기 형태로 전환된다. 예를 들어, 실시예 12의 토실레이트 염(본 명세서에서 실시예 12A 및 토실레이트 염 Y라고도 지칭됨)은 생체 내에서 유리 염기로 전환되고, 그것은 토실레이트 염이 아닌 유리 염기이고, 세포막을 통과한다. 따라서, 토실레이트 염의 투여는 실시예 12에 대해서 상기에 예시된 유리 염기 활성으로 이어질 것이다.
화합물은 당업계에 공지된 기술에 의해서 측정될 수 있고, 치료 또는 예방 응용을 위한 화합물의 평가 또는 선택에서 사용될 수 있는 추가 생물학적 특성 또는 물성을 기초로 추가로 선택될 수 있다.
이의 KIT 저해 활성의 결과로서, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 요법에서 유용할 것이라고 예상된다.
본 발명자들은 화학식 I의 화합물이 강력한 항종양 활성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 이것은 야생형 KIT 및 KIT 돌연변이체 둘 다의 저해에 의해서 수득된다고 여겨진다. 본 발명자들은 또한 화학식 I의 화합물이 또한 면역-종양학 약물로서 부분적으로 작용할 수 있다는 것을 발견하였다.
용어 "요법"은 증상 중 하나, 일부 또는 전부를 완전히 또는 부분적으로 완화시키거나 근본적인 병리학을 바로잡거나 보상하기 위해서 질병을 처리하는 일반적인 의미를 갖도록 의도된다. 용어 "요법"은 또한 반대로 구체적으로 제시되지 않는 한 "예방법"을 포함한다. 용어 "치료적" 및 "치료적으로"는 상응하는 방식으로 해석되어야 한다.
용어 "예방법"은 이의 일반적인 의미를 갖도록 의도되며, 질병의 발생을 예방하기 위한 일차 예방법, 및 질병이 이미 발생하였고, 환자를 질병의 추가발생 또는 악화 또는 질병과 연관된 새로운 증상의 발생에 대해서 일시적으로 또는 영구적으로 보호하는 이차 예방법을 포함한다.
용어 "치료"는 "요법"과 동의어로 사용된다. 유사하게 용어 "치료한다"는 "요법을 적용하는 것"으로서 간주될 수 있고, 여기서 "요법"은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
일 구현예에서 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서 KIT에 의해서 매개되는 질병의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 일 구현예에서, KIT에 의해서 매개되는 질병은 암이다. 일 구현예에서 암은 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumour: GIST), 흑색종, 폐암, 교모세포종, 백혈병, 고환 암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폐암은 폐의 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 선암 및 편평상피 암종을 포함한다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukaemia: AML) 및 비만 세포 백혈병을 포함한다.
일 구현예에서 암은 위장관 기질 종양이다. GIST는 위장관, 가장 일반적으로는 위 또는 소장에서 발생하는 종양의 유형이다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
일 구현예에서 KIT에 의해서 매개되는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다. 일 구현예에서, KIT에 의해서 매개되는 질병은 암이다. 일 구현예에서 암은 위장관 기질 종양(GIST), 흑색종, 폐암, 교모세포종, 백혈병, 고환 암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폐암은 폐의 소세포 폐암(SCLC), 선암 및 편평상피 암종을 포함한다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비만 세포 백혈병을 포함한다.
일 구현예에서 암의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
일 구현예에서 질환의 치료 방법이 제공되며, 여기서 KIT의 저해는 상기 치료를 필요로 하는 정온 동물에 이롭고, 이것은 상기 정온 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 질병은 암이다. 일 구현예에서 암은 위장관 기질 종양(GIST), 흑색종, 폐암, 교모세포종, 백혈병, 고환 암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폐암은 폐의 소세포 폐암(SCLC), 선암 및 편평상피 암종을 포함한다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비만 세포 백혈병을 포함한다.
일 구현예에서 암은 위장관 기질 종양이다.
용어 "치료 유효량"은 대상체에 "요법"을 제공하거나 대상체에서 질병 또는 장애를 "치료"하기에 효과적인 본 명세서의 구현예 중 임의의 것에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 암의 경우에, 치료 유효량은 상기 "요법", "치료" 및 "예방법"의 정의에 기술된 바와 같이 대상체에서 관찰 가능하거나 측정 가능한 변화 중 임의의 것을 초래할 수 있다. 예를 들어, 유효량은 암 또는 종양 세포의 수를 감소시킬 수 있거나; 전체 종양 크기를 감소시킬 수 있거나; 종양 세포가, 예를 들어 연조직 및 뼈를 비롯한 말초 기관 내에 침윤되는 것을 저해하거나 중단시킬 수 있거나; 종양 전이를 저해하거나 중단시킬 수 있거나; 종양 성장을 저해하거나 중단시킬 수 있거나; 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있거나; 이환율 및 사망률을 감소시킬 수 있거나; 삶의 질을 개선시킬 수 있거나; 이러한 효과의 조합을 가능하게 할 수 있다. 유효량은 KIT 활성의 저해에 반응성인 질병의 증상을 감소시키기에 충분한 양일 수 있다. 암 요법의 경우에, 생체내 효능은 예를 들어, 생존 기간, 질환 진행까지의 시간(time to disease progression: TTP), 반응률(RR), 반응 기간, 및/또는 삶의 질을 평가함으로써 측정될 수 있다. 당업자가 인식하는 바와 같이, 유효량은 투여 경로, 부형제 사용 및 다른 작용제의 공동 사용에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들어, 조합 요법이 사용되는 경우, 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 양 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양은, 조합되는 경우, 함께, 동물 환자에서 목표하는 장애를 치료하기에 효과적이다. 이와 관련하여, 조합된 양은, 그것이 조합되는 경우, 상기에 기술된 바와 같이 KIT 활성의 저해에 반응성인 질병의 증상을 감소시키기에 충분한 경우 "치료 유효량"이다. 전형적으로, 이러한 양은 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 대해서 본 명세서에 기술된 투여량 범위 및 다른 약제학적 활성 화합물(들)의 달리 공개된 투여량 범위(들)에서 시작함으로써, 당업자에 의해서 결정될 수 있다.
"정온 동물"은 예를 들어, 인간을 포함한다.
일 구현예에서 암의 치료를 필요로 하는 정온 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이것은 상기 정온 동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서 상기 암은 위장관 기질 종양(GIST), 흑색종, 폐암, 교모세포종, 백혈병, 고환 암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폐암은 폐의 소세포 폐암(SCLC), 선암 및 편평상피 암종을 포함한다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비만 세포 백혈병을 포함한다.
일 구현예에서 암은 위장관 기질 종양이다.
본 명세서에 기술된 항암 치료는 단독 요법으로서 유용할 수 있거나, 또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 이외에, 종래의 수술, 방사선요법 또는 화학요법; 또는 이러한 추가 요법의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 종래의 수술, 방사선요법 또는 화학요법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한 치료와 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다.
조합 요법이 "동시에" 투여되는 경우, 이것은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 추가 항암 물질 둘 다를 포함하는 단일 투여 형태(예를 들어, 정제)를 사용하여 환자를 치료하는 것; 및 또한 각각의 조합 파트너 중 하나를 각각 별개로 포함하는 별개의 투여 형태의 동시 투여를 포함한다.
조합 요법이 "순차적으로" 또는 "별개로" 투여되는 경우, 이것은 환자를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 투여 형태(예를 들어, 정제)로 치료하고, 그 다음 동일한 환자를 추가 항암 물질을 포함하는 제2 투여 형태로 치료하는 것; 또는 환자를 특정 항암 물질을 포함하는 단일 투여 형태(예를 들어, 정제)로 치료하고, 그 다음 동일한 환자를 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 투여 형태로 치료하는 것을 포함한다. 순차적인 용량 또는 별개의 용량 사이의 간격은 본 명세서의 정보를 참고로 당업자에 의해서 판단될 수 있다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수술 이전에 투여된다.
암을 완전히 또는 부분적으로 제거하기 위해서 수술 이전에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것은 "네오-애주번트 요법(neo-adjuvant therapy)"이라고 지칭될 수 있다. 이러한 시나리오에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 목적은 일반적으로 성공적인 절제술의 기회를 증가시키기 위해서 표적 종양의 크기를 감소시키는 것이다. 이와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 수술 이전에 투여하는 시간 길이는 본 명세서의 정보를 참고하여 당업자에 의해서 판단될 수 있다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수술 이후에 투여된다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 1종의 추가 항암 물질과 조합하여 투여된다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적어도 1종의 추가 항암 물질과 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여된다.
본 명세서에 정의된 항암 치료는 단독 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본 명세서의 화합물 이외에 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 이러한 화학요법은 하기 항종양제의 카테고리 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 성장 인자 기능 및 이의 하류 신호전달 경로의 저해제: 문헌[Stern et al. Critical Reviews in Oncology/Haematology, 2005, 54, pp11-29]에 검토된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 표적의 Ab 조절제가 포함됨; 또한 이러한 표적의 소분자 저해제, 예를 들어, 키나제 저해제가 포함됨(예는 항 erbB2 항체 트라스투주맙[Herceptin™], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항 EGFR 항체 세툭시맙[Erbitux, C225] 및 티로신 키나제 저해제, 예컨대, erbB 수용체 패밀리의 저해제, 예컨대, 표피 성장 인자 패밀리 수용체(EGFR/erbB1) 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 제피티닙 또는 에를로티닙, erbB2 티로신 키나제 저해제, 예컨대, 라파티닙, 및 혼합 erb1/2 저해제, 예컨대, 아파타닙을 포함함); 유사한 전략은 다른 부류의 성장 인자 및 이의 수용체, 예를 들어 간세포 성장 인자 패밀리 또는 이의 수용체, 예컨대 c-met 및 ron의 저해제에 대해서 사용 가능함; 인슐린 및 인슐린 성장 인자 패밀리 또는 이의 수용체(IGFR, IR)의 저해제, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리 또는 이의 수용체(PDGFR)의 저해제, 및 다른 수용체 티로신 키나제, 예컨대, c-kit, AnLK, 및 CSF-1R에 의해서 매개되는 신호전달의 저해제; 또한 PI3-키나제 신호전달 경로에서 신호전달 단백질을 표적으로 하는 조절제, 예를 들어 PI3-키나제 아이소폼, 예컨대, PI3K-α/β/γ 및 ser/thr 키나제의 저해제, 예컨대, AKT, mTOR(예컨대, AZD2014), PDK, SGK, PI4K 또는 PIP5K가 포함됨; 또한 상기에 열거되지 않은 세린/트레오닌 키나제의 저해제, 예를 들어 raf 저해제, 예컨대, 베무라페닙, MEK 저해제, 예컨대, 셀루메티닙(AZD6244), Abl 저해제, 예컨대, 이마티닙 또는 닐로티닙, Btk 저해제, 예컨대, 이브루티닙, Syk 저해제, 예컨대, 포스타마티닙, 오로라(aurora) 키나제 저해제(예를 들어, AZD1152), 다른 ser/thr 키나제의 저해제, 예컨대, JAK, STAT 및 IRAK4, 및 시클린 의존성 키나제 저해제, 예를 들어 CDK1, CDK7, CDK9 및 CDK4/6의 저해제, 예컨대, 팔보시클립이 포함됨;
(ii) 아포토픽 및 세포사 경로의 조절제, 예컨대, Bcl 패밀리 조절제(예를 들어, ABT-263/Navitoclax, ABT-199);
(iii) 예를 들어, 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대, 시토카인, 예컨대, 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자로의 형질주입, T-세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 형질주입된 면역 세포, 예컨대, 시토카인-형질주입된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 시토카인-형질주입된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항유전자형 항체를 사용하는 접근법을 비롯한 면역요법 접근법. 구체적인 예는 PD-1을 표적으로 하는 단클론성 항체(예를 들어, BMS-936558) 또는 CTLA4를 표적으로 하는 단클론성 항체(예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙)를 포함한다.
따라서, 일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 추가 항종양 물질이 제공된다. 일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 추가 항종양 물질과 조합하여 투여된다. 일 구현예에서 1종의 추가 항종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서 2종의 추가 항종양 물질이 존재한다. 일 구현예에서 3종 이상의 추가 항종양 물질이 존재한다.
일 구현예에서 암의 동시, 별개 또는 순차적 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 추가 항종양 물질이 제공된다. 일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 추가 항종양 물질과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서 암의 치료를 필요로 하는 정온 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이것은 상기 정온 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 추가 항종양 물질을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 추가 항종양 물질의 양은, 함께 항암 효과를 생성시키기에 효과적이다.
일 구현예에서 암의 치료를 필요로 하는 정온 동물에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 이것은 상기 정온 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하고, 상기 정온 동물에게 적어도 1종의 추가 항종양 물질을 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 추가 항종양 물질의 양은, 함께 항암 효과를 생성시키기에 효과적이다.
임의의 구현예에서 추가 항종양 물질은 상기 항목 (i) 내지 (iii) 하에 열거된 항암 종양 물질 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및 적어도 1종의 추가 항종양 물질을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일 구현예에서 약제학적 조성물은 또한 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함한다. 일 구현예에서 항종양 물질은 항신생물제이다.
추가 구현예에 따라서,
a) 제1 단위 투여 형태 내의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염;
b) 추가 단위 투여 형태 내의 추가의 추가적인 항종양 물질;
c) 상기 제1 단위 투여 형태 및 추가 단위 투여 형태를 함유하기 위한 용기 수단; 및 선택적으로
d) 사용 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 조성물은 경구 용도에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서), 국소 용도에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기법(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분 분말로서) 또는 비경구 투여에 적합한 형태(예를 들어, 정맥내, 피하 또는 근육내 투여를 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서), 또는 직장 투여를 위한 좌약으로 존재할 수 있다. 조성물은 당업계에 널리 공지된 종래의 약제학적 부형제를 사용하여 종래의 절차에 의해서 수득될 수 있다. 따라서, 경구 용도를 위해서 의도되는 조성물은 예를 들어, 착색제, 감미료, 향료 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
일 구현예에서 요법에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일 구현예에서 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 일 구현예에서 상기 암은 위장관 기질 종양(GIST), 흑색종, 폐암, 교모세포종, 백혈병, 고환 암종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 폐암은 폐의 소세포 폐암(SCLC), 선암 및 편평상피 암종을 포함한다. 백혈병은 급성 골수성 백혈병(AML) 및 비만 세포 백혈병을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 정온 동물에게 2.5 mg/m2 내지 5000 mg/m2 동물 신체면적, 또는 대략 0.05 mg/m2 내지 100 mg/kg의 범위 내의 단위 용량으로 투여될 것이고, 이것은 일반적으로 치료 유효 용량을 제공한다. 단위 용량 형태, 예컨대, 정제 또는 캡슐은 통상적으로 예를 들어, 0.1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 1일 용량은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로, 공동 투여될 임의의 요법 및 치료될 병의 중증도에 따라서 본질적으로 달라질 것이다. 따라서 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 최적의 투여량을 결정할 수 있다.
실시예
본 개시내용의 양태는 본 개시내용의 특정 화합물 및 중간체의 제조 및 본 개시내용의 화합물의 사용 방법을 상세히 설명하는 하기 비제한적인 실시예를 참고로 추가로 정의될 수 있다. 본 개시내용의 범주를 벗어나지 않으면서 물질 및 방법 둘 다에 대한 다수의 변형이 실시될 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
달리 언급되지 않는 한:
(i) 달리 언급되지 않는 한, 모든 합성은 주변 온도, 즉, 17℃ 내지 25℃의 범위에서 불활성 기체, 예컨대, 질소의 분위기 하에서 수행되었고;
(ii) 증발은 회전식 증발기에 의해서 또는 제네백(Genevac) 장비 또는 바이오티지(Biotage) v10 증발기를 사용하여 진공 하에서 수행되었고, 후처리 절차는 여과에 의해서 잔류하는 고형을 제거한 후에 수행되었고;
(iii) 플래시 컬럼 크로마토그래피는 머크 키젤겔 실리카(Merck Kieselgel silica)(Art. 9385) 상에서 또는 역상 실리카(플루카(Fluka) 실리카겔 90 C18) 상에서 또는 실리사이클(Silicycle) 카트리지(40 μm 내지 63 μm 실리카, 4 g 내지 330 g 중량) 상에서 또는 그레이스 분할 카트리지(Grace resolv cartridges)(4 g 내지 120 g) 상에서 또는 레디셉(RediSep) Rf 1.5 플래시 컬럼 상에서 또는 레디셉 Rf 고성능 골드 플래시 컬럼(Gold Flash column)(150 g 내지 415 g 중량) 상에서 또는 레디셉 Rf 골드 C18 역상 컬럼(20 μm 내지 40 μm 실리카) 상에서 수동으로 또는 이스코 콤비플래시 컴패니온 시스템(Isco CombiFlash Companion system) 또는 유사한 시스템을 사용하여 자동방식으로 수행하였고;
(iv) 정제용 역상 HPLC는 ZMD 또는 ZQ ESCi 질량 분석계 및 워터스 X-테라(Terra) 또는 워터스 X-브리지(Bridge) 또는 워터스 선파이어(SunFire) 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 직경 19 mm 또는 50 mm, 길이 100 mm, 유량 40 mL/분)이 장치된 워터스(Waters) 기기(600/2700 또는 2525) 상에서 용리액으로서 물(1% 암모니아 함유)과 아세토니트릴의 극성이 감소되는 혼합물 또는 물(0.1% 포름산 함유)과 아세토니트릴의 극성이 감소되는 혼합물을 사용하여 수행하였고;
(v) 카이랄 HPLC 방법은 길슨(Gilson) GX-281 HPLC 및 다이셀(Daicel) CHIRALPAK IC(2 x 25cm, 5um) 또는 다이셀 CHIRALPAK IF(2 x 25cm, 5um)를 사용하여; 일반적으로 10 ml/분 내지 350 ml/분의 유량에서 수행하였고, 검출은 254 nm의 전형적인 파장에서의 UV 흡광도에 의해서 수행하였다. 약 1 mg/ml 내지 100 mg/ml의 샘플 농도를 적합한 용매 혼합물 중에서 0.5 ml내지 10 ml의 주입 부피 및 10분 내지 150분의 실시 시간 및 25℃ 내지 35℃의 전형적인 오븐 온도와 함께 사용하였고; 분석용 카이랄 HPLC 방법은 시마주(Shimadzu) UFLC 및 다이셀 CHIRALPAK IC-3(50 x 4.6 mm, 3 um) 또는 다이셀 CHIRALPAK IF-3(50 x 4.6 mm 3 um)을 사용하여; 일반적으로 1 ml/분의 유량에서 수행하였고, 검출은 254 nm의 전형적인 파장에서의 UV 흡광도에 의해서 수행하였다. 약 1 mg/ml의 샘플 농도를 적합한 용매, 예컨대, EtOH 중에서 약 10 μl의 주입 부피 및 10분 내지 60분의 실시 시간 및 25℃ 내지 35℃의 전형적인 오븐 온도와 함께 사용하였고;
(vi) 존재하는 경우, 수율은 반드시 달성 가능한 최대치인 것은 아니고;
(vii) 일반적으로, 화학식 I의 화합물의 최종 생성물의 구조는 핵자기 공명(NMR) 분광학에 의해서 확인하였고; NMR 화학 이동은 델타 스케일로 측정하였고[양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커 애반스(Bruker Avance) 500(500 MHz), 브루커 애반스 400(400 MHz), 브루커 애반스 300(300 MHz) 또는 브루커 DRX(300 MHz) 기기를 사용하여 측정하였고]; 달리 명시되지 않는 한 주변 온도에서 측정을 수행하였고; 하기 약어를 사용하였고: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; q, 사중항; m, 다중항; dd, 이중항의 이중항; ddd, 이중항의 이중항의 이중항; dt, 삼중항의 이중항; bs, 넓은 신호;
(viii) 일반적으로, 화학식 I의 최종 생성물은 또한 액체 크로마토그래피(LCMS 또는 UPLC) 이후에 질량 분광학에 의해서 특징규명하였고; 일반적으로, 역상 C18 실리카를 1 mL/분의 유량과 함께 사용하였고, 전자분무 질량 분석법에 의해서 그리고 220 nm 내지 320 nm의 파장 범위를 기록하는 UV 흡광도에 의해서 검출하였다. 분석용 UPLC는 치수 2.1 x 50 mm 및 입자 크기 1.7 미크론을 갖는 워터스 XSelect CSH C18 컬럼을 사용하여, CSH C18 역상 실리카 상에서 수행하였다. 구배 분석은 용리액으로서 극성이 감소하는 혼합물, 예를 들어, 용매 A로서 물(0.1% 포름산산 또는 0.1% 암모니아 함유)과 용매 B로서 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 수행하였다. 전형적인 2분 분석용 UPLC 방법은 대략 1 mL/분에서, 1.3분에 걸쳐서, 각각 용매 A와 용매 B의 97:3 혼합물에서 용매 A와 용매 B의 3:97 혼합물로의 용매 구배를 사용할 것이다. 달리 명시되지 않는 한, 보고되는 분자 이온은 [M+H]+에 상응하고; 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl 등)의 경우 보고되는 값은 달리 명시되지 않는 한 가장 낮은 동위원소 질량에 대해서 수득되는 것이고;
(ix) 이온 교환 정제는 일반적으로 SCX-2(바이오티지) 카트리지를 사용하여 수행하였고;
(x) 반응이 마이크로파의 사용을 언급하는 경우, 하기 마이크로파 반응기 중 하나를 사용하였고: 바이오티지 이니쉐이터(Biotage Initiator), 퍼스널 케미스트리 엠리즈 옵티마이저(Personal Chemistry Emrys Optimizer), 퍼스널 케미스트리 스미쓰크리에이터(Personal Chemistry Smithcreator) 또는 CEM 익스플로러(CEM Explorer);
(xi) 중간체 순도는 박막 크로마토그래피, 질량 분광학, LCMS, UPLC/MS, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해서 평가하였고;
(xii) 하기 약어를 사용하였다:
BEH 에틸렌 브리지 하이브리드
BOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DBU 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸설폭시드
e.e. 거울상이성질체 과잉
HATU (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
HCl 염화수소산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MS 질량 분석법
NMR 핵자기 공명
PAT 공정 분석 기술
PyAOP ((7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)
TBME/MTBE tert-부틸 메틸 에테르
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
tR 체류 시간
PTSA p-톨루엔설폰산
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
(xiii) XRPD: 분석 기기: 브루커(Bruker) D4
결정질 물질의 샘플을 브루커(브루커 D4) 단일 규소 결정(SSC) 웨이퍼 마운트 상에 장착하고, 현미경 슬라이드의 도움으로 샘플을 박층으로 스프레딩함으로써 X선 분말 회절도(diffractogram)를 결정하였다. 샘플을 (계수 통계를 개선시키기 위해서) 30회전수/분으로 회전시키고, 1.5418 옹스트롬의 파장을 사용하여 40 kV 및 40 mA에서 작동하는 구리 롱-파인(long-fine) 포커스 튜브에 의해서 생성된 X선으로 조사하였다. 평행화된 X선원을 V20으로 설정된 자동화 가변 발산 슬릿을 통해서 통과시키고, 반사된 광선을 5.89 mm 안티 스캐터 슬릿 및 9.55 mm 검출기 슬릿을 통해서 안내하였다. 샘플을 0.02° 증분당 공칭 0.12초 노출로 스캔 범위 2° 내지 40° 2θ에 걸쳐서 θ - 2θ 구성에서 반사 기하학적 구조로 측정하였다. 기기에는 위치 감지 검출기(Position sensitive detector)(Lynxeye)가 장착되었다. X선 분말 회절 분야의 당업자는, 피크의 상대 강도가, 예를 들어 30 미크론 초과 크기의 입자 및 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 비단일적 종횡비에 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 당업자는 또한 반사의 위치가 샘플이 회절계 내에 존재하는 정확한 높이 및 회절계의 0점 보정에 의해서 영향을 받을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 샘플의 표면 평탄도는 또한 작은 효과를 가질 수 있다. 따라서, 제공된 회절 패턴 데이터는 절대 값으로서 간주되지 않는다;
(xiv) 시차 주사 열량측정법: 분석 기기: TA 기기 Q2000 DSC
전형적으로 뚜껑이 장치된 표준 알루미늄 팬에 함유된 3 mg 미만의 물질을 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에 걸쳐서 10℃/분의 일정한 가열 속도로 가열하였다. 질소를 사용한 퍼지 기체를 사용하였다 - 유량 50 ml/분. 표준 소프트웨어, 예를 들어, TA INSTRUMENTS®로부터의 유니버설(Universal) v.4.5A를 사용하여 열 데이터를 분석하였다;
(xv) 열중량 분석(TGA)을 위해서 사용된 기기는 TA 인스트루먼츠 Q5000 TGA였다.
전형적으로 5 mg 미만을 알루미늄 샘플 팬에 넣고, TGA 노(furnace)로 옮겼다. 기기에 질소를 50 mL/분으로 퍼징하고, 10℃/분의 일정한 가열 속도를 사용하여, 25℃ 내지 화합물의 용융점 바로 아래에서 데이터를 수집하였다. 표준 소프트웨어, 예를 들어 TA INSTRUMENTS®로부터의 유니버설 v.4.5A를 사용하여 열 데이터를 분석하였다.
실시예 1
N -{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
4-클로로-5,7-디메톡시퀴나졸린(78 mg, 0.4 mmol)을 질소 하에서 이소프로판올(2.5 mL) 중의 N-(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(80 mg, 0.3 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물(10 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 조 생성물을 보라색 고형으로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 베이지색 고형으로서 표제 화합물을 수득하였다(80 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 2.95 - 3.06 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.06 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.72 (1H, d), 6.80 (1H, d), 7.28 - 7.36 (1H, m), 7.67 - 7.75 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.19 (1H, t), 8.41 (1H, s), 9.81 (1H, s), 10.71 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 466; 산, HPLC tR = 1.53 min.
실시예 1에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
2-플루오로벤젠-1,4-디아민의 제조
아연 분말(4.2 g, 64.1 mmol)을 질소 하에서 에탄올(15 mL) 중의 염화암모늄(3.4 g, 64.1 mmol), 3-플루오로-4-니트로아닐린 (500 mg, 3.2 mmol) 및 물(4 mL)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 건조물로 증발시켜 조 잔류물을 제공하였고, 이것을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM(0.1% DIPEA) 중의 1에서 10%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 흑색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(405 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 6.27 (1H, dd), 6.39 (1H, dd), 6.58 (1H, dd), 9.74 (2H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 127; 산, HPLC tR = 0,227 min.
에틸 2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트의 제조
실온에서 DCM 중의 에틸 2-아지도아세테이트의 30% 용액(19.5 g, 45.4 mmol)을 아세토니트릴(27 mL) 중의 용액으로서 5분에 걸쳐서 아세토니트릴(27 mL) 중의 구리(I) 아이오다이드(0.17 g, 0.9 mmol), 3-메틸부트-1-인(5.1 mL, 49.9 mmol) 및 트리에틸아민(0.13 mL, 0.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(150 mL)과 에틸 아세테이트(150 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 추출물을 유기층과 합하였다. 합한 추출물을 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 헵탄 중의 30%에서 50%로의 에틸 아세테이트에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고형으로서 수득하였다(8.06 g, 90%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.21 (3H, t), 1.22 (6H, d), 2.98 (1H, hept), 4.16 (2H, q), 5.30 (2H, s), 7.82 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 198.
2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산의 제조
수산화리튬 수화물(10.2 g, 242.5 mmol)을 물(540 mL) 중의 용액으로서 THF(180 mL) 중의 에틸 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(15.9 g, 80.8 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이어서 농축하였다. 생성된 수성 용액을 2 M HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 수층을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 LiCl을 함유하는 백색 고형(28.2 g, 100%, 48% 농도)으로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.20 (6H, d), 2.92 (1H, hept), 4.59 (2H, s), 7.62 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 170.
N -(4-아미노-3-플루오로페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
질소 하에서 HATU(678 mg, 1.8 mmol)를 DMF(7 mL) 중의 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(201 mg, 1.2 mmol), 2-플루오로벤젠-1,4-디아민(150 mg, 1.2 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 1.8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하고, 이어서 건조물로 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 흑색 고형으로서 표제 화합물을 수득하였다(200 mg, 61%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.24 (6H, d), 2.99 (1H, dt), 4.98 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.72 (1H, dd), 6.99 (1H, dd), 7.38 (1H, dd), 7.85 (1H, s), 10.25 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 278; 산, HPLC tR = 0.979 min.
실시예 2
N -{4-[(5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
25℃에서 질소 하에서 HATU(84 mg, 0.2 mmol)를 DMF(1 mL) 중의 N1-(5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(100 mg, 0.2 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(52 mg, 0.2 mmol) 및 DIPEA(0.06 mL, 0.4 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 0.1 M HCl(20 mL), 물(10 mL), 및 포화 Na2CO3(20 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 건조물로 증발시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 백색 고형으로서 표제 화합물을 수득하였다(60 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 2.94 - 3.07 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.15 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.94 (1H, d), 10.48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 466; 산, HPLC tR = 1.38 min.
실시예 2에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데히드의 제조
0℃에서 질소 하에서 DCM(12 mL) 중의 티타늄(IV)클로라이드(8 g, 42.3 mmol)를 DCM(40 mL) 중의 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠(4 g, 25.6 mmol)에 15분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이것 다음에 무스 DCM(8 mL) 중의 디클로로(메톡시)메탄(3.2 g, 28.2 mmol)을 12분에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 켄칭시키고, DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고, 유기층을 건조, 여과 및 건조물로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 2%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(4.6 g, 98%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.84 (3H, d), 3.95 (3H, s), 7.11 (1H, p), 7.61 (1H, p), 10.06 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 185; 산, HPLC tR = 1.434 min.
2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드의 제조
0℃에서 질산칼륨(2.8 g, 27.4 mmol)을 2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데히드(4.2 g, 22.8 mmol) 및 진한 황산(30 ml, 562.9 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 빙수(75 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고형으로서 수득하였다(3.2 g, 61%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.95 (3H, d), 4.02 (3H, s), 7.71 (1H, d), 10.08 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 230; 산, HPLC tR = 1.206 min.
2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤조산의 제조
소듐 퍼보레이트(4.3 g, 27.9 mmol)를 2분의 기간에 걸쳐서 아세트산(45 mL) 중의 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈알데히드(3.2 g, 14 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, DCM(200 mL) 중에 용해시키고, 물(2 x 100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 수층을 분리하고, 동결 및 동결건조시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(2.9 g, 85%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.89 (6H, d), 7.41 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 발견되지 않음 ; 산, HPLC tR = 1.041 min.
2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈아미드의 제조
SOCl2(100 mL, 1370 mmol)를 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤조산(2.9 g, 11.8 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 THF(30 mL) 중에 용해시켰다. 용매를 0℃까지 냉각하고, 암모니아(THF 중의 0.5 M)(47.3 mL, 23.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, DCM(200 mL) 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3(2 x 50 mL) 및 물(2 x 50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 건조물로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 6%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 갈색 고형으로서 수득하였다(0.6 g, 21%). 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 3.98 (6H, d), 7.69 (1H, d).
6-아미노-2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈아미드의 제조
철(412 mg, 7.4 mmol)을 아세트산(3 mL) 중의 2-플루오로-3,4-디메톡시-6-니트로벤즈아미드(600 mg, 2.5 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 105℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 건조물로 증발시키고, DCM(100 mL) 중에 용해시키고, 물(2 x 50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(500 mg, 95%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 215; 산, HPLC tR = 0.964 min.
5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
25℃에서 질소 하에서 PTSA(35.5 mg, 0.2 mmol)를 6-아미노-2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈아미드(200 mg, 0.9 mmol) 및 트리메톡시메탄(5 mL)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 에틸 아세테이트(5 mL)로 세척하고, 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 베이지색 고형으로서 수득하였고(140 mg, 67%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 3.95 (3H, s), 7.01 - 7.08 (1H, m), 8.00 (1H, d), 12.12 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 225; 산, HPLC tR = 0.87 min.
N 1-(5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
25℃에서 질소 하에서 PyAOP(393 mg, 0.8 mmol)를 아세토니트릴(4 mL) 중의 5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(130 mg, 0.6 mmol) 및 DBU(0.22 mL, 1.5 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 25℃에서 질소 하에서 벤젠-1,4-디아민(94 mg, 0.9 mmol)을 이것에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고, DCM(2 x 25 mL)으로 추출하고, 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였고, 이것은 정치 시에 고화되었다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 2%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(220 mg, 100% 초과). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.57 (2H, d), 7.09 (1H, s), 7.26 (2H, d), 8.34 (1H, s), 8.65 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 315; 산, HPLC tR = 0.87 min.
실시예 3 및 실시예 4
( R )- N -(4-{[5-에톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 및 ( S )- N -(4-{[5-에톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
25℃에서 공기 하에서 포타슘 tert-부톡시드(150 mg, 1.3 mmol)를 DMF(4 mL) 중의 테트라히드로푸란-3-올(78 mg, 0.9 mmol) 및 N-(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(200 mg, 0.4 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 라세미체 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(160 mg, 70%); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1.443 min. 이 화합물을 용리액으로서 MTBE(0.1% DEA) 중의 30% 에탄올로 등용매 용리하는, 카이럴팩 IA 컬럼 상의 정제용 카이럴-HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 N-(4-((5-에톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 하나의 거울상이성질체를 백색 고형으로서 수득하였다(68 mg, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) δ 1.25 (6H, d), 1.56 (3H, t), 1.99-2.06 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.75-3.95 (4H, m), 4.32 (2H, t), 5.22 (1H, t), 5.27 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.98 (1H, s), 10.50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1.463 min. 이것에 이어서 N-(4-((5-에톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 다른 거울상이성질체가 백색 고형으로서 이어졌다(62 mg, 39%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) δ 1.25 (6H, d), 1.56 (3H, t), 1.98-2.05 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.75-3.95 (4H, m), 4.32 (2H, t), 5.22 (1H, t), 5.27 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.99 (1H, s), 10.50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1.470 min.
실시예 3 및 실시예 4에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
질소 하에서 소듐 에탄올레이트(7.5 g, 109.8 mmol)를 0℃로 냉각된 DMSO(20 mL) 중의 5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(4 g, 22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, 2 M HCl을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 생성된 고형을 여과에 의해서 단리하여 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(4.4 g, 96%). 1H NMR (300 MHz, DMSO, 21℃) δ 1.37 (3H,t), 4.09 - 4.16 (2H, m), 6.88 - 6.94 (2H, m), 7.98 (1H, s), 11.98 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 209; TFA, HPLC tR = 0.988 min.
N 1-(5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
25℃에서 질소 하에서 BOP(8.9 g, 20.2 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 중의 5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(3 g, 14.4 mmol) 및 DBU(4.3 mL, 28.8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 25℃에서 질소 하에서 벤젠-1,4-디아민(2.2 g, 20.2 mmol)을 이것에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, DCM(3 x 25 mL)으로 추출하고, 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 4%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(2.6 g, 59%). 1H NMR (300 MHz, DMSO, 23℃) δ 1.68 (3H, t), 4.27 - 4.29 (2H, m), 6.65 (1H, s), 6.74 - 6.77 (2H, m), 7.06 (1H, d), 7.45 - 7.48 (2H, m), 8.54 (1H, d), 9.69 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 299; TFA, HPLC tR = 0.871 min.
N -(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
25℃에서 공기 하에서 HATU(4.7 g, 12.3 mmol)를 DMF(10 mL) 중의 N1-(5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(2.5 g, 8.2 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(2.1 g, 12.3 mmol) 및 DIPEA(4.3 mL, 24.6 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 물(2 x 150 mL) 및 포화 염수(75 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 건조물로 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 4%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(1.5 g, 41%). 1H NMR (300 MHz, DMSO, 23℃) δ 1.25 (6H, d), 1.58 (3H, t), 2.95-3.05 (1H, m), 4.35 - 4.42 (2H, m), 5.26 (2H, s), 7.05 - 7.12 (2H, m), 7.60 - 7.63 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.50 (1H, s), 10.03 (1H, s), 10.51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 450; TFA, HPLC tR = 1.048 min.
실시예 5
N -(4-((5-에톡시-7-((테트라히드로-2 H -피란-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
실온에서 포타슘 tert-부톡시드(112 mg, 1 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 N-(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(150 mg, 0.3 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-올(102 mg, 1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(75 mg, 42%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (6H, d), 1.58 (3H, t), 1.65 (2H, t), 2.01 - 2.11 (2H, m), 2.95 - 3.07 (1H, m), 3.52 - 3.58 (2H, m), 3.86 - 3.91 (2H, m), 4.35 (2H, q), 4.80 - 4.86 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.70 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.57 - 7.65 (2H, m), 7.75 - 7.84 (2H, m), 7.89 (1H, d), 8.44 (1H, s), 9.98 (1H, s), 10.50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 532; 산, HPLC tR = 1.485 min.
실시예 6
N -(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-에톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
25℃에서 공기 하에서 포타슘 tert-부톡시드(75 mg, 0.7 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 2-(디메틸아미노)에탄-1-올(39.7 mg, 0.4 mmol) 및 N-(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고형으로서 수득하였다(51 mg, 44%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) δ 1.26 (6H, d), 1.58 (3H, t), 2.25 (6H, s), 2.65-2.69 (2H, t), 2.95 - 3.05 (1H, m), 4.19 (2H,t), 4.31 - 4.36 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.90 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 519; TFA, HPLC tR = 1.193 min.
실시예 7
N -(4-((5-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
25℃에서 공기 하에서 소듐 메톡사이드(24 mg, 0.4 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 메탄올(43 mg, 1.3 mmol) 및 N-(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(70 mg, 68%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) δ 1.26 (6H, d), 1.58 (3H, t), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.31 - 4.36 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.50 (1H, s).
m/z (ES+), [M+H]+ = 462; TFA, HPLC tR = 1.445 min.
실시예 8
N -(4-((5-에톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
25℃에서 공기 하에서 2-메톡시에탄-1-올(34 mg, 0.4 mmol)을 DMF(2 mL) 중의 N-(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(100 mg, 0.2 mmol) 및 포타슘 tert-부톡시드(75 mg, 0.7 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(63 mg, 56%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) δ 1.26 (6H, d), 1.58 (3H, t), 2.95 - 3.05 (1H, m), 3.34 (3H, s), 3.71 (2H, t), 4.25 (2H, t), 4.31 - 4.36 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 506; TFA, HPLC tR = 1.445 min.
실시예 9
N -(4-((5-에톡시-7-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
25℃에서 공기 하에서 포타슘 tert-부톡시드(50 mg, 0.4 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 옥세탄-3-올(33 mg, 0.4 mmol) 및 N-(4-((5-에톡시-7-플루오로퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(68 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO, 20℃) δ 1.26 (6H, d), 1.58 (3H, t), 2.98-3.05 (1H, m), 4.33 - 4.38 (2H, m), 4.60 (2H, t), 5.00 (2H, t), 5.27 (2H, s), 5.45 - 5.50 (1H, m), 6.46 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.45 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; TFA, HPLC tR = 1.883 min.
실시예 10
N -(4-{[5-메톡시-7-(테트라히드로-2 H -피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
실온에서 포타슘 tert-부톡시드(85 mg, 0.8 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 N-(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(110 mg, 0.3 mmol) 및 테트라히드로-4H-피란-4-올(77 mg, 0.8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(38 mg, 29%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (6H, d), 1.60 - 1.69 (2H, m), 2.05 (2H, d), 2.95 - 3.10 (1H, m), 3.56 (2H, t), 3.89 (2H, t), 4.09 (3H, s), 4.81 - 4.85 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.57 - 7.66 (2H, m), 7.74 - 7.84 (2H, m), 7.89 (1H, d), 8.40 (1H, s), 9.78 (1H, s), 10.52 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 8.32 min.
실시예 10에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
질소 하에서 (메탄올 중의) 소듐 메톡사이드(9.9 g, 54.9 mmol)를 0℃까지 냉각 DMSO(10 mL) 중의 5,7-디플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(2 g, 11 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 2 M HCl로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물(20 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였고(1.9 g, 89%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 6.87 - 7.03 (2H, m), 8.00 (1H, s), 12.04 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 195; 산, HPLC tR = 0.90 min.
N 1-(7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
25℃에서 질소 하에서 BOP(3.2 g, 7.2 mmol)를 아세토니트릴(20 mL) 중의 7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1 g, 5.2 mmol) 및 DBU(1.6 mL, 10.3 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 15분 동안 교반하였다. 25℃에서 질소 하에서 벤젠-1,4-디아민(0.8 g, 7.2 mmol)을 이것에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, DCM(3 x 25 mL)으로 추출하고, 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 어두운 색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0%에서 4%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(2.1 g, 100% 초과). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.59 (2H, d), 6.97 - 7.07 (2H, m), 7.31 (2H, d), 8.34 (1H, s), 9.59 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 285; 산, HPLC tR = 0.81 min.
N -(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
25℃에서 질소 하에서 HATU(1.9 g, 4.9 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중의 N1-(7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(2.1 g, 4.4 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(1.2 g, 4.9 mmol) 및 DIPEA(1.70 mL, 9.8 mmol)에 소량씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물/아세토니트릴(50 mL, 5:1)로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 연한 황색 고형으로서 수득하였고(1.2 g, 62%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 2.95 - 3.05 (1H, m), 4.13 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.01 - 7.14 (2H, m), 7.61 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.46 (1H, s), 9.87 (1H, s), 10.51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 436; 염기, HPLC tR = 0.82 min.
실시예 11
2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]-N-{4-[(5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}아세트아미드
HATU(64 mg, 0.2 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(42 mg, 0.1 mmol), N1-(5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(44 mg, 0.1 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.05 mL, 0.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 세척하고, 유기층을 합하고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조, 여과 및 진공 하에서 농축하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(41 mg, 76%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.24 (3H, s), 1.25 (3H, s), 2.99 (1H, pd), 3.86 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.12 (3H, s), 5.25 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.82 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.43 (1H, s), 9.88 (1H, s), 10.45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 478.
실시예 11에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
에틸 6-아미노-2,3,4-트리메톡시벤조에이트 히드로클로라이드(200 mg, 0.7 mmol) 및 포름이미드아미드 아세테이트(214 mg, 2.1 mmol)의 용액을 2-메톡시에탄올(5 mL) 중에서 125℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 증발시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고형으로서 수득하였고(164 mg, 100%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3, 27℃) δ 3.95 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.02 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.99 (1H, s), 11.02 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 237.
N 1-(5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
DBU(0.2 mL, 1.4 mmol)를 아세토니트릴(10 mL) 중의 5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(130 mg, 0.6 mmol) 및 PyBOP (372 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 벤젠-1,4-디아민(119 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 60℃에서의 교반을 추가 2시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 진공 하에서 농축하였다. 조 혼합물을 아세톤 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2 M HCl 2 mL를 첨가하여 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 이어서 중탄산나트륨의 포화 수성 용액(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL) 중에 용해시켰다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조, 여과 및 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 베이지색 고형으로서 수득하였고(73 mg, 41%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. m/z: ES+ [M+H]+ 327.
실시예 12
N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
아세트산(12 mL) 중의 N-(4-아미노페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(5.4 g, 20.7 mmol)와 (E)-N'-(2-시아노-3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드(5.2 g, 19.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 35분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(150 mL)에 붓고, 혼합물을 교반 및 초음파처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 고형을 DCM/메탄올(12:1, 600 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0.2 M NaHCO3 용액(600 mL)으로 세척하였다. 수층을 DCM/메탄올(12:1, 2 x 200 mL)로 추출하고, 추출물을 유기층과 합하였다. 합한 유기 추출물을 건조, 여과 및 증발시켜 베이지색 고형을 제공하였다. 조 생성물을 고온 에탄올(700 mL)로부터 결정화시켰다. 주변 온도까지 냉각하고, 2시간 동안 교반한 후, 결정질 고형을 여과에 의해서 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 고 진공 하에서 50℃에서 건조하여 7.4 g의 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 고온 에탄올(800 ml) 중에서의 재결정화에 의해서 추가로 정제하였다. 주변 온도로 냉각하고, 20시간 동안 교반한 후, 결정질 고형을 여과에 의해서 수집하고; 고형을 수집하고, 진공 하에서 50oC에서 72시간 동안 건조하여 표제 화합물을 백색 결정질 고형으로서 제공하였다(6.2 g, 58%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.24 (6H, d), 2.99 (1H, pd), 3.32 (3H, s), 3.67 - 3.73 (2H, m), 4.24 - 4.3 (2H, m), 5.26 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.63 - 7.69 (2H, m), 7.86 (1H, d), 8.44 (1H, s), 8.95 (1H, d), 10.47 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 480.
실시예 12에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
Tert -부틸 (4-(2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)페닐)카르바메이트의 제조
주변 온도에서 HATU(18.4 g, 48.3 mmol)를 tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트 (8.4 g, 40.3 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(19.4 g, 44.3 mmol) 및 DIPEA(10.5 mL, 60.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 75 mL 부피까지 농축하고, 물(700 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x 300 mL)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 0.5 M 시트르산 용액(300 mL), 물(4x 300 mL), 0.5 M NaHCO3 용액(200 mL), 물(200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하였다. 용액을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(8.2 g, 57%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 1.23 (6H, d), 1.45 (9H, s), 2.98 (1H, hept), 5.20 (2H, s), 7.38 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.83 (1H, d), 9.27 (1H, s), 10.31 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 360.
N -(4-아미노페닐)-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드의 제조
디옥산 중의 4 M 염화수소(15.3 mL, 61.2 mmol)를 DCM(20 mL) 및 메탄올(20 mL) 중의 tert-부틸 (4-(2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)페닐)카르바메이트(2.2 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도 3시간 동안 교반하고, 그 시간 동안 디옥산(8.0 mL, 24 mmol) 중의 4 M 염화수소의 추가 분획을 첨가하였다. 혼합물을 건조물로 증발시키고, 잔류물을 물(70 mL) 중에 용해시켰다. 이 수성 용액을 교반되는 1 M 탄산칼륨 용액(150 mL)에 서서히 첨가하여, 백색 고형을 침전시켰다. 혼합물을 10분 동안 주변 온도에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였고(1.4 g, 89%), 이것을 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 1.23 (6H, d), 2.98 (1H, hept), 4.90 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.50 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.82 (1H, s), 9.99 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 260.
2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴의 제조
1-브로모-2-메톡시에탄(8.4 mL, 89 mmol)을 DMF(175 mL) 중의 2,6-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴(11.5 g, 74.1 mmol) 및 탄산칼륨(30.7 g, 222.4 mmol)의 교반되는 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃까지 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도까지 냉각하고, 물(1250 mL) 중에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(4 x 400 mL), 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켜 오렌지색 오일을 제공하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 헵탄 중의 20%에서 45%로의 에틸 아세테이트에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고형으로서 수득하였다(16.1 g, 93%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 3.28 (3H, s), 3.62 - 3.68 (2H, m), 4.21 - 4.27 (2H, m), 7.05 - 7.14 (2H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 214.
2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴의 제조
2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(23 g, 107.9 mmol)을, 각각(1.64 g, 7.7 mmol)의 기질을 함유하는 14개의 마이크로 바이알에 나누어 넣었다. 각각의 배치를 이소프로판올(3 mL) 중에 현탁시키고, 진한 수성 암모니아 용액(8 mL, 3237 mmol)을 첨가하였다. 각각의 바이알의 뚜껑을 닫고, 마이크로파 반응기에서 13시간 동안 100℃까지 가열하였다. 모든 배치를 합하고; 용액으로부터 결정화된 고형을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 결정질 고형으로서 수득하였다(19.6 g, 87%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 3.28 (3H, s), 3.57 - 3.64 (2H, m), 4.02 - 4.07 (2H, m), 6.10 (1H, dd), 6.17 (1H, dd), 6.35 (2H, s); m/z: ES- [M-H]- 209.
( E )- N '-(2-시아노-3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)- N,N -디메틸포름이미드아미드의 제조
25℃에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(62.6 ml, 471 mmol)을 2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(11 g, 52.3 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 교반되는 물(200 mL) 중에 붓고(발열, 차가운 물 냉각을 적용함), 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(3 x 150 mL), 포화 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 결정질 고형으로서 수득하였다(13.9 g, 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) 2.98 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.61 - 3.66 (2H, m), 4.14 - 4.17 (2H, m), 6.55 - 6.6 (2H, m), 8.03 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 266.
화합물 X의 형태 A
최종 생성물, N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드를 XRPD 및 DSC에 의해서 분석하였고, 결정질임을 발견하였다. 물질의 샘플의 XRPD는 도 1에 제시된 바와 같은 회절 패턴을 생성하였다. N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 형태 A는 CuKα 방사선를 사용하여 측정되는 경우, 6.7° 및 18.7°의 2θ 값에서 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 10개의 가장 우세한 피크를 표 A에 제시한다.
표 A: N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 형태 A에 대한 10개의 가장 우세한 XRPD 피크
여기서, 2-세타 값은 +/- 0.2°이다.
N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 형태 A의 DSC 분석은 235.7℃에서 시작하고, 237.6℃에서 피크인 용융 흡열을 갖는 용융 흡열을 나타내었다. DSC의 트레이스를 도 2에 나타낸다.
화합물 X의 형태 B
실온에서 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드, 형태 A를 물 중에서 슬러리함으로써 형태 B 물질을 생성시켰다. 대략 10 mg의 본래 물질을 자석 교반 막대가 있는 1.5 ml 유리 바이알에 넣고, 대략 0.5 ml의 물을 첨가하고, 이어서 바이알을 뚜껑으로 단단히 밀폐하고, 자석 교반 플레이트 상에서 교반하였다. 대략 4일 후에, 샘플을 플레이트로부터 제거하고, 뚜껑을 열고, 슬러리를 주변 조건 하에서 건조시키고, 그 후에 그것을 XRPD, DSC 및 TGA에 의해서 분석하였다. 생성된 물질(형태 B)은 XRPD에 의해서 결정질인 것으로 결정되었다. DSC 및 TGA 분석은, 이 물질이 일수화물에 상응하는 것을 나타낸다. 220℃까지의 가열 시에 4.1% 중량 손실이 관찰되었다. N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 트레이스를 도 4에 제시한다.
물질의 샘플의 XRPD는 도 3에 제시된 바와 같은 회절 패턴을 생성하였다. N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드, 형태 B는 CuKα 방사선를 사용하여 측정되는 경우, 4.2° 및 7.7°의 2θ 값에서 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 10개의 가장 우세한 피크를 표 B에 제시한다.
표 B: N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 형태 B에 대한 10개의 가장 우세한 XRPD 피크
여기서, 2-세타 값은 +/- 0.2°이다.
실시예 12.1
N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 규모 확대
컨버전스 경로의 제1 아암
단계 1:
1-브로모-2-메톡시에탄(65.4 mL, 696.31 mmol)을 DMF(1200 mL) 중의 2,6-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴(90 g, 580.26 mmol) 및 탄산칼륨(241 g, 1740.77 mmol)에 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물(400 mL) 중에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 석유 에테르 중의 20에서 30%로의 EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(115 g, 93%)을 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 - 7.08 (m, 2H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
단계 2:
실온에서 수성 암모니아 용액(360 ml, 16.64 mol)을 iPrOH(120 mL) 중의 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(56 g, 0.26 mol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다.
고형을 용액으로부터 재결정화하고, 고형을 여과에 의해서 수집하였다. 고형을 물 중의 15% 이소프로판올로 세척하고, 이어서 물로 세척하고, 건조하였다. 이것은 2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(50.8 g, 92%)을 백색 고형으로서 생성하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.29 (3H, s), 3.59 - 3.66 (2H, m), 4.03 - 4.10 (2H, m), 6.09 - 6.23 (2H, m), 6.38 (2H, s).
단계 3:
DMF-DMA(500ml, 3734.35 mmol)를 2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(90 g, 428.15 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 빙수(1.5 L) 중에 붓고, EtOAc(3 x 500 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 무색 고형으로서 (E)-N'-(2-시아노-3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드(110 g, 97%)를 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.04 (6H, d), 3.61 - 3.69 (2H, m), 4.13 - 4.21 (2H, m), 6.55 - 6.63 (2H, m), 8.05 (1H, s).
컨버전스 경로의 제2 아암
단계 4:
이 단계의 공정을 동시에 수행한다. DCM 중의 30% 에틸 2-아지도아세테이트의 용액(60 g, 464.69 mmol)을 아세토니트릴(500 mL)과 혼합하고, 이어서 22℃에서, 질소 하에서 아세토니트릴(500 mL) 중의 3-메틸부트-1-인(36.4 g, 534.39 mmol), 아이오딘화구리(I)(1.770 g, 9.29 mmol) 및 TEA(1.295 mL, 9.29 mmol)의 교반되는 용액에 5분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 12시간 동안 교반하였다.
이어서 생성된 용액을 합하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 석유 에테르 중의 0에서 40%로의 EtOAc에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 에틸 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(160 g, 175%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d, 300 MHz) δ 1.06-1.18 (9H, m), 2.88-2.97 (1H, m), 4.07 (2H, q), 4.99 (2H, s), 7.35 (1H, d).
단계 5:
22℃에서 질소 하에서 물(200 mL) 중의 LiOH(38.9 g, 1622.41 mmol)의 용액을 5분의 기간에 걸쳐서 THF(800 mL) 중의 에틸 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트(160 g, 811.20 mmol)의 교반되는 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 22℃에서 12시간 동안 교반하였다.
용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 고형을 수집하고 진공 하에서 40℃에서 건조하여 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(120 g, 87%)을 백색 고형으로서 제공하였다. 1H NMR (메탄올-d4, 300 MHz) δ 1.33 (6H, d), 3.04-3.09 (1H, m), 4.93 (2H, s), 7.69 (1H, d).
단계 6:
HATU(147 g, 386.88 mmol)를 DMF (200 mL) 중의 tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트(67.1 g, 322.40 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(60 g, 354.64 mmol) 및 DIPEA(84 mL, 483.60 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 물(600 ml) 중에 부었다. 생성된 고형 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 건조하여 밝은 자색 고형을 제공하였다.
고형을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 ert-부틸 (4-(2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)페닐)카르바메이트(105 g, 91%)를 백색 고형으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.25 (6H, d), 1.47 (9H, s), 2.94 - 3.04 (1H, m), 5.22 (2H, s), 7.36 - 7.50 (4H, m), 7.85 (1H, d), 9.30 (1H, s), 10.33 (1H, s).
단계 7:
HCl(디옥산 중의 4 M)(598 mL, 2392.68 mmol)을 DCM(400 mL) 및 MeOH(400 ml) 중의 tert-부틸 (4-(2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미도)페닐)카르바메이트(86 g, 239.27 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3를 사용하여 pH 10으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물(300 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 N-(4-아미노페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(51.0 g, 82%)를 백색 고형으로서 수득하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400Hz, DMSO) δ: 1.24 (6H, d), 2.96-3.02 (1H, m), 5.11-5.16 (4H, m), 6.53 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.83 (1H, s), 10.04 (1H, s).
컨버전스
(E)-N'-(2-시아노-3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드(37.6 g, 141.91 mmol)를 아세트산(300 mL) 중의 N-(4-아미노페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(46 g, 177.39 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 40분 동안 교반하였다.
이 반응물을, 상기 단락에 기술된 공정에 따라서 합성된 단리 및 정제를 위한 다른 2개의 배치와 합하였다.
반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물(200 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 조 생성물을 수득하였다.
조 생성물을 EtOH로 재결정화시키고, 건조하여 N-(4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(45.0 g, 66.1%)를 백색 고형으로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (6H, d), 2.93 - 3.07 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.68 - 3.75 (2H, m), 4.24 - 4.32 (2H, m), 5.29 (2H, s), 7.05 (1H, d), 7.14 (1H, q), 7.57 - 7.64 (2H, m), 7.63 - 7.72 (2H, m), 7.89 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.98 (1H, d), 10.50(1H, s).
실시예 12A
N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드의 토실레이트 염의 규모 확대
[반응식 4]
단계 1:
1-브로모-2-메톡시에탄(9.6 kg, 69.06 mol)을 CH3CN(70.9 kg) 중의 2,6-디플루오로-4-히드록시벤조니트릴(8.6 kg, 55.45 mol) 및 탄산칼륨(23 kg, 166.43 mol)에 한 번에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃ 내지 85℃에서 8시간 내지 10시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 40℃ 내지 45℃까지 냉각하고, 여과하였다. 케이크를 CH3CN(13.4 kg)으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 하에서 34 L 내지 43 L까지 농축하였다. 공정수(92.0 kg)를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에서 77 L 내지 85 L까지 농축하였다. 현탁액을 여과하여 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(13.70 kg, 100%)을 축축한 고형으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (3H, s), 3.65 - 3.67 (2H, t), 4.24 - 4.26 (2H, t), 7.11 (1H, s), 7.14 (1H, s)
단계 2:
실온에서 25% 수성 암모니아 용액(187.8 kg, 1341.43 mol)을 iPrOH(42.6 kg) 중의 2,6-디플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(13.7 kg, 56.68 mol, 검정: 88.2%)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃ 내지 110℃에서 16시간 내지 20시간 동안 오토클레이브 내에서 교반하였다.
고형을 용액으로부터 결정화하고, 여과에 의해서 수집하였다. 고형을 물 중의 15% 이소프로판올로 세척하고, 건조하였다. 이것은 2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(7.4 kg, 62%)을 백색 고형으로서 생성하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.29 (3H, s), 3.61 - 3.63 (2H, t), 4.04 - 4.07 (2H, t), 6.11 (1H, s), 6.16 - 6.19 (1H, d), 6.37 (2H, s)
단계 3:
DMF-DMA(16.8 kg, 140.99 mol)를 MTBE(46.8 kg) 중의 2-아미노-6-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)벤조니트릴(7.4 kg, 35.20 mol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃ 내지 60℃에서 6시간 내지 8시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃까지 냉각하고, 염수로 세척하였다. 분자체(11.0 kg)를 유기상에 첨가하여 물을 제거하였다. 유기 용액을 진공 하에서 37 L 내지 44 L까지 농축하고, 그 다음 MTBE를 첨가하여 (E)-N'-(2-시아노-3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드 용액을 수득하였다(53.25 kg, 검정: 15.9%, 91%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.99 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.64 - 3.67 (2H, t), 4.15 - 4.18 (2H, t), 6.57 - 6.60 (2H, m), 8.04 (1H, s)
단계 4:
tert-부틸 (4-아미노페닐)카르바메이트(8.4 kg, 40.33 mol)를 MTBE(30 kg) 중의 (E)-N'-(2-시아노-3-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드 용액(9.0 kg, 33.92 mol)에 첨가하였다. 이어서 AcOH(31.6 kg)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃ 내지 60℃에서 3시간 내지 4시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃까지 냉각하고, 여과하였다. MTBE(26 kg)를 사용하여 케이크를 세척하였다. 고형을 건조하여 tert-부틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(13.10 kg, 검정: 87.5%, 79%)를 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 3.3 (3H, s), 3.70 - 3.72 (2H, t), 4.27 - 4.29 (2H, t), 7.04 (1H, s), 7.11 - 7.15 (1H, dd), 7.43 - 7.56 (4H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 - 8.93 (1H, d), 9.35 (1H, s)
단계 5:
HCl 기체(85 kg, 2328.77 mol)를 2-MeTHF(160 kg) 및 물(10 kg) 중의 tert-부틸 (4-((5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)카르바메이트(10.2 kg, 23.80 mol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃ 내지 25℃에서 4시간 내지 6시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 2-MeTHF(40 kg)로 세척하였다. 고형을 건조하여 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 이염산염(9.10 kg, 95%)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.33 (3H, s), 3.72 - 3.74 (2H, t), 4.30 - 4.35 (2H, t), 7.29 - 7.62 (6H, m), 8.79 (1H, s), 10.57 (2H, brs)
단계 6:
25% 수성 암모니아 용액(27 kg, 192.86 mol)을 물(150 kg) 중의 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 이염산염(9.10 kg, 22.68 mol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃ 내지 25℃에서 2시간 내지 3시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 여과하고, 물(60 kg)로 세척하였다. 고형을 건조하여 N1-(5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(6.15 kg, 83%)을 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.3 (3H, s), 3.70 - 3.72 (2H, t), 4.25 - 4.29 (2H, t), 5.07 (2H, s), 6.56 - 6.59 (2H, d), 7.00 (1H, s), 7.09 - 7.10 (1H, d), 7.23 - 7.25 (2H, d), 8.35 (1H, s), 8.69 - 8.72 (1H, d)
단계 7:
N-[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린일]-1,4-벤젠디아민(4.184 kg, 12.5 mol)에 [4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산(2.41 kg, 13.8 mol) 및 아세토니트릴(62 L)을 넣고, 65℃까지 가열하였다. 80℃ 미만에서 N-에틸디이소프로필아민(4.36 L, 25.0 mol)에 아세토니트릴 중의 1-프로판포스폰산 무수물 50%(9.96 kg, 16.3 mol)를 넣었다. 혼합물을 65℃에서 교반하고, 이어서 10℃ 내지 20℃까지 냉각하고, 2-프로판올(20.5 L)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0℃ 내지 10℃까지 냉각하고, 그 다음 여과하고, 아세토니트릴(2 x 10 L)로 세척하고, 이어서 건조하여 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드(5.530 kg, 91.1%)를 회백색 고형으로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.2 (d, 6 H) 3.0 (spt, 1 H) 3.3 (s, 3 H) 3.7 - 3.7 (m, 2 H) 4.2 - 4.3 (m, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.0 (d, 1 H) 7.1 (dd, 1 H) 7.5 - 7.6 (m, 2 H) 7.6 - 7.7 (m, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 9.0 (d, 1 H) 10.5 (s, 1 H)
단계 8:
N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드(2 kg, 4.13 mol) 및 p-톨루엔설폰산(0.842 kg, 4.34 mol)을 프로판-2-올(26 L, 340 mol)과 디메틸설폭시드(6.5 L, 92 mol)의 혼합물 중에서 교반하면서 용액이 형성될 때까지 가열하였다. 생성된 용액을 고온 여과하고, 여과액을 냉각하고, N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트를 시딩하였는데, 시드는 "토실레이트 염 Y의 형태 A"라는 제목 하에 하기에 기술된 방법에 따라서 제조되었다. 생성된 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트를 감압 하에서 여과하고, 필터 케이크를 프로판-2-올(0.4 L, 5 mol)과 디메틸설폭시드(0.1 L, 1 mol)의 혼합물로 세척하였다. 필터 케이크에서 용매를 제거하고, 최종 필터 케이크를 프로판-2-올로 세척한 후, 고형을 진공 오븐에서 건조하여 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트(2.458 kg, 91.2%)를 밝은 황색 고형으로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.2 (d, 6 H) 2.3 (s, 3 H) 3.0 (spt, 1 H) 3.3 (s, 3 H) 3.7 - 3.8 (m, 2 H) 4.3 - 4.4 (m, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.0 - 7.1 (m, 3 H) 7.4 - 7.6 (m, 5 H) 7.6 - 7.7 (m, 2 H) 7.9 (s, 1 H) 8.8 (s, 1 H) 10.5 (br d, 1 H) 10.6 (s, 1 H)
[반응식 5]
반응식 4의 단계 7에서 사용된 [4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산을 반응식 5에 도시된 방법에 의해서 제조하였다. 2-프로판올(19 L) 중의 메틸 2-브로모아세테이트(5.4 kg, 36 mol)의 용액 및 물(23 L) 중의 소듐 아지드(2.3 kg, 35 mol)를 알파 라발 유동 반응기(Alfa Laval flow reactor)에서 40초의 체류 시간으로, 120℃에서 반응시켰고, 반응을 PAT(IR 및 RAMAN)에 의해서 모니터링하였다. 이어서 산출 공급물을 피리딘(8.1 L) 중에 아이오딘화구리(0.21 kg) 및 트리메틸아민(1.1 kg)과 함께 3-메틸부트-1-인(3.1 kg, 44 mol)을 함유하는 용액 공급물과 80℃에서 152초의 체류 시간으로 추가로 반응시켰다. 산출물(PAT IR에 의해서 모니터링됨)을 물(7.95 L) 중에 디-소듐 에데테이트(2.9 kg), 소듐 니트리트(0.14 kg) 및 수산화나트륨(5 kg, 58 mol)을 함유하는 용액 공급물과 함께 교반되는 용기에 수집한다. 생성된 현탁액을 감압 하에서 여과한다. Tert-부틸 메틸 에테르(45 L)를 여과액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 교반을 중단하고, 층이 분리되게 하고, 수층을 수집한다. 26℃ 미만의 온도를 유지하면서 pH 2.5가 달성될 때까지 교반하면서 수성 황산(3.5 M)을 서서히 첨가함으로써 수층을 산성화시킨다. 이어서 2-메틸테트라히드로푸란(32.5 L)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한다. 교반을 중단하고, 층을 분리한다. 유기층을 수집한다. 2-메틸테트라히드로푸란(33 L)을 생성된 수층에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 교반을 중단하고, 층이 분리되게 하고, 유기층을 수집한다. 생성된 수층을 교반하면서 3.5 M HCl을 사용하여 pH 2.5로 조정하고, 2-메틸테트라히드로푸란(16 L)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 교반을 중단하고, 층을 분리한다. 유기층을 수집하고 이미 수집된 2-메틸테트라히드로푸란 유기 추출물과 합한다. 합한 유기 추출물을 대기압에서 증류시켜 15 상대 부피(48.6 L)의 유기물을 제거한다. 추가로 2-메틸테트라히드로푸란(33 L)을 남아있는 유기물에 첨가하고, 혼합물을 대기압에서 증류시켜 유기물의 추가 12 상대 부피(40 L)를 제거한다. 남아있는 유기물을 교반하면서 70℃까지 냉각하고, 이어서 4시간의 기간에 걸쳐서 0℃까지 램프 냉각한다. Tert-부틸 메틸 에테르(13 L)를 20분에 걸쳐서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 감압 하에서 여과한다. 필터 케이크를 미리 냉각된(0℃) tert-부틸 메틸 에테르(13 L)로 세척하고, 필터 케이크를 흡입 건조한다. 생성된 고형을 진공 오븐(40℃)에서 건조하여 [4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트산을 백색 결정질 고형으로서 제공한다(6.2 kg, 40%). 1H NMR (DSMO-d6, 500 MHz): 13.3 (1H, br s, OH) 7.82 (1H, s, 5-H), 5.21 (2H, s, CH2CO2H), 2.99 (1H, hept, J = 5 Hz, CHMe2), 1.24 (6H, d, J = 5Hz, 2 x Me). 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 168.9 (C=O), 153.1 (C, C-4), 121.9 (CH, C-5), 50.45 (CH2, CH2CO2H), 23.32 (CH, CHMe2), 22.51 (CH3, 2 x Me). UPLC MS (BEH/MeCN/TFA): Rt = 0.61 min (최대 = 221.1). 질량 스펙트럼: 170.06 (M+H), 154.05 (M - CH3), 125.9 (M - CO2), 112.0 (M - CH2CO2H).
토실레이트 염 Y의 형태 A
20℃에서 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 순수한 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산 일수화물을 16 상대 부피의 20% 디메틸설폭시드:프로판-2-올 중에 용해시켰다. N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 A의 시드(0.02%)를 용기에 첨가하고, 용기의 내용물을 75℃까지 최소 60분에 걸쳐서 가열하였다. 생성된 용액을 인라인 필터를 통해서 75℃에서 결정화기 내에서 체질하였다. 생성된 용액을 20분에 걸쳐서 40℃까지 냉각하고, 프로판-2-올(6.5 상대 부피)을 항용매로서 반응 용기에 적가하여 용매 조성을 15% 디메틸설폭시드:프로판-2-올로 만들었다. 슬러리를 40℃에서 유지시키면서, 결정화기에 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 A(0.06%)를 다시 시딩하였다. 슬러리를 40℃에서 3일 동안 교반하였다. XRPD 분석을 수행하여 다형 형태를 확인하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 15% 디메틸설폭시드:프로판-2-올로 세척하고, 일정한 중량이 수득될 때까지 고형을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였다. 생성된 분말을 다형 형태를 위한 XRPD 및 HPLC, 및 순도 체크 각각을 위해서 샘플링하고, 액체 손실을 또한 결정하였다.
특정 상황에서, 추가 단계가 필요할 수 있는데, 이것은 이소프로필 아세테이트 중에 물질을 현탁시키고, N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 A를 시딩하고, 80℃에서 24시간 동안 슬러링하는 것을 포함한다. 생성된 물질을 XRPD에 의해서 분석하여 형태 A의 형성을 확인하고, 상기에 기술된 바와 같이 단리 및 건조한다. 형태 A는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 13.4° 및 14.3°의 2θ 값에서 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 10개의 가장 우세한 피크를 표 C에 제시한다.
N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 A의 시드
토실레이트 염 Y의 형태 A에 대해서 상기에 기술된 방법에서 사용된 시드를 하기와 같이 수득하였다: N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 순수한 유리 염기를 듀란병(Duran bottle)에 첨가하고, 교반하여 슬러리를 생성하면서, 20 상대 부피의 에틸 아세테이트를 병에 첨가하였다. 그것을 40 상대 부피의 에틸 아세테이트 중에 완전히 용해시킴으로써 p-톨루엔설폰산 일수화물(1.1 당량)의 용액을 만들었다. 격렬하게 교반하면서, p-톨루엔설폰산 용액을 API 용액에 적가하였다. 생성된 황색 물질을 뚜껑을 닫은 듀란 병에서 주변 조건 하에서 5일 동안 슬러링하였다. NMR, DSC 및 X선 결정 구조 설명에 의한 분석 이후에 1:1 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염에 상응하는 고도로 결정질 물질의 형성을 나타낸다는 것은, 생성된 물질의 XRPD에 의해서 확인되었다. 고형을 진공 여과에 의해서 단리하고, 진공 오븐에서 건조하였다.
표 C: N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 A에 대한 10개의 가장 우세한 XRPD 피크
여기서, 2-세타 값은 +/- 0.2°이다.
토실레이트 염 Y의 형태 B
토실레이트 염 Y의 형태 B는, 토실레이트 염 Y의 형태 C가 시딩된, 에탄올 중에서의 염 규모 확대 실험으로부터 수득된 수화 형태이다.
토실레이트 염 Y의 형태 C를 예컨대, DVS 실험에서 다습 수준에 노출시켜 형태 B를 수득하였다. 대안적으로, 형태 B는 에탄올 중에서의 염 규모 확대 실험 동안 수득되었다. N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 순수한 유리 염기 및 p-톨루엔설폰산 일수화물을 오버헤드 교반기가 장치된 1 리터 유리 반응기에 첨가하였다. 20℃에서 10 상대 부피의 에탄올을 반응기에 첨가하였다. 용기의 내용물을 75℃까지 2시간에 걸쳐서 가열하여 투명한 황색 용액을 수득하였다. 반응기의 내용물을 60℃까지 20분에 걸쳐서 냉각하였다. 하기 섹션에 요약된 형태 C 방법으로부터 수득된, 형태 C와 형태 B의 1% 혼합물을 교반하면서 반응기에 첨가하였다. 내용물을 60℃에서 5시간 동안 유지시키고, 그 다음 10시간에 걸쳐서 5℃까지 냉각하였다. 고형을 진공 여과에 의해서 5℃에서 단리하고, 급랭 에탄올로 세척하고, 진공 오븐에서 20℃에서 밤새 건조하고, 그 다음 40℃에서 25분 건조하였다. 생성된 고형을을 XRPD에 의해서 분석하여, 형태 B라고 명명된 결정형을 제공하였다. 형태 B는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우 4.2° 및 7.7°의 2θ 값에서 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 10개의 가장 우세한 피크를 표 D에 제시한다.
표 D: N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 B에 대한 10개의 가장 우세한 XRPD 피크
여기서, 2-세타 값은 +/- 0.2°이다.
토실레이트 염 Y의 형태 C
토실레이트 염 Y의 형태 C는, 에탄올 및 아세토니트릴 중에서의 용해도 측정 실험으로부터 수득된 에탄올 용매화물 형태이다.
형태 C는, 토실레이트 염 Y의 형태 A를 사용하여 시작한 용해도 측정 실험 동안 수득되었다. 용해도 곡선을 에탄올 및 아세토니트릴 중에서 생성하였다. 상이한 질량의 형태 A를 바이알에 첨가하고, 에탄올 및 아세토니트릴 중에서 교반하였다. 가열 램프를 0.03℃/분의 속도로 25℃에서 75℃로 설정하였다. 모든 물질은 승온에서 용액이 되었다. 용액을 0.03℃/분의 속도로 25℃까지 다시 냉각하고, 고형을 냉각 사이클의 상이한 지점에서 바이알 내에서 재결정화하였다. 생성된 고형을 슬러리로서 XRPD에 의해서 분석하였고, 형태 C라고 명명된 결정형을 제공하였다. 형태 C는 안정한 형태가 아니어서, 진공 건조 동안 그리고 주변 조건 하에서 형태 B로 전환될 것이다. 따라서, 형태 C와 형태 B의 혼합물을 단리하는 것이 일반적이며, 이것은 결정 구조로부터 에탄올을 제거함으로써 결국 형태 B로 전환될 것이다. 형태 C와 형태 B의 단리된 혼합물을 상기 섹션에 기술된, 형태 B를 수득하기 위한 방법에서 시드로서 사용할 수 있다.
토실레이트 염 Y의 형태 D
토실레이트 염 Y의 형태 D는 20% 디메틸설폭시드:프로판-2-올에서 염 규모 확대 실험으로부터 수득된 디메틸설폭시드 용매화물 형태이다.
형태 D는 20% 디메틸설폭시드:프로판-2-올 중의 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 포화 용액으로부터의 결정화에 의해서 수득되었다. 먼저, 형태 A를 수득하기 위해서 사용된 용매계는 20% 디메틸설폭시드:프로판-2-올이었다. 나중에, 상기 용매계에서 초기 형태 A 단리 이후에 모액으로부터의 재결정화가 형태 D를 산출하였다는 것을 인지하였다. 따라서 형태 A가 수득되는 것을 보장하기 위해서, 형태 A를 수득하기 위한 용매 혼합물 중의 디메틸설폭시드의 양을 20%에서 15%로 감소시켰다. 형태 A는 40℃의 온도에서 수득되는 반면, 형태 D는 25℃ 미만의 온도에서 수득된다. 형태 D는 CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 4.4° 및 5.6°의 2θ 값에서 적어도 하나의 피크를 특징으로 한다. XRPD의 10개의 가장 우세한 피크를 표 F에 제시한다.
표 E: N -(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염 형태 D에 대한 10개의 가장 우세한 XRPD 피크
여기서, 2-세타 값은 +/- 0.2°이다.
실시예 13 및 실시예 14
( R )-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)- N -(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드 및 ( S )-2-(4-이소프로필-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일)- N -(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
25℃에서 질소 하에서 포타슘 tert-부톡시드(150 mg, 1.4 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 테트라히드로푸란-3-올(121 mg, 1.4 mmol) 및 N-(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(300 mg, 0.7 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하여 조 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0%에서 10%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 조 생성물을 황색 고형으로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 라세미체 표제 화합물을 연한 황색 고형으로서 수득하였다(150 mg, 43%). 라세미체 생성물을 용리액으로서 TBME(0.1% DEA로 변형됨) 중의 30% 이소프로판올로 등용매 용리하는, 카이럴팩 IA 컬럼 상의 정제용 카이럴-HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드의 하나의 거울상이성질체를 연한 황색 고형으로서 수득하였다(52 mg, 15%, 99.9% e.e. 초과). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.97 - 2.11 (1H, m), 2.27 - 2.41 (1H, m), 2.94 - 3.06 (1H, m), 3.75 - 4.00 (4H, m), 4.11 (3H, s), 5.22 - 5.28 (1H, m), 5.29 (2H, s), 6.80 - 6.84 (2H, m), 7.61 (2H, d), 7.67 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.62 (1H, s), 10.43 (1H, s), 10.65 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; 산, HPLC tR = 1.35 min. 이것에 이어서 연한 황색 고형로서의 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드의 다른 거울상이성질체가 이어졌다(51 mg, 15%, 98.7% e.e.). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.96 - 2.10 (1H, m), 2.25 - 2.39 (1H, m), 2.94 - 3.06 (1H, m), 3.74 - 3.98 (4H, m), 4.08 (3H, s), 5.20 - 5.26 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.67 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.80 (1H, s), 10.49 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; 산, HPLC tR = 1.35 min.
실시예 15
N-(4-{[5-메톡시-7-(프로판-2-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
25℃에서 질소 하에서 소듐 히드라이드(41 mg, 1 mmol)를 DMF(1.5 mL) 중의 N-(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(150 mg, 0.3 mmol) 및 이소프로판올(62.1 mg, 1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(72 mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (6H, d), 1.35 (6H, d), 2.94 - 3.07 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.77 - 4.90 (1H, m), 5.27 (2H, s), 6.64 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.77 (1H, s), 10.49 (1H, s) m/z (ES+), [M+H]+ = 476; 산, HPLC tR = 6.90 min.
실시예 16
N -(4-{[5-메톡시-7-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
25℃에서 공기 하에서 포타슘 tert-부톡시드(52 mg, 0.5 mmol)를 DMF(0.5 mL) 중의 옥세탄-3-올(34 mg, 0.5 mmol) 및 N-(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(100 mg, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 교반하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고형으로서 수득하였다(42 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, DMSO, 23℃) δ 1.25 (6H, d), 2.94 - 3.06 (1H, m), 4.10 (3H, s), 4.59 (2H, t), 5.00 (2H, t), 5.26 (2H, s), 5.42 - 5.50 (1H ,m), 6.45 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.58 - 7.60 (2H, m), 7.75 - 7.77 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.40 (1H, s), 9.78 (1H, s), 10.48 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 490; TFA, HPLC tR = 2.319 min.
실시예 17
N -[4-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)페닐]-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
25℃에서 질소 하에서 포타슘 tert-부톡시드(52 mg, 0.5 mmol)를 DMF(1 mL) 중의 N-(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(100 mg, 0.2 mmol) 및 2-(디메틸아미노)에탄-1-올(31 mg, 0.3 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 10%로의 메탄올(1 M NH3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 조 생성물을 황색 고형으로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(36 mg, 31%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 2.24 (6H, s), 2.67 (2H, t), 2.92 - 3.06 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.19 (2H, t), 5.27 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.79 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.40 (1H, s), 9.78 (1H, s), 10.48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 505; 산, HPLC tR = 1.12 min.
실시예 18
N -{4-[(7-에톡시-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
실온에서 (에탄올 중의) 소듐 에톡시드(66 mg, 1 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 N-(4-((7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드(85 mg, 0.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(100 mL) 중에 부었다. 혼합물을 여과하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고형으로서 수득하였다(30 mg, 33%). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.26 (6H, d), 1.40 (3H, t), 2.93 - 3.08 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.18 (2H, d), 5.27 (2H, s), 6.73 (2H, dd), 7.60 (2H, d), 7.78 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.78 (1H, s), 10.49 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 462; 산, HPLC tR = 1.406 min.
실시예 19
N -{4-[(5,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
23℃에서 질소 하에서 HATU(140 mg, 0.4 mmol)를 DMF(3 mL) 중의 4-((5,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)옥시)아닐린(260 mg, 0.3 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(79 mg, 0.3 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.7 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 8%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 조 생성물을 황색 고형으로서 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(97 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 1.39 (3H, t), 1.57 (3H, t), 2.95 - 3.06 (1H, m), 4.11 - 4.24 (2H, m), 4.26 - 4.40 (2H, m), 5.27 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.76 (1H, d), 7.61 (2H, d), 7.79 (2H, d), 7.88 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.97 (1H, s), 10.51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 476; 산, HPLC tR = 1.48 min.
실시예 19에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
5,7-디에톡시퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
질소 하에서 소듐 에톡시드(2.6 g, 7.9 mmol)를 DMF(15 mL) 중의 7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(1.4 g, 7.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 중에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 차가운 물(100 mL), 에테르(50 ml)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 고형을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해서 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 건조물로 증발시켜 먼저 7-에톡시-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(0.5 g, 29%)을 수득하였고: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.38 (3H, t), 3.83 (3H, s), 4.16 (2H, q), 6.53 (1H, d), 6.65 (1H, d), 7.92 (1H, s), 11.78 (1H, s), 그 다음 5,7-디에톡시퀴나졸린-4(3H)-온을 백색 고형으로서 수득하였다(0.2 g, 9%): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1.35 (6H, t), 4.10 (4H, dq), 6.49 (1H, d), 6.61 (1H, d), 7.88 (1H, s), 11.71 (1H, s).
N 1-(5,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
실온에서 질소 하에서 DBU(0.27 mL, 1.8 mmol)를 아세토니트릴(5 mL) 중의 5,7-디에톡시퀴나졸린-4(3H)-온(160 mg, 0.7 mmol) 및 BOP(393 mg, 0.9 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 파라-페닐렌디아민(148 mg, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl(10 mL), 물(10 mL), 및 포화 NaHCO3(10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0%에서 4%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(280 mg, 100% 초과). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (3H, t), 1.54 (3H, t), 4.12 - 4.18 (2H, m), 4.24 - 4.37 (2H, m), 5.60 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.61 (2H, d), 6.70 (1H, s), 7.39 (2H, d), 8.33 (1H, s), 9.68 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 325; 염기, HPLC tR = 0.83 min.
실시예 20
N -(4-{[5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
HATU(10 mg, 0.03 mmol)를 DMF(30 mL) 중의 N1-(5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(1.5 g, 4.4 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(1.1 g, 4.9 mmol) 및 DIPEA(1.1 g, 8.8 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 아세토니트릴/H2O(1:10, 50 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조하였다. 조 생성물을 아세토니트릴로부터의 결정화에 의해서 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고형으로서 수득하였다(1.5 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (6H, d), 2.93 - 3.07 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.65 - 3.77 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.20 - 4.30 (2H, m), 5.26 (2H, s), 6.72 (1H, d), 6.78 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.87 (1H, s), 8.41 (1H, s), 9.79 (1H, s), 10.48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 492; 산, HPLC tR = 1.44 min.
실시예 20에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3 H )-온의 제조
질소 하에서 포타슘 tert-부톡시드(4.3 g, 38.6 mmol)를 DMSO(30 mL) 중의 7-플루오로-5-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(3 g, 15.5 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-올(1.76 g, 23.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M HCl로 중화시켰다. 합한 수층을 동결건조에 의해서 건조하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 TBME(70 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, DCM(10 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였고(2.2 g, 57%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 - 3.77 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.19 - 4.32 (2H, m), 6.71 (1H, d), 6.81 (1H, d), 8.74 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 251; 염기, HPLC tR = 0.46 min.
N 1-(5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민 히드로클로라이드의 제조
25℃에서 질소 하에서 PyAOP(5.5 g, 10.6 mmol)를 아세토니트릴(100 mL) 중의 5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(2.2 g, 8.8 mmol) 및 DBU(2.7 mL, 17.6 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 25℃에서 질소 하에서 벤젠-1,4-디아민(1.5 g, 14.1 mmol)을 이것에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, DCM(500 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3(100 mL) 및 포화 수성 NH4Cl(100 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 DCM 중의 0에서 4%로의 메탄올에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 건조물로 증발시켜 조 생성물을 연한 황색 오일으로서 수득하였다. 반응 혼합물을 HCl(디옥산 중의 4 M, 2 mL) 및 아세톤(10 mL)으로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 아세톤(10 mL)으로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 갈색 고형으로서 수득하였다. 고형을 DCM(300 mL) 중에 용해시키고, 포화NaHCO3(50 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 건조, 여과 및 증발시켜 표제 화합물을 황색 고형으로서 수득하였다(1.2 g, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.33 (3H, s), 3.67 - 3.74 (2H, m), 4.05 (3H, s), 4.20 - 4.26 (2H, m), 4.98 (2H, s), 6.58 (2H, d), 6.65 (1H, d), 6.72 (1H, d), 7.33 (2H, d), 8.28 (1H, s), 9.47 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 341; 염기, HPLC tR = 0.7 min.
실시예 21
N -{4-[(5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
HATU(0.3 g, 0.8 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 N1-(5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(0.2 g, 0.7 mmol) 및 DIPEA(0.5 mL, 2.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL) 중에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, 포화 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 0에서 10%(10:1 에틸 아세테이트:1% NH3를 함유하는 메탄올)로의 구배로 용리하는 플래시 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 건조물로 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형으로서 수득하였다(70 mg, 25%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.24 (3H, s), 1.25 (3H, s), 2.99 (1H, hept), 3.92 (3H, s), 5.26 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.55 - 7.62 (2H, m), 7.63 - 7.7 (2H, m), 7.86 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.95 (1H, d), 10.48 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 436.
실시예 21에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
2-아미노-6-플루오로-4-메톡시벤조니트릴의 제조
수산화암모늄(5.2 mL, 41.4 mmol)을 이소프로판올(1 mL) 중에 2,6-디플루오로-4-메톡시벤조니트릴(1 g, 5.9 mmol)을 함유하는 마이크로파 바이알에 첨가하였다. 생성된 용액을 밀폐시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트(75 mL)를 첨가하였다. 유기층을 단리하고, 포화 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고(0.8 g, 86%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 3.72 (3H, s), 6.11 (1H, dd), 6.15 (1H, dd), 6.36 (2H, s); m/z: ES- [M-H]- 165.
( E )- N '-(2-시아노-3-플루오로-5-메톡시페닐)- N,N -디메틸포름이미드아미드의 제조
25℃에서 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(6.9 ml, 51.8 mmol)을 2-아미노-6-플루오로-4-메톡시벤조니트릴(0.9 g, 5.2 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온까지 냉각하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해서 수집하여 표제 화합물을 분홍색 고형으로서 제공하였고(0.8 g, 72%). 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 2.98 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.53 - 6.59 (2H, m), 8.01 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 222.
5-플루오로-7-메톡시- N -(4-니트로페닐)퀴나졸린-4-아민의 제조
4-니트로아닐린(259 mg, 1.9 mmol)을 아세트산(7 mL) 중의 (E)-N'-(2-시아노-3-플루오로-5-메톡시페닐)-N,N-디메틸포름이미드아미드(277 mg, 1.3 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 시, 반응 혼합물이 고화되었다. 에테르(15 mL)를 첨가하고, 고형을 10분 동안 슬러링하였다. 생성된 황색 고형을 여과에 의해서 수집하고, 추가의 에테르로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물을 황갈색 고형으로서 제공하였고(210 mg, 53%), 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 3.95 (3H, s), 7.14 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 8.08 (2H, d), 8.21 - 8.29 (2H, m), 8.66 (1H, s), 9.52 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 315.
N 4-(5-플루오로-7-메톡시-퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
질소 하에서 DMF(8 mL) 중의 5-플루오로-7-메톡시-N-(4-니트로페닐)퀴나졸린-4-아민(0.2 g, 0.7 mmol)을 10% 탄소 상 팔라듐(0.07 g, 0.1 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 수소 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척하고, 생성된 액체를 농축하여 표제 화합물을 황색 검으로서 제공하였다(190 mg, 100%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 3.90 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.53 - 6.60 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 7.20 - 7.27 (2H, m), 8.34 (1H, s), 8.67 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 285.
실시예 22
N -{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1 H -1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
HATU(15.6 g, 40.9 mmol)를 DMF(250 mL) 중의 N1-(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민(8.1 g, 27.3 mmol), 2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트산(11.9 g, 34.1 mmol) 및 DIPEA(14.3 mL, 81.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)의 첨가에 의해서 켄칭하였다. 생성된 용액을 100 mL 부피까지 농축하고, 에틸 아세테이트(250 mL)와 물(1300 mL)의 빠르게 교반되는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물(400 mL)로 세척하여 베이지색 고형을 제공하였다. 고형을 0.1 M NaHCO3 용액(400 mL)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하였다. 고형을 물(400 mL)로 처리하고, 생성된 현탁액을 초음파처리하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 베이지색 고형을 제공하였다(11.2 g). 고형을 아세토니트릴(300 mL)로부터 재결정화시켜 회백색 반결정질 고형으로서 표제 화합물을 수득하였다(8.8 g, 72%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 1.24 (6H, d), 2.99 (1H, hept), 3.89 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.77 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.76 (2H, d), 7.86 (1H, d), 8.40 (1H, s), 9.76 (1H, s), 10.45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 448.
실시예 22에서 사용된 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
N 1-(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)벤젠-1,4-디아민의 제조
DBU(18.8 mL, 126 mmol)를 아세토니트릴(500 mL) 중의 5,7-디메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(10 g, 48.5 mmol) 및 PyBOP(32.8 g, 63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 형성된 무색 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 벤젠-1,4-디아민(10.5 g, 96.9 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 추가 2시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM(700 mL)과 포화 염화암모늄 용액(600 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액(300 mL), 물(600 mL), 포화 NaHCO3 용액(600 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 건조하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 크로마토그래피, 용리 구배 에틸 아세테이트 중의 0에서 6%로의 (10:1 메탄올/진한 NH3(aq))에 의해 정제하였다. 분획을 증발시켜 조 생성물(26 g)을 갈색 반고형으로서 제공하였다. 이 고형을 아세톤(400 mL) 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 HCl(2 M, 25 mL)을 첨가하였다. 생성된 고형을 여과에 의해서 수집하고, 아세톤으로 세척하여 조 생성물을 제공하였고, 이것을 포화 NaHCO3 용액(300 mL)과 DCM(300 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM(200 mL)으로 추출하고, 추출물을 유기층과 합하였다. 합한 유기 추출물을 상분리 종이를 통해서 여과하고, 건조물로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 배산처리(triturating)하여 표제 화합물을 오렌지색 고형으로서 수득하였다(8 g, 55%). 1H NMR (500 MHz, DMSO, 27℃) δ 3.87 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.57 (2H, d), 6.63 (1H, d), 6.71 (1H, d), 7.31 (2H, d), 8.28 (1H, s), 9.45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 297.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]

    (식 중, R 1 은 수소 및 플루오로로부터 선택되고;
    R 2 는 플루오로 및 C1-2 알콕시로부터 선택되고;
    R 3 은 수소 및 메톡시로부터 선택되고;
    R 4 는 C1-3 알콕시 및 NR5R6(식 중, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸임)으로부터 선택된 기로 선택적으로 치환된 C1-3 알킬; 또는 하나의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릴 고리임).
  2. 제1항에 있어서, R 1 은 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R 2 는 플루오로인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3 은 수소인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4 는 메틸, 에틸, 이소프로필, 옥세탄일, 테트라히드로푸란일, 옥산일, 2-디메틸아미노 에틸 및 2-메톡시 에틸로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, R 4 는 2-메톡시 에틸인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    N-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]-3-플루오로페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-{4-[(5-플루오로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    (R)-N-(4-{[5-에톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    (S)-N-(4-{[5-에톡시-7-(테트라히드로푸란-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-(4-((5-에톡시-7-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
    N-(4-((7-(2-(디메틸아미노)에톡시)-5-에톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
    N-(4-((5-에톡시-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
    N-(4-((5-에톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
    N-(4-((5-에톡시-7-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세트아미드
    N-(4-{[5-메톡시-7-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-{4-[(5,6,7-트리메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}아세트아미드
    N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    (R)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
    (S)-2-(4-이소프로필-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(4-((5-메톡시-7-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)페닐)아세트아미드
    N-(4-{[5-메톡시-7-(프로판-2-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-(4-{[5-메톡시-7-(옥세탄-3-일옥시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-[4-({7-[2-(디메틸아미노)에톡시]-5-메톡시퀴나졸린-4-일}아미노)페닐]-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-{4-[(7-에톡시-5-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-{4-[(5,7-디에톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-(4-{[5-메톡시-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-{4-[(5-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드
    N-{4-[(5,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)아미노]페닐}-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드.
  8. 제1항에 있어서, 화합물은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항, 제2항, 제7항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 유리 염기 형태인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제8항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 3.4°±0.2°, 6.7°±0.2°, 9.9°±0.2°, 16.2°±0.2°, 18.7°±0.2°, 22.1°±0.2°, 23.3°±0.2°, 25.1°±0.2°, 26.6°±0.2°, 28.9°±0.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 결정형인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제8항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 4.2°±0.2°, 6.6°±0.2°, 7.7°±0.2°, 9.8°±0.2°, 13.1°±0.2°, 13.7°±0.2°, 18.6°±0.2°, 20.0°±0.2°, 26.5°±0.2°, 28.8°±0.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 결정형인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물은 N-(4-{[5-플루오로-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일]아미노}페닐)-2-[4-(프로판-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]아세트아미드 토실레이트 염인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 11.7°±0.2°, 12.2°±0.2°, 13.4°±0.2°, 14.3°±0.2°, 17.3°±0.2°, 20.2°±0.2°, 21.4°±0.2°, 23.6°±0.2°, 23.7°±0.2°, 24.4°±0.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 결정형인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제12항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 7.1°±0.2°, 9.2°±0.2°, 11.8°±0.2°, 14.2°±0.2°, 19.4°±0.2°, 20.4°±0.2°, 20.9°±0.2°, 22.5°±0.2°, 23.9°±0.2°, 25.2°±0.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 결정형인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제12항에 있어서, CuKα 방사선을 사용하여 측정되는 경우, 2-세타 = 4.4°±0.2°, 5.6°±0.2°, 8.8°±0.2°, 16.8°±0.2°, 19.1°±0.2°, 19.7°±0.2°, 21.9°±0.2°, 22.3°±0.2°, 24.8°±0.2°, 26.9°±0.2°에서 특이적 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 결정형인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항, 제2항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는, 암의 치료를 위한 약제학적 조성물.
  17. 제1항, 제2항, 제7항, 제8항 및 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 암의 치료를 위한 약제.
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