ES2888298T3 - Compuestos de C5-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de cáncer - Google Patents

Compuestos de C5-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: R1 se selecciona entre hidrógeno y fluoro; R2 se selecciona entre fluoro y alcoxi C1-2; R3 se selecciona entre hidrógeno y metoxi; y R4 es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alcoxi C1-3 y NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de C5-anilinoquinazolina y su uso en el tratamiento de cáncer
Campo de la invención
La memoria descriptiva generalmente se refiere a compuestos de C5-anilinoquinazolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables modulan selectivamente KIT, incluyendo KIT de tipo natural y mutaciones primarias y secundarias de KIT, y la memoria descriptiva por tanto también se refiere al uso de dichos compuestos y sus sales para tratar o evitar una enfermedad con mediación de KIT, incluyendo cáncer. La memoria descriptiva además se refiere a formas cristalinas de compuestos de C5-anilinoquinazolina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y sales; estuches que comprenden dichos compuestos y sales; métodos de fabricación de dichos compuestos y sales; y métodos de tratamiento de una enfermedad con mediación de KIT, que incluye cáncer, usando dichos compuestos y sales.
Antecedentes
Las tirosina quinasas de receptor (RTK) pueden ser conductores oncogénicos en cáncer debido a las aberraciones genéticas tales como episodios de amplificación, mutaciones o fusión o mediante sobreexpresión (M. A. Lemmon, K. M. Ferguson, Cell 130, 213 (2007)). La mayoría de las aberraciones de RTK tienen como resultado la activación independiente de ligando del receptor y la formación de señales aguas abajo que favorecen la diferenciación celular, la proliferación y una mayor supervivencia. La clase RTK III que incluye KIT receptor alfa y beta de factor de crecimiento procedente de plaquetas (PDGFR), receptor de factor 1 de estimulación de colonias (CSF1R) y receptor de tirosina quinasa 3 similar a Fms (FLT3), está implicada en una diversidad de tipos de cáncer en humanos (K. Verstraete, S. N. Savvides, Nat. Rev. Cáncer 12, 753 (2012)).
KIT de codificación génica se encuentra ubicada en el cromosoma 4 y comprende 21 exones (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). Los 976 amino ácidos de la proteína KIT se dividen en dominios clave: un dominio extracelular, un dominio de transmembrana, un dominio de yuxtamembrana (JM) y un dominio de quinasa separado por un inserto de quinasa (KID) en el centro. La proteína madura tiene aproximadamente 145 kDa tras la N-glicosilación y se expresa en la superficie celular. Tras la unión del factor de hemocitoblastos (SCF), la dimerización aumenta la actividad intrínseca de quinasa que produce la fosforilación de los residuos de tirosina en el dominio JM (Y547, Y553, Y568 e Y570) seguido de fosforilaciones en KID (Y703, Y721, Y729/730) y finalmente el bucle de activación (Y823) (J. P. DiNitto y col., J. Biochem. 147, 601 (2010)). Algunos sitios de fosforilación de KIT son sitios de entrada claves para los adaptadores y efectores aguas abajo que propagan la señal de activación. PI3K, Src y MAPK son rutas clave de formación de señal activadas aguas abajo de KIT. La regulación de la formación de señal de KIT incluye la internalización y la posterior degradación del receptor, fosforilación de Ser 741 y 746, y desfosforilación de los residuos de tirosina por medio de fosfatasas tales como SHP1.
La formación de señal accionada por KIT juega un papel fundamental en tipos celulares específicos, que incluyen células intersticiales de Cajal (ICCs), melanocitos, mastocitos, células germinativas y algunos hemocitoblastos hematopoyéticos (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92, 1619 (2012)). Las aberraciones de KIT se aprecian en tipos de cáncer procedentes de estos tipos celulares. Por ejemplo, se han documentado las mutaciones de KIT en tumores de estroma gastrointestinal (que se originan a partir de ICC), mastocitosis y melanomas.
Las mutaciones en KIT en cáncer afectan a múltiples exones con mutaciones de punto de acceso observadas en los dominios de quinasa y JM (J. Lennartsson, L. Ronnstrand, Physiol Rev. 92,1619 (2012)). Se piensa que las mutaciones en el dominio JM eliminan la interacción autoinhibidora del dominio JM con el dominio de quinasa (J. P. DiNitto y col. Biochem. 147, 601 (2010)). Mutaciones menos frecuentes están presentes en el exón 9 (dominio 5 de Ig extracelular) y 13 (guardián y cavidad de unión de ATP). Las mutaciones en el dominio JM se aprecian en GIST, mientras que las mutaciones que afectan al dominio de quinasa, en particular al bucle A se aprecian con frecuencia en mastocitosis. De manera similar, las mutaciones de PDGFR en GIST afectan tanto al dominio JM como al dominio de quinasa (C. Bahlawane y col., Cell Commun. Signal. 13, 21 (2015)).
Los tumores de estroma gastrointestinal (GISTs) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal (C. M. Barnetta, C. L. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)). Los GISTs se encuentran del modo más común en el estómago e intestino delgado. GIST neoplásico se origina a partir de las mismas células precursoras que ICC y la gran mayoría de GIST expresan la proteína KIT inicialmente denominada CD117. Las mutaciones de KIT que afectan al exón 11 se identificaron por primera vez en GIST en 1998 (S. Hirota y col. Science 279, 577 (1998)). La misma publicación también presenta la naturaleza oncogénica de las mutaciones de KIT expresada ectópicamente en células Ba/F3 y su activación de quinasa constitutiva. Un 75­ 80 % de GIST alberga mutaciones de KIT y aproximadamente un 10 % de mutaciones de PDGFR (J. A. Fletcher, Cancer Res. 76, 6140 (2016)). Las aberraciones raras en BRAF, NF1 y SDH representan lo que se denomina como WT KIT (C. M. Barnetta, C. l. Corless, M. C. Heinrich, Hematol. Oncol. Clin. North Am. 27, 871 (2013)).
Imatinib fue el primer inhibidor de KIT sometido a ensayo en GIST, demostrando una actividad reseñable en pacientes con GIST avanzado (G. D. Demetri y col., N. Engl. J. Med. 347, 472 (2002), J. Verweij y col., Lancet 364, 1127 (2004), C. D. Blanke y col, J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)). Un meta-análisis de 2 grandes estudios clínicos concluyó que los pacientes con mutaciones de exón 9 en KIT u otras mutaciones presentaron una peor prognosis que pacientes con mutaciones de exón 11 (Metagist, J. Clin. Oncol. 28, 1247 (2010)). Además, una dosis elevada de imatinib (800 mg) no mejora la supervivencia exenta de evolución en pacientes con mutaciones de exón 9, en comparación con la dosis convencional (400 mg). La resistencia clínica a imatinib se documentó por primera vez en 2005 (C. R. Antonescu y col., Clin. Cáncer Res. 11,4182 (2005)), pero un estudio de mayor tamaño que llevó a cabo un seguimiento de pacientes tratados con imatinib como parte de un estudio B2222 PhII mostró una reactivación de KIT y formación de señal de KIT cuando tuvo lugar la recaída de pacientes que inicialmente se habían beneficiado de imatinib (M. C. Heinrich y col., J. Clin. Oncol. 24, 4764 (2006)). Se apreció que las mutaciones de resistencia secundaria resultaron residuos clave: V654A y cavidad de unión a ATP, T670I en el residuo guardián y en el bucle A (D816X, D820X, N822K, Y823D). Además, la denominada “resistencia primaria” a imatinib se observó principalmente en pacientes con mutaciones de exón 9. Sobre todo, un 50 % de los pacientes desarrolló resistencia en 2 años (C. D. Blanke y col, J. Clin. Oncol. 26, 626 (2008)).
Sunitinib es un inhibidor de multiquinasa que incluye KIT y PDGFR. Sunitinib demostró actividad clínica en pacientes con GIST tras la evolución de imatinib (G. D. Demetri y col., Lancet 368, 1329 (2006)). La ventaja clínica con sunitinib se apreció en pacientes con mutaciones primarias de exón 9. Además, los pacientes con mutaciones secundarias que afectaban a los exones 13 y 14 presentaron una supervivencia total y exenta de evolución más prolongada, en comparación con los pacientes con mutaciones secundarias que afectaban al bucle A (M. C. Heinrich y col., J. Clin. Oncol. 26, 5352 (2008)). La evolución clínica con sunitinib se apreció en el año 1 de tratamiento. La expresión ectópica de KIT con mutaciones primarias y secundarias en células CHO mostró que sunitinib redujo la fosforilación de KIT, preferentemente cuando las aberraciones de KIT afectaron a la cavidad de unión de ATP o el guardián.
Regorafenib, otro inhibidor de multiquinasa, ha mostrado actividad clínica en pacientes con GIST tras la recaída frente a imatinib y sunitinib (G. D. Demestri y col, Lancet 381, 295 (2013)). El estudio PhIII documentó un PFS mediano de 4,8 meses.
El documento US 2006 178382 divulga compuestos de quinazolinas con sustitución en la posición 4 de 1,2,3-triazol-4-ilamino, en los que el triazol está sustituido en la posición 1 por fenilaminocarbonilmetilo y en los que la posición 7 de la quinazolina está sustituida por propoxi, que además están sustituidos por grupos tales como morfolinilo o etil(hidroxietil)-amino. Dichos compuestos son inhibidores de quinasa Aurora.
El documento US 7.709.479 divulga 4-fenilamino-quinazolinas en las que el fenilo está sustituido por grupos tales como fenilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o tiofenilmetilcarbonilamino, tales como inhibidores de quinasa Aurora. ChemMedChem, vol. 8, p. 928-33 (2012), DOI: 10.1002/cmdc.201300120, divulga 4-fenilamino-quinazolinas en las que el fenilo está sustituido por dialquilaminometilcarbonilamino o por morfolinilmetilcarbonilamino, como inhibidores de EGFR.
Por consiguiente, existe demanda de inhibidores de KIT que sean capaces de inhibir mutaciones secundarias de KIT, y, además, sean selectivos frente a KDR, en particular, ya que los tratamientos existentes resultan ineficaces frente a dichas mutaciones secundarias. Existe también demanda de inhibidores de KIT que sean capaces de inhibir mutaciones primarias de KIT y KIT de tipo natural.
Sumario
Se ha encontrado que los compuestos de la divulgación poseen una potente actividad antitumoral, resultan útiles en la inhibición de una gama de mutaciones secundarias de KIT, que incluyen V654A, D816H y T670I, así como también mutaciones primarias y KIT de tipo natural, y además son selectivos frente a KDR. Los compuestos de la divulgación presentan las propiedades farmacéuticas requeridas, por ejemplo, buenas propiedades PK.
Brevemente, la presente memoria descriptiva describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona entre hidrógeno y fluoro;
R2 se selecciona entre fluoro y alcoxi C1-2;
R3 se selecciona entre hidrógeno y metoxi; y
R4 es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alcoxi C1-3 y NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
La presente memoria descriptiva también describe, en parte, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. La presente memoria descriptiva también describe, en parte, un método para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que requiere dicho tratamiento, que comprende administrar al animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de las figuras
La Figura A muestra el XRPD para la Forma A N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Compuesto X, Ejemplo 12).
La Figura B muestra el DSC para la Forma A N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Compuesto X, Ejemplo 12).
La Figura C muestra el XRPD para la Forma B N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Compuesto X, Ejemplo 12).
La Figura D muestra el DSC para la Forma B N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Compuesto X, Ejemplo 12).
La Figura E muestra el XRPD para la Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Ejemplo 12A).
La Figura F muestra el DSC para la Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Ejemplo 12A).
La Figura G muestra el XRPD para la Forma B de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Ejemplo 12A).
La Figura H muestra el DSC para la Forma B de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Ejemplo 12A).
La Figura I muestra el XRPD para la Forma D de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Ejemplo 12A).
La Figura J muestra el DSC para la Forma D de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (Sal de Tosilato Y, Ejemplo 12A).
Descripción de las realizaciones ilustrativas
Muchas realizaciones de la invención se detallan a lo largo de la memoria descriptiva y resultarán evidentes para el lector experto en la técnica. La invención no se debe interpretar como limitada a ninguna(s) realización(es) de la misma.
En la primera realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1 se selecciona entre hidrógeno y fluoro;
R2 se selecciona entre fluoro y alcoxi C1-2;
R3 se selecciona entre hidrógeno y metoxi; y
R4 es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alcoxi C1-3 y NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
Los anillos heterociclilo de 4 a 6 miembros apropiados que contienen un átomo de oxígeno incluyen un anillo oxetanilo, un anillo tetrahidrofuranilo y un anillo oxanilo.
El término anillo “oxetanilo” incluye oxetan-3-ilo, cuya estructura se muestra a continuación:
Figure imgf000005_0002
El término “tetrahidrofuranilo” incluye tetrahidrofuran-3-ilo, cuya estructura se muestra a continuación:
Figure imgf000005_0003
tetrahidrofuran-3-ilo.
El término anillo “oxanilo” incluye grupos oxan-3-ilo y oxan-4-ilo, cuyas estructuras se muestran a continuación:
Figure imgf000005_0004
oxan- - o, oxan-4-ilo.
En las estructuras anteriores, la línea discontinua indica la posición de unión del grupo relevante.
Un anillo oxanilo también se puede denominar anillo tetrahidropiranilo. De manera similar, un anillo 4-oxanilo se puede denominar anillo tetrahidropiran-4-ilo, y un anillo oxan-3-ilo se puede denominar anillo tetrahidropiran-3-ilo. El sufijo Cp-q de alquilo Cp-q y otros términos (donde p y q son números enteros) indica el intervalo de átomos de carbono que están presentes en el grupo, por ejemplo, alquilo C1-3 incluye alquilo C1 (metilo), alquilo C2 (etilo) y alquilo C3 (propilo como n-propilo e isopropilo).
La expresión alcoxi Cp-q comprende grupos alquilo -O-Cp-q.
Cuando se usa el término “opcionalmente”, se pretende que la característica posterior pueda estar presente o no. Como tal, el uso del término “opcionalmente” incluye casos en los que la característica está presente, y también casos en los que la característica no está presente. Por ejemplo, un grupo “opcionalmente sustituido por un grupo metoxi” incluye grupos con y sin un sustituyente metoxi.
El término “sustituido” significa que uno o más hidrógenos (por ejemplo, uno o dos hidrógenos, o alternativamente un hidrógeno) del grupo designado está sustituido por el(los) sustituyente(s) indicado(s) (por ejemplo, uno o dos sustituyentes, o alternativamente un sustituyente), con la condición de cualquier(cualesquiera) átomo(s) que porte(n) un sustituyente mantenga(n) la valencia permitida. Las combinaciones de sustituyente engloban no solo compuestos estables sino también intermedios sintéticos estables. “Estable” significa que el intermedio o compuesto relevante es suficientemente robusto para ser aislado y tener utilidad ya sea como intermedio sintético o como agente que tiene utilidad terapéutica potencial. Si un grupo no se describe como “sustituido” u “opcionalmente sustituido”, se interpreta que no está sustituido (es decir, que uno de los hidrógenos del grupo designado ha sido sustituido).
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se usa para especificar que un objeto (por ejemplo, una sal, forma de dosificación, diluyente o vehículo) resulta apropiado para su uso en pacientes. Un listado a modo de ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables se puede encontrar en el Handbook o f Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Weinheim/Zürich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido de un compuesto de Fórmula (I) se puede formar por medio de contacto del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico apropiado en condiciones conocidas por la persona experta. Una sal de adición de ácido, por ejemplo, se puede formar usando un ácido inorgánico seleccionado entre el grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Una sal de adición de ácido también se puede formar usando un ácido orgánico seleccionado entre el grupo que consiste en ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido para-toluensulfónico.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de tosilato, mesilato o besilato. Estas sales mostraron propiedades mejoradas de manipulación para formulaciones que comprendían compuestos de Fórmula (I). En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de tosilato. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de mono-tosilato, es decir, la estequiometría del compuesto de Fórmula (I) hasta tosilato es 1:1.
Una realización adicional proporciona cualesquiera de las realizaciones definidas en la presente memoria (por ejemplo, la realización de la reivindicación 1), con la condición de que se rechaza de forma individual uno o más Ejemplos específicos (por ejemplo, uno, dos o tres Ejemplos específicos) seleccionados entre el grupo que consiste en los Ejemplos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 12A, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22.
Una realización adicional proporciona cualesquiera de las realizaciones definidas en la presente memoria (por ejemplo, la realización de la reivindicación 1), con la condición de que se rechaza de forma individual uno o más Ejemplos específicos (por ejemplo, uno, dos o tres Ejemplos específicos) seleccionados entre el grupo que consiste en los Ejemplos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 y 22.
En una realización, R1 es hidrógeno. En una realización, R1 es fluoro.
En una realización, R2 se selecciona entre fluoro, metoxi y etoxi. En una realización, R2 es fluoro. En una realización, R2 es metoxi. En una realización. R2 es etoxi.
En una realización, R3 es hidrógeno. En una realización, R3 es metoxi.
En una realización, R4 se selecciona entre alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metoxi y NR5R6 en la que R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y un anillo oxoetanilo, tetrahidrofuranilo y oxanilo.
En una realización, R4 se selecciona entre alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre metoxi y NR5R6 en la que R5 y R6 son cada uno metilo; y un anillo oxoetanilo, tetrahidrofuranilo y oxanilo.
En una realización, R4 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-metoxietilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo y oxan-4-ilo.
En una realización, R4 es metilo. En una realización, R4 es etilo. En una realización, R4 es isopropilo.
En una realización, R4 es 2-dimetilaminoetilo. En una realización, R4 es 2-metoxietilo. En una realización, R4 es oxetan-3-ilo. En una realización, R4 es tetrahidrofuran-3-ilo. En una realización, R4 es oxan-4-ilo.
En una realización, R1 es hidrógeno, R2 es metoxi, R3 es hidrógeno y R4 es metilo.
En una realización, R1 es hidrógeno, R2 es fluoro, R3 es hidrógeno y R4 es 2-metoxietilo.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida; N-{4-[(5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
(R) -N-(4-{[5-etoxi-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida; (S) -N-(4-{[5-etoxi-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida; N-(4-((5-etoxi-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; N-(4-((7-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-etoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida; N-(4-((5-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;
N-(4-((5-etoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;
N-(4-((5-etoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida;
N-(4-{[5-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida; 2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-{4-[(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}acetamida;
N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
(fí)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida; (S)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida; N-(4-{[5-metoxi-7-(propan-2-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
N-(4-{[5-metoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
N-[4-({7-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metoxiquinazolin-4-il}amino)fenil]-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida; N-{4-[(7-etoxi-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
N-{4-[(5,7-dietoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
N-(4-{[5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida;
N-{4-[(5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida; y
N-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida; y N-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), en el que el compuesto es N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida, en forma de base libre (también denominado Compuesto X).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), en el que el compuesto es sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida (también denominado Sal de Tosilato Y).
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto es N-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida. Los compuestos y las sales descritos en la presente memoria descriptiva pueden existir en formas solvatadas y formas no solvatadas. Por ejemplo, una forma solvatada puede ser una forma hidratada, tal como un semihidrato, monohidrato, di-hidrato, tri-hidrato o una forma alternativa de los mismos. La invención engloba todas las formas solvatadas y no solvatadas de los compuestos de Fórmula (I), en particular en el sentido de que dichas formas poseen actividad inhibidora KIT, tal como, por ejemplo, se mide usando los ensayos descritos en la presente memoria.
Los átomos de los compuestos y las sales descritos en la presente memoria descriptiva pueden existir como sus isótopos. La invención engloba todos los compuestos de Fórmula (I), en los que un átomo está sustituido por uno o más de sus isótopos (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) en el que uno o más átomos de carbono es un isótopo de carbono 11C o 13C, o donde uno o más átomos de hidrógeno es un isótopo 2H o 3H, o donde uno o más átomos de nitrógeno es un isótopo 15N o donde uno o más átomos de oxígeno es un isótopo 17O o 18O).
Los compuestos y sales descritos en la presente memoria descriptiva pueden existir en formas racémicas u ópticamente activas por medio de uno o más átomos de carbono asimétricos. La invención incluye cualesquiera formas ópticamente activas o forma racémica de un compuesto de Fórmula (I) que posea actividad inhibidora KIT, tal como, por ejemplo, se mide usando los ensayos descritos en la presente memoria. La síntesis de formas ópticamente activas se puede llevar a cabo por medio de técnicas convencionales de química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante síntesis usando materiales ópticamente activos o mediante resolución de una forma racémica.
Por tanto, en una realización se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un isómero óptico individual que está en un exceso enantiomérico (% e.e.) de > 95 %, > 98 % o > 99 %. En una realización, el isómero óptico individual está presente en un exceso enantiomérico (% e.e.) de > 99 %.
Algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden ser cristalinos y pueden tener más de una forma cristalina. Se comprende que la invención engloba cualquier forma cristalina o amorfa, o mezclas de las mismas, que posea propiedades útiles en cuanto a actividad inhibidora KIT. Se conoce bien el modo para determinar la eficacia de una forma cristalina o amorfa por medio de ensayos convencionales descritos a continuación.
Generalmente, se sabe que los materiales cristalinos se pueden analizar usando técnicas convencionales tales como, por ejemplo, análisis de difracción de rayos-X en forma de polvo (en lo sucesivo XRPD) y Calorimetría de Barrido Diferencial (en lo sucesivo DSC).
A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 12, el Compuesto X, exhibe cristalinidad y dos formas cristalinas, Forma A y Forma B, que se han identificado y obtenido usando las condiciones descritas a continuación en la sección experimental.
Forma Polimórfica A del Compuesto X
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es la Forma A del Compuesto X (Ejemplo 12).
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 6,7°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 18,7°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 6,7° y 18,7°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 3,4, 6,7, 9,9, 16,2, 18,7, 22,1 23,3, 25,1, 26,6, 28,9°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD sustancialmente igual al patrón XRPD mostrado en la Figura A, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 6,7° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 18,7° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 6,7° y 18,7° en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 3,4, 6,7, 9,9, 16,2, 18,7, 22,1 23,3, 25,1, 26,6, 28,9°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
El análisis DSC del Compuesto X, Forma A muestra una endoterma de fusión con un comienzo de 235,7 °C y un pico a 237,6 °C (Figura b ).
El análisis DSC del Compuesto X, Forma A es un sólido de alto punto de fusión con un comienzo de fusión a aproximadamente 235,7 °C y un pico a 237,6 °C.
Forma Polimórfica B del Compuesto X
Un aspecto adicional de la invención es la Forma B del Compuesto X.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 4,2°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7,7°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4,2° y 7,7°, medido usando radiación CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4,2, 6,6, 7,7, 9,8, 13,1, 13,7, 18,6, 20,0, 26,5, 28,8°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD sustancialmente igual al patrón XRPD mostrado en la Figura C, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 4,2° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 7,7° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 4,2° y 7,7° en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B, del Compuesto X que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4,2, 6,6, 7,7, 9,8, 13,1, 13,7, 18,6, 20,0, 26,5, 28,8°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
El análisis DSC del Compuesto X, Forma B se muestra en la Figura D.
A modo de ejemplo adicional, el compuesto del Ejemplo 12A, Sal de Tosilato Y, exhibe cristalinidad y cuatro formas cristalinas, Forma A, Forma B, Forma C y Forma D, que se han identificado y se han obtenido usando las condiciones descritas a continuación en la sección experimental.
Forma Polimórfica A del Sal de Tosilato Y
Por consiguiente, un aspecto adicional de la invención es la Forma A de Sal de Tosilato Y (Ejemplo 12A).
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 13,4°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 14,3°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 13,4° y 14,3°, medido usando radiación CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 11,7, 12,2, 13,4, 14,3, 17,3, 20,2, 21,4, 23,6, 23,7, 24,4°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo que el patrón XRPD mostrado en la Figura E.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 13,4° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 14,3° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa. De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 13,4° y 14,3°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma A Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 11,7, 12,2, 13,4, 14,3, 17,3, 20,2, 21,4, 23,6, 23,7, 24,4°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
El análisis DSC de la Forma A de Sal de Tosilato Y muestra una endoterma de fusión con un comienzo a aproximadamente 165,7 °C y un pico a aproximadamente 170,8 °C (Figura F).
El análisis DSC muestra que la Forma A de Sal de Tosilato Y es un sólido de alto punto de fusión con un comienzo de fusión a aproximadamente 165,7 °C y un pico a aproximadamente 170,8 °C.
Forma Polimórfica B del Sal de Tosilato Y
Un aspecto adicional de la invención es la Forma B de Sal de Tosilato Y.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 7,1°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 9,2°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,1° y 9,2°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,1, 9,2, 11,8, 14,2, 19,4, 20,4, 20,9, 22,5, 23,9, 25,2°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo que el patrón XRPD mostrado en la Figura G.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 7,1° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 9,2° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 7,1° y 9,2°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma B Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 7,1, 9,2, 11,8, 14,2, 19,4, 20,4, 20,9, 22,5, 23,9, 25,2°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
El análisis DSC de la Forma B de Sal de Tosilato Y muestra una endoterma de fusión con un comienzo a aproximadamente 140,0 °C y un pico a aproximadamente 146,2 °C (Figura H).
El análisis DSC muestra que la Forma B de Sal de Tosilato Y es un sólido de alto punto de fusión con un comienzo de fusión a aproximadamente 140,0 °C y un pico a aproximadamente 146,2 °C.
Forma Polimórfica D del Sal de Tosilato Y
Un aspecto adicional de la invención es la Forma D de Sal de Tosilato Y.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 4,4°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a aproximadamente 2-theta = 5,6°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4,4° y 5,6°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4,4, 5,6, 8,8, 16,8, 19,1, 19,7, 21,9, 22,3, 24,8, 26,9°, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD que es sustancialmente el mismo que el patrón XRPD mostrado en la Figura I.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 4,4° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos un pico específico a 2-theta = 5,6° más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D de Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con al menos dos picos específicos a 2-theta = 4,4° y 5,6°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
De acuerdo con la invención, se proporciona una forma cristalina, Forma D Sal de Tosilato Y, que tiene un patrón XRPD con picos específicos a aproximadamente 2-theta = 4,4, 5,6, 8,8, 16,8, 19,1, 19,7, 21,9, 22,3, 24,8, 26,9°, en el que dichos valores pueden ser más o menos 0,2° 2-theta, medido usando radiación CuKa.
El análisis DSC de la Forma D de Sal de Tosilato Y muestra una endoterma de fusión con un comienzo a aproximadamente 116,5 °C y un pico a aproximadamente 122,3 °C (Figura J).
El análisis DSC muestra que la Forma D de Sal de Tosilato Y es un sólido de alto punto de fusión con un comienzo de fusión a aproximadamente 116,5 °C y un pico a aproximadamente 122,3 °C.
Cuando se afirma que la presente invención se refiere a una forma cristalina de Forma A o Forma B del Compuesto X, o Forma A, Forma B o Forma D de Sal de Tosilato Y, el grado de cristalinidad, de manera conveniente, es mayor que aproximadamente un 60 %, de manera más conveniente, mayor que aproximadamente un 80 %, preferentemente mayor que aproximadamente un 90 %, y más preferentemente mayor que aproximadamente un 95 %. Lo más preferentemente, el grado de cristalinidad es mayor que aproximadamente un 98 %.
Se comprende que los valores de 2-theta del patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo pueden variar ligeramente de una máquina a otra o de una muestra a otra, y por eso los valores citados no se deben interpretar como absolutos.
Se sabe que es posible obtener un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo que tiene uno o más errores de medición dependiendo de las condiciones de medición (tales como el equipo o la máquina usada). En particular, generalmente, se sabe que las intensidades del patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo pueden variar dependiendo de las condiciones de medición. Por tanto, se debe comprender que el Compuesto X, Forma A y Forma B, y la Sal de Tosilato Y, Forma A, Forma B y Forma D, de la invención no están limitados a cristales que proporcionen patrones de difracción de rayos-X en forma de polvo idénticos al patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo mostrado en las Figuras A, C, E, G e I, y cualesquiera cristales que proporcionen un patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo mostrado en las Figuras A, C, E, G e I se encuentran dentro del alcance de la presente invención. El experto en la técnica de difracción de rayos-X en forma de polvo es capaz de juzgar la identidad sustancial de los patrones de difracción de rayos-X en forma de polvo.
La persona experta en la técnica de difracción de rayos-X en forma de polvo comprende que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada, por ejemplo, por los granos de tamaño superior a 30 micrómetros y relaciones de aspecto no unitarias, que pueden afectar al análisis de las muestras. La persona experta también comprenderá que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura concreta a la cual la muestra se asienta en el difractómetro y la calibración cero del difractómetro. La planaridad superficial de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Además, no se deben tomar los datos de patrón de difracción presentados como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. “Introduction to X-Ray Power Diffractometry” John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Claredon Press, Londres; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
Generalmente, un error de medición de un ángulo de difracción en un difractograma de rayos-X en forma de polvo es aproximadamente más o menos 0,2° 2-theta, y dicho grado de error de medición se debe tener en cuenta considerando el patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo de las Figuras A, C, E, G e I, cuando se aprecian las Tablas A a E (véanse Ejemplos 12 y 12A). Además, se debería comprender que las intensidades podrían variar dependiendo de las condiciones experimentales y la preparación de muestra (orientación preferida).
Los compuestos de Fórmula (I) incluyen uno o más centros quirales. En el sentido de que una estructura o nombre químico de la presente memoria descriptiva no indica quiralidad, se pretende que la estructura o nombre engloben cualquiera estereoisómero individual (es decir, cualquier isómero quiral individual) que corresponda a esa estructura o nombre, así como cualquiera mezcla de estereoisómeros (por ejemplo, un racemato). Se conoce bien en la técnica el modo de preparación de dichas formas ópticamente activas. Por ejemplo, se puede obtener un estereoisómero individual por medio de aislamiento del mismo a partir de mezclas de isómeros (por ejemplo, un racemato) usando, por ejemplo, separación cromatográfica quiral. En otras realizaciones, se obtiene un estereoisómero individual a través de síntesis directa a partir, por ejemplo, de un material de partida quiral.
Los compuestos de Fórmula (I), en la que R2 es fluoro, se pueden preparar, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (II) o una sal del mismo:
Figure imgf000012_0001
en la que R3 y R4 son como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000012_0002
o una sal del mismo, en la que R1 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente apropiado (por ejemplo, ácido acético) a una temperatura apropiada (por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 25 a 100 °C).
Los compuestos de Fórmula (II) y (III), y las sales de los mismos, por tanto, resultan útiles como intermedios en la preparación de compuestos de Fórmula (I), donde R2 es fluoro y proporciona una realización adicional.
Se comprende que en cualesquiera de las realizaciones en las que se menciona un compuesto de Fórmula (II) o (III) o una de sus sales, dichas sales no necesariamente son sales farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de Fórmula (II) se puede preparar, por ejemplo, por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (IV):
Figure imgf000012_0003
o una de sus sales, en la que R3 y R4 son como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con dialquil acetal de DMF (por ejemplo, 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina).
El compuesto de Fórmula (IV), por ejemplo, se puede preparar por medio de reacción de un compuesto de Fórmula (V):
Figure imgf000012_0004
en la que R3 y R4 son como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con una base débil (por ejemplo, amoníaco acuoso) en condiciones de presión y temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 80 a 100 °C y una presión de aproximadamente 3 a 15 bar).
El compuesto de Fórmula (V), por ejemplo, se puede preparar por medio de reacción de un compuesto de Fórmula (VI):
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o una sal del mismo, en la que R3 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con R4-Br, en la que R4 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato potásico) y un disolvente (por ejemplo, dimetilformamida) y a una temperatura apropiada (por ejemplo, aproximadamente 80 °C).
El compuesto de Fórmula (III), por ejemplo, se puede preparar por medio de reacción de un compuesto de Fórmula (VII):
Figure imgf000013_0002
en la que R1 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria y PG es un grupo protector apropiado (por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo (BOC)), con un agente de desprotección apropiado (por ejemplo, HCl en dioxano) en un disolvente apropiado (por ejemplo, DCM).
El compuesto de Fórmula (VII), por ejemplo, se puede preparar por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (VIII):
Figure imgf000013_0003
o una sal del mismo, con un compuesto de Fórmula (IX):
Figure imgf000013_0004
o una sal del mismo, en la que R1 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria y PG es un grupo protector apropiado (por ejemplo, terc-butiloxicarbonilo (BOC)), en presencia de un reactivo apropiado y una base para acoplamiento de péptido (por ejemplo, HATU y DIPEA, respectivamente) y un disolvente apropiado (por ejemplo, DMF).
Los compuestos de Fórmula (I), en la que R2 es alcoxi C1-2 , por ejemplo, se pueden preparar por medio de reacción de un compuesto de Fórmula (X):
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o una sal del mismo, en la que R2’ es alquilo C1-2, y R1, R3 y R4 son como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con un compuesto de Fórmula (XI):
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o una sal del mismo, en presencia de un reactivo apropiado y una base para acoplamiento de péptido (por ejemplo, HATU y DIPEA, respectivamente) y un disolvente apropiado (por ejemplo, DMF) y a una temperatura apropiada (por ejemplo, temperatura ambiente). En una realización, R2’ es metilo. En una realización, R2' es etilo.
Los Compuestos de Fórmula (X) y (XI), y las sales de los mismos, por tanto, resultan útiles como intermedios en la preparación de compuestos de Fórmula (I), en la que R2 es alcoxi C1-2, y proporcionan una realización adicional.
En cualesquiera de las realizaciones en las que se menciona un compuesto de Fórmula (X) o (XI) o una sal del mismo, se comprende que dichas sales no necesariamente son una sal farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de Fórmula (X), por ejemplo, se puede preparar por medio de reacción de un compuesto de Fórmula (XII):
Figure imgf000014_0003
o una sal del mismo, en la que R2', R3 y R4 son como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con un compuesto de Fórmula (XIII):
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o una de las sales del mismo, en el que R1 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptido apropiado (por ejemplo, PyBOP), una base orgánica fuerte (por ejemplo, DBU) y un disolvente apropiado (por ejemplo, MeCN).
El compuesto de Fórmula (XII), por ejemplo, se puede preparar por medio de reacción de un compuesto de Fórmula (XIV):
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en la que R2' y R3 son como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con KOR4, u otro alcóxido de metal alcalino apropiado, a una temperatura apropiada (por ejemplo, de aproximadamente 60 a 100 °C), donde R4 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria.
El compuesto de Fórmula (XIV), por ejemplo, se puede preparar por medio de la reacción de un compuesto de Fórmula (XV):
Figure imgf000015_0002
en la que R3 es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, con un alcóxido de metal alcalino apropiado (por ejemplo, NaOR2') a una temperatura apropiada (por ejemplo, temperatura ambiente), en la que R2' es como se ha definido en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria.
Se aprecia que algunos de los diversos sustituyentes de anillo de los compuestos de la presente invención se pueden introducir por medio de reacciones convencionales de sustitución aromática o se pueden generar por medio de modificaciones convencionales de grupo funcional, ya sea antes o inmediatamente después del proceso mencionado anteriormente, y que se incluyen en el aspecto del proceso de la invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) se pueden convertir en compuestos adicionales de Fórmula (I) por medio de reacciones convencionales de sustitución aromática o por medio de modificaciones convencionales de grupo funcional. Dichas reacciones y modificaciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, reducción de sustituyentes, alquilación de sustituyentes y oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para dichos procedimientos se conocen bien en la técnica química.
También se aprecia que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede resultar necesario/deseable proteger cualesquiera grupos sensibles de los compuestos. Los ejemplos en los que la protección resulta necesaria o deseable y los métodos apropiados de protección resultan conocidos para los expertos en la técnica. Los grupos protectores convencionales se pueden usar de acuerdo con la práctica convencional (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede resultar deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria.
Los compuestos de Fórmula (I), (II) y (III), y cualesquiera intermedios usados para la preparación de estos, se pueden preparar por medio de métodos similares a los mostrados en la sección de Ejemplos.
Ensayos Biológicos
Se usó el siguiente ensayo para medir los efectos de los compuestos de la invención.
Se clonaron 3 ADNc de KIT diferentes que codificaban para la eliminación del exón 11 (557-558) y una mutación secundaria (V654A, T670I, D816H) a partir de Genescript en vector pL VX-IRES Puro (Clontech). Se generaron partículas lentivíricas usando un estuche de envoltura ORF (TLP 5918) de Thermo Scientific (Waltham, MA) en células HEK293-T/17, según las instrucciones del fabricante.
Se clonó Tel-KDR myc en pBCS2004, un vector retrovírico, en el que KDR (K790-V1356) se fusionó al extremo-C de Tel. Se generaron partículas retrovíricas en células HEK293T. Se sometió a co-transfección el plásmido Tel-KDR con distintos virus colaboradores (gag-Pol y VSV-G) en células HEK293T usando fosfato de calcio y se recolectó el virus 72 h después de la transfección.
Se infectaron células Ba/F3 sometidas a crecimiento exponencial (1,5x106 células en 2 ml de medio) con 2 ml de suspensión vírica en una placa de 6 pocillos en presencia de mIL-3 (10 ng/ml) y polibreno (4 gg/ml) (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) y se incubaron durante 24 h. Trascurridas 24 h, se centrifugaron las células y se desechó el sobrenadante vírico. A continuación, se re-suspendieron las células en medio nuevo y se permitió la recuperación durante otro día. Al día siguiente, se sembraron las células en medio completo sin IL-3 murino. Tras una semana o dos, las células comenzaron la proliferación, se llevó a cabo una selección aumentando gradualmente la concentración de puromicina hasta 0,5 gg/ml. Una vez que las células crecieron exponencialmente en puromicina, se congelaron lotes de células para la formación de un banco.
Se determinó el impacto de los inhibidores KIT sobre la viabilidad de mutaciones KIT que expresaban Ba/F3 usando un ensayo MTS, que es una cuantificación sensible colorimétrica de células viables en ensayo de citotoxicidad y proliferación. En el ensayo MTS se usó bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT) en presencia de metosulfato de fenazina (PMS). La reductasa mitocondrial genera un formazan que absorbe a 490 nm. Se añadieron células en fase de crecimiento exponencial a placas de 384 pocillos que contenían compuestos pre-repartidos (concentración máxima 10 uM, curva de 10 puntos). Se incubaron las células durante 72h a 37 °C y un 5 % de CO2. Trascurridas 72h, se añadió un reactivo MTS a las placas y se incubó durante 2 h adicionales a 37 °C antes de medir la absorbancia a 490 nm en un lector de microplaca Tecan usando Magellan Software (Tecan Tradin AG, Suiza).
Se normalizaron las absorbancias como se muestra a continuación: (control Lectura-Día 0)/(control Día 3 - control Día 0)*100. Se generaron valores GI50 usando un software Genedata Screener (Genedata; Lexington, MA). Se usó una regresión no lineal con restricciones para la parte superior y la parte inferior entre 100 y -100 y sin restricción para el coeficiente de Hill, con el fin de generar valores de GI50. Los valores de GI50 presentados a continuación son el resultado medio calculado de al menos 3 réplicas biológicas en las estirpes celulares sometidas a ensayo.
Se generaron los siguientes datos para los Ejemplos (los datos siguientes pueden ser un resultado a partir de un experimento individual o un promedio de experimentos de repetición múltiple):
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Los datos muestran que los compuestos de la invención inhiben KIT que porta mutaciones KIT tanto primarias como secundarias de forma simultánea, y además, son selectivos frente a KDR. En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) se convierten en forma de base libre en vivo. Por ejemplo, la sal de tosilato del Ejemplo 12 (también denominada en la presente memoria Ejemplo 12A y Sal de Tosilato Y) se convierte en base libre in vivo y es la base libre, en lugar de la sal de tosilato, que pasa a través de la membrana celular. La administración de la sal de tosilato, por tanto, se traduce en la actividad de base libre ejemplificada anteriormente para el Ejemplo 12.
Además, los compuestos pueden estar seleccionados sobre la base de propiedades físicas o biológicas adicionales que se pueden medir por medio de técnicas conocidas en la técnica y se pueden usar en la evaluación o selección de los compuestos para aplicación profiláctica o terapéutica.
Como resultado de su actividad inhibidora KIT, cabe esperar que los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos sean útiles en terapia.
Los inventores han encontrado que los compuestos de Fórmula (I) poseen potente actividad antitumoral que, se piensa, se obtiene por medio de la inhibición tanto de mutantes de KIT como de KIT de tipo natural. Los inventores también han encontrado que los compuestos de Fórmula (I) pueden actuar parcialmente como fármaco para inmuno-oncología.
Se pretende que el término “terapia” tenga su significado normal de tratamiento de una enfermedad con el fin de aliviar total o parcialmente uno, alguno o todos sus síntomas, o para corregir o compensar la patología subyacente. El término “terapia” también incluye “profilaxis”, a menos que existan indicaciones específicas en contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” se deberían interpretar de manera correspondiente.
Se pretende que el término “profilaxis” tenga su significado normal e incluya profilaxis primaria para evitar el desarrollo de la enfermedad y profilaxis secundaria de modo que la enfermedad se haya desarrollado y el paciente se encuentre protegido temporal o permanentemente frente a una exacerbación o empeoramiento de la misma o desarrollo de nuevos síntomas asociados a la enfermedad.
El término “tratamiento” se usa de manera sinónima con “terapia”. Similarmente, el término “tratar” puede hacer referencia a “aplicar una terapia”, donde “terapia” es como se ha definido anteriormente en la presente memoria.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad con mediación de KIT. En una realización, la enfermedad con mediación de KIT es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumor de estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide (AML) y leucemia de mastocitos.
En una realización, el cáncer es un tumor de estroma gastrointestinal. GIST es un tipo de tumor que se manifiesta en el tracto gastrointestinal, de la manera más común en el estómago o intestino delgado.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer.
En una realización, se proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad con mediación de KIT. En una realización, la enfermedad con mediación de KIT es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de estroma gastrointestinales (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide (AML) y leucemia de mastocitos.
En una realización, se proporciona el uso del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en la que la inhibición de KIT resulta beneficiosa en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, la enfermedad es cáncer. En una realización, el cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de estroma gastrointestinal (GIST), melanomas, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia de mastocitos.
En una realización, el cáncer es tumor de estroma gastrointestinal.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” hace referencia a una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) como se describe en cualesquiera de las realizaciones de la presente memoria, que sea eficaz para proporcionar una “terapia” en un sujeto, o para “tratar” una enfermedad o trastorno en un sujeto. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente eficaz puede provocar cualesquiera cambios observables o mesurables en un sujeto, como se ha descrito anteriormente en la definición de “terapia”, “tratamiento” y “profilaxis”. Por ejemplo, la cantidad eficaz puede reducir el número de células tumorales o de cáncer; reducir el tamaño global del tumor; inhibir o detener la infiltración de células tumorales en los órganos periféricos incluyendo, por ejemplo, el tejido blando y el hueso; inhibir o detener la metástasis tumoral; inhibir o detener el crecimiento tumoral; aliviar en cierto sentido uno o más de los síntomas asociados al cáncer; reducir la morbilidad y la mortalidad; mejorar la calidad de vida; o una combinación de dichos efectos. Una cantidad eficaz puede ser una cantidad suficiente para reducir los síntomas de una enfermedad en respuesta a la inhibición de actividad de KIT. Para la terapia de cáncer, se puede medir la eficacia in vivo, por ejemplo, evaluando la duración de la supervivencia, el tiempo hasta la evolución de la enfermedad (TTP), las tasas de respuesta (RR), la duración de la respuesta y/o la calidad de vida. Como se reconoce por parte de los expertos en la técnica, las cantidades eficaces pueden variar dependiendo de la vía de administración, el uso de excipiente, y la co-utilización de otros agentes. Por ejemplo, cuando se usa una terapia de combinación, la cantidad del compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descrita en la presente memoria descriptiva y la cantidad de otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s), cuando se combinan, resulta eficaz de manera conjunta para el tratamiento de un trastorno concreto en el paciente animal. En el presente contexto, las cantidades combinadas están en una “cantidad terapéuticamente eficaz” si, cuando se combinan, resultan suficientes para reducir los síntomas de una enfermedad responsable de la inhibición de actividad de KIT como se ha descrito con anterioridad. Típicamente, dichas cantidades se pueden determinar por parte del experto en la técnica, por ejemplo, comenzando con el intervalo de dosificación descrito en la presente memoria descriptiva para el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un(unos) intervalo(s) de dosificación aprobado(s) o publicado(s) del(de los) otro(s) compuesto(s) farmacéuticamente activo(s).
“Animales de sangre caliente” incluye, por ejemplo, humanos.
En una realización, se proporciona un método para el tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que requiere dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de estroma gastrointestinal (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide aguda (AML) y leucemia de mastocitos.
En una realización, el cáncer es tumor de estroma gastrointestinal.
El tratamiento anticáncer descrito en la presente memoria descriptiva puede resultar útil como terapia individual, o puede implicar, además de la administración del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia; o una combinación de dichas terapias adicionales. Dicha cirugía convencional, radioterapia o quimioterapia se puede administrar de forma simultánea, secuencial o por separado para el tratamiento con el compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando se administra terapia de combinación “de forma simultánea”, esto incluye el tratamiento del paciente con una forma de dosificación individual (por ejemplo, un comprimido) que comprende tanto un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una sustancia anticáncer adicional; y también la dosificación simultánea de formas de dosificación por separado que comprenden cada uno de los respectivos constituyentes de combinación.
Cuando se administra una terapia de combinación “de forma secuencial” o “por separado”, ésta incluye el tratamiento de un paciente con una primera dosificación (por ejemplo, un comprimido) que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido de tratamiento del mismo paciente con una segunda forma de dosificación que comprende una sustancia anticáncer adicional; o tratamiento de un paciente con una forma de dosificación individual (por ejemplo, un comprimido) que comprende una sustancia anticáncer particular, seguido de tratamiento del mismo paciente con una segunda forma de dosificación que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El intervalo entre las dosis secuenciales o separadas se puede interpretar por parte del facultativo experto con referencia a la información de la presente memoria descriptiva.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, en el que el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra antes de la cirugía.
La administración de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de la cirugía para eliminar total o parcialmente un cáncer se puede denominar “terapia de neo-adyuvante”. En dicho escenario, el objetivo de administrar el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, generalmente consiste en reducir el tamaño del tumor diana con el fin de aumentar las posibilidades de resección exitosa. Como tal, el tiempo durante el cual se dosifica el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de la cirugía se puede interpretar por parte del facultativo experto con referencia a la información de la presente memoria descriptiva.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra tras la cirugía.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con al menos una sustancia anticáncer adicional.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de forma simultánea, secuencial o por separado con al menos una sustancia anticáncer adicional.
El tratamiento anticáncer definido en la presente memoria se puede aplicar como terapia única o puede implicar, además de los compuestos de la memoria descriptiva, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) inhibidores de la función de factor de crecimiento y sus rutas de formación de señal aguas abajo: se incluyen moduladores Ab de cualquier factor de crecimiento o dianas de receptor de factor de crecimiento, revisados por Stern y col. Critical Reviews en Oncology/Haematology, 2005, 54, pp 11-29); también se incluyen inhibidores de moléculas pequeñas de dichas dianas, por ejemplo inhibidores de quinasa - los ejemplos incluyen trastuzumab de anticuerpo anti-erbB2 [HerceptinTM], panitumumab de anticuerpo anti-EGFR, cetuximab de anticuerpo anti-EGFR [Erbitux, C225] e inhibidores de tirosina quinasa que incluyen inhibidores de la familia de receptores erbB, tales como inhibidores de tirosina quinasa de receptor de la familia de factor de crecimiento epidérmico (EGFR/erbB1) tales como gefitinib o erlotinib, inhibidores de tirosina quinasa erbB2, tales como lapatinib, e inhibidores mixtos erb1/2 tales como afatanib; se encuentran disponibles estrategias similares para otras clases de factores de crecimiento y sus receptores, por ejemplo, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocito que incluyen c-met y ron; inhibidores de insulina y familia de factor de crecimiento de insulina o sus receptores (IGFr , IR), inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas o sus receptores (PDGFR) e inhibidores de la formación de señal con mediación de otras tirosina quinasas de receptor tales como c-kit, AnLK y CSF-1R; también se incluyen moduladores que se dirigen a dianas de proteínas de formación de señal en la ruta de formación de señal de PI3-quinasa, por ejemplo, inhibidores de isoformas de PI3-quinasa tales como PI3K-a/p/Y y ser/thr quinasas tales como AKT, mTOR (tales como AZD2014), PDK, SGK, PI4K o PIP5K; también se incluyen inhibidores de serina/treonina quinasas no listados anteriormente, por ejemplo, inhibidores de raf tales como vermurafenib, inhibidores de m Ek tales como selumetinib (AZD6244), inhibidores de Abl tales como imatinib o nilotinib, inhibidores de Btk tales como ibrutinib, inhibidores Syk tales como fostamatinib, inhibidores de aurora quinasa (por ejemplo, AZD1152), inhibidores de otras ser/thr quinasas tales como JAKs, STATs y IRAK4, e inhibidores de quinasa dependientes de ciclina, por ejemplo, inhibidores de CDK1, CDK7, CDK9 y CDK4/6, tales como palbociclib;
(ii) moduladores de rutas de muerte celular y apoptótica tales como moduladores de la familia Bcl (por ejemplo, ABT-263/Navitoclax, ABT-199).
(iii) enfoques de inmunoterapia, que incluyen por ejemplo, enfoques ex-vivo e in-vivo para aumentar la naturaleza inmunogénica de las células tumorales del paciente, tales como transfección con citoquinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonias de macrófago-granulocito, enfoques para reducir la energía de las células-T, enfoques que utilizan células inmunes sometidas a transfección tales como células dendríticas sometidas a transfección de citoquina, enfoques que utilizan estirpes celulares tumorales sometidas a transfección de citoquina y enfoques que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Los ejemplos específicos incluyen PD-1 de diana de anticuerpos monoclonales (por ejemplo, BMS-936558) o CTLA4 (por ejemplo, ipilimumab y tremelimumab).
Por tanto, en una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia antitumoral adicional, para su utilización en el tratamiento de cáncer. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con una sustancia antitumoral adicional. En una realización, existe una sustancia antitumoral adicional. En una realización, existen dos sustancias antitumorales adicionales. En una realización, existen tres o más sustancias antitumorales adicionales.
En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia antitumoral adicional para su utilización en el tratamiento de cáncer simultáneo, por separado o secuencial. En una realización, se proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de cáncer, donde el compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra de forma simultánea, por separado o de forma secuencial con una sustancia antitumoral adicional.
En una realización, se proporciona un método de tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que lo necesita, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos una sustancia antitumoral adicional, en el que las cantidades del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la sustancia antitumoral adicional son eficaces, de manera conjunta, en la producción de un efecto anticáncer.
En una realización, se proporciona un método de tratamiento de cáncer en un animal de sangre caliente que lo necesita, que comprende administrar a dicho animal de sangre caliente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y administrar de forma simultánea, por separado o de forma secuencial al menos una sustancia antitumoral adicional a dicho animal de sangre caliente, en el que las cantidades del compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la sustancia antitumoral adicional son eficaces, de manera conjunta, en la producción de un efecto anticáncer.
En cualquier realización, la sustancia antitumoral adicional está seleccionada entre el grupo que consiste en una o más sustancias antitumorales listadas en los puntos (i) - (iii) anteriores.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) y al menos una sustancia antitumoral adicional, para su utilización en el tratamiento de cáncer. En una realización, la composición farmacéutica también comprende al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo. En una realización, la sustancia antitumoral es un agente antineoplásico.
De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un estuche que comprende:
a) Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria;
b) Una sustancia antitumoral adicional en una forma de dosificación unitaria adicional;
c) Un medio de recipiente para contener dichas formas de dosificación unitaria primera y adicional; y opcionalmente
d) Instrucciones de uso.
Los compuestos de Fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas, que comprenden uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables o vehículos.
Por tanto, en una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo. Las composiciones pueden estar en forma apropiada para uso oral (por ejemplo, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas duras o blandas o emulsiones y suspensiones oleosas, gránulos o polvos aptos para dispersión, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, cremas, pomadas, geles o suspensiones o disoluciones acuosas u oleosas), para administración por medio de inhalación (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido o aerosol líquido), para administración por medio de insuflado (por ejemplo, en forma de polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, en forma de disolución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea o intramuscular) o como supositorio para dosificación rectal. Las composiciones se pueden obtener por medio de procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. De este modo, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo, para su uso en terapia.
En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo, para su utilización en el tratamiento de cáncer. En una realización, dicho cáncer se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de estroma gastrointestinales (GIST), melanoma, cáncer de pulmón, glioblastoma, leucemias, carcinomas testiculares y cáncer de cuello y cabeza. El cáncer de pulmón incluye cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), adenocarcinomas y carcinomas escamosos de pulmón. Las leucemias incluyen leucemia mieloide (AML) y leucemia de mastocitos.
Normalmente, el compuesto de Fórmula (I) se puede administrar a un animal de sangre caliente en una dosis unitaria dentro del intervalo de 2,5-5000 mg/m2 de área corporal del animal, o de aproximadamente 0,05-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Normalmente, una forma de dosis unitaria tal como un comprimido o cápsula contiene, por ejemplo, 0,1-500 mg de principio activo. La dosis diaria, necesariamente, varía dependiendo del hospedador tratado, la ruta de administración particular, cualesquiera terapias que se coadministren, y la gravedad de la enfermedad objeto de tratamiento. Por consiguiente, el facultativo responsable del tratamiento del paciente particular podrá determinar la dosificación óptima.
Ejemplos
Los aspectos de la presente divulgación se pueden definir de forma adicional en referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que describen con detalle la preparación de determinados compuestos e intermedios de la presente divulgación y métodos para la utilización de los compuestos de la presente divulgación. Resultará evidente para los expertos en la técnica que se pueden llevar a la práctica muchas modificaciones, tanto en materiales como en métodos, sin que ello suponga apartarse del alcance de la presente divulgación.
A menos que se afirme lo contrario:
(i) todas las síntesis se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, dentro del intervalo de 17 a 25 °C y bajo una atmósfera de gas inerte, tal como nitrógeno, a menos que se especifique lo contrario;
(ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por medio de evaporación rotatoria o utilizando un equipo Genevac o un evaporador Biotage v10 a vacío y los procedimientos de trabajo se llevaron a cabo tras la eliminación de los sólidos residuales por medio de filtración;
(iii) se llevó a cabo cromatografía instantánea en columna sobre sílice Merck Kieselgl (Art. 9385) o sobre sílice de fase inversa (gel de sílice Fluka 90 C18) o sobre cartuchos Silicycle (sílice de 40-63 pm, de 4 a 330 g de peso) o sobre cartuchos Grace resolv (4-120 g) o sobre columnas RediSep Rf 1.5 Flash o sobre columnas Gold Flash de alto rendimiento RedsiSep Rf (150-415 g de peso) o sobre columnas de fase inversa RediSep Rf Gold C18 (sílice de 20­ 40 pm), bien de forma manual o automatizada, usando un sistema Isco CombiFlash Companion o sistema similar;
(iv) se llevó a cabo HPLC de fase inversa de preparación en un instrumento Waters (600/2700 o 2525) equipado con espectrómetros de masas ZMD o ZQ ESCi y una columna de fase inversa Waters X-Terra o Waters X-Bridge o Waters SunFire (C-18, sílice de 5 micrómetros, diámetro de 19 mm o 50 mm, longitud de 100 mm, caudal de 40 ml/minuto) usando mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía 1 % de amoníaco) y acetonitrilo o mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía un 0,1 % de ácido fórmico) y acetonitrilo como eluyentes;
(v) los métodos de HPLC quiral se llevaron a cabo usando HPLC Gilson GX-281 y un Daicel CHIRALPAK IC (2x25 cm, 5 um) o Daicel CHIRALPAK IF (2x25 cm, 5 um); en general el caudal fue entre 10-350 ml/minuto y la detección fue por medio de absorbancia UV a una longitud de onda típica de 254 nm. Se usó una concentración de muestra de aproximadamente 1 -100 mg/ml en una mezcla de disolvente apropiada con un volumen de inyección de entre 0,5-10 ml y un tiempo de análisis de entre 10-150 minutos y una temperatura típica de horno de 25-35 °C; se llevaron a cabo métodos analíticos de HPLC quiral usando Shimadzu UFLC y Daicel CHIRALPAK IC-3 (50x4,6 mm, 3 um) o Daicel CHIRALPAK IF-3 (50x4,6 mm, 3 um); en general se usó un caudal de 1 ml/minuto y la detección fue por medio de absorbancia UV a una longitud de onda típica de 254 nm. Se usó una concentración de muestra de aproximadamente 1 mg/ml en un disolvente apropiado, tal como EtOH, con un volumen de inyección de aproximadamente 10 pl y un tiempo de operación de entre 10-60 minutos y una temperatura típica de horno de 25-35 °C.
(vi) los rendimientos, cuando estuvieron presentes, no necesariamente fueron los máximos que se pudieron conseguir;
(vii) en general, las estructuras de los productos finales de los compuestos de Fórmula (I) se confirmaron por medio de espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN); los valores de desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [se determinaron los espectros de resonancia magnética nuclear usando un instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) o Bruker DRX (300 MHz)]; las mediciones se tomaron a temperatura ambiente a menos que se especifique lo contrario; se usaron las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, tripleta: q, cuartete; m, multiplete; dd, doblete de dobletes; ddd, doblete de doblete de doblete; dt, doblete de tripletes; bs, señal ancha;
(viii) en general, los productos finales de Fórmula (I) también se caracterizaron por medio de espectroscopía de masas tras cromatografía de líquidos (LCMS o UPLC); en general, se usó sílice C18 de fase inversa con un caudal de 1 ml/minuto y la detección fue por medio de Espectrometría de Masas de Electropulverización y mediante absorbancia UV registrando en un intervalo de longitud de onda de 220-230 nm. Se llevó a cabo UPLC de análisis en sílice de fase inversa CSH C18, usando una columna Waters XSelect CSH C18 con unas dimensiones de 2,1x50 mm y un tamaño de partícula de 1,7 micrómetros). Se empleó análisis de gradiente usando mezclas cada vez menos polares como eluyente, por ejemplo, mezclas cada vez menos polares de agua (que contenía un 0,1 % de ácido fórmico o un 0,1 % de amoníaco) como disolvente A y acetonitrilo como disolvente B. Un método analítico UPLC típico de 2 minutos emplea un gradiente de disolvente durante 1,3 minutos, a aproximadamente 1 ml por minuto, a partir de una mezcla 97:3 de disolventes A y B respectivamente hasta una mezcla 3:97 de disolventes A y B. El ion molecular presentado corresponde a [M+H]+ a menos que se especifique lo contrario; para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl, etc.), el valor presentado es el obtenido para la masa isotópica más baja, a menos que se especifique lo contrario;
(ix) generalmente, la purificación de intercambio iónico se llevó a cabo usando un cartucho SCX-2 (Biotage);
(x) cuando las reacciones se refieren al uso de un microondas, se usó uno de los siguientes reactores: Biotage Initiator, Personal Chemistry Emrys Optimizer, Personal Chemistry Smithcreator o CEM Explorer;
(xi) se evaluó la pureza de intermedio por medio de análisis por cromatografía en capa fina, espectrometría de masas, LCMS, UPLC/MS, HPLC y/o RMN;
(xii) se usaron las siguientes abreviaturas:
BEH híbrido con puente de etileno
BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
DBU 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
DCM diclorometano
DEA dietilamina
DIPEA diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMF-DMA N,N-dimetilforamida dimetil acetal
DMSO dimetilsulfóxido
e.e. exceso enantiomérico
HATU 3 oxid hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento
MS espectrometría de masas
RMN resonancia magnética nuclear
PAT tecnología analítica de proceso
PyAOP hexafluorofosfato de ((7-azabenzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio)
PyBOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio)
TBME/MTBE éter t-butil metílico
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
tR tiempo de retención
PTSA ácido p-toluensulfónico
UPLC cromatografía de líquidos de rendimiento ultra elevado
(xiii) XRPD: Instrumento Analítico: Bruker D4
Se determinó el difractograma de rayos-X en forma de polvo montando una muestra de material cristalino en un soporte de oblea de cristal de silicio individual (SSC) de Bruker (Bruker D4) y dispersando la muestra para dar lugar a una capa fina con ayuda de un cubreobjetos de microscopio. Se centrifugó la muestra a 30 revoluciones por minuto (para mejorar la estadística de conteo) y se irradió con rayos-X generados por un tubo de foco fino-largo de cobre operado a 40 kV y 40 mA con una longitud de onda de 1,5418 angstrom. Se hizo pasar la fuente de rayos-X colimada a través de una rendija de divergencia variable automática ajustada a V20 y se dirigió la radiación reflejada a través de una rendija anti-dispersión de 5,89 mm y una rendija de detector de 9,55 mm. Se midieron las muestras en geometría de reflexión en una configuración de 0 - 20 a lo largo de un intervalo de 2° a 40° 20 con una exposición nominal de 0,12 segundos por cada incremento de 0,02°. El instrumento estaba equipado con un detector sensible Position (Lynxeye). Los expertos en la técnica de difracción de rayos-X en forma de polvo comprenden que la intensidad relativa de los picos se puede ver afectada, por ejemplo, por los granos de tamaño superior a 30 micrómetros y las relaciones de aspecto no unitarias pueden afectar al análisis de las muestras. La persona experta también comprenderá que la posición de las reflexiones se puede ver afectada por la altura precisa a la cual se asiente la muestra en el difractómetro y la calibración cero del mismo. La planaridad superficial de la muestra también puede tener un pequeño efecto. Además, no se deben tomar los datos de patrón de difracción presentados como valores absolutos;
(xiv) Calorimetría de Barrido Diferencial: Instrumento Analítico: TA Instruments Q2000 DSC
Típicamente, se calentó menos de 3 mg de material presente en la cazoleta de aluminio convencional equipada con un borde, en un intervalo de temperatura de 25 °C a 300 °C, con una tasa de calentamiento constante de 10 °C por minuto. Se usó una purga de gas que empleaba nitrógeno - caudal 50 ml por minuto. Se analizaron los datos térmicos usando un software convencional, por ejemplo, Universal v.4.5A de TA INSTRUMENTS®;
(xv) Para el Análisis de Termogravimetría (TGA), el instrumento usado fue un TA Instruments Q5000 TGA Típicamente, se colocaron menos de 5 mg en una cazoleta de muestra de aluminio y se transfirieron al horno TGA. El instrumento se purgó con nitrógeno a 50 ml/minuto y los datos se recogieron entre 25 °C y justo por debajo del punto de fusión del compuesto, usando una tasa de calentamiento constante de 10 °C/minuto. Se analizaron los datos térmicos usando un software convencional, por ejemplo, Universal v.4.5A de TA INSTRUMENTS®.
Ejemplo 1
A/-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
Figure imgf000023_0001
Se añadió 4-cloro-5,7-dimetoxiquinazolina (78 mg, 0,4 mmol) a N-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (80 mg, 0,3 mmol) en isopropanol (2,5 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 4 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con agua (10 ml) y se secó a vacío para permitir el producto bruto en forma de sólido púrpura. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado hasta sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido beis (80 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,25 (6H, d), 2,95 - 3,06 (1 H, m), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 5,29 (2H, s), 6,72 (1 H, d), 6,80 (1 H, d), 7,28 - 7,36 (1H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m), 7,88 (1H, s), 8,19 (1H, t), 8,41 (1H, s), 9,81 (1H, s), 10,71 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 466; ácido, HPLC tR = 1,53 min.
Los intermedio usados en el Ejemplo 1 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 2-fluorobencen-1,4-diamina
Se añadió polvo de cinc (4,2 g, 64,1 mmol) a cloruro amónico (3,4 g, 64,1 mmol), 3-fluoro-4-nitroanilina (500 mg, 3,2 mmol) y agua (4 ml) en etanol (15 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 2 horas. Se filtró la mezcla, y se evaporó el filtrado a sequedad para proporcionar un residuo bruto que se purificó por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 1 a un 10 % de metanol en DCM (0,1 %, DIPEA). Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de aceite negro (405 mg, 100 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 66,27 (1H, dd), 6,39 (1H, dd), 6,58 (1H, dd), 9,74 (2H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 127; ácido, HPLC tR = 0,227 min.
Preparación de 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-tri azol-1 -il)acetato de etilo
Se añadió una disolución al 30 % de 2-azidoacetato de etilo en DCM (19,5 g, 45,4 mmol) en forma de disolución en acetonitrilo (27 ml) durante 5 minutos a una suspensión de yoduro de cobre (I) (0,17 g, 0,9 mmol), 3-metilbut-1-ino (5,1 ml, 49,9 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,9 mmol) en acetonitrilo (27 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 3 días a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y se separó el residuo entre agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (100 ml) y se combinaron los extractos con la fase orgánica. Se secaron los extractos combinados y se evaporaron a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 30 a un 50 % de acetato de etilo en heptano. Se evaporaron fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido cristalino (8,06 g, 90 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 6 1,21 (3H, t), 1,22 (6H, d), 2,98 (1H, hept), 4,16 (2H, q), 5,30 (2H, s), 7,82 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 198.
Preparación de ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acético
Se añadió hidróxido de litio hidratado (10,2 g, 242,5 mmol) en forma de disolución en agua (540 ml) a 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetato de etilo (15,9 g, 80,8 mmol) en THF (180 ml). Se agitó la mezcla durante 90 minutos, y posteriormente se concentró. La disolución acuosa resultante se acidificó a pH 5 con HCl 2M y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Se evaporó la fase acuosa a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco que contenía LiCl (28,2 g, 100 %, 48 % de concentración), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 5 1,20 (6H, d), 2,92 (1H, hept), 4,59 (2H, s), 7,62 (1H, d); m/z: ES+ [M+H]+ 170.
Preparación de N-(4-amino-3-fluorofenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida
Se añadió HATU (678 mg, 1,8 mmol) a ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (201 mg, 1,2 mmol), 2­ fluorobencen-1,4-diamina (150 mg, 1,2 mmol) y DIPEA (0,3 ml, 1,8 mmol) en DMF (7 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a 25 °C durante 6 horas, a continuación, se evaporó a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido negro (200 mg, 61 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,24 (6H, d), 2,99 (1H, dt), 4,98 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,72 (1H, dd), 6,99 (1H, dd), 7,38 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 10,25 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 278; ácido, HPLC tR = 0,979 min.
Ejemplo 2
W-{4-[(5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000024_0001
Se añadió HATU (84 mg, 0,2 mmol) por partes a N1-(5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (100 mg, 0,2 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (52 mg, 0,2 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,4 mmol) en DMF (1 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción y se diluyó con DCM (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 0,1M (20 ml), agua (10 ml), y Na2CO3 saturado (20 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (60 mg, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,26 (6H, d), 2,94 - 3,07 (1H, m), 3,91 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,94 (1H, d), 10,48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 466; ácido, HPLC tR = 1,38 min.
Los intermedios usados en el Ejemplo 2 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 2-fluoro-3,4-dimetoxibenzaldehído
Se añadió cloruro de titanio (IV) (8 g, 42,3 mmol) en DCM (12 ml) gota a gota a 1-fluoro-2,3-dimetoxibenceno (4 g, 25,6 mmol) en DCM (40 ml) a 0 °C durante un período de 15 minutos bajo nitrógeno. Esto fue seguido de la adición de dicloro(metoxi)metano (3,2 g, 28,2 mmol) en DCM anhidro (8 ml) gota a gota durante 12 minutos. Se agitó la disolución resultante a 0 °C durante 30 minutos, a continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (200 ml), se extrajo con DCM (2x100 ml), se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 2 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título (4,6 g, 98 %) en forma de sólido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 53,84 (3H, d), 3,95 (3H, s), 7,11 (1H, p), 7,61 (1H, p), 10,06 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 185; ácido, HPLC tR = 1,434 min.
Preparación de 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzaldehído
Se añadió nitrato potásico (2,8 g, 27,4 mmol) por partes a 2-fluoro-3,4-dimetoxibenzaldehído (4,2 g, 22,8 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (30 ml, 562,9 mmol) a 0 °C. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con agua con hielo (75 ml) y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido marrón (3,2 g, 61 %). RMN 1H (DMSO-CÍ6, 300 MHz) 53,95 (3H, d), 4,02 (3H, s), 7,71 (1H, d), 10,08 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 230; ácido, HPLC tR = 1,206 min.
Preparación de ácido 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoico
Se añadió perborato sódico (4,3 g, 27,9 mmol) por partes a 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzaldehído (3,2 g, 14 mmol) en ácido acético (45 ml) durante un período de 2 minutos. Se agitó la mezcla resultante a 50 °C durante 3 días. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad, se disolvió en DCM (200 ml) y se lavó secuencialmente con agua (2x100 ml). Se separó la fase acuosa, se congeló y liofilizó para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (2,9 g, 85 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 53,89 (6H, d), 7,41 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = no encontrado; ácido, HPLC tR = 1,041 min.
Preparación de 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzamida
Se añadió SOCl2 (100 ml, 1370 mmol) por partes a ácido 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzoico (2,9 g, 11,8 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 90 °C durante 2 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió la mezcla resultante en THF (30 ml). Se enfrió el disolvente a 0 °C y se añadió amoníaco (0,5M en THF) (47,3 ml, 23,7 mmol) de forma lenta. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad, se disolvió en DCM (200 ml) y se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado (2x50 ml) y agua (2x50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 6 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido marrón (0,6 g, 21 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 53,98 (6H, d), 7,69 (1H, d).
Preparación de 6-amino-2-fluoro-3,4-dimetoxibenzamida
Se añadió hierro (412 mg, 7,4 mmol) por partes a 2-fluoro-3,4-dimetoxi-6-nitrobenzamida (600 mg, 2,5 mmol) en ácido acético (3 ml). Se agitó la mezcla resultante a 105 °C durante 15 minutos. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad, se disolvió en DCM (100 ml) y se lavó secuencialmente con agua (2x50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó para permitir el compuesto del título en forma de aceite amarillo (500 mg, 95 %), que se usó sin purificación adicional. m/z (ES+), [M+H]+ = 215; ácido, HPLC tR = 0,964 min.
Preparación de 5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se añadió PTSA (35,5 mg, 0,2 mmol) a 6-amino-2-fluoro-3,4-dimetoxibenzamida (200 mg, 0,9 mmol) y trimetoximetano (5 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la suspensión resultante a 100 °C durante 3 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con acetato de etilo (5 ml) y se evaporó a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido beis (140 mg, 67 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 53,83 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,01 - 7,08 (1H, m), 8,00 (1H, d), 12,12 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 225; ácido, HPLC tR = 0,87 min.
Preparación de N1-(5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió PyAOP (393 mg, 0,8 mmol) a 5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (130 mg, 0,6 mmol) y DBU (0,22 ml, 1,5 mmol) en acetonitrilo (4 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió bencen-1,4-diamina (94 mg, 0,9 mmol) a esto a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (20 ml), se extrajo con DCM (2x25 ml), se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó para permitir un aceite oscuro solidificado tras reposo. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 2 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (220 mg, > 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 53,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 5,05 (2H, s), 6,57 (2H, d), 7,09 (1H, s), 7,26 (2H, d), 8,34 (1H, s), 8,65 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 315; ácido, HPLC tR = 0,87 min.
Ejemplo 3 y Ejemplo 4
(fí)-W-(4-([5-etoxi-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino)fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida y (S)-A/-(4-([5-etoxi-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000025_0001
Se añadió terc-butóxido potásico (150 mg, 1,3 mmol) a tetrahidrofuran-3-ol (78 mg, 0,9 mmol) y N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (200 mg, 0,4 mmol) en DMF (4 ml) a 25 °C bajo aire. Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 5 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título racémico en forma de sólido blanco (160 mg, 70 %); ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1,443 min. Se purificó este compuesto por medio de HPLC-quiral de preparación sobre una columna Chiralpak IA, eluyendo isocráticamente con un 30 % de metanol en MTBE (0,1 %, DEA) como eluyente. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir un enantiómero de N-(4-((5-etoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida en forma de sólido blanco (68 mg, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20 °C) 5 1,25 (6H, d), 1,56 (3H, t), 1,99-2,06 (1H, m), 2,25-2,35 (1 H, m), 2,95-3,02 (1H, m), 3,75-3,95 (4H, m), 4,32 (2H, t), 5,22 (1H, t), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,98 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1,463 min. A continuación, esto fue seguido del otro enantiómero de N-(4-((5-etoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida en forma de sólido blanco (62 mg, 39%). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20 °C) 51,25 (6H, d), 1,56 (3H, t), 1,98-2,05 (1H, m), 2,25-2,35 (1H, m), 2,95-3,02 (1 H, m), 3,75-3,95 (4H, m), 4,32 (2H, t), 5,22 (1H, t), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,99 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 1,470 min.
Los intermedios usados en el Ejemplo 3 y Ejemplo 4 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona
Se añadió etanolato sódico (7,5 g, 109,8 mmol) a 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)-ona (4 g, 22 mmol) en DMSO (20 ml) enfriado a 0 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (200 ml) y se ajustó a pH 7 con HCl 2M. Se aisló el sólido resultante por medio de filtración para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (4,4 g, 96 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO, 21 °C) 5 1,37 (3H,t), 4,09 - 4,16 (2H, m), 6,88 - 6,94 (2H, m), 7,98 (1H, s), 11,98 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 209; TFA, HPLC tR = 0,988 min.
Preparación de N1 -(5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió BOP (8,9 g, 20,2 mmol) a 5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4(3H)-ona (3 g, 14,4 mmol) y DBU (4,3 ml, 28,8 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 3 horas. Se añadió bencen-1,4-diamina (2,2 g, 20,2 mmol) a esto a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 3 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3x25 ml), se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó para permitir un aceite oscuro. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 4 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (2,6 g, 59 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO, 23 °C) 51,68 (3H, t), 4,27 - 4,29 (2H, m), 6,65 (1H, s), 6,74 - 6,77 (2H, m), 7,06 (1H, d), 7,45 - 7,48 (2H, m), 8,54 (1H, d), 9,69 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 299; TFA, HPLC tR = 0,871 min.
Preparación de N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida
Se añadió HATU (4,7 g, 12,3 mmol) a N1-(5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (2,5 g, 8,2 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (2,1 g, 12,3 mmol) y DIPEA (4,3 ml, 24,6 mmol) en Dm F (10 ml) a 25 °C bajo aire. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml), y se lavó secuencialmente con agua (2x150 ml) y salmuera saturada (75 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó a sequedad. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 4 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,5 g, 41 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO, 23 °C) 5 1,25 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,95-3,05 (1H, m), 4,35 - 4,42 (2H, m), 5,26 (2H, s), 7,05 - 7,12 (2H, m), 7,60 -7,63 (2H, m), 7,77 - 7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,50 (1H, s), 10,03 (1H, s), 10,51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 450; TFA, HPLC tR= 1,048 min.
Ejemplo 5
W-(4-((5-etoxi-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida
Figure imgf000026_0001
Se añadió terc-butóxido potásico (112 mg, 1 mmol) a N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (150 mg, 0,3 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (102 mg, 1 mmol) en d Mf (2 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 7 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título (75 mg, 42 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 1,65 (2H, t), 2,01 - 2,11 (2H, m), 2,95 - 3,07 (1H, m), 3,52 - 3,58 (2H, m), 3,86 - 3,91 (2H, m), 4,35 (2H, q), 4,80 - 4,86 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,70 (1H, d), 6,88 (1H, d), 7,57 - 7,65 (2H, m), 7,75 - 7,84 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,44 (1H, s), 9,98 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 532; ácido, HPLC tR = 1,485 min.
Ejemplo 6
W-(4-((7-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-etoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
Figure imgf000027_0001
Se añadió terc-butóxido potásico (75 mg, 0,7 mmol) a 2-(dimetilamino)-etan-1-ol (39,7 mg, 0,4 mmol) y N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) a 25 °C bajo aire. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 15 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (51 mg, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20 °C) 5 1,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,25 (6H, s), 2,65-2,69 (2H, t), 2,95 - 3,05 (1H, m), 4,19 (2H,t), 4,31 - 4,36 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,90 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 519; TFA, HPLC tR = 1,193 min.
Ejemplo 7
W-(4-((5-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
Figure imgf000027_0002
Se añadió metóxido sódico (24 mg, 0,4 mmol) a metanol (43 mg, 1,3 mmol) y N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) a 25 °C bajo aire. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 5 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron a sequedad fracciones que contenían el compuesto deseado para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (70 mg, 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20 °C) 51,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,95 -3,05 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,31 - 4,36 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,70 (1H, s), 6,79 (1 H, s), 7,61 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 462; TFA, HPLC tR = 1,445 min.
Ejemplo 8
N-(4-((5-etoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
Figure imgf000027_0003
Se añadió 2-metoxietan-1-ol (34 mg, 0,4 mmol) a N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) y terc-butóxido potásico (75 mg, 0,7 mmol) en DMF (2 ml) a 25 °C bajo aire. Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 5 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (63 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20 °C) 5 1,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,95 - 3,05 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,71 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,31 - 4,36 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,72 (1H, s), 6,79 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 506; TFA, HPLC tR = 1,445 min.
Ejemplo 9
N-(4-((5-etoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
Figure imgf000028_0001
Se añadió terc-butóxido potásico (50 mg, 0,4 mmol) a oxetan-3-ol (33 mg, 0,4 mmol) y N-(4-((5-etoxi-7-fluoroquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) a 25 °C bajo aire. Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 5 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (68 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO, 20 °C) 5 1,26 (6H, d), 1,58 (3H, t), 2,98-3,05 (1H, m), 4,33 - 4,38 (2H, m), 4,60 (2H, t), 5,00 (2H, t), 5,27 (2H, s), 5,45 - 5,50 (1H, m), 6,46 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,61 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,50 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; TFA, HPLC tR = 1,883 min.
Ejemplo 10
N-(4-{[5-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000028_0002
Se añadió terc-butóxido potásico (85 mg, 0,8 mmol) a N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (110 mg, 0,3 mmol) y tetrahidro-4H-piran-4-ol (77 mg, 0,8 mmol) en d Mf (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 7 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (38 mg, 29 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,26 (6H, d), 1,60 - 1,69 (2H, m), 2,05 (2H, d), 2,95 - 3,10 (1H, m), 3,56 (2H, t), 3,89 (2H, t), 4,09 (3H, s), 4,81 - 4,85 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,69 (1H, d), 6,87 (1H, d), 7,57 - 7,66 (2H, m), 7,74 - 7,84 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,40 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,52 (1H, d); m/z (ES+), [M+H]+ = 518; TFA, HPLC tR = 8,32 min.
Los intermedios usados en el Ejemplo 10 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se añadió metóxido sódico (en metanol) (9,9 g, 54,9 mmol) a 5,7-difluoroquinazolin-4(3H)-ona (2 g, 11 mmol) en DMSO (10 ml) enfriado a 0 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y posteriormente se neutralizó con HCl 2M. Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,9 g, 89 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 53,87 (3H, s), 6,87 -7,03 (2H, m), 8,00 (1H, s), 12,04 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 195; ácido, HPLC tR = 0,90 min.
Preparación de N1-(7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió BOP (3,2 g, 7,2 mmol) a 7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (1 g, 5,2 mmol) y DBU (1,6 ml, 10,3 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 15 minutos. Se añadió bencen-1,4-diamina (0,8 g, 7,2 mmol) a esto a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (10 ml), se extrajo con DCM (3x25 ml), se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó para permitir un aceite oscuro. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 4 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (2,1 g, > 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 54,10 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,59 (2H, d), 6,97 - 7,07 (2H, m), 7,31 (2H, d), 8,34 (1H, s), 9,59 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 285; ácido, HPLC tR = 0,81 min.
Preparación de N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida Se añadió HATU (1,9 g, 4,9 mmol) por partes a N1-(7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (2,1 g, 4,4 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (1,2 g, 4,9 mmol) y DIPEA (1,70 ml, 9,8 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó la mezcla de reacción con agua. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con agua/acetonitrilo (50 ml, 5:1) y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,2 g, 62 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 1,25 (6H, d), 2,95 - 3,05 (1 H, m), 4,13 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,01 - 7,14 (2H, m), 7,61 (2H, d), 7,75 (2H, d), 7,88 (1 H, d), 8,46 (1H, s), 9,87 (1H, s), 10,51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 436; base, HPLC tR = 0,82 min.
Ejemplo 11
2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-{4-[(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}acetamida
Figure imgf000029_0001
Se añadió HATU (64 mg, 0,2 mmol) a una suspensión de ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acético (42 mg, 0,1 mmol), N1-(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (44 mg, 0,1 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,05 ml, 0,3 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se inactivó la mezcla de reacción con agua (10 ml), se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase acuosa con acetato de etilo (3x10 ml) y se combinaron las fases orgánicas, se lavó con salmuera (10 ml), se secó, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (41 mg, 76 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) ó 1,24 (3H, s), 1,25 (3H, s), 2,99 (1H, pd), 3,86 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,12 (3H, s), 5,25 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,59 (2H, d), 7,82 (2H, d), 7,86 (1 H, d), 8,43 (1 H, s), 9,88 (1H, s), 10,45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 478.
Los intermedios usados en el Ejemplo 11 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 5,6,7-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se calentaron una disolución clorhidrato de 6-amino-2,3,4-trimetoxibenzoato de etilo (200 mg, 0,7 mmol) y acetato de formimidamida (214 mg, 2,1 mmol) en 2-metoximetanol (5 ml) a 125 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó. Se trató el residuo con agua (10 ml). Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido marrón (164 mg, 100 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 m Hz , CDCl3, 27 °C) ó 3,95 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,02 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,99 (1H, s), 11,02 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 237.
Preparación de N1 -(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió DBU (0,2 ml, 1,4 mmol) a una mezcla de 5,6,7-trimetoxiquinazolin-4(3H)-ona (130 mg, 0,6 mmol) y PyBOP (372 mg, 0,7 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y se calentó a 60 °C durante 1 hora. Se añadió bencen-1,4-diamina (119 mg, 1,1 mmol) y se continuó la agitación a 60 °C durante 2 horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentró a vacío. Se disolvió la mezcla bruta en acetona y se añadieron 2 ml de HCl 2M en éter dietílico para formar un precipitado. Se filtró el precipitado y se lavó con acetona, a continuación, se disolvió en disolución acuosa saturada de hidrógeno carbonato sódico (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3x20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtró y se concentró a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido beis (73 mg, 41 %), que se usó sin purificación adicional. m/z: ES+ [M+H]+ 327.
Ejemplo 12
N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000030_0001
Se agitó una mezcla de N-(4-aminofenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (5,4 g, 20,7 mmol) y (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (5,2 g, 19,7 mmol) en ácido acético (12 ml) a 60 °C durante 35 minutos. Se vertió la mezcla en agua (150 ml), se agitó y se sometió a tratamiento de ultrasonidos. Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración, se lavó con agua y se secó. Se disolvió el sólido resultante en DCM/metanol (12:1, 600 ml) y se lavó la disolución con una disolución de NaHCÜ3 0,2M (600 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM/metanol (12:1, 2x200 ml) y se combinaron los extractos con la fase orgánica. Se secaron los extractos orgánicos combinados, se filtró y se evaporó para proporcionar un sólido beis. Se cristalizó el producto bruto a partir de etanol caliente (700 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 2 horas, se recogió el sólido cristalino por medio de filtración, se lavó con etanol frío y se secó a alto vacío a 50 °C para permitir 7,4 g de producto bruto. El producto bruto se purificó de forma adicional por medio de recristalización en etanol caliente (800 ml). Tras enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 20 horas, se recogió el sólido cristalino por medio de filtración; se recogieron los sólidos y se secó a vacío a 50 °C durante 72 horas para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido blanco (6,2 g, 58 %). RMN 1H (500 MHz, DMSÜ, 27 °C) 5 1,24 (6H, d), 2,99 (1H, pd), 3,32 (3H, s), 3,67 - 3,73 (2H, m), 4,24 - 4,3 (2H, m), 5,26 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 7,53 - 7,61 (2H, m), 7,63 -7,69 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,44 (1H, s), 8,95 (1H, d), 10,47 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 480.
Los intermedios usados en el Ejemplo 12 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de (4-(2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)fenil)carbamato de terc-butilo
Se añadió HATU (18,4 g, 48,3 mmol) a una disolución de (4-aminofenil)carbamato de terc-butilo (8,4 g, 40,3 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acético (19,4 g, 44,3 mmol) y DIPEA (10,5 ml, 60,4 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla a un volumen de 75 ml, se diluyó con agua (700 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x300 ml). Se lavaron los extractos combinados de acetato de etilo con disolución de ácido cítrico 0,5M (300 ml), agua (4x300 ml), disolución de NaHCÜ3 0,5M (200 ml), agua (200 ml), salmuera (200 ml) y se secó. Se evaporó la disolución a sequedad y se recristalizó el residuo a partir de acetonitrilo para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (8,2 g, 57 %). RMN 1H (500 MHz, DMSÜ, 27 °C) 5 1,23 (6H, d), 1,45 (9H, s), 2,98 (1H, hept), 5,20 (2H, s), 7,38 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,83 (1H, d), 9,27 (1H, s), 10,31 (1H, s). m/z: ES+ [M+H]+ 360.
Preparación de N-(4-aminofenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida
Se añadió ácido clorhídrico 4M en dioxano (15,3 ml, 61,2 mmol) a una mezcla de (4-(2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamido)fenil)carbamato de terc-butilo (2,2 g, 6,1 mmol) en DCM (20 ml) y metanol (20 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas, tiempo durante el cual se añadió una parte adicional de ácido clorhídrico 4M en dioxano (8,0 ml, 24 mmol). Se evaporó la mezcla a sequedad y se disolvió el residuo en agua (70 ml). Se añadió lentamente esta disolución acuosa a una disolución agitada de carbonato potásico 1M (150 ml), provocando la precipitación de un sólido blanco. Se agitó la mezcla durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (1,4 g, 89 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSÜ, 27 °C) 5 1,23 (6H, d), 2,98 (1H, hept), 4,90 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,50 (2H, d), 7,20 (2H, d), 7,82 (1H, s), 9,99 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 260.
Preparación de 2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo
Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (8,4 ml, 89 mmol) a una suspensión agitada de 2,6-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo (11,5 g, 74,1 mmol) y carbonato potásico (30,7 g, 222,4 mmol) en DMF (175 ml). Se calentó la mezcla a 85 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se vertió en agua (1250 ml). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x400 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (4x400 ml), salmuera saturada (200 ml), se secaron y se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite naranja. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 20 a un 45 % de acetato de etilo en heptano. Se evaporaron las fracciones a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco (16,1 g, 93 %). RMN 1H (500 MHz, DMSÜ, 27 °C) 53,28 (3H, s), 3,62 - 3,68 (2H, m), 4,21 - 4,27 (2H, m), 7,05 - 7,14 (2H, m); m/z: ES+ [M+H]+ 214.
Preparación de 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo
Se separó 2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (23 g, 107,9 mmol) en 14 viales de microondas, que contenían cada uno de ellos (1,64 g, 7,7 mmol) de sustrato. Se suspendió cada lote en isopropanol (3 ml) y se añadió una disolución concentrada de amoníaco acuoso (8 ml, 3237 mmol). Se tapó cada vial y se calentó a 100 °C en reactores de microondas durante 13 horas. Se combinaron todos los lotes; se recogió el sólido que cristalizó a partir de la disolución por medio de filtración, se lavó con agua y se secó para permitir el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco (19,6 g, 87 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 5 3,28 (3H, s), 3,57 - 3,64 (2H, m), 4,02 - 4,07 (2H, m), 6,10 (1H, dd), 6,17 (1H, dd), 6,35 (2H, s); m/z: ES-[M-H]- 209.
Preparación de (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (62,6 ml, 471 mmol) a 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (11 g, 52,3 mmol) a 25 °C. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 2 horas y, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en agua agitada (200 ml) (exoterma, aplicación de enfriamiento con agua fría) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2x150 ml). Se lavaron los extractos combinados con agua (3x150 ml), salmuera saturada (100 ml), se secó y se evaporó a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (13, 9 g, 100 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 52,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,61 - 3,66 (2H, m), 4,14 - 4,17 (2H, m), 6,55 - 6,6 (2H, m), 8,03 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 266.
Forma A del Compuesto X
Se analizó el producto final, N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida, por medio de XRPD y DSC y se encontró que era cristalino. XRPD de una muestra del material dio lugar a un patrón de difracción como se muestra en la Figura A. La Forma A de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida se caracteriza por al menos un pico a un valor 20 de 6,7° y 18,7°, medido usando radiación CuKa. Los diez picos más destacados de XRPD se muestran en la Tabla A.
Tabla A: Diez picos más destacados XRPD de Forma A de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
Figure imgf000031_0001
en la que los valores de 20 son /- 0,2°.
El análisis DSC de la Forma A de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida mostró una endoterma de fusión con un comienzo de 235,7 °C y un pico a 237,6 °C. Se muestra una traza de DSC en la Figura B.
Forma B del Compuesto X
Se produjo el material de Forma B formando una suspensión de la Forma A de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida en agua a temperatura ambiente. Se colocaron aproximadamente 10 mg del material original en un vial de vidrio de 1,5 ml con una barra agitadora magnética, y se añadieron aproximadamente 0,5 ml de agua, a continuación, se selló el vial herméticamente con un tapón y se dejó en agitación en una placa con agitador magnético. Trascurridas aproximadamente 4 horas, se retiró la muestra de la placa, se quitó la tapa y se dejó secar la suspensión en condiciones ambientales antes del análisis por XRPD, DSC y TGA. Se determinó que el material resultante (Forma B) era cristalino por medio de XRPD. El análisis de DSC y TGA muestra que este material corresponde a monohidrato. Existe una pérdida de peso de un 4,1 % observada tras calentamiento a 220 °C. La Figura D muestra una traza de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida.
XRPD de una muestra de material dio lugar a un patrón de difracción como se muestra en la Figura C. La Forma B de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida se caracteriza por al menos un pico a un valor 20 de 4,2° y 7,7°, medido usando radiación CuKa. Los diez picos más destacados de XRPD se muestran en la Tabla B.
Tabla B: Diez picos más destacados XRPD de Forma B de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
Figure imgf000032_0002
en la que los valores de 20 son /- 0,2°.
Ejemplo 12.1
Ampliación de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino]}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida Primer Brazo de la Ruta de Convergencia
Figure imgf000032_0001
Etapa 1:
Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (65,4 ml, 696,31 mmol) de una vez a 2,6-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo (90 g, 580,26 mmol) y carbonato potásico (241 g, 1740,77 mmol) en DMF (1200 ml). Se agitó la disolución resultante a 85 °C durante 5 horas.
Se vertió la mezcla de reacción en agua (400 ml), se extrajo con EtOAc (2x200 ml), se secó la fase orgánica sobre Na2SÜ4, se filtró y evaporó para permitir el producto bruto.
Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 20 a un 30 % de EtOAc en éter de petróleo. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir 2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (115 g, 93 %) en forma de aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 57,17 - 7,08 (m, 2H), 4,29 - 4,22 (m, 2H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).
Etapa 2:
Se añadió una disolución acuosa de amoníaco (360 ml, 16,64 mol) a 2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (56 g, 0,26 mol) en iPrOH (120 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante a 95 °C durante 12 horas. Cristalizó un sólido a partir de la disolución y se recogió por medio de filtración. Se lavó el sólido con isopropanol al 15 % en agua, posteriormente se lavó con agua y se secó. Esto dio lugar a 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (50,8 g, 92 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 3,29 (3H, s), 3,59 - 3,66 (2H, m), 4,03 - 4,10 (2H, m), 6,09 - 6,23 (2H, m), 6,38 (2H, s).
Etapa 3:
Se añadió DMF-DMA (500 ml, 3734,35 mmol) a 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (90 g, 428,15 mmol). Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 2 horas.
Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo (1,5 l), se extrajo con EtOAc (3x500 ml), se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (110 g, 97 %) en forma de sólido incoloro. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 53,04 (6H, d), 3,61 -3,69 (2H, m), 4,13 - 4,21 (2H, m), 6,55 - 6,63 (2H, m), 8,05 (1H, s).
Segundo Brazo de Ruta de Convergencia
Figure imgf000033_0001
Etapa 4:
Se llevó a cabo el proceso de etapa en paralelo. Se mezcló una disolución de un 30 % de 2-azidoacetato de etilo en DCM (60 g, 464,69 mmol) con acetonitrilo (500 ml) y posteriormente se añadió gota a gota a una disolución agitada de 3-metilbut-1-ino (36,4 g, 534,39 mmol), yoduro de cobre (I) (1,770 g, 9,29 mmol) y TEA (1,295 ml, 9,29 mmol) en acetonitrilo (500 ml) a 22 °C, durante un período de 5 minutos bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 22 °C durante 12 horas.
A continuación, se combinaron las disoluciones resultantes y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 40 % de EtOAc en éter de petróleo. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de etilo (160 g, 175 %) en forma de aceite incoloro. RMN 1H (Cloroformo-d, 300 MHz) 5 1,06-1,18 (9H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 4,07 (2H, q), 4,99 (2H, s), 7,35 (1 H, d).
Etapa 5:
Se añadió una disolución de LiOH (38,9, 1622,41 mmol) en agua (200 ml) gota a gota a una disolución agitada de 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetato de etilo (160 g, 811,20 mmol) en THF (800 ml) a 22 °C durante un período de 5 minutos bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 22 °C durante 12 horas.
Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se acidificó la mezcla de reacción con HCl 2M a pH 6. Se recogió el sólido y se secó a vacío a 40 °C para proporcionar ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (120 g, 87 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (Metanol-d4, 300 MHz) 51,33 (6H, d), 3,04-3,09 (1H, m), 4,93 (2H, s), 7,69 (1H, d). Etapa 6:
Se añadió HATU (147 g, 386,88 mmol) a (4-aminofenil)carbamato de terc-butilo (67,1 g, 322,40 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acético (60 g, 354,64 mmol) y DIPEA (84 ml, 483,60 mmol) en DMF (200 ml). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 12 horas.
Se vertió la mezcla de reacción en agua (600 ml). Se recogió el precipitado sólido resultante por medio de filtración y se secó para proporcionar un sólido púrpura claro.
Se recristalizó el sólido a partir de acetonitrilo para permitir (4-(2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)fenil)carbamato de terc-butilo (105 g, 91 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,25 (6H, d), 1,47 (9H, s), 2,94 - 3,04 (1H, m), 5,22 (2H, s), 7,36 - 7,50 (4H, m), 7,85 (1H, d), 9,30 (1H, s), 10,33 (1H, s). Etapa 7:
Se añadió HCl (4M en dioxano) (598 ml, 2392,68 mmol) a (4-(2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamido)fenil)carbamato de terc-butilo (86 g, 239,27 mmol) en DCM (400 ml) y MeOH (400 ml). Se agitó la disolución resultante a 25 °C durante 16 horas. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM. Se ajustó la mezcla de reacción a pH 10 con Na2CO3 saturado. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con agua (300 ml) y se secó a vacío para permitir N-(4-aminofenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (51,0 g, 82 %) en forma de sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400Hz, DMSO) 5: 1,24 (6H, d), 2,96-3,02 (1H, m), 5,11-5,16 (4H, m), 6,53 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,83 (1H, s), 10,04 (1H, s).
Convergencia
Figure imgf000034_0001
Se añadió (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (37,6 g, 141,91 mmol) a N-(4-aminofenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (46 g, 177,39 mmol) en ácido acético (300 ml). Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 40 minutos.
Se combinó esta reacción con otros dos lotes para el aislamiento y la purificación que se sintetizaron de acuerdo con el proceso descrito en el párrafo anterior.
Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con agua (200 ml) y se secó a vacío para permitir el producto bruto.
Se recristalizó el producto bruto con EtOH y se secó para permitir N-(4-((5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-traizol-1-il)acetamida (45,0 g, 66,1 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,26 (6H, d), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,68 - 3,75 (2H, m), 4,24 - 4,32 (2H, m), 5,29 (2H, s), 7,05 (1H, d), 7,14 (1H, q), 7,57 - 7,64 (2H, m), 7,63 - 7,72 (2H, m), 7,89 (1H, d), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, d), 10,50(1 H, s).
Ejemplo 12A
Ampliación de sal de tosilato de of N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Etapa 1:
Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (9,6 kg, 69,06 mol) de una vez a 2,6-difluoro-4-hidroxibenzonitrilo (8,6 kg, 55,45 mol) y carbonato potásico (23 kg, 166,43 mol) en CH3CN (70,9 kg). Se agitó la disolución resultante a 80­ 85 °C durante 8-10 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a 40-45 °C y se filtró. La torta se lavó con CH3CN (13,4 kg). Se concentró el filtrado combinado a vacío hasta 34-43 l. Se añadió agua de proceso (92,0 kg) y se concentró la mezcla a vacío hasta 77-85 l. Se filtró la suspensión para permitir 2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (13,70 g, 100 %) en forma de sólido húmedo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 53,29 (3H, s), 3,65 - 3,67 (2H, t), 4,24 - 4,26 (2H, t), 7,11 (1H, s), 7,14 (1H, s).
Etapa 2:
Se añadió una disolución acuosa de amoníaco al 25 % (187,8 kg, 1341,43 mol) a 2,6-difluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (13,7 kg, 56,68 mol, ensayo : 88,2 %) en iPrOH (42,6 kg) a temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a 100-110 °C durante 16-20 horas en autoclave.
Se cristalizó un sólido a partir de la disolución y se recogió mediante filtración. Se lavó el sólido con un 15 % de isopropanol en agua y se secó. Esto dio como resultado 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (7,4 kg, 62 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 3,29 (3H, s), 3,61 - 3,63 (2H, t), 4,04 - 4,07 (2H, t), 6,11 (1H, s), 6,16 - 6,19 (1H, d), 6,37 (2H, s).
Etapa 3:
Se añadió DMF-DMA (16,8 kg, 140,99 mol) a 2-amino-6-fluoro-4-(2-metoxietoxi)benzonitrilo (7,4 kg, 35,20 mol) en MTBE (46,8 kg). Se agitó la disolución resultante a 55-60 °C durante 6-8 horas.
Se enfrió la mezcla de reacción a 20-30 °C y se lavó con salmuera. Se añadieron tamices moleculares (11,0 kg) a la fase orgánica para eliminar el agua. Se concentró la disolución orgánica a vacío hasta 37-44 l seguido de adición de MTBE para permitir una disolución de (E)-N'-(2-ciando-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (53,25 kg, ensayo: 15,9 %, 91 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 2,99 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,64 -3,67 (2H, t), 4,15 - 4,18 (2H, t), 6,57 - 6,60 (2H, m), 8,04 (1H, s).
Etapa 4:
Se añadió (4-aminofenil)carbamato de terc-butilo (8,4 kg, 40,33 mol) a una disolución de (E)-N'-(2-ciando-3-fluoro-5-(2-metoxietoxi)fenil)-N,N-dimetilformimidamida (9,0 kg, 33,92 mol) en MTBE (30 kg). Se añadió a continuación AcOH (31,6 kg). Se agitó la disolución resultante a 50-60 °C durante 3-4 horas.
Se enfrió la mezcla de reacción a 20-30 °C y se filtró. Se usó MTBE (26 kg) para lavar la torta. Se secó el sólido para permitir (4-((5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)carbamato de terc-butilo (13,10 kg, ensayo: 87,5 %, 79 %). 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,49 (9H, s), 3,3 (3H, s), 3,70 - 3,72 (2H, t), 4,27 - 4,29 (2H, t), 7,04 (1H, s), 7,11 - 7,15 (1H, dd), 7,43 - 7,56 (4H, m), 8,42 (1H, s), 8,90 - 8,93 (1H, d), 9,35 (1H, s).
Etapa 5:
Se añadió gas de HCl (85 kg, 2328,77 mol) a (4-((5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino)fenil carbamato de terc-butilo (10,2 kg, 23,80 ml) en 2-MeTHF (160 kg) y agua (10 kg). Se agitó la mezcla resultante a 20-25 °C durante 4-6 horas.
Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con 2-MeTHF (40 kg). Se secó el sólido para permitir diclorohidrato de N1-(5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-1-il)bencen-1,4-diamina (9,10 kg, 95 %). Rm N 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 3,33 (3H, s), 3,72 - 3,74 (2H, t), 4,30 - 4,35 (2H, t), 7,29 - 7,62 (6H, m), 8,79 (1H, s), 10,57 (2H, brs).
Etapa 6:
Se añadió una disolución acuosa de amoníaco al 25 % (27 kg, 192,86 mol) a diclorohidrato de N1-(5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (9,10 kg, 22,68 mol) en agua (150 kg). Se agitó la disolución resultante a 20-25 °C durante 2-3 horas.
Se filtró la mezcla de reacción y se lavó con agua (60 kg). Se secó el sólido para permitir N1-(5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (6,15 kg, 83 %). 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 3,3 (3H, s), 3,70 -3,72 (2H, t), 4,25 - 4,29 (2H, t), 5,07 (2H, s), 6,56 - 6,59 (2H, d), 7,00 (1H, s), 7,09 - 7,10 (1H, d), 7,23 - 7,25 (2H, d), 8,35 (1H, s), 8,69 - 8,72 (1H, d).
Etapa 7:
Se introdujo N-[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)-4-quinazolin]-1,4-bencendiamina (4,184 kg, 12,5 mol) en ácido [4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acético (2,41 kg, 13,8 mol) y acetonitrilo (62 l) y se calentó a 65 °C. Se introdujo N-etildiisopropilamina (4,36 l, 25,0 mol) en anhídrido 1-propanfosfónico al 50 % en acetonitrilo (9,96 kg, 16,3 mol) a < 80 °C. Se agitó la mezcla a 65 °C y, a continuación, se enfrió a 10-20 °C y se añadió 2-propanol (20,5 l). Posteriormente, se enfrió la mezcla a 0-10 °C antes de filtrar, lavar con acetonitrilo (2x10 l) y posteriormente secó para permitir N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazolo-1 -il]acetamida (5,530 kg, 91,1 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 51,2 (d, 6 H) 3,0 (spt, 1 H) 3,3 (s, 3 H) 3,7 - 3,7 (m, 2 H) 4,2 - 4,3 (m, 2 H) 5,3 (s, 2 H) 7,0 (d, 1 H) 7,1 (dd, 1 H) 7,5 - 7,6 (m, 2 H) 7,6 - 7,7 (m, 2H) 7,9 (s, 1 H) 8,4 (s, 1 H) 9,0 (d, 1 H) 10,5 (s, 1 H).
Etapa 8:
Se calentaron N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida (2 kg, 4,13 mol) y ácido p-toluensulfónico (0,842 g, 4,34 mol) con agitación en una mezcla de propan-2-ol (26 l, 340 mol) y dimetilsulfóxido (6,5 l, 92 mol) hasta la formación de una disolución. Se filtró la disolución resultante en caliente y se enfrió el filtrado y se sembró con tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida, preparándose el producto seminal de acuerdo con el método descrito a continuación bajo el encabezado “Forma A de la Sal de Tosilato Y”. Se filtró el tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida a presión reducida y se lavó la torta filtrante con una mezcla de propan-2-ol (0,4 l, 5 mol) y dimetilsulfóxido (0,1 l, 1 mol). Tras eliminar el líquido de la torta filtrante y lavar la torta filtrante final con propan-2-ol, se secaron los sólidos en el horno de vacío para proporcionar tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (2,458 kg, 91,2 %) en forma de sólido amarillo brillante. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 51,2 (d, 6 H) 2,3 (s, 3 H) 3,0 (spt, 1 H) 3,3 (s, 3 H) 3,7 - 3,8 (m, 2 H) 4,3 - 4,4 (m, 2 H) 5,3 (s, 2 H) 7,0 - 7,1 (m, 3 H) 7,4 - 7,6 (m, 5 H) 7,6 - 7,7 (m, 2 H) 7,9 (s, 1 H) 8,8 (s, 1 H) 10,5 (br d, 1 H) 10,6 (s, 1 H).
Figure imgf000036_0001
Esquema 5:
Se preparó el ácido [4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acético usado en la Etapa 7 del Esquema 4 por medio del método descrito en el Esquema 5. Se hizo reaccionar una disolución de 2-bromoacetato de metilo (5,4 kg, 36 mol) en 2-propanol (19 l) y azida de sodio (2,3 kg, 35 mol) en agua (23 l) en un reactor de flujo Alfa Laval a 120 °C con un tiempo de residencia de 40 segundos, se controló la reacción por medio de PAT (IR y RAMAN). La corriente de salida se hizo reaccionar a continuación con una corriente de disolución que contenía 3-metilbut-1-ino (3,1 kg, 44 mol) con yoduro de cobre (0,21 kg) y trimetilamina (1,1 kg) en piridina (8,1 l) a 80 °C con un tiempo de residencia de 152 segundos. La corriente de salida (controlada por medio de PAT IR) se recogió en un recipiente agitado junto con una corriente en disolución que contenía edetato disódico (2,9 kg), nitrito sódico (0,14 kg) e hidróxido sódico (5 kg, 58 mol) en agua (7,95 l). Se filtró la suspensión resultante a presión reducida. Se añadió éter metil terc-butílico (45 l) al filtrado y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se detuvo la agitación y se permitió la separación de las fases y se recogió la fase acuosa. Se acidificó la fase acuosa por medio de adición lenta de ácido sulfúrico acuoso (3,5 M) con agitación, manteniendo la temperatura a < 26 °C hasta lograr un pH de 2,5. Posteriormente, se añadió 2-metiltetrahidrofurano (32,5 l) y se agitó la mezcla otros 10 minutos adicionales. Se detuvo la agitación y se permitió la separación de las capas. Se recogió la fase orgánica. Se añadió 2-metiltetrahidrofurano (33 l) a la fase acuosa resultante y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se detuvo la agitación y se permitió la separación de las fases y se recogió la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa resultante a 2,5 con HCl 3,5 M con agitación y se añadió 2-metiltetrahidrofurano (16 l) a la mezcla agitada durante 10 minutos. Se detuvo la agitación y se permitió la separación de las fases. Se recogió la fase orgánica y se combinó con los extractos orgánicos de 2-metiltetrahidrofurano previamente recogidos. Se destilaron los extractos orgánicos combinados a presión atmosférica para eliminar 15 volúmenes relativos (48,6 l) de sustancias orgánicas. Además, se añadió 2-metiltetrahidrofurano (33 l) a las sustancias orgánicas restantes y se destiló la mezcla a presión atmosférica para eliminar 12 volúmenes relativos adicionales (40 l) de sustancias orgánicas. Las sustancias orgánicas restantes se enfriaron a 70 °C con agitación, posteriormente se enfrió a 0 °C durante el transcurso de 4 horas. Se añadió éter metil terc-butílico (13 l) durante 20 minutos y se agitó la mezcla a 0 °C durante 3 horas. Se filtró la suspensión resultante a presión reducida. Se lavó la torta filtrante con éter metil terc-butílico preenfriado (0 °C) (13 l) y se secó la torta filtrante. Se secaron los sólidos resultantes en el horno de vacío (40 °C) para proporcionar ácido [4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acético en forma de sólido cristalino (6,2 kg, 40 %). Rm N 1H (DSMO-d6, 500 MHz): 13,3 (1H, br s, OH) 7,82 (1H, s, 5-H), 5,21 (2H, s, CH2CO2H), 2,99 (1H, hept, J = 5 Hz, CHMe2), 1,24 (6H, d, J = 5Hz, 2 x Me).
RMN 13C (DMSO-d6, 125 MHz): 168,9 (C=O), 153,1 (C, C-4), 121,9 (CH, C-5), 50,45 (CH2, CH2CO2H), 23,32 (CH, CHMe2), 22,51 (CH3, 2 x Me). UPLC MS (BEH/MeCN/TFA): Rt = 0,61 min (A max = 221,1). Espectro de masas: 170,06 (M+H), 154,05 (M - CH3), 125,9 (M - CO2), 112,0 (M - CH2CO2H).
Forma A de Sal de Tosilato Y
Se disolvieron N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -ilacetamida puro libre de base y ácido p-toluensulfónico monohidratado en 16 volúmenes relativos de dimetilsulfóxido al 20 %:propan-2-ol a 20 °C. Se añadió una siembra de Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (0,02 %) al recipiente y se calentaron los contenidos del mismo a 75 °C durante un mínimo de 60 minutos. Se tamizó la disolución resultante en el interior de cristalizador a 75 °C por medio de un filtro en línea. Se enfrió la disolución resultante a 40 °C durante 20 minutos y se añadió propan-2-ol (6,5 volúmenes relativos) por partes al recipiente de reacción como anti­ disolvente para convertir la composición de disolvente en dimetilsulfóxido al 15 %:propan-2-ol. Se sembró el cristalizador de nuevo con Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (0,06 %) al tiempo que la suspensión estaba a 40 °C. Se mantuvo la suspensión en agitación a 40 °C durante 3 días. Se llevó a cabo el análisis XRPD para comprobar la forma polimórfica. Se filtró la suspensión resultante, se lavó con dimetilsulfóxido al 15 %:propan-2-ol y se secó el sólido resultante en el horno de vacío a 40 °C hasta lograr peso constante. Se tomó una muestra del polvo resultante para XRPD y HPLC con vistas a comprobación de forma polimórfica y pureza, respectivamente, y también se determinó la pérdida de líquidos.
En determinadas circunstancias, puede ser necesaria una etapa adicional, que implica suspender material en acetato de isopropilo, sembrar con Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida y formar suspensión a 80 °C durante 24 horas. Se analiza el material resultante por medio de XRPD para confirmar la formación de la Forma A, se aísla y se seca como se ha descrito con anterioridad. La Forma A se caracteriza por medio de al menos un pico a un valor de 20 de 13,4° y 14,3°, medido usando radiación CuKa. La Tabla C muestra los diez picos más destacados de XRPD.
Siembra de Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
La siembra usada en el método descrito anteriormente para la Forma A de sal de tosilato Y se obtuvo como se muestra a continuación: se añade N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida pura libre de base a una botella Duran y se añaden 20 volúmenes relativos de acetato de etilo a la botella, al tiempo que se agita para crear una suspensión. Se preparó una disolución de ácido p-toluensulfónico monohidratado (1,1, equivalente) por medio de disolución completa en 40 volúmenes relativos de acetato de etilo. Se añadió la disolución de ácido p-toluensulfónico gota a gota a la disolución de API al tiempo que se agitaba de forma intensa. Se sometió el material amarillo resultante a formación de suspensión en condiciones ambientales durante 5 días en la botella Duran cerrada. Se comprobó el material resultante por medio de XRPD para mostrar la formación de un material altamente cristalino que correspondió a 1:1 sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida tras el análisis por medio de elucidación de estructura cristalina por RMN, DSC y rayos-X. Se aisló el sólido por medio de filtración a vacío y se secó en un horno de vacío.
Tabla C: Los diez picos más destacaos de Forma A de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
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en la que los valores de 2-theta son /- 0,2°.
Forma B de Sal de Tosilato Y
La Forma B de la Sal de Tosilato Y es una forma hidratada obtenida a partir de los experimentos de ampliación de sal en etanol, sembrado con Forma C de Sal de Tosilato Y.
Se obtuvo la Forma B por medio de exposición de la Forma C de Sal de Tosilato Y a elevados niveles de humedad tales como en un experimento DVS. Alternativamente, se obtuvo la Forma B durante el experimento de ampliación de sal en etanol. Se añadieron N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida pura libre de base y ácido p-toluensulfónico monohidratado en un reactor de vidrio de 1 litro equipado con un agitador de cabecera. Se añadieron diez volúmenes relativos de etanol al reactor a 20 °C. Se calentaron los contenidos del recipiente a 75 °C durante 2 horas para obtener una disolución amarillo claro. Se enfriaron los contenidos del reactor a 60 °C durante 20 minutos. Se añadió 1 % de la mezcla de las Formas C y B, obtenida a partir del método de Forma C comentado en la sección siguiente, al reactor al tiempo que se agitaba. Se mantuvieron los contenidos a 60 °C durante 5 horas seguido de enfriamiento a 5 °C durante 10 horas. Se aisló el sólido a 5 °C por medio de filtración a vacío, se lavó con etanol frío y se secó en un horno de vacío a 20 °C durante la noche, seguido de un período de secado de 25 minutos a 40 °C. Se analizó el sólido resultante por medio de XRPD y proporcionó una forma cristalina denominada Forma B. La Forma B se caracteriza por al menos un pico a un valor de 20 de 4,2° y 7,7°, medido usando radiación CuKa. La Tabla D muestra los diez picos más destacados de XRPD.
Tabla D: Los diez picos más destacaos de Forma B de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
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en la que los valores de 2-theta son /- 0,2°.
Forma C de Sal de Tosilato Y
La Forma C de Sal de Tosilato Y es una forma de solvato en etanol obtenida a partir de los experimentos de medición de solubilidad en etanol y acetonitrilo.
Se obtuvo la Forma C durante los experimentos de medición de solubilidad comenzando con la Forma A de Sal de Tosilato Y. Se generaron curvas de solubilidad en etanol y acetonitrilo. Se añadieron diferentes masas de Forma A en viales y se agitó en etanol y acetonitrilo. Se ajustó la rampa de calentamiento de 25 °C a 75 °C a una tasa de 0,03 °C/minuto. Todos los materiales se incorporaron a la disolución a temperaturas elevadas. Se enfriaron las disoluciones a 25 °C a una tasa de 0,03 °C/minuto y se recristalizó un sólido en los viales en diferentes momentos del ciclo de enfriamiento. Se analizaron los sólidos resultantes por medio de XRPD en forma de suspensiones y proporcionó una forma cristalina denominada Forma C. La Forma C no es una forma estable y se convierte en Forma B tanto durante el secado a vacío como en condiciones ambientales. Por tanto, resulta común aislar una mezcla de las Formas C y B que finalmente se convierte en Forma B a través de la evaporación de etanol a partir de la estructura cristalina. La mezcla aislada de Formas C y B se puede usar como siembra en el método para la obtención de la Forma B, descrito en la sección anterior.
Forma D de Sal de Tosilato Y
La Forma D de Sal de Tosilato Y es una forma de solvato en dimetilsulfóxido obtenida a partir de los experimentos de ampliación de sal en dimetilsulfóxido al 20 %:propan-2-ol.
Se obtuvo la Forma D por medio de cristalización a partir de una disolución saturada de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida en dimetilsulfóxido al 20 %:propan-2-ol. Inicialmente, el sistema de disolvente usado para la obtención de la Forma A fue dimetilsulfóxido al 20 %:propan-2-ol. Posteriormente, se apreció que la recristalización a partir de otro líquido materno tras el aislamiento inicial de la Forma A en el sistema de disolvente anterior dio lugar a la Forma D. Por tanto, se redujo la cantidad de dimetilsulfóxido en la mezcla de disolvente para obtener la Forma A, de un 20 % a un 15 %, con el fin de garantizar la obtención de la Forma A. La Forma A se obtiene a una temperatura de 40 °C, al tiempo que se obtiene la Forma D a temperaturas por debajo de 25 °C. La Forma D se caracteriza por al menos un pico a un valor 20 de 4,4° y 5,6°, medido usando radiación CuKa. La Tabla E muestra los diez picos más destacados de XRPD.
Tabla E: Los diez picos más destacaos de Forma D de sal de tosilato de N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
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en la que los valores de 2-theta son /- 0,2°.
Ejemplo 13 y Ejemplo 14
(fí)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida e (S)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-W-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida
Figure imgf000039_0001
Se añadió terc-butóxido potásico (150 mg, 1,4 mmol) a tetrahidrofuran-3-ol (121 mg, 1,4 mmol) y N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (300 mg, 0,7 mmol) en DMF (3 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el residuo bruto. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 10 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el producto bruto en forma de sólido amarillo. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título racémico en forma de sólido amarillo claro (150 mg, 43 %). Se purificó el producto racémico por medio de HPLC quiral de preparación sobre una columna Chiralpak IB, eluyendo isocráticamente con isopropanol al 30 % en TBME (modificado con DEA al 0,1 %) como eluyente. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir un enantiómero de 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida en forma de sólido amarillo claro (52 mg, 15 %, > 99,9 % e.e.). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (6H, d), 1,97 - 2,11 (1H, m), 2,27 - 2,41 (1H, m), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,75 - 4,00 (4H, m), 4,11 (3H, s), 5,22 - 5,28 (1H, m), 5,29 (2H, s), 6,80 - 6,84 (2H, m), 7,61 (2H, d), 7,67 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,62 (1H, s), 10,43 (1H, s), 10,65 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; ácido, HPLC tR = 1,35 min. Esto fue seguido de otro enantiómero de 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-N-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida en forma de sólido amarillo claro (51 mg, 15 %, 98,7 % e.e.). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (6H, d), 1,96 - 2,10 (1H, m), 2,25 - 2,39 (1H, m), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,74 - 3,98 (4H, m), 4,08 (3H, s), 5,20 - 5,26 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,67 (1H, d), 6,75 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,80 (1H, s), 10,49 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 504; ácido, HPLC tR = 1,35 min.
Ejemplo 15
N-(4-{[5-metoxi-7-(propan-2-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il]acetamida
Figure imgf000040_0001
Se añadió hidruro sódico (41 mg, 1 mmol) a N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (150 mg, 0,3 mmol) e isopropanol (62,1 mg, 1 mmol) en DMF (1,5 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 7 horas. Se filtró la mezcla de reacción. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (72 mg, 44 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,26 (6H, d), 1,35 (6H, d), 2,94 - 3,07 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,77 - 4,90 (1H, m), 5,27 (2H, s), 6,64 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,77 (1H, s), 10,49 (1H, s) m/z (ES+), [M+H]+ = 476; ácido, HPLC tR = 6,90 min.
Ejemplo 16
W-(4-{[5-metoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000040_0002
Se añadió terc-butóxido potásico (52 mg, 0,5 mmol) a oxetan-3-ol (34 mg, 0,5 mmol) y N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) en Dm F (0,5 ml) a 25 °C bajo aire. Se agitó la mezcla resultante a 80 °C durante 5 horas. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título (42 mg, 37 %) en forma de sólido blanquecino. Rm N 1H (300 MHz, DMSO, 23 °C) 5 1,25 (6H, d), 2,94 - 3,06 (1H, m), 4,10 (3H, s), 4,59 (2H, t), 5,00 (2H, t), 5,26 (2H, s), 5,42 - 5,50 (1H ,m), 6,45 (1H, s), 6,72 (1H, s), 7,58 - 7,60 (2H, m), 7,75 - 7,77 (2H, m), 7,87 (1H, s), 8,40 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,48 (1H, s). m/z (ES+), [M+H]+ = 490; TFA, HPLC tR = 2,319 min.
Ejemplo 17
W-[4-({7-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metoxiquinazolin-4-il}amino)fenil]-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida Se añadió terc-butóxido potásico (52 mg, 0,5 mmol) a N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (100 mg, 0,2 mmol) y 2-(dimetilamino)etan-1-ol (31 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 100 °C durante 3 horas. Se purificó la mezcla resultante por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 10 % de metanol (NH3 1M) en d Cm . Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el producto bruto en forma de sólido amarillo. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (36 mg, 31 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (6H, d), 2,24 (6H, s), 2,67 (2H, t), 2,92 - 3,06 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,19 (2H, t), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, d), 6,79 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, d), 8,40 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 505; ácido, HPLC tR = 1,12 min.
Ejemplo 18
W-(4-[(7-etoxi-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol- 1 -il] acetamida
Figure imgf000041_0001
Se añadió etóxido sódico (en etanol) (66 mg, 1 mmol) a N-(4-((7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acetamida (85 mg, 0,2 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 3 horas. Se vertió la mezcla de reacción en NH4Cl acuoso saturado (100 ml). Se filtró la mezcla y se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (30 mg, 33 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 5 1,26 (6H, d), 1,40 (3H, t), 2,93 - 3,08 (1H, m), 4,08 (3H, s), 4,18 (2H, d), 5,27 (2H, s), 6,73 (2H, dd), 7,60 (2H, d), 7,78 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,78 (1H, s), 10,49 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 462; ácido, HPLC tR = 1,406 min.
Ejemplo 19
W-(4-[(5,7-dietoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000041_0002
Se añadió HATU (140 mg, 0,4 mmol) a 4-((5,7-dietoxiquinazolin-4-il)oxi)anilina (260 mg, 0,3 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)acético (79 mg, 0,3 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,7 mmol) en DMF (3 ml) a 23 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 8 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el producto bruto en forma de sólido amarillo. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (97 mg, 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (6H, d), 1,39 (3H, t), 1,57 (3H, t), 2,95 -3,06 (1H, m), 4,11 - 4,24 (2H, m), 4,26 - 4,40 (2H, m), 5,27 (2H, s), 6,68 (1H, d), 6,76 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,79 (2H, d), 7,88 (1H, s), 8,44 (1H, s), 9,97 (1H, s), 10,51 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 476; ácido, HPLC tR = 1,48 min.
Los intermedios usados en el Ejemplo 19 se prepararon como se muestra a continuación.
Preparación de 5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona
Se añadió etóxido sódico (2,6 g, 7,9 mmol) a 7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (1,4 g, 7,2 mmol) en DMF (15 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo. Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración, se lavó con agua fría (100 ml), éter (50 ml) y se secó a vacío para permitir un sólido. Se purificó el producto bruto por medio de HPLC de preparación. Se evaporaron las fracciones que contenían el compuesto deseado a sequedad para permitir en primer lugar 7-etoxi-5-metoxiquinazolin4(3H)-ona (0,5 g, 29 %). RMN 1H (DMSO-dB, 300 MHz) 51,38 (3H, t), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, q), 6,53 (1H, d), 6,65 (1H, d), 7,92 (1H, s), 11,78 (1H, s) seguido de 5,7-dietoxiquinazolin-4(3H)-ona en forma de sólido blanco (0,2 g, 9 %). RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 5 1,35 (6H, t), 4,10 (4H, dq), 6,49 (1H, d), 6,61 (1H, d), 7,88 (1H, s), 11,71 (1H, s).
Preparación de N1 -(5,7-dietoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió DBU (0,27 ml, 1,8 mmol) a 5,7-dietoxiquinazolin-4(3H)-ona (160 mg, 0,7 mmol) y BOP (393 mg, 0,9 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 1 hora. Se añadió para-fenilendiamina (148 mg, 1,4 mmol). Se agitó la disolución resultante a 60 °C durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se diluyó con DCM (100 ml), y se lavó secuencialmente con NH4Cl saturado (10 ml), agua (10 ml) y NaHCO3 saturado (10 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y se evaporó para permitir un producto bruto. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 4 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (280 mg, > 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,38 (3H, t), 1,54 (3H, t), 4,12 - 4,18 (2H, m), 4,24 - 4,37 (2H, m), 5,60 (2H, s), 6,58 (1H, s), 6,61 (2H, d), 6,70 (1H, s), 7,39 (2H, d), 8,33 (1H, s), 9,68 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 325; base, HPLC tR = 0,83 min.
Ejemplo 20
W-(4-([5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino|fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
Figure imgf000042_0001
Se añadió HATU (10 mg, 0,03 mmol) a N1-(5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (1,5 g, 4,4 mmol), ácido 2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acético (1,1 g, 4,9 mmol) y DIPEA (1,1 g, 8,8 mmol) en DMF (30 ml). Se agitó la mezcla resultante durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua. Se recogió el precipitado resultante por medio de filtración, se lavó con acetonitrilo/H2O (1:10, 50 ml) y se secó a vacío. Se purificó el producto bruto por medio de cristalización a partir de acetonitrilo para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (1,5 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (6H, d), 2,93 - 3,07 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,65 - 3,77 (2H, m), 4,09 (3H, s), 4,20 - 4,30 (2H, m), 5,26 (2H, s), 6,72 (1H, d), 6,78 (1H, d), 7,59 (2H, d), 7,77 (2H, d), 7,87 (1H, s), 8,41 (1H, s), 9,79 (1H, s), 10,48 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 492; ácido, HPLC tR = 1,44 min.
Los intermedios usados en el Ejemplo 20 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona
Se añadió terc-butóxido potásico (4,3 g, 38,6 mmol) a 7-fluoro-5-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (3 g, 15,5 mmol) y 2-metoxietan-1-ol (1,76 g, 23,2 mmol) en DMSO (30 ml) bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a 80 °C durante 15 horas. Se neutralizó la mezcla de reacción con HCl 2M. Se secó la fase acuosa combinada por medio de liofilización. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (30 ml) y TBME (70 ml). Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con DCM (10 ml) y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (2,2 g, 57 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1h (400 MHz, DMSO-d6) 53,66 - 3,77 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,19 -4,32 (2H, m), 6,71 (1H, d), 6,81 (1H, d), 8,74 (1H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 251; base, HPLC tR = 0,46 min.
Preparación de clorhidrato de N1-(5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió PyAOP (5,5 g, 10,6 mmol) a 5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4(3H)-ona (2,2 g, 8,8 mmol) y DBU (2,7 ml, 17,6 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió bencen-1,4-diamina (1,5 g, 14,1 mmol) a esto a 25 °C bajo nitrógeno. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se diluyó con DCM (500 ml), y se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado (100 ml) y NH4Cl saturado (100 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó para permitir el producto bruto. Se purificó el producto bruto por medio de cromatografía de sílice instantánea, gradiente de elución de un 0 a un 4 % de metanol en DCM. Se evaporaron las fracciones puras a sequedad para permitir el producto bruto en forma de aceite amarillo claro. Se diluyó la mezcla de reacción con HCl (4M en dioxano, 2 ml) y acetona (10 ml). Se recogió el precipitado por medio de filtración, se lavó con acetona (10 ml) y se secó a vacío para permitir el compuesto del título en forma de sólido marrón. Se disolvió el sólido en DCM (300 ml), y se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado (50 ml). Se secó la fase orgánica, se filtró y evaporó para permitir el compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,2 g, 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ó 3,33 (3H, s), 3,67 - 3,74 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,20 - 4,26 (2H, m), 4,98 (2H, s), 6,58 (2H, d), 6,65 (1 H, d), 6,72 (1H, d), 7,33 (2H, d), 8,28 (1H, s), 9,47 (1 H, s); m/z (ES+), [M+H]+ = 341; base, HPLC tR = 0,7 min.
Ejemplo 21
W-{4-[(5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol- 1-il] acetamida
Figure imgf000043_0001
Se añadió HATU (0,3 g, 0,8 mmol) a una disolución de N1-(5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina (0,2 g, 0,7 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 2,7 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua (40 ml) y se agitó durante 5 minutos. Se añadió acetato de etilo (30 ml) y se separó la fase orgánica. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml) y se combinaron los extractos y se lavó con salmuera saturada (2x30 ml) y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo por medio de cromatografía de sílice instantánea, eluyendo con un gradiente de un 0-10 % (10:1 acetato de etilo:metanol con NH3 al 1 %) en acetato de etilo. Se evaporaron las fracciones apropiadas a sequedad para permitir el compuesto del título en forma de sólido blanco (70 mg, 25 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) ó 1,24 (3H, s), 1,25 (3H, s), 2,99 (1H, hept), 3,92 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,04 (1H, d), 7,11 (1H, dd), 7,55 - 7,62 (2H, m), 7,63 - 7,7 (2H, m), 7,86 (1H, d), 8,45 (1H, s), 8,95 (1H, d), 10,48 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 436.
Los intermedios usados en el Ejemplo 21 se prepararon como se muestra a continuación:
Preparación de 2-amino-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo
Se añadió hidróxido de aluminio (5,2 ml, 41,4 mmol) a un vial de microondas que contenía 2,6-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (1 g, 5,9 mmol) en isopropanol (1 ml). Se selló la disolución resultante y se agitó a 80 °C durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se añadió acetato de etilo (75 ml). Se aisló la fase orgánica y se lavó con salmuera saturada (10 ml), posteriormente se evaporó para permitir el compuesto del título (0,8 g, 86 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) ó 3,72 (3H, s), 6,11 (1H, dd), 6,15 (1H, dd), 6,36 (2H, s); m/z: ES-[M-H]- 165.
Preparación de (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida
Se añadió 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (6,9 ml, 51,8 mmol) a 2-amino-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo (0,9 g, 5,2 mmol) a 25 °C. Se agitó la suspensión resultante a 80 °C durante 2 horas y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se recogió un precipitado formado por medio de filtración para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido rosa (0,8 g, 72 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) ó 2,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,53 - 6,59 (2H, m), 8,01 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 222.
Preparación de 5-fluoro-7-metoxi-N-(4-nitrofenil)quinazolin-4-amina
Se añadió 4-nitroanilina (259 mg, 1,9 mmol) a (E)-N'-(2-ciano-3-fluoro-5-metoxifenil)-N,N-dimetilformimidamida (277 mg, 1,3 mmol) en ácido acético (7 ml). Se agitó la disolución resultante a 120 °C durante 2 horas. Tras enfriar se solidificó la mezcla de reacción. Se añadió éter (15 ml) y se formó una suspensión del sólido durante 10 minutos. Se recogió el sólido amarillo resultante por medio de filtración, se lavó con éter adicional y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de sólido oscuro (210 mg, 53 %) que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) ó 3,95 (3H, s), 7,14 (1H, d), 7,22 (1H, dd), 8,08 (2H, d), 8,21 - 8,29 (2H, m), 8,66 (1H, s), 9,52 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 315.
Preparación de N4-(5-fluoro-7-metoxi-quinazolin-4-il)bencen-1,4-diamina
Se añadió 5-fluoro-7-metoxi-N-(4-nitrofenil)quinazolin-4-amina (0,2 g, 0,7 mmol) en DMF (8 ml) a paladio al 10 % sobre carbono (0,07 g, 0,1 mmol) bajo nitrógeno. Se permitió la agitación de la mezcla de reacción durante 24 horas bajo hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de celite, se lavó con acetato de etilo (30 ml) y se concentraron los líquidos resultantes para proporcionar el compuesto del título en forma de goma amarilla (190 mg, 100 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) ó 3,90 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,53 - 6,60 (2H, m), 6,99 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,20 - 7,27 (2H, m), 8,34 (1H, s), 8,67 (1H, d); mlz: ES+ [M+H]+ 285.
Ejemplo 22
W-{4-[(5,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)am¡no]fen¡l}-2-[4-(propan-2-¡l)-1 H-1,2,3-triazol- 1 -il] acetamida
Figure imgf000044_0001
Se añad¡ó HATU (15,6 g, 40,9 mmol) a una mezcla de N1-(5,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)bencen-1,4-d¡am¡na (8,1 g, 27,3 mmol), ác¡do 2-(4-¡soprop¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-1-¡l)acét¡co (11,9 g, 34,1 mmol) y DIp Ea (14,3 ml, 81,9 mmol) en DMF (250 ml). Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Se ¡nact¡vo la mezcla por med¡o de la ad¡c¡ón de agua (20 ml). Se concentró la d¡soluc¡ón resultante a un volumen de 100 ml y se añad¡ó ráp¡damente a una mezcla ag¡tada de acetato de et¡lo (250 ml) y agua (1300 ml). Se ag¡tó la mezcla durante 1 hora. Se recog¡ó el prec¡p¡tado resultante por med¡o de f¡ltrac¡ón y se lavó con agua (400 ml) para proporc¡onar un sól¡do be¡s. Se trató el sól¡do con una d¡soluc¡ón de NaHCÜ3 0,1M (400 ml) y se somet¡ó la suspens¡ón resultante a tratam¡ento de ultrason¡dos y se ag¡tó durante 1 hora. Se recog¡ó el prec¡p¡tado por med¡o de f¡ltrac¡ón y se lavó con agua. Se trató el sól¡do con agua (400 ml) y se somet¡ó la suspens¡ón resultante a tratam¡ento de ultrason¡dos durante 30 m¡nutos. Se recog¡ó el prec¡p¡tado por med¡o de f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó para proporc¡onar un sól¡do be¡s (11,2 g). Se recr¡stal¡zó el sól¡do a part¡r de aceton¡tr¡lo (300 ml) para perm¡t¡r el compuesto del título en forma de sól¡do sem¡cr¡stal¡no blanquec¡no (8,8 g, 72 %). RMN 1H (500 m Hz , d Ms O, 27 °C) 5 1,24 (6H, d), 2,99 (1H, hept), 3,89 (3H, s), 4,07 (3H, s), 5,25 (2H, s), 6,68 (1H, d), 6,77 (1H, d), 7,58 (2H, d), 7,76 (2H, d), 7,86 (1H, d), 8,40 (1H, s), 9,76 (1H, s), 10,45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 448.
Los ¡ntermed¡os usados en el Ejemplo 22 se prepararon como se muestra a cont¡nuac¡ón:
Preparac¡ón de N1 -(5,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-¡l)bencen-1,4-d¡am¡na
Se añad¡ó DBU (18,8 ml, 126 mmol) a una mezcla de 5,7-d¡metox¡qu¡nazol¡n-4-(3H)-ona (10 g, 48,5 mmol) y PyBOP (32,8 g, 63 mmol) en aceton¡tr¡lo (500 ml). Se formó una d¡soluc¡ón ¡ncolora que se calentó a 60 °C durante 1 hora. Se añad¡ó bencen-1,4-d¡am¡na (10,5 g, 96,9 mmol) y la ag¡tac¡ón se cont¡nuó a 60 °C durante 2 horas. Se evaporó la mezcla y se separó el res¡duo entre DCM (700 ml) y d¡soluc¡ón saturada de cloruro amón¡co (600 ml). Se lavó la fase orgán¡ca con d¡soluc¡ón saturada de cloruro amón¡co (300 ml), agua (600 ml), d¡soluc¡ón saturada de NaHC03 (600 ml) y salmuera (300 ml), se secó y se evaporó a sequedad. Se pur¡f¡có el res¡duo por med¡o de cromatografía de síl¡ce ¡nstantánea, grad¡ente de eluc¡ón de un 0 a un 6 % (10:1 metanol/NH3 conc. (ac)) en acetato de et¡lo. Se evaporaron las fracc¡ones para proporc¡onar el producto bruto (26 g) en forma de sem¡-sól¡do marrón. Se d¡solv¡ó este sól¡do en acetona (400 ml) y se añad¡ó HCl en éter d¡etíl¡co (2M, 25 ml). Se recog¡ó el sól¡do resultante por med¡o de f¡ltrac¡ón y se lavó con acetona para proporc¡onar el producto bruto, que se separó entre una d¡soluc¡ón de NaHC03 saturado (300 ml) y DCM (300 ml). Se extrajo la fase acuosa con DCM (200 ml) y se comb¡naron los extractos con la fase orgán¡ca. Se f¡ltraron los extractos orgán¡cos comb¡nados a través de un papel de separac¡ón de fases y se evaporó a sequedad. Se tr¡turó el res¡duo con éter d¡etíl¡co para perm¡t¡r el compuesto del título en forma de sól¡do naranja (8 g, 55 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO, 27 °C) 5 3,87 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,97 (2H, s), 6,57 (2H, d), 6,63 (1H, d), 6,71 (1H, d), 7,31 (2H, d), 8,28 (1H, s), 9,45 (1H, s); m/z: ES+ [M+H]+ 297.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000045_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
    R1 se selecciona entre hidrógeno y fluoro;
    R2 se selecciona entre fluoro y alcoxi C1-2;
    R3 se selecciona entre hidrógeno y metoxi; y
    R4 es alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre alcoxi C1-3 y NR5R6, donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o un anillo heterociclilo de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno.
  2. 2. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en la reivindicación 1, en el que R1 es hidrógeno.
  3. 3. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en cualquier reivindicación anterior, en el que R2 es fluoro.
  4. 4. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en cualquier reivindicación anterior, en el que R3 es hidrógeno.
  5. 5. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en cualquier reivindicación anterior, en el que R4 se selecciona entre metilo, etilo, isopropilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, oxanilo, 2-dimetilamino etilo y 2-metoxi etilo.
  6. 6. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en la reivindicación 5, en el que R4 es 2-metoxi-etilo.
  7. 7. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    N-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]-3-fluorofenil}-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    N-{4-[(5-fluoro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    (fl)-W-(4-{[5-etoxi-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (S)-A/-(4-{[5-etoxi-7-(tetrahidrofuran-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida W-(4-((5-etoxi-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida W-(4-((7-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-etoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida W-(4-((5-etoxi-7-metoxiquinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
    W-(4-((5-etoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
    W-(4-((5-etoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)acetamida
    A/-(4-{[5-metoxi-7-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida 2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]-N-{4-[(5,6,7-trimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}acetamida
    W-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida (fí)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida (S)-2-(4-isopropil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-W-(4-((5-metoxi-7-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)quinazolin-4-il)amino)fenil)acetamida W-(4-{[5-metoxi-7-(propan-2-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    W-(4-{[5-metoxi-7-(oxetan-3-iloxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    W-[4-({7-[2-(dimetilamino)etoxi]-5-metoxiquinazolin-4-il}amino)fenil]-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida W-{4-[(7-etoxi-5-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    W-{4-[(5,7-dietoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    W-(4-{[5-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    W-{4-[(5-fluoro-7-metoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida
    W-{4-[(5,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino]fenil}-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida.
  8. 8. - El compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida.
  9. 9. - Un compuesto de Fórmula (I) como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto está en forma de base libre.
  10. 10. - Un compuesto de Fórmula (I) como en la reivindicación 8, en forma cristalina tiene un patrón XRPD con picos específicos a 2-theta = 3,4°±0,2°, 6,7°±0,2°, 9,9°±0,2°, 16,2°±0,2°, 18,7°±0,2°, 22,1°±0,2°, 23,3°±0,2°, 25,1°±0,2°, 26,6°±0,2°, 28,9°±0,2°, medido usando radiación CuKa.
  11. 11. - Un compuesto de Fórmula (I) como en la reivindicación 8, en forma cristalina que tiene un patrón XRPD con picos específicos a 2-theta = 4,2°±0,2°, 6,6°±0,2°, 7,7°±0,2°, 9,8°±0,2°, 13,1°±0,2°, 13,7°±0,2°, 18,6°±0,2°, 20,0°±0,2°, 26,5°±0,2°, 28,8°±0,2°, medido usando radiación CuKa.
  12. 12. - El compuesto de Fórmula (I) como en la reivindicación 1, en el que el compuesto es sal de tosilato de W-(4-{[5-fluoro-7-(2-metoxietoxi)quinazolin-4-il]amino}fenil)-2-[4-(propan-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-1-il]acetamida.
  13. 13. - Un compuesto de Fórmula (I) como en la reivindicación 12, en forma cristalina que tiene un patrón XRPD con picos específicos a 2-theta = 11,7°±0,2°, 12,2°±0,2°, 13,4°±0,2°, 14,3°±0,2°, 17,3°±0,2°, 20,2°±0,2°, 21,4°±0,2°, 23,6°±0,2°, 23,7°±0,2°, 24,4°±0,2°, medido usando radiación CuKa.
  14. 14. - Un compuesto de Fórmula (I) como en la reivindicación 12, en forma cristalina que tiene un patrón XRPD con picos específicos a 2-theta = 7,1°±0,2°, 9,2°±0,2°, 11,8°±0,2°, 14,2°±0,2°, 19,4°±0,2°, 20,4°±0,2°, 20,9°±0,2°, 22,5°±0,2°, 23,9°±0,2°, 25,2°±0,2°, medido usando radiación CuKa.
  15. 15. - Un compuesto de Fórmula (I) como en la reivindicación 12, en forma cristalina que tiene un patrón XRPD con picos específicos a 2-theta = 4,4°±0,2°, 5,6°±0,2°, 8,8°±0,2°, 16,8°±0,2°, 19,1°±0,2°, 19,7°±0,2°, 21,9°±0,2°, 22,3°±0,2°, 24,8°±0,2°, 26,9°±0,2°, medido usando radiación CuKa.
  16. 16. -Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y al menos un diluyente farmacéuticamente aceptable o vehículo.
  17. 17. - Un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de cáncer.
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