BR112021009610A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou composição, e, método de inibir necrose, ferroptose, rip1 humana ou indicações relacionadas - Google Patents

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Zhiyuan Zhang
Jianguang Han
Hanying Ruan
Ying Li
Guozheng Wang
Wendong LIU
Chong Zhang
Leiming Liang
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO DE INIBIR NECROSE, FERROPTOSE, RIP1 HUMANA OU INDICAÇÕES RELACIONADAS. Amidas que inibem a necrose celular e/ou a cinase da proteína 1 que interage com o receptor humano (RIP1), incluindo as sulfonamidas correspondentes, e sais, hidratos e estereoisômeros das mesmas farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos são utilizados em composições farmacêuticas e métodos de fabricação e uso, incluindo tratar uma pessoa em necessidade do mesmo com uma quantidade eficaz do composto ou composição, e detectar uma melhora resultante na saúde ou condição da pessoa.

Description

1 / 266 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU COMPOSIÇÃO, E, MÉTODO DE INIBIR NECROSE, FERROPTOSE, RIP1 HUMANA OU INDICAÇÕES RELACIONADAS Introdução
[001] A ativação de NF-κB induzida pelo fator alfa de necrose de tumor (TNF-α) desempenha um papel central no sistema imune e respostas inflamatórias. A proteína 1 interagente com receptor (RIP1) é um transdutor de sinal multifuncional envolvido na mediação da ativação, apoptose e necroptose do fator nuclear κB (NF-κB). A atividade de cinase de RIP1 está criticamente envolvida na mediação da necroptose, um caminho independente da caspase de morte de célula necrótica. Holler et al. Nat Immunol 2000; 1: 489–495; Degterev et al. Nat Chem Biol 2008; 4: 313–321.
[002] A necroptose desempenha um papel em várias formas patológicas de morte de célula, incluindo lesão cerebral isquêmica, doenças neurodegenerativas e infecções virais. Dunai, et al., dez 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791–800. Necrostatina-1 (Nec-1), um inibidor de molécula pequena da atividade de RIP1 cinase, pode bloquear a necroptose. Degterev et al. Nat Chem Biol 2005; 1: 112–119.
[003] RIP1 pode contribuir para a resistência à imunoterapia D-1 (por exemplo Manguso et al., 2017 Nature 547, 413–418) e pode atuar como um ponto de checagem da cinase controlando a imunidade de tumor (por exemplo Wang et al, Cancer Cell 34, 757-774, 12 de novembro de 2018).
[004] As publicações de patente relacionadas incluem: US 9974762, US 10092529, US6756394, US8278344, US2012122889, US2009099242, US2010317701, US2011144169, US20030083386, US20120309795, WO2009023272, WO2010075290, WO2010075561, WO2012125544. Sumário da Invenção
[005] A invenção provê compostos que são inibidores de necrose, ferroptose, proteína 1 cinase interatuante no receptor humano (RIP1) ou
2 / 266 indicações relacionadas e pró-fármacos dos mesmos, que são hidrolisados, tipicamente no intestino ou sangue, para produzir os inibidores correspondentes. Os inibidores proveem inesperadamente estabilidade metabólica excepcional, evidenciada pelos dados de microssoma hepático e dados de PK.
[006] Em um aspecto a invenção provê um composto que é um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas ou sulfonamida ou pró-fármaco da mesma, o composto da estrutura: em que: R1 é uma porção C3-C14 cíclica ou heterocíclica, particularmente C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos; ou C5-C14 arila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos; R2 é uma porção C3-C14 heterocíclica, particularmente C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila substituída ou não substituída, com 1 a 3 heteroátomos,; ou C5-C14 arila substituída ou não substituída, com 1 a 3 heteroátomos; e R3 e R4 são independentemente H, hidrocarbila com 0 a 3 heteroátomos, substituída ou não substituída ou substituída com heteroátomo, em que R3 e R4 são opcionalmente ligados para formar um anel de 3 a 8 membros com com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O; em que se R3 é H, R4 é outro que não H ou fenila (excluindo o composto 17 da US2012122889); ou uma sulfonamida correspondente do composto de amida ou um sal, hidrato ou estereoisômero farmaceuticamente
3 / 266 aceitáveis do composto ou sulfonamida correspondente.
[007] Em modalidades: R1 é (a) fenila substituída ou não substituída; (b) 2-, 3- ou 4-piridina substituída ou não substituída; (c) naftila ou 3-azanaftila substituída ou não substituída; (d) ciclo-hexila, ciclopentila com 0 a 3 heteroátomos substituídas ou não substituídas; ou (e) ciclopenteno ou ciclopentadieno com 0 a 3 heteroátomos, substituídos ou não substituídos; R1 é substituído ou não substituído: fenila, ciclo-hexila, furano, tiofeno ou azol; R1 é substituído ou não substituído: fenila ou ciclo-hexila; R1 é fenila substituída ou não substituída; R1 é fenila substituída com fluoro (por exemplo, 3,5- difluorofenila) ou não substituída; R2 é um anel C3-C6 saturado ou insaturado, substituído ou não substituído com com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O; R2 é um anel C3-C6 saturado, substituído ou não substituído com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O: N, por exemplo, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina; N e O, por exemplo, oxaziridina, isoxaziridina, oxazetidina, oxazolidina, oxazinano; N e S, por exemplo, tiaziridina, tiazetidina, tiazolidina, tiazinano; N e N, por exemplo, diaziridina, diazetidina, diazolidina (pirazolidina), diazinano; R2 é um anel C3-C6 insaturado substituído ou não substituído compreendendo 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O: N, por exemplo, pirrol, di-hidropirrol, piridina, di-
4 / 266 hidropiridina, tetra-hidropiridina; N e N/S/O, por exemplo, azol (por exemplo, pirazol, di- hidropirazol, imidazol, triazol, tetrazol, pentazol, oxazol, isoxazol, tiazol ou isotiazol), pirimidina, oxazina, tiazina, triazina, ozadiazina, tiadiazina; R2 é um anel C5 saturado ou insaturado, substituído ou não substituído (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila ou arila) com com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O; R2 é pirrolidina, di-hidro-pirazol ou isoxazolidina; R3 e R4 não são ligados, R3 é H ou C1-C4 alquila e R4 é uma porção C3-C14 cíclica ou heterocíclica, particularmente C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos; ou C5-C14 arila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos; R3 e R4 não são ligados, R3 é H ou Me e R4 é um anel C4-C9 substituído ou não substituído, com 0 a 3 heteroátomos; R3 e R4 mão são ligados, R3 é H ou Me e R4 é C4-6 cicloalquila ou pirrolidina; R3 e R4 são ligados para formar um anel de 4 a 8 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O; R3 e R4 são ligados para formar um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo N, opcionalmente fundido a um segundo anel (por exemplo, fenila, para formar por exemplo, isoindolina); R3 e R4 são ligados para formar um anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros contendo N, ligados através de um ligador L (por exemplo, – CH2-, -O -, -CH-) ao R5 em que R5 é uma porção C3-C14 cíclica ou heterocíclica, particularmente C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos; ou C5- C14 arila substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos; L é –CH2-.
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[008] L é -O-; L é -CH-; R5 é (a) fenila substituída ou não substituída; (b) 2-, 3- ou 4-piridina substituída ou não substituída; (c) naftila ou 3-azanaftila substituída ou não substituída; (d) ciclo-hexila, ciclopentila com 0 a 3 heteroátomos substituídas ou não substituídas; ou (e) ciclopenteno ou ciclopentadieno com 0 a 3 heteroátomos, substituídos ou não substituídos; R5 é substituído ou não substituído: fenila, ciclo-hexila, furano, tiofeno ou azol; R5 é substituído ou não substituído: fenila ou ciclo-hexila; R5 é fenila substituída ou não substituída; R5 é fenila substituída por flúor (por exemplo, 3,5 difluorofenila) ou não substituída; e/ou o composto compreende uma estrutura da Tabela 1.
[009] Em um outro aspecto a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto objeto na forma de dosagem unitária e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0010] Em um outro aspecto a invenção provê o uso de um composto objeto ou composição na fabricação de um medicamento para inibir necrose, ferroptose e/ou proteína 1 cinase interatuante no receptor humano (RIP1), em uma pessoa em necessidade do mesmo.
[0011] Em um outro aspecto a invenção provê um composto objeto ou composição para o uso na inibição da necrose, ferroptose e/ou proteína 1 cinase interatuante no receptor humano (RIP1), em uma pessoa em necessidade do mesmo ou na fabricação de um medicamento para RIP1 em uma pessoa em necessidade do mesmo.
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[0012] Em um outro aspecto a invenção provê um método de inibir necrose, ferroptose e/ou proteína 1 cinase interatuante no receptor humano (RIP1), compreendendo administrar a uma pessoa em necesidade do mesmo um composto objeto ou composição.
[0013] Em modalidades, as indicações relacionadas são tais como lesão cerebral, doenças neurodegenerativas, infecções virais, tolerância imune e câncer por exemplo promover imunidade de tumor em câncer pancreático e melanoma.
[0014] A invenção abrange todas as combinações das modalidades particulares aqui citadas, como se cada combinação fosse laboriosamente citada. Descrição de modalidades particulares da invenção
[0015] É entendido que os exemplos e modalidades aqui descritas são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças com base nos mesmo serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e âmbito deste pedido e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedidos de patente aqui citados são por meio deste incorporados por referência em suas totalidades para todos os propósitos.
[0016] O termo “alquila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado dentre grupos hidrocarbonetos saturados lineares e ramificados de 1 a 18 ou 1 a 12 ou 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquila incluem metila, etila, 1-propila ou n-propila (“n-Pr”), 2-propila ou isopropila (“i-Pr”), 1-butila ou n-butila (“n-Bu”), 2-metil-1-propila ou isobutila (“i-Bu”), 1-metilpropila ou s-butila (“s-Bu”) e 1,1-dimetiletila ou t-butila (“t-Bu”). Outros exemplos do grupo alquila incluem os grupos 1-pentila, 2-pentila, 3- pentila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-1-butila, 1- hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2- pentila, 3-metil-3-pentila, 2-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-2-butila e 3,3-dimetil-
7 / 266 2-butila.
[0017] Alquila inferior significa 1 a 8, preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono; alquenila ou alquinila inferior significa 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono.
[0018] O termo “alquenila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado dentre grupos hidrocarbonetos lineares e ramificados compreendendo pelo menos uma ligação dupla C=C e de 2 a 18 ou 2 a 12 ou 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquenila podem ser selecionados dentre os grupos etenila ou vinila, prop-1-enila, prop-2-enila, 2- metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2- metilbuta-1,3-dieno, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila e hexa- 1,3-dienila.
[0019] O termo “alquinila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado a partir do grupo hidrocarboneto linear e ramificado, compreendendo pelo menos uma ligação tripla C≡C e de 2 a 18 ou 2 a 12 ou 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo alquinila incluem os grupos etinila, 1-propinila, 2-propinila (propargila), 1-butinila, 2-butinila e 3-butinila.
[0020] O termo “cicloalquila” se refere a um grupo hidrocarboneto selecionado dentre grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados e parcialmente insaturados, compreendendo grupos monocíclicos e policíclicos (por exemplo, bicíclicos e tricíclicos). Por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser de 3 a 12 ou 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono. Ainda mais, por exemplo, o grupo cicloalquila pode ser um grupo monocíclico de 3 a 12 ou 3 a 8 ou 3 a 6 átomos de carbono. Os exemplos do grupo cicloalquila monocíclica incluem grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, 1-ciclopent-1-enila, 1-ciclopent- 2-enila, 1-ciclopent-3-enila, ciclo-hexila, 1-ciclo-hex-1-enila, 1-ciclo-hex-2- enila, 1-ciclo-hex-3-enila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Os exemplos dos grupos cicloalquila bicíclica incluem aqueles tendo 7 a 12 átomos no anel
8 / 266 arranjados como um anel bicíclico selecionado dentre sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] ou como um anel bicíclico ligado em ponte selecionado dentre biciclo[2,2,1]heptano, biciclo[2,2,2]octano e biciclo[3,2,2]nonano. O anel pode ser saturado ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado), mas não é completamente conjugado e não é aromático, como aromático é aqui definido.
[0021] O termo “arila” aqui se refere a um grupo selecionado dentre: anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, fenila; sistemas de anel bicíclico tais como sistemas de anel bicíclico de 7 a 12 membros em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, selecionado, por exemplo, dentre naftaleno, indano e 1,2,3,4-tetra- hidroquinolina; e sistemas de anel tricíclico tais como sistemas de anel tricíclico de 10 a 15 membros em que pelo menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno.
[0022] Por exemplo, o grupo arila é selecionado dentre anéis carbocíclicos aromáticos de 5 e 6 membros fundidos a um anel cicloalquila ou heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S, contanto que o ponto de afixação esteja no anel carbocíclico aromático quando o anel carbocíclico aromático estiver fundido com um anel heterocíclico e o ponto de afixação pode estar no anel carbocíclico aromático ou no grupo cicloalquila quando o anel carbocíclico aromático estiver fundido com um grupo cicloalquila. Os radicais bivalentes formados a partir de derivados de benzeno substituído e tendo as valências livres nos átomos do anel são denominados como radicais de fenileno substituído. Os radicais bivalentes derivados a partir de radicais de hidrocarboneto policíclicos univalentes cujos nomes terminam em “-ila” pela remoção de um átomo de hidrogênio a partir do átomo de carbono com a valência livre são denominados pela adição de “-ideno” ao nome do radical univalente correspondente, por exemplo, um grupo naftila com dois pontos de
9 / 266 afixação é denominado naftilideno.
[0023] O termo “halogênio” ou “halo” se refere a F, Cl, Br ou I.
[0024] O termo “heteroalquila” se refere a alquila compreendendo pelo menos um heteroátomo.
[0025] O termo “heteroarila” se refere a um grupo selecionado dentre: Anéis aromáticos, monocíclicos de 5 a 7 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono; Anéis bicíclicos de 8 a 12 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados dentre N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente no anel aromático; e Anéis tricíclicos de 11 a 14 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados dentre N, O e S, com os átomos do anel remanescentes sendo carbono e em que pelo menos um anel é aromático e pelo menos um heteroátomo está presente em um anel aromático.
[0026] Por exemplo, o grupo heteroarila inclui um anel aromático heterocíclico de 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para tais sistemas de anel heteroarila fundido, bicíclico em que apenas um dos anéis compreende pelo menos um heteroátomo, o ponto de afixação pode estar no ou no anel cicloalquila.
[0027] Quando o número total de átomos S e O no grupo heteroarila excede 1, estes heteroátomos não são adjacentes entre si. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no grupo heteroarila não é mais do que 2. Em algumas modalidades, o número total de átomos S e O no heterociclo aromático não é maior do que 1.
[0028] Os exemplos do grupo heteroarila incluem, mas não são limitados a, (como numerado a partir da posição de ligação designada prioritária 1) piridila (tal como 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila), cinolinila,
10 / 266 pirazinila, 2,4-pirimidinila, 3,5-pirimidinila, 2,4-imidazolila, imidazopiridinila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, tienila, triazinila, benzotienila, furila, benzofurila, benzoimidazolila, indolila, isoindolila, indolinila, ftalazinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, triazolila, quinolinila, isoquinolinila, pirazolila, pirrolopiridinila (tal como 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-ila), pirazolopiridinila (tal como 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila), benzoxazolila (tal como benzo[d]oxazol-6-ila), pteridinila, purinila, 1-oxa-2,3-diazolila, 1-oxa-2,4- diazolila, 1-oxa-2,5-diazolila, 1-oxa-3,4-diazolila, 1-tia-2,3-diazolila, 1-tia- 2,4-diazolila, 1-tia-2,5-diazolila, 1-tia-3,4-diazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, furopiridinila, benzotiazolila (tal como benzo[d]tiazol-6-ila), indazolila (tal como 1H-indazol-5-il) e 5,6,7,8-tetra- hidroisoquinolina.
[0029] O termo “heterocíclico” ou “heterociclo” ou “heterociclila” se refere a um anel selecionado dentre anéis saturados e parcialmente insaturados monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos 4 a 12 membros, compreendendo pelo menos um átomos de carbono além de 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio. “Heterociclo” também se refere a um anel heterocíclico de 5 a 7 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N, O e S fundidos com anel cicloalquila 5, 6 e/ou 7 membros, carbocíclico aromático ou heteroaromático, contanto que o ponto de afixação está no anel heterocíclico quando o anel heterocíclico é fundido com um carbocíclico aromático ou um anel heteroaromático e que o ponto de afixação pode estar no anel cicloalquila ou heterocíclico quando o anel heterocíclico é fundido com cicloalquila.
[0030] “Heterociclo” também se refere a um anel espirocíclico alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre N,
11 / 266 O e S, contanto que o ponto de afixação esteja no anel heterocíclico. Os anéis podem ser saturados ou ter pelo menos uma ligação dupla (isto é, parcialmente insaturado). O heterociclo pode ser substituído com oxo. O ponto da afixação pode ser carbono ou heteroátomo no anel heterocíclico. Um heterociclo não é um heteroarila como aqui definido.
[0031] Os exemplos do heterociclo incluem, mas não limitados a (como numerado a partir da posição de ligação designada prioritária 1) 1- pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 2,4-imidazolidinila, 2,3-pirazolidinila, 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-piperidinila, 2,5-piperazinila, piranila, 2-morfolinila, 3-morfolinila, oxiranila, aziridinila, tiiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, 1,2-ditietanila, 1,3-ditietanila, di- hidropiridinila, tetra-hidropiridinila, tiomorfolinila, tioxanila, piperazinila, homopiperazinila, homopiperidinila, azepanila, oxepanila, tiepanila, 1,4- oxatianila, 1,4-dioxepanila, 1,4-oxatiepanila, 1,4-oxa-azepanila, 1,4- ditiepanila, 1,4-tiazepanila e 1,4-diazepano, 1,4-ditianila, 1,4-azatianila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, di-hidrotienila, di-hidropiranila, di- hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, 1-pirrolinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H- piranila, 4H-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, pirazolidinila, ditianila, ditiolanila, pirazolidinilimidazolinila, pirimidinonila, 1,1-dioxo-tiomorfolinila, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanila, 3-azabiciclo[4,1,0]- heptanila e azabiciclo[2,2,2]hexanila. Heterociclo substituído também inclui sistemas de anel substituídos com um ou mais porções oxo, tais como piperidinila N-óxido, morfolinila-N-óxido, 1-oxo-1-tiomorfolinila e 1,1- dioxo-1-tiomorfolinila.
[0032] O termo “anel fundido” aqui se refere a um sistema de anel policíclico, por exemplo, um sistema de anel bicíclico ou tricíclico, no qual dois anéis compartilham apenas dois átomos do anel e uma ligação em comum. Os exemplos de anéis fundidos podem compreender um anel
12 / 266 cicloalquila bicíclico fundido tal como aqueles tendo de 7 a 12 átomos no anel arranjados como um anel bicíclico selecionado dentre sistemas de anel [4,4], [4,5], [5,5], [5,6] e [6,6] como mencionado acima; um anel arila bicíclico fundido tal como sistemas de anel de arila bicíclico de 7 a 12 membros como mencionado acima, um anel arila tricíclico fundido tal como sistemas de anel arila tricíclico de 10 a 15 membros mencionados acima; um anel heteroarila bicíclico fundido tal como anéis heteroarila bicíclicos de 8 a 12 membros como mencionados acima, um anel heteroarila tricíclico fundido tal como anéis heteroarila tricíclicos de 11 a 14 membros como mencionados acima; e um anel heterociclila bicíclico ou tricíclico fundido como mencionado acima.
[0033] Em modalidades, os substituintes são selecionados dentre heteroátomo opcionalmente substituído e hidrocarbila C1-C18 opcionalmente substituída, opcionalmente hetero, opcionalmente cíclica, particularmente em que a hidrocarbila C1-C18 opcionalmente substituída, opcionalmente hetero, opcionalmente cíclica é alquila, alquenila ou alquinila opcionalmente substituída, opcionalmente hetero, opcionalmente cíclica ou arila opcionalmente substituída, opcionalmente hetero; e/ou o heteroátomo opcionalmente substituído é halogênio, hidroxila opcionalmente substituída (tal como alcóxi, arilóxi), acila opcionalmente substituída (tal como formila, alcanoíla, carbamoíla, carboxila, amido), amino opcionalmente substituído (tal como amino, alquilamino, dialquilamino, amido, sulfamidila), tiol opcionalmente substituído (tal como mercapto, alquiltiol, ariltiol), sulfinila ou sulfonila opcionalmente substituída (tal como alquilsulfinila, arilsulfinila, alquilsulfonila, arilsulfonila), nitro ou ciano.
[0034] Em modalidades, os substituintes são selecionados dentre: halogênio, -R’, -OR’, =O, =NR’, =N-OR’, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, - OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, - NR’-C(O)NR”R’”, -NR’-SO2NR’”, -NR”CO2R’, -NH-C(NH2)=NH, - NR’C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR’, -S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -
13 / 266 NR”SO2R, -CN e -NO2, -N3, -CH(F)2, perfluoro(C1-C4)alcóxi e perfluoro(C1-C4)alquila, em um número variando de zero a três, com aqueles grupos tendo zero, um ou dois substituintes sendo particularmente preferidos. R’, R” e R’” cada um independentemente se refere a hidrogênio, (C1- C8)alquila e heteroalquila não substituídas, (C1-C8)alquila e heteroalquila substituídas com um a três halogênios, arila não substituída, arila substituída com um a três halogênios, grupos alquila, alcóxi ou tioalcóxi não substituídos ou grupos aril-(C1-C4)alquila. Quando R’ e R” são afixados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para formar um anel de 5, 6 ou 7 membros. Consequentemente, -NR’R” inclui 1- pirrolidinila e 4-morfolinila, “alquila” inclui grupos tais como tri-haloalquila (por exemplo, -CF3 e -CH2CF3) e quando o grupo arila é 1,2,3,4-tetra- hidronaftaleno, o mesmo pode ser substituído com um grupo (C3- C7)espirocicloalquila substituído ou não substituído. O grupo (C3- C7)espirocicloalquila pode ser substituído na mesma maneira como aqui definido para “cicloalquila”.
[0035] Os substituintes preferidos são selecionados dentre: halogênio, -R’, -OR’, =O, -NR’R”, -SR’, -SiR’R”R’”, -OC(O)R’, -C(O)R’, -CO2R’, - CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR”CO2R’, -NR’-SO2NR”R’”, - S(O)R’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -NR”SO2R, -CN e -NO2, perfluoro(C1- C4)alcóxi e perfluoro(C1-C4)alquila, onde R’ e R” são como definidos acima.
[0036] Os substituintes preferidos são aqui divulgados e exemplificados nas tabelas, estruturas, exemplos e reivindicações e podem ser aplicados através de compostos diferentes da invenção, isto é, substituintes de qualquer composto dado podem ser combinatoriamente usados com outros compostos.
[0037] Em modalidades particulares, os substituintes aplicáveis são independentemente heteroátomos substituídos ou não substituídos, 0 a 3 heteroátomos C1-C6 alquila substituída ou não substituída, 0 a 3
14 / 266 heteroátomos C2-C6 alquenila substituída ou não substituída, 0 a 3 heteroátomos C2-C6 alquinila substituída ou não substituída ou 0 a 3 heteroátomos C6-C14 arila substituída ou não substituída, em que cada heteroátomo é independentemente oxigênio, fósforo, enxofre ou nitrogênio.
[0038] Em modalidades mais particulares, os substituintes aplicáveis são independentemente aldeído, aldimina, alcanoilóxi, alcóxi, alcoxicarbonila, alquilóxi, alquila, amina, azo, halogênios, carbamoíla, carbonila, carboxamido, carboxila, cianila, éster, halo, haloformila, hidroperoxila, hidroxila, imina, isocianeto, isciante, N-terc-butoxicarbonila, nitrato, nitrila, nitrito, nitro, nitroso, fosfato, fosfono, sulfeto, sulfonila, sulfo, sulfidrila, tiol, tiocianila, trifluorometila ou éter triflurometílico (OCF3).
[0039] Os compostos podem conter um centro assimétrico e pode assim existir como enantiômeros. Onde os compostos possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros. Enantiômeros e diastereômeros caem dentro da classe mais ampla de estereoisômeros. Todos tais estereoisômeros possíveis como enantiômeros resolvidos substancialmente puros, misturas racêmicas dos mesmos, assim como misturas de diastereômeros são intencionadas ser incluídas. Todos os estereoisômeros dos compostos e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são intencionados ser incluídos. A menos que especificamente mencionado de outro modo, referência a um isômero se aplica a qualquer um dos isômeros possíveis. Sempre que a composição isomérica não for especificada, todos os isômeros possíveis são incluídos.
[0040] O termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo não contém mais do que 35%, tal como não mais do que 30%, adicionalmente tal como não mais do que 25%, ainda adicionalmente tal como não mais do que 20%, em peso de qualquer outro(s) estereoisômero(s). Em algumas modalidades, o termo “substancialmente puro” significa que o estereoisômero alvo não contém mais do que 10%, por exemplo, não mais do
15 / 266 que 5%, tal como não mais do que 1%, em peso de qualquer outro(s) estereoisômero(s).
[0041] Quando os compostos contêm ligações duplas de olefina, a menos que de outro modo especificado, tais ligações duplas são intencionadas incluir isômeros geométricos tanto E quanto Z.
[0042] Alguns dos compostos podem existir com pontos diferentes de afixação de hidrogênio, aludidos como tautômeros. Por exemplo, compostos incluindo grupos carbonila -CH2C(O)- (formas ceto) podem sofrer tautomerismo para formar grupos hidroxila -CH=C(OH)- (formas enol). As formas tanto ceto quanto enol, individualmente assim como misturas das mesmas, também são intencionadas a ser incluídas onde aplicável.
[0043] Pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejáveis de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (daqui em diante separados) até o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração de fase múltipla, cristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: métodos e aparelho de cromatografia de fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; troca iônica; líquida de alta, média e baixa pressão; cromatografia analítica de escala pequena; leito móvel simulado (“SMB”) e de camada fina ou espessa preparativa, assim como técnicas de cromatografia de escala pequena, camada fina e cintilante. Uma pessoa versada na técnica aplicará técnicas mais prováveis para obter a separação desejada.
[0044] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base nas suas diferenças físico-químicas pelos métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como pela cromatografia e/ou cristalização fracionária. Enantiômeros podem ser
16 / 266 separados pela conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica pela reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diaestereoisômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0045] Um estereoisômero único, por exemplo, um enantiômero substancialmente puro, pode ser obtido pela resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereômeros usando agentes de resolução opticamente ativos. Misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais iônicos, diastereoméricos com compostos quirais e separação pela cristalização fracionária ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quiral, separação dos diastereômeros e conversão para os estereoisômeros puros e (3) separação dos estereoisômeros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais.
[0046] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem, mas não são limitados aos sais com ácidos inorgânicos, selecionados, por exemplo, dentre cloridratos, fosfatos, difosfatos, bromidratos, sulfatos, sulfinatos e nitratos; assim como sais com ácidos orgânicos, selecionados, por exemplo, dentre malatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, succinatos, citratos, lactatos, metanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, 2-hidroxietilsulfonatos, benzoatos, salicilatos, estearatos, alcanoatos tais como acetato e sais com HOOC- (CH2)n-COOH, em que n é selecionado dentre 0 a 4. Similarmente, exemplos de cátions farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio e amônio.
[0047] Além disso, se um composto é obtido como um sal de adição
17 / 266 de ácido, a base livre pode ser obtida pela basificação de uma solução do sal ácido. Ao contrário, se o produto for uma base livre, um sal de adição, tal como um sal de adição farmaceuticamente aceitável, pode ser produzido dissolvendo-se a base livre em um solvente orgânico adequado e tratando a solução com um ácido, de acordo com procedimentos convencionais para preparar sais de adição de ácido a partir de compostos básicos. Aqueles versados na técnica reconhecem várias metodologias sintéticas que podem ser usadas sem experimentação indevida para preparar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[0048] “Tratando,” “tratar,” ou “tratamento” se referem a administrar pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um sujeito em necessidade reconhecida do mesmo.
[0049] Uma “quantidade eficaz” se refere a uma quantidade de pelo menos um composto e/ou pelo menos um estereoisômero do mesmo e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para “tratar” uma doença ou distúrbio em um sujeito e que evocará, em algum grau significante, a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada, tal como quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar em algum grau, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0050] O termo “pelo menos um substituinte” inclui, por exemplo, de 1 a 4, tal como de 1 a 3, adicionalmente como 1 ou 2, substituintes. Por exemplo, “pelo menos um substituinte R16” aqui inclui de 1 a 4, tal como de 1 a 3, adicionalmente como 1 ou 2, substituintes selecionados dentre a lista de R16 como aqui descrita.
[0051] Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais
18 / 266 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico para o tratamento. Em algumas modalidades, os compostos, estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. O composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado pode ser administrado com o pelo menos um outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o pelo menos um outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo como ou a seguir da administração do composto e/ou um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgado.
[0052] Também é provida uma composição compreendendo um composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável.
[0053] A composição compreendendo um composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo pode ser administrada em várias maneiras conhecidas, tais como oralmente, topicamente, retalmente, parenteralmente, pela pulverização de inalação ou via um reservatório implantado, embora a maioria das vias adequadas em qualquer caso dado dependerá do hospedeiro particular e natureza e severidade das condições para as quais o ingrediente ativo está sendo administrado. O termo “parenteral” como aqui usado inclui técnicas de injeção ou infusão subcutâneas, intracutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intra-arteriais, intrasinoviais, intraesternais, intratecais, intralesionais e intracranianas. As composições aqui divulgadas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica.
[0054] Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais
19 / 266 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados oralmente em formas de dosagem sólidas, tais como cápsulas, tabletes, trociscos, drágeas, grânulos e pós ou nas formas de dosagem líquidas, tais como elixires, xaropes, emulsões, dispersões e suspensões. Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados também podem ser administrados parenteralmente, em formas de dosagem líquidas estéreis, tais como dispersões, suspensões ou soluções. Outras formas de dosagem que também podem ser usadas para administrar os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados como um unguento, creme, gotas, emplastro transdérmico ou pó para a administração tópica, como uma solução oftálmica ou formação de suspensão, isto é, gotas oculares, para a administração ocular, como uma pulverização aerossol ou composição em pó para inalação ou administração intranasal ou como um creme, unguento, pulverização ou supositório para a administração retal ou vaginal.
[0055] Cápsulas de gelatina contendo o composto e/ou o pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgado e carreadores em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes, também podem ser usados. Diluentes similares podem ser usados para fabricar tabletes comprimidos. Tanto os tabletes quanto as cápsulas podem ser fabricados como produtos de liberação prolongada para prover a liberação contínua de medicação em um período de tempo. Os tabletes comprimidos podem ser revestidos com açúcar ou revestidos com película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o tablete da atmosfera ou revestido entérico para a desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
[0056] As formas de dosagem líquidas para a administração oral podem compreender adicionalmente pelo menos um agente selecionado
20 / 266 dentre agentes corantes e flavorizantes para aumentar a aceitação do paciente.
[0057] No geral, água, um óleo adequado, solução salina, dextrose aquosa (glicose) e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis podem ser exemplos de carreadores adequados para soluções parenterais. Soluções para administração parenteral podem compreender um sal solúvel em água do pelo menos um composto aqui descrito, pelo menos um agente estabilizante adequado e se necessário, pelo menos uma substância tamponizante. Agentes antioxidantes tais como bissulfito de sódio, sulfito de sódio ou ácido ascórbico, sozinhos ou combinados, podem ser exemplos de agentes de estabilização adequados. Ácido cítrico e seus sais e EDTA sódico também podem ser usados como exemplos de agentes estabilizantes adequados. Além disso, soluções parenterais podem adicionalmente compreender pelo menos um preservante, selecionado, por exemplo, de cloreto de benzalcônio, metil- e propilparabeno e clorobutanol.
[0058] Um carreador farmaceuticamente aceitável é, por exemplo, selecionado dentre carreadores que são compatíveis com ingredientes ativos da composição (e em algumas modalidades, capazes de estabilizar os ingredientes ativos) e não deletério para o sujeito a ser tratado. Por exemplo, agentes solubilizantes, tais como ciclodextrinas (que podem formar complexos específicos, mais solúveis com o pelo menos um composto e/ou pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável aqui divulgados), podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para a liberação dos ingredientes ativos. Os exemplos de outros carreadores incluem dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio e pigmentos tais como D&C Yellow # 10. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol, a standard reference text in the art.
[0059] Para a administração pela inalação, os compostos objetos e
21 / 266 estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser convenientemente liberados na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou nebulizadores. Os compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos também podem ser liberados como pós, que podem ser formulados e a composição em pó pode ser inalada com o auxílio de um dispositivo inalador de pó de insuflação. Um sistema de liberação exemplar para a inalação pode ser aerossol de inalação de dose medida (MDI), que pode ser formulado como uma suspensão ou solução de um composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo aqui divulgado em pelo menos um propelente adequado, selecionado, por exemplo, dentre fluorocarbonetos e hidrocarbonetos.
[0060] Para a administração ocular, uma preparação oftálmica pode ser formulada com uma porcentagem em peso apropriada de uma solução ou suspensão do composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um veículo oftálmico apropriado, tal que o composto objeto e estereoisômeros do mesmo e pelo menos um dos sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo sejam mantidos em contato com a superfície ocular por um período de tempo suficiente para permitir que o composto penetre as regiões da córnea e internas do olho.
[0061] As formas de dosagem farmacêutica úteis para a administração dos compostos objetos e estereoisômeros dos mesmos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos aqui divulgados incluem, mas não são limitados a cápsulas de gelatina moles e duras, tabletes, injetáveis parenterais e suspensões orais.
[0062] A dosagem administrada será dependente de fatores, tais como a idade, saúde e peso do receptor, o grau de doença, tipo de tratamento concorrente, se algum, frequência de tratamento e da natureza do efeito desejado. No geral, uma dosagem diária do ingrediente ativo pode variar, por
22 / 266 exemplo, de 0,1 a 2000 miligramas por dia. Por exemplo, 10 a 500 miligramas uma vez ou múltiplas vezes por dia podem ser eficazes para se obter os resultados desejados.
[0063] Em algumas modalidades, um grande número de cápsulas unitárias pode ser preparado pelo enchimento de cápsulas de gelatina dura de duas partes padrão cada uma com, por exemplo, 100 miligramas do composto objeto e estereoisômeros do mesmo e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgado em pó, 150 miligramas de lactose, 50 miligramas de celulose e 6 miligramas de estearato de magnésio.
[0064] Em algumas modalidades, uma mistura do composto, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em um óleo digestível tal como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva pode ser preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo dentro da gelatina para formar cápsulas de gelatina moles contendo 100 miligramas do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secas.
[0065] Em algumas modalidades, um grande número de tabletes pode ser preparado pelos procedimentos convencionais de modo que a unidade de dosagem compreenda, por exemplo, 100 miligramas do composto, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, 0,2 miligramas de dióxido de silício coloidal, 5 miligramas de estearato de magnésio, 275 miligramas de celulose microcristalina, 11 miligramas de amido e 98,8 miligramas de lactose. Os revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou retardar a absorção.
[0066] Em algumas modalidades, uma composição parenteral adequada para a administração pela injeção pode ser preparada pela agitação de 1,5% em peso do composto e/ou pelo menos um enantiômero, um diastereômero ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo aqui divulgados em 10% em volume de propileno glicol. A solução é feita com o volume
23 / 266 esperado com água para injeção e esterilizada.
[0067] Em alguma modalidade, uma suspensão aquosa pode ser preparada para a administração oral. Por exemplo, cada 5 mililitros de uma suspensão aquosa compreendendo 100 miligramas de composto finamente divididos, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, 100 miligramas de carboximetil celulose sódica, 5 miligramas de benzoato de sódio, 1,0 grama de solução de sorbitol, U.S.P. e 0,025 mililitros de vanilina podem ser usados.
[0068] As mesmas formas de dosagem podem ser geralmente usadas quando o composto, estereoisômeros do mesmo e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados escalonadamente ou em conjunção com pelo menos um outro agente terapêutico. Quando fármacos são administrados em combinação física, a forma de dosagem e via de administração devem ser selecionadas dependendo da compatibilidade dos fármacos combinados. Assim o termo coadministração é entendido incluir a administração de pelo menos dois agentes concomitantemente ou sequencialmente ou alternativamente como uma combinação de dose fixa dos pelo menos dois componentes ativos.
[0069] Os compostos, estereoisômeros do mesmo e sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos aqui divulgados podem ser administrados como o único ingrediente ativo ou em combinação com pelo menos um segundo ingrediente ativo.
[0070] Os compostos objetos são incorporados dentro de composições ou formulações farmacêuticas. As composições conterão diluentes e/ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis, isto é, diluentes ou carreadores que são fisiologicamente compatíveis e substancialmente livres de impurezas patogênicas. Excipientes ou carreadores e métodos adequados para preparar composições administráveis são conhecidos ou evidentes para aqueles versados na técnica e são descritos em mais detalhes em tais publicações
24 / 266 como Remington’s Pharmaceuticals Science, Mack Publishing Co, NJ (1991). As composições também podem estar na forma de composições de liberação controlada ou liberação prolongada como conhecido na técnica. Para muitas aplicações os compostos objetos são administrados para dosagem pela manhã/diurna, com período de descanso à noite.
[0071] Os compostos objetos podem ser usados por si ou na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridretos, bromidretos, acetatos, sulfatos, citratos, carbonatos, trifluoroacetatos e semelhantes. Quando os compostos contêm funcionalidades relativamente ácidas, os sais podem ser obtidos pela adição da base desejada, puros ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, amino orgânico ou magnésio ou semelhantes. Quando os compostos contêm funcionalidades relativamente básicas, os sais podem ser obtidos pela adição do ácido desejado, puro ou em um solvente inerte adequado. Os exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados dentre ácidos inorgânicos como os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrogenocarbônico, fosfórico, mono-hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, mono-hidrogenossulfúrico, iodídrico ou fosforoso e semelhantes, assim como os sais derivados a partir de ácidos orgânicos relativamente não tóxicos como acético, propiônico, isobutírico, maléico, malônico, benzóico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-tolilsulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e semelhantes. Também são incluídos sais de aminoácidos tais como arginato e semelhantes e sais de ácidos orgânicos como os ácidos glicurônico ou galacturônico e semelhantes (ver, por exemplo, Berge et al, “Pharmaceuticals Salts”, Journal of Pharmaceuticals Science, 1977, 66, 1-19).
[0072] As formas neutras dos compostos podem ser regeradas contactando-se o sal com uma base ou ácido e isolando o composto precursor
25 / 266 na maneira convencional. A forma precursora do composto difere das várias formas salinas em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas de outro modo os sais são equivalentes à forma precursora do composto para os propósitos desta invenção.
[0073] Além das formas salinas, esta invenção provê compostos que estão em uma forma de pró-fármaco. Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos são aqueles compostos que facilmente sofrem mudanças químicas sob condições fisiológicas para prover os compostos da presente invenção. Adicionalmente, os pró-fármacos podem ser convertidos aos compostos da presente invenção pelos métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos aos compostos da presente invenção quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima adequada ou reagente químico. Pró- fármacos são frequentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o fármaco precursor. Eles podem, por exemplo, ser mais biodisponíveis pela administração oral do que o fármaco precursor. O pró-fármaco também pode ter solubilidade melhorada em composições farmacológicas em relação ao fármaco precursor. Uma ampla variedade de derivados de pró-fármaco é conhecida na técnica, tal como aqueles que contam com a clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró- fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto da presente invenção que é administrado como um éster (o “pró-fármaco”), mas depois é metabolicamente hidrolisado para o ácido carboxílico, a entidade ativa.
[0074] Certos compostos da invenção podem existir nas formas não solvatadas assim como nas solvatadas, incluindo formas hidratadas. No geral, as formas solvatadas são equivalentes às formas não solvatadas e são intencionadas serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos da invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas
26 / 266 ou amorfas. No geral, todas as formas físicas são equivalentes para os usos considerados pela presente invenção e são intencionados estar dentro do escopo da invenção.
[0075] Alguns dos compostos objetos possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, isômeros geométricos e isômeros individuais são todos intencionados a serem abrangidos dentro do escopo da presente invenção.
[0076] Os compostos da invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos, tais como deutério, por exemplo –CD3, CD2H ou CDH2 no lugar de metila. Por exemplo, os compostos podem ser radiorrotulados com isótopos radioativos, tais como por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da invenção, sejam radioativos ou não, são intencionados a ser abrangidos dentro do escopo da invenção.
[0077] Os compostos são geralmente administrados em uma “quantidade terapeuticamente eficaz”, isto é, a quantidade do composto objeto que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” inclui aquela quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar em algum grau, um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado. A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da doença e sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.
[0078] O contato é geralmente efetuado pela administração ao sujeito de uma quantidade eficaz de um ou mais compostos tendo a fórmula geral I (supra), incluindo as várias modalidades descritas acima. Geralmente a administração é ajustada para se obter uma dosagem terapêutica de cerca de
27 / 266 0,1 a 50, preferivelmente 0,5 a 10, mais preferivelmente 1 a 10 mg/kg, embora as dosagens ótimas sejam específicas de composto e geralmente empiricamente determinadas para cada composto.
[0079] O termo “formas de dosagem unitária” se refere às unidades fisicamente separadas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de dosagem unitária típicas incluem ampolas ou seringas pré-enchidas, pré-medidas das composições líquidas ou pílulas, tabletes, cápsulas, comprimidos ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em tais composições, o mimético é usualmente um componente menor (de cerca de 0,1 a cerca de 50% em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com o resto sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamento úteis para formar a forma de dosagem desejada. As formulações de dosagem unitária são preferivelmente de cerca de 5, 10, 25, 50, 100, 250, 500 ou 1.000 mg por unidade. Em uma modalidade particular, as formas de dosagem unitária são embaladas em uma embalagem múltipla adaptada para uso sequencial, tal como embalagem bolha compreendendo folhas de pelo menos 6, 9 ou 12 formas de dosagem unitária.
[0080] As composições objetos também podem ser coformuladas e/ou coadministradas com um composto diferente para tratar a morte de célula programada. Tabela 1 Compostos Ativos 1 2 3
28 / 266 5 6 4 7 8 9 10 12 11 1 14 3 15 16 17 18 20 19 22 23 21 26A 24 25
O O N N
N 26B 27A 27B
29 / 266 28 29 30
F O O N N
N 32 33 31 34 36 35 37 38 39 40 42 41
O O N N
N 43 44 45 47 46 48 51 4 50 9
30 / 266
53 52 54
5 5 56 57
59 60
58
61 62 63
64 65 66 69
67 68
70 72 71
75 73 74
31 / 266
76 77 78
79 81 80
83 84 82 87
85 86
88 89 90
91 92 93
95 94
98 96 97
100 101
99
32 / 266
104
102 103
105 106 10 7
110 109 108
112A 111A 111B
113B 113A 112B
114A 114B 115A
116B 11 116A 5B
33 / 266
118A 117A 117B
118B 121
119 120
123 124 122
126 127 125
129 130 128
131 132 133
136 134 135
34 / 266
137 138 139
140 141
143 142 144
146 147 145
149 148 150
151 152 153
156 155 154
159 158 157
35 / 266
161 162 160
163 164 165
167 166 168
169 171 1 70 174
172 173
177
175 176
178 180 179
36 / 266 18 183 2 181 184 183 185 1 188 186 87 191 189 1 90
F F F O O N HN O HN O O O N N N N N O N O
F F 194 19 193 2
NC O F CN O O N F O HN HN O O HN O O N N O N N N O N N N O
F N 195 O F 19 F 196 7 1 98 199 200
37 / 266
O F HN
F O 201 N
N O
N F 203 202 2 20 06 5 204 207 209 208 2 2 11 12 210
N F O F N N
N O F 2 21 21 13 4 5
F F OH O N N N
O N 2 2 216 18 17 2 219 2 21 20
F F O O N F
N N NH2 223 O 22 F 4 222
38 / 266 225 227 226 2 229 28 2 30
F F HN O
N N N O 231 232 233 234 2 235 36 2 37 238 239 2 2 240 41 42
F F
O NH2 243 N
N 2 N N 45 F 244
F F O OH O N O N N
N O F 24 24 8 246 7
39 / 266 249 2 50 2 51 25 25 4 252 3 2 25 57 6 255 258 25 9 26 0 261 262 263
F F O CN N N N N
N 264 O 265 2 66
F F F F Cl O HN
O N N N N N N N N
N N O O 2 F 2 F 268 69 67
F F O N O N
N N 271 N N F 2 70 272
40 / 266 2 274 2 73 75 276 277 27 8 279 280 2 81 283 282 284 287 285 286 290 289 288 291 293 292
F
F N N NH2
N N 29 O O 295 296 4
41 / 266 298 29 7 29 9 300 301 302 303 304 3 05 30 307 6 3 08 309 310 3 11 3 313 31 12 4 31 317 5 316
F F F
O 318 N N
N 319 CONH2 320
42 / 266 321 322 3 23 3 325 24 326 329 327 328
F O
F O O N NH 2
N
N N 331 N 3 32 33 0
F F F F F F O N CN CN O CN O O N N
N N N N N N N N N 33
N N O N 333 O 334 5
F F F F F F
O O N CN O O O F N Cl
N N N N N N N
N N N 33 O 33 336 7 8
F F NC F F F F Cl
NC NC O N O N O N N O N
N N N 339 N O N 340 N O F 341
F F F F NC F CN O O N N N N N O
N O 343 344 342
43 / 266
F F O HN
N N N N N 3
O 47 345 F 346
F F F F O NC O HN O N N O N N N N
N N N O H 348 349 F 350
CN O F O F O F HN O HN O HN O O O N N N N N N N
N O 35 N O O 3 F F 352 351
CN O F O HN O HN O O O
N N N N N O 3 N O 355 356 54 3 3 57 35 59 8 360 361 36 2 363 364 365
F F O N O NH N N N
O 366 N 368 367 371 3 370 69
44 / 266 372 37 373 4
F F O H N N N N
N N 3 377 75 376 379 3 38 78 0 38 2 383 381
F F O (S) N N
N N S N N 3 386 84 385
[0081] Compostos Ativos: Atividade Inibidora de Necrose; dados EC para 142-191 extrapolados # EC50 # EC50 # EC50 # EC50 1 1-10uM 53 1-1000 nM 107 1-1000 nM 163 1-1000 nM 2 1-1000 nM 54 1-1000 nM 108 1-1000 nM 164 1-1000 nM 3 1-1000 nM 55 1-1000 nM 109 1-1000 nM 165 1-1000 nM 4 1-1000 nM 56 1-1000 nM 110 1-1000 nM 166 1-1000 nM 5 1-1000 nM 57 1-1000 nM 111A 1-1000 nM 167 1-1000 nM 6 1-1000 nM 58 1-1000 nM 111B 1-10uM 168 1-1000 nM 7 1-1000 nM 59 1-1000 nM 112A 1-1000 nM 169 1-1000 nM 8 1-10uM 60 1-1000 nM 112B 1-10uM 170 1-1000 nM 9 1-1000 nM 61 1-1000 nM 113A 1-1000 nM 171 1-1000 nM 10 1-10uM 62 1-1000 nM 113B 1-10uM 172 1-1000 nM 11 1-1000 nM 63 1-1000 nM 114A 1-1000 nM 173 1-1000 nM 12 1-10uM 64 1-1000 nM 114B 1-10uM 174 1-1000 nM 13 1-1000 nM 65 1-1000 nM 115A 1-1000 nM 175 1-1000 nM 14 1-1000 nM 66 1-1000 nM 116B 1-10uM 176 1-1000 nM 15 1-10uM 67 1-1000 nM 117A 1-1000 nM 177 1-1000 nM 16 1-1000 nM 68 1-1000 nM 117B 1-1000 nM 178 1-1000 nM
45 / 266 17 1-1000 nM 69 1-1000 nM 118A 1-1000 nM 179 1-1000 nM 18 1-1000 nM 70 1-10uM 118B 1-1000 nM 180 1-1000 nM 19 1-10uM 71 1-1000 nM 119 1-1000 nM 181 1-1000 nM 20 1-10uM 72 1-1000 nM 120 1-10uM 182 1-1000 nM 21 1-1000 nM 73 1-1000 nM 121 1-1000 nM 183 1-1000 nM 22 1-10uM 74 1-1000 nM 122 1-10uM 184 1-1000 nM 23 1-1000 nM 75 1-1000 nM 123 1-1000 nM 185 1-1000 nM 24 1-1000 nM 76 1-1000 nM 124 1-10uM 186 1-1000 nM 25 1-10uM 77 1-1000 nM 125 1-10uM 187 1-1000 nM 26A 1-1000 nM 78 1-1000 nM 126 1-1000 nM 188 1-1000 nM 26B 1-10uM 79 1-1000 nM 127 1-1000 nM 189 1-1000 nM 27A 1-10uM 80 1-1000 nM 128 1-1000 nM 190 1-1000 nM 27B 1-1000 nM 81 1-1000 nM 129 1-1000 nM 191 1-1000 nM 28 1-1000 nM 82 1-1000 nM 130 1-1000 nM 169 1-1000 nM 29 1-1000 nM 83 1-1000 nM 131 1-1000 nM 170 1-1000 nM 30 1-1000 nM 84 1-1000 nM 131 1-1000 nM 171 1-1000 nM 31 1-1000 nM 85 1-1000 nM 132 1-1000 nM 172 1-1000 nM 32 1-1000 nM 86 1-1000 nM 133 1-1000 nM 173 1-1000 nM 33 1-1000 nM 87 1-1000 nM 134 1-1000 nM 174 1-1000 nM 34 1-10uM 88 1-1000 nM 135 1-1000 nM 175 1-1000 nM 35 1-10uM 89 1-10uM 136 1-1000 nM 176 1-1000 nM 36 1-1000 nM 90 1-10uM 137 1-1000 nM 177 1-1000 nM 37 1-1000 nM 91 1-10uM 138 1-1000 nM 178 1-1000 nM 38 1-1000 nM 92 1-1000 nM 139 1-1000 nM 179 1-1000 nM 39 1-1000 nM 93 1-10uM 140 1-1000 nM 180 1-1000 nM 40 1-1000 nM 94 1-10uM 141 1-1000 nM 181 1-1000 nM 41 1-1000 nM 95 1-10uM 142 1-1000 nM 182 1-1000 nM 42 1-1000 nM 96 1-10uM 143 1-1000 nM 183 1-1000 nM 43 1-1000 nM 97 1-10uM 144 1-1000 nM 184 1-1000 nM 44 1-10uM 98 1-10uM 145 1-1000 nM 185 1-1000 nM 45 1-1000 nM 99 1-10uM 155 1-1000 nM 186 1-1000 nM 46 1-1000 nM 100 1-1000 nM 156 1-1000 nM 187 1-1000 nM 47 1-1000 nM 101 1-1000 nM 157 1-1000 nM 188 1-1000 nM 48 1-1000 nM 102 1-10uM 158 1-1000 nM 189 1-1000 nM 49 1-1000 nM 103 1-10uM 159 1-1000 nM 190 1-1000 nM 50 1-1000 nM 104 1-1000 nM 160 1-1000 nM 191 1-1000 nM 51 1-1000 nM 105 1-10uM 161 1-1000 nM 52 1-1000 nM 106 1-10uM 162 1-1000 nM
# EC50 # EC50 # EC50 # EC50 192 1-1000 nM 241 1-1000 nM 290 1-1000 nM 339 1-1000 nM 193 1-1000 nM 242 1-1000 nM 291 1-1000 nM 340 1-1000 nM 194 1-1000 nM 243 1-1000 nM 292 1-1000 nM 341 1-1000 nM 195 1-1000 nM 244 1-1000 nM 293 1-1000 nM 342 1-1000 nM 196 1-1000 nM 245 1-1000 nM 294 1-1000 nM 343 1-1000 nM 197 1-1000 nM 246 1-1000 nM 295 1-1000 nM 344 1-1000 nM 198 1-1000 nM 247 1-1000 nM 296 1-1000 nM 345 1-1000 nM 199 1-1000 nM 248 1-1000 nM 297 1-1000 nM 346 1-1000 nM 200 1-1000 nM 249 1-1000 nM 298 1-1000 nM 347 1-1000 nM 201 1-1000 nM 250 1-1000 nM 299 1-1000 nM 348 1-1000 nM 202 1-1000 nM 251 1-1000 nM 300 1-1000 nM 349 1-1000 nM 203 1-1000 nM 252 1-1000 nM 301 1-1000 nM 350 1-1000 nM 204 1-1000 nM 253 1-1000 nM 302 1-1000 nM 351 1-1000 nM 205 1-1000 nM 254 1-1000 nM 303 1-1000 nM 352 1-1000 nM 206 1-1000 nM 255 1-1000 nM 304 1-1000 nM 353 1-1000 nM 207 1-1000 nM 256 1-1000 nM 305 1-1000 nM 354 1-1000 nM 208 1-1000 nM 257 1-1000 nM 306 1-1000 nM 355 1-1000 nM 209 1-1000 nM 258 1-1000 nM 307 1-1000 nM 356 1-1000 nM
46 / 266 210 1-1000 nM 259 1-1000 nM 308 1-1000 nM 357 1-1000 nM 211 1-1000 nM 260 1-1000 nM 309 1-1000 nM 358 1-1000 nM 212 1-1000 nM 261 1-1000 nM 310 1-1000 nM 359 1-1000 nM 213 1-1000 nM 262 1-1000 nM 311 1-1000 nM 360 1-1000 nM 214 1-1000 nM 263 1-1000 nM 312 1-1000 nM 361 1-1000 nM 215 1-1000 nM 264 1-1000 nM 313 1-1000 nM 362 1-1000 nM 216 1-1000 nM 265 1-1000 nM 314 1-1000 nM 363 1-1000 nM 217 1-1000 nM 266 1-1000 nM 315 1-1000 nM 364 1-1000 nM 218 1-1000 nM 267 1-1000 nM 316 1-1000 nM 365 1-1000 nM 219 1-1000 nM 268 1-1000 nM 317 1-1000 nM 366 1-1000 nM 220 1-1000 nM 269 1-1000 nM 318 1-1000 nM 367 1-1000 nM 221 1-1000 nM 270 1-1000 nM 319 1-1000 nM 368 1-1000 nM 222 1-1000 nM 271 1-1000 nM 320 1-1000 nM 369 1-1000 nM 223 1-1000 nM 272 1-1000 nM 321 1-1000 nM 370 1-1000 nM 224 1-1000 nM 273 1-1000 nM 322 1-1000 nM 371 1-1000 nM 225 1-1000 nM 274 1-1000 nM 323 1-1000 nM 372 1-1000 nM 226 1-1000 nM 275 1-1000 nM 324 1-1000 nM 373 1-1000 nM 227 1-1000 nM 276 1-1000 nM 325 1-1000 nM 374 1-1000 nM 228 1-1000 nM 277 1-1000 nM 326 1-1000 nM 375 1-1000 nM 229 1-1000 nM 278 1-1000 nM 327 1-1000 nM 376 1-1000 nM 230 1-1000 nM 279 1-1000 nM 328 1-1000 nM 377 1-1000 nM 231 1-1000 nM 280 1-1000 nM 329 1-1000 nM 378 1-1000 nM 232 1-1000 nM 281 1-1000 nM 330 1-1000 nM 379 1-1000 nM 233 1-1000 nM 282 1-1000 nM 331 1-1000 nM 380 1-1000 nM 234 1-1000 nM 283 1-1000 nM 332 1-1000 nM 381 1-1000 nM 235 1-1000 nM 284 1-1000 nM 333 1-1000 nM 382 1-1000 nM 236 1-1000 nM 285 1-1000 nM 334 1-1000 nM 383 1-1000 nM 237 1-1000 nM 286 1-1000 nM 335 1-1000 nM 384 1-1000 nM 238 1-1000 nM 287 1-1000 nM 336 1-1000 nM 385 1-1000 nM 239 1-1000 nM 288 1-1000 nM 337 1-1000 nM 386 1-1000 nM 240 1-1000 nM 289 1-1000 nM 338 1-1000 nM
[0082] IC50 do ensaio a cinase de hRIP1 correlacionada com nossa IC50 do ensaio de necrose celular; representativo, dados exemplares: Composto No Ensaio de cinase da RIP1 humana IC50 Ensaio de viabilidade celular, EC50 (nM) (nM) 14 100-1000 nM 1-1000 nM 1 ~1000 nM 1-10000 nM 80 <100 nM 1-100 nM 76 <100 nM 1-100 nM 132 <100 nM 1-100 nM 26A <100 nM 1-1000 nM 26B >1000 nM >1000 nM 41 <100 nM 1-100 nM Síntese Composto 1: azetidin-1-il(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
47 / 266
[0083] A uma solução resfriada de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg, 1,37 mmol) em DCM seco foi adicionada piridina (216,7 mg, 2,74 mmol), seguida pelo trifosgênio adicionado (162,6 mg, 0,548 mmol) em lotes. A mistura foi agitada a 0ºC por 3 horas. Azetidina (150 mg, 2,7 mmol) e TEA (270 mg, 2,7 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (5 mL), e a mistura de reação acima foi adicionada à solução e agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto
1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,27 (m, 2H), 7,23 – 7,15 (m, 3H), 6,73 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,22 – 4,04 (m, 4H), 3,30 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 2,26 – 2,11 (m, 2H). LC-MS (m/z) 230,30 (M+H+). Composto 2: N-ciclobutil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carboxamida
[0084] O composto 2 do título foi preparado em 35% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (300 mg), ciclo-butanamina (180 mg) e trifosgênio (280 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. LC-MS (m/z) 244,3 (M + H+) Composto 3: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(2-azaspiro[3,3]heptan-2- il)metanona
[0085] O composto 2 do título foi preparado em 40% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (300 mg), 2-azaspiro [3,3]heptano (530 mg) e trifosgênio (280 mg) de acordo com o procedimento esboçado
48 / 266 para o composto 1. LC-MS (m/z) 270,4 (M + H+) Composto 4: (3-metilazetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) metanona
[0086] O composto 4 do título foi preparado em 16% de rendimento a partir de cloridreto de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg), 3-metil azetidina (290 mg) e trifosgênio (162,5 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,26 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 3H), 6,73 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 21,5, 8,6 Hz, 2H), 3,69 (ddd, J = 34,7, 8,8, 5,7 Hz, 2H), 3,30 (ddd, J = 18,4, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,4, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 2,66 – 2,58 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 244,3 (M+H+) Composto 5: N-ciclopentil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carboxamida
[0087] O composto 5 do título foi preparado em 36% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg), ciclo-pentanamina (230 mg) e trifosgênio (162,5 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,27 (m, 2H), 7,26 – 7,17 (m, 3H), 6,74 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, 2H), 4,12-4,02 (m,1H), 3,40 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 18,6, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 1,99-1,88 (m, 2H), 1,71 – 1,50 (m, 4H), 1,45 – 1,34 (m, 2H). LC-MS (m/z) 258,34 (M+H+) Composto 6: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(pirrolidin-1-il)metanona
49 / 266
[0088] O composto do título 6 foi preparado em 35% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg), pirrolidina (190 mg) e trifosgênio (162,5 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 – 7,26 (m, 3H), 7,26 – 7,19 (m, 2H), 6,74 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 3,64 – 3,55 (m, 2H), 3,51 – 3,44 (m, 2H), 3,28 (ddd, J = 18,2, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,3, 9,1, 1,7 Hz, 1H), 1,93 – 1,72 (m, 4H).LC-MS (m/z) 244,31 (M+H+) Composto 7: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperidin-1-il)metanona
[0089] O composto do título 7 foi preparado em 8,5% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg), piperidina (235 mg) e trifosgênio (250 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,25 (m, 4H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,78 (brs, 1H), 5,33 (dd, J = 11,6, 10,4 Hz, 1H), 3,61 – 3,38 (m, 4H), 3,25 (ddd, J = 18,1, 11,7, 1,6 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,2, 10,3, 1,5 Hz, 1H), 1,70 – 1,40 (m, 6H). LC-MS (m/z) 258,3 (M+H+) Composto 8: (2-metilpiperidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[0090] O composto 8 do título foi preparado em 17% de rendimento a
50 / 266 partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (13 mg), 2-metil-piperidina (8,91 mg) e trifosgênio (7,1 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,27 (m, 3H), 7,26 – 7,18 (m, 2H), 6,79 (brs, 1H), 5,32 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 13,6, 3,2 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J = 18,0, 11,6, 1,2 Hz, 1H), 3,02 (td, J = 13,4, 2,8 Hz, 1H), 2,73 – 2,61 (m, 1H), 1,81 – 1,69 (m, 1H), 1,62-1,35 (m, 5H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 272,4 (M+H+) Composto 9: (3-metilpiperidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[0091] A uma solução resfriada de trifosgênio (320 mg, 1,08 mmol) em DCM seco (5 mL) foi adicionado às gotas uma solução de mistura de 5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (400 mg, 2,74 mmol) e TEA (550 mg, 5,44 mmol). A mistura foi agitada a 0ºC por 3 horas.
[0092] 3-metilpiperidina (260 mg, 2,7 mmol) e TEA (270 mg, 2,7 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (5 mL), e um volume de metade da mistura de reação acima foi adicionada à solução e agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada com (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE =1/3) para dar o composto 9 (180 mg, 48,2%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,25 (m, 3H), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,39 – 5,24 (t, J= 10,81H), 4,22 (ddd, J = 11,1, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 4,13 – 3,99 (m, 1H), 3,25 (ddd, J = 18,1, 11,7, 1,7 Hz, 1H), 2,97 – 2,83 (m, 1H), 2,68 (ddd, J = 12,1, 10,3, 1,4 Hz, 1H), 2,53 – 2,36 (m, 1H), 1,74 (dddd, J = 25,1, 10,4, 7,7, 3,8 Hz, 1H), 1,70 – 1,50 (m, 2H), 1,16 – 1,00 (m, 2H), 0,89 – 0,78 (m, 3H). LC-MS (m/z) 272,40 (M+H+). Composto 10: N-ciclo-hexil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carboxamida
51 / 266
[0093] O composto 10 do título foi preparado em 8,5% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (300 mg), ciclo-hexanamina (240 mg) e trifosgênio (280 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32-7,27 (m, 2H), 7,24 – 7,13 (m, 3H), 6,74 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 – 5,22 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 14,8, 10,6, 4,2 Hz, 1H), 3,39 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 18,6, 6,2, 1,7 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 18,0, 14,6 Hz, 2H), 1,73 – 1,61 (m, 2H), 1,39 – 1,05 (m, 6H). LC-MS (m/z) 272,4 (M+H+). Composto 11: N-(3-metilciclo-hexil)-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carboxamida
[0094] O composto 11 do título foi preparado em 25,5% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg), 3-metil- ciclo-hexan-1-amina (233 mg) e trifosgênio (162,3 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,29 (m, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 2H), 6,79 – 6,75 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,76 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,29 (ddd, J = 12,3, 6,1, 3,3 Hz, 1H), 3,68 – 3,54 (m, 1H), 3,42 (dddd, J = 18,5, 12,2, 3,1, 1,7 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 14,3, 4,5 Hz, 2H), 2,86 – 2,77 (m, 1H), 2,05 – 1,91 (m, 3H), 1,73 – 1,61 (m, 2H), 0,92- 0,87(m, 3H). LC-MS (m/z) 286,4 (M+H+) Composto 12: N-ciclo-hexil-N-methil-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carboxamida
52 / 266
O N N N
[0095] O composto 12 do título foi preparado em 15% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (200 mg), 3-metil-ciclo-hexan-1- amina (305 mg) e trifosgênio (162 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,30 (m, 3H), 7,26 – 7,23 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,34 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 17,2, 12,4 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (dd, J = 18,6, 11,3 Hz, 1H), 1,81-1,58 (m, 4H), , 1,51 – 1,24 (m, 5H), 1,13 – 1,01 (m, 1H).LC-MS (m/z) 286,20 (M+H+) Composto 13: isoindolin-2-il(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-metanona
[0096] O composto 13 do título foi preparado em 23% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (300 mg), isoindolina (320 mg) e trifosgênio (162,5 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,30 (m, 2H), 7,25-7,22(m, 2H)7,23 – 7,11 (m, 5H), 6,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,72 – 4,55 (m, 1H), 3,40 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 3,34 – 3,23 (m, 2H), 2,87 – 2,74 (m, 3H).LC-MS (m/z) 292,4 (M+H+) Composto 14: N-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)-5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carboxamida
[0097] O composto do título 14 foi preparado em 20% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (300 mg), 2,3-di-hidro-1H-inden-2- amina (450 mg) e trifosgênio (162,5 mg) de acordo com o procedimento
53 / 266 esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,30(m, 2H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,21 – 7,11 (m, 5H), 6,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,1 Hz, 1H), 4,72 – 4,55 (m, 1H), 3,40 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 3,34 – 3,23 (m, 2H), 2,87 – 2,74 (m, 3H). LC-MS (m/z) 306,4 (M+H+). LC-MS (m/z) 306,4 (M+H+) Composto 15: (3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[0098] O composto do título 15 foi preparado em 30,6% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (25 mg), 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (50 mg) e trifosgênio (12,7 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. LC-MS (m/z) 306,4 (M + H+) Composto 16: (3-benzilazetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) metanona
[0099] O composto do título 16 foi preparado em 64,6% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (25 mg), 3-benzil azetidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,26 (m, 4H), 7,26-7,12 (m, 6H), 6,75 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 12,4, 6,4 Hz), 4,25 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 4,18 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 8,8, 5,6 Hz), 3,32 (ddd, 1H, J = 18,5, 12,0, 1,6 Hz), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,89-2,84 (m, 1H), 2,72 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z):320,35 [M+H]+. Composto 17: (3-benzilpirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-
54 / 266 il)metanona
[00100] O composto do título 17 foi preparado em 64,6% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (25 mg), 3-benzil azetidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27-7,35 (m, 7H), 7,13-7,25 (m, 3H), 6,74-6,76 (m, 1H), 5,31-5,37(m, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 3,55-3,63 (m,1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,21-3,26 (m, 1H), 2,59-2,77 (m, 3H), 2,29-2,46 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 1H), 1,51-1,68 (m, 1H). LC-MS (m/z): 334,41 [M+H]+. Composto 18: (4-benzilpiperidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[00101] O composto do título 18 foi preparado em 14% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol, 4-benzilpiperidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,28 (m, 5H), 7,27 – 7,23 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 6,80 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,7, 10,3 Hz, 1H), 4,33 – 4,25 (m, 1H), 4,19 (ddt, J = 13,4, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 3,28 (ddd, J = 18,2, 11,8, 1,8 Hz, 1H), 2,86 – 2,77 (m, 1H), 2,77 – 2,65 (m, 2H), 2,54 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,80 – 1,58 (m, 1H), 1,40 – 1,29 (m, 2H), 1,24 – 1,08 (m, 2H). LC- MS (m/z) 348,5 (M+H+) Composto 19: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(fenilamino)azetidin - 1-il)metanona
55 / 266
[00102] (1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il) carbamato de terc-butila (50 mg) foi preparado pelo método descrito para o composto 1, que foi dissolvido em DCM (6 mL), 1 mL de TFA foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e concentrada para dar a (3-aminoazetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona bruta (30 mg). LC-MS (m/z) 244,4 (M + H+).
[00103] Uma mistura de (3-aminoazetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona (30 mg), ácido fenilborônico (20 mg), Cu(OAc)2 (3 mg), TEA (30 mg,) em DCM(10 mL) foi agitada a 65ºC por 16 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título 19 (14 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 – 7,22 (m, 9H), 6,74 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,84 - 4,10 (m, 5H), 3,33 (dd, J = 18,6, 12,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 18,8, 5,8 Hz, 1H) LC-MS (m/z) 321,40 (M+H+) Composto 20: (3-(metil(fenil)amino)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00104] O composto 20 do título foi preparado em 15% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol, N-metil-N-fenil-azetidin-3-amina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,26 (m, 3H), 7,24 – 6,98 (m, 7H), 6,77 (s, 1H), 5,30 (dd, J = 11,9, 5,8 Hz, 1H), 4,34-4,28 (m, 5H), 3,33 (dd, J = 18,6, 12,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 18,8, 5,8 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 335,5 (M+H+) Composto 21: 5-fenil-N-(3-fenilciclopentil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carboxamida
56 / 266
[00105] O composto 21 do título foi preparado em 14% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (100 mg), 3-fenil-ciclopentan-1- amina (100 mg) e trifosgênio (81 mg) de acordo com o procedimento esboçado para o composto 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,14 (m, 10H), 6,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,2, 6,0 Hz, 1H), 4,39-4,23 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 18,4, 12,4 Hz, 1H), 3,29 – 2,99 (m, 2H), 2,83 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,64 – 2,50 (m, 1H), 2,38 – 1,96 (m, 3H), 1,85 – 1,45 (m, 3H). LC-MS (m/z) 334,4 (M+H+) Composto 22: 5-fenil-N-(1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carboxamida
[00106] A uma solução de 2-bromopirimidina (150 mg) em DMF (5 mL) foi adicionado pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butila (200 mg) e K2CO3 (400 mg). A mistura foi agitada a 95ºC durante a noite sob N2. A mistura foi diluída com H2O (10 mL), extraída com EA (15 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura secada em (Na2SO4) e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/1) para dar (1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc- butila (170 mg, 68,5%) como um sólido amarelo claro. LC-MS (m/z) 265,4 (M + H+)
[00107] A uma solução de (1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il) carbamato de terc-butila (170 mg) em DCM (5 mL) a 0ºC foi adicionado 1 ml de TFA. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada até a secura e dissolvida em DCM (5 mL), e TEA (270 mg) foi
57 / 266 adicionado. Uma solução de cloreto 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonila (1,35 mmol, preparada pelo procedimento esboçado para o composto 1) em 2,5 mL de DCM foi adicionado à mistura acima a 0ºC e agitado na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/1) para dar o composto 22 (74 mg, 16,2%) como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,26 (m, 2H), 7,26 – 7,13 (m, 3H), 6,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,29 (ddd, J = 12,1, 6,0, 3,3 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 11,9, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 11,6, 6,2, 2,2 Hz, 1H), 3,72 (ddd, J = 13,8, 7,6, 4,9 Hz, 2H), 3,59 – 3,37 (m, 2H), 2,82 (ddt, J = 18,7, 6,0, 1,6 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 2,04 (dd, J = 14,8, 6,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 337,40 (M+H+) Composto 23: N-(1-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il)-5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-carboxamida
[00108] O composto 23 do título foi preparado em 34% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol, 1-(5-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3- amina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto
9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 6,78 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,29 (dd, 1H, J = 9,2, 3,2 Hz), 6,06 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,29 (dd, 1H, J = 12,4, 6,0 Hz), 4,55-4,48 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J = 10,4, 6,4 Hz), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,54-3,48 (m, 1H), 3,43 (ddd, 1H, J = 18,8, 12,4, 1,6 Hz), 3,34 (dd, 1H, J = 10,4, 4,4 Hz), 2,82 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,0, 1,6 Hz), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,08-1,92 (m, 1H). LC-MS (m/z): 354,39 [M+H]+. Composto 24: 5-fenil-N-(1-fenilapirrolidin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carboxamida
58 / 266
[00109] O composto 24 do título foi preparado em 8,1% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol, 1-fenilapirrolidin-3-amina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,30 (m, 3H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 4H), 6,78 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,71-6,67 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 6,09 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,28 (dd, 1H, J = 12,4, 6,0 Hz), 4,56-4,48(m, 1H), 3,59 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 3,50-3,45 (m, 1H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,37-3,29 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H, J = 8,4, 4,0 Hz), 2,82 (ddd, 1H, J = 18,8, 6,0, 1,6 Hz), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H). LC-MS (m/z): 335,40 [M+H]+ Composto 25: N-((1S,3S)-3-fenoxiciclopentil)-5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carboxamida
[00110] O composto 25 do título foi preparado em 23% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol, (1S,3S)-3-fenóxi-ciclopentan-1- amina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto
9. LC-MS (m/z) 350,4 (M + H+) Composto 26: ((R)-3-fenoxipirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
59 / 266 etapa 1 etapa 2 trifosgênio etapa 3 Etapa 1: Preparação de terc-butila (R)-3-fenoxipirrolidino-1-carbamato de
[00111] Uma mistura de (R)-3-hidroxipirrolidino-1-carbamato de terc- butila (500 mg, 2,67 mmol), ácido fenilborônico (490 mg, 4 mmol), Cu(OAc)2 (1,07 g, 5,34 mmol), piridina (422 mg, 5,34 mmol) e DIEA (0,9 ml) em DCM (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar 200 mg do produto desejado. LC-MS (m/z) 264,4 (M + H+) Etapa 2: Preparação do ácido (R)-3-fenoxipirrolidina trifluoroacético
[00112] (R)-3-fenoxipirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg) foi dissolvido em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (865 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e extraída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado aquoso, secada com (Na2SO4), e concentrada para dar o produto bruto (200 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 164,2 (M + H+) Etapa 3: Preparação de ((R)-3-fenoxipirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona (26)
[00113] A uma solução resfriada de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (121 mg, 0,83 mmol) em DCM seco (2 ml ) foi adicionada TEA (168 mg,
60 / 266 1,66 mmol), seguida pelo trifosgênio adicionado (99 mg, 0,33 mmol) em três lotes. A mistura foi agitada a 0ºC por 30 min e na temperatura ambiente por 2 h. Ácido (R)-3-fenoxipirrolidina trifluoroacético (200 mg) e TEA (231 mg, 2,28 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (5 mL), e a mistura de reação acima foi adicionada à solução e agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar uma mistura de racemato. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar os compostos 26A e 26B.
[00114] Composto 26A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,25 (m, 5H), 7,24 – 7,20 (m, 2H), 6,94 (ddd, J = 8,4, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 6,87 – 6,85 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 12,8, 4,4 Hz, 1H), 3,84 (td, J = 11,1, 6,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,68 – 3,61 (m, 1H), 3,29 (ddd, J = 18,4, 12,1, 1,8 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,4, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 13,4, 6,6, 1,7 Hz, 1H), 2,07 – 1,95 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336,4 (M+H+).
[00115] Composto 26B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,20 (m, 7H), 6,94 (tt, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 6,89 – 6,83 (m, 2H), 6,75 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 13,6, 5,9 Hz, 1H), 4,89-4,85 (m, 1H), 3,96 – 3,80 (m, 3H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,28 (ddd, J = 18,3, 11,9, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,3, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 7,3, 6,3, 3,5 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 336,4 (M+H+). Composto 27: ((S)-3-fenoxipirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[00116] Composto 27A e 27B foram preparados a partir de (S)-3- hidróxi-pirrolidino-1-carboxilato (200 mg), TFA, trifosgênio e 5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto
61 / 266 26 e purificado pela cromatografia em gel de sílica.
[00117] Composto 27A: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,20 (m, 7H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,76(brs, 1H), 5,37-5,32 (m, 1H), 4,88 (brs, 1H), 3,98 – 3,78 (m, 3H), 3,74-3,63 (m, 1H), 3,38 – 3,24 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 19,8, 9,2 Hz, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 2,07 – 1,99 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336,4 (M+H+).
[00118] Composto 27B: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 – 7,18 (m, 7H), 6,93 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,76(brs, 1H), 5,37 – 5,31 (m, 1H), 4,95 – 4,84 (m, 1H), 4,02 – 3,75 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 24,1, 13,1 Hz, 1H), 3,40 – 3,19 (m, 1H), 2,77 – 2,59 (m, 1H), 2,26 – 2,20 (m, 1H), 2,18 – 2,06 (m, 1H), 2,01-1,95 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336,4 (M+H+). Composto 28: ((2R,6S)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona 13% por 2 etapas Etapa 1.
[00119] A uma solução de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol (73,5 mg, 0,5 mmol) em DCM foi adicionado BTC (148 mg, 0,25 mmol), e TEA (0,28 mL, 1,0 mmol) a 0ºC. Depois de 3 horas, uma mistura de 3,5- dimetilpiperazino-1-carboxilato de (3R,5S)-terc-butila (107 mg, 0,5 mmol) e TEA (0,28 mL, 1,0 mmol) em DCM foi adicionado à reação em 0ºC. Depois a mistura foi agitada a 40ºC por 2 horas. A UPLC-MS monitorou a conclusão da reação. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EA. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi repetidamente extraída com EA (2 × 5 mL). Os extratos combinados foram secados com Na2SO4 e
62 / 266 concentrados. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (PE: EA = 2: 1) para dar 24 mg de 28-1 como um sólido amarelo, rendimento: 13% (2 etapas). LC-MS (ESI) m/z: 331,41 [M + H]+. Etapa 2.
[00120] 28-1 (24 mg, 0,06 mmol) é dissolvido em DCM e resfriado até 0ºC. TFA (0,09ml, 1,2 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 2 horas. A UPLC-MS monitorou a conclusão da reação. A reação foi extinta com NaHCO3 saturado e extraída com EA. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi repetidamente extraída com EA (2 × 5 mL). Os extratos combinados foram secados com Na2SO4 e concentrados para dar o composto 28-2, que foi usado na etapa de reação seguinte sem qualquer purificação adicional. Por 28-2, LC-MS (ESI) m/z: 287,35, [M + H]+. Etapa 3.
[00121] A uma solução de 28-2 (26 mg, 0,09 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada 2-cloro-5-fluoropirimidina (24 mg, 0,18 mmol) e K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) na temperatura ambiente, depois a mistura foi agitada a 100ºC por 16 horas. A UPLC-MS monitorou a conclusão da reação. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EA. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi repetidamente extraída com EA (2 × 5 mL). Os extratos combinados foram secados com Na2SO4 e concentrados. O resíduo resultante foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (PE : EA = 2: 1) para dar 6 mg de 28 como um sólido amarelo, rendimento: 24%. 1H- RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,20 (s, 2H), 7,39-7,20 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,48-4,25 (m,3H), 3,53-3,03 (m, 3H), 2,80-2,61 (m, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 383,35, [M+H] +. Composto 29: (5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((2R,6S)-4-(5- fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metanona
63 / 266
[00122] O Composto 29 foi sintetizado de acordo com o método do composto 28 embora usando ((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)(5-(3- fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona e 2-cloro-5-fluoro- pirimidina. A (5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((2R,6S)-4-(5- fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 31%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (t, J = 0,6 Hz, 2H), 7,29 (m, 1H),7,09 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (ddd, J = 9,8, 2,6, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (tdd, J = 8,4, 2,8, 1,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,85-4,74 (m, 1H), 4,47-4,29 (m, 3H), 3,42 – 3,22 (m,2H), 3,17 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,2, 10,2, 1,6 Hz, 1H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 401,45 [M+H]+. Composto 30: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((2R,6S)-4- (5-fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metanona
F N F O (S) N N (R) N F N
N 30
[00123] O Composto 30 foi sintetizado de acordo com o método do composto 28 embora usando (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)((2R,6S)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metanona e 2-cloro-5-fluoro-pirimidina. A (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((2R,6S)-4-(5- fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 23%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,26 (s, 2H), 6,89-6,77 (m, 3H), 6,74-6,65 (m, 1H), 5,34 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,50 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 13,2, 4,5 Hz, 1H), 3,35-3,19 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 18,2, 10,2 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418,49 [M+H]+.
64 / 266 Composto 31: ((R)-3-(2-fluorofenóxi)pirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00124] (R)-3-(2-fluorofenóxi)pirrolidina (304 mg) e (1H-imidazol-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (403 mg) e TEA (506 mg) foram dissolvidas em THF (10 mL) e agitadas na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar 31 (186 mg, 31,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ 7,35 – 7,27 (m, 3H), 7,26 – 7,19 (m, 2H), 7,11 – 7,00 (m, 2H), 6,98 – 6,89 (m, 2H), 6,77 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,40 – 5,32 (m, 1H), 4,94-4,87 (m, 1H), 4,05 – 3,66 (m, 4H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,78 – 2,66 (m, 1H), 2,26 – 2,05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 354,4 (M+H+) Composto 32: ((R)-3-(3-fluorofenóxi)pirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00125] (R)-3-(3-fluorofenóxi)pirrolidina foi preparada pelo procedimento esboçado para o composto 26 (130 mg) e (1H-imidazol-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (172 mg) e TEA (513 mg) foram dissolvidos em THF (5 mL) e agitados na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar 32 (95,8 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 – 7,25 (m, 4H), 7,24 – 7,11 (m, 3H), 6,77-6,75 (m, 1H), 6,70-6,50 m, 2H), 5,38 – 5,29 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 3,99 – 3,78 (m, 2H), 3,75 – 3,50 (m, 2H), 3,36 – 3,21 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 18,4, 7,8 Hz, 1H), 2,21 – 2,08 (m, 1H), 2,08 – 1,96 (m,
65 / 266 1H). LC-MS (m/z) 354,4 (M+H+) Composto 33: ((R)-3-(4-fluorofenóxi)pirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00126] O composto 33 do título foi preparado em 12% de rendimento a partir de (R)-3-(4-fluorofenóxi)pirrolidina e (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 – 7,25 (m, 3H), 7,24 – 7,19 (m, 2H), 6,98-6,91(m, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 6,75 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,33 (ddd, J = 12,0, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 4,84 – 4,75 (m, 1H), 3,98 – 3,75 (m, 3H), 3,74 – 3,56 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,21 – 2,12 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354,4 (M+H+) Composto 34: ((R)-3-((5-fluoropirimidin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona trifosgênio
[00127] Etapa 1: A uma solução fria de NaH (128 mg) em 5 mL de DMF (5 mL) foi adicionada uma solução de (R)-3-hidroxipirrolidino-1- carbamato de terc-butila (300 mg) em DMF (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, e depois resfriada até 0ºC, 2-cloro-5- fluoropirimidina (212 mg) foi adicionada. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar 34-1 (100 mg). LC-MS (m/z) 284,4 (M + H+)
66 / 266
[00128] Etapa 2: O Composto 34-1 (100 mg) foi dissolvido em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (401 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi concentrada a vácuo, e extraída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado aquoso, secada com (Na2SO4), e concentrada para dar o resíduo (34-2 (65 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação.
[00129] Etapas 3: (R)-5-fluoro-2-(pirrolidin-3-ilóxi)pirimidina (64 mg) e (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (84 mg) e TEA (106 mg) foram dissolvidos em THF (10 mL) e agitados na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar 34 (118 mg, 94,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 7,31 – 7,26 (m, 3H), 7,23 – 7,19 (m, 2H), 6,75-6,73 (m, 1H), 5,37 – 5,29 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 3H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,33-3,28 (m, 1H), 2,74 – 2,65 (m, 1H). 2,21 – 2,12 (m, 1H). LC-MS (m/z) 356,4 (M+H+) Composto 35: ((R)-3-(3-clorofenóxi)pirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00130] O composto 35 do título foi preparado em 19% de rendimento a partir de (R)-3-(3-clorofenóxi)pirrolidina e (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 32. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,24 (m, 7H), 7,23 – 7,14 (m, 1H), 6,95 – 6,82 (m, 1H), 6,77-6,71 (m, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,88- 4,82 (m, 1H),3,96-3,78 (m, 2H), 3,75 – 3,54 (m, 2H), 3,35-3,23(m, 1H), 2,70 (dd, J = 18,8, 8,4 Hz, 1H), 2,18-2,09 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H). LC-MS (m/z) 370,8 (M+H+).
67 / 266 Composto 36: (3-benzilideneazetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[00131] O composto 36 do título foi preparado em 23% de rendimento a partir de 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol, 3-benzilideno azetidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 9. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,28 (m, 4H), 7,26 – 7,17 (m, 7H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,25 – 6,21 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 12,1, 6,3 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 34,9, 14,4 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 31,0, 14,9 Hz, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 18,5, 6,3, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 318,4 (M+H+) Composto 37: (3-(2-metilbenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il) metanona Etapa 1. Preparação de brometo de (2-metilbenzil)trifenilfosfônio
[00132] Uma mistura de 1-(bromometil)-2-metilbenzeno (1,5 g, 8,15 mmol), PPh3 (2,14 g, 8,15 mmol) e Tol (20 mL) foi agitada a 110ºC por 18 h. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com Et2O por três vezes e secado para dar o produto desejado como um sólido branco (1,8 g, 49,6%). LC-MS (m/z) 368,5 (M + H+) Etapa 2. Preparação de 3-(2-metilbenzilideno)azetidino-1-carbamato de terc- butila
[00133] A uma suspensão de brometo de (2-metilbenzil)trifenil- fosfônio de (236 mg, 0,528 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado NaH (13
68 / 266 mg) a 0ºC, depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 min antes 3-oxoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (86 mg, 0,503 mmol) foi adicionado, depois a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 dias. Água foi adicionada e uma quantidade grande de precipitado de sódio branco, o sólido foi coletado pela filtração, e secado para dar o produto bruto (470 mg), que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 260,4 (M + H+).
[00134] Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos de exemplo do título foram sintetizados usando os métodos análogos acima para dar o 3-benzilideneazetidino-1-carboxilato de terc-butila substituído diferente, e seguido pela remoção de Boc usando TFA em DCM para dar os intermediários desejados.
Etapa 3. Preparação de 3-(2-metilbenzil)azetidino-1-carbamato de terc-butila
[00135] A uma solução de 3-(2-metilbenzilideno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (270 mg) em MeOH (5 mL) foi adicionado Pt/C (30 mg), a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 18 h sob atmosfera de H2. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto desejado como um sólido branco (270 mg, 99,6%). LC-MS (m/z) 262,4 (M + H+) Etapa 4. Preparação de cloridreto de 3-(2-metilbenzil)azetidina
[00136] Uma mistura de 3-(2-metilbenzil)azetidino-1-carbamato de terc-butila (270 mg) e HCl/EA (4 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto desejado, que foi
69 / 266 usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00137] Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos de exemplo do título foram sintetizados usando os métodos análogos para o cloridreto 3-(2-metilbenzil)azetidina descritos acima. TFA/DCM pode ser ao invés de HCl/EA ou basificado pelo NaHCO3 saturado para dar a base livre.
Etapa 5. Preparação de (3-(2-metilbenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
[00138] A uma solução resfriada de trifosgênio (60 mg) em DCM seco (5 mL) foi adicionada às gotas uma solução de mistura de 5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol (148 mg) e TEA (0,14 ml). A mistura foi agitada a 0ºC por 3 horas. Cloridreto de 3-(2-metilbenzil)azetidina (100 mg ) e TEA (0,14 ml) foram dissolvidos em DCM seco (2 mL), e a mistura de reação acima foi adicionada à solução e agitadas durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada com (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE =1/3) para dar o composto 37 (80 mg, 47,3%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,29 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,17-7,10 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,74 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 12,0,1,6 Hz), 4,34 -4,17 (m, 2H), 3,93 (dd, 1H, J = 9,6, 4,4 Hz), 3,83 (dd, 1H, J = 9,2, 4,4 Hz), 3,32 (ddd, 1H, J = 18,4, 12,4, 2,0 Hz), 2,92-2,89 (m, 3H), 2,72 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz), 2,30 (s, 3H). LC-MS (m/z): 334,55 [M+H]+.
70 / 266 Composto 38: (3-(2-metilbenzilideno)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00139] O composto 38 do título foi preparado em 51,6% de rendimento a partir de cloridreto de 3-benzilidenoazetidina, 5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,30 (m, 2H), 7,25-7,21 (m, 3H), 7,19-7,12 (m, 3H), 7,08-7,06 (m, 1H), 6,81 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,45- 6,42 (m, 1H), 5,36 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 5,07-4,93 (m, 2H), 4,90-4,77 (m, 2H), 3,37 (ddd, 1H, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz), 2,76 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 2,0 Hz), 2,32 (s, 3H). LC-MS (m/z): 332,36 [M+H]+. Composto 39: (3-(3-metoxibenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il) metanona
[00140] O composto 39 do título foi preparado em 36,6% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(4-metoxibenzil)azetidina, 5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,35 – 7,29 (m, 2H), 7,26 – 7,17 (m, 4H), 6,79 – 6,72 (m, 3H), 6,69 (t, J = 2,4Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,22 (dt, J = 28,4, 8,4 Hz, 2H), 3,87 (ddd, J = 32,8,8,0, 4,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,32 (ddd, J = 18,4, 12,4, 1,6 Hz, 1H), 2,93 – 2,80 (m, 3H), 2,72 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS(m/z): 350,34[M+H]+. Composto 40: (3-(2-fluorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
71 / 266
[00141] O composto 49 do título foi preparado em 22,4% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(2-fluorobenzil)azetidina, 5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,37 – 7,29 (m, 2H), 7,25 – 7,12 (m, 5H), 7,09 – 6,98 (m, 2H), 6,77 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,20 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 8,4,4,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 9,2,5,2 Hz, 1H), 3,33(ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,96-2,84(m, 3H),2,73 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC- MS(m/z) :338,36[M+H]+. Composto 41: (3-(3-fluorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00142] O composto 41 do título foi preparado em 32,6% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(3-fluorobenzil)azetidina, 5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,35 – 7,29 (m, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 4H), 6,95 – 6,80 (m, 3H), 6,75 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,22 (dt, J = 28,2, 8,4 Hz, 2H), 3,86 (ddd, J = 32,4, 8,8, 5,2 Hz, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,4, 12,4, 1,6 Hz, 1H), 2,92 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,90-2,80(m, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338,34[M+H]+. Composto 42: (3-(4-fluorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
72 / 266
[00143] O composto 42 do título foi preparado em 22,4% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(4-fluorobenzil)azetidina, 5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,26-7,18 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 6,97 (t, J = 8,4Hz, 2H), 6,76-6,73 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 28,2, 8,4 Hz, 2H), 3,85 (ddd, J = 32,4, 9,0, 5,2 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 18,4, 12,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,85-2,77 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 18,4, 6,4 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338,17[M+H]+. Composto 43: (3-(3-metoxibenzilideno)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00144] O composto 42 do título foi preparado de cloridreto de 3-(3- metoxibenzilideno)azetidina, 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio para dar 43 em 36,6% rendimento, de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,36 – 7,30 (m, 2H), 7,27 – 7,22 (m, 4H), 6,82 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 – 6,64 (m,1H), 6,22 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 37,6, 14,4 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 32,4, 15,0 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,37 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS(m/z): 348,32[M+H]+. Composto 44: (3-(3-hidroxibenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
73 / 266
[00145] O acetato de 3-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)metil)fenila preparado pelo procedimento esboçado para o composto 37 (10 mg) foi dissolvido em MeOH (1 mL), e LiOH 1 N (0,041 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi ajustada até o PH 2 - 3 com HCl con., e extraída com EA, lavada com salmoura, secada com (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1/1) para dar o composto 37 (7 mg, 77,8%). 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,35 – 7,27 (m, 2H), 7,26 – 7,19 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,72 – 6,55 (m, 3H), 5,31 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 4,28-4,15 (m, 2H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,8, 12,4, 1,6 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,71 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336,39[M+H]+. Composto 45: (3-(3-fluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00146] O composto 45 do título foi preparado em 36,3% rendimento a partir de cloridreto de 3-(3-fluorobenzilideno)azetidina, 5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,36 – 7,31 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,26 – 7,23 (m, 2H), 6,95 – 6,87 (m, 2H), 6,86 – 6,76 (m, 2H), 6,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,14-4,96 (m, 2H), 4,90 – 4,74(m, 2H), 3,38 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 18,4, 6,4, 16 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336,38[M+H]+. Composto 46: (3-(4-fluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-
74 / 266 pirazol-1-il)metanona
[00147] O composto 46 do título foi preparado em 36,6% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(4-fluorobenzilideno)azetidina, 5-fenil- 4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,36 – 7,30 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,11-7,06 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 6,82 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 35,4, 14,6 Hz, 2H), 4,82 (dd, J = 32,2, 14,4 Hz, 2H), 3,37 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,77 (ddd, J = 18,4 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336,29[M+H]+. Composto 47: (3-(2-clorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona O Cl
N N N
[00148] O composto 47 do título foi preparado em 22,4% de rendimento a partir de 3-(2-clorobenzil)azetidina, 5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,27 (m, 3H), 7,26 – 7,18 (m, 3H), 7,18 – 6,94 (m, 3H), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 25,9, 8,5 Hz, 2H), 3,87 (ddd, J = 32,7, 8,9, 5,3 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 18,5, 12,2 Hz, 1H), 3,14 – 2,82 (m, 3H), 2,70 (dd, J = 18,5, 6,4 Hz, 1H).
[00149] LC-MS (m/z) 354,9 (M+H+). Composto 48: (3-(3-clorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
75 / 266
[00150] O composto 48 do título foi preparado em 28,2% de rendimento a partir de 3-(3-clorobenzil)azetidina e (1H-imidazol-1-il)(5-fenil- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 34 . LC-MS (m/z) 354,9(M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,28 (m, 1H), 7,24 – 7,11 (m, 7H), 7,04 – 6,96 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,29 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 29,6, 8,0 Hz, 2H), 3,80 (ddd, J = 31,8, 26,4 ,5,2Hz, 2H), 3,37 – 3,26 (m, 1H), 3,00-2,76 (m, 3H), 2,75 – 2,66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354,9 (M+H+). Composto 49: (3-(4-clorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00151] O composto 49 do título foi preparado em 11% de rendimento a partir de 3-(4-clorobenzil)azetidina, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 34. LC-MS (m/z) 354,9(M+H+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,28 (m, 1H), 7,24 – 7,11 (m, 7H), 7,04 – 6,96 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,29 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,20 (dt, J = 29,6, 8,0 Hz, 2H), 3,80 (ddd, J = 31,8, 26,4 ,5,2Hz, 2H), 3,37 – 3,26 (m, 1H), 3,00-2,76 (m, 3H), 2,75 – 2,66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 338,4 (M+H+). Composto 50: (3-(2,4-difluorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00152] O composto 50 do título foi preparado em 24,7% de
76 / 266 rendimento a partir de 1-(bromometil)-2,4-difluorobenzeno, PPh3, NaH, 5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H-RMN (400 MHz,CDCl3 ) δ 7,35 – 7,29 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H ), 7,14 – 7,06 (m, 1H), 6,84 – 6,77 (m, 2H), 6,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,24(t J = 8,4 Hz, 1H), 4,18(t J = 8,4 Hz, 1H), 389 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 381 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H),3,33 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,93-2,79 (m, 3H), 2,72 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :356,56[M+H]+. Composto 51: (3-(4-cloro-2-fluorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro - 1H-pirazol-1-il)metanona
[00153] O composto 51 do título foi preparado em 24,2% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(4-cloro-2-fluorobenzil)azetidina, 5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 – 7,30 (m, 2H), 7,24 – 7,21 (m, 3H), 7,11 – 7,02 (m, 3H), 6,75 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 3,80(dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 3,32 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,92 – 2,89 (m, 2H), 2,88 – 2,80 (m, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372,29 [M+H]+. Composto 52: (3-(2-cloro-4-fluorobenzil)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro - 1H-pirazol-1-il)metanona
[00154] O composto 52 do título foi preparado em 24,2% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(2-cloro-4-fluorobenzil)azetidina, 5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento
77 / 266 esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,31 (m, 2H), 7,26 – 7,22 (m, 3H), 7,15 – 7,10 (m, 2H), 6,91 (td, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 5,31(dd, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 3,33 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H), 3,00 –2,99(m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,73 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372,49 [M+H]+. Composto 53: (3-(2,4-difluorobenzil)azetidin-1-il)(5-(3-fluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00155] O composto 53 do título foi preparado em 23,5% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(2,4-difluorobenzil)azetidina, 5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 – 7,25 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,01 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,96 – 6,89 (m, 2H), 6,83 – 6,73 (m, 3H), 5,29 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,21 (dt, J = 23,6, 8,2 Hz, 2H), 3,86 (ddd, J = 29,6, 8,7, 4,9 Hz, 2H),3,32 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H).,292-2,88.(m, 2H), 2,88-2,80(m, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):374,36 [M+H]+. Composto 54: (3-(2,4-difluorobenzil)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00156] O composto 54 do título foi preparado em 22,3% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(2,4-difluorobenzil)azetidina, 5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,14-7,08(m, 1H), 6,83 – 6,66 (m, 6H), 5,28 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,28-
78 / 266 4,20 (m, 2H), 3,95 – 3,83 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,4, 12,2, 1,6 Hz, 1H), 2,96–2,84 (m, 3H), 2,68 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):392,20 [M+H]+. Composto 55: (3-(2,4-difluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00157] O composto 55 do título5 foi preparado em 27,9% de rendimento cloridreto de 3-(2,4-difluorobenzilideno)azetidina, 5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,11-7,03 (m, 1H), 6,89 – 6,73 (m, 5H), 6,69 (tt, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,39 (t J = 2,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,99 (q, J = 14,4 Hz,, 2H), 4,85 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390,26 [M+H]+. Composto 56: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(2- fluorobenzilideno)azetidin-1-il)metanona
[00158] O composto 56 do título foi preparado em 18,7% de rendimento de cloridreto de 3-(2-fluorobenzilideno)azetidina, 5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 – 7,17 (m, 1H), 7,13 – 7,00 (m, 3H), 6,83 – 6,74 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (t J = 2,4 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,10-4,96(m, 2H), 4,94 – 4,76 (m, 2H), 3,37 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372,30 [M+H]+.
79 / 266 Composto 57: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(4- fluorobenzilideno)azetidin-1-il)metanona
[00159] O composto 57 do título foi preparado em 25,5% de rendimento de cloridreto de 3-(4-fluorobenzilideno)azetidina, 5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,09 – 7,04 (m, 2H), 7,04 – 6,94 (m, 2H), 6,81 – 6,71 (m, 3H), 6,67 (tt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,24 – 6,17 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,02 (q, J = 13,6 Hz, 2H), 4,82 (q, J = 13,6 Hz, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372,29 [M+H]+. Composto 58: (Z)-(3-benzilidenopirrolidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00160] O composto 58 do título foi preparado em 25% de rendimento (Z)-3-benzilidenepirrolidina, 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48-7,12 (m, 10H), 6,80 (s, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 4,65 (dd, J = 26,4, 16,4 Hz, 1H), 4,29 (t, J = 18,4 Hz, 1H), 3,84 (dq, J = 35,2, 8,8 Hz, 1H), 3,67 (dq, J = 25,6, 10,2, 8,4 Hz, 1H), 3,32 (ddd, J = 18,2, 12,0, 4,6 Hz, 1H), 2,77 (td, J = 22,2, 18,0, 7,8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 332,6 [M+H]+. Composto 59: (3-fenoxiazetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- metanona
80 / 266
[00161] O composto 59 do título foi preparado em 18,7% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(fenóxi)-azetidina, 5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,26 (m, 4H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,98 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 6,80-6,70 (m, 3H), 5,32 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,48 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,17 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,34 (ddd, 1H, J = 18,4, 12,4, 1,6 Hz), 2,74 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 322,21 [M+H]+. Composto 60: (3-(2-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona Etapa 1: Preparado de 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carbamato de terc- butila
[00162] O 3-hidroxiazetidino-1-carbamato de terc-butila (1 g, 5,35 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DCM seco, TEA (1,08 g, 10,7 mmol) foi adicionado. MsCl (0,738 g, 6,42 mmol) foi adicionado lentamente à solução acima a 0ºC. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura para dar o produto desejado. LC-MS (m/z) 252,3 (M + H+).
81 / 266 Etapa 2: Preparado de 3-(2-fluorofenóxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila
[00163] O 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila (200 mg, 0,796 mmol), Cs2CO3 (518 mg, 1,6 mmol) e KI (3 mg) foram colocados em DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 110ºC durante a noite, água foi adicionada e extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada até a secura para dar o produto desejado. LC-MS (m/z) 268,3 (M + H+). Etapa 3: Preparado de ácido 3-(2-fluorofenóxi)azetidina trifluoroacético
[00164] O 3-(2-fluorofenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila foi dissolvido na agitação na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto desejado, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 168,3 (M + H+).
[00165] Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos de exemplo do título foram sintetizados usando os métodos análogos para o ácido 3-(2-fluorofenóxi)azetidina trifluoroacético descrito acima, pode ser como sal de TFA ou a base livre foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
82 / 266 Etapa 4: Preparado de (3-(2-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
[00166] A 3-(2-fluorofenóxi)azetidina (100 mg) e (1H-imidazol-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (50 mg) e TEA (0,8 mL) foram dissolvidos em THF (10 mL) e secados a 65ºC por 16 horas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título 60 (53 mg, 74,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,35 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,01-7,12 (m, 2H), 6,90-6,96 (m, 1H), 6,78 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,70 (td, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 5,33 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,91- 4,94 (m, 1H), 4,55 (dd, 1H, J = 10,0, 6,8 Hz), 4,49 (dd, 1H, J = 10,0, 6,8 Hz), 4,30 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,23 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,34 (ddd, 1H, J = 18,8, 12,0, 1,6 Hz), 2,74 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS
83 / 266 (m/z): 340,40 [M+H]+.
[00167] Composto 61: (3-(3-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00168] O composto do título 61 foi preparado em 75,5% de rendimento a partir do ácido 3-(3-fluorofenóxi)azetidina trifluoroacético, (1H- imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,35 (m, 2H), 7,15-7,26 (m, 4H), 6,75-6,79 (m, 1H), 6,62-6,72 (m, 1H), 6,40-6,55 (m, 2H), 5,32 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,85-4,91 (m, 1H), 4,46- 4,57 (m, 2H), 4,09-4,25 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 1H), 2,71-2,78 (m, 1H). LC- MS (m/z): 340,32 [M+H]+. Composto 62: (3-(4-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00169] O composto do título 62 foi preparado em 70,2% de rendimento a partir do ácido 3-(4-fluorofenóxi)azetidina trifluoroacético, (1H- imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,35 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H), 6,92-7,00 (m, 2H), 6,77 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,66-6,72 (m, 2H), 5,32 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,82-4,89 (m, 1H), 4,53 (dd, 1H, J = 9,6, 6,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 9,6, 6,4 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,14 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,33 (ddd, 1H, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz), 2,73 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 340,40 [M+H]+. Composto 63: (3-(2,4-difluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-
84 / 266 pirazol-1-il)metanona
[00170] O composto do título 63 foi preparado em 70,7% de rendimento a partir do ácido 3-(2,4-difluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,34 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 3H), 6,84-6,90 (m, 1H), 6,78-6,79 (m, 1H), 6,74-6,77 (m,1H), 6,67 (td, 1H, J = 8,8, 6,4 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 12,4, 6,4 Hz), 4,85-4,90 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,27 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,34 (ddd, 1H, J = 18,8, 12,4, 2,0 Hz), 2,74 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 358,45 [M+H]+. Composto 64: (3-(2-clorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00171] O composto do título 64 foi preparado em 52% de rendimento a partir do ácido 3-(2-clorofenóxi)azetidina trifluoroacético, (1H-imidazol-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 – 7,27 (m, 3H), 7,26 – 7,14 (m, 4H), 6,93 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 1H), 4,94 (ddd, J = 10,7, 5,4, 3,2 Hz, 1H), 4,61 – 4,44 (m, 2H), 4,28 (ddd, J = 31,8, 10,2, 4,0 Hz, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 18,5, 6,3, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 356,8 (M+H+) Composto 65: (3-(4-clorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
85 / 266
[00172] O composto do título 65 foi preparado em 40% de rendimento a partir do ácido 3-(4-clorofenóxi)azetidina trifluoroacético, (1H-imidazol-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 – 7,26 (m, 3H), 7,25 – 7,18 (m, 4H), 6,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,71 – 6,65 (m, 2H), 5,35 – 5,28 (m, 1H), 4,86 (ddd, J = 10,6, 5,3, 3,2 Hz, 1H), 4,59 – 4,43 (m, 2H), 4,18 (ddd, J = 31,7, 10,1, 3,6 Hz, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 356,8 (M+H+) Composto 66: (3-(3,4-difluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00173] O composto do título 66 foi preparado em 74,7% de rendimento a partir do ácido 3-(3,4-difluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30-7,35 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,06 (dd, 1H, J = 18,8, 8,8 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,58 (ddd, 1H, J = 9,6, 6,8, 3,2 Hz), 6,41-6,45 (m, 1H), 5,31 (dd, 1H, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,80-4,85 (m,1H), 4,53 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,46 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,13 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,34 (ddd, 1H, J = 18,8, 12,0, 1,6 Hz), 2,74 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 358,42 [M+H]+. Composto 67: (3-(2-cloro-4-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
86 / 266
[00174] O composto do título 67 foi preparado em 35% de rendimento a partir do ácido 3-(2-cloro-4-fluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, (1H- imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,30 (m, 2H), 7,26 – 7,20 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,0, 3,2 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 9,2, 7,6, 3,2 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 5,32(dd, J = 12,0, 6,0 Hz,1H), 4,92-4,86 (m, 1H), 4,58-4,52 (dd, J = 9,6, 6,4 Hz,1H), 4,51-4,45 (dd, J = 9,6, 6,4 Hz,1H), 4,30 (dd, J = 10,4, 3,8 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 10,0, 4,0 Hz, 1H), 3,35 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 374,8 (M+H+) Composto 68: 4-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3- il)óxi)benzonitrila
[00175] O composto do título 67 foi preparado em 70,7% de rendimento a partir do ácido 4-(azetidin-3-ilóxi)benzonitrila trifluoro-acético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,57-7,61 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,79-6,80 (m, 2H), 5,31 ((dd, 1H, J = 12,0, 6,0 Hz), 4,92-4,97 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H, J = 9,6, 6,0 Hz), 4,51 (dd, 1H, J = 10,0, 6,4 Hz), 4,24 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 4,16 (dd, 1H, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,35 (ddd, 1H, J = 18,8, 12,0, 2,0 Hz), 2,76 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 2,0 Hz). LC- MS (m/z): 347,40 [M+H]+. Composto 69: (3-(4-cloro-2-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
87 / 266
[00176] O composto do título 69 foi preparado em 10,6% de rendimento a partir do ácido 3-(2-cloro-4-fluorofenóxi)azetidina trifluoro- acético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,28(m, 2H), 7,23 – 7,17 (m, 3H), 7,10 (dd, J = 10,8, 2,5 Hz, 1H), 7,03 – 6,97 (m, 1H), 6,76 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 4,94 – 4,83 (m, 1H), 4,48 (ddd, J = 24,5, 9,6, 6,4 Hz, 2H), 4,23 (ddd, J = 29,0, 10,0, 4,0 Hz, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,4, 12,4, 1,6 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 374,8 (M+H+) Composto 70: (3-(4-hidroxifenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00177] (3-(4-(metoximathóxi)fenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona foi preparado em 16% de rendimento a partir de 3-(4-(metoximetóxi)fenóxi)azetidina, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60, que foi reagido com HCl con. (1 mL) em MeOH (3mL) por 1 h. A mistura foi concentrada e purificada pela pré-TCL para dar o composto do título 70 (18 mg, 41%). LC-MS (m/z) 338,4 (M +H+)
[00178] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,28 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 3H), 6,77 (brs, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,30 (dd, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 4,78 (brs, 1H), 4,55 – 4,35 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 29,5, 6,6 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 18,5, 12,2 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 18,5, 6,2 Hz, 1H).
88 / 266 Composto 71: 3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)benzonitrila
[00179] O composto do título 71 foi preparado em 22,3% de rendimento a partir do ácido 3-(azetidin-3-ilóxi)benzonitrila trifluoro-acético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 – 7,26 (m, 1H), 7,05 – 6,94 (m, 2H), 6,82 – 6,62 (m, 4H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 4,93 (ddd, J = 10,4, 5,2, 3,2 Hz, 1H), 4,67-4,48 (m, 2H), 4,29 – 4,03 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 383,4 (M+H+) Composto 72: (3-((5-fluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol- 1-il)metanona
[00180] O composto do título 72 foi preparado em 32% de rendimento a partir do ácido 2-(azetidin-3-ilóxi)-5-fluoropiridina trifluoro-acético, (1H- imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,37 – 7,27 (m, 4H), 7,24-7,21 (m, 1H), 7,20-7,18 (m, 1H), 6,76 – 6,69 (m, 2H), 5,33 – 5,24 (m, 2H), 4,57 – 4,44 (m, 2H), 4,13 (ddd, J = 24,4, 10,5, 4,3 Hz, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,5, 6,4, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 341,4 (M+H+) Composto 73: (3-((6-fluoropiridin-3-il)óxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
89 / 266
[00181] O composto do título 73 foi preparado em 9,3% de rendimento a partir do ácido 5-(azetidin-3-ilóxi)-2-fluoropiridina trifluoro-acético, (1H- imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 – 7,62 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 8,9, 3,5 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 5,34 – 5,26 (m, 1H), 4,89 (ddd, J = 10,4, 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,58 – 4,41 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 10,2, 3,9 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 10,2, 3,9 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,1, 1,6 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 18,6, 6,3, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 341,4 (M+H+) Composto 74: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(piridin-3-ilóxi) azetidin-1-il)metanona
[00182] O composto do título 74 foi preparado em 3,1% de rendimento a partir do ácido 3-(azetidin-3-ilóxi)piridina trifluoroacético, (1H-imidazol-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,31 (m, 2H), 7,27 – 7,20 (m, 7H), 6,79 (s, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,61 – 4,51 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 32,0, 8,0 Hz, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,79-2,73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 323,43 [M+H]+. Composto 75: (3-(2,4-difluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-(3-fluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00183] O composto do título 75 foi preparado em 16,8% de
90 / 266 rendimento a partir do ácido 3-(2,4-difluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, 5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 2H), 7,04 – 6,81 (m, 3H), 6,78 – 6,71 (m, 1H), 6,66 (td, J = 9,0, 5,2 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,92-4,85 (m, 1H), 4,54-4,42 (m, 2H), 4,34-4,16 (m, 2H), 3,33 (dd, J = 18,5, 12,1 Hz, 1H), 2,77 – 2,58 (m, 1H). LC-MS (m/z) 376,4 (M+H+) Composto 76: (3-(2,4-difluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00184] O composto do título 76 foi preparado em 22,6% de rendimento a partir do ácido 3-(2,4-difluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 (ddd, J = 11,3, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 6,80 – 6,74 (m, 3H), 6,73 – 6,65 (m, 2H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,91 (ddd, J = 10,5, 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,57 – 4,43 (m, 2H), 4,27 (ddd, J = 14,4, 10,1, 3,3 Hz, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,5 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 394,4 (M+H+) Composto 77: (S)-(3-(2-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(3-fenilisoxazolidin-2- il)metanona
[00185] O composto do título 77 foi preparado em 13% de rendimento a partir do ácido 3-(2-fluorofenóxi)azetidina trifluoroacético, (S)-3- fenilisoxazolidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,30 (m, 3H), 7,26-
91 / 266 7,21 (m, 2H), 7,14 – 7,01 (m, 2H), 6,98 – 6,91 (m, 1H), 6,69 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 1H), 4,97 (ddd, J = 10,6, 6,5, 4,2 Hz, 1H), 4,54 (dt, J = 14,6, 7,4 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 10,6, 3,9 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,12 (td, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 16,3, 8,1 Hz, 1H), 2,82 – 2,71 (m, 1H), 2,37 – 2,25 (m, 1H). LC-MS (m/z) 343,4 (M+H+) Composto 78: (S)-(3-(4-fluorofenóxi)azetidin-1-il)(3-fenilisoxazolidin-2- il)metanona
[00186] O composto do título 78 foi preparado em 16% de rendimento a partir do ácido 3-(4-fluorofenóxi)azetidina trifluoroacético, (S)-3- fenilisoxazolidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,30 (m, 3H), 7,26- 7,22(m, 1H), 7,02 – 6,94 (m, 2H), 6,72 – 6,66 (m, 2H), 5,54 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 4,94 – 4,84 (m, 1H), 4,58 – 4,48 (m, 2H), 4,25 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 4,12 (ddd, J = 11,4, 7,6, 3,7 Hz, 2H), 3,82 (dd, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 2,82 – 2,68 (m, 1H), 2,42 – 2,28 (m, 1H). LC-MS (m/z) 343,4 (M+H+) Composto 79: (S)-(3-(4-fluorobenzil)azetidin-1-il)(3-fenilisoxazolidin-2- il)metanona
[00187] O composto do título 78 foi preparado em 16% de rendimento a partir do ácido 3-(4-fluorobenzil)azetidina trifluoroacético, (S)-3- fenilisoxazolidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 – 7,29 (m, 4H), 7,26 – 7,22 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 4,26 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17 (brs, 1H), 4,09 (td, J = 8,0, 3,4 Hz, 1H), 3,89-3,80 (m, 3H), 3,78 (dd, J = 16,2, 8,3 Hz, 1H), 2,93 –
92 / 266 2,80 (m, 3H), 2,78 – 2,69 (m, 1H), 2,29 (ddd, J = 15,2, 7,8, 3,9 Hz, 1H).LC- MS (m/z) 341,4 (M+H+)
[00188] Composto 80: (S)-(3-(2,4-difluorofenóxi)azetidin-1-il)(3- fenilisoxazolidin-2-il)metanona
[00189] O composto 80 do título foi preparado em 12% de rendimento a partir do ácido 3-(2,4-difluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, (S)-3- fenilisoxazolidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,30 (m, 3H), 7,26- 7,22 (m, 2H), 6,93 – 6,86 (m, 1H), 6,81 – 6,74 (m, 1H), 6,67 (td, J = 9,0, 5,5 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 4,96 – 4,88 (m, 1H), 4,57 – 4,46 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 10,5, 3,8 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,12 (td, J = 8,0, 3,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 16,1, 8,2 Hz, 1H), 2,81 – 2,70 (m, 1H), 2,36 – 2,26 (m, 1H). LC-MS (m/z) 361,4 (M+H+) Composto 81: (S)-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)(3-feniliso- xazolidin-2-il)metanona
[00190] O composto 81 do título foi preparado em 61,8% de rendimento a partir de 5-fluoro-2-(piperazin-1-il)pirimidina, (S)-3-fenil- isoxazolidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 2H), 7,42 – 7,30 (m, 4H), 7,26 – 7,23 (m, 1H), 5,46 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 1H), 4,13 (td, J = 8,0, 4,1 Hz, 1H), 3,93 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 3,86 – 3,57 (m, 8H), 2,85 – 2,76 (m, 1H), 2,36 – 2,26 (m, 1H).LC-MS (m/z) 358,4 (M+H+) Composto 82: (S)-(3-(2,4-difluorobenzil)azetidin-1-il)(3-fenilisoxazolidin-2-
93 / 266 il)metanona
[00191] O composto 82 do título foi preparado em 11,6% de rendimento a partir de 3-(2,4-difluorobenzil)azetidina, (S)-3-fenil- isoxazolidina e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 – 7,35 (m, 2H), 7,35 – 7,29 (m, 2H), 7,26 – 7,20 (m, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 6,84 – 6,75 (m, 2H), 5,53 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 4,30 – 4,14 (m, 2H), 4,14 – 4,05 (m, 1H), 3,92-3,82 (m, 2H), 3,81 – 3,74 (m, 1H), 2,95 – 2,83 (m, 3H), 2,78 – 2,67 (m, 1H), 2,33- 2,23 (m, 1H). LC-MS (m/z):359,51 [M+H]+.
[00192] Composto 83: (4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00193] O composto 81 do título foi preparado em 61,8% de rendimento a partir de 5-fluoro-2-(piperazin-1-il)pirimidina, 5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,21 (s, 2H), 7,36-7,23 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,95-3,56 (m, 8H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H). LC-MS (m/z) 355,4 (M+H+) Composto 84: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(pirimidin-2- il)piperazin-1-il)metanona Etapa 1.
[00194] A uma solução de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-
94 / 266 (piperazin-1-il)metanona (50 mg, 0,19 mmol) e K2CO3 (67 mg, 0,48 mmol) em DMF (5 mL), (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(pirimidin-2- il)piperazin-1-il)metanona (31 mg, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 80ºC por 2,5 horas. E depois 30 mL de H2O foram adicionados, extraídos com EA (20 mL x 3). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover o produto bruto 84 e adicionalmente purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 1/1) para dar 35 mg de 84 como um sólido amarelo claro. Para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,84 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,37-5,31 (m, 1H), 3,93-3,86 (m, 2H), 3,81-3,72 (m, 4H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,35-3,27 (m, 1H), 2,78-2,70 (m, 1H). LC-MS (m/z) 337,31 [M+H]+. Composto 85: (4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00195] O composto 84 do título foi preparado em 62,3% de rendimento a partir de 1-(5-fluoropiridin-2-il)piperazina, 5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 26. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,35- 7,28 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,84 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 9,6, 3,6 Hz), 5,36 (dd, 1H, J = 9,6, 11,6 Hz), 3,86-3,76 (m,2 H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,50-3,42 (m, 2H), 3,32 (ddd, 1H, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz), 2,75 (ddd, 1H, J = 18,4, 9,6, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 354,40 [M+H]+. Composto 86: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(pirazin-2-il)- piperazin-1-il)metanona
95 / 266
[00196] O composto 86 do título foi preparado em um rendimento de 22% (15 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,20-8,03 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,90-3,50 (m, 8H), 3,40-3,21 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337,41, [M+H] +. Composto 87: (4-(5-metilpirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
[00197] O composto 87 do título foi preparado em um rendimento de 36% (25 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,16 (s, 2H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,06-3,46 (m, 8H), 3,31 (m, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H), 2,12 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 351,40, [M+H]+. Composto 88: (4-(5-cloropirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
[00198] O composto 88 do título foi preparado em um rendimento de 24% (18 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,23 (s, 2H), 7,36-7,23 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,95-3,56 (m, 8H), 3,36-3,28 (m,
96 / 266 1H), 2,79-2,71 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 371,37, [M+H] +. Composto 89: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(piridazin-3-il)- piperazin-1-il)metanona
[00199] O composto 89 do título foi preparado em um rendimento de 13% (9 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,86 (s, 1H), 7,44-7,25(m, 7H), 6,90 (s, 1H), 5,36 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,88-3,69 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 2,79 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337,37, [M+H] +. Composto 90: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(pirimidin-4-il)- piperazin-1-il)metanona
[00200] O composto do título 90 foi preparado em um rendimento de 44% (29 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,62 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 6,56 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,86-3,59 (m, 8H), 3,34 (m, 1H), 2,77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337,41, [M+H] +. Composto 91: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-fenilapiperazin-1- il)metanona
[00201] O composto do título 91 foi preparado em um rendimento de
97 / 266 23% (15 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 7,38-7,25 (m, 7H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,97-3,81 (m, 4H), 3,41-3,24 (m, 5H), 2,76 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 335,39, [M+H] +. Composto 92: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(tiazol-2-il)-piperazin- 1-il)metanona
[00202] O composto do título 92 foi preparado em um rendimento de 19,7% (13,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,25 (m, 6H), 6,89 (s, 1H), 6,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 3,88- 3,82 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 4H), 3,66-3,61 (m, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2,81- 2,74 (m, 1H). LC-MS (m/z) 342,41 [M+H] +. Composto 93: (4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro - 1H-pirazol-1-il)metanona
[00203] O composto do título 93 foi preparado em um rendimento de 76% (49 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 7,36-7,26 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 5,35 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,77-3,52 (m, 8H), 3,31(m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,02-0,98 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H) LC-MS (ESI) m/z: 327,35, [M+H] +. Composto 94: (4-(furano-2-carbonil)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-
98 / 266 pirazol-1-il)metanona
[00204] O composto do título 94 foi preparado em um rendimento de 77% (54 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 7,48 (m, 1H), 7,36-7,25 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,36 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,91-3,55 (m, 8H), 3,31 (m, 1H), 2,75 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 353,35, [M+H] +. Composto 95: (4-benzoilpiperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[00205] O composto do título 95 foi preparado em um rendimento de 71% (51 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 7,43- 7,25(m, 10H), 6,83 (s, 1H), 5,34 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,91-3,17 (m, 9H), 2,72 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 363,42, [M+H] +. Composto 96: (4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,4-diazepan-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00206] O composto do título 96 foi preparado em um rendimento de 13,1% (13,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o
99 / 266 procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 2H), 7,28-7,18 (m, 5H), 6,77 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,36-5,30 (m, 1H), 4,02-3,89 (m, 2H), 3,81- 3,73 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 2H), 3,47-3,33 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,71- 2,64 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H). LC-MS (m/z) 369,42 [M+H]+. Composto 97: (4-benzilpiperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona
[00207] A uma solução de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(piperazin-1-il)metanona (50 mg, 0,19 mmol) e K2CO3 (66,7 mg, 0,48 mmol) em DMF (5 mL), (bromometil)benzeno (33 mg, 0,19 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. E depois 30 mL de H2O foram adicionados, extraídos com EA (20 mL x 3). O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover o produto bruto 97 e adicionalmente purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 1/1) para dar 20 mg de 97 como um sólido amarelo claro. Para 97. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,23 (m, 10H), 6,80 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,37-5,31 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 4H), 3,32-3,24 (m, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 2H). LC-MS (m/z) 349,43 [M+H]+. Composto 98: 4-((4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1- il)methil)benzonitrila
[00208] O composto do título 98 foi preparado em um rendimento de
100 / 266 47% (34,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 97. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,34-7,23 (m, 5H), 6,81 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,34-5,29 (m, 1H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,56-3,50 (m, 4H), 3,33-3,25 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 2H), 2,42-2,37 (m, 2H). LC-MS (m/z) 374,51 [M+H]+. Composto 99: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(pirimidin-5-il)- piperazin-1-il)metanona
[00209] O composto do título 99 foi preparado em um rendimento de 15% (19 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,71 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 7,36- 7,24 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 11,6, 9,6 Hz, 1H), 3,89-3,69 (m, 4H), 3,37-3,19 (m, 5H), 2,76 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337,32, [M+H]+. Composto 100: (5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5-fluoro- pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona trifosgênio
[00210] Etapa 1: O Composto 100-1 foi sintetizado de acordo com o método do composto 28 embora usando piperazino-1-carboxilato de terc- butila (1,0 g, 5,37 mmol) e 2-cloro-5-fluoropirimidina (782 mg, 5,91 mmol). O 4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila foi obtido como pó amarelo claro (980 mg, rendimento 65%). LC-MS (m/z) 283,34 [M + H]+.
[00211] Etapa 2: A uma solução de 4-(5-fluoropirimidin-2- il)piperazino-1-carboxilato de terc-butila (980 mg, 3,47 mmol) em diclorometano (10 mL), trifluoroacético foi adicionado às gotas a 0°C. depois
101 / 266 a mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, a camada orgânica sat. foi lavada com água, NaHCO3 sat. (aq) e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 5-fluoro-2-(piperazin-1-il)pirimidina foi obtida como sólido rosa claro (610 mg, rendimento 96%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 183,44 [M + H]+.
[00212] Etapa 3: A uma solução de 5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol (50 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (93 mg, 0,94 mmol) em diclorometano super seco (8 mL), trifosgênio (36 mg, 0,12 mmol) foi adicionado a 0°C sob proteção de argônio. a mistura foi agitada por 30 mins antes que uma solução de 5-fluoro-2-(piperazin-1-il)pirimidina (73 mg, 0,4 mmol) e trietilamina (61 mg, 0,61 mmol) em diclorometano super seco (2 mL) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada por mais 30 mins. A reação foi extinta por NaHCO3 sat. (aq), os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, a camada orgânica sat foi lavada com água, e salmoura respectivamente. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/1) para dar (5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5-fluoropirimidin- 2-il)piperazin-1-il)metanona 100 (40,5 mg, rendimento 36%) como um pó branco depois da liofilização. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22- 8,19 (s, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,08 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,03-6,91 (m, 2H), 6,84 (q, J = 1,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 11,8, 9,8 Hz, 1H), 3,90-3,79 (m, 2H), 3,79-3,70 (m, 4H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,32 (ddt, J = 18,2, 11,8, 1,8 Hz, 1H), 2,71 (ddt, J = 18,4, 9,8, 1,6 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 373,42 [M+H]+. Composto 101: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5- fluoropirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona
102 / 266
[00213] O Composto 101 foi sintetizado de acordo com o método do composto 100 embora usando 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol. (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5-fluoro-pirimidin-2- il)piperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 39%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,21 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 6,87-6,78 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,6, 9,8 Hz, 1H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 4H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,2, 11,8, 1,8 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,2, 9,8, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 391,76 [M+H]+. Composto 102: (4-(4-aminopirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona
[00214] A uma solução de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- (piperazin-1-il)metanona (50,0 mg, 0,19 mmol) e 2-cloropirimidin-4-amina (30,1 mg, 0,23 mmol) em DMF super seco (3,0 mL), K2CO3 (80,3 mg, 0,58 mmol) foi adicionado sob proteção de argônio. A mistura foi agitada a 140°C por 8 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna (gel de sílica, acetato de etila/metanol = 1:0 a 10:1) para produzir (4-(4-aminopirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)metanona (composto 102) como pó amarelo claro (26 mg, rendimento 38%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,40-7,19 (m, 5H), 6,83 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 4,97 (br, 2H), 3,91-3,78 (m, 2H), 3,77-3,65 (m, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,36-3,24 (m, 1H), 2,73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 352,63
103 / 266 [M+H]+. Composto 103: (4-(4-hidroxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00215] O Composto 103 foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando 2-cloropirimidin-4-ol. (4-(4-hidróxi-pirimidin- 2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona foi obtida como um pó branco (rendimento 46%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,07 (s, 1H), 7,42-7,15 (m, 5H), 6,85 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,74-3,45 (m, 6H), 3,46-3,24 (m, 4H), 2,75 (d, J = 8,6 Hz, 2H). LC- MS (m/z) 353,36 [M+H]+. Composto 104: (4-(5-clorotiazol-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00216] O composto 104 do título foi preparado em um rendimento de 2,8% (2,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35-7,24 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,38-5,33 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 3,34-3,29 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H). LC-MS (m/z) 376,94 [M+H]+. Composto 105: (4-(4-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
104 / 266 Tolueno,
[00217] A uma solução de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- (piperazin-1-il)metanona (50 mg, 0,19 mmol), 2-bromo-4-metiltiazol (35 mg, 0,19 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), BINAP (36 mg, 0,058 mmol) e t-BuONa (22,3 mg, 0,23 mmol) em tolueno (5 mL). A mistura foi aquecida até 105oC durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover o produto bruto 105 e adicionalmente purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 1/1) para dar 5 mg de 105 como um sólido amarelo claro. Por 105. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36- 7,32 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,32 (s, 3H). LC-MS (m/z) 356,51 [M+H]+. Composto 106: (4-(5-metiltiazol-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00218] O composto 106 do título foi preparado em um rendimento de 10,2% (7,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento por 105. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,35-5,30 (m, 1H), 3,88-3,82 (m, 2H), 3,78- 3,70 (m, 4H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 2,32 (s, 3H). LC-MS (m/z) 356,51 [M+H]+. Composto 107: 2-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1- il)tiazol-4-carbonitrila
105 / 266
[00219] O Composto 107 foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando 2-bromotiazol-4-carbonitrila. 2-(4-(5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)tiazol-4-carbonitrila foi obtido como pó branco (rendimento 42%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,38-7,22 (m, 6H), 6,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,8, 9,6 Hz, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,76 (m, 1H). LC-MS (m/z) 367,45 [M+H]+. Composto 108: 2-(4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1- il)tiazol-5-carbonitrila
[00220] O Composto 108 foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando 2-clorotiazol-5-carbonitrila. 2-(4-(5-fenil-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)tiazol-5-carbonitrila foi obtida como pó branco (rendimento 45%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,69 (s, 1H), 7,37-7,23 (m, 5H), 6,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,8, 9,4 Hz, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,77 (m, 1H). LC-MS (m/z) 367,63 [M+H]+. Composto 109: ((S)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)((S)-3- fenilisoxazolidin-2-il)metanona
106 / 266
[00221] O composto 109 do título foi preparado em um rendimento de 65% (24 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,19 (s, 2H), 7,42-7,24 (m, 5H), 5,48 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 4,54-4,40 (m, 3H), 4,20- 4,10 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,25-3,02 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 372,39, [M+H] +. Composto 110: ((2R,6S)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)((S)-3-fenilisoxazolidin-2-il)metanona
[00222] O composto 110 do título foi preparado em um rendimento de 37% (14 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3):δ 8,19 (s, 2H), 7,42-7,25 (m, 5H), 5,46 (dd, J = 8,4, 4,8 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 3H), 4,13(m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,32-3,09 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 386,39, [M+H] +. Composto 111A: (S)-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00223] O composto 111A do título foi preparado em um rendimento de 16% (23,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 2H), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,82 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 4,50- 4,47 (m, 2H), 4,44- 4,40 (m, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 3,34-3,07 (m, 4H), 2,75-2,68 (m, 1H), 1,26 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369,42 [M+H]+.
107 / 266 111B: (S)-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00224] O composto 111B do título foi preparado em um rendimento de 22,3% (32,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 2H), 7,36-7,22 (m, 5H), 6,85 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,38-5,33 (m, 1H), 4,79-4,73 (m, 1H), 4,55- 4,51 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 1H), 3,96-3,93 (m, 1H), 3,39-3,27 (m, 3H), 3,01- 2,94 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 1,15 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369,41 [M+H]+. Composto 112A: (S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00225] O composto 112A do título foi preparado em um rendimento de 49,7% (32,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,83-6,82 (m, 1H), 6,49-4,47 (m, 1H), 5,41-5,35 (m, 1H), 4,60-4,47 (m, 3H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,33-3,11 (m, 4H), 2,75-2,67 (m, 1H), 1,26 (d, J = 4,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 351,41 [M+H]+. Composto 112B: (S)-(2-metil-4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona
108 / 266
[00226] O composto 112B do título foi preparado em um rendimento de 45,1% (29,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 4,0Hz, 2H), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,49-6,47 (m, 1H), 5,39-5,33 (m, 1H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,49- 4,45 (m, 1H), 3,98-3,93 (m, 1H), 3,40-3,26 (m, 3H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 1,15 (d, J = 8,0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 351,42 [M+H]+. Composto 113A: ((S)-4-(5-cloropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5-fenil- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00227] O composto 113A do título foi preparado em um rendimento de 41% (32 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,21 (s, 2H), 7,35-7,22 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 5,38 (dd, J= 11,6, 10,0 Hz, 1H), 4,56-4,41 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 3,34-3,07 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 385,34, [M+H] +. Composto 113B: ((S)-4-(5-cloropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00228] O composto 113B do título foi preparado em um rendimento de 91% (70 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para
109 / 266 o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,21 (s, 2H), 7,36-7,21 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 5,35 (dd, J= 11,6, 10,0 Hz, 1H), 4,79-4,39 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 3H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 385,34, [M+H] +. Composto 114A: ((R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00229] O composto 114A do título foi preparado em um rendimento de 15% (11,2 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,18 (s, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 5,38 (dd, J= 12,0, 10,0 Hz, 1H), 4,52-4,23 (m, 4H), 3,35- 3,07 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 369,36, [M+H] +. Composto 114B: ((R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00230] O composto 114B do título foi preparado em um rendimento de 38% (28 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,18 (s, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 5,36 (dd, J= 12,0, 10,0 Hz, 1H), 4,78-4,36 (m, 3H), 3,95 (m, 1H), 3,40-3,24 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 369,37, [M+H] +. Composto 115A: ((S)-4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5-fenil - 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
110 / 266
[00231] O composto 115A do título foi preparado em um rendimento de 14% (10 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,07 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,35- 7,21 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 6,65(d, J= 9,2, 2,8 Hz, 1H), 5,37 (dd, J= 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 2H), 3,37-3,09(m, 4H), 2,72 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 368,34, [M+H] +. Composto 115B: ((S)-4-(5-fluoropiridin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00232] O composto 115B do título foi preparado em um rendimento de 12% (9 mg) como um sólido amarelo de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,05 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,34- 7,23 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 6,63(d, J= 9,2, 3,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J= 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,09-3,89 (m, 3H), 3,48-3,07 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 368,35, [M+H] +. Composto 116A: 2-((3S)-3-metil-4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carbonitrila
[00233] O composto 116A do título foi preparado em um rendimento de 32% (12 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para
111 / 266 o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,48 (s, 2H), 7,36-7,24 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 5,37 (dd, J= 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,69-4,51 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 3,36-3,18(m, 4H), 2,74 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 376,44, [M+H] +. Composto 116B: 2-((3S)-3-metil-4-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carbonitrila
[00234] O composto 116B do título foi preparado em um rendimento de 48% (18 mg) como um sólido branco de acordo com o procedimento para o composto 28. 1H RMN (400Hz, CDCl3): δ 8,48 (s, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 6,87 (s, 1H), 5,35 (dd, J= 11,6, 9,6 Hz, 1H), 4,82-4,54 (m, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,41-3,28(m, 3H), 3,06 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC- MS (ESI) m/z: 376,41, [M+H] +.
[00235] Composto 117A: ((S)-5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)((S)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metanona
[00236] O Composto 117A foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando (5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol -1- il)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona e 2-cloro-5-fluoropirimidina. ((S) -5- (3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((S)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2- metilpiperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 26%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,37-4,56 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,04- 3,40 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 1,26 (s, 3H). LC-MS (m/z) 387,56 [M+H]+.
112 / 266 Composto 117B: ((R)-5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((S)-4-(5- fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metanona
[00237] O Composto 117B foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando (5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol -1- il)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona e 2-cloro-5-fluoropirimidina. ((S) -5- (3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((S)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2- metilpiperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 22%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,20 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,02-6,91 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,36-4,52 (m, 3H), 4,26 (m, 1H), 3,05- 3,36 (m, 4H), 2,71 (m, 1H), 1,24 (s, 3H). LC-MS (m/z) 387,69 [M+H]+. Composto 118A: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-((S)- 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metanona
[00238] O Composto 118A foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona e 2-cloro-5-fluoro-pirimidina. ((S)-5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((S)-4-(5-fluoropirimidin-2- il)-2-metilpiperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 14%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (s, 2H), 6,86-6,76 (m, 3H), 6,74-6,64 (m, 1H), 5,34 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J = 43,0, 16,2, 11,2 Hz, 4H), 2,66 (dd, J = 18,2, 10,0 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405,82 [M+H]+. Composto 118B: ((R)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-((S)-
113 / 266 4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazin-1-il)metanona
[00239] O Composto 118B foi sintetizado de acordo com o método do composto 102 embora usando (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)((S)-2-metilpiperazin-1-il)metanona e 2-cloro-5-fluoro-pirimidina. ((R)- 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((S)-4-(5-fluoropirimidin-2- il)-2-metilpiperazin-1-il)metanona foi obtida como pó branco (rendimento 16%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,22 (s, 2H), 6,84- 6,73 (m, 3H), 6,74-6,65 (m, 1H), 5,30 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 4,60-4,41 (m, 3H), 4,28 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,24 (ddd, J = 43,0, 16,2, 11,1 Hz, 4H), 2,66 (dd, J = 18,2, 10,0 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405,76 [M+H]+. Composto 119: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(pirazin-2-ilóxi)- azetidin-1-il)metanona
[00240] O composto 119 do título foi preparado em 40% de rendimento a partir do ácido 2-(azetidin-3-ilóxi)pirazina trifluoroacético, (1H- imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06 – 8,00 (m, 1H), 7,34 – 7,27 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 3H), 6,81 – 6,72 (m, 1H), 5,36-5,26 (m, 2H), 4,62 – 4,44 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 26,0, 6,5 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 18,5, 12,1 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 18,6, 6,3 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 324,4 (M+H+) Composto 120: 2-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3- il)óxi)tiazol-5-carbonitrila
114 / 266
O N CN N N S O N
[00241] O composto 120 do título foi preparado em 30% de rendimento a partir do ácido 2-(azetidin-3-ilóxi)tiazol-5-carbonitrila trifluoroacético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,35 – 7,25 (m, 2H), 7,23-7,13 (m, 3H), 6,77 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 5,47 – 5,39 (m, 1H), 5,29 (dd, J = 12,1, 6,3 Hz, 1H), 4,61 – 4,43 (m, 2H), 4,22 (dd, J = 31,0, 9,3 Hz, 2H), 3,40 – 3,27 (m, 1H), 2,74 (ddd, J = 18,6, 6,3, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 354,4 (M+H+) Composto 121: 2-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3- il)óxi)tiazol-4-carbonitrila
[00242] O composto 121 do título foi preparado em 28% de rendimento a partir do ácido 2-(azetidin-3-ilóxi)tiazol-4-carbonitrila trifluoroacético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. LC- MS (m/z) 354,4 (M + H+) Composto 122: ((2R,6R)-4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona ()
O N N N F
N N N 122
[00243] O composto 122 do título foi preparado em um rendimento de 40,5% (6,0 mg) como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento
115 / 266 para 84. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 2H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,27- 7,23 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 4,53-4,46 (m, 2H), 3,85-3,84 (m, 4H), 3,38-3,30 (m, 1H), 2. 82-2,75 (m, 1H), 1,17 (d, J = 4,0 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 383,43 [M+H]+. Composto 123: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(1-feniletilideno) azetidin-1-il)metanona Boc Boc Boc N t Boc N N CBr4 PPh3 Br BuLi MeI N PhB(OH)2 (Ph3P)4Pd O DCM, rt, 24h THF, rt 2h dioxano, Br K2CO3, dioxane, 110 oC 12h Ph Br 123-1 123 123-3 -2
H N N O TFA, DCM HN
N N rt, 2h Ph BTC, TEA, THF, rt, 2h N Ph 123-4 123
[00244] Etapa 1: A uma solução de trifenilfosfina (6,13 g, 23,37 mmol) em diclorometano anidro (15 mL), tetrabrometo de carbono (3,87 g, 11,68 mmol) foi adicionado a 0°C sob proteção de argônio. A solução foi agitada por 5 mins na mesma temperatura antes que uma solução de 3- oxoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 5,84 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) fosse adicionada às gotas. Depois da agitação por 20 mins. A reação foi deixada agitar por 24 h na temperatura ambiente. Hexano foi adicionado e o precipitado resultante removido pela filtração. O filtrado foi concentrado para dar sólido branco amarelado. Este sólido foi agitado em hexano com sonicação, e depois sólidos residuais removidos pela filtração de sucção. O filtrado foi concentrado para dar 3-(dibromo-metileno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (1,57 g, 82%). LC-MS (m/z) 325,87 [M + H]+.
[00245] Etapa 2: A uma solução de 3-(dibromometileno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (1,57 g, 4,80 mmol) em tetrahidrofurano anidro (20 mL) a -78°C n-butillítio (4,43 mL, 1,3 M) foi adicionado às gotas sob proteção de argônio. Depois de 10 mins iodometano foi adicionado às gotas, a reação foi agitada por 2 h na mesma temperatura. A reação foi extinta com
116 / 266 NH4Cl sat. (aq) e extraída com éter por duas vezes, a camada orgânica foi combina e lavada com água, salmoura respectivamente, em MgSO4 seco, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Submeter à cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 30/1) dá o 3-(1- bromoetilideno)-azetidino-1-carboxilato de terc-butila (720 mg, 57%) como óleo incolor. LC-MS (m/z) 263,45 [M + H]+.
[00246] Etapa 3: A uma solução de 3-(1-bromoetilideno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,38 mmol) e o ácido fenilborônico (56 mg, 0,46 mmol) em 1,4-dioxano anidro (10 mL), tetracis(trifenilfosfino)paládio (88 mg, 0,76 mmol) e carbonato de potássio (158 mg, 1,14 mmol) foram adicionados sob proteção de argônio. A mistura de reação foi agitada a 110°C por 12 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, a camada orgânica sat foi lavada com água, e salmoura respectivamente. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/1) dá 3-(1-feniletilideno)azetidino-1-carboxilato de terc- butila (76 mg, 77%) como óleo amarelo claro. LC-MS (m/z) 260,68 [M + H]+.
[00247] Etapa 4: O intermediário 123-4 foi sintetizado de acordo com o método do intermediário 100-2 embora usando 3-(1- feniletilideno)azetidino-1-carbamato de terc-butila. A 3-(1- feniletilideno)azetidina foi obtida como óleo amarelo claro (rendimento 95%). LC-MS (m/z) 160,46 [M + H]+.
[00248] Etapa 5: O Composto 123 foi sintetizado de acordo com o método do composto 100 embora usando 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol e 3- (1-fenil-etilideno)azetidina. A (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(1- fenil-etilideno)azetidin-1-il)metanona foi obtida (22 mg, rendimento 17%) como pó branco claro. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,49 – 7,07 (m, 10H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,50 – 5,27 (m, 1H), 5,03 – 4,66 (m, 4H), 3,36
117 / 266 (dd, J = 17,6, 10,8 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 1,94 (s, 3H). LC-MS (m/z) 332,57 [M+H]+. Composto 124: (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(1-feniletil) azetidin- 1-il)metanona
[00249] Etapa 1: A uma solução de 3-(1-feniletilideno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (217 mg, 836,71 mmol) em metanol (10 mL), paládio a 10% em carbono foi adicionado sob proteção de argônio. Hidrogênio foi borbulhado com balão. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi filtrada com celite e o filtrado foi concentrado. O produto bruto (123 mg, 56%) foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 262,83 [M + H]+.
[00250] Etapa 2: O intermediário 124-2 foi sintetizado de acordo com o método do Intermediário 100-2 embora usando 3-(1-feniletil)azetidino-1- carbamato de terc-butila. A 3-(1-feniletil)azetidina foi obtida (72 mg, 94%) como óleo amarelo claro. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 162,67 [M + H]+.
[00251] Etapa 3: O Composto 124 foi sintetizado de acordo com o método do composto 100 embora usando 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol e 3- (1-feniletil)azetidina. A (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(1-feniletil)- azetidin-1-il)metanona foi obtida (41 mg, rendimento 27%) como pó branco claro. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39 – 7,09 (m, 10H), 6,74 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,29 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 31,2 Hz, 2H), 3,71 (d, J = 29,8 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 1,20 (d, J = 5,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 334,84 [M+H]+. Composto 125: (3-((6-etinilpirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-
118 / 266 hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00252] O composto 125 do título foi preparado em 18% de rendimento a partir de (5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((6-((trimetil - silil)etinil)pirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)metanona removida do grupo TMS, que foi preparado a partir do ácido 4-(azetidin-3-ilóxi)-6-((trimetil- silil)etinil)pirimidintrifluoroacético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro - 1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. LC-MS (m/z) 348,4 (M + H+) Composto 126: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(2,4,6 - trifluorofenóxi)azetidin-1-il)metanona
[00253] O composto 126 do título foi preparado em 21% de rendimento a partir de 3-(2,4,6-trifluorofenóxi)azetidina, (5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,80 – 6,63 (m, 6H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H),4,93- 4,80 (m, 1H), 4,49-4,40 (m, 2H), 4,38-4,24 (m, 2H), 3,22 (dd, J = 14,0, 7,0 Hz, 1H), 2,69 (ddd, 6,5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 412,33 (M+H+) Composto 127: (3-((6-bromopirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00254] O composto 127 do título foi preparado em 18% de rendimento a partir do ácido 4-(azetidin-3-ilóxi)-6-bromopirimidina trifluoroacético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)-
119 / 266 metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. LC- MS (m/z) 402,35 (M + H+) Composto 128: (3-(2,5-difluorofenóxi)azetidin-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona
[00255] O composto 128 do título foi preparado em 37,7% de rendimento a partir do ácido 3-(2,5-difluorofenóxi)azetidina trifluoro-acético, (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 – 7,27 (m, 2H), 7,24 – 7,18 (m, 3H), 7,06 – 6,97 (m, 1H), 6,77 (brs, 1H), 6,60 (ddt, J = 9,0, 7,8, 3,1 Hz, 1H), 6,40 (ddd, J = 9,5, 6,6, 3,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 4,92-4,86 (m, J = 10,6, 6,4, 4,2 Hz, 1H), 4,58-4,45(m, J = 25,1, 10,1, 6,5 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 10,3, 3,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 10,3, 4,1 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 18,7, 12,4 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 18,6, 6,3, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 358,4 (M+H+) Composto 129: 3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)benzamida
[00256] A uma solução de 3-(3-cianofenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila preparado pelo método descrito para 3-(2-fluorofenóxi) azetidino- 1-carbamato de terc-butila (200 mg) em MeOH (3 mL) foram adicionados DMSO (0,1 mL), 30% de H2O2 (0,4 mL) e NaOH 1 N (0,9 mL) a 0ºC. A mistura foi agitada a 50ºC por 3 horas. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar o produto bruto desejado (250 mg). LC-MS (m/z) 293,43 (M + H+). O 3-(3-
120 / 266 carbamoilfenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila o grupo Boc foi removido e acoplando com 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol usando trifosgênio para dar o produto do título 129 (46 mg, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 – 7,31 (m, 2H), 7,29 – 7,25 (m, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 1H), 6,95 (ddd, J = 7,9, 6,5, 2,8 Hz, 1H), 6,82 – 6,63 (m, 3H), 6,16 (brs, 2H), 5,26 (dd, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 4,96 (ddd, J = 10,4, 6,3, 4,0 Hz, 1H), 4,67-4,46 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 24,1, 7,2 Hz, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,5 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 401,4 (M+H+). Composto 130: 4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)benzamida
[00257] O composto 130 do título foi preparado em 37% de rendimento a partir do ácido 4-(azetidin-3-ilóxi)benzamida trifluoroacético, 5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol usando trifosgênio, de acordo com o procedimento esboçado para o composto 129. LC-MS (m/z) 401,40 (M + H+) Composto 131: 2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carbonitrila
[00258] O composto 128 do título foi preparado em 37,7% de rendimento a partir do ácido 2-(azetidin-3-ilóxi)tiazol-4-carbonitrila trifluoroacético, (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 6,81 – 6,60 (m,
121 / 266 4H), 5,45-5,35 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 11,9, 6,1 Hz, 1H), 4,64 – 4,48 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 17,2, 11,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 18,3, 11,9 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 18,2, 5,2 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 390,4 (M+H+) Composto 132: 2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carboxamida
[00259] O composto 132 do título foi preparado em 27,7% de rendimento a partir do ácido 2-(azetidin-3-ilóxi)tiazol-4-carboxamida trifluoroacético, (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 129. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s, 1H), 6,86 – 6,59 (m, 5H), 5,61 (s, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,65- 4,45 (m, 2H), 4,27 (ddd, J = 30,4, 10,6, 3,3 Hz, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,6 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 408,4 (M+H+) Composto 133: (3-(2,6-difluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00260] O composto 133 do título foi preparado em 37% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(2,6-difluorobenzilideno)azetidina, 5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,23 – 7,13 (m, 1H), 6,87 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 – 6,73 (m, 3H), 6,72 – 6,65
122 / 266 (m, 1H), 6,34 – 6,27 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,95-4,75 (m, 4H), 3,36 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,4, 6,0, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390,31 [M+H]+. Composto 134: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((2,4- difluorofenil)fluorometil)azetidin-1-il)metanona
F NBoc NBoc Br F F F O NaBH4 DAST/DCM BocN F F o MeOH N O n-BuLi/THF/-78 C O OH
F F F O F
N NBoc F N O
F N N F F TFA/DCM N N
F NH N F F F .TFA THF,TEA, 65oC, 2h
F
[00261] Etapa 1: 1-bromo-2,4-difluorobenzeno (474 mg, 2,46 mmol) foi dissolvido em 5 mL THF seco. Deixar o mesmo esfriar até -78ºC. n-BuLi (1,28 mL, 2,4 M, 3,07 mmol) foi adicionado às gotas a -78oC. Deixar o mesmo agitar a -78ºC por 1 h. Depois 3-(metóxi(metil)carbamoil)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (0,5 g, 2,05 mmol) em 2 mL de THF foi adicionado lentamente à solução a -78ºC. Deixar o mesmo agitar a -78ºC por 1 h. O material de partida foi consumido completamente pela TLC. A solução sat. de NH4Cl foi adicionada para extinguir a reação e extraída com EtOAc (20 mL X 3). A camada orgânica foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna (PE/EA = 3/1) para dar 360 mg de 3-(2,4- difluorobenzoil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro. Rendimento: 74,4%. LC-MS (m/z): 298,40 [M + H]+.
[00262] Etapa 2: 3-(2,4-difluorobenzoil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,537 mmol) foi dissolvido em 5 mL de MeOH. NaBH4 (128,3 mg, 3,29 mmol) foi adicionado em porções a 0ºC. Deixar o mesmo agitar na temperatura ambiente por 16 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação. O solvente foi evaporado até a secura e extraído com DCM
123 / 266 (15 mL X 3). Secado com Na2SO4 e filtrado. Evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 2/1) para dar 160 mg de 3-((2,4- difluorofenil)-(hidróxi)metil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como óleo marrom. Rendimento: 99,3%. LC-MS (m/z): 300,45 [M + H]+.
[00263] Etapa 3: 3-((2,4-difluorofenil)(hidróxi)metil)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (160 mg, 0,533 mmol) foi dissolvido em 7,5 mL de DCM seco. Trifluoreto de dietilaminoenxofre (174 mg, 1,07 mmol) em 1 mL de DCM foi adicionado lentamente à solução a 0ºC. Deixar o mesmo agitar a 0ºC for 0,5 h. Depois agitar na temperatura ambiente por 0,5 h. O mesmo foi lavado com H2O e a camada orgânica foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna (PE/EA = 4/1) para dar 115 mg de 3-((2,4- difluorofenil)fluorometil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro. Rendimento: 71,7%. LC-MS (m/z): 302,40 [M + H]+.
[00264] Etapa 4: 3-((2,4-difluorofenil)fluorometil)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (40 mg, 0,133 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM seco. 5 mL de solução TFA/DCM (3/1) foram adicionados à solução a 0ºC. Deixar a mesma agitar na temperatura ambiente por 1,5 h. O solvente foi evaporado até a secura para dar 3-((2,4-difluorofenil)fluorometil)azetidina como óleo marrom e o mesmo foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: quantitativo. LC-MS (m/z): 203,30 [M + H]+.
[00265] Etapa 5: O produto acima obtido 3-((2,4- difluorofenil)fluorometil) azetidina foi dissolvido em 2 mL de THF. (5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (36,8 mg, 0,133 mmol) foi adicionado. 0,2 mL de TEA foi adicionado à solução. Deixar os mesmos agitar a 65ºC por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 2/1) para dar 40 mg de (5-(3,5- difluoro -fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((2,4- difluorofenil)fluorometil)-azetidin-1-il)metanona como óleo amarelo claro. Rendimento: 73,7%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,58 (m 1H), 6,83-
124 / 266 6,94 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 3H), 6,65-6,70 (m, 1H), 5,91-6,05 (m, 1H), 5,26 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,09-4,41 (m, 3H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,38-3,47 (m, 1H), 3,28-3,37 (m 1H), 2,66 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 410,40 [M+H]+. Composto 135: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((2,4- difluorofenil)difluorometil)azetidin-1-il)metanona
[00266] Etapa 1: 3-(2,4-difluorobenzoil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (205 mg, 0,688 mmol) foi dissolvido em 4 mL de DCM seco. Trifluoreto de Bis(2-metoxietil)aminoenxofre (1,272 mL, 6,89 mmol) foi adicionado lentamente à solução na temperatura ambiente. Deixar o mesmo agitar na temperatura ambiente por 5 dias. O solvente foi vertido em água gelada e extraída com DCM (15 mL X 3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com NaHCO3 sat. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 2/1) para dar 122 mg de 3-((2,4- difluoro -fenil)difluorometil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo claro. Rendimento: 61,6%. LC-MS (m/z): 320,3 [M + H]+.
[00267] Etapa 2: 3-((2,4-difluorofenil)difluorometil)azetidino-1- carboxilato (60 mg, 0,188 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM seco. 5 mL da solução de TFA/DCM (3/1) foi adicionada à solução a 0ºC. Deixar a mesma agitar na temperatura ambiente por 1,5 hora. O solvente foi evaporado até a secura para dar 3-((2,4-difluorofenil)difluorometil)azetidina como óleo marrom e a mesma foi usada para a etapa seguinte sem purificação adicional.
125 / 266 Rendimento: quantitativo. LC-MS (m/z): 221,30 [M + H]+.
[00268] Etapa 3: O produto acima obtido 3-((2,4- difluorofenil)difluorometil)-azetidina foi dissolvido em 3 mL de THF. (5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (51,9 mg, 0,187 mmol) foi adicionada. 0,4 mL de TEA foi adicionado à solução. Deixar o mesmo agitar a 65ºC por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 2/1) para dar 40 mg de (5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((2,4-difluorofenil)difluoro- metil)azetidin-1-il)metanona como óleo amarelo claro. Rendimento: 50,1%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,67 (m, 1H), 6,88-6,99 (m, 2H), 6,62- 6,77 (m, 3H), 6,65-6,71 (m, 1H), 5,27 (dd, 1H, J = 12,0, 6,4 Hz), 4,35-4,39 (m, 1H), 4,19-4,32 (m, 3H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,34 (ddd, 1H, J = 18,4, 12,4, 1,6 Hz), 2,68 (ddd, 1H, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz). LC-MS (m/z): 428,35 [M+H]+. Composto 136: 4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-3-fluorobenzonitrila
[00269] O composto 136 do título foi preparado em 74,7% de rendimento a partir do ácido 4-(azetidin-3-ilóxi)-3-fluorobenzonitrila trifluoroacético, (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,39 (m, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 6,81 – 6,62 (m, 5H), 5,25 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 5,05 – 4,96 (m, 1H), 4,55 (dd, J = 17,1, 10,8 Hz, 2H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H). LC-MS (m/z) 301,4 (M+H+) Composto 137: 4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila
126 / 266
[00270] O composto 137 do título foi preparado em 74,7% de rendimento a partir do ácido 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-fluorobenzonitrila trifluoroacético, (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,55-7,50 (m, 1H), 6,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,74 – 6,52 (m, 5H), 5,25 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 4,93 (tt, J = 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,63 – 4,45 (m, 2H), 4,28 – 4,12 (m, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 301,4 (M+H+) Composto 138: (3-(4-cloro-2-fluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00271] O composto 138 do título foi preparado em 36,3% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(4-cloro-2-fluorobenzilideno)-azetidina, 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 – 7,06 (m, 2H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,83 – 6,74 (m, 3H), 6,72-6,66 (m, 1H), 6,40 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,99 (dd, J = 30,6, 15,4 Hz, 2H), 4,85 (dd, J = 28,0, 14,4 Hz, 2H), 3,37 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):406,29 [M+H]+. Composto 139: (3-(2-cloro-4-fluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
127 / 266
[00272] O composto 139 do título foi preparado em 36,3% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(2-cloro-4-fluorobenzilideno) azetidina, 5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,18-7,04 (m, 2H), 6,97 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,84 – 6,73 (m, 3H), 6,73- 6,66 (m, 1H), 6,60 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,08 – 4,77 (m, 4H), 3,37 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 184, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):406,33 [M+H]+. Composto 140: (3-(3,4-difluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00273] O composto do título 140 foi preparado em 36,3% de rendimento a partir de cloridreto de 3-(3,4-difluorobenzilideno)azetidina, 5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol e trifosgênio de acordo com o procedimento esboçado para o composto 37. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,17-7,07 (m, 1H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,87-6,81 (m, 2H), 6,81 – 6,66 (m, 3H), 6,19 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 30,0,14,8 Hz, 2H), 4,83 (dd, J = 28,0, 14,4 Hz, 2H), 3,38 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,6 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390,29 [M+H]+. Composto 141: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((6- fluoropiridin-3-il)óxi)azetidin-1-il)metanona
128 / 266
[00274] O composto do título 141 foi preparado em 34,7% de rendimento a partir do ácido 5-(azetidin-3-ilóxi)-2-fluoropiridina trifluoro- acético, (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1- il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 60. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,23 – 7,11 (m, 2H), 6,86 (brs, 1H), 6,78-6,62 (m, 3H), 5,30-5,25 (m, 1H), 4,98-4,86 (m, 1H), 4,64-4,45 (m, 2H), 4,30-4,12 (m, 2H), 3,41-3,26 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 377,4 (M+H+) Compostos 142 a 147: Preparação de 142 a 47 de acordo com as seguintes vias: Compostos 148 a 150: Preparação de 148 a 150 de acordo com as seguintes vias: Compostos 151 a 154: Preparação de 151 a 154 de acordo com as seguintes vias: ou ou Compostos 155 a 191: Preparação de 155 a 191 de acordo com as seguintes
129 / 266 vias: R = Fenila ou anel heterocíclico substituído e não substituído, anel benzo-heterocíclico Preparação do Intermediário 1: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona
[00275] CDI (44,5 g, 274,7 mmol) foi dissolvido em 450 mL de THF e TEA adicionado (38,00 g, 375,00 mmol). O Composto A2 (45,50 g, 249,75 mmol) foi dissolvido em 460 mL de THF e adicionado à mistura. Deixar o mesmo agitar na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia de coluna (PE/EA = 3/ 1~1/1) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (40,7 g, 59%). LCMS (m/z): 277, [M + H] +. H-RMN
[00276] Os seguintes intermediários usados para a preparação dos compostos de exemplo do título foram sintetizados usando os métodos análogos àqueles descritos acima.
[00277] Os intermediários acima foram isolados como racematos. A separação pela HPLC quiral para produzir dois enantiômeros únicos, A configuração absoluta do enantiômero ativo foi designada como (S) em cada caso, com base na designação de XXX como descrito no exemplo, e o enantiômero da configuração S foi carreado nos exemplos selecionados, como indicado pela estrutura.
130 / 266 etapa 1 etapa 2 etapa 4 etapa 3
[00278] Etapa 1: 2,4-difluoro-5-nitrofenol (10 g, ) em DMF 150 ml foi adicionado NaH (4,57 g, 60% em óleo) a 0ºC sob proteção de nitrogênio, 30 min mais tarde, CH3I (12,17 g) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 horas. À solução foi adicionada H2O e extraída por EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia de coluna para produzir 10 g de 1,5-difluoro- 2-metóxi-4-nitrobenzeno como um sólido amarelo. LC-MS (m/z) 199,2 (M + H+)
[00279] Etapa 2: 3,44 g de 2-hidroxiacetato de metila foram dissolvidos em 150 mL de THF, NaH (1,8 g, 60% em óleo) foi adicionado a 0ºC sob proteção de nitrogênio, 30 min mais tarde, 6,56 g de 1,5-difluoro-2- metóxi-4-nitrobenzeno foram adicionados. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. À mistura de reação foram adicionados EA e H2O. Depois da separação, as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 8 g de 2-(5-fluoro-4- methóxi-2-nitrofenóxi)acetato de metila bruto foram obtidos e usados para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 260,2 (M + H+)
[00280] Etapa 3: Fe (11,63 g), NH4Cl (9,3 g) foram adicionados a uma suspensão de 2-(5-fluoro-4-metóxi-2-nitrofenóxi)acetato de metila (8 g) em C2H5OH e H2O (v/v = 10:1, 110 mL) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70ºC por 2 h. O precipitado resultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo e adicionado DCM. A mistura foi filtrada
131 / 266 uma vez mais e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna para produzir 2,8 g de 7-fluoro-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona como sólido marrom (pureza 80%, UPLC). LC-MS (m/z) 198,2 (M + H+)
[00281] Etapa 4: 2,8 g de 7-fluoro-6-metóxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona foram dissolvidos em 60 mL de DCM, BBr3 (20 ml) foi adicionado lentamente a -78ºC sob proteção de nitrogênio. A mistura foi deixada aquecer até na temperatura ambiente e agitada por 12 horas. À solução resultante foi extinta pela H2O e extraída por EA. As camadas orgânicas foram secadas por Na2SO4 e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna para produzir 0,29 g de 7-fluoro-6-hidróxi-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como sólido amarelo. LC-MS (m/z) 184,2 (M + H+). Composto 192: (S)-7-fluoro-6-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona etapa 3 etapa 1 etapa 2 Enantiômeros A e B TEA, THF, refluxo
[00282] Etapa 1: 3-hidroxiazetidino-1-carbamato de terc-butila (15 g, 86,6 mmol) foi dissolvido em 150 mL de DCM seco, TEA (26,2 g, 259,8 mmol) foi adicionado. MsCl (1,2 g, 103,92 mmol) foi adicionado lentamente à solução acima a 0ºC. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada. O produto bruto foi cristalizado com EtOH/petróleo para produzir 3- ((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (13 g, 59,8%).
132 / 266 LCMS (m/z) 252,3 (M + H+).
[00283] Etapa 2: A uma solução de 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1- carboxilato terc-butila de (26,5 g, 144,7 mmol), 7-fluoro-6-hidróxi-2H- benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona (40 g, 159,17 mmol) em DMSO (270 mL ) foi adicionado Cs2CO3 (94,3 g, 289,4 mmol) na temperatura ambiente, depois a temperatura foi deixada aumentar até 100℃ e agitar por mais 3 h, Na conclusão, a reação foi diluída com acetato de etila (500 mL), lavada com H2O (700 mL), salmoura (250 mL), secada em Na2SO4, e concentrada para dar o produto bruto. O produto bruto foi depois purificado pela adição EA/PE = 1:3 (300 mL ) para produzir 3-((7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (35,1 g, 71, 8%). MS (m/z) 338,4 (M + H+).
[00284] Etapa 3: 3-((7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi) azetidino-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,3 mmol ) foi dissolvido em DCM (5 mL), e TFA (350 mg, 10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar 6-(azetidin-3-ilóxi)-7-fluoro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como sal de TFA, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 238,4 (M + H+).
[00285] Etapa 4: metade do sal do ácido trifluoroacético de 6- (azetidin-3-ilóxi)-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona bruto acima e (S)-(1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (65 mg, enantiômero B) e TEA (0,2 mL) foram dissolvidos em THF (5 mL) e agitados na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela pré-HPLC para dar o composto do título 192 (36 mg) como um sólido branco com a atividade potente com base no ensaio de atividade celular. LC-MS (m/z) 411,2(M+H+). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,30 (s, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 2H), 7,23 – 7,17 (m, 3H), 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 11,2
133 / 266 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 12,1, 5,9 Hz, 1H), 4,77 – 4,69 (m, 1H), 4,54 – 4,46 (m, 3H), 4,46 – 4,39 (m, 1H), 4,38 – 4,31 (m, 1H), 4,14 – 4,06 (m, 1H), 3,38 (ddd, J = 18,5, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,5, 5,9, 1,8 Hz, 1H). enquanto uma outra parte de sal do ácido trifluoroacético de 6-(azetidin-3-ilóxi)-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona foi reagido com (R)-(1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona para dar (R)-7-fluoro-6-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona com atividade fraca com base no ensaio de atividade celular Composto 193: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
F F O O HN O N N N O F
[00286] O composto do título 193 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. LC-MS (m/z): 447,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,93 (s, 1H), 6,83 – 6,80 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 – 6,73 (m, 2H), 6,66 (tt, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 4,88 – 4,79 (m, 1H), 4,60 – 4,45 (m, 4H), 4,43 – 4,34 (m, 1H), 4,19 – 4,08 (m, 1H), 3,44 – 3,33 (m, 1H), 2,75 – 2,64 (m, 1H). Composto 194: (S)-7-fluoro-6-((1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
F O N O HN O N N N O F
[00287] O composto do título 194 foi sintetizado de uma maneira
134 / 266 análoga à preparação do composto 1. LC-MS (m/z): 430,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,43 – 8,36 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 – 6,84 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1H), 6,27 – 6,21 (m, 1H), 5,58 – 5,45 (m, 1H), 4,91 – 4,81 (m, 1H), 4,57 – 4,54 (m, 2H), 4,53 – 4,44 (m, 2H), 4,39 – 4,28 (m, 1H), 4,23 – 4,10 (m, 1H), 3,50 -3,40 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 18,5, 6,4 Hz, 1H). Composto 195: (S)-3-(1-(3-((7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)- benzonitrila
NC O O HN O N N N O F
[00288] O composto do título 195 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. LC-MS (m/z): 436,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,11 (s, 1H), 7,54 – 7,39 (m, 4H), 6,83 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,87 – 4,80 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,53 – 4,45 (m, 2H), 4,39 – 4,30(m, 1H), 4,21 -4,11 (m, 1H), 3,41 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,3, 1,8 Hz, 1H). Composto 196: 7-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona
F F O HN O O N N N O F
[00289] O composto do título 196 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. LC-MS (m/z): 461,2[M+H]+. 1H
135 / 266 RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,83 – 6,73 (m, 4H), 6,72 – 6,65 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 12,0, 7,7 Hz, 1H), 4,84 – 4,78 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,07 – 4,00 (m, 1H), 3,99 – 3,90 (m, 1H), 3,77 – 3,67 (m, 2H), 3,36 – 3,26 (m, 1H), 2,71 – 2,62 (m, 1H), 2,25 – 2,15 (m, 1H), 2,14 – 2,04 (m, 1H). Composto 197: (S)-5-(1-(3-((7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)- nicotinonitrila
CN O N O HN O N N N O F
[00290] O composto do título 197 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. LC-MS (m/z): 437,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,96 – 8,82 (br, 1H), 8,80 – 8,71 (m, 2H), 7,84 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,91 – 6,84 (m, 1H), 6,77 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,65 – 5,54 (m, 1H), 4,88 – 4,81 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,52 – 4,43 (m, 2H), 4,42 – 4,33 (m, 1H), 4,19 – 4,07 (m, 1H), 3,48 (ddd, J = 18,7, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 18,6, 6,7, 1,7 Hz, 1H). Composto 198: (S)-3-fluoro-5-(1-(3-((3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)- benzonitrila
[00291] O composto do título 198 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. Rendimento de 92,9% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,86 (s, 1H), 7,33 (t, J = 1,6Hz, 1H), 7,24 – 7,17 (m,
136 / 266 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,34 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,47 – 5,37 (m, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,64-4,40(m,4 H) 4,32 – 4,04 (m, 2H), 3,46-3,35( m 1H), 2,73-2,63(m,1). LC- MS (m/z) 436,2 (M+H+) Composto 199: (S)-6-((1-(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)- azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[00292] O composto do título 199 foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. Rendimento de 90,9% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,82 (s, 1H), 7,36 – 7,27 (m, 2H), 7,26-7,17 (m, 3H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,51 – 4,41 (m, 2H), 4,26-4,04 (m, 2H), 3,42-3,30 (m, 1H), 2,78-2,68 (m, 1H). LC-MS (m/z) 393,2 (M+H+) Composto 200: (S)-7-fluoro-6-((1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[00293] A (S)-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona (64 mg, 0,25 mmol) foi adicionada a uma solução de Et3N (303 mg, 3,0 mmol ) em MeOH e 6-(azetidin-3-ilóxi)-7-fluoro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (71 mg, 0,25 mmol ) foi adicionada em porções, e a mistura de reação inteira foi agitada e submetida ao refluxo a 25ºC durante a noite. Depois o solvente orgânico foi concentrado e adicionalmente purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica
137 / 266 (PE/EA = 2/1), para dar 30 mg de (S)-7-fluoro-6-((1-(5-(3-fluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona em um rendimento de 28% (30 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,04 (s, 1H), 7,26 – 7,21 (m, 1H), 7,03 – 6,98 (m, 1H), 6,94 – 6,87 (m, 2H), 6,81 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 12,1, 6,0 Hz, 1H), 4,82 – 4,75 (m, 1H), 4,59 – 4,50 (m, 3H), 4,48 – 4,33 (m, 2H), 4,10 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,39 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,5, 6,1, 1,8 Hz, 1H). LC-MS (ESI, m/z): M+H]+=429,2. Composto 201: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona.
[00294] O composto 201 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 192. Rendimento de 41,0 %. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,50 (brs, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 – 6,71 (m, 3H), 6,70 – 6,60 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,53-4,45 (m, 2H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,16 – 4,06 (m, 1H), 3,42-3,30(m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H).
[00295] LC-MS (m/z) 429,2 (M+H+). Composto 202: (S)-7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona
138 / 266 etapa 1 etapa 2 etapa 3 Níquel de Raney etapa 5 etapa 6 etapa 4 etapa 7
[00296] Etapa 1: 4-fluoro-3-metoxianilina (3 g, 21,26 mmol) foi dissolvida em DCM seco (80 mL), piridina (2,02 g, 25,51 mmol) foi adicionada, (E)-3-etóxi-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)acrilamida (3,43 g, 25,506 mmol) em 5 mL de DCM seco foi adicionado à mistura a 0ºC. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, e depois evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 3/2) para dar (E)-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxiacrilamida como um sólido laranja (5,1 g, 99%) . LC-MS(ESI) m/z = 240,2 [M + H+]
[00297] Etapa 2: (E)-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metoxiacrilamida (5,1 g, 21,32 mmol) foi adicionada a 57 mL de H2SO4 con. a 0ºC, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura de reação foi lentamente adicionada ao gelo com agitação forte e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água, evaporado até a secura para dar 6-fluoro-7- metóxi-quinolin-2(1H)-ona como sólido rosa resultante (3,21 g, 77,6%) . 1H RMN (DMSO ,400 MHz) δ 11,68 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,38 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,88 (s, 3H). LC-MS(ESI) m/z=194,2[M+H+]
[00298] Etapa 3: 6-fluoro-7-metoxiquinolin-2(1H)-ona (3,41 g, 17,57 mmol) foi colocada em suspensão em DCM (100 mL), e BBr3 (1 M em
139 / 266 DCM, 30 mL) foi adicionado à mistura a 0ºC. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas, e foi extinta pela adição de MeOH e água, o sólido resultante foi filtrado e lavado com água, evaporado até a secura para dar 6-fluoro-7-hidroxiquinolin-2(1H)-ona como sólido rosa resultante (3,06 g, 97%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (DMSO ,400 MHz) δ 11,59 (s, 1H), 10,67 (brs, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 11,6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,30 (d, 1H, J = 9,6 Hz). LC-MS(ESI) m/z=180,2 [M+H+].
[00299] Etapa 4: Uma mistura de 6-fluoro-7-hidroxiquinolin-2(1H)- ona (300 mg, 1,676 mmol), 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila (420 mg, 1,676 mmol) e K2CO3 (275 mg, 2,01 mmol) em DMF seco (5 mL) foram agitados a 120ºC por 60 horas. A mistura foi evaporada até a secura e purificada pela cromatografia cintilante (MeOH/DCM = 1/20) para dar 3-((6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-7-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo( 258 mg, 46%). LC-MS(ESI) m/z = 335,4 [M + H+].
[00300] Etapa 5: 3-((6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-7- il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg) foi dissolvido em MeOH (20 mL), Níquel de Raney (50% em água, 20 mg) e AcOH (2 a 3 gotas) foi adicionado. A mistura foi agitada sob H2 a 1 atm por 16 horas. A mistura foi filtrada e evaporada até a secura para dar 3-((6-fluoro-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, bruto) foi usada para a etapa seguinte sem purificação. LC-MS(ESI) m/z = 337,4 [M + H+]
[00301] Etapa 6: 3-((6-fluoro-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7- il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, bruto) foi dissolvido em DCM (5 mL), TFA (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e depois evaporada até a secura para dar 7- (azetidin-3-ilóxi)-6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (180 mg, bruto),
140 / 266 que foi usado para a etapa seguinte sem purificação. LC-MS(ESI) m/z = 237,3 [M + H+]
[00302] Etapa 7: Uma mistura de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (149 mg) e 7-(azetidin-3- ilóxi)-6-fluoro-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (180 mg) em THF seco (5 mL) foi adicionada TEA (0,1 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, e evaporada até a secura e o resíduo foi purificado pela pré- HPLC para dar o composto 202 do título (40 mg, 15% em três etapas) como um sólido branco. LC-MS(ESI) m/z=445,2[M+H+] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1H), 6,88 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,77-6,76 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 2H), 6,64 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,92 – 4,84 (m, 1H), 4,51 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,23 (dd, J = 75,9, 9,8 Hz, 3H), 3,35 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,5 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,67 (ddd, J = 18,6, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 7,5 Hz, 2H). Composto 203: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- naftalen-2-ilóxi)azetidin-1-il)metanona etapa 1 etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[00303] Etapa 1: 3-hidroxiazetidino-1-carbamato de terc-butila (15 g, 86,6 mmol) foi dissolvido em 150 mL de DCM seco, TEA (26,2 g, 259,8 mmol) foi adicionada. MsCl (1,2 g, 103,92 mmol) foi adicionado lentamente
141 / 266 à solução acima a 0ºC. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada. O produto bruto foi cristalizado com EtOH/petróleo para produzir o 3- ((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (13 g, 59,8%). LCMS (m/z) 252,3 (M + H+).
[00304] Etapa 2: Uma mistura de 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1- carbamato de terc-butila (1,0 g, 6,94 mmol), naftalen-2-ol (1 g, 6,94 mmol) Cs2CO3 (4,52 g, 13,88 mmol) foram colocados em DMF (20 mL). A mistura foi agitada a 110ºC durante a noite, água foi adicionada e extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica eluído com (EA/PE = 1:5) para dar 3-naftalen-2-ilóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (880 mg, 48%) como um óleo amarelo. LC-MS (m/z) 300,4 (M + H+).
[00305] Etapa 3: 3-naftalen-2-ilóxi)azetidino-1-carbamato de terc- butila (300 mg, 1 mmol) foi dissolvido em DCM (5 mL), e TFA (1,14 g, 10 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o produto desejado: ácido 3- naftalen-2-ilóxi)azetidina trifluoroacético como sal de TFA, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 200,3 (M + H+).
[00306] Etapa 4: Ácido 3-naftalen-2-ilóxi)azetidina trifluoroacético (43 mg, 0,22 mmol) e (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(1H-imidazol-1-il)metanona (50 mg, 0,18 mmol) e TEA (55 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em THF (5 mL) e agitados na temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela Pré-TLC (EA/PE = 1:1) para dar o composto 204 do título (71 mg, 97%) como um sólido amarelo. LC-MS (m/z) 408,4 (M + H+). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47-7,43(m, 1H), 7,38 – 7,33
142 / 266 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,78-6,75 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,35 – 5,22 (m, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,70 – 4,55 (m, 2H), 4,39 – 4,21 (m, 2H), 3,35 (dd, J = 18,6, 12,0 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 18,5, 6,2 Hz, 1H). Composto 204: 7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)quinolin-2(1H)-ona
[00307] O composto 204 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203 rendimento: 40,9%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,55 (s, 1H), 7,82 (d, J = 9,6Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 1H), 7,04 – 6,98 (m, 1H), 6,96 – 6,87 (m, 2H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,08 – 4,99 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,44 – 3,34 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 425,3(M+H+). Composto 205: (S)-7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)quinolin-2(1H)-ona
F F O N N N O N O H
[00308] O composto 205 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203 rendimento: 56,9%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,71 (s, 1H), 7,77 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,81 – 6,71 (m, 4H), 6,70 – 6,58 (m, 3H), 5,36 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 5,08-4,98 (m, 1H), 4,69 -4,52(m, 2H), 4,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,72 – 2,61 (m, 1H).
143 / 266 LC-MS (m/z) 425,3(M+H+). Composto 206: (S)-7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona
[00309] O composto 206 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. Rendimento: 65,2%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,05 (s, 1H), 7,06 – 7,02 (m, 1H), 6,81 – 6,71 (m, 3H), 6,71 – 6,63 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36 – 5,22 (m, 1H), 4,94 – 4,81 (m, 1H), 4,60-4,42 (m, 2H), 4,24 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 427,3(M+H+).
[00310] Composto 207 : (S)-(3-((1H-indazol-6-il)óxi)azetidin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00311] O composto 207 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. Rendimento: 11,4% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,54 (m, 5H), 5,29 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,06 – 4,91 (m, 1H), 4,70 – 4,52 (m, 2H), 4,35 – 4,14 (m, 2H), 3,78 – 3,68 (m, 1H), 3,40-3,30(m,1H), 2,73-2,64( m, 1H). LC-MS (m/z) 398,2(M+H+). Composto 208: (S)-7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona
144 / 266
[00312] O composto 208 do título foi preparado em 36% de rendimento a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(1H-pirrol-1-il)metanona e 7-(azetidin-3-ilóxi)-8-fluoroquinolin-2(1H)-ona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. LC-MS (m/z) 443,4 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,68 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 9,6, 1,5 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 7,14 – 7,06 (m, 1H), 7,04 – 7,00 (m, 1H), 6,95 – 6,87 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 12,1, 6,6 Hz, 1H), 5,18-5,13(m, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,10 – 3,91 (m, 2H), 3,39 (ddd, J = 18,7, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,65 (ddd, J = 18,7, 6,6, 1,7 Hz, 1H). Composto 209: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)indolin-2-ona
O HN F O F N O N N
[00313] O composto 209 do título foi preparado em 90% de rendimento a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(1H-pirrol-1-il)metanona e 6-(azetidin-3-ilóxi)indolin-2-ona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. LC-MS (m/z) 413,4 (M + H+). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,47 (brs, 1H), 7,10 – 7,06 (m, 1H), 6,77 – 6,71 (m, 2H), 6,71 – 6,63 (m, 1H), 6,35 – 6,30 (m, 2fH), 5,26 (dd, J = 12,3, 6,4 Hz, 1H), 4,92 – 4,85 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,26 – 4,12 (m,
145 / 266 2H), 3,45 (s, 2H), 3,33 (dd, J = 18,6, 12,3 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,6 Hz, 1H). Composto 210: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((3,5- difluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)metanona
[00314] O composto 210 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 6,78-6,74 (m, 3H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,40-5,34 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,61- 4,53 (m, 2H), 4,32 – 4,14 (m, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,7 Hz, 1H). Composto 211: (3-((6-(benzilóxi)piridin-3-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00315] O composto 211 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 – 7,59 (m, 1H), 7,47 – 7,25 (m, 5H), 7,15 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,78 – 6,71 (m, 4H), 6,67 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,25 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,57 – 4,38 (m, 2H), 4,28 – 4,11 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). Composto 212: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((5- fluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)metanona SN-038-91
146 / 266
[00316] O composto 212 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,94 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 9,0, 7,5, 3,1 Hz, 1H), 6,79 – 6,72 (m, 3H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,33 – 5,24 (m, 2H), 4,55 (dd, J = 21,6, 11,6 Hz, 2H), 4,17 (ddd, J = 20,8, 10,6, 4,3 Hz, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,5, 6,6, 1,7 Hz, 1H). Composto 213: (3-(2,4-difluorofenóxi)114zetidino-1-il)(5-(5-fluoropiridin-3- il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00317] O composto 213 do título foi preparado a partir do sal de ácido 3-(2,4-difluorofenóxi)azetidina trifluoroacético e (5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. LC-MS (m/z) 377,5 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,47 (brs, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 – 6,83 (m, 2H), 6,78 (dddd, J = 9,3, 7,8, 3,0, 1,6 Hz, 1H), 6,69 (td, J = 9,0, 5,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 4,99 – 4,87 (m, 2H), 4,37 – 4,17 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 18,5, 12,0 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 18,6, 6,4 Hz, 1H). Composto 214: (S)-(3-(4-(benzilóxi)fenóxi)zetidino-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
147 / 266
[00318] O composto 214 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,43 – 7,27 (m, 5H), 6,92 – 6,86 (m, 2H), 6,78 – 6,63 (m, 6H), 5,26 (dd, J = 12,6, 6,9 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,87-4,82 (m, 1H), 4,56 – 4,40 (m, 2H), 4,26 – 4,10 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 18,6, 12,1 Hz, 1H), 2,72 – 2,62 (m, 1H). Composto 215: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)115zetidino-3-il)óxi)pirimidino-4-carbonitrila
[00319] O composto 215 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,83 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,49-5,44 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,63-4,55 (m, 2H), 4,29 – 4,13 (m, 2H), 3,36 (dd, J = 18,7, 11,9 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 18,6, 6,1 Hz, 1H). Composto 216: (3-(benzofurano-5-ilóxi)115zetidino-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F F O O N N O N
[00320] O composto 216 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 – 6,73 (m, 5H), 6,71 – 6,65 (m, 2H), 5,28 (dd, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 4,98 – 4,95 (m, 1H), 4,64 – 4,48 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 31,3, 9,6 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 18,6, 12,0 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 18,5, 6,2 Hz, 1H). Composto 217: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((6-
148 / 266 hidroxipiridin-3-il)óxi)115zetidino-1-il)metanona
[00321] O composto 217 do título foi preparado a partir do sal de ácido 5-(116zetidino-3-ilóxi)116zetidin-2-ol trifluoroacético e (5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. LC-MS (m/z) 375,5 (M+H+) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,32 – 7,28 (m, 1H), 6,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76-6,74 (m, 3H), 6,73 – 6,66 (m, 1H), 6,60 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,72 – 4,65 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 4,22 – 4,18 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,8 Hz, 1H). Composto 218: (S)-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-N-metilbenzamida
[00322] O composto 218 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,72 – 7,69 (m, 2H), 6,77 – 6,64 (m, 5H), 6,05 (s, 1H), 5,25 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 4,97-4,92 (m, 1H), 4,57 – 4,53 (m, 2H), 4,25 – 4,15 (m, 2H), 3,37-3,29 (m, 1H), 2,98 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,71-2,64 (m, 1H). Composto 219: (S)-(3-(4-(1H-imidazol-2-il)fenóxi)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
149 / 266
[00323] O composto 219 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,71 – 6,61 (m, 5H), 5,23 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,34 (dd, J = 20,0, 12,0 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1H). Composto 220: (S)-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-fluorobenzamida
[00324] O composto 220 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39 – 7,36 (m, 1H), 7,10 – 7,05 (m, 1H), 6,99 – 6,94 (m, 1H), 6,76 – 6,65 (m, 4H), 5,93 (s, 1H), 5,26 (dd, J = 12,0, 8,0, 1H), 4,96-4,91(m, 1H), 4,56 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 24,0, 8,0 Hz, 2H), 3,33 (dd, J = 20,0,12,0Hz, 1H), 2,70– 2,64(m, 1H), 2,08 (s, 2H). LC-MS (m/z) 419,4(M+H+) Composto 221: (S)-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-3-fluorobenzamida
150 / 266
[00325] O composto 221 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 – 7,29 (m, 2H), 7,11 – 7,05 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 – 6,86 (m, 2H), 5,21 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,40 – 3,34 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H). LC-MS (m/z) 419,4(M+H+) Composto 222: (S)-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-3,5-difluorobenzamida
[00326] O composto 222 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 – 6,65 (m, 4H), 5,26 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,48-4,44 (m, 2H), 4,37-4,26 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 16,0, 12,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 20,0, 8,0 Hz, 1H), 1,79 (s, 2H). Composto 223: (S)-(3-((1H-indol-6-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00327] O composto 223 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203 1H RMN (400 MHz, Methanol-d4) δ 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 – 6,78 (m, 3H), 6,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 3,2, 1,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 5,01-4,96 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,14 (dd, J = 28,0, 12,0 Hz, 2H), 3,44-3,36 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 1H).
151 / 266 Composto 224: 6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)indolin-2-ona
[00328] O composto 224 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1H), 7,11 – 7,05 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,90 – 6,85 (m, 2H), 6,33 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,36-3,29 (m, 3H), 2,64-2,57 (m, 1H). Composto 225: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)acetamida 140°C, Micro-ondas, 1,0 h, 38%
[00329] Etapa 1: 2-cloropirimidin-4-amina (3,0 g, 23,16 mmol) foi dissolvida em 30 mL de DMF seco. NaH (1,38 g, 34,80 mmol) foi adicionado à solução acima sob nitrogênio a 0 graus C. A mistura foi agitada por 0,5 hora a 0 graus C. A esta foi adicionado cloreto de acetila (2,16 g, 27,69 mmol), a mistura foi agitada por mais 1 durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar N-(2-cloropirimidin-4-il)acetamida (2,7 g, 68%) como um sólido branco. (ES, m/s): 172,1 [M + H]+
[00330] Etapa 2: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-
152 / 266 il)(piperazin-1-il)metanona (1,0 g, 3,39 mmol) foi dissolvida em 15 mL de DMF seco. N-(2-cloropirimidin-4-il)acetamida (1,2 g, 6,97 mmol) e DIEA (870 mg, 6,74 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 140 graus C sob micro-ondas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 225 do título (950 mg, 38%) como um sólido branco. (ES, m/s): 430,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,35 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,14 – 7,05 (m, 2H), 7,01 – 6,94 (m, 2H), 5,28 – 5,20 (m, 1H), 3,79 – 3,45 (m, 8H), 3,39 – 3,33 (m, 1H), 2,67 – 2,58 (m, 1H), 2,08 (s, 3H). Composto 226: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)ciclopropanocarboxamida 140°C, Micro-ondas, 1,0 h, 29%
[00331] O composto 226 do título como um sólido branco (62 mg, 29 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona e N-(2-cloropirimidin-4-il)ciclo- propanocarboxamida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 225 (ES, m/s): 474,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (brs, 1H), 8,32 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,13 – 7,05 (m, 2H), 6,99 – 6,96 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 11,6, 10,0 Hz, 1H), 3,73 – 3,66 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 4H), 3,54 – 3,46 (m, 2H), 3,38 – 3,32 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,03 – 1,94 (m, 1H), 0,87 – 0,77 (m, 4H). Composto 227: 2-cloro-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazo l- 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)benzamida
153 / 266 etapa etapa etapa etapa
[00332] Etapa 1: Síntese de 3-(4-cloro-3-cianofenóxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila A uma solução de 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,80 mmol, 1,0 equiv) e 2-cloro-4-hidróxi- benzonitrila (134 mg, 0,88 mmol, 1,1 equiv) em N,N-dimetilformamida anidra (10 mL), carbonato de césio (777,9 mg, 3,0 equiv) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 110°C e agitada por 4 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, A camada orgânica sat foi lavada com água e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 4/1) para dar 3-(3-cloro-4- cianofenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (190 mg, rendimento 77,3%) como um sólido amarelo claro. LC-MS (m/z) 254,4, 252,5 [M - tBu]+.
[00333] Etapa 2: Síntese de 3-(3-carbamoil-4-clorofenóxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila. Uma solução de 3-(3-cloro-4- cianofenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (190 mg, 0,615 mmol, 1,0 equiv) em metanol (6 mL) foi aquecida com 30 por cento de peróxido de hidrogênio aquoso (75 mmL) e solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (3 mL), a mistura de reação foi agitada durante a noite a 40°C. extinta com NaHCO3 sat. (aq) e os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, filtrado e o filtrado foi concentrado e usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 327,5 [M + H]+
[00334] Etapa 3: Síntese de 5-(azetidin-3-ilóxi)-2-clorobenzamida-- 2,2,2-trifluoro-acetaldeído. A uma solução 3-(3-carbamoil-4- clorofenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila em diclorometano,
154 / 266 trifluoroacético foi adicionado às gotas a 0°C. depois a mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 227,6 [M + H]+.
[00335] Etapa 4: Síntese de (S)-2-cloro-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)benzamida (intermediário 4). A uma solução de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-clorobenzamida-2,2,2-trifluoro- acetaldeído (1/1) em tetrahidrofurano (10 mL), trietilamina foi adicionada às gotas lentamente a 0°C. posteriormente, (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (50 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite na mesma temperatura. A reação foi extinta com NH4Cl sat. (aq), extraída com diclorometano 3 vezes. A camada orgânica foi combinada e lavada com água, NaHCO3 sat. (aq), e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (AcOEt/metanol, 20/1) para dar 28,6 mg de 2-cloro-4-((1-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)- benzamida 227 como pó branco. Rendimento: 36,3%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 – 7,06 (m, 2H), 7,04 – 6,43 (m, 5H), 5,31 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,31-3,42 (m, 1H), 2,81 – 2,62 (m, 1H). LC-MS (m/z) 435,5, 437,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 – 7,06 (m, 2H), 7,04 – 6,43 (m, 5H), 5,31 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 3,31-3,42 (m, 1H), 2,81 – 2,62 (m, 1H). LC-MS (m/z) 435,3 [M+H]+. Composto 228: N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)acetamida
155 / 266 Etapa 1: Síntese de 2,2,2-trifluoroacetaldeído-azetidin-3-ol (1/1) (intermediário 1)
[00336] A uma solução de 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc- butila (4,0 g, 23,09 mmol ) em diclorometano, trifluoroacético foi adicionado às gotas a 0°C. depois a mistura foi submetida ao refluxo por 2 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi usado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 74,2 [M + H]+.
[00337] Etapa 2: Síntese de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona. A uma solução de 2,2,2- trifluoro-acetaldeído-azetidin-3-ol (1/1) em tetrahidrofurano (100 mL), trietilamina foi adicionada às gotas lentamente a 0°C. posteriormente, (S)-(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (1,05 g, 0,18 mmol, 1,3 equiv) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite na mesma temperatura. A reação foi extinta com NH4Cl sat. (aq), extraída com diclorometano 3 vezes. A camada orgânica foi combinada e lavada com água, NaHCO3 sat. (aq), e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/1) para dar 2,05 g de (S)-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona como sólido amarelo claro em um rendimento de 71,9%. LC-MS (m/z) 283,6 [M + H]+.
[00338] Etapa 3: Síntese de metanossulfonato de (S)-1-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-ila (intermediário 3). A uma solução de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(3-hidroxiazetidin-1-il)metanona (1,55 g, 5,51 mmol, 1,0 equiv) em tetrahidrofurano (60 mL), trietilamina foi adicionada às gotas lentamente na temperatura ambiente. posteriormente, cloreto de metanossulfonila (469 mmL, 6,06 mmol, 1,1 equiv) foi adicionado às gotas a 0°C. A mistura de
156 / 266 reação foi agitada durante a noite na mesma temperatura. A reação foi extinta com NaHCO3 sat. (aq), extraída com diclorometano 2 vezes. A camada orgânica foi combinada e lavada com água, NH4Cl sat. (aq), e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/1) para dar 1,9 g de metanossulfonato de (S)-1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3- ila como sólido amarelo claro em um rendimento de 95,9%. LC-MS (m/z) 360,6 [M + H]+.
[00339] Etapa 4: Síntese de (S)-N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)acetamida (37). A uma solução de metanossulfonato de (S)-1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-ila (200 mg, 0,56 mmol, 1,0 equiv) e N-(3- hidroxifenil)acetamida (92,6 mg, 0,61 mmol, 1,1 equivs) em N,N-dimetil- formamida anidra (5 mL), carbonato de césio (544 mg, 1,67 mmol, 3,0 equiv) foi adicionado na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada por 4 horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, A camada orgânica sat foi lavada com água e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/1) para dar 48 mg de N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)acetamida 228 como pó amarelo claro, em um rendimento de 20,8%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,23 – 7,17 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 27,9, 9,4 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H). LC-MS (m/z) 415,5 [M+H]+. Composto 229: (3-(3-aminofenóxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-
157 / 266 hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00340] A uma solução de N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)acetamida (16 mg, 0,038 mmol, 1,0 equiv) em metanol (2 mL), uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 69°C e agitada por 2 horas. A reação foi extinta com NaHCO3 sat. (aq), os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano, A camada orgânica foi lavada com água e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/5) para dar 2,7 mg de (3-(3- aminofenóxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona 229 como sólido branco claro. Em um rendimento de 18,8%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,06 (s, 1H), 6,93 – 6,61 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 6,28 – 6,09 (m, 2H), 5,27 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,20 (d, J = 28,6 Hz, 2H), 3,51 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 18,9 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 373,1 [M+H]+. Composto 230: N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)-N-metilacetamida
[00341] A uma solução de N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)acetamida (20 mg, 0,048 mmol, 1,0 equiv) em super tetrahidrofurano seco (5 mL), hidreto de sódio (60% em
158 / 266 óleo mineral) foi adicionado como várias porções a 0°C com banho de água gelada. Depois iodometano foi adicionado às gotas na temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite na mesma temperatura. A reação foi extinta com NH4Cl sat. (aq), extraída com diclorometano 3 vezes. A camada orgânica foi combinada e lavada com água, NaHCO3 sat. (aq), e salmoura respectivamente. Depois de secar em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (éter de petróleo/AcOEt, 1/3) para dar 16 mg de N-(3-((1-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)-N- metilacetamida como óleo amarelo em um rendimento de 77,4%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 6,74 (m, 6H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 7,6, 3,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,35 – 4,11 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,8 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,79 – 2,65 (m, 1H), 1,90 (s, 3H). LC-MS (m/z) 429,3 [M+H]+. Composto 231: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(3- (metilamino)fenóxi)azetidin-1-il)metanona
[00342] A uma solução de N-(3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)fenil)-N-metilacetamida (10 mg, 0,023 mmol) em metanol (5 mL), uma solução de hidróxido de sódio 1 M aquoso (15 mL) foi adicionada na temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e extraída com diclorometano 3 vezes. A camada orgânica foi combinada e lavada com água, NaHCO3 sat. (aq), e salmoura respectivamente. Depois secada em MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado pela preparação da cromatografia líquida fina (desenvolvimento pelo acetato de etila) para dar 3,5 mg de (5-
159 / 266 (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(3- (metilamino)fenóxi)azetidin-1-il)metanona como pó amarelo claro em um rendimento de 38,88%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 3H), 6,72 – 6,64 (m, 1H), 6,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,13 (m, 2H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 5,00 – 4,86 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,22 (d, J = 30,9 Hz, 2H), 3,41 – 3,26 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,68 (ddd, J = 18,4, 6,5, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 387,4 [M+H]+. Composto 232: (S)-2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)isonicotinonitrila
[00343] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) (piperazin-1-il)metanona (213 mg, 0,72 mmol) foi dissolvida em 5 mL de DMF seco. 2-cloroisonicotinonitrila (100 mg, 0,72 mmol) e DIEA(188 mg, 1,45 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 120 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 232 do título (26 mg, 9%) como um sólido amarelo. (ES, m/s): 397,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,46–8,40 (m, 1H), 7,47–7,41 (m, 2H), 7,28–7,19 (m, 2H), 7,17–7,08 (m, 2H), 5,43–5,33 (m, 1H), 3,84–3,63 (m, 8H), 3,52 – 3,47(m, 1H), 2,83 – 2,71(m, 1H). Composto 233: (S)-6-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)picolinonitrila
160 / 266
[00344] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) (piperazin-1-il)metanona (213 mg, 0,72 mmol) foi dissolvida em 5 mL de DMF seco. 6-cloropicolinonitrila (100 mg, 0,72 mmol) e DIEA (188 mg, 1,45 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 120 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 233 do título (40 mg, 14%) como um sólido amarelo. (ES, m/s): 397,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,73–7,68 (m, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 2H), 7,13 – 7,06 (m, 2H), 7,02–6,95 (m, 2H), 5,32 – 5,16 (m, 1H), 3,70 – 3,45 (m, 8H), 3,39 – 3,33 (m, 1H), 2,68 – 2,59 (m, 1H). Composto 234: (S)-(3-((1H-indazol-6-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00345] O composto 234 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. Rendimento: 11,4% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,86 – 6,54 (m, 5H), 5,29 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,06 – 4,91 (m, 1H), 4,70 – 4,52 (m, 2H), 4,35 – 4,14 (m, 2H), 3,78 – 3,68 (m, 1H), 3,40-3,30(m,1H), 2,73-2,64( m, 1H). LC-MS (m/z) 398,2(M+H+). Composto 235: (S)-3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-4-fluorobenzonitrila
161 / 266
[00346] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- hidroxiazetidin-1-il)metanona (187 mg, 0,66 mmol) foi dissolvida em 10 mL de THF seco. DEAD (160 mg, 0,92 mmol), 4-fluoro-3-hidróxi-benzonitrila (100 mg, 0,72 mmol), PPh3 (240 mg, 0,92 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas a 60 graus C sob nitrogênio. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 235 do título (25 mg, 9 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 401,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 – 7,51 (m, 2H), 7,50 – 7,46 (m, 1H), 7,10 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,93 – 6,87 (m, 2H), 5,23 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 5,13 (tt, J = 6,6, 3,6 Hz, 1H), 4,52 (brs, 2H), 4,00 (brs, 2H), 3,42 – 3,36 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 1H). Composto 236: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila
[00347] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- hidroxiazetidin-1-il)metanona (187 mg, 0,66 mmol) foi dissolvida em 10 mL de THF seco. DEAD (160 mg, 0,92 mmol), 2-fluoro-5-hidróxi-benzonitrila (100 mg, 0,72 mmol), PPh3 (240 mg, 0,92 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas a 60ºC sob nitrogênio. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura,
162 / 266 secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 236 do título (30 mg, 10 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 401,2[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 – 7,61 (m, 2H), 7,56-7,48 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,16-7,08 (m, 2H), 5,49 – 5,39 (m, 1H), 5,26 (brs, 1H), 4,72 (brs, 2H), 4,17 (brs, 2H), 3,66 – 3,57 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H). Composto 237: (S)-3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluorobenzonitrila Boc
N
CN CN CN OMs TFA Boc Cs2CO3, DMF N DCM, TFA HN 120°C, o Micro-ondas, 45 min, 65% 120 C, microwave, 45 min,65% O F rt, 2.0 h O F
HO F Etapa Step 11 Etapa Step 2 2
F F O F F N N N O CN N TEA,THF
N N 60oC, 3.0 h,38%
N O F Etapa Step 33
[00348] Etapa 1: 3-fluoro-5-hidroxibenzonitrila (200 mg, 1,46 mmol) foi dissolvida em 10 mL de DMF seco. Cs2CO3 (958 mg, 2,92 mmol) e 3- ((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (439 mg, 1,75 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 45 minutos a 120 graus C sob micro-ondas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar 3-(3-ciano-5-fluorofenóxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 655%) como um sólido branco. (ES, m/s): 293,3 [M + H]+
[00349] Etapa 2: 3-(3-ciano-5-fluorofenóxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila (280 mg, 0,96 mmol) foi dissolvido em 6 mL de DCM seco. TFA (2 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada
163 / 266 a vácuo para dar trifluoroacetato de 3-(azetidin-3-ilóxi)-5-fluorobenzonitrila (300 mg, bruto) como óleo marrom que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/s): 191,3[M - H]-
[00350] Etapa 3: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(1H-imidazol-1-il)metanona (200 mg, 0,72 mmol) foi dissolvida em 10 mL de THF seco e TEA (3 mL). Trifluoroacetato de 3-(azetidin-3-ilóxi)-5-fluoro- benzonitrila (300 mg, bruto) em 5 mL de THF foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3,0 horas a 60ºC. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 237 do título (146 mg, 38%) como um sólido branco. (ES, m/s): 401,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 (ddd, J = 8,4, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,01 – 6,98 (m, 1H), 6,92 – 6,85 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,51 (brs, 2H), 3,94 (brs, 2H), 3,42 – 3,33 (m, 1H), 2,63 (ddd, J = 18,6, 6,6, 1,8 Hz, 1H). Composto 238: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2,4-difluorobenzonitrila bruto bruto Etapa 2 Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4
[00351] Etapa 1: 2,4-difluoro-5-metoxibenzaldeído (3 g, 17,44 mmol) foi dissolvido em 100 mL de EtOH seco. O cloridreto de hidroxilamina (2,4 g, 34,78 mmol) foi adicionado à solução acima sob a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 80ºC. A mistura foi concentrada a vácuo
164 / 266 para (E)-2,4-difluoro-5-metoxibenzaldeído oxima (4,5 g, bruto) como sólidos amarelos, que foram usados para a etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/s): 188,1 [M + H]+
[00352] Etapa 2: (E)-2,4-difluoro-5-metoxibenzaldeído oxima (4,5 g, bruto) foi dissolvido em 60 mL de THF seco. O anidrido acético (15 mL) foi adicionado à solução acima sob a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas a 60ºC. A mistura foi concentrada a vácuo para dar 2,4-difluoro- 5-metoxibenzonitrila (5,0 g, bruto) como sólidos amarelos, que foram usados para a etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/s): 170,1 [M + H]+
[00353] Etapa 3: 2,4-difluoro-5-metoxibenzonitrila (1,3 g, bruto) foi dissolvida em 20 mL de DCM seco. BBr3(35 mL, 1 N em DCM) foi adicionado à solução acima sob a temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar 2,4-difluoro-5-hidroxibenzonitrila (950 mg, 79%) como um sólido branco. (ES, m/s): 156,1 [M + H]+
[00354] Etapa 4: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(3-hidróxi-azetidin-1-il)metanona (1,73 g, 6,13 mmol) foi dissolvida em 10 mL de THF seco. DEAD (1,56 g, 9,17 mmol), 2,4-difluoro-5- hidroxibenzonitrila (950 mg, 6,13 mmol), PPh3 (2,4 g, 9,16 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 70ºC sob nitrogênio. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 238 do título (1,3 g, 51 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 419,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 7,62 – 7,55 (m, 1H), 7,10 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,22 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 5,08 (brs, 1H), 4,50 (brs, 2H), 3,98 (brs, 2H), 3,37 (dd, J = 18,6, 12,2 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 18,6, 6,6 Hz, 1H).
165 / 266 Composto 239: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2,4-difluorobenzamida
[00355] (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2,4-difluorobenzonitrila (150 mg, 0,36 mmol) foi dissolvida em 6 mL de DMSO seco e H2O2 (1,5 mL). K2CO3 (10 mg, 0,07 mmol) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 48 do título (38 mg, 25%) como um sólido branco. (ES, m/s): 437,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (brs, 2H), 7,42 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 7,14 – 7,02 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,20 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 5,07 (brs, 1H), 4,43 (brs, 2H), 3,97 (brs, 2H), 3,40 – 3,33 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 18,6, 6,6 Hz, 1H). Composto 240: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)imidazo[1,2-b]piridazino-3-carbonitrila
[00356] ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) ((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (180 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em 6 mL de DMF seco. CS2CO3 (652 mg, 2,0 mmol) e 6-cloroimidazo[1,2- b]piridazino-3-carbonitrila (300 mg, 1 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas a 100
166 / 266 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 240 do título (320 mg, 73%) como um sólido branco. (ES, m/s): 438,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio–d)δ 8,10 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,84 – 6,76 (m, 3H), 6,68 (m, 1H), 5,67 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,6, 4,3 Hz, 1H), 3,91 – 3,80 (m, 2H), 3,73 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,39 – 2,17 (m, 2H). Composto 241: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)imidazo[1,2-b]piridazino-3-carboxamida
[00357] 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)imidazo[1,2-b]piridazino-3-carbonitrila (40 mg, 0,092 mmol) foi dissolvida em 6 mL de MeOH seco. Amônia aquosa (25 ul) e peróxido de hidrogênio (25 ul) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5 hora a 25 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 241 do título (10 mg, 24%) como um sólido branco. (ES, m/s): 438,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,37 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 6,82 – 6,78 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,46 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 13,4, 4,3 Hz, 1H), 3,96 – 3,85 (m, 2H), 3,78 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 18,5, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,4, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 2,45 – 2,35 (m, 1H), 2,30 – 2,16 (m, 1H). Composto 242: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- (pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilóxi)pirrolidin-1-il)metanona
167 / 266
[00358] ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (100 mg, 0,339 mmol) foi dissolvida em 6 mL de DMF seco. CS2CO3 (260 mg, 0,68 mmol) e 7-cloropirazolo[1,5- a]pirimidina (62,24 mg, 0,4068 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 242 do título (8,6 mg, 6,1%) como um sólido branco. (ES, m/s): 413,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,46 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,83 – 6,65 (m, 5H), 6,22 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,39 – 5,22 (m, 2H), 4,22 – 3,83 (m, 4H), 3,33 (dd, J = 18,5, 11,9 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 18,4, 8,6 Hz, 1H), 2,58 – 2,44 (m, 2H), 2,33 (m, 1H). Composto 243: 5-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Etapa 1 Etapa 2
[00359] Etapa 1: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metanona (200 mg, 0,68 mmol) foi dissolvida em 4 mL de DCM seco. TEA (150 mg, 1,10 mmol) e MsCl (386 mg, 1,36 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar metanossulfonato de (R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-ila (260 mg, bruto) como um sólido
168 / 266 amarelo. (ES, m/s): 374,4 [M + H]+
[00360] Etapa 2:Metanossulfonato de (R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-ila (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em 4 mL de DMF seco. CS2CO3 (260 mg, 0,68 mmol) e 5- hidróxi-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (36,9 mg, 0,23 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 243 do título (8,6 mg, 6,1%) como um sólido branco. (ES, m/s): 443,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,03 (s, 1H), 6,98 – 6,44 (m, 7H), 5,30 (ddd, J = 11,3, 7,6, 3,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,58 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 4,09 – 3,80 (m, 3H), 3,67 (q, J = 8,3 Hz, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 18,3, 7,8 Hz, 1H), 2,19 (s, 2H). Composto 244: (S)-(6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)methil)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc- butila dioxano, Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 dioxano, Etapa 4 Etapa 5
[00361] Etapa 1: 3-(bromometileno)azetidino-1-carboxilato de terc- butila (3 g, 12,1 mmol) foi dissolvido em 40 mL de DCM seco, TFA (12 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 min na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a
169 / 266 vácuo para dar 3-(bromometileno)azetidina (2,8 g, bruto) como um óleo amarelo. (ES, m/s): 148,0 [M + H]+
[00362] Etapa 2: 3-(bromometileno)azetidina (2,8 g, bruto, 12,1 mmol) foi dissolvida em 30 mL de THF seco. A TEA (5 mL) e (S)-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (3,7 g, 13,3 mmol) foram adicionadas à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas a 60 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar (S)-(3-(bromometileno)azetidin- 1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol -1-il)metanona (2,1 mg, 49%) como um sólido branco. (ES, m/s): 356,4 [M + H]+
[00363] Etapa 3: (S)-(3-(bromometileno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (200 mg, 0,56 mmol) foi dissolvida em 3 mL de dióxido seco. (Pd(dppf)Cl2 ( 40 mg, 0,17 mmol), KOAc (166 mg, 1,68 mmol) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2- dioxaborolano) (215 mg, 1,12 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 80 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- ((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metileno)azetidin-1-il)metanona (2,1 mg, 49%) como um sólido branco. (ES, m/s): 404,2 [M + H]+
[00364] Etapa 4: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(3-((4,4,5,5 -tetramethil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)metileno)azetidin-1- il)metanona (200 mg, 0,50 mmol) foi dissolvida em 3 mL de dióxido seco. (Pd(PPh3)4 (72 mg, 0,07 mmol), K2CO3 (170 mg, 1,5 mmol) e (S)-(3- (bromometileno)-azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)metanona (120 mg, 0,41 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 80
170 / 266 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar a (S)-(3-((6-amino-3-fluoropiridin-2-il)metileno)azetidin-1- il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (80 mg, 40%) como um sólido branco. (ES, m/s): 488,2 [M + H]+
[00365] Etapa 5: (S)-(3-((6-amino-3-fluoropiridin-2- il)metileno)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona (80 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em 2 mL de DCM seco. O TFA (0,6 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 min na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 24 do título4 (17 mg, 20,7%) como um sólido branco. (ES, m/s): 391,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (s, 1H), 7,61 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 – 6,62 (m, 2H), 5,25 (dd, J = 12,1, 6,0 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,49 (dd, J = 17,6, 5,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 18,7, 12,1 Hz, 1H), 2,83 – 2,73 (m, 1H). Composto 245: 3-((S)-6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-2-il)propanamida： acetato, Etapa 3 Etapa 4 Etapa 1 Etapa 2 dioxano, Etapa 6 Etapa 7 Etapa 5 Etapa 8 Etapa 9
171 / 266
[00366] Etapa 1: Ácido (R)-5-oxotetrahidrofurano-2-carboxílico (5 g, 3,84 mmol) foi dissolvido em 40 mL de MeOH seco. O cloreto de acetila (1 mL) foi adicionada à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 60 graus C. A mistura foi concentrada a vácuo para dar (R)-2-hidroxipentanodioato de dimetila (2,8 g, bruto) como um óleo incolor. (ES, m/s): 177,2 [M + H]+
[00367] Etapa 2: (R)-2-hidroxipentanodioato de dimetila (1,38 g, 7,83 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF seco. DEAD (1,82 mL, 9,4 mmol), 4- bromo-5-fluoro-2-nitrofenol (2,22 g, 9,4 mmol), PPh3 (3,15 g, 12,03 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 25 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para (R)-3-(7-fluoro-6-hidróxi-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2-il)propanamida (2,1 g, 57 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 395,2 [M + H]+
[00368] Etapa 3: (R)-3-(7-fluoro-6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4] oxazin-2-il)propanamida (500 mg, 1,27 mmol) foi dissolvida em 10 mL de acetato seco. Fe (71 m g, 12,6 mmol) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 25 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar (R)-3-(6-bromo-7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-2-il)propanoato de metila (360 mg, 86%) como um sólido branco. (ES, m/s): 333,2 [M + H]+
[00369] Etapa 4: (R)-3-(6-bromo-7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4] oxazin-2-il)propanoato de metila (300 mg, 0,9 mmol) foi dissolvido em 2 mL de MeOH e amônia (2 mL, 15%) foi adicionada à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 60 graus C. A mistura foi concentrada a vácuo para dar (R)-3-(6-bromo-7-
172 / 266 fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2-il)propanamida (100 mg, 35%) como um sólido branco. (ES, m/s): 318,1 [M + H]+
[00370] Etapa 5: (R)-3-(6-bromo-7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4] oxazin-2-il)propanamida (50 mg, 0,157 mmol) foi dissolvida em 1 mL de dióxido seco. (Pd(dppf)Cl2 (11 mg, 0,015 mmol), KOAc (46 mg, 0,48 mmol) e 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (80 mg, 0,31 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar (R)-3-(7-fluoro-3-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2-il)- propanamida (52 mg, bruto) como um sólido branco. (ES, m/s): 365,2 [M + H]+
[00371] Etapa 6: (R)-3-(7-fluoro-3-oxo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2-il)propanamida (52 mg, bruto) foi dissolvido em 1 mL de THF e NaOH (aq) (0,2 mL, 1 N). H2O2 (0,1 mL, 30% em H2O) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 0 graus C lentamente aquecida até a temperatura ambiente. O pH da mistura resultante foi ajustado até 3 - 4 com HCl (aq, 1 N). A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar (R)-3-(7-fluoro-6-hidróxi- 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2-il)propanamida (30 mg, bruto) como um sólido branco. (ES, m/s): 255,2 [M + H]+
[00372] Etapa 7: (R)-3-(7-fluoro-6-hidróxi-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4] oxazin-2-il)propanamida (30 mg, bruto) foi dissolvida em 1 mL de DMF seco. CS2CO3 (60 mg, 0,24 mmol) e 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino- 1-carboxilato de terc-butila (65 mg, 0,2 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada
173 / 266 (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar (R)-3-((2-(3-amino-3-oxopropil)- 7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (39 mg, bruto) como um óleo.
[00373] Etapa 8: (R)-3-((2-(3-amino-3-oxopropil)-7-fluoro-3-oxo-3,4- di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc- butila (39 mg, bruto) foi dissolvido em 1 mL de DCM seco. TFA (0,3 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar (R)-3-(6- (azetidin-3-ilóxi)-7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-2- il)propanamida (45 mg, bruto) como um sólido marrom. (ES, m/s): 410,2 [M + H]+
[00374] Etapa 9: (R)-3-(6-(azetidin-3-ilóxi)-7-fluoro-3-oxo-3,4-di- hidro-2H-benzo [b][1,4]oxazin-2-il)propanamida (39 mg, bruto ) foi dissolvida em 1 mL de THF seco e 0,1 mL de TEA. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (32,2 mg, 0,12) em 5 mL de THF foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 60 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 245 do título (2,4 mg) como um sólido branco. (ES, m/s): 518,2 [M + H]+ Composto 246: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)-2H-benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)-ona
174 / 266 dioxano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6
[00375] Etapa 1: 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (4,4 g, 21,4 mmol), 3-bromodi-hidrofurano-2(3H)-ona (3,9 g,23,5 mmol) e CS2CO3 (10,5 g, 32,1 mmol) foram dissolvidos em DMF (70 mL). A mistura foi agitada a 800C por 15 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 2/1) para dar o produto como um sólido amarelo (4,5 g). Rendimento 72,6 % LC-MS (m/z) 291,2 (M + H+)
[00376] Etapa 2: THP (2,67 g, 31 mmol) foi adicionado à solução de 6-bromo-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4,5 g, 15,5 mmol) e TsOH (1,33 g, 7,75 mmol) em DCM (80 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 8/1) para dar o produto como um óleo amarelo (8,0 g). Rendimento 100 % LC-MS (m/z) 374,2 (M + H+)
[00377] Etapa 3: 6-bromo-7-fluoro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (8,0 g, 21,4 mmol), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octa-metil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,9 g, 42,9 mmol), Pd(pph3)2Cl2(1,5 g, 2,14 mmol) e KOAc (6,3 g, 64,3 mmol) foram adicionados ao dioxano (100 mL) sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 100ºC por 3 horas. O solvente foi evaporado até a secura e usado diretamente para a etapa seguinte. LC-MS (m/z) 422,2 (M + H+).
[00378] Etapa 4: H2O2 (4 mL) foi adicionada à solução de 7-fluoro-2- (2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)-6-(4,4,5,5-tetramethil-1,3,2-
175 / 266 dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (4,5 g, 10,7 mmol) e NaOH 1 N (4 mL) em THF (60 mL) a 0ºC. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois HCl 1 N foi adicionado para ajustar o PH = 6 e EA adicionado ao extraído. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 5/1) para dar o produto como um sólido amarelo (1,7 g). Rendimento 51,5 % LC-MS (m/z) 334,2 (M + Na+).
[00379] Etapa 5: 7-fluoro-6-hidróxi-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2- il)óxi)etil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (710 mg, 2,28 mmol), metanossulfonato de (S)-1-(5-(3,5-di-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ila (820 mg, 2,28 mmol) e CS2CO3 (829 mg, 2,74 mmol) foram dissolvidos em DMF (10 mL). A mistura foi agitada a 100ºC por 15 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela HPLC para dar o produto como sólido amarelo ( 190 mg). Rendimento 17,3 % LC-MS (m/z) 575,3(M + H+).
[00380] Etapa 6: TsOH (2 mg, 0,009 mmol) foi adicionado à solução de 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2-(2-((tetrahidro-2H-piran-2-il)óxi)etil)- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (50 mg, 0,087 mmol) em MeOH (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 1/1) para dar o composto 246 do título como um sólido branco (40 mg). Rendimento de 93,7 % 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,91 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79-6,72 (m, 2H), 6,69-6,62 (m, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,49-5,39 (m, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H), 4,71-4,61(m, 1H), 4,61 – 4,43 (m, 2H), 4,41-4,33(m, 1H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,91 – 3,80 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 18,4, 12,0 Hz, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,30 – 2,05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 491,4(M+H+) Composto 247 : 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-
176 / 266 carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2-(2-metoxietil)-4-metil-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona
[00381] CH3I (28 mg, 0,2 mmol) e Ag2O (24 mg, 0,1 mmol) foram adicionados à solução de 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)-2H-benzo [b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (10 mg, 0,02 mmol) em CAN (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente, por 24 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC (DCM/MeOH = 25/1) para dar o composto 247 do título como um sólido branco 2,5 mg. Rendimento 25,0 %. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,91 – 6,61 (m, 5H), 6,44 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,31 – 5,23 (m, 1H), 4,94 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 9,0, 4,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,33 – 4,28 (m, 1H), 4,24 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,68 – 3,47 (m, 2H), 3,41-3,33 (m,4H), 3,30 (s, 3H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H). LC-MS (m/z) 519,5(M+H+) Composto 248: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2-(2-hidroxietil)-4-metil-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona
[00382] O composto 248 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 246. Rendimento 25,0 % 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,86 – 6,77 (m, 2H), 6,78 – 6,58 (m, 3H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,30 – 5,24 (m, 1H), 4,98 – 4,91 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 18,0, 10,4 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J
177 / 266 = 9,2 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 2H), 3,42 – 3,24 (m, 4H), 2,74-2,66 (m 1H), 2,26 – 2,13 (m, 2H). LC-MS (m/z) 505,5(M+H+) Composto 249: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-(2-(dimetilamino)etil)-7-fluoro-2H-benzo[b] [1,4]oxazin-3(4H)-ona dioxano
[00383] Metanossulfonato de 2-(6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5- dihidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-3-oxo-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-2-il)etila (10 mg, 0,018 mmol) e dietilamina (4 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em dioxano (2 mL). A mistura foi agitada a 90ºC por 2 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela HPLC para dar o composto 249 do título como um sólido branco (2,5 mg). Rendimento 27,8 % 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 12,17 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 6,95 – 6,57 (m, 3H), 6,40-6,28 (m, 1H), 5,68 – 5,50 (m, 1H), 5,40-5,21 (m, 1H), 4,92-4,80 (m, 1H), 4,63-4,42 (m, 2H), 4,35-4,12 m, 2H), 3,89 – 3,66 (m, 1H), 3,43-3,27 (m, 2H), 3,04-2,63(m, 7H), 2,25 (t, J = 7,6 Hz,1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,69-1,60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 518,5(M+H+) Composto 250: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-etil-7-fluoro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
[00384] O composto 250 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 246. Rendimento 16,3 % . 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,12 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H),
178 / 266 6,79 – 6,69 (m, 3H), 6,69 – 6,59 (m, 1H), 6,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,52-5,43 (m, 1H), 4,87-4,77 (m, 1H), 4,63 – 4,25 (m, 4H), 4,20 – 4,05 (m, 1H), 3,45- 3,32 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 1,98 – 1,72 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC- MS (m/z) 475,4(M+H+) Composto 251: (S)-(3-((6-amino-3-fluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil) -4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona dioxano, Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00385] Etapa 1: 6-cloro-3-fluoropiridin-2-ol (200 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em 3 mL de THF seco. DEAD (328 mg mL, 1,63 mmol), (S)-(5- (3,5-di-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-hidroxiazetidin-1- il)metanona (400 mg, 1,423 mmol), PPh3 (540 mg, 2,04 mmol) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12,0 horas a 25 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar (S)-(3-((6-cloro-3-fluoropiridin-2- il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona (300 mg, 51 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 411,2 [M + H]+.
[00386] Etapa 2: S)-(3-((6-amino-3-fluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1- il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (300 mg, 0,72 mmol) foi dissolvido em 2 mL de dióxido seco. Pd2(dba)3 (33,6 mg mL,
179 / 266 0,036 mmol), 2-(Diciclo-hexilfosfino)-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenila (51,4 mg, 0,108 mmol), Cs2CO3 (240 mg, 0,74 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3 horas a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar (S)-(6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butila (300 mg, 84 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 411,2 [M + H]+
[00387] Etapa 3: (S)-(6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc- butila (100 mg, 0,2 mml) foi dissolvido em 1 mL de DCM seco. TFA (0,3 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar o composto 251 do título (30 mg) como um sólido branco. (ES, m/s): 388,2 [M +H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,66 (m, 4H), 5,37 (m, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,86 – 4,65 (m, 2H), 3,81 (m, 4,9 Hz, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 18,7, 12,2 Hz, 1H), 2,74 (m, 1H). Composto 252: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((3- fluoro-6-((2-hidroxietil)amino)piridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)metanona Etapa 1 Etapa 2
[00388] Etapa 1: (S)-(6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc- butila (200 mg, 0,4 mml) e (2-bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (140 mg, 0,6 mmol) Pd2(dba)3 (33,6 mg mL, 0,036 mmol) foi dissolvido em 2 mL de
180 / 266 DMF seco. Cs2CO3 (240 mg, 0,74 mmol) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar (S)-(3-((6-amino-3-fluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (300 mg, 84 %) como um sólido branco. LC-MS (ES, m/s): 650,8 [M + H].
[00389] Etapa 2: (S)-(3-((6-amino-3-fluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1- il)(5-(3,5-di-fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (300 mg) foi dissolvida em 1 mL de DCM seco. TFA (0,3 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar o composto 252 do título (30 mg) como um sólido branco. (ES, m/s): 436,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (td, J = 9,7, 7,7 Hz, 1H), 7,15 – 7,00 (m, 2H), 6,81 (tdd, J = 6,4, 4,4, 2,1 Hz, 2H), 6,60 (dt, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,19 (ddd, J = 12,2, 8,9, 6,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 11,5, 9,1 Hz, 1H), 4,28 (ddd, J = 20,5, 11,5, 7,3 Hz, 1H), 3,66 – 3,50 (m, 4H), 3,40 – 3,30 (m, 2H), 2,69 (ddd, J = 18,8, 6,1, 1,8 Hz, 1H). Composto 253: (S)-7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)180zetidino-3-il)óxi)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00390] Etapa 1. 6-fluoro-7-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (1,2 g, 6,7 mmoL) e 3-((metilsulfonil)óxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila (1,85 g,
181 / 266 17,37 mmoL) foram dissolvidos em 15 mL de DMF. Cs2CO3 (3,28 g, 10,067 mmoL) foi adicionado. Deixar o mesmo agitar a 105ºC por 3 dias. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (100% de EA) para dar 1,7 g de 3-((6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolin-7- il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo mg de sólido branco. Rendimento: 76%. LC-MS (m/z) 335,3 [M + H]+.
[00391] Etapa 2. 3-((6-fluoro-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-7- il)óxi)azetidino-1-carboxilato (24 mg, 0,072 mmoL) foi dissolvido em 2 mL de DCM. 2 mL de DCM/TFA (1/1) foram adicionados lentamente à solução a 0ºC. Deixar o mesmo agitar na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura 7-(azetidin-3-ilóxi)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona como sal de TFA, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 235,4 [M + H]+.
[00392] Etapa 3. O resíduo acima foi dissolvido em 2 mL de THF. 0,2 mL de TEA e (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona (20 mg, 0,072 mmoL) foram adicionados. A mistura foi agitada a 70ºC por 36 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (DCM/MeOH = 15/1) para dar o composto 253 do título como sólido marrom claro. (9 mg, 28,3% de rendimento em duas etapas) 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) δ (ppm): δ 12,25 (brs, 1H), 7,67 (d, J = 9,6 Hz ,1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 6,71-6,79 (m, 4H), 6,59-6,67 (m,2H), 5,40- 5,44 (m,1H), 5,01-5,12 (m,1H), 4,58-4,74 (m, 2H), 4,32-4,45 (m, 1H), 4,15- 4,26 (m 1H), 3,37 (dd, J = 12,0, 18,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 6,0, 18,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C22H17F3N4O3 442,4, found 443,5 [M+H]+. Composto 254: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- ((3,5-difluoropiridin-2-il)amino)azetidin-1-il)metanona
182 / 266 tolueno Etapa 2 Etapa 1 Etapa 2
[00393] Etapa 1. 2-bromo-3,5-difluoropiridina (150 mg, 0,77 mmoL), 3-amino-azetidino-1-carbamato de terc-butila (146,5 mg, 0,85 mmoL) e t- BuOK (111 mg, 1 mmoL) foram misturados em 2 mL de tolueno. BINAP (70,8 mg, 0,114 mmoL) e Pd2(dba)3 (96,3 mg, 0,105 mmoL) foram adicionados. Deixar os mesmos agitar a 110ºC sob nitrogênio por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (PE/EA = 2/1) para dar 90 mg de 3-((3,5-difluoropiridin-2-il)amino) azetidino-1-carboxilato de terc-butila como óleo marrom. Rendimento: 41%. LC-MS (m/z) 286,3 [M + H]+.
[00394] Etapa 2. 3-((3,5-difluoropiridin-2-il)amino)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,123 mmoL) foi dissolvido em 2 mL de DCM. 2 mL de DCM/TFA (1/1) foram adicionados lentamente à solução a 0ºC. Deixar o mesmo agitar na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 186,2 [M + H]+.
[00395] Etapa 3. O resíduo acima foi dissolvido em 2 mL de THF. 0,2 mL de TEA foi adicionado. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (25 mg, 0,09 mmoL) foi adicionada. Deixar a mesma agitar a 70ºC por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 1/1) para dar 12 mg do composto 254 do título como óleo marrom. Rendimento: 33,8%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,81 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz , 1H), 7,06-7,11 (m,
183 / 266 1H), 6,73-6,78 (m, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz , 1H), 4,79-4,88 (m, 1H), 4,66-4,75 (m, 1H), 4,58 (t, J = 7,6 Hz , 1H), 4,51 (t, J = 8,0 Hz ,1H), 3,95-3,98 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 12,4, 18,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 6,8, 18,8 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C18H15F4N5O 393,4, found 394,3 [M+H]+. Composto 255: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((2,4- difluorofenil) amino)azetidin-1-il)metanona
[00396] O composto 255 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 254. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 – 7,55 (m, 1H), 6,85 – 6,81 (m, 2H), 6,80 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,37 – 6,33 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 5,05- 4,81 (m, 4H), 3,38 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 393,4 [M+H]+. Composto 256: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)pirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona
N
N N Cl N N O Boc TFA/DCM HN
H N Boc N OH
O N N O O N N O t-BuOK/DMF/110 oC H H Etapa step 1 1 Etapa step 22
F F O N F F N N O N N
N N THF/TEA/70oC N N O
N O H Etapa step 33
[00397] Etapa 1. 6-cloropirido[2,3-b]pirazin-3(4H)-ona (80 mg, 0,44 mmoL) e 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (76,3 mg, 0,44 mmoL) foram dissolvidos em 2 mL de DMF. t-BuOK (74 mg, 0,66 mmoL) foi adicionado. Deixar o mesmo agitar a 110ºC por 16 horas. O solvente foi
184 / 266 evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (EA) para dar 100 mg sólido amarelo claro. Rendimento: 71,5%. LC-MS (m/z): 319,2 [M + H]+.
[00398] Etapas 2 e 3. O composto 256 do título foi preparado em 12,9% de rendimento a partir de 6-(azetidin-3-ilóxi)pirido[2,3-b]pirazin- 3(4H)-ona e (s)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)-metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 62. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9,63 (brs, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz ,1H), 6,75-6,80 (m, 4 H), 6,66 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,38-5,44 (m,1H), 5,32 (dd, J = 6,4, 12,8 Hz, 1H), 4,59-4,68 (m, 2H), 4,26- 4,29 (m, 1H), 4,17-4,20 (m,1H), 3,36 (dd, J = 12,0, 18,4 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C20H16F2N6O3 426,4, encontrado 427,5 [M + H]+. Composto 257: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carbamato de metila Etapa 2 Etapa 3 Etapa 1 Etapa 4
[00399] Etapa 1. 11,57 mL de MeONa em solução de MeOH (5,4 M, 62,5 mmoL) foram adicionados lentamente à mistura de 2-bromotiazol-5- carbaldeído (3 g, 15,625 mmoL) e 2-azidoacetato de metila (7,2 g, 62,61 mmoL) em 80 mL de THF a -15ºC. Deixar os mesmos agitar a -15ºC por 2 horas. Solução saturada de NH4Cl foi adicionada para extinguir a reação e extraída com EtOAc (100 mL X 3). Secada com Na2SO4 e filtrada. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (PE/EA = 3/1) para dar 680 mg de (Z)-2-azido-3-(2-bromotiazol-5-il)acrilato
185 / 266 de metila como sólido amarelo claro. Rendimento: 15%. LC-MS (m/z) 289,2 [M + H]+.
[00400] Etapa 2. (Z)-2-azido-3-(2-bromotiazol-5-il)acrilato de metila (680 mg, 2,28 mmoL) em 3 ml de tolueno foram adicionados lentamente à solução de tolueno submetida ao refluxo. Deixar a mesma agitar ao refluxo por mais 2 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (PE/EA = 4/1) para dar 585 mg de 2-bromo-4H- pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de metila como sólido amarelo claro. Rendimento: 98,2%. LC-MS (m/z) 261,1 [M + H]+.
[00401] Etapa 3. 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (199,6 mg, 1,156 mmoL) foi dissolvido em 5 mL de DMF. NaH (97,1 mg, 2,43 mmoL) foi adicionado em porções na temperatura ambiente. Deixar o mesmo agitar na temperatura ambiente por 1 hora. Depois 2-bromo-4H-pirrolo[2,3- d]tiazol-5-carboxilato de metila (150 mg, 0,577 mmoL) em 3 mL de DMF foram adicionados à solução. Deixar os mesmos agitar a 80ºC por 3 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e extraída com EtOAc (20 mL X 3). O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (PE/EA = 3/1) para dar 140 mg 2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3- il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de metila como sólido amarelo claro. Rendimento: 68,7%. LC-MS (m/z) 298,2 [M + H-56]+.
[00402] Etapa 4. 2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H- pirrolo[2,3-d] tiazol-5-carboxilato de metila (80 mg, 0,227 mmoL) foi dissolvido em 2 mL de DCM. 2 mL de DCM/TFA (1/1) foram adicionados lentamente à solução a 0ºC. Deixando os mesmos agitarem na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 254,1 [M + H]+.O resíduo acima foi dissolvido em 3 mL de THF. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (65 mg, 0,235 mmoL) e 0,2 mL de TEA foi adicionado. Deixando o mesmo agitar a 70ºC por 32
186 / 266 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela HPLC preparativa para dar 47 mg do composto 257 do título como um sólido branco. Rendimento: 44,9%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9,19 (s, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz , 1H), 6,66-6,79 (m, 4H), 5,43-5,48 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz ,1H), 4,55-4,62 (m, 2H), 4,33(dd, J = 2,0,10,4 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 2,4,10,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,35 (ddd, J = 1,6, 12,0, 13,6 Hz ,1H), 2,69 (ddd, J = 1,6, 6,4, 8,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C20H17F2N5O4S 461,4, encontrado 462,5 [M + H]+. Composto 258 : (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-N-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxamida Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00403] Etapa 1. 2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H- pirrolo[2,3-d] tiazol-5-carboxilato de metila (300 mg, 0,85 mmoL) foi colocado em suspensão em 8 mL de EtOH, 6 mL de NaOH 1 N foram adicionados. Deixando os mesmos agitar a 60ºC sob nitrogênio por 7 horas. O solvente foi evaporado até a secura e ajustada até o PH = 5 com HCl 1 N. O sólido amaranto foi filtrado e usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. Quantidade: 100 mg. Rendimento : 34,7%. LC-MS (m/z) 339,9 [M + H]+.
[00404] Etapa 2: O produto foi preparado em 60% de field a partir do ácido 2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5- carboxílico e cloridreto de metilamina pela reação de acoplamento usando HATU.
[00405] Etapa 3: O composto do título 67 foi preparado em 25,6% de
187 / 266 rendimento a partir de 2-(azetidin-3-ilóxi)-N-metil-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5- carboxamida e (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 258. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9,49 (brs, 1H), 6,67- 6,78 (m, 4H), 6,58 (s, 1H), 5,41-5,52 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 5,6, 12,0 Hz ,1H), 4,51-4,64 (m, 2H), 4,22-4,36 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 12,0, 17,6 Hz ,1H), 2,99 (s, 3H), 2,69 (dd, J = 6,8, 18,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C20H18F2N6O3S 460,5, encontrado 461,4 [M + H]+. Composto 259: Ácido (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxílico
[00406] (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-carboxilato de metila (28 mg, 0,06 mmoL) foi dissolvido em 2 mL de MeOH. NaOH 1 N (1 mL) foi adicionado. Deixando o mesmo agitar a 60ºC por 10 horas. O solvente foi evaporado até a secura e dissolvido com H2O. O mesmo foi ajustado até o PH = 5 com HCl 1 N . O sólido marrom foi filtrado e sem purificação adicional para dar o composto 259 do título. Quantidade: 10 mg, rendimento: 37%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 6,97 (s, 1H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,63- 6,72 (m, 3H), 5,39-5,44 (m, 1H), 5,19-5,25 (m, 1H), 4,45-4,65 (m, 2H), 4,20- 4,33 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C19H15F2N5O4S 447,2, encontrado 448,3 [M+H]+. Composto 260: (S)-(4-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)piperazin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
188 / 266
[00407] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) (piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0,34 mmoL) e 6-cloro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina (57,8 mg, 0,37 mmoL) foram dissolvidos em 2 mL de DMF. 0,5 mL de DIEA foi adicionado. Deixando o mesmo agitar a 150ºC sob micro- ondas por 40 minutos. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 1/2) para dar 56 mg do composto 260 do título como um sólido branco. Rendimento: 39,9%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11,41(brs, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,75-6,96 (m, 3H), 6,60-6,72 (m, 1H), 5,36 (t, J = 9,6 Hz , 1H), 3,99-4,10 (m, 2H), 3,87-3,97 (m, 2H), 3,76- 3,86 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 8,4, 17,2 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 8,8, 17,2 Hz, 1H). Massa (ESI): m/z calculado para C19H18F2N8O 412,4, encontrado 413,3 [M + H]+. Composto 261: (S)-azetidin-1-il(2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]tiazol-5-il)-metanona
[00408] O composto 261 do título foi preparado em 46% de rendimento a partir de azetidina e cloreto de (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil) - 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-4H-pirrolo[2,3-d]-tiazol- 5-carbonila de acordo com o procedimento esboçado para o composto 67. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9,47 (brs, 1H), 6,74-6,78 (m, 3H), 6,67- 6,72 (m, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,43-5,48 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz ,1H), 4,52-4,65 (m, 2H), 4,35-4,46 (m, 2H), 4,17-4,34 (m, 4H), 3,34
189 / 266 (ddd, J = 1,6, 12,4, 14,0 Hz ,1H), 2,69 (ddd, J = 1,6, 6,4,8,4 Hz, 1H), 2,38- 2,47 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C22H20F2N6O3S 486,5, encontrado 487,3 [M+H]+. Composto 262: (S)-(3-((3,5-difluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)óxi)-azetidin- 1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona t-BuOK/1.4-dioxano/r.t. Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[00409] Etapa 1. 2,3,5,6-tetrafluoropiridina (350 mg, 2,32 mmoL) e 3- hidróxi-azetidino-1-carboxilato de terc-butila (441 mg, 2,55 mmol) e t-BuOK (415,6 mg, 3,70 mmoL) foram misturados em 10 mL de 1,4-dioxano. Deixando os mesmos agitar na temperatura ambiente por 16 horas. Água foi adicionada e extraída com EtOAc (30 mL X 3). O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (PE/EA = 85/15) para dar 460 mg 3-((3,5,6-trifluoropiridin-2-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc- butila como sólido amarelo claro. Rendimento: 63,9%. LC-MS (m/z) 305,2 [M + H]+.
[00410] Etapa 2. 3-((3,5,6-trifluoropiridin-2-il)óxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,66 mmoL), cloridreto de metilamina (48,8 mg, 0,73 mmoL) e Cs2CO3 (427,6 mg, 1,316 mmoL) foram misturados em 5 mL de DMF. Deixando os mesmos agitar a 100ºC por 16 horas. Água foi adicionada e extraída com EtOAc (30 mL X 3). O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 4/1) para dar 170 mg de 3- ((3,5-difluoro-6-(metilamino)piridin-2-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc- butila como sólido amarelo claro. Rendimento: 81,8%. LC-MS (m/z) 317,1
190 / 266 [M + H]+.
[00411] Etapa 3. 3-((3,5-difluoro-6-(metilamino)piridin-2- il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,316 mmoL) foi dissolvido em 2 mL de DCM. 2 mL de DCM/TFA (1/1) foi adicionado lentamente à solução a 0ºC. Deixando o mesmo agitar na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 217,2 [M + H]+.
[00412] Etapa 4. O resíduo acima foi dissolvido em 2 mL de THF. 0,2 mL de TEA foi adicionado. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (87 mg, 0,315 mmoL) foi adicionado. Deixando o mesmo agitar a 70ºC por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 1/1) para dar 80 mg do composto 262 do título como sólido amarelo claro. Rendimento: 59,8%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 7,11 (t, J = 8,8 Hz ,1H), 6,74-6,79 (m, 3H), 6,66-6,71 (m, 1H), 5,32-5,37 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz ,1H), 4,51-4,59 (m, 2H), 4,31(dd, J = 4,8, 10,4 Hz ,1H), 4,22 (dd, J = 4,0, 10,4 Hz ,1H), 3,34 (ddd, J = 2,0, 12,4, 14,0 Hz ,1H), 2,94 (s, 3H), 2,69 (ddd, J = 2,0, 6,8, 8,4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C19H17F4N5O2 423,4, encontrado 424,3 [M + H]+. Composto 263: (S)-(3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)óxi)azetidin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F N F F F O N F O N NH2 OH NH3 in MeOH TFA, DCM O N NH2 N Boc N N t-BuOK/dioxano/r.t. t-BuOK, dioxane, r.t. Boc F F DMSO,150°C F F HN Boc F F setp 11 Etapa Etapa setp 2 setp 33 Etapa
F F F O N O N N N F N O
N N Et3N, THF, r,t., o/n N F NH2 Etapa setp 44
F
[00413] Etapa 1: 3-((3,5,6-trifluoropiridin-2-il)óxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila A uma solução de 2,3,5-trifluoropiridina (795 mg,
191 / 266 5,2 mmol) e 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 5,8 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi adicionado t-BuOK (882 mg, 7,8 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a um resíduo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) para dar o composto do título (1,1 g, 45% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ES, m/z): 305,3 [M + H]+.
[00414] Etapa 2: 3-((6-amino-3,5-difluoropiridin-2-il)óxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila A uma solução de 3-((3,5,6-trifluoropiridin-2- il)óxi)-azetidino-1-carboxilato de terc-butila (3,4 g, 11,2 mmol) em DMSO (30 mL) foi adicionado NH3 em MeOH (20 mL, 7 M). A mistura foi agitada até 150°C durante a noite. A mistura foi extraída com DCM, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar o composto do título (2,0 g, 62 %) como um sólido amarelo. (ES, m/s): 302,1 [M + H]+.
[00415] Etapas 3 e 4: O composto do título 72 foi preparado em 5% de rendimento (duas etapas) a partir de 6-(azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluoropiridin-2- amina sal de TFA e (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(1H-imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 62 . 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 – 6,62 (m, 4H), 5,31 – 5,23 (m, 2H), 4,56-4,49 (m, 2H), 4,27-4,17 (m, 2H), 3,76 (brs, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,5 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,6 Hz, 1H). Rendimento：5% (5 mg), LCMS (ES, m/z): 410,1 [M + H]+ Composto 264: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)pirimidino-4-carbonitrila
[00416] O composto 264 do título foi sintetizado de uma maneira
192 / 266 análoga à preparação do composto 256. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,39 (tt, J = 6,6, 4,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,66 – 4,52 (m, 2H), 4,34 – 4,19 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 385,2[M+H]+. Composto 265: (S)-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)pirimidino-2-carbonitrila
F F O CN N N N N N O
[00417] O composto 265 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 256. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,45 (tt, J = 6,6, 4,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,71 – 4,55 (m, 2H), 4,28 – 4,17 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,7, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 385,2[M+H]+. Composto 266: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((5- fluoro-2-((2-hidroxiethil)amino)pirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)-metanona Etapa 1 Etapa 2 1,4-dioxano Etapa 3 1,4-dioxano Etapa 6 Etapa 4 Etapa 5
[00418] Etapa 1. Preparação de 3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)óxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila. 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (5 g, 29,9 mmol) foi adicionada a uma solução de Cs2CO3 (19,5 g, 59,9 mmol)
193 / 266 em DMF (100 mL), e 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (5,7 g, 32,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100ºC por 2 horas. A mistura de reação foi depois extraída por EtOAc/H2O (50 mL/50 mL) 3 vezes. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e adicionalmente purificada pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 5/1) para dar 3-((2-cloro-5-fluoropirimidin- 4-il)óxi) azetidino-1-carboxilato de terc-butila (3,9 g) como um óleo incolora (43%). LC-MS (ESI) m/z [M + H]+: 304,1.
[00419] Etapa 2. Preparação de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-cloro-5- fluoropirimidina. TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de 3-((2-cloro-5- fluoropirimidin -4-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (3,9 g, 12,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. depois o solvente foi evaporado a vácuo para dar 5,2 g de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-cloro-5-fluoropirimidina como um óleo incolora (bruto). LC-MS (ESI) m/z [M + H]+: 204,1.
[00420] Etapa 3. Preparação de (S)-(3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)óxi)azetidin -1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona. (S)-(5-( 3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il)metanona (3,23 g, 11,7 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-cloro-5-fluoropirimidina e TEA (3,55 g, 35,1 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo oleoso foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 1/1) para dar 4,35 g de (S)-(3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)óxi)azetidin-1- il)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona como um óleo amarelo (90%). LC-MS (ESI) m/z [M + H]+: 412,1.
[00421] Etapa 4. Preparação de (S)-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)(4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2-il)carbamato de terc-butila.
194 / 266 (2-bromoetóxi)(terc-butil)-dimetilsilano (29,1 mg, 0,122 mmol) foi adicionado a uma solução de Cs2CO3 (66,5 mg, 0,204 mmol) em DMF (1 mL), e (3-01) (50 mg, 0,102 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100ºC por 1 hora. A mistura de reação foi depois extraída por EtOAc/H2O (50 mL/50 mL) 3 vezes. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada para dar (S)-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etil)(4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (60 mg) como um óleo amarelo.
[00422] Etapa 5. Preparação de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-il)(3-((5-fluoro-2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-4- il)óxi)azetidin-1-il) metanona. TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de (S)-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)(4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2- il)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,092 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada pela pré-HPLC para dar 16 mg do composto 266 do título :(S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(3-((5-fluoro-2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-4-il)óxi)azetidin-1- il)metanona (40%). LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:437,2 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,85 – 6,64 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 5,27 (dd, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 4,60 (br, 2H), 4,38-4,26 ((m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 2,77 – 2,66 (m, 1H). Composto 267: (S)-(3-((2-cloropirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F F O Cl
N N N N N O F
195 / 266
[00423] O composto 267 do título foi sintetizado na maneira à preparação do composto 75. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,50 (tt, J = 6,7, 4,1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,69 – 4,54 (m, 2H), 4,34 – 4,22 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 412,1[M+H]+. Composto 268: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((5- fluoro-2-(metilamino)pirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)metanona
[00424] O composto 268 do título foi sintetizado em 68% de rendimento a partir do composto 267 e metilamina de acordo com a maneira similar à preparação do composto 266
F F O HN N N N N N O F
[00425] 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,25 – 10,01 (br, 1H), 7,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,54 (tt, J = 6,7, 4,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 4,68 – 4,55 (m, 2H), 4,42 – 4,33 (m, 1H), 4,33 – 4,25 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,72 (ddd, J = 18,7, 6,4, 1,7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 407,2[M+H]+. Composto 269: (S)-3-((4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)propanonitrila
[00426] O composto 269 do título foi preparado em uma maneira análoga à Preparação de 266 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,29 (s,
196 / 266 1H), 8,00 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 – 6,61 (m, 3H), 5,68 – 5,57 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 12,4,6,0 Hz,1H), 4,76-4,62 (m, 2H), 4,51 – 4,30 (m, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 2,81 – 2,64 (m, 3H). LC-MS (m/z) 446,3(M+H+), Rendimento 12,4 % Composto 270: (S)-3-((4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)propanamida
[00427] O composto 270 do título foi preparado a partir do composto 269 pela reação da hidrólise usando solução 1 N de NaOH. Rendimento 48,2%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,95 (s, 1H), 6,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,77-6,71 (m, 2H), 6,71 – 6,65 (m, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 5,39-5,32 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 4,61-4,47 (m, 2H), 4,36 – 4,09 (m, 2H), 3,64 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,40-3,29(m, 1H), 2,73-2,64(m, 1H), 2,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 464,3 (M+H+). Composto 271: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5- fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona
[00428] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) (piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0,34 mmoL) e 2-cloro-5-fluoro-4- metoxipirimidina (60,8 mg, 0,37 mmoL) foram dissolvidas em 2 mL de 1,4- dioxano. O ácido p-toluenossulfônico (11,7 mg, 0,068 mmoL) foi adicionado. Deixando o mesmo agitar a 100ºC sob tubo selado por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 1/2) para dar
197 / 266 35 mg do composto do título como um sólido branco. Rendimento: 24,5%, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 7,96 (s, 1H), 6,81-6,85 (m,3H), 6,69 (t, J = 8,8 Hz , 1H), 5,33 (t, J = 10,8 Hz , 1H), 3,98 (s, 3H), 3,70-3,87 (m, 6H), 3,58-3,64 (m, 2 H), 3,32 (dd, J = 12,0, 18,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 10,4, 18,4 Hz, 1H). Massa (ESI): m/z calculado para C19H19F3N6O2 420,4, encontrado 421,5 [M + H]+. Composto 272: (S)-5-cloro-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carbamato de etila Etapa 1 Etapa 2
[00429] Etapa 1: Uma solução de 2-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin- 3-il)óxi)-5-clorotiazol-4-carboxilato de etila (240 mg, 0,7 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL ). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, depois concentrada a vácuo para dar 2- (azetidin-3-ilóxi)-5-clorotiazol-4-carboxilato de etila (174 mg bruto) como sal de TFA. que foi usado diretamente para a etapa seguinte.
[00430] Etapa 2: A uma solução de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (183 mg, 0,7 mmol) e 2- (azetidin-3-ilóxi)-5-clorotiazol-4-carboxilato de etila (174 g bruto, 0,7 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado Et3N (0,5 mL, 2,0 mmol). A mistura foi agitada a 70°C por 3 horas. Quando a reação foi completada, a mistura de reação foi concentrada a vácuo até um resíduo. O produto bruto foi purificado pela pré-TCL (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para dar o composto do título (220 mg, 74% rendimento) como um sólido branco. LCMS (ES, m/z): 471,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,84 – 6,55 (m, 4H), 5,53-5,51 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 5,2, 16,4 Hz, 1H), 4,63-4,47 (m, 2H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,33 – 4,06 (m, 2H), 3,34 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
198 / 266 Composto 273: (S)-5-cloro-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-N-metiltiazol-4-carboxamida Etapa 1 Etapa 2
[00431] Etapa 1: A uma solução de (S)-5-cloro-2-((1-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4- carboxilato de etila (180 mg, 0,4 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (17 g, 0,4 mmol) em água (3 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A análise de TLC mostrou que a reação foi completada. O THF foi evaporado a vácuo e HCl 1 N foi adicionado para ajustar o pH < 5, A mistura foi vertida em água (20 mL) e depois extraída com DCM (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para dar o ácido (S)-5-cloro-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol -1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carboxílico como um sólido branco (170 mg, bruto).
[00432] Etapa 2: A uma solução do ácido (S)-5-cloro-2-((1-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4- carboxílico (50 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 10 mL de THF seco e DMF (cat.) foi adicionado. SO2Cl2 (0,738 g, 6,42 mmol) e adicionado lentamente à solução acima a 0ºC. A mistura foi agitada por 1 hora, depois concentrada a vácuo dar o bruto como um resíduo. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL), cloridreto de metilamina (13,5 mg, 0,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. depois concentrada a vácuo para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela pré-TCL (éter de petróleo /EtOAc = 1/1) para dar o composto 273 do título (12 mg, 24%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,90 (brs, 1H), 6,80 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 – 6,66 (m, 3H), 5,42-5,36 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz, 1H), 4,57- 4,52 (m, 2H), 4,32-4,20 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,4, 12,2, 1,6 Hz, 1H), 2,94
199 / 266 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 2,71 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LCMS (ES, m/z):456,9[M+H]+. Composto 274: (S)-5-cloro-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carboxamida SN-115-14
[00433] O composto 274 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 273. Rendimento: 30%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,83 – 6,63 (m, 4H), 5,68 (brs, 1H), 5,42-5,36 (m, 1H), 5,33 (dd, J = 6,4, 12,4 Hz, 1H), 4,68 – 4,45 (m, 2H), 4,39 – 4,11 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,4, 12,4, 1,6 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,4, 6,4, 1,6 Hz, 1H). LCMS (ES, m/z): 442,8 [M+H]+. Composto 275:
[00434] O composto 275 do título foi preparado em uma maneira análoga à Preparação do composto 273. 1H RMN (400 MHz, cdcl3) δ 6,87 – 6,65 (m, 4H), 5,38-5,33 (m, 1H), 5,27 (dd, J =6,4, 12,0 Hz, 1H), 4,61 – 4,47 (m, 2H), 4,47 – 4,36 (m, 2H), 4,31-4,27 (m, 1H), 4,25 – 4,10 (m, 3H), 3,36 (dd, J = 17,3, 12,3 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H)., 2,35-2,27 (m, 2H). Rendimento：45% (12,1 mg). LCMS (ES, m/z): 482,1 [M + H]+. Composto 276: (3-(benzo[d]tiazol-2-ilóxi)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluoro- fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
200 / 266
[00435] O composto 276 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 203. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,67 (dddd, J = 7,9, 7,4, 1,2, 0,6 Hz, 2H), 7,40 – 7,34 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 6,80 – 6,73 (m, 3H), 6,73 – 6,65 (m, 1H), 5,59 (dt, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 5,37 – 5,19 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,46 – 4,23 (m, 2H), 3,43 – 3,25 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 18,5, 6,1 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 414,6 [M+H]+. Composto 277: 7-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona
O O B B O Boc
H H N H Br N O O O B N O N O O Br
N KOAc,Pd(PPh3)2Cl2 Boc K2CO3,Pd(PPh3)4 1,4-dioxano 1,4-dioxane F F 1,4-dioxano 1,4-dioxane/H2O Etapa Step11 Etapa Step 22 H
O N O H N N F N O N O N TFA,DCM N HN TEA,THF N
N Etapa 3 Etapa 4 F Step 3 Step 4
[00436] Etapa 1: 7-bromo-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona (100 mg, 0,44 mmol) foi dissolvida em 5 mL de 1,4-dioxano seco, 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’- octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano) (223 mg, 0,88 mmol) KOAc (130 mg, 1,32 mmol) Pd(PPh3)2Cl2(32 mg, 0,04 mmol) foram adicionados, A mistura foi agitada a 80ºC durante a noite. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado para dar 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidroquinolin-2(1H)-ona, que foi usada para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 274,15 (M + H+).
[00437] Etapa 2: 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidro-quinolin-2(1H)-ona (120 mg) foi dissolvida em 5 mL de 1,4- dioxano/H2O, 3-(bromometileno)azetidino-1-carbamato de terc-butila (90 mg, 0,36 mmol) K2CO3 (150 mg, 1,08 mmol) Pd(PPh3)4 (83 mg, 0,072
201 / 266 mmol) foram adicionados, A mistura foi agitada a 80ºC por 2 horas, A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica ( EA/PE = 1:1) para dar 3-((2-oxo-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-7-il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (58 mg) como um sólido amarelo. LC-MS (m/z) 315,16 (M + H+)
[00438] Etapa 3: 3-((2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metileno)- azetidino-1-carboxilato de terc-butila (58 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 3 ml de DCM, ácido trifluoroacético (210 mg, 1,8 mmol) foi adicionado, A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar o sal de ácido trifluoroacético 7-(azetidin-3- ilidenometil)-3,4-di-hidroquinolin-2(1H)-ona, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 215,15 (M + H+).
[00439] Etapa 4: 7-(azetidin-3-ilidenemetil)-3,4-di-hidroquinolin- 2(1H)-ona e (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (45 mg, 0,16 mmol) e TEA (0,4 mL) foram dissolvidos em THF (5 mL) e agitados a 65ºC por 6 horas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela pré- HPLC para dar o composto 277 do título (0,6 mg, 0,8% rendimento em duas etapas). LC-MS (m/z) 423,16(M+H+). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,05 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,80 – 6,64 (m, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,37 – 5,30 (m, 1H), 5,11-5,10 (m, 2H), 4,90-4,80 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 18,6, 11,7 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 18,6, 5,8 Hz, 1H), 2,65 (m, J = 7,5 Hz, 2H). Composto 278: 6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
202 / 266 ligante, Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00440] Etapa 1: 6-bromo-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (100 mg, 0,44 mmol) foi dissolvida em 5 mL de ACN, 3-metilenoazetidino-1- carbamato de terc-butila (149 mg, 0,88 mmol) Pd(OAc)2 (10 mg, 0,044 mmol), tris(2-metilfenil)fosfina (27 mg, 0,08 mmol) e TEA (133 mg, 1,32 mmol) foram adicionados, A mistura foi agitada a 100ºC por 3 horas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada com (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica (EA/PE = 1:1) para dar 3-((3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (100 mg). LC-MS (m/z) 316,14 (M + H+)
[00441] Etapa 2: 3-((3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6- il)metileno)-azetidino-1-carbamato de terc-butila (100 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em 6 ml de DCM, o ácido trifluoroacético (1,5 mL) foi adicionado, A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada para dar 6-(azetidin-3-ilidenometil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona trifluoroacético ácido, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 216,15 (M + H+)
[00442] Etapa 3: 6-(azetidin-3-ilidenometil)-2H-benzo[b][1,4]oxazin- 3(4H)-ona e (1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (73 mg) e TEA (0,4 mL) foram dissolvidos em THF (10 mL) e agitados a 65ºC por 6 horas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia
203 / 266 em gel de sílica para dar o composto 278 do título (15 mg, 8% rendimento em três etapas ). LC-MS (m/z) 425,13(M+H+),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,11 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,05 (brs, 1H), 6,97 – 6,90 (m, 3H), 6,76-6,74 (m, 2H), 6,25 (brs, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 4,90 (bs, 2H), 4,73 (brs, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,46 – 3,36 (m, 1H), 2,66 – 2,60 (m, 1H). Composto 279: (S)-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-il)piperazin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00443] O composto 279 do título foi preparado em 3,9% de rendimento a partir de 2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina e (S)-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 271. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,93(brs, 1H), 8,62 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz , 1H), 6,80-6,86 (m, 3H), 6,66-6,72 (m, 1H), 6,37 (dd, J = 1,6,4,0 Hz , 1H), 5,35 (dd, J = 10,0, 11,6 Hz , 1H), 3,90-3,96 (m, 2H), 3,78-3,86 (m, 4H), 3,65- 3,71 (m, 2H), 3,31 (ddd, J = 2, 11,6, 13,6 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 1,6, 10,0, 11,6 Hz, 1H). Massa (ESI): m/z calculado para C20H19F2N7O 411,4, encontrado 412,3 [M + H]+. Composto 280: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-5-carboxamida
[00444] O composto 280 do título foi preparado a partir do sal de ácido trifluoroacético de 2-(azetidin-3-ilóxi)tiazol-5-carboxamida e (S)-(5-(3,5-
204 / 266 difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)-metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. LC-MS (m/z) 408,4 (M+H+) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,54 (s, 1H), 6,78 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 – 6,73 (m, 2H), 6,72-6,66 (m, 1H), 5,45-5,40 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 4,62 – 4,49 (m, 2H), 4,31-4,22 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,8 Hz, 1H). Composto 281: 2-((1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carbonitrila
[00445] O composto do título 90 foi preparado a partir do sal de ácido trifluoroacético de 2-(azetidin-3-ilóxi)tiazol-4-carbonitrila e (5-(5- fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. LC-MS (m/z) 373,4 (M+H+) LC-MS (m/z) 395,5 (M+H+) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 – 7,45 (m, 1H), 7,43 (brs, 1H), 6,86 – 6,84 (m, 1H), 5,45 – 5,40 (m, 1H), 5,40 – 5,35 (m, 1H), 4,57 (brs, 2H), 4,27-4,22 (m, 2H), 3,44 (ddd, J = 18,7, 12,3, 1,7 Hz, 1H), 2,76 (ddd, J = 18,7, 6,8, 1,7 Hz, 1H). Composto 282: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)tiazol-4-carboxamida
[00446] O composto 282 do título foi preparado a partir do composto 281 pela reação da hidrólise usando NaOH 1 N. 2 LC- LC-MS (m/z) 391,4 (M+H+). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,65 (s, 1H), 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,46 – 5,39 (m,
205 / 266 1H), 5,29 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,62-4,54 (m, 2H), 4,37 – 4,23 (m, 2H), 3,37 (ddd, J = 18,7, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H). Composto 283: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-3,3-difluoroindolin-2-ona tri-o-tolilfosfano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00447] Etapa 1. 6-bromoindolino-2,3-diona (1 g, 4,44 mmoL) foi dissolvida em 2 mL de DCM. DAST (1,78 g, 11,04 mmoL) foi adicionado lentamente à suspensão a 0ºC. Deixando o mesmo agitar na temperatura ambiente sob nitrogênio por 16 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e extraída com DCM (50 mL X 3). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas até a secura e purificadas pela cromatografia de coluna (PE/EA = 4/1) para dar 0,5 g de 6-bromo-3,3-difluoroindolin-2-ona como sólido vermelho. Rendimento: 45,6%. LC-MS (m/z) 249,1 [M + H]+.
[00448] Etapa 2. 6-bromo-3,3-difluoroindolin-2-ona (140 mg, 0,57 mmoL) e 3-metilenoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (115 mg, 0,68 mmoL) e DIEA (0,19 mL) foram dissolvidos em 5 mL de CH3CN. Pd(AcO)2 (12,8 mg, 0,057 mmoL) e tri-o-tolilfosfano (35 mg, 0,115 mmoL) foram adicionados. Deixando os mesmos agitar a 100ºC sob nitrogênio por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (PE/EA = 7/1) para dar 100 mg de 3-((3,3-difluoro-2-oxoindolin-6- il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo claro. Rendimento: 43,8%. LC-MS (m/z) 337,2 [M + H]+.
[00449] Etapa 3. 3-((3,3-difluoro-2-oxoindolin-6-
206 / 266 il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (35 mg, 0,104 mmoL) foi dissolvido em 2 mL de DCM. 2 mL de DCM/TFA (1/1) foram adicionados lentamente à solução a 0ºC. Deixando os mesmos agitar na temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z) 237,1 [M + H]+.
[00450] Etapa 4. O resíduo acima foi dissolvido em 2 mL de THF. 0,2 mL de TEA foi adicionado. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (28,7 mg, 0,104 mmoL) foi adicionada. Deixando a mesmo agitar a 70ºC por 16 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela TLC prep (PE/EA = 1/1) para dar 25 mg do composto 283 do título como um sólido branco. Rendimento: 53%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8,86 (brs, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz ,1H), 6,83-6,88 (m, 2 H), 6,73-6,79 (m, 2H), 6,61-6,67 (m, 2H), 6,25(s, 1H), 5,43 (dd, J = 6,0, 12,0 Hz, 1H), 4,94-5,09 (m, 4H), 3,41 (ddd, J = 1,6, 12,4, 13,6 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 1,6, 6,4, 7,6 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C22H16F4N4O2 444,4, encontrado 445,3 [M + H]+. Composto 284: (S)-(3-((1H-benzo[d]imidazol-5-il)metileno)azetidin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona tri-o-tolilfosfano tri-o-tolilfosfano micro-ondas
[00451] 6-bromo-1H-benzo[d]imidazol (8,5 mg, 0,043 mmoL) e (S)- (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-metilenoazetidin-1-il) metanona (10 mg, 0,036 mmoL). Pd(AcO)2 (5 mg) e tri-o-tolilfosfano (1,8 mg, 0,006 mmoL) foram adicionados. 0,2 mL de DIEA foi adicionado. Deixando o mesmo agitar a 160ºC sob micro-ondas por 1 hora. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 92/8) para dar o composto 284 do título como sólido laranja
207 / 266 (6 mg, 42,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8,64 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz ,1H), 7,45 (s,1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz ,1H), 6,84 (s,1H), 6,78 (d, J = 5,6 Hz ,2H), 6,64-6,70 (m, 1 H), 6,34 (s, 1H), 5,35 (dd, J = 6,4, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,90 (s, 2H),3,39 (dd, J = 12,8, 18,0 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 6,8, 18,0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C21H17F2N5O 393,4, encontrado 394,3 [M + H]+. Composto 285: (S)-(3-((3-cloro-5-fluoro-1H-indazol-6-il)metileno)azetidin - 1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00452] O composto 285 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 284. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,71-7,68 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,33 – 7,26 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85 – 6,79 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,48 – 3,40 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 1H). Composto 286: (S)-6-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-5-fluoro-1H-3l5-indazol-3-ona
[00453] O composto 286 do título foi sintetizado de uma maneira análoga à preparação do composto 284 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,85 – 6,79 (m, 3H), 6,58 (s, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,48 – 3,40 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H).
208 / 266 Composto 287: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5- fluoro-4-(2-morfolinoetóxi)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona
[00454] Etapa 1: 4-(2-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)óxi)etil)morfolina. 2-morfolinoetan-1-ol (863 mg, 7,13 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMF seco. NaH (263 mg, 6,57 mmol) foi adicionado à solução acima sob nitrogênio a 0 graus C. A mistura foi agitada por 0,5 hora a 0 graus C. A esta foi adicionada 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina (1,0 g, 5,98 mmol), a mistura foi agitada por mais 1 durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (500 mg, 32%) como óleo amarelo. (ES, m/s): 262,1 [M + H]+
[00455] Etapa 2: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(4-(5-fluoro-4-(2-morfolinoetóxi)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperazin-1- il)metanona (295 mg, 1,00 mmol) foi dissolvida em 5 mL de DMF seco. 4-(2- ((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)óxi)etil)morfolina (261 mg, 1,00 mmol) e DIEA (260 mg, 2,00 mmol) foram adicionadas à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas a 120 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 287 do título (200 mg, 39%) como um sólido branco. (ES, m/s): 520,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,13 – 7,05 (m, 2H), 7,01 – 6,94 (m, 2H), 5,28 – 5,18 (m, 1H), 4,47 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,73 – 3,65 (m, 2H), 3,64 – 3,56 (m, 4H), 3,55 –
209 / 266 3,46 (m, 6H), 3,39 – 3,32 (m, 1H), 2,68 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 – 2,56 (m, 1H), 2,45–2,41 (m, 4H). Composto 288: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- (pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetileno)azetidin-1-il)metanona
[00456] O composto 288 do título foi preparado em 50% de rendimento a partir de 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina e (S)-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-metilenoazetidin-1-il)-metanona de acordo com o procedimento esboçado para o composto. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz ,1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz ,1H), 7,25 (s, 1H), 6,83 (t, J = 1,6 Hz ,1H), 6,75-6,80 (m, 2H), 6,66-6,72 (m, 1 H), 6,53 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz ,1H), 6,49 (d, J = 2,0 Hz ,1H), 6,25 (t, J = 2,0 Hz ,1H), 5,31 (dd, J = 6,4, 12,0 Hz, 1H), 5,12 (q, J = 14,0 Hz, 2H), 4,86 (q, J = 14,0 Hz, 2H), 3,37 (ddd, J = 1,6, 12,0, 13,6 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 1,6, 6,8, 8,0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calculado para C21H17F2N5O 393,4, encontrado 394,3 [M + H]+. Composto 289: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((3- metil-1H-indazol-6-il)metileno)azetidin-1-il)metanona dioxano dioxano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[00457] Etapa 1: 6-bromo-3-metil-1H-indazol (100 mg, 0,47 mmol)
210 / 266 foi dissolvido em 10 mL de dióxido seco. 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi(1,3,2-dioxaborolano) (241 mg, 0,95 mmol), Pd(dppf)Cl2 (52 mg, 0,07 mmol), AcOK (140 mg, 1,01 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5,0 horas a 90oC. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para dar 3-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (400 mg, bruto) como óleo marrom que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z): 259,2 [M + H]+.
[00458] Etapa 2: 3-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-indazol (400 mg, bruto) foi dissolvido em 15 mL de dioxano e 4 mL de H2O. Pd(PF3)4 (82 mg, 0,07 mmol), K2CO3 (197 mg, 1,43 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 3,0 horas a 90oC. À solução resultante foi adicionada H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 20 mg de 3-((3-metil-1H- indazol-6-il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo. (Duas etapas rendimento: 14 %) LC-MS (m/z): 300,2 [M + H]+.
[00459] Etapa 3: 3-((3-metil-1H-indazol-6-il)metileno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DCM seco. TFA (1 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo para dar 6-(azetidin-3-ilidenometil)-3-metil- 1H-indazol como sal de TFA (30 mg, bruto) como óleo marrom que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS (m/z): 200,2 [M + H]+.
[00460] Etapa 4: 6-(azetidin-3-ilidenometil)-3-metil-1H-indazol (20 mg, bruto) foi dissolvido em 10 mL de THF seco. TEA (0,5 mL), 3-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (22 mg, 0,08 mmol)
211 / 266 foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. À solução resultante foi concentrada a vácuo. A purificação pela HPLC preparativa para dar 1 mg do composto 289 do título (rendimento: 4 %) como um sólido branco. LC-MS (m/z): 408,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 – 6,72 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 6,26 – 6,18 (m, 1H), 5,34 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 5,13 - 4,95 (m, 2H), 4,94 - 4,76 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,44 - 3,30 (m, 1H), 2,78 - 2,64 (m, 1H). Composto 290: (S)-2-ciclopentil-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)- acetamida ,Micro-ondas,
[00461] O composto 290 do título como um sólido cinza (21,8 mg, 25 %) foi preparado a partir de (S)-2-ciclopentil-N-(2-(4-(5-(3,5-difluoro-fenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4- il)acetamida e N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-2-ciclopentilacetamida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 225 (ES, m/s): 416,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,27 (brs, 1H), 8,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12–7,04 (m, 2H), 7,00–6,93 (m, 2H), 5,23 (m, 1H), 3,72–3,64 (m, 2H), 3,62–3,58 (m, 4H), 3,54–3,44 (m, 2H), 3,38–3,34 (m, 1H), 2,66–2,57 (m, 1H), 2,41 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,21–2,12 (m, 1H), 1,76–1,67 (m, 2H), 1,60–1,52 (m, 1H), 1,51–1,43 (m, 1H), 1,23–1,19 (m, 2H), 1,17–1,10 (m, 2H). Composto 291: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)-3-metilbutanamida
212 / 266 Micro-ondas
[00462] O composto 291 do título como um sólido cinza (5,4 mg, 6 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(piperazin-1-il)metanona e N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-3- metilbutanamida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 225 (ES, m/s): 490,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,46 (brs, 1H), 8,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,28–7,20 (m, 2H), 7,18–7,10 (m, 2H), 5,43- 5,39 (m, 1H), 3,90–3,59 (m, 8H), 3,38–3,34 (m, 1H), 2,84–2,72 (m, 1H), 2,47–2,41 (m, 2H), 2,16–2,07 (m, 1H), 1,40–1,34 (m, 3H), 1,10–1,03 (m, 3H) Composto 292: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)isobutiramida Micro-ondas
[00463] O composto 205 do título como um sólido branco (13,0 mg, 15 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona e N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)isobutiramida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 199 (ES, m/s): 476,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,26 (brs, 1H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13–7,05 (m, 2H), 7,00–6,93 (m, 2H), 5,28– 5,18 (m, 1H), 3,73–3,65 (m, 2H), 3,64–3,56 (m, 4H), 3,53–3,45 (m, 2H), 3,38–3,34 (m, 1H), 2,77–2,70 (m, 1H), 2,66–2,57 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Composto 293: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)tetrahidro-2H-piran-4-
213 / 266 carboxamida Micro-ondas
[00464] O composto 293 do título como um sólido branco (10,0 mg, 11 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona e N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)- tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 225 (ES, m/s): 518,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO– d6) δ 10,31 (brs, 1H), 8,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12–7,05 (m, 2H), 7,00 –6,94 (m, 2H), 5,26–5,19 (m, 1H), 3,90–3,82 (m, 2H), 3,73–3,65 (m, 2H), 3,64– 3,56 (m, 2H), 3,53–3,44 (m, 2H), 3,39 –3,34 (m, 1H), 2,81–2,73(m, 1H), 2,66–2,57 (m, 1H), 1,74–1,65 (m, 4H), 1,64–1,52 (m, 4H), Composto 294: (S)-(3-((6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)metileno)azetidin-1-il)(5- (5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona Etapa 1 Etapa 2
[00465] Etapa 1: 3-((6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)metileno)azetidino-1- carboxilato de terc-butila (135 mg, 0,45 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DCM seco. TFA (2 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo para dar 3-(azetidin-3-ilidenometil)-6-cloro- 2-fluoro-piridina (200 mg, bruto) como sal de TFA, que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
[00466] Etapa 2: 3-(azetidin-3-ilidenometil)-6-cloro-2-fluoropiridina (200 mg, bruto) foi dissolvida em 10 mL de THF seco. TEA (1 mL), SM2 (98
214 / 266 mg, 0,38 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente. À solução resultante foi concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para produzir 85 mg de 294: (S)-(3-((6-cloro-2-fluoropiridin-3- il)metileno)azetidin-1-il)(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona (rendimento: 58 %) como um sólido branco. LC-MS (m/z): 390,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 - 8,35 (m, 2H), 7,49 – 7,39 (m, 1H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,24 – 7,18 (m, 1H), 6,89 – 6,85 (m, 1H), 6,37 – 6,31 (m, 1H), 5,39 (dd, J = 12,3, 6,7 Hz, 1H), 5,10 – 4,76 (m, 4H), 3,44 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,8 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 18,5, 6,7, 1,8 Hz, 1H). Composto 295: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)picolinamida Tris(o-tolil)fosfina micro-ondas
[00467] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- metilenoazetidin-1-il)metanona (45 mg, 0,16 mmol) foi dissolvida em 2,5 mL de DMF. 5-bromopicolinamida (30 mg, 0,15 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol), DIEA (38 mg, 0,29 mmol), Tris(o-tolil)fosfina (18 mg, 0,06 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,5 hora a 160ºC sob micro-ondas. À solução resultante foi adicionada H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentrado sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto do título (3,6 mg, 6%) como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): 398,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,40 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 – 7,54 (m, 1H), 6,92 – 6,86 (m, 1H), 6,82 –
215 / 266 6,66 (m, 2H), 6,37 (s, 1H), 5,33 (dd, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 5,23 – 5,06 (m, 2H), 5,02 – 4,84 (m, 2H), 3,40 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,8 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 18,6, 6,2, 1,8 Hz, 1H). Composto 296: (3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)metileno)azetidin-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona Selecionar F, CH3COOH refluxo, Tris(o-tolil)fosfina micro-ondas Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[00468] Etapa 1: 6-bromo-5-fluoro-1H-indazol (6,5 g, 30 mmol) foi dissolvido em 130 mL de CH3CN seco. F selecionado (16 g, 45 mmol), CH3COOH (6,5 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. A mistura foi aquecida ao refluxo por 12 horas. À solução resultante foi concentrada a vácuo, adicionada H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 2,67 g de 6-bromo-3,5-difluoro-1H-indazol (rendimento: 38 %) como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): 234,2 [M + H]+.
[00469] Etapa 2: 6-bromo-3,5-difluoro-1H-indazol (300 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em 20 mL de DMF. 3-metilenoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (436 mg, 2,58 mmol), Pd(OAc)2 (58 mg, 0,26 mmol), DIEA (332 mg, 2,57 mmol), Tris(o-tolil)fosfina (158 mg, 0,51 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas a 160ºC sob micro-ondas. À solução resultante foi adicionada H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 200 mg
216 / 266 de 3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)metileno) azetidino-1-carboxilato de terc- butila (rendimento: 48%) como um sólido amarelo claro. LC-MS (m/z): 322,3 [M + H]+
[00470] Etapas 3 e 4: O composto 105 do título foi preparado em um rendimento de 19,5% como sólido branco a partir de 3-((3,5-difluoro-1H- indazol-6-il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila e (1H-imidazol-1- il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado por 203. LC-MS (m/z): 394,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,36 – 7,28 (m, 3H), 7,25 – 7,16 (m, 4H), 6,95 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,60 – 6,56 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 5,8 Hz, 1H), 5,08 – 5,02 (m, 2H), 4,93 – 4,81 (m, 2H), 3,43 (ddd, J = 18,6, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,7, 5,8, 1,8 Hz, 1H). Composto 297: (S)-3-(1-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)metileno)- azetidino-1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluorobenzonitrila
[00471] O composto 297 do título foi preparado em 55% de rendimento como sólido branco a partir de 3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6- il)metileno)azetidino-1-carboxilato de terc-butila e (S)-3-(1-(1H-imidazol-1- carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluorobenzonitrila de acordo com o procedimento por 296. LC-MS (m/z): 437,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,51 – 7,43 (m, 2H), 7,39 – 7,32 (m, 2H), 7,23 – 7,18 (m, 1H), 7,01 – 6,97 (m, 1H), 6,62 – 6,57 (m, 1H), 5,39 – 5,31 (m, 1H), 5,14 – 5,04 (m, 2H), 4,95 – 4,81 (m, 2H), 3,53 – 3,43 (m, 1H), 2,80 – 2,70 (m, 1H). Composto 298: (S)-(3-((3-amino-1H-pirrol-1-il)metil)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
217 / 266 Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4
[00472] Etapa 1: 3-nitro-1H-pirrol (270 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em 13 mL de DMF seco. 3-((tosilóxi)metil)azetidino-1-carboxilato de terc- butila (108 g, 0,96 mmol), Cs2CO3 (515 mg, 1,58 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente sob proteção de nitrogênio. A mistura foi aquecida até 100ºC por 2 horas. À solução resultante foi adicionada H2O e extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir 203 mg de 3-((3-nitro-1H- pirrol-1-il)metil)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (rendimento: 91 %) como um sólido branco. LC-MS (m/z): 282,2 [M + H]+.
[00473] Etapa 2 e Etapa 3: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(3-((3-nitro-1H-pirrol-1-il)metil)azetidin-1-il)metanona (218 mg) foi preparada em 78% de rendimento como sólido branco a partir de 3-((3- nitro-1H-pirrol-1-il)metil)azetidino-1-carboxilato terc-butila e (S)-(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona de acordo com o procedimento esboçado por 203.
[00474] Etapa 4: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(3-((3-nitro-1H-pirrol-1-il)metil)azetidin-1-il)metanona (30 mg, 0,08 mmol) em EtOH/H2O (12 mL v:v = 5:1) foi adicionado Fe (52 mg, 0,93 mmol), NH4Cl (42 mg, 0,79 mmol) sob proteção de nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70ºC por 3 horas, A solução resultante foi filtrada e evaporada para dar 100 mg do produto bruto. O produto bruto foi purificado pela pré-HPLC para produzir o composto 298 do título (6,2 mg, 22%) como um sólido amarelo. LC-MS (m/z): 360,2[M+H]+. 1H RMN (400
218 / 266 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,84 – 6,58 (m, 5H), 6,56 – 6,42 (m, 1H), 6,09 – 5,94 (m, 1H), 5,31 – 5,13 (m, 1H), 4,34 – 4,10 (m, 2H), 4,06 – 3,92 (m, 2H), 3,91 – 3,70 (m, 2H), 3,40 – 3,24 (m, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,75 – 2,56 (m, 1H). Composto 299: (S)-(3-(5-amino-2,3-difluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00475] O composto 299 do título foi preparado em um rendimento de 4,5% como sólido cinza a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(3-metilenoazetidin-1-il)metanona e 3-bromo-4,5-difluoroanilina de acordo com o procedimento esboçado por 294. LC-MS (m/z): 405,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,41 – 6,33 (m, 2H), 6,12 – 6,08 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 12,1, 6,5 Hz, 1H), 5,06 – 4,93 (m, 2H), 4,89 – 4,77 (m, 2H), 3,37 (ddd, J = 18,5, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,7 Hz, 1H). Composto 300: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(3- fluoro-5-isocianobenzilideno)azetidin-1-il)metanona dioxano
[00476] O composto 200 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 244 rendimento: 54,5% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39(dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 – 6,58 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,13-4,65 (m, 4H), 3,45-3,32 (m, 1H), 2,738-2,68(m, 1H). LC-MS (m/z) 397,2(M+H+). Composto 301: (S)-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)metileno)azetidin-1-
219 / 266 il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F F O F F N N N N N H
[00477] O composto 201 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 296. rendimento: 38,7%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,37 (s, 1H),7,34–7,29 (m, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,81 – 6,73 (m, 2H), 6,72–6,63 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,41 – 5,30 (m, 1H), 5,13-4,85 (m 4H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,79–2,66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 430,2(M+H+). Composto 302: (3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)metileno)azetidin-1-il)(5- fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00478] O composto 202 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 LC-MS (m/z): 394,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,36 – 7,28 (m, 3H), 7,25 – 7,16 (m, 4H), 6,95 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,60 – 6,56 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 5,8 Hz, 1H), 5,08 – 5,02 (m, 2H), 4,93 – 4,81 (m, 2H), 3,43 (ddd, J = 18,6, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,7, 5,8, 1,8 Hz, 1H). Composto 303: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5- fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona micro-ondas,
220 / 266
[00479] Etapa 1: 2-cloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amina. 2,4- dicloro-5-fluoro-pirimidina (1,0 g, 5,98 mmol) foi dissolvida em 20 mL de DMF seco. DIEA(1,8 g, 13,95 mmol) e cloridreto de metilamina (474 mg, 7,18 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 120 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (500 mg, 52%) como um sólido branco . (ES, m/s): 162,1 [M + H]+
[00480] Etapa 2: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)(4-(5-fluoro-4-(metilamino)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)metanona. (S)-(5- (3,5-di -fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona (295 mg, 1,00 mmol) foi dissolvida em 5 mL de DMF seco. 2-cloro-5-fluoro- N-metilpirimidin-4-amina (161 mg, 1,00 mmol) e TFA (1 mL) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 120 graus C sob micro-ondas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 203 do título (21,8 mg, 5%) como um sólido branco. (ES, m/s): 420,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,74 (d, J =4,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,13 – 7,05 (m, 2H), 6,99–6,96 (m, 2H), 5,27 – 5,18 (m, 1H), 3,70 – 3,62 (m, 2H), 3,61 – 3,52 (m, 4H), 3,51 – 3,41 (m, 2H), 3,37–3,32 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,66–2,58 (m, 1H). Composto 304: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(2,4,6- trifluorobenzilideno) azetidin-1-il)metanona
221 / 266
[00481] O composto 304 do título foi preparado em uma maneira análoga à Preparação de 296 rendimento: 14,8%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,86 – 6,73 (m, 3H), 6,72 – 6,54 (m, 3H), 6,24 – 6,19 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 6,4Hz, 1H), 4,95-4,68 (m, 4H), 344-3,30(m, 1H), 2,77-2,63 (m, 1H). LC-MS (m/z) 408,3 (M+H+). Composto 305: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((6- fluoropiridin-3-il)metileno)azetidin-1-il)metanona
[00482] O composto 305 do título foi preparado em uma maneira análoga à Preparação de 296 rendimento: 97,0%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81-7,7（m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,08 – 7,02 (m, 1H), 6,99 – 6,88 (m, 2H), 6,42 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,09-4,90 (m, 2H), 4,83-7,66 (m, 2H), 3,47 – 3,35 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 373,3(M+H+). Composto 306: (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(4- fluorobenzilideno)azetidin-1-il)metanona
[00483] O composto 306 do título foi preparado em uma maneira análoga à Preparação de 296. rendimento: 22,8%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,15 – 6,91 (m, 4H), 6,85 – 6,72 (m, 3H), 6,72 – 6,63 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,32 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 5,13-4,98 (m, 2H), 4,90- 4,75 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 18,4, 11,6 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 18,4, 5,8 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 372,3(M+H+).
222 / 266 Composto 307: (5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((6- fluoropiridin-3-il)metileno)azetidin-1-il)metanona
[00484] O composto 307 do título foi preparado em uma maneira análoga à Preparação de 296 rendimento: 25,5%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,60-8,33(m, 2H), 8,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,63 – 7,46 (m, 2H), 6,97 – 6,85 (m, 2H), 6,28 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 5,45 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 5,15-4,99(m, 2H), 4,93-4,77(m, 2H), 3,56 – 3,41 (m, 1H), 2,87 – 2,73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 3563(M+H+). Composto 308: (3-(2,4-difluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(5-fluoro-piridin- 3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F N O N F N N F
[00485] O composto 308 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 30,8%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,59-8,31(m, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (q, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 – 6,68 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 5,50-5,39 (m, 1H), 5,12-4,72(m, 4H), 3,47 (dd, J = 18,4, 12,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 373,3(M+H+). Composto 309: (3-(4-fluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(5-fluoropiridin-3-il)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
223 / 266
[00486] O composto 309 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 23,1%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,59-8,30 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,8, 5,6 Hz, 2H), 7,06 – 6,96 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,24 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,09-4,94(m, 2H), 4,90-4,74 (m, 2H), 3,51 – 3,35 (m, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 355,2(M+H+). Composto 310: (S)-(3-((1H-indazol-6-il)metileno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00487] O composto 310 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 32,1%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,87 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 7,30 – 7,27 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 6,92 – 6,71 (m, 2H), 6,70 – 6,54 (m, 2H), 6,35 – 6,21 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 5,08-4,90 (m, 2H), 4,87-4,70 (m, 2H), 3,37–3,14 (m, 2H), 2,70–2,52 (m, 1H).LC-MS [M+H]+:394,2 Composto 311: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
[00488] O composto 311 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 54,2%. 1H RMN (400 MHz,
224 / 266 Clorofórmio-d) δ 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 – 6,75 (m, 2H), 6,74 – 6,66 (m, 3H), 6,66 – 6,56 (m, 1H), 6,19 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,26 – 5,18 (m, 1H), 5,02-4,70 (m, 4H), 3,38 – 3,26 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 411,2(M+H+). Composto 312: (S)-(3-(2-cloro-4-fluorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00489] O composto 312 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 31,3%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,14 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,00 – 6,92 (m, 1H), 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 (dt, J = 6,5, 2,1 Hz, 2H), 6,72 – 6,65 (m, 1H), 6,62 – 6,56 (m, 1H), 5,31 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,09- 4,67(m, 4H), 3,44-3,30 (m, 1H), 2,76-2,65 (m, 1H). LC-MS (m/z) 406,2(M+H+). Composto 313: (S)-(3-(2,4-diclorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5-di- fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00490] O composto 313 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 25,1%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,13 – 7,06 (m, 2H), 7,05 – 6,97 (m, 1H), 6,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,80 – 6,73 (m, 2H), 6,73 – 6,63 (m, 1H), 6,40 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,31 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10-4,76 (m, 4H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,75-2,67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 406,2(M+H+).
225 / 266 Composto 314: (S)-(3-(2,4-diclorobenzilideno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F F
O Cl
N N
N Cl
[00491] O composto 314 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 65,6%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 – 6,73 (m, 2H), 6,72 – 6,65 (m, 1H), 6,61 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,34 – 5,26 (q, J = 6,0 Hz, 1H, 1H), 5,10-4,78 (m, 4H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:422,1 Composto 315: (S)-(3-((1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)metileno)azetidin-1- il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00492] O composto 315 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 27,9%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,34 (s, 2H), 7,53 (s 1H), 6,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 – 6,71 (m, 2H), 6,71 – 6,63 (m, 1H), 6,46-6,40(m, 1H), 5,30 (q J = 6,0Hz, 1H), 5,21 – 4,73 (m, 4H), 3,46 – 3,32 (m, 1H), 2,76-2,67(m, 1H). LC-MS (m/z) 395,2(M+H+). Composto 316: (S)-(3-((2,6-dicloropiridin-3-il)metileno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
226 / 266
[00493] O composto 316 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 30,4%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 6,83 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 – 6,72 (m, 2H), 6,72-6,67 (m, 1H), 6,57 (p, J = 2,4 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,05-4,82 (m, 4H), 3,43-3,34 (m, 1H), 2,77- 2,68(m, 1H). LC-MS (m/z) 423,2(M+H+). Composto 317: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(3- (metilamino)benzilideno)azetidin-1-il)metanona
[00494] O composto 317 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 12,7%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,05 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 – 6,99 (m, 2H), 6,87 – 6,72 (m, 3H), 6,68 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,36-5,31 (m, 1H), 5,05 – 4,79 (m, 4H), 3,43-3,31 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 383,2(M+H+). Composto 318: (S)-(3-(benzo[d]isoxazol-5-ilmetileno)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00495] O composto 318 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 27,3%. 1H RMN (400 MHz,
227 / 266 DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,15 – 7,07 (m, 1H), 7,07 – 7,04 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 – 6,89 (m, 2H), 6,29 – 6,22 (m, 1H), 5,27 (dd, J = 12,0, 6,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,45-3,36 (m , 1H), 2,69-2,61 (m , 1H). LC-MS (m/z) 395,3(M+H+). Composto 319: (S)-3-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-4-fluorobenzonitrila
[00496] O composto 319 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 77,3%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,55-7,50 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,6, 8,4 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,82 – 6,74 (m, 2H), 6,73-6,66 (m, 1H), 6,44 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 5,38 – 5,26 (m, 1H), 5,05 (q, J = 15,6, 15,1 Hz, 2H), 4,84 (q, J = 15,2 Hz, 2H), 3,44-3,33 (m, 1H), 2,78-2,69m, 1H). LC-MS (m/z) 397,3(M+H+). Composto 320: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-4-fluorobenzamida
[00497] O composto 320 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296. rendimento: 34,5%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,26 – 7,22 (m, 1H), 7,18-7,10 (, 2H), 6,81 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,79 – 6,73 (m, 2H), 6,73 – 6,64 (m, 2H), 5,86 (brs, 2H), 5,38 – 5,22 (m, 1H), 5,05-4,95 (m, 4H), 3,45 – 3,26 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H).
228 / 266 LC-MS (m/z) 415,2(M+H+). Composto 321: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-5-fluorobenzonitrila
[00498] O composto 321 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 9,0%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,35 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,32 – 7,27 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80-6,74 (m, 2H), 6,73 – 6,61 (m, 2H), 5,34-5,28 (m, 1H), 5,11 – 4,78 (m, 4H), 3,44-3,33 (m, 1H), 2,77-2,67(m, 1H). LC-MS (m/z) 397,2(M+H+). Composto 322: (S)-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)metileno)azetidin-1- il)(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00499] O composto 322 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 19,0%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,45 (brs, 1H), 8,47 – 8,33 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m 1H), 7,03 (dd, J = 5,6, 2,4 Hz, 1H), 6,91 – 6,85 (m, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 5,45 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 5,15-4,79(m, 4H), 3,53- 3,41 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 1H). LC-MS (m/z) 413,2(M+H+). Composto 323: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-6-fluoropicolinonitrila
229 / 266
[00500] O composto 323 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 27,3%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,62 – 7,55 (m, 2H), 6,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,80 – 6,64 (m, 3H), 6,44 (p, J = 2,4 Hz, 1H), 5,36-5,28 (m, 1H), 5,18 – 4,71 (m, 4H), 3,45-3,34 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H). LC-MS (m/z) 389,2(M+H+). Composto 324: (S)-6-fluoro-5-((1-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)picolinonitrila
[00501] O composto 324 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 21,4%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,89-8,24 (m, 2H), 7,72 – 7,53 (m, 3H), 6,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 12,4, 6,8 Hz, 1H), 5,54-5,43 (m, 4H), 3,60-3,43 (m, 1H), 2,95 – 2,80 (m, 1H). LC-MS (m/z) 381,2(M+H+). Composto 325: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)ciclopentanocarboxamida micro-ondas,
[00502] O composto 325 do título como um sólido branco (14,4 mg, 17 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona e N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-
230 / 266 il)ciclopentanocarboxamida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 225 (ES, m/s): 502,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,27 (brs, 1H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12–7,02 (m, 2H), 7,02–6,91 (m, 2H), 5,24 (m, 1H), 3,73–3,65 (m, 2H), 3,64–3,56 (m, 4H), 3,54–3,43 (m, 2H), 3,39–3,33 (m, 1H),2,87–2,95(m, 1H), 2,65–2,58 (m, 1H), 1,88–1,74 (m, 2H), 1,71–1,57 (m, 4H), 1,55–1,47(m, 2H). Composto 326: (S)-(3-((2-(ciclopropilamino)-5-fluoropiridin-4-il)metileno) - azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00503] O composto 326 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 105. rendimento: 23,4%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,69 (s, 1H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,81 – 6,62 (m, 3H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 6,4 Hz, 1H), 5,14-4,70 (m, 4H), 3,47 – 3,32 (m, 1H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,79-2,68 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 2H), 0,78-0,68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 428,4(M+H+). Composto 327: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((3- fluoro-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)metileno)azetidin-1-il)metanona
[00504] O composto 327 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 rendimento: 6,8%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,09 (brs, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 – 6,72 (m, 2H), 6,72-6,62 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 5,21 – 4,78 (m, 4H), 3,47-3,35 (dd, J = 18,4, 12,0 Hz, 1H), 2,74 (dd, J =
231 / 266 18,4, 6,0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 413,3(M+H+). Composto 328: (S)-N-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5-fluoropirimidin-4-il)ciclobutanocarboxamida micro-ondas,
[00505] O composto 328 do título como um sólido branco (9,8 mg, 10 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(piperazin-1-il)metanona e N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)- ciclobutanocarboxamida de acordo com o procedimento esboçado para o composto 225 (ES, m/s): 488,2 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,17 (brs, 1H), 8,31 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13–7,05 (m, 2H), 7,01–6,93 (m, 2H), 5,27–5,17 (m, 1H), 3,73–3,45 (m, 8H), 3,42–3,36 (m, 1H), 3,35–3,33 (m, 1H),2,66 –2,57 (m, 1H), 2,20 – 2,04 (m, 2H), 2,00 – 1,86 (m, 2H), 1,82– 1,71 (m, 2H). Composto 329 : (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- ((2,5-difluoropiridin-4-il)metileno)azetidin-1-il)metanona
[00506] O composto 329 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 296 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,95-6,91 (m, 1H), 6,84– 6,66 (m, 4H), 6,58-6,56 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,29 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 5,07-5,06 (m, 2H), 4,88-4,84 (m, 2H), 3,42 – 3,33 (m, 1H), 2,76 – 2,69 (m, 1H). Composto 330: 2-cloro-6-(((S)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)isonicotinonitrila
232 / 266
[00507] O composto 330 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 203. LC-MS (m/z): 432,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,14 – 7,11 (m, 1H), 6,92 – 6,88 (m, 1H), 6,84 – 6,76 (m, 3H), 6,74 – 6,65 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,36 – 5,27 (m, 1H), 4,03 – 3,94 (m, 1H), 3,91 – 3,80 (m, 1H), 3,73 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,38 – 3,27 (m, 1H), 2,73 – 2,62 (m, 1H), 2,26 – 2,11 (m, 2H). Composto 331: 2-cloro-6-(((S)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)isonicotinamida
[00508] O composto 331 do título foi preparado a partir de 2-cloro-6- (((S)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)- pirrolidin-3il)óxi)isonicotinonitrila pela reação da hidrólise usando NaOH e H2O2 LC-MS (m/z): 450,1[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,30 – 7,28 (m, 1H), 6,93 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,83 – 6,76 (m, 3H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,65 – 5,61 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 11,9, 9,1 Hz, 1H), 4,02 – 3,94 (m, 1H), 3,91 – 3,81 (m, 1H), 3,79 – 3,65 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,4, 12,1, 1,8 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,3, 9,3, 1,7 Hz, 1H), 2,28 – 2,09 (m, 2H). Composto 332: 2-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidino-4-carboxamida
F O
F O O N NH 2
N N N N
233 / 266
[00509] O composto 332 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 417,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,58 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,91 – 6,85 (m, 1H), 6,84 – 6,75 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 5,33 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H), 4,09 – 3,99 (m, 1H), 3,93 – 3,70 (m, 3H), 3,40 – 3,27 (m, 1H), 2,73 – 2,64 (m, 1H), 2,38 – 2,17 (m, 2H). Composto 333: (S)-2-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)pirimidino-4-carbonitrila
F F O CN N N N N O N
[00510] O composto 333 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 385,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,77 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,77 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,39 (tt, J = 6,6, 4,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,66 – 4,52 (m, 2H), 4,34 – 4,19 (m, 2H), 3,35 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). Composto 334: (S)-4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)pirimidino-2-carbonitrila
F F O CN N N N N N O
[00511] O composto 334 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 385,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,45 (tt, J = 6,6, 4,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,71 – 4,55 (m,
234 / 266 2H), 4,28 – 4,17 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,7, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H). Composto 335: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirazino-2-carbonitrila
[00512] O composto 335 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256
F F O N CN O N N N
[00513] N LC-MS (m/z): 399,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,49 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,85 – 6,74 (m, 3H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,63 – 5,58 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 13,5, 4,3 Hz, 1H), 3,92 – 3,82 (m, 1H), 3,81 – 3,70 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,4, 9,1, 1,6 Hz, 1H), 2,25 – 2,20 (m, 2H). Composto 336: 2-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)isonicotinonitrila
F F O CN O N N N N
[00514] O composto 336 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 398,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,30 – 8,27 (m, 1H), 7,09 – 7,07 (m, 1H), 6,99 – 6,97 (m, 1H), 6,82 – 6,76 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,61 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,87 (td, J = 11,0, 6,9 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,3, 9,1, 1,6 Hz, 1H), 2,25 – 2,10 (m, 2H). Composto 337: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)picolinonitrila
235 / 266
F F O N CN O N N N
[00515] O composto 337 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 398,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,67 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,82 – 6,76 (m, 3H), 6,67 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,3, 4,3 Hz, 1H), 3,85 (td, J = 11,0, 7,0 Hz, 1H), 3,79 – 3,65 (m, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,3, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,3, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 2,27 – 2,10 (m, 2H). Composto 338: (S)-(3-((6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
F F
O F N Cl
N N N O
[00516] O composto 338 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 411,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,5, 8,2 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 – 6,71 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 4,99 – 4,92 (m, 1H), 4,54 (q, J = 8,8, 8,3 Hz, 2H), 4,35 – 4,19 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H). Composto 339: 3-cloro-6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)picolinonitrila F F NC Cl
O N N N O N
236 / 266
[00517] O composto 339 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 LC-MS (m/z): 432,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 – 6,75 (m, 3H), 6,67 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,60 – 5,55 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 9,2 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,4, 4,3 Hz, 1H), 3,88 – 3,78 (m, 1H), 3,78 – 3,64 (m, 2H), 3,32 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,3, 9,2, 1,6 Hz, 1H), 2,26 – 2,10 (m, 2H). Composto 340: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)picolinonitrila
F F NC O N N N N O
[00518] O composto 340 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 203 LC-MS (m/z): 398,2[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,51 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1H), 6,82 – 6,75 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 13,3, 4,2 Hz, 1H), 3,90 – 3,81 (m, 1H), 3,81 – 3,72 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 18,4, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,4, 9,1, 1,6 Hz, 1H), 2,29 – 2,13 (m, 2H). Composto 341: 3-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-4-fluorobenzonitrila.
F F NC O N N N O F
[00519] O composto 341 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 203 LC-MS (m/z): 415,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,31 – 7,27 (m, 1H), 7,23 – 7,17 (m, 2H),
237 / 266 6,81 – 6,75 (m, 3H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,9, 7,5 Hz, 1H), 4,98 – 4,92 (m, 1H), 4,09 – 4,03 (m, 1H), 4,02 – 3,93 (m, 1H), 3,87 (dd, J = 13,0, 4,8 Hz, 1H), 3,76 – 3,66 (m, 1H), 3,32 (ddd, J = 18,3, 11,9, 1,7 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,3, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 2,29 – 2,13 (m, 2H). Composto 342: 5-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)-2-fluorobenzonitrila
F F NC F O N N N O
[00520] O composto 343 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 203 LC-MS (m/z): 415,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,14 – 7,08 (m, 2H), 7,06 – 7,03 (m, 1H), 6,81 – 6,74 (m, 3H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,9, 7,7 Hz, 1H), 4,88 – 4,81 (m, 1H), 4,04 – 3,91 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 12,7, 4,9 Hz, 1H), 3,67 (dt, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 3,31 (ddd, J = 18,3, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,67 (ddd, J = 18,3, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 2,20 – 2,13 (m, 2H). Composto 343: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)benzonitrila
F F CN O N N N O
[00521] O composto 343 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 203. LC-MS (m/z): 397,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 – 7,55 (m, 2H), 6,97 – 6,89 (m, 2H), 6,81 – 3,74 (m, 3H), 6,68 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,9, 7,5 Hz, 1H), 4,99 – 4,92 (m, 1H), 4,05 – 3,85 (m, 3H), 3,68 (dt, J = 11,2, 8,2 Hz, 1H), 3,31 (ddd, J = 18,3, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 18,3, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 2,23 - 2,16 (m, 2H).
238 / 266 Composto 344: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((5- fluoro-2-((2-hidroxiethil)amino)pirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)metanona (SIR-1495D): Etapa 1 Etapa 2
[00522] Etapa 1. (2-bromoetóxi)(terc-butil)dimetilsilano (29,1 mg, 0,122 mmol) foi adicionado a uma solução de Cs2CO3 (66,5 mg, 0,204 mmol ) em DMF (1 mL), e (S)-(3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)óxi)azetidin-1- il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona ( 50 mg, 0,102 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 100ºC por 1 hora. A mistura de reação foi depois extraída por EtOAc/H2O (50 mL/50 mL) 3 vezes. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada para dar (S)-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)(4-((1-(5-(3,5-di - fluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoro- pirimidin-2-il)carbamato de terc-butila (60 mg )como um óleo amarelo
[00523] Etapa 2. TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de (S)-(2- ((terc-butildimetilsilil)óxi)etil)(4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2-il)carbamato de terc- butila (60 mg, 0,092 mmol) em DCM (10 mL). a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. A mistura de reação foi concentrada e purificada pela pré-HPLC para dar 16 mg de (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di- hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((5-fluoro-2-((2-hidroxietil) amino)pirimidin-4- il)óxi)azetidin-1-il)metanona 344 (40%). LC-MS (ESI) m/z [M+H]+: 437,2 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,82 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,85 – 6,64 (m, 4H), 5,50 (s, 1H), 5,27 (dd, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 4,60 (br, 2H), 4,38-4,26 ((m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 2,77 – 2,66 (m, 1H). Composto 345: (S)-(3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
239 / 266 1,4-dioxano Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00524] Etapa 1. Preparação de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina de 3- ((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)óxi)azetidino-1-carboxilato terc-butila (5 g, 29,9 mmol) foi adicionado a uma solução de Cs2CO3 (19,5 g, 59,9 mmol ) em DMF (100 mL), e 3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (5,7 g, 32,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 100ºC por 2 horas. A mistura de reação foi depois extraída por EtOAc/H2O (50 mL/50 mL) 3 vezes. A camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e adicionalmente purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 5/1) para dar 3-((2-cloro-5-fluoro-pirimidin- 4-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (3,9 g) como um óleo incolora (43%). LC-MS (ESI) m/z [M + H]+: 304,1.
[00525] Etapa 2. Preparação de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-cloro-5- fluoropirimidina. TFA (5 mL) foi adicionado a uma solução de 3-((2-cloro-5- fluor-pirimidin-4-il)óxi)azetidino-1-carboxilato de terc-butila (3,9 g, 12,9 mmol) em DCM (10 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora. Depois o solvente foi evaporado a vácuo para dar 5,2 g de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-cloro-5-fluoropirimidina como um óleo incolora (bruto). LC-MS (ESI) m/z [M + H]+: 204,1.
[00526] Etapa 3. Preparação de (S)-(3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4- il)óxi)-azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- il)metanona. (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H- imidazol-1-il) metanona (3,23 g, 11,7 mmol) foi adicionada a uma solução de 4-(azetidin-3-ilóxi)-2-cloro-5-fluoropirimidina e TEA (3,55 g, 35,1 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo
240 / 266 oleoso foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica (PE/EA = 1/1) para dar 4,35g de (S)-(3-((2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)óxi)azetidin-1- il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona 154 como um óleo amarelo (rendimento = 90%). LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:412,1. LC-MS (m/z): 412,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 – 6,73 (m, 2H), 6,69 (tt, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 5,50 (tt, J = 6,7, 4,1 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,69 – 4,54 (m, 2H), 4,34 – 4,22 (m, 2H), 3,36 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,6, 6,5, 1,7 Hz, 1H). Composto 346: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-((5- fluoro-2-(metilamino)pirimidin-4-il)óxi)azetidin-1-il)metanona
F F O HN N N N N N O F
[00527] O composto 346 do título foi preparado a partir do composto 345 pela reação com metilamina, cloridreto. LC-MS (m/z): 407,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,25 – 10,01 (br, 1H), 7,80 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,78 – 6,73 (m, 2H), 6,70 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 5,54 (tt, J = 6,7, 4,1 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 1H), 4,68 – 4,55 (m, 2H), 4,42 – 4,33 (m, 1H), 4,33 – 4,25 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,72 (ddd, J = 18,7, 6,4, 1,7 Hz, 1H). Composto 347: (S)-3-((4-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)azetidin-3-il)óxi)-5-fluoropirimidin-2-il)amino)propanonitrila
[00528] O composto 347 do título foi preparado em uma maneira
241 / 266 análoga à preparação de 347 Rendimento 12,4 %. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,80 – 6,61 (m, 3H), 5,68 – 5,57 (m, 1H), 5,30 (dd, J = 12,4,6,0 Hz,1H), 4,76-4,62 (m, 2H), 4,51 – 4,30 (m, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 2,81 – 2,64 (m, 3H). LC-MS (m/z) 446,3(M+H+) Composto 348: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)amino)pirimidino-2-carbonitrila Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00529] Etapa 1. Preparação de (R)-3-((2-cianopirimidin-4- il)amino)pirrolidino-1-carbamato de terc-butila. Frasco de boca única seco de 100 mL (R)-3-aminopirrolidino-1-carbamato de terc-butila (187 mg, 1,0 mmol), 4-cloro-pirimidino-2-carbonitrila (140 mg, 1,0 mmol), Cs2CO3 (978 mg, 3,0 mmol) e DMF (5 mL). O sistema de reação foi agitado a 100ºC por 3 horas. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio anidro, e filtradas. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir o (R)-3-((2-cianopirimidin-4- il)amino)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (sólido amarelo, 280 mg, Rendimento: 96,8 por cento). LC-MS (ESI) m/z:[M + H] = 290,2
[00530] Etapa 2. Preparação de (R)-4-(pirrolidin-3- ilamino)pirimidino-2-carbonitrila. A uma mistura vigorosamente agitada de (R)-3-((2-ciano-pirimidin-4-il)amino)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 0,97 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (5 mL) às gotas. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 0,5 hora e concentrada sob vácuo para produzir a (R)-4-(pirrolidin-3-ilamino)pirimidino- 2-carbonitrila (180 mg bruto) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: [M
242 / 266 + H] = 190,2
[00531] Etapa 3. Preparação de 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)amino)pirimidino-2- carbonitrila. Frasco de boca única seco de 50 mL (R)-4-(pirrolidin-3-ilamino) pirimidino-2-carbonitrila (180 mg, 0,95 mmol), (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona (193 mg, 0,7 mmol) e TEA (7 mL) em THF (15 mL). O sistema de reação foi submetido ao refluxo por 2 horas e depois concentrado. A cromatografia de coluna do produto bruto (eluente: éter de petróleo / acetato de etila razão de volume : 100/1 a 55/45) para dar 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)pirrolidin-3-il)amino)pirimidino-2-carbonitrila 348 (sólido branco, 51 mg, Rendimento: 18,3 por cento). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,17 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 – 6,65 (m, 3H), 6,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,0, 8,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 74,7 Hz, 1H ),3,96 (dd, J = 12,5, 4,9 Hz, 1H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,65 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,37 (ddd, J = 18,6, 12,0, 1,8 Hz, 1H), 2,72 (ddd, J = 18,6, 8,5, 1,6 Hz, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,06 – 1,97 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z:[M+H]=398,2 Composto 349: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa Etapa5 5
[00532] Etapa 1: 2-amino-4-metoxifenol (800 mg,5,76 mmol), cloreto de 2-cloropropanoíla (731 mg, 5,76 mmol) e K2CO3 (1,59 g, 11,5 mmol) foram dissolvidos em DMF(15 mL). A mistura foi agitada a 100ºC durante a
243 / 266 noite. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 5/1) para dar 6-metóxi-2-metil-2H-benzo[b][1,4] oxazin- 3(4H)-ona como um sólido amarelo (850 mg) .Rendimento 76,6%. LC-MS (m/z) 194,2 (M + H+).
[00533] Etapa 2: BBr3 (1,6 mL, 1,66 mmol) foi adicionado à solução de 6-metóxi-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (160 mg, 0,83 mmol) em DCM (5 mL) a -78ºC. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. H2O foi adicionada e 90 mg de 6-hidróxi-2-metil-2H- benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona como um sólido cinza foram obtidos. Rendimento 60,4%
[00534] Etapa 3: 6-hidróxi-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona (90 mg, 0,5 mmol), 3-(tosilóxi)azetidino-1-carbamato de terc-butila (181 mg, 0,55 mmol) e CS2CO3 (326 mg, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). A mistura foi agitada a 100ºC por 3 horas. O solvente foi evaporado até a secura e purificado pela cromatografia cintilante (PE/EA = 5/1) para dar 3-((2-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi)azetidino-1- carboxilato de terc-butila como um óleo incolora (15 mg). Rendimento de 9,0% LC-MS (m/z) 333,2 (M - H+).
[00535] Etapas 4 e 5: O composto 349 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 192. Rendimento 23,1% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,33 (brs, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 – 6,71 (m, 3H), 6,71 – 6,59 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,37 – 5,31 (m, 1H), 4,89-4,78 (m, 1H), 4,65 – 4,43 (m, 3H), 4,30 – 4,05 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,74-2,62 m, 1H), 1,56 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 443,2 (M+H+). Composto 350: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-7-fluoro-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)- ona
[00536] O composto 350 do título foi preparado em uma maneira
244 / 266 análoga à preparação de 349. Depois da separação pela HPLC quiral para produzir dois enantiômeros únicos desconhecidos 350-A e 350-B:
F F O O HN O N N N O
F (350-B) LC-MS (m/z): 461,3[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,33 (s, 1H), 6,81 – 6,73 (m, 4H), 6,67 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 4,88 – 4,80 (m, 1H), 4,59 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,55 – 4,44 (m, 2H), 4,40 – 4,31 (m, 1H), 4,21 – 4,11 (m, 1H), 3,38 (ddd, J = 18,6, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,6, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H). (350-A) LC-MS (m/z): 461,3[M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (s, 1H), 6,82 – 6,70 (m, 4H), 6,71 – 6,64 (m, 1H), 6,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 4,88 – 4,80 (m, 1H), 4,57 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,53 – 4,45 (m, 2H), 4,40 – 4,32 (m, 1H), 4,20 – 4,11 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,5, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 18,5, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Composto 351: 3-fluoro-5-((5S)-1-(3-((7-fluoro-2-metil-3-oxo-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-5-il)benzonitrila
CN F O O HN O N N N O F
[00537] O composto 351 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 349. LC-MS (m/z): 468,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,01 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 – 7,17 (m, 2H), 6,86 – 6,84 (m, 1H), 6,78 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H),
245 / 266 5,52 – 5,42 (m, 1H), 4,90 – 4,83 (m, 1H), 4,66 – 4,56 (m, 1H), 4,55 – 4,45 (m, 2H), 4,43 – 4,33 (m, 1H), 4,25 – 4,12 (m, 1H), 3,43 (ddd, J = 18,7, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,7, 6,4, 1,7 Hz, 1H), 1,57 – 1,53 (m, 3H). Composto 352: 7-fluoro-2-metil-6-((1-((S)-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
O O HN O N N N O F
[00538] O composto 352 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 349. LC-MS (m/z): 425,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,44 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,33 – 7,27 (m, 2H), 7,25 – 7,19 (m, 3H), 6,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,45 – 5,38 (m, 1H), 4,84 – 4,76 (m, 1H), 4,58 (qd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 4,52 – 4,42 (m, 2H), 4,36 – 4,28 (m, 1H), 4,19 – 4,12 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 18,6, 12,1, 1,7 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 18,6, 6,0, 1,7 Hz, 1H), 1,55 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 3H). Composto 353: 6-((1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
F F O O HN O N N N O
[00539] O composto 353 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 349. LC-MS (m/z): 443,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,99 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,79 – 6,77 (m, 1H), 6,77 – 6,72 (m, 2H), 6,68 (tt, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,36 – 5,28 (m, 1H), 4,88 – 4,81 (m, 1H), 4,58 (qd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 4,54 – 4,45 (m, 2H), 4,28 – 4,21 (m, 1H), 4,17 – 4,10 (m, 1H), 3,35 (ddd, J = 18,6, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,69
246 / 266 (ddd, J = 18,6, 6,4, 1,7 Hz, 1H), 1,56 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 3H). Composto 354: 3-fluoro-5-((5S)-1-(3-((2-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]oxazin-6-il)óxi)azetidino-1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 5-il)benzonitrila
CN F O O HN O N N N O
[00540] O composto 354 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 349. LC-MS (m/z): 450,4[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,85 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 – 7,16 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,36 – 6,30 (m, 1H), 6,28 – 6,22 (m, 1H), 5,47 – 5,36 (m, 1H), 4,89 – 4,79 (m, 1H), 4,62 – 4,44 (m, 3H), 4,34 – 4,21 (m, 1H), 4,20 – 4,08 (m, 1H), 3,46 – 3,33 (m, 1H), 2,68 (ddd, J = 18,5, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 1,58 – 1,52 (m, 3H). Composto 355: 2-metil-6-((1-((S)-5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-il)óxi)-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona
O O HN O N N N O
[00541] O composto 355 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação do composto 349. LC-MS (m/z): 407,2[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,85 – 8,78 (br, 1H), 7,33 – 7,28 (m, 2H), 7,25 – 7,19 (m, 3H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,38 (ddd, J = 12,1, 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,80 (tt, J = 6,4, 4,1 Hz, 1H), 4,57 (qd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 4,27 – 4,20 (m, 1H), 4,15 – 4,08 (m, 1H), 3,36 (ddd, J = 18,6, 12,1, 1,7 Hz, 2H), 2,74 (ddd, J = 18,6, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
247 / 266 Composto 356: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- ((6-metoxipiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metanona
[00542] O composto 356 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 rendimento: 46,3%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 – 6,75 (m, 2H), 6,71-6,64 (m, 1H), 6,29 (dd, J = 9,6, 8,0 Hz, 2H), 5,55 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 – 3,59 (m, 2H), 3,36-3,25 (m, 1H), 2,74 – 2,44 (m, 3H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,17- 2,05 (m, 1H). LC-MS (m/z) 403,2(M+H+). Composto 357: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)piridin-2(1H)-ona
[00543] A uma solução de ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)((R)-3-((6-metoxipiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metanona (10 mg, 0,025 mmol) e NaI (11 mg, 0,075 mmol) em ACN (3 mL) TMSCl (8 mg, 0,075 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80ºC por 5 horas. concentrada e o resíduo foi purificado pela TLC(PE/EA = 1/1) para dar 6- (((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil) - pirrolidin-3-il)óxi)piridin-2(1H)-ona 357 como um óleo incolor (6 mg., 61,9%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,43 (s, 1H), 6,82 – 6,75 (m, 2H), 6,72 – 6,53 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,36 – 5,25 (m, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,07 – 3,80 (m, 2H), 3,73 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 3,31 (dd, J = 18,4, 11,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 18,3, 8,9 Hz, 1H), 2,30 – 2,05 (m,
248 / 266 2H). LC-MS (m/z) 389,3(M+H+). Composto 358: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- ((6-((2-morfolinoetil)amino)piridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metanona dioxano
[00544] ((R)-3-((6-cloropiridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)((S)-5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (20 mg, 0,05 mmol), 2- morfolinoetan-1-amina (13 mg, 0,1 mmol), NaOtBu (7,2 mg, 0,075 mmol), Pd2(dba)3 (4,5 mg, 0,005 mmol) e BINAP (3 mg, 0,005 mmol) foram adicionados ao dioxano (3 mL) sob atmosfera N2. A mistura foi agitada a 90ºC durante a noite. concentrada e o resíduo foi purificado pela TLC(DCM/MeOH = 20/1) para dar o composto 358 do título como óleo marrom (5 mg, 20,0%) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,43 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 – 7,17(m, 1H). 6,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37-5,30 (m, 1H), 4,31 – 3,67 (m, 9H), 3,66-3,42 (m, 3H), 3,41 – 3,15 (m, 3H), 3,10-2,77 (m, 3H), 2,72 – 2,58 (m, 1H), 2,30 – 2,04 (m, 2H). LC-MS (m/z) 501,3(M+H+). Composto 359: 2-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidino-4-carbonitrila
[00545] ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- hidroxipirrolidin-1-il)metanona (70 mg, 0,24 mmol), 2-cloropirimidino-4- carbonitrila (40 mg, 0,29 mmol) e CS2CO3 (156 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL). a mistura foi agitada a 120ºC durante a noite. concentrada e purificada pela TLC(DCM/MeOH = 25/1) para dar o composto
249 / 266 do título 359 como óleo incolor (12 mg, 12,6%) 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,83 – 6,62 (m, 3H), 5,75-5,65 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 4,13 – 3,92 (m, 2H), 3,89 – 3,63 (m, 3H), 3,42-3,24 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,30- 2,12 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:399,2. LC-MS (m/z) 399,2(M+H+). Composto 360: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidino-4-carbonitrila
[00546] O composto 360 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256. Rendimento: 12,6%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,84 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,84 – 6,66 (m, 3H), 5,71 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,93 – 3,71 (m, 2H), 3,60-3,42 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,29-2,13(m, 2H). LC-MS (m/z) 399,2(M+H+). Composto 361: 6-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidino-4-carboxamida
[00547] O composto 361 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 360. rendimento 14,0% 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,86 – 6,59 (m, 4H), 5,70 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,40 – 5,26 (m, 1H), 4,12 – 3,85 (m, 2H), 3,83-3,55 (m, 3H), 3,44 – 3,25 (m, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,33–2,11(m, 2H). LC-MS (m/z) 417,2(M+H+).
250 / 266 Composto 362: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidino-2-carbonitrila
[00548] O composto 362 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256. rendimento: 22,2 % 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J =6,0 Hz, 1H), 6,85 – 6,72 (m, 2H), 6,72 – 6,56 (m, 1H), 5,73-5,67 (m, 1H), 5,40 – 5,24 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,92 – 3,64 (m, 3H), 3,63-2,3,43 (m, 1H), 3,41-3,28 (m, 1H), 2,714-3,63 (m, 1H), 2,31 – 2,03 (m, 2H). LC-MS (m/z) 399,2 (M+H+). Composto 363: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- ((5-fluoro-4-metoxipirimidin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)metanona
[00549] O composto 363 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256. Rendimento 3,0%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,83 – 6,73 (m, 2H), 6,72 – 6,60 (m, 1H), 5,46 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,35 – 5,27 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,60-3,43 (m, 2H), 3,37-3,26 (m, 1H), 2,72-2,61 (m, 1H), 2,35 – 2,05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 442,3 (M+H+). Composto 364: 4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol - 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidino-2-carboxamida
251 / 266
[00550] O composto 364 do título foi preparado em 50% de rendimento a partir do composto 363 pela hidrólise usando NaOH 1 N em MeOH. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,56 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,93 – 6,72 (m, 3H), 6,71 – 6,54 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,36 – 5,25 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 13,2, 4,2 Hz, 1H), 3,93 – 3,76 (m, 2H), 3,76-3,58 (dd, J = 17,2, 8,0 Hz, 2H), 3,39-3,26 (m, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,30-2,11 m, 2H). LC-MS (m/z) 417,2 (M+H+). Composto 365: 6-cloro-5-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)picolinonitrila
[00551] O composto 365 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256. Rendimento de 9,3%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,62 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 – 6,74 (m, 2H), 6,73-6,63 (m, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,14-3,89 (m, 2H), 3,88-3,58 (m, 3H), 3,39-3,28 (m, 1H), 2,74- 2,62 (m, 1H), 2,37 – 2,10 (m, 2H). LC-MS (m/z) 432,2 (M+H+). Composto 366: (4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-2-il)(metil)carbamato de terc-butila
[00552] O composto 366 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256. Rendimento 66,7% 1H RMN (400 MHz,
252 / 266 Clorofórmio-d) δ 8,35 (dd, J = 5,6, 0,8 Hz, 1H), 6,89 – 6,74 (m, 2H), 6,72 – 6,62 (m, 1H), 6,40 (dd, J = 5,6, 0,8Hz, 1H), 5,65 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz,1H), 3,98 (dd, J = 13,2, 4,4 Hz, 1H), 3,93 – 3,78 (m, 2H), 3,76 – 3,61 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,35 – 3,26 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,28 – 2,05 (m, 2H), 1,53 (s, 9H). LC-MS (m/z) 503,3 (M + H+) Composto 367: ((R)-3-((2-aminopirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)((S)-5-(3,5- difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00553] O composto 367 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256. Rendimento de 94,1%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,79 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 5,31 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 4,07-3,96 (m, 1H), 3,94-3,79 (m, 2H), 3,78-3,64 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 18,4, 11,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J = 18,4, 8,4 Hz, 1H), 2,29-2,13 (m, 2H). LC- MS (m/z) 389,2 (M+H+) Composto 368: N-(4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-2-il)acetamida
[00554] O composto 368 do título foi preparado em 40% de rendimento a partir do composto 367 pela reação de acetilação . LC-MS (m/z) 431,3 (M + H+) Composto 369: N-(4-(((R)-1-((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)pirrolidin-3-il)óxi)pirimidin-2-il)ciclopropano-
253 / 266 carboxamida
[00555] O composto 369 do título foi preparado em 67,6% de rendimento a partir do composto 367 pela reação de acilação. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,87 – 6,74 (m, 2H), 6,72-6,62(m, 1H), 6,40 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,62 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 12,0,9,6 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 3,90 – 3,76 (m, 2H), 3,75 – 3,55 (m, 2H), 3,37-3,27 (m, 1H), 2,71-2,63 m, 1H), 2,29 – 2,05 (m, 2H), 1,67 – 1,57 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 2H), 0,98 – 0,83 (m, 2H). LC-MS (m/z) 457,3 (M+H+) Composto 370: ((S)-5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)((R)-3- ((2-(metilamino)pirimidin-4-il)óxi)pirrolidin-1-il)metanona
[00556] O composto 370 do título foi preparado em uma maneira análoga à preparação de 256 Rendimento 88,2%. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,85 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,86 – 6,75 (m, 2H), 6,72-6,64 (m, 1H), 6,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,32 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 1H), 4,10 – 3,99 (m, 1H), 3,95 – 3,80 (m, 2H), 3,79-3,62 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 18,4, 11,9 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 4,0 Hz,, 3H), 2,70 (dd, J = 18,4, 8,8 Hz, 1H), 2,35 – 2,16 (m, 2H). LC-MS (m/z) 403,2 (M+H+) Composto 371: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-(2- fluoro-5-((2-morfolinoetil)amino)benzilideno)azetidin-1-il)metanona
254 / 266 dioxano
[00557] (S)-(3-(bromometileno)azetidin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5- di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (51 mg, 0,142 mmol) foi dissolvida em dioxano (3 mL) e água (1,5 mL). Seguida pela adição de 4-fluoro-N-(2- morfolinoetil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (50 mg, 0,142 mmol) e Na2CO3 (30 mg, 0,285 mmol), depois a mistura de reação foi desgaseificada com argônio por três vezes e agitadas a 80°C por 3 horas. EtOAc (150 mL) foi adicionado e agitado a 20°C. Seguido pela solução aquosa de NaHCO3 (150 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com água (100 mL x 3) e salmoura (100 mL), secadas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob vácuo. O bruto foi purificado pela pré-HPLC para dar 10 mg do composto 371 do título como um sólido branco. Rendimento: 14,3%. Massa (ESI): m/z calculado para C26H28F3N5O2 499,2, encontrado 500,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 6,83 – 6,80 (m, 1H), 6,78-6,62 (m, 3H), 6,10 (s, 1H), 5,30 (dd, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,9 Hz, 8H), 3,65- 3,46 (m, 1H), 3,44-3,28 (m, 3H), 3,11-2,92 (m, 1H), 2,74-2,67 (m, 1H), 1,24 (s, 6H). Composto 372: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-6-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona Etapa 1 Tris(o-tolil)fosfina, micro-ondas, Etapa 2
[00558] Etapa 1: 2-amino-4-bromo-5-fluorofenol (300 mg, 1,46 mmol) foi dissolvido em 12 mL de THF seco. CDI (283 mg, 1,75 mmol) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida
255 / 266 ao refluxo por 1 hora. À solução resultante foi concentrada a vácuo, purificada pela cromatografia em gel de sílica para produzir 300 mg de 5- bromo-6-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona como um sólido amarelo. rendimento: 89 %.
[00559] Etapa 2: O composto do título (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)-6-fluorobenzo[d] oxazol-2(3H)-ona (10 mg) foi preparado em um rendimento de 18% como sólido branco a partir de 5-bromo-6-fluorobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona e (S)- (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3-metilenoazetidin-1- il)metanona de acordo com o procedimento esboçado por 372. LC-MS (m/z): 429,1[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,99 – 9,63 (br, 1H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82 – 6,74 (m, 2H), 6,72 – 6,63 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 5,66 – 5,48 (m, 1H), 5,16 – 4,81 (m, 4H), 3,54 – 3,36 (m, 1H), 2,82 – 2,66 (m, 1H). Composto 373: (S)-3-(1-(3-((5-fluoro-2-oxoindolin-6-il)metileno)azetidino - 1-carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrila
[00560] O composto 373 do título foi preparado em 28,1% de rendimento a partir de 6-(azetidin-3-ilidenometil)-5-fluoroindolin-2-ona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. Massa (ESI): m/z calculado para C23H18FN5O2 415,1, encontrado 416,0 [M + H]+.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9,77 (s, 1H), 7,60-7,44 (m, 3H), 6,98-6,83 (m, 3H), 6,58 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,39-5,34 (dd, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 4,97-4,85 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 2H), 1,47-1,02 (m, 2H). Composto 374: (S)-5-((1-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)azetidin-3-ilideno)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
256 / 266
[00561] O composto 374 do título foi preparado em 47,3% de rendimento a partir de 5-(azetidin-3-ilidenometil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. Massa (ESI): m/z calculado para C21H16F2N4O3 410,1, encontrado 411,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,57 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,02 (m, 2H), 6,97-6,85 (m, 3H), 6,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,36- 6,34 (m, 1H), 5,26 (dd, J = 12,1, 6,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,39 (ddd, J = 18,7, 12,2, 1,7 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 18,6, 6,7, 1,8 Hz, 1H). Composto 375: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(3- ((4,6-di-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il)metil)azetidin-1-il)metanona
[00562] O composto 375 do título foi preparado em 45,2% de rendimento a partir de 5-(azetidin-3-ilmetil)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- c]pirazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto 203. Massa (ESI): m/z calculado para C19H20F2N6O 386,2, encontrado 386,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,75 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10 (tt, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 7,05-6,94 (m, 1H), 6,94-6,75 (m, 2H), 5,20 (dd, J = 12,1, 6,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,50-3,18 (m, 2H), 3,08 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 1H), 2,62 (ddd, J = 18,7, 6,6, 1,8 Hz, 1H). Composto 376: (S)-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidin-1-il)(5- (3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
257 / 266 dioxano bruto Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 bruto Etapa 4 Etapa 5 Etapa 6
[00563] Etapa 1: 6-bromo-3,5-difluoro-1H-indazol-1-carbamato de terc-butila. 6-bromo-3,5-difluoro-1H-indazol (4,0 g, 17,16 mmol) foi dissolvido em 40 mL de ACN seco. (Boc)2O ( 5,6 g, 25,57 mmol), DMAP (208 mg, 1,71 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (5,5 g, 96%) como um sólido amarelos. (ES, m/s): 333,1 [M + H]+
[00564] Etapa 2: 3,5-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila 6-bromo-3,5- difluoro-1H-indazol-1-carbamato de terc-butila (5,0 g, 15,01 mmol) foi dissolvido em 100 mL de dióxido seco. 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’- bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,7 g, 22,53 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,09 g, 1,49 mmol), KOAc (3,0 g, 30,61 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 5,0 horas a 90 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar o composto desejado (9 g, bruto)
258 / 266 como óleo marrom que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/s): 281,1 [M + H]+
[00565] Etapa 3: 3,5-difluoro-6-hidróxi-1H-indazol-1-carbamato de terc-butila. 3,5-difluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indazol-1-carboxilato de terc-butila (9,0 g, bruto) foi dissolvido em 100 mL de THF seco e NaOH (aq) (50 mL, 1 N). H2O2 (50 mL, 3% em H2O) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas na temperatura ambiente. O pH da mistura resultante foi ajustado até 3 - 4 com HCl (aq, 1 N). A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (1,9 g, 47%) como um óleo amarelo. (ES, m/s): 271,2 [M + H]+
[00566] Etapa 4: 6-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)óxi)-3,5- difluoro-1H-indazol-1-carboxilato de terc-butila 3,5-difluoro-6-hidróxi-1H- indazol-1-carbamato de terc-butila (1,5 g, 5,55 mmol) foram dissolvidos em 30 mL de THF seco. DEAD (1,45 g, 8,33 mmol), 3-hidroxiazetidino-1- carboxilato de terc-butila (1,15 g, 6,65 mmol), PF3 (2,18 g, 8,32 mmol) foram adicionados à solução acima a 0 graus C sob nitrogênio. A mistura foi agitada por 45 minutos a 60 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (1,5 g, 63 %) como um sólido branco. (ES, m/s): 426,3 [M + H]+
[00567] Etapa 5: Trifluoroacetato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluoro- 1H-indazol 6-((1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)óxi)-3,5-difluoro-1H- indazol-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,35 mmol) foi dissolvido em 5 mL de DCM seco. TFA (2 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 45 minutos na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo para dar o composto desejado (300 mg, bruto) como óleo marrom que foi usado para a etapa seguinte sem
259 / 266 purificação adicional. (ES, m/s): 225,3 [M - H]-
[00568] Etapa 6: (S)-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidin-1- il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona (S)-(5-(3,5- difluoro-fenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona foi dissolvida em 5 mL de THF seco e 2 mL de TEA. Trifluoroacetato de 6- (azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluoro-1H-indazol (300 mg, bruto) em 5 mL de THF foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 70 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 37 do título6 (69 mg, 45%) como um sólido branco. (ES, m/s): 434,3[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (brs, 1H), 7,60 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,11 (tt, J = 9,4, 2,4 Hz, 1H), 7,03 – 7,00 (m, 1H), 6,95 – 6,87 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,53 (brs, 2H), 4,05 (brs, 2H), 3,43 – 3,37 (m, 1H), 2,69 – 2,59 (m, 1H). Composto 377: (S)-3-(1-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidino-1- carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)-5-fluorobenzonitrila
[00569] O composto 377 do título como um sólido branco (13 mg, 25 %) foi preparado a partir de (S)-3-(1-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-5-il)-5-fluorobenzonitrila e trifluoroacetato de 6-(azetidin-3-ilóxi)- 3,5-difluoro-1H-indazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto 376 (ES, m/s): 441,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,41 (brs, 1H), 7,75 (ddd, J = 8,6, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,63 – 7,52 (m, 2H), 7,51 – 7,37 (m, 1H), 7,08 – 6,98 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H), 5,20 – 5,12 (m, 1H), 4,53 (brs, 2H), 4,02 (brs, 2H), 3,44
260 / 266 – 3,37 (m, 1H), 2,70 (ddd, J = 18,8, 7,0, 1,6 Hz, 1H). Composto 378: (3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidin-1-il)(5-(5- fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
[00570] O composto 378 do título como um sólido branco (10 mg, 15 %) foi preparado a partir de (S)-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)(1H-imidazol-1-il)metanona e trifluoroacetato de 6-(azetidin-3- ilóxi)-3,5-difluoro-1H-indazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto 376 (ES, m/s): 417,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (brs, 1H), 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 9,8, 2,4 Hz, 1H), 7,06 – 7,03 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 12,2, 6,8 Hz, 1H), 5,18 – 5,10 (m, 1H), 4,51 (brs, 2H), 4,03 (brs, 2H), 3,45-3,36 (m, 1H), 2,76 – 2,63 (m, 1H). Composto 379: (3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidin-1-il)(5-fenil- 4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona
O (S) N N TFA HN N O HN N N N
F F HN THF, TEA N N O 70oC,1.0 h, 16% N O
F F
[00571] O composto 379 do título como um sólido branco (10 mg, 16 %) foi preparado a partir de (S)-(1H-imidazol-1-il)(5-fenil-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-il)metanona e trifluoroacetato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-3,5-difluoro- 1H-indazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto 376. (ES, m/s): 398,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (brs, 1H),
261 / 266 7,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,33 – 7,28 (m, 2H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 2H), 7,01 – 6,99 (m, 1H), 6,82 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 12,0, 6,0 Hz, 1H), 5,17-5,12 (m, 1H), 4,50 (brs, 2H), 4,00 (brs, 2H), 3,44 – 3,35 (m, 1H), 2,61 – 2,53 (m, 1H). Composto 380: 3-(1-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidino-1- carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)benzonitrila
[00572] O composto 380 do título como um sólido branco (10 mg, 15 %) foi preparado a partir de (S)-3-(1-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,5-di-hidro- 1H-pirazol-5-il)benzonitrila e trifluoroacetato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-3,5- difluoro-1H-indazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto 376 (ES, m/s): 423,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (brs, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,64 (brs, 1H), 7,59 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,55 – 7,51 (m, 2H), 7,05 – 6,99 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 12,2, 6,6 Hz, 1H), 5,18-5,12(m, 1H), 4,51 (brs, 2H), 4,01 (brs, 1H), 3,44 – 3,34 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H). Composto 381: 5-(1-(3-((3,5-difluoro-1H-indazol-6-il)óxi)azetidino-1- carbonil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-5-il)nicotinonitrila
[00573] O composto 381 do título como um sólido branco (10 mg, 15 %) foi preparado a partir de (S)-5-(1-(1H-imidazol-1-carbonil)-4,5-di-hidro-
262 / 266 1H-pirazol-5-il)nicotinonitrila e trifluoroacetato de 6-(azetidin-3-ilóxi)-3,5- difluoro-1H-indazol de acordo com o procedimento esboçado para o composto 376 (ES, m/s): 423,4 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (brs, 1H), 8,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,07 – 7,03 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,2, 7,2 Hz, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,51 (brs, 2H), 4,04 (brs, 2H), 3,46 – 3,38 (m, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H). Composto 382: trifluoroacetato de (4-(4-(3-aminoprop-1-in-1-il)pirimidin-2- il)piperazin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)metanona Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3
[00574] Etapa 1: (3-(2-cloropirimidin-4-il)prop-2-in-1-il)carbamato de terc-butila. 2,4-dicloropirimidina (444 mg, 3,00 mmol) foi dissolvida em 20 mL de DMF seco e TEA (2 mL). Prop-2-in-1-ilcarbamato de terc-butila (930 mg, 6,00 mmol), Pd(PF3)2Cl2 (210 mg, 0,30 mmol), CuI (114 mg, 0,60 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2,0 horas na temperatura ambiente. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo para dar o composto desejado (700 mg, 87%) como sólido marrom que foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional. (ES, m/s): 268,5 [M + H]+
[00575] Etapa 2: (3-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H- pirazol-1-carbonil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)prop-2-in-1-il)carbamato de
263 / 266 terc-butila (5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(piperazin-1-il)- metanona (300 mg, 1,12 mmol) foi dissolvida em 5 mL de THF seco. (3-(2- cloropirimidin-4-il)prop-2-in-1-il)carbamato de terc-butila (331 mg, 1,12 mmol), TEA (227 mg, 2,24 mmol) foram adicionados à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 70 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto do título (200 mg, 40%) como um sólido marrom. (ES, m/s): 526,5 [M + H]+
[00576] Etapa 3: Trifluoroacetato de (4-(4-(3-aminoprop-1-in-1- il)pirimidin-2-il)-piperazin-1-il)(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol- 1-il)-metanona. (3-(2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)pirimidin-4-il)prop-2-in-1-il)carbamato de terc-butila (50 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 4 mL de DCM seco. TFA (1 mL) foi adicionado à solução acima na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo. A purificação pela HPLC Preparativa Cintilante com as seguintes condições (IntelFlash-1): Coluna, C18 gel de sílica; fase móvel, H2O 0,05% de TFA/ACN = 100:0 aumentando para H2O (0,05% de TFA）/ACN = 60:40 dentro de 25 min; Detector, UV 254 nm. para dar o composto 382 do título (10 mg, 21%) como um sólido amarelo. (ES, m/s): 426,2[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,36 (brs, 2H), 7,15-7,07 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,26 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,07 (brs, 2H), 3,81 – 3,49 (m, 8H), 3,44 – 3,34 (m, 1H), 2,70-2,61 (m, 1H). Composto 383: (S)-6-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazino-3-carbonitrila
264 / 266 micro-ondas,
[00577] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- (piperazin-1-il)metanona (165 mg, 0,56 mmol) foi dissolvida em 4 mL de DMF seco. 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazino-3-carbonitrila (100 mg, 0,56 mmol) e DIEA (145 mg, 1,12 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1,0 hora a 140 graus C sob micro-ondas. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 383 do título (60 mg, 25%) como um sólido branco. (ES, m/s): 437,4[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,26 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 7,13–7,06 (m, 2H), 7,02–6,96 (m, 2H), 5,28–5,20 (m, 1H), 3,61 (m, 8H), 3,39–3,32 (m, 1H), 2,68–2,58 (m, 1H). Composto 384: (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)(4-(5- metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piperazin-1-il)metanona
[00578] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)- (piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvida em 10 mL de DMF seco. 2-bromo-5-metil-1,3,4-tiadiazol (91 mg, 0,51 mmol) e t-BuOK (77 mg, 0,68 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para
265 / 266 dar o composto 384 do título (30 mg, 23%) como um sólido amarelo. (ES, m/s): 393,2[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 7,13–7,06 (m, 2H), 6,98 (dt, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 5,24 (dd, J=11,6, 9,8 Hz, 1H), 3,73–3,65 (m, 2H), 3,53–3,47(m, 2H), 3,45 –3,37 (m, 4H), 3,37–3,33 (m, 1H), 2,68–2,58 (m, 1H), 2,50 (s, 3H). Composto 385: (S)-2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)pirimidino-5-carbonitrila
[00579] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il) (piperazin-1-il)metanona (200 mg, 0,68 mmol) foi dissolvida em 10 mL de DMF seco. 2-cloropirimidino-5-carbonitrila (95 mg, 0,68 mmol) e TsOH (39 mg, 0,20 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 100 graus C. A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 385 do título (126 mg, 47%) como um sólido branco. (ES, m/s): 398,2[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 8,55 – 8,53 (m, 2H), 6,91 – 6,82 (m, 2H), 6,80 – 6,71 (m, 2H), 5,01 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,73 – 3,52 (m, 4H), 3,48 – 3,23 (m, 4H), 3,18–3,10 (m, 1H), 2,46 – 2,36 (m, 1H). Composto 386: (S)-2-(4-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1- carbonil)piperazin-1-il)-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona
H Cl N N F F
F F O N
O O (S) 1,4-dioxano DIEA, 1.4-dioxane (S) N N N N 100oC, o/n, 22% N H
N N N N NH O N
[00580] (S)-(5-(3,5-difluorofenil)-4,5-di-hidro-1H-pirazol-1-il)
266 / 266
(piperazin-1-il)metanona (100 mg, 0,34 mmol) foi dissolvida em 10 mL de 1,4-dioxano seco. 2-Cloro-5,7-di-hidro-6H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ona (86 mg, 0,51 mmol) e DIEA (88 mg, 0,68 mmol) foram adicionados à solução acima sob nitrogênio na temperatura ambiente.
A mistura foi agitada por 1 durante a noite a 100 graus C.
A mistura foi extraída com EA, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada a vácuo.
A purificação pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto 386 do título (32 mg, 22%) como um sólido rosa. (ES, m/s): 428,2[M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO–d6) δ 11,10 (brs, 1H), 7,93 (brs, 1H), 7,13 – 7,05 (m, 2H), 7,02 – 6,93 (m, 2H), 5,24 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,77 – 3,44 (m, 8H), 3,40 (s, 2H), 3,39 – 3,34 (m, 1H), 2,67–2,58 (m, 1H).

Claims (30)

REIVINDICAÇÕES:
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser um inibidor de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas ou sulfonamida ou pró-fármaco do mesmo, o composto da estrutura: em que: R1 é uma porção C3-C14 cíclica ou heterocíclica, particularmente substituída ou não substituída, C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila com 0 a 3 heteroátomos; ou C5-C14 arila com 0 a 3 heteroátomos, substituída ou não substituída; R2 é uma porção C3-C14 heterocíclica, particularmente substituída ou não substituída, C3-C9 cicloalquila com 1 a 3 heteroátomos, cicloalquenila ou cicloalquinila; ou C5-C14 arila com 1 a 3 heteroátomos, substituída ou não substituída; e R3 e R4 são independentemente H, hidrocarbila com 0 a 3 heteroátomos, substituída ou não substituída ou substituída com heteroátomo, em que R3 e R4 são opcionalmente ligados para formar um anel de 3 a 8 membros com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O; em que se R3 for H, R4 é outro que não H ou fenila (excluindo o composto 17 da US2012122889); ou uma sulfonamida correspondente do composto, ou um sal, hidrato ou estereoisômero do composto farmaceuticamente aceitáveis ou sulfonamida correspondente.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
R1 é (a) fenila substituída ou não substituída; (b) 2-, 3- ou 4-piridina substituída ou não substituída; (c) naftila ou 3-azanaftila substituída ou não substituída; (d) ciclo-hexila, ciclopentila com 0 a 3 heteroátomos substituídas ou não substituídas; ou (e) ciclopenteno ou ciclopentadieno com 0 a 3 heteroátomos, substituídos ou não substituídos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é substituído ou não substituído: fenila, ciclo-hexila, furano, tiofeno ou azol.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é substituído ou não substituído: fenila ou ciclo-hexila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é fenila substituída ou não substituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é substituído com flúor (por exemplo, 3,5-difluorofenila) ou fenila não substituída.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R2 é um anel C3-C6 saturado ou insaturado substituído ou não substituído com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R2 é um anel C3-C6 saturado substituído ou não substituído com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O:
N, por exemplo, aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina; N e O, por exemplo, oxaziridina, isoxaziridina, oxazetidina, oxazolidina, oxazinano; N e S, por exemplo, tiaziridina, tiazetidina, tiazolidina, tiazinano; N e N, por exemplo, diaziridina, diazetidina, diazolidina (pirazolidina), diazinano.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R2 é um anel C3-C6 insaturado substituído ou não substituído compreendendo 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O: N, por exemplo, pirrol, di-hidropirrol, piridina, di- hidropiridina, tetra-hidropiridina; N e N/S/O, por exemplo, azol (por exemplo, pirazol, di- hidropirazol, imidazol, triazol, tetrazol, pentazol, oxazol, isoxazol, tiazol ou isotiazol), pirimidina, oxazina, tiazina, triazina, ozadiazina, tiadiazina.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R2 é um anel C5 saturado ou insaturado substituído ou não substituído (por exemplo, cicloalquila, cicloalquenila ou arila) com 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R2 é pirrolidina, di-hidro-pirazol ou isoxazolidina
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4 não são ligados, R3 é H ou C1-C4 alquila e R4 é uma porção C3-C14 cíclica ou heterocíclica, particularmente substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila; ou substituído ou não substituído, com 0 a 3 heteroátomos C5- C14 arila.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4 não são ligados, R3 é H ou Me e R4 é um anel C4-C9 substituído ou não substituído, com 0 a 3 heteroátomos.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4 não são ligados, R3 é H ou Me e R4 é C4-6 cicloalquila ou pirrolidina.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4 não são ligados, R3 e R4 são ligados para formar um anel de 4 a 8 membros compreendendo 1 a 3 heteroátomos: N ou N e N/S/O;
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que: R3 e R4 são ligados para formar um anel de heterocicloalquila de 4 a 6 membros, contendo N, opcionalmente fundido a um segundo anel, tal como fenila, para formar por exemplo, isoindolina.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são ligados para formar um anel de heterocicloalquila de 4 a 6 membros, contendo N ligado a um através de um ligador L (por exemplo, –CH2-, -O -, -CH-) a R5 em que: R5 é uma porção C3-C14 cíclica ou heterocíclica, particularmente substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos C3-C9 cicloalquila, cicloalquenila ou cicloalquinila; ou substituída ou não substituída, com 0 a 3 heteroátomos C5- C14 arila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que L é –CH2-.
19. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que L é -O-.
20. Composto de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que L é -CH-.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que: R5 é (a) fenila substituída ou não substituída; (b) 2-, 3- ou 4-piridina substituída ou não substituída; (c) naftila ou 3-azanaftila substituída ou não substituída; (d) ciclo-hexila, ciclopentila com 0 a 3 heteroátomos substituídas ou não substituídas; ou (e) ciclopenteno ou ciclopentadieno com 0 a 3 heteroátomos, substituídos ou não substituídos;
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que: R5 é substituído ou não substituído: fenila, ciclo-hexila, furano, tiofeno ou azol;
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que: R5 é substituído ou não substituído: fenila ou ciclo-hexila;
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que: R5 é fenila substituída ou não substituída.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, caracterizado pelo fato de que: R5 é substituído com flúor, tal como 3,5-difluorofenila) ou fenila não substituída.
26. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma estrutura da Tabela 1, ou uma sulfonamida correspondente do composto ou um sal, hidrato ou estereoisômero farmaceuticamente aceitáveis do composto ou sulfonamida correspondente.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 na forma de dosagem unitária e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou composição como definida na reivindicação 27, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, em uma pessoa em necessidade do mesmo.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou composição de acordo com a reivindicação 27, caracterizados pelo fato de serem para o uso na inibição de necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas em uma pessoa em necessidade do mesmo ou na fabricação de um medicamento do mesmo em uma pessoa em necessidade do mesmo.
30. Método de inibir necrose, ferroptose, RIP1 humana ou indicações relacionadas, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa em necessidade do mesmo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 26 ou composição como definida na reivindicação 27.
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