KR102581121B1 - 2-플루오로-n-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 정제 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함하는 정제, 그의 제조 방법, 및 특정 암의 치료에서의 용도에 관한 것이다.

Description

2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-B][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드의 정제 제제 {TABLET FORMULATION OF 2-FLUORO-N-METHYL-4-[7-(QUINOLIN-6-YLMETHYL)IMIDAZO[1,2-B][1,2,4]TRIAZIN-2-YL]BENZAMIDE}
단백질 키나제 (PK)는, 특히, 세포 성장, 생존 및 분화, 기관 형성 및 형태발생, 신생 혈관 형성, 조직 복구 및 재생을 비롯한 다양하고 중요한 생물학적 과정을 조절하는 효소의 군이다. 조절이상시, (종양원성 단백질 키나제로도 칭해지는) 단백질 키나제의 하위 집합은, 종양 형성 및 성장을 초래할 수 있으며, 추가로 종양 유지 및 진행의 원인이 될 수 있다 (Blume-Jensen P. et al., Nature 2001, 411(6835):355-365). 지금까지, 종양원성 단백질 키나제는 암 중재 및 약물 개발을 위한 단백질 표적의 가장 크고 가장 매력적인 군 중 하나를 나타낸다. 프로토-종양 유전자인 c-Met는 Met, Ron 및 Sea를 포함하는 이종이량체 수용체 티로신 키나제의 구별되는 하위 패밀리의 구성원이다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4(12):915-925; Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). 정상 조직 및 인간 악성종양, 예컨대 암에서 c-Met (또는 c-Met 신호전달 경로)의 생물학적 기능은 문서로 충분히 입증되어 있다 (Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26; Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005, 11(6):284-292).
조절이상된 c-Met 경로는 종양 형성, 성장, 유지 및 진행에서 중요하고 때로는 원인이 되는 (유전자 변경의 경우에) 역할을 한다 (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925; Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6(8):637-645; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26). HGF (c-Met에 대한 고 친화도 리간드인 간세포 성장 인자) 및/또는 c-Met는 대부분의 인간 암의 상당한 부분에서 과발현되며, 종종 불량한 임상 결과, 예컨대 보다 공격적인 질환, 질환 진행, 종양 전이 및 환자 생존의 단축과 연관된다. 추가로, 높은 수준의 HGF/c-Met 단백질을 가진 환자는 화학요법 및 방사선 요법에 대한 저항성이 보다 크다. c-Met가 관련되어 있는 다양한 암은 다음을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다: 암종 (예를 들어, 방광, 유방, 자궁 경부, 담관암종, 결장직장, 식도, 위, 두경부, 신장, 간, 폐, 비인두, 난소, 췌장, 전립선, 갑상선); 근골격의 육종 (예를 들어, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종); 연조직 육종 (예를 들어, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종); 조혈 악성 종양 (다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병); 및 기타 신생물 (예를 들어, 교모세포종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 및 윌름 종양) (www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26).
c-Met 및 기타 키나제의 억제제는, 예를 들어, 미국 특허 번호 8,461,330에 보고되어 있고, 이하에 나타낸 구조를 갖는 화합물 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 (화합물 I)를 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112017018244708-pct00001
키나제, 예컨대 c-Met를 억제하는 기존 작용제의 신규 또는 개선된 제제는 암 및 기타 질환을 치료하는 데 보다 효과적인 약제를 개발하기 위해 지속적으로 필요하다. 구체적으로, 투여량 증가, 생체이용률 향상, 및 보다 높은 pH (pH 4.5 - 6.8)에서의 용해 개선을 가진 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함하는 제약 제제의 필요성이 있다. 본원에 기재된 이들 제제 및 방법은 이들 필요성 및 기타 목적에 관련된 것이다.
개요
본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제가 제공된다.
일 실시양태에서, 정제는 중량 기준으로, 10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 50-70%의 1종 이상의 충전제, 3-20%의 1종 이상의 붕해제, 0.2 - 2%의 1종 이상의 윤활제 및 0.2-2%의 1종 이상의 활택제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 500 mg의 유리 염기 형태에 상응하는 양의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 정제는 50 mg의 유리 염기 형태의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 정제는 100 mg의 유리 염기 형태의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함한다.
본원에 제공된 정제의 일 실시양태에서, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드는 디히드로클로라이드 염으로서 존재한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제로서,
(a) 과립내 상; 및
(b) 과립외 상
을 포함하는 정제가 제공된다.
일 실시양태에서, 정제는 중량 기준으로, 10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 50-70%의 1종 이상의 충전제, 3-20%의 1종 이상의 붕해제, 0.2-2%의 1종 이상의 윤활제 및 0.2-2%의 1종 이상의 활택제를 포함한다.
일 실시양태에서, 과립내 상은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
일 실시양태에서, 과립외 상은 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본원에 제공된 정제의 일 실시양태에서, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드는 디히드로클로라이드 염으로서 존재한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 제공된 정제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 간암, 위암, 교모세포종, 유방암, 위암, 신장암, 또는 비인두암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 간세포 암종, 또는 신장 세포 암종이다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제로서,
(a) 중량 기준으로,
10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염,
10-30%의 만니톨,
10-30%의 미세결정질 셀룰로스,
0.1 - 1%의 소듐 도데실 술페이트,
1 - 10%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
1-10%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 과립내 상; 및
(b) 중량 기준으로,
10-30%의 미세결정질 셀룰로스,
0.1-1%의 콜로이드성 이산화규소,
1-10%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
0.1 - 1%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 과립외 상
을 포함하고;
여기서 각각의 성분에 대해 주어진 백분율은 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제로서,
(a) 중량 기준으로, 약
23.54%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염,
20%의 만니톨,
20.26%의 미세결정질 셀룰로스,
0.2%의 소듐 도데실 술페이트,
5%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
4%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 과립내 상; 및
(b) 중량 기준으로, 약
20.75%의 미세결정질 셀룰로스,
0.5%의 콜로이드성 이산화규소,
5%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
0.75%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 과립외 상
을 포함하고;
여기서 각각의 성분에 대해 주어진 백분율은 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
(a) 부형제를 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드와 함께 블렌딩하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 물과 함께 과립화하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 형성된 입상물을 건조시키는 단계;
(d) 단계 (c)의 입상물을 체에 통과시켜 과립내 상을 형성시키는 단계;
(e) 과립외 상으로서의 적합한 부형제를 별도로 체질하는 단계;
(f) 단계 (d)에서 형성된 과립내 상을 단계 (e)에서 형성된 과립외 상과 함께 블렌딩하는 단계;
(g) 단계 (f)에서 형성된 혼합물에 제제에 대한 윤활제를 첨가하고 블렌딩하는 단계; 및
(h) 단계 (g)에서 형성된 혼합물을 정제로 압축하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
도 1은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함하는 정제의 제조에 사용되는 제조 공정의 흐름도를 도시한다.
상세한 설명
본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 사용 방법을 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 구체적으로, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함하는 정제가 제공된다. 본 발명의 정제는 투여량 증가 및 생체이용률 향상을 포함한 몇몇 유리한 특징을 제공한다.
본원에 사용된 특정 용어가 이하에서 설명된다. 본 발명의 화합물은 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
화합물 I: 2- 플루오로 -N- 메틸 -4-[7- (퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b] [1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드
화합물 I (2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드)의 합성 및 특성화는 미국 특허 번호 8,461,330에 기재되어 있고, 이 특허는 그 전문이 본원에 포함된다.
<화학식 I>
Figure 112017018244708-pct00002
일 실시양태에서, 화합물 I은 미국 특허 번호 8,420,645 (이 특허는 또한 그 전문이 본원에 포함된다)에 기재된 형태인, 이염산 염의 형태 (예를 들어, 화합물 I·2HCl)이다. 염은 결정 형태이거나, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다는 것이 이해된다. 바람직한 실시양태에서, 화합물 I은 디히드로클로라이드 일수화물 염의 형태 (또한 미국 특허 번호 8,420,645에 기재됨)이다.
화합물의 "제약상 허용되는 염"은 제약상 허용되며 모 화합물의 목적하는 약리 활성을 보유하는 염을 의미한다. 제약상 허용되는 염이 무독성인 것이 이해된다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가적 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985] (이 문헌은 본원에 참조로 포함된다) 또는 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19] (이들 문헌 둘 다 본원에 참조로 포함된다)에서 찾을 수 있다.
화합물 I을 포함하는 정제
용어 "정제"는 약물 물질 (2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,461,330을 참조하며, 이 특허는 그 전문이 본원에 포함된다)을 통상적인 정제화 공정에 의해 적합한 부형제 (예를 들어, 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제 및/또는 계면활성제)와 함께 압축함으로써 제조될 수 있는 경구 투여가능한, 단일 용량의 고체 투여 형태를 나타낸다. 용어 "필름-코팅된 정제"는 코팅을 가진 정제를 지칭한다. 정제는 통상적인 과립화 방법, 예를 들어, 습식 또는 건식 과립화를 사용하여, 과립의 임의적 분쇄와 후속 압축 및 임의적 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 정제는 과립내 및 과립외 상을 포함한다. 정제는 다양한 통상적인 코팅제로 임의로 코팅되어 필름-코팅된 정제를 형성할 수 있다.
활성 성분, 화합물 I (유리 염기 형태에 상응)은, 제제의 총 중량을 기준으로 하여, 중량 기준으로, 약 10% 내지 약 30% 및 약 23% 내지 약 25%를 비롯하여, 약 10% 내지 약 70%로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 제제의 중량 %는, 달리 명시되지 않는 한, 정제의 중량 %를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 값의 ± 10%를 지칭한다.
바람직한 실시양태에서, 활성 성분, 화합물 I은 이염산 염의 형태일 것이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,420,645 참조).
본 발명의 정제는 중량 기준으로, 약 50% 내지 약 70%의 1종 이상의 충전제를 포함한다. 적합한 충전제 또는 "희석제"는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 전분, 덱스트린, 수크로스, 소르비톨, 소듐 사카린, 아세술팜 포타슘, 크실리톨, 아스파르탐, 만니톨, 전분, PVP (폴리비닐 피롤리돈), 저분자량 HPC (히드록시프로필 셀룰로스), 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 저분자량 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로스), 저분자량 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 인산이칼슘, 규화 미세결정질 셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥시드, 아카시아, 덱스트린, 수크로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 폴리메타크릴레이트를 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 충전제는 또한 미세결정질 셀룰로스, 전분, 락티톨, 락토스, 적합한 무기 칼슘 염, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 규산, 및 그의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 포함한다. 과립내 성분으로서의 충전제는 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여, 중량 기준으로, 약 15% 내지 약 65%로 포함된다. 일 실시양태에서, 과립내 충전제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀(Avicel) PH 101 등)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스는 약 1:1, 2:1, 또는 3:1의 비 (만니톨 대 미세결정질 셀룰로스, 중량 기준으로)로 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스는 정제가 보다 높은 수준의 붕해제를 포함하는 경우 약 1:3의 비 (만니톨 대 미세결정질 셀룰로스, 중량 기준으로)로 존재한다. 과립외 성분으로서의 충전제는 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여, 중량 기준으로, 약 15% 내지 약 25%로 포함된다. 일 실시양태에서, 과립외 충전제는 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 셀룰로스 MK GR 등)이다.
본 발명의 정제는 중량 기준으로, 약 3% 내지 약 20%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 일 실시양태에서, 정제는 약 10% 내지 약 20%의 1종 이상의 붕해제를 포함한다. 적합한 붕해제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨, 크로스포비돈 (가교결합된 PVP, 또는 폴리비닐폴리피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐폴리피롤리돈 XL 등), PVP 또는 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈 K30 PH), 소듐 카르복시메틸 전분 (나트륨 전분 글리콜레이트), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 전호화분 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 포타슘 폴라크릴린, 알긴산나트륨, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (비검(Veegum)) 및 그의 임의의 조합물을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 폴리비닐폴리피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 조합물이다. 과립내 성분으로서의 붕해제는 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여 중량 기준으로, 약 2% 내지 12%를 비롯하여, 약 5% 내지 약 15%로 포함된다. 과립외 성분으로서의 붕해제는 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여 중량 기준으로, 약 1% 내지 약 8%로 포함된다. 일부 실시양태에서, 과립외 성분의 붕해제는 폴리비닐폴리피롤리돈 (예를 들어, 폴리비닐폴리피롤리돈 XL)이다.
활택제를 또한 본원에 제공된 제약 제제에서 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 정제는 중량 기준으로, 약 0.2% 내지 약 2%의 1종 이상의 활택제를 포함한다. 적합한 활택제는, 제한 없이, 콜로이드성 이산화규소, 활석, 탄산 마그네슘, 규산칼슘, 흄드 이산화규소, 및 그의 임의의 조합물을 포함한다. 일 실시양태에서, 활택제는 제제의 과립외 성분이다. 일부 실시양태에서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예를 들어, 친수성 흄드 실리카, 예컨대 에어로실(Aerosil) 200)이다. 사용된 활택제의 양은 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여 중량 기준으로, 약 0.2% 내지 2%, 또는 약 0.2% 내지 1%일 수 있다.
윤활제를 또한 본원에 제공된 제약 제제에서 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 정제는 중량 기준으로, 약 0.2% 내지 약 2%의 1종 이상의 윤활제를 포함한다. 적합한 윤활제는, 예를 들어, 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 염 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 일 실시양태에서, 윤활제는 제제의 과립외 성분으로서 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 사용된 윤활제의 양은 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여 중량 기준으로, 약 0.2% 내지 2%, 또는 약 0.5% 내지 1.5%일 수 있다.
기타 부형제, 예컨대 계면활성제를 본 발명의 제제에서 사용할 수 있다. 일 실시양태에서, 본 발명의 정제는 중량 기준으로, 약 0 내지 약 10%의 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 일 실시양태에서, 계면활성제는 제제의 과립내 성분으로서 사용된다. 일 실시양태에서, 제약 제제는 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188) 또는 소듐 도데실 술페이트 (예를 들어, 듀포놀(Duponol) C)를 포함한다. 사용된 계면활성제의 양은 정제 제제의 총 중량을 기준으로 하여 중량 기준으로, 약 0 내지 10%, 약 0.05% 내지 1%, 또는 약 0.1% 내지 0.5%일 수 있다. 일 실시양태에서, 본원에 제공된 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다.
본원에 제공된 정제는 단위 투여 형태로 제제화될 수 있고, 각각의 투여는 약 5 내지 약 500 mg, 보다 통상 약 50 내지 약 200 mg의 활성 성분을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 500 mg의 화합물 I을 함유한다. 일부 실시양태에서, 단위 투여 형태는 5 mg 내지 500 mg 모두의 화합물 I을 함유한다. 다른 실시양태에서, 단위 투여 형태는 50 mg 내지 200 mg 모두의 화합물 I 또는 75 mg 내지 150 mg 모두의 화합물 I을 함유한다. 바람직한 실시양태에서, 단위 투여 형태는 50 mg 또는 100 mg의 화합물 I을 포함한다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 기타 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 개별 단위를 지칭하고, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 유도하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 부형제와 함께 함유한다. 일 실시양태에서, 단위 투여 형태는 치료 유효 용량의 활성 성분 (예를 들어, 화합물 I)과 등가일 것이다.
본원에 제공된 정제는 필름-코팅된 정제일 수 있고, 여기서 정제는 필름 코팅제를 추가로 포함한다. 필름-코팅제는 1종 이상의 필름-형성 물질을 포함할 수 있고 물질, 예컨대 가소제, 장 윤활제, 또는 착색제를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 필름 코팅제는 착색제 또는 안료를 포함한다.
일 실시양태에서, 정제는 중량 기준으로, 10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 50-70%의 1종 이상의 충전제, 3-20%의 1종 이상의 붕해제, 0.2-2%의 1종 이상의 윤활제 및 0.2-2%의 1종 이상의 활택제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 0.05-1%의 1종 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 소듐 도데실 술페이트를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 정제는 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 500 mg의 유리 염기 형태에 상응하는 양의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 정제는 50 mg의 유리 염기 형태의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 정제는 100 mg의 유리 염기 형태의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제로서,
(a) 과립내 상; 및
(b) 과립외 상
을 포함하는 정제가 제공된다.
일 실시양태에서, 정제는 중량 기준으로, 10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 50-70%의 1종 이상의 충전제, 3-20%의 1종 이상의 붕해제, 0.2-2%의 1종 이상의 윤활제, 0.2-2%의 1종 이상의 활택제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 정제는 0.05-1%의 1종 이상의 계면활성제를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 과립내 상은 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 과립내 상은 소듐 도데실 술페이트를 추가로 포함한다.
추가 실시양태에서, 과립내 상은 정제의 중량 기준으로, 10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 10-30%의 만니톨; 10-30%의 미세결정질 셀룰로스; 및 0.1-10.0%의 각각의 폴리비닐폴리피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 추가 실시양태에서, 과립내 상은 0.1-1%의 소듐 도데실 술페이트를 추가로 포함한다.
또 다른 추가 실시양태에서, 과립내 상은 정제의 중량 기준으로, 약 24%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염; 약 20%의 만니톨; 약 20%의 미세결정질 셀룰로스; 약 5%의 폴리비닐폴리피롤리돈; 및 약 4%의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 추가 실시양태에서, 과립내 상은 약 0.2%의 소듐 도데실 술페이트를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 과립외 상은 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 과립외 상은 정제의 중량 기준으로, 10-30%의 미세결정질 셀룰로스 및 0.1-10.0%의 각각의 콜로이드성 이산화규소, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 과립외 상은 정제의 중량 기준으로, 약 21%의 미세결정질 셀룰로스; 약 0.5%의 콜로이드성 이산화규소; 5%의 폴리비닐폴리피롤리돈; 및 약 0.75%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본원에 제공된 정제의 일 실시양태에서, 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드는 디히드로클로라이드 염으로서 존재한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제로서,
(a) 중량 기준으로,
10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염,
10-30%의 만니톨,
10-30%의 미세결정질 셀룰로스,
0.1 - 1%의 소듐 도데실 술페이트,
1 - 10%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
1-10%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 과립내 상; 및
(b) 중량 기준으로,
10-30%의 미세결정질 셀룰로스,
0.1-1%의 콜로이드성 이산화규소,
1-10%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
0.1 - 1%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 과립외 상
을 포함하고;
여기서 각각의 성분에 대해 주어진 백분율은 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인 정제가 제공된다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제로서,
(a) 중량 기준으로, 약
24%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염,
20%의 만니톨,
20%의 미세결정질 셀룰로스,
0.2%의 소듐 도데실 술페이트,
5%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
4%의 폴리비닐피롤리돈
을 포함하는 과립내 상; 및
(b) 중량 기준으로, 약
21%의 미세결정질 셀룰로스,
0.5%의 콜로이드성 이산화규소,
5%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
0.75%의 마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 과립외 상
을 포함하고;
여기서 각각의 성분에 대해 주어진 백분율은 정제의 총 중량을 기준으로 하는 것인 정제가 제공된다.
치료 방법
본 발명은 본 발명의 정제를 단백질 키나제의 비정상적 활성 및/또는 과발현을 포함한, 조절이상 키나제 신호전달 경로와 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 개체 (예를 들어, 환자)에게 투여함으로써, 상기 개체에서 상기 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 일부 실시양태에서, 조절이상 키나제는 Met 패밀리 (예를 들어, c-Met, Ron, 또는 Sea)이다. 일부 실시양태에서, 조절이상 키나제는 환자의 병든 조직에서 과발현된다. 일부 실시양태에서, 조절이상 키나제는 환자의 병든 조직에서 비정상적으로 활성이다. c-Met 및 HGF/c-Met 신호전달 경로의 조절 장애는 HGF-의존성 자가분비 및 주변분비 활성화, c-met 유전자 과발현 및 증폭, 점 돌연변이, 결실, 말단절단, 재배열, 뿐만 아니라 비정상적 c-Met 수용체 프로세싱 및 결함 있는 음성 조절 메커니즘을 포함하나 그에 제한되지는 않는, 다양한 메커니즘을 통한 효소의 활성화를 포함하는 것을 의미한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 정제는 질환, 예컨대 암, 아테롬성동맥경화증, 폐 섬유증, 신장 섬유증 및 재생, 간 질환, 알레르기성 장애, 염증성 질환, 자가 면역 장애, 뇌혈관 질환, 심혈관 질환, 또는 장기 이식과 연관된 병태를 치료하는데 유용하다. 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 환자에서 종양 성장 또는 종양의 전이를 억제하는 방법에서 유용할 수 있다.
본원에서의 방법에 의해 치료가능한 암의 예는 방광암, 유방암, 자궁 경부암, 담관암종 암, 결장직장 암, 식도암, 위암, 두경부암, 신장의 암, 간암, 폐암, 비인두암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 갑상선암, 골육종, 활막 육종, 횡문근육종, MFH/섬유육종, 평활근육종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T 세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 교모세포종, 성상세포종, 흑색종, 중피종 또는 윌름 종양 등을 포함한다.
일 측면에서, 본원에는 암의 치료를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 정제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 간암, 위암, 교모세포종, 유방암, 위암, 신장암, 또는 비인두암이다. 바람직한 실시양태에서, 암은 비-소세포 폐암, 간세포 암종, 또는 신장 세포 암종이다.
본원에 제공된 방법의 일 실시양태에서, 치료는 에를로티닙, 게피티닙 및 부파를리십으로 이루어진 군으로부터 선택된 추가적 항암제의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 교대해서 사용되는, 용어 "개체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질환을 예방하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉽지만 질환의 병상 또는 종합적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 것; (2) 질환을 억제하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 종합적 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하는 것; 및 (3) 질환을 개선하는 것; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병상 또는 종합적 증상을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 병상 및/또는 종합적 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질환의 중증도를 감소시키는 것 중 하나 이상을 지칭한다.
화합물 I을 포함하는 정제를 제조하는 방법
본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제의 제조 방법이 제공된다. 이들 방법은 약물 물질을 통상적인 정제화 공정에 의해 적합한 부형제와 함께 압축하고 후속적으로 코어를 코팅하는 것을 포함한다. 정제는 통상적인 과립화 방법, 예를 들어, 습식 또는 건식 과립화를 사용하여, 과립의 임의적 분쇄와 후속 압축 및 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 일 실시양태에서, 방법은 과립내 및 과립외 상을 블렌딩하고 혼합물을 압축하여 정제를 형성시키는 것을 포함한다. 일 실시양태에서, 방법은 윤활제의 첨가를 포함한다. 정제는 다양한 통상적인 코팅제로 임의로 코팅되어 필름-코팅된 정제를 형성할 수 있다. 정제 또는 필름-코팅된 정제를 형성시키는 적합한 방법의 예는 실시예 2에 기재되어 있으며, 도 1에 도시되어 있다.
일 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
(a) 부형제를 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 블렌딩하여 과립내 상을 형성시키는 단계;
(b) 과립외 상으로서의 적합한 부형제를 블렌딩하는 단계;
(c) 단계 (a)에서 형성된 과립내 상을 단계 (b)에서 형성된 과립외 상과 함께 블렌딩하는 단계; 및
(d) 단계 (c)에서 형성된 혼합물을 정제로 압축하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 방법은 단계 (d)에서 형성된 정제를 코팅하는 단계 (e)를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 단계 (a)의 부형제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (a)의 부형제는 소듐 도데실 술페이트를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 단계 (b)의 적합한 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐폴리피롤리돈을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본원에는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
(a) 부형제를 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 블렌딩하는 단계;
(b) 단계 (a)에서 형성된 혼합물을 물과 함께 과립화하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 형성된 입상물을 건조시키는 단계;
(d) 단계 (c)의 입상물을 체에 통과시켜 과립내 상을 형성시키는 단계;
(e) 과립외 상으로서의 적합한 부형제를 별도로 체질하는 단계;
(f) 단계 (d)에서 형성된 과립내 상을 단계 (e)에서 형성된 과립외 상과 함께 블렌딩하는 단계;
(g) 단계 (f)에서 형성된 혼합물에 제제에 대한 윤활제를 첨가하고 블렌딩하는 단계; 및
(h) 단계 (g)에서 형성된 혼합물을 정제로 압축하는 단계
를 포함하는 방법이 제공된다.
일 실시양태에서, 방법은 단계 (h)에서 형성된 정제를 코팅하는 단계 (i)를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 단계 (a)의 부형제는 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐폴리피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 단계 (a)의 부형제는 소듐 도데실 술페이트를 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 단계 (e)의 적합한 부형제는 미세결정질 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 및 폴리비닐폴리피롤리돈을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 단계 (g)의 윤활제는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
실시예
본 발명은 구체적 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적을 위해 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하기 위해 변화 또는 변형될 수 있는 여러 가지의 중요하지 않은 파라미터를 쉽게 인식할 것이다.
실시예 1. 화합물 I을 포함하는 정제 제제의 예
<표 1a>
정제 제제의 예
Figure 112017018244708-pct00003
150 mg의 화합물 I은 58.85 mg의 화합물 I 이염산 염에 상응하고 100 mg의 화합물 I은 117.70 mg의 화합물 I 이염산 염에 상응한다. 화합물 I 유리 염기의 목적하는 양을 달성하는 이염산 염의 양을 결정하는 승수, 또는 염 계수는 1.177이다.
<표 1b>
과립내 및 과립외 상을 포함하는 정제 제제의 예
Figure 112017018244708-pct00004
150 mg의 화합물 I은 58.85 mg의 화합물 I 이염산 염에 상응하고 100 mg의 화합물 I은 117.70 mg의 화합물 I 이염산 염에 상응한다. 화합물 I 유리 염기의 목적하는 양을 달성하는 이염산 염의 양을 결정하는 승수, 또는 염 계수는 1.177이다.
<표 1c>
다양한 양의 붕해제를 가진 정제 제제의 예
Figure 112017018244708-pct00005
<표 1d> 과립외 상에 대한 과립내 상의 상이한 비를 가진 정제 제제의 예
Figure 112017018244708-pct00006
제제에 대한 주석:
2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드는 낮은 pH에서 매우 가용성인 화합물 (pH 1에서 7.2 mg/mL)이나, pH 6.8 이상에서는 낮은 용해도 (pH 6.8에서 0.0793 mg/mL)를 나타낸다. 보다 높은 pH에서 약물 침전을 지연시킬 수 있는 계면활성제 또는 기타 중합체 부형제의 첨가는 생체내 노출 증가의 원인이 될 수 있다.
2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드는, 정제 붕해 및 용해 속도를 위태롭게 할 수 있는 3.5 이상의 pH에서 주로 현저한, 겔화 거동을 갖는다. 약물 로드 및 붕해제 유형/수준은 이 거동에 영향을 줄 수 있으며 적당한 시험관내 성능을 보장하기 위해 신중하게 선택될 필요가 있다.
실시예 2. 화합물 I을 포함하는 정제의 제조 공정의 예
이하에 기재된 공정은, 상이한 배치 크기 및/또는 장비 특성을 보상하기 위해, 및/또는 경험을 기반으로, 동일한 기본 제조 단계를 유지하면서, 합리적으로 조정할 수 있다.
1. 만니톨을 체질하고 이를 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드, 듀포놀, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈 K30 및 아비셀 PH 101과 함께 블렌딩한다.
2. 항목 1로부터의 블렌드를 물로 과립화하고 입상물을 건조시킨다.
3. 항목 2로부터의 입상물을 체에 통과시킨다.
4. 미세결정질 셀룰로스 (셀룰로스 MK GR), 크로스포비돈 (폴리비닐폴리피롤리돈) 및 에어로실 200으로 이루어진 외부 상을 체질한다.
5. 항목 3 및 4로부터의 혼합물을 함께 블렌딩한다.
6. 마그네슘 스테아레이트를 체에 통과시키고 항목 5로부터의 제제에 첨가하고 블렌딩한다.
7. 항목 6으로부터의 블렌드를 정제로 압축한다.
8. 임의로 정제를 코팅하여 필름-코팅된 정제를 형성시킨다.
본 공정의 예시는 도 1에 나타냈다.
제조 공정의 주석:
2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드는 매우 낮은 벌크 밀도 (0.085 g/mL)를 갖고, 이는 정제화 전에 치밀화 단계의 필요성을 정당화한다. 습식 과립화는 이 화합물에 대한 가장 적합한 기술로서 확인되었다. 롤러 압밀화와는 대조적으로, 습식 과립화 기술로 처리된 제제는 정제 마손도, 붕해 및 용해 속도 사이에 적당한 균형을 나타냈다.
부형제 수준, 구체적으로, 계면활성제, 예컨대 소듐 도데실 술페이트의 수준들은, 권장 허용 일일 노출 값을 준수하기 위해 최소로 유지되어야 한다.
실시예 3: 개 약역학 연구
두 가지 프로토타입 정제 제제에 대하여 클리닉에서 현재 사용되는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드 경질 젤라틴 캡슐 (HGC)을 비교하는 개 PK 연구로부터의 데이터를 또한 정제 임상 서비스 형태의 제제/공정 개발을 위한 지침으로서 사용하였다. 그러한 연구는 50 mg 투여량 농도로 수행되었으며, 계면활성제로서 SDS를 사용하는 습식 과립화에 의해 제조된 정제 제제가 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드 HGC와 유사한 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 디히드로클로라이드 혈장 수준을 결과한다는 것을 보여준다.

Claims (27)

  1. (a) 중량 기준으로,
    10-30%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염,
    10-30%의 만니톨,
    10-30%의 미세결정질 셀룰로스,
    0-1%의 소듐 도데실 술페이트,
    1-10%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
    1-10%의 폴리비닐피롤리돈
    을 포함하는 과립내 상; 및
    (b) 중량 기준으로,
    10-30%의 미세결정질 셀룰로스,
    0.1 내지 1%의 콜로이드성 이산화규소,
    1-10%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
    0.1-1%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 과립외 상
    을 포함하고;
    여기서 각각의 성분에 대해 주어진 백분율은 정제의 총 중량에 대한 것인 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 중량 기준으로,
    23.54%의 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염,
    20%의 만니톨,
    20.26%의 미세결정질 셀룰로스,
    0.2%의 소듐 도데실 술페이트,
    5%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
    4%의 폴리비닐피롤리돈
    을 포함하는 과립내 상; 및
    (b) 중량 기준으로,
    20.75%의 미세결정질 셀룰로스,
    0.5%의 콜로이드성 이산화규소,
    5%의 폴리비닐폴리피롤리돈 및
    0.75%의 마그네슘 스테아레이트
    를 포함하는 과립외 상
    을 포함하고;
    여기서 각각의 성분에 대해 주어진 백분율은 정제의 총 중량에 대한 것인 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 정제.
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