BR112017000953B1 - Comprimido compreendendo 2-flúor-n-metil-4-[7-(quinolin6-il-metil) imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se aos comprimidos compreendendo 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, os processo para a produção do mesmo, e usos no tratamento de certos cânceres.

Description

ANTECEDENTES DA TÉCNICA

[001] As proteínas quinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importantes, incluindo crescimento celular, sobrevivência e diferenciação, formação de órgãos e morfogênese, neovascularização, reparo e regeneração de tecidos, entre outros. Um subconjunto de proteína-quinases (também referidas como proteínas quinases oncogênicas), quando desreguladas, pode causar a formação e crescimento de tumores e contribuir ainda para a manutenção e progressão do tumor (Blume-Jensen P. et al., Nature 2001, 411 (6835): 355 a 365). Até agora, as proteínas quinase oncogênicas representam um dos grupos maiores e mais atraentes de proteínas para a intervenção no câncer e desenvolvimento de fármacos. C-Met, um proto-oncogene, é um membro de uma subfamília distinta de receptor tirosina quinases heterodiméricas que incluem Met, Ron e Sea (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4 (12): 915 a 925, Christensen, JG et al., Cancer Lett., 2005, 225 (1): 1 a 26). As funções biológicas da via de sinalização c-Met (ou c-Met) em tecidos normais e neoplasias malignas humanas tais como câncer têm sido bem documentadas (Christensen, JG et al., Cancer Lett., 2005, 225 (1): 1 a 26; Corso, S. et al., Trends em Mol. Med. 2005, 11 (6): 284 a 292).

[002] A via desregulada de c-Met desempenha funções importantes e por vezes causais (no caso de alterações genéticas) na formação, crescimento, manutenção e progressão do tumor (Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4 (12): 915 a 925, Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cancer 2006, 6 (8): 637 a 645, Christensen, JG et al., Cancer Lett., 2005, 225 (1): 1 a 26). O HGF (fator de crescimento hepatocítico, um ligante de afinidade elevada para c- Met) e/ou c-Met são sobre-expressos em porções significativas da maioria dos cânceres humanos e são frequentemente associados a resultados clínicos deficientes tais como doença mais agressiva, progressão da doença, metástase tumoral e encurtamento da sobrevivência do paciente. Além disso, os pacientes com níveis elevados de proteínas HGF/c-Met são mais resistentes à quimioterapia e à radioterapia. Os vários cânceres em que c-Met está implicado incluem, mas não estão limitados a: carcinomas (por exemplo, bexiga, mama, cervical, colangiocarcinoma, colorretal, esofágico, gástrico, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, pâncreas, próstata, tiroide); Sarcomas musculoesqueléticos (por exemplo, osteosarcaoma, sarcoma sinovial, rabdomiossarcoma); Sarcomas de tecidos moles (por exemplo, MFH/fibrossarcoma, leiomiossarcoma, sarcoma de Kaposi); Malignidades hematopoiéticas (por exemplo, mieloma múltiplo, linfomas, leucemia de células T adultas, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica); E outras neoplasias (por exemplo, glioblastomas, astrocitomas, melanoma, mesotelioma e tumor de Wilm (www.vai.org/met/, Christensen, J.G. et al., Cancer Lett., 2005, 225 (1): 1 a 26).

[003] Os inibidores de c-Met e de outras quinases são descritos, por exemplo, na US 8.461.330 e incluem o composto 2-flúor-N-metil-4- [7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[B][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (Composto I) apresentando a estrutura indicada abaixo,

[004] As formulações novas ou melhoradas de agentes existentes que inibem quinases tais como c-Met são continuamente necessárias para desenvolver fármacos mais eficazes para tratar câncer e outras doenças. Especificamente, existe uma necessidade de formulações farmacêuticas compreendendo 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida com quantidades de dosagem aumentadas, biodisponibilidade melhorada e dissolução melhorada a pH mais elevados (pH 4,5 - 6,8). Estas formulações e métodos descritos na presente invenção são dirigidos para estas necessidades e outras extremidades.

SUMÁRIO

[005] A presente invenção se refere às composições farmacêuticas que compreendem 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, ou Um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e métodos de utilização.

[006] Em um aspecto, é proporcionado na presente invenção um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[007] Em uma modalidade, o comprimido compreende, em peso, 10 a 30% de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]Triazin-2-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 50 a 70% de uma ou mais agentes de enchimento, 3 a 20% de um ou mais agentes de desintegração, 0,2 a 2% de um ou mais agentes de lubrificação e 0,2 a 2% de um ou mais agentes de deslizamento.

[008] Em uma outra modalidade, o comprimido compreende manitol, celulose microcristalina, polivinilpolipirrolidona, polivinilpirrolidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

[009] Ainda em uma outra modalidade, o comprimido compreende uma quantidade de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a quantidade corresponde a 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 Mg ou 500 mg da forma de base livre. Em uma modalidade preferida, o comprimido compreende 50 mg da forma de base livre de 2-flúor-N- metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4 ]Triazin-2- il]benzamida. Em uma outra modalidade preferida, o comprimido compreende 100 mg da forma de base livre de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4 ]Triazin-2-il]benzamida.

[0010] Em uma modalidade dos comprimidos proporcionados na presente invenção, o 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida está presente sob a forma do sal dicloridrato.

[0011] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o comprimido compreende:

[0012] (a) uma fase intragranular; e

[0013] (b) uma fase extragranular.

[0014] Em uma modalidade, o comprimido compreende, em peso, 10 a 30% de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]Triazin-2-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 50 a 70% de uma ou mais agentes de enchimento, 3 a 20% de um ou mais agentes de desintegração, 0,2 a 2% de um ou mais agentes de lubrificação e 0,2 a 2% De um ou mais agentes de deslizamento.

[0015] Em uma modalidade, a fase intragranular compreende 2- flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]Benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, manitol, celulose microcristalina, polivinilpolipirrolidona e polivinilpirrolidona.

[0016] Em uma modalidade, a fase extragranular compreende celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, polivinilpolipirrolidona e estearato de magnésio.

[0017] Em uma modalidade dos comprimidos proporcionados na presente invenção, o 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida está presente sob a forma do sal dicloridrato.

[0018] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo o comprimido proporcionado na presente invenção. Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido. Em uma outra modalidade, o câncer é câncer do pulmão, câncer do fígado, câncer gástrico, um glioblastoma, câncer da mama, câncer gástrico, câncer do rim ou câncer nasofaríngeo. Em modalidades preferidas, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular ou carcinoma de células renais.

[0019] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o comprimido compreende:

[0020] (a) uma fase intragranular compreendendo, em peso:

[0021] 10 a 30% de sal de ácido di-cloridrato de 2-flúor-N-metil-4- [7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida , 10 a 30% de manitol, 10 a 30% de celulose microcristalina, 0,1 a 1% de dodecilsulfato de sódio, 1 a 10% de polivinilpolipirrolidona, e 1 a 10% de polivinilpirrolidona; e

[0022] (b) uma fase extragranular compreendendo, em peso: 10 a 30% de celulose microcristalina, 0,1 a 1% de dióxido de silício coloidal, 1 a 10% de polivinilpolipirrolidona, e 0,1 a 1% de estearato de magnésio;

[0023] Em que as porcentagens dadas para os respectivos ingredientes são relativas ao peso total do comprimido.

[0024] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o comprimido compreende:

[0025] (a) uma fase intragranular compreendendo, em peso, cerca de:

[0026] 23,54% de sal de ácido di-cloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, 20% de manitol, 20,26% de celulose microcristalina, 0,2% de dodecilsulfato de sódio, 5% de polivinilpolipirrolidona, e 4% de polivinilpirrolidona; e

[0027] (b) uma fase extragranular compreendendo, em peso, cerca de: 20,75% de celulose microcristalina, 0,5% de dióxido de silício coloidal, 5% de polivinilpolipirrolidona, e 0,75% de estearato de magnésio;

[0028] Em que as porcentagens dadas para os respectivos ingredientes são relativas ao peso total do comprimido.

[0029] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um processo para a produção de um comprimido que compreende 2- flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]Triazin-2- il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o processo compreende:

[0030] (a) misturar excipientes em conjunto com 2-flúor-N-metil-4- [7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida;

[0031] (b) granular a mistura formada na etapa (a) em conjunto com água;

[0032] (c) secar o granulado formado na etapa (b);

[0033] (d) passar o granulado da etapa (c) através de uma peneira para formar a fase intra-granular;

[0034] (e) separadamente peneirar excipientes adequados como uma fase extragranular;

[0035] (f) mistura da fase intragranular formada na etapa (d) com a fase extra-granular formada na etapa (e);

[0036] (g) adicionar um agente de lubrificação à formulação à mistura formada na etapa (f) e misturar; e

[0037] (h) comprimir a mistura formada na etapa (g) em comprimidos.

BREVE DESCRIÇÃO DO DESENHO

[0038] A Figura 1 ilustra um diagrama de fluxo do processo de fabricação utilizado para a fabricação de comprimidos compreendendo 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0039] A presente invenção se refere às composições farmacêuticas que compreendem 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e métodos de utilização. Especificamente, são proporcionados na presente invenção os comprimidos compreendendo 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida. Os comprimidos da presente invenção proporcionam várias características vantajosas incluindo as quantidades de dosagem aumentadas e biodisponibilidade melhorada.

[0040] Alguns termos utilizados na presente invenção são descritos abaixo. Os compostos da presente invenção são descritos utilizando a nomenclatura padrão. A menos que seja definido de uma outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados na presente invenção têm o mesmo significado que é compreendido normalmente por meio de uma pessoa que é versada na técnica à qual pertence esta presente invenção.

Composto I: 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida

[0041] A síntese e caracterização do Composto I (2-flúor-N-metil-4- [7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida) está descrita na Patente dos Estados Unidos da América N°. 8.461.330, que é incorporada na presente invenção na sua totalidade.

[0042] Em uma modalidade, o Composto I está na forma do sal do ácido dicloridrato (por exemplo, Composto I 2HCl), uma forma descrita na Patente dos Estados Unidos da América N°. 8,420,645, que é também incorporada na presente invenção na sua totalidade. Entende- se que o sal pode ser na forma cristalina, ou na forma de um hidrato ou solvato. Em uma modalidade preferida, o Composto I está na forma do sal mono-hidrato de dicloridrato (também descrito na Patente U.S. N°. 8,420,440).

[0043] Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto original. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informações adicionais sobre sais adequados farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, que é incorporado na presente invenção por meio de referência ou SM Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 1977; 66: 1 a 19, ambos os quais são incorporados na presente invenção por meio de referência.

Comprimidos compreendendo o Composto I

[0044] O termo "comprimido" denota uma forma de dosagem sólida administrável por via oral, que pode ser produzida comprimindo a substância de fármaco (2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1 , 2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, vide, por exemplo, Patente US N°. 8,461,330, que é aqui incorporada na sua totalidade) com excipientes adequados (por exemplo, os Agentes de desintegração, agentes de lubrificação, agentes de deslizamento e/ou tensoativos) por meio dos processos convencionais de formação de comprimidos. O termo "comprimido revestido por película" se refere a um comprimido com um revestimento. O comprimido pode ser produzido utilizando os métodos de granulação convencionais, por exemplo, granulação úmida ou seca, com fragmentação opcional dos grânulos com compressão subsequente e revestimento opcional. Em uma modalidade, os comprimidos da presente invenção compreendem uma fase intra e extragranular. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos com vários revestimentos convencionais para formar um comprimido revestido por película.

[0045] O ingrediente ativo, Composto I (correspondente à forma de base livre), compreende, em peso, desde cerca de 10% até cerca de 70%, incluindo desde cerca de 10% até cerca de 30% e cerca de 23% até cerca de 25%, com base no peso total da formulação.

[0046] Tal como utilizado na presente invenção, uma % em peso da formulação indica uma % em peso do comprimido, a menos que seja especificado de uma outra maneira.

[0047] Tal como utilizado na presente invenção, o termo "cerca de" se refere a mais ou menos 10% do valor.

[0048] Em uma modalidade preferida, o ingrediente ativo, Composto I, estará na forma do sal de ácido dicloridrato (vide, por exemplo, Patente U.S. N°. 8.420.645).

[0049] O comprimido da presente invenção compreende, em peso, desde cerca de 50% até cerca de 70% de uma ou mais agentes de enchimento. Agentes de enchimento ou "diluentes" adequados são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a amido, dextrina, sacarose, sorbitol, sacarina de sódio, acessulfame de potássio, xilitol, aspartame, manitol, amido, PVP (polivinilpirrolidona), HPC de baixo peso molecular (hidroxipropil celulose), celulose microcristalina (MCC), HPMC de baixo peso molecular (hidroxipropilmetilcelulose), carboximetilcelulose de baixo peso molecular, etilcelulose, fosfato dicálcico, celulose microcristalina silicificada, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, acácia, dextrina, sacarose, magnésio alumínio Silicato e polimetacrilatos. Os agentes de enchimento também incluem os agentes selecionados a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, amido, lactitol, lactose, um sal de cálcio inorgânico adequado, sacarose, glucose, manitol, ácido silícico e qualquer combinação destes. Os agentes de enchimento como um componente intragranular, compreendem, em peso, de cerca de 15% a cerca de 65%, com base no peso total da formulação do comprimido. Em uma modalidade, o agente de enchimento intragranular compreende manitol e celulose microcristalina (tal como, por exemplo, Avicel PH 101). Em uma outras modalidades, o manitol e a celulose microcristalina estão presentes em uma proporção de cerca de 1: 1, 2: 1 ou 3: 1 (manitol para celulose microcristalina, em peso). Em uma outra modalidade, o manitol e a celulose microcristalina estão presentes em uma proporção de cerca de 1: 3 (manitol para celulose microcristalina, em peso) quando o comprimido compreende níveis mais elevados de agentes de desintegração. Os agentes de enchimento, como um componente extragranular compreendem, em peso, desde cerca de 15% até cerca de 25%, com base no peso total da formulação de comprimido. Em uma modalidade, o agente de enchimento extragranular é celulose microcristalina (tal como, por exemplo, Celulose MK GR).

[0050] O comprimido da presente invenção compreende, em peso, cerca de 3% a cerca de 20%, de um ou mais agentes de desintegração. Em uma modalidade, o comprimido compreende cerca de 10% a cerca de 20% de um ou mais agentes de desintegração. Os agentes de desintegração adequados são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, carbonato de sódio, crospovidona (PVP reticulada ou polivinilpolipirrolidona, tais como, por exemplo, Polivinilpolipirrolidona (Por exemplo, polivinilpirrolidona K30 PH), amido de carboximetil de sódio (glicolato de amido sódico), carboximetilcelulose de sódio reticulada (croscarelose), amido pré- gelatinizado (amido 1500), amido microcristalino, amido insolúvel em água, amido de sódio Glicolato, polacrilina de potássio, alginato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, silicato de alumínio e magnésio (Veegum)e qualquer combinação destes. Em algumas modalidades, o agente de desintegração é polivinilpolipirrolidona ou polivinilpirrolidona ou uma combinação das mesmas. O agente de desintegração como um componente intragranular, compreende, em peso, desde cerca de 5% até cerca de 15%, incluindo cerca de 2% a 12%, com base no peso total da formulação de comprimido. O agente de desintegração como um componente extragranular, compreende, em peso, desde cerca de 1% até cerca de 8%, com base no peso total da formulação do comprimido. Em algumas modalidades, o agente de desintegração do componente extragranular é polivinilpolipirrolidona (por exemplo, Polivinilpolipirrolidona XL).

[0051] Os agentes de deslizamento podem também ser utilizados na formulação farmacêutica proporcionada na presente invenção. Em uma modalidade, o comprimido da presente invenção compreende, em peso, cerca de 0,2% a cerca de 2% de um ou mais agentes de deslizamento. Os agentes de deslizamento adequados incluem, sem limitação, dióxido de silício coloidal, talco, carbonato de magnésio, silicato de cálcio, dióxido de silício fumado e qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o agente de deslizamento é um componente extragranular da formulação. Em algumas modalidades, o agente de deslizamento é dióxido de silício coloidal (por exemplo, sílica fumada hidrofílica tal como Aerosil 200). A quantidade de agentes de deslizamento utilizada pode ser, em peso, cerca de 0,2% a 2%, ou cerca de 0,2% a 1%, com base no peso total da formulação de comprimido.

[0052] Os agentes de lubrificação também podem ser utilizados nas formulações farmacêuticas na presente invenção proporcionadas. Em uma modalidade, o comprimido da presente invenção compreende, em peso, cerca de 0,2% a cerca de 2% de um ou mais agentes de lubrificação. Os agentes de lubrificação adequados incluem, por exemplo, estearatos, estearil fumarato de sódio, sais de magnésio e estearato de magnésio. Em uma modalidade, o agente de lubrificação utilizado como um componente extragranular da formulação. Em uma outra modalidade, o agente de lubrificação é estearato de magnésio. A quantidade de agente de lubrificação utilizada pode ser, em peso, cerca de 0,2% a 2%, ou cerca de 0,5% a 1,5%, com base no peso total da formulação de comprimido.

[0053] Outros excipientes tais como tensoativos podem ser utilizados nas presentes formulações. Em uma modalidade, o comprimido da presente invenção compreende, em peso, cerca de 0 a cerca de 10% de um ou mais tensoativos. Em uma modalidade, o tensoativo é utilizado como um componente intragranular da formulação. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica compreende poloxâmero (por exemplo, Poloxâmero 188) ou dodecilsulfato de sódio (por exemplo, Duponol C). A quantidade de tensoativo utilizada pode ser, em peso, cerca de 0 a 10%, cerca de 0,05% a 1%, ou cerca de 0,1% a 0,5%, com base no peso total da formulação de comprimido. Em uma modalidade, a formulação na presente invenção fornecida não inclui um tensoativo.

[0054] Os comprimidos proporcionados na presente invenção podem ser formulados em uma forma de dosagem unitária, contendo cada dosagem cerca de 5 a cerca de 500 mg, mais habitualmente cerca de 50 a cerca de 200 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg ou 500 mg de Composto I. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária contém entre 5 mg e 500 mg, inclusive, do Composto I. Em outras modalidades, a forma de dosagem unitária contém entre 50 mg e 200 mg, inclusive, do Composto I ou entre 75 mg e 150 mg, inclusive, do Composto I. Em modalidades preferidas, a forma de dosagem unitária contém 50 mg ou 100 mg de Composto I. O termo "formas de dosagem unitária" se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. Em uma modalidade, a forma de dosagem unitária será equivalente a uma dose terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo (por exemplo, Composto I).

[0055] Os comprimidos proporcionados na presente invenção podem ser comprimidos revestidos por película, em que um comprimido compreende ainda um revestimento de película. O revestimento de película pode compreender uma ou mais substâncias formadoras de película e pode compreender ainda substâncias tais como plastificantes, agentes de lubrificação intestinais ou corantes. Em uma modalidade, o revestimento de película compreende corantes ou pigmentos.

[0056] Em uma modalidade, o comprimido compreende, em peso, 10 a 30% de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]Triazin-2-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 50 a 70% de uma ou mais agentes de enchimento, 3 a 20% de um ou mais agentes de desintegração, 0,2 a 2% de um ou mais agentes de lubrificação e 0,2 a 2% de um ou mais agentes de deslizamento.

[0057] Em uma outra modalidade, o comprimido compreende ainda 0,05 a 1% de um ou mais tensoativos.

[0058] Em uma outra modalidade, o comprimido compreende manitol, celulose microcristalina, polivinilpolipirrolidona, polivinilpirrolidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

[0059] Em uma outra modalidade, o comprimido compreende ainda dodecilsulfato de sódio.

[0060] Ainda em uma outra modalidade, o comprimido compreende uma quantidade de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a quantidade corresponde a 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 Mg ou 500 mg da forma de base livre. Em uma modalidade preferida, o comprimido compreende 50 mg da forma de base livre de 2-flúor-N- metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4 ]Triazin-2- il]benzamida. Em uma outra modalidade preferida, o comprimido compreende 100 mg da forma de base livre de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4 ]Triazin-2-il]benzamida.

[0061] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o comprimido compreende:

[0062] (a) uma fase intragranular; e

[0063] (b) uma fase extragranular.

[0064] Em uma modalidade, o comprimido compreende, em peso, 10 a 30% de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]Triazin-2-il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, 50 a 70% de uma ou mais agentes de enchimento, 3 a 20% de um ou mais agentes de desintegração, 0,2 a 2% de um ou mais agentes de lubrificação, 0,2 a 2% de um ou mais agentes de deslizamento. Em uma outra modalidade, o comprimido compreende ainda 0,05 a 1% de um ou mais tensoativos.

[0065] Em uma modalidade, a fase intragranular compreende 2- flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]Benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, manitol, celulose microcristalina, polivinilpolipirrolidona e polivinilpirrolidona. Em uma outra modalidade, a fase intragranular compreende ainda dodecilsulfato de sódio.

[0066] Em uma outra modalidade, a fase intragranular compreende, em peso do comprimido, 10 a 30% de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; 10 a 30% de manitol; 10 a 30% de celulose microcristalina; e 0,1 a 10,0% cada de polivinilpolipirrolidona e polivinilpirrolidona. Em uma outra modalidade, a fase intra-granular compreende ainda 0,1 a 1% de dodecilsulfato de sódio.

[0067] Ainda em uma outra modalidade, a fase intragranular compreende, em peso do comprimido, cerca de 24% de 2-flúor-N-metil- 4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; Cerca de 20% de manitol; Cerca de 20% de celulose microcristalina; Cerca de 5% de polivinilpolipirrolidona; e cerca de 4% de polivinilpirrolidona. Em uma outra modalidade, a fase intragranular compreende ainda cerca de 0,2% de dodecilsulfato de sódio.

[0068] Em uma modalidade, a fase extragranular compreende celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, polivinilpolipirrolidona e estearato de magnésio.

[0069] Em uma outra modalidade, a fase extragranular compreende, em peso do comprimido, 10 a 30% de celulose microcristalina e 0,1 a 10,0% cada de dióxido de silício coloidal, polivinilpolipirrolidona e estearato de magnésio.

[0070] Ainda em uma outra modalidade, a fase extra granular compreende, em peso do comprimido, cerca de 21% de celulose microcristalina; Cerca de 0,5% de dióxido de silício coloidal; Polivinilpolipirrolidona a 5%; E cerca de 0,75% de estearato de magnésio.

[0071] Em uma modalidade dos comprimidos proporcionados na presente invenção, o 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida está presente sob a forma do sal dicloridrato.

[0072] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invençãoum comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin- 6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o comprimido compreende:

[0073] (a) uma fase intragranular compreendendo, em peso: 10 a 30% de sal de ácido dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida , 10 a 30% de manitol, 10 a 30% de celulose microcristalina, 0,1 a 1% de dodecilsulfato de sódio, 1 a 10% de polivinilpolipirrolidona, e 1 a 10% de polivinilpirrolidona; e

[0074] (b) uma fase extragranular compreendendo, em peso: 10 a 30% de celulose microcristalina, 0,1 a 1% de dióxido de silício coloidal, 1 a 10% de polivinilpolipirrolidona, e 0,1 a 1% de estearato de magnésio;

[0075] Em que as porcentagens dadas para os respectivos ingredientes são relativas ao peso total do comprimido.

[0076] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o comprimido compreende:

[0077] (a) uma fase intragranular compreendendo, em peso, cerca de: 24% de sal de ácido di-cloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, 20% de manitol, 20% de celulose microcristalina, 0,2% de dodecilsulfato de sódio, 5% de polivinilpolipirrolidona, e 4% de polivinilpirrolidona; e

[0078] (b) uma fase extragranular compreendendo, em peso, cerca de: 21% de celulose microcristalina, 0,5% de dióxido de silício coloidal, 5% de polivinilpolipirrolidona, e 0,75% de estearato de magnésio; em que as porcentagens dadas para os respectivos ingredientes são relativas ao peso total do comprimido.

Métodos de Tratamento

[0079] A presente invenção proporciona ainda métodos de tratamento de doenças associadas a uma via de sinalização de quinase desregulada, incluindo atividade anormal e/ou sobreexpressão da proteína quinase, em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando o comprimido da presente invenção ao indivíduo com necessidade de Tratamento. Em algumas modalidades, a quinase desregulada é da família Met (por exemplo, c-Met, Ron ou Sea). Em algumas modalidades, a quinase desregulada é sobre-expressa no tecido paciente do paciente. Em algumas modalidades, a quinase desregulada é anormalmente ativa no tecido paciente do paciente. A desregulação de c-Met e da via de sinalização HGF/c-Met pretende incluir a ativação da enzima através de vários mecanismos incluindo, mas não se limitando a, autocrina dependente de HGF e ativação paracrina, sobreexpressão e amplificação do gene c-met, mutações pontuais, Deleções, truncagens, rearranjo, bem como processamento anormal do receptor c-Met e mecanismos reguladores negativos defeituosos.

[0080] Em algumas modalidades, o comprimido da presente invenção é útil no tratamento de doenças tais como câncer, aterosclerose, fibrose pulmonar, fibrose renal e regeneração, doença hepática, desordem alérgica, doença inflamatória, doença autoimune, doença cerebrovascular, doença cardiovascular ou condição associada a Transplante de órgãos. Em modalidades adicionais, os compostos da presente invenção podem ser úteis em métodos de inibição do crescimento tumoral ou metástase de um tumor em um paciente.

[0081] Exemplos de cânceres que podem ser tratados por meio dos métodos descritos na presente invenção incluem câncer da bexiga, câncer da mama, câncer do colo do útero, câncer do colangiocarcinoma, câncer colorretal, câncer do esôfago, câncer gástrico, câncer da cabeça e pescoço, câncer do rim, câncer do fígado, câncer do pulmão, câncer nasofarígeo, câncer do ovário Leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, glioblastoma, astrocitoma, melanoma, câncer do fígado, câncer do fígado, câncer do fígado, câncer da próstata, câncer da glândula tireoide, Mesotelioma, ou tumor de Wilm, e semelhantes.

[0082] Em um aspecto, proporcionado na presente invenção são métodos para o tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao indivíduo o comprimido da presente invenção.

[0083] Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido. Em uma outra modalidade, o câncer é câncer do pulmão, câncer do fígado, câncer gástrico, um glioblastoma, câncer da mama, câncer gástrico, câncer do rim ou câncer nasofaríngeo. Em modalidades preferidas, o câncer é câncer de pulmão de células não pequenas, carcinoma hepatocelular ou carcinoma de células renais.

[0084] Em uma modalidade dos métodos proporcionados na presente invenção, o tratamento compreende a administração de um agente anticancerígeno adicional selecionado a partir do grupo que consiste em erlotinib, gefitinib e buparlisib.

[0085] Como utilizado na presente invenção, o termo "indivíduo" ou "paciente", utilizado indiferentemente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, E mais de preferência seres humanos.

[0086] Tal como utilizado na presente invenção, o termo "tratamento" ou "tratando" se refere a um ou mais de (1) prevenção da doença; Por exemplo, a prevenção de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode estar predisposto à doença, estado ou distúrbio, mas que ainda não experimenta ou não apresenta a patologia ou a sintomatologia da doença; (2) inibição da doença; Por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que esteja a experimentar ou exibir a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e (3) melhorar a doença; Por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está a experimentar ou exibir a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, inverter a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.

Processos para produzir comprimidos compreendendo o composto I

[0087] São proporcionados na presente invenção os processos para a produção de um comprimido que compreende 2-flúor-N-metil-4- [7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Estes processos compreendem comprimir a substância fármaco com excipientes adequados por meio dos processos convencionais de formação de comprimidos e subsequentemente revestir o núcleo. Os comprimidos podem ser produzidos utilizando os métodos de granulação convencionais, por exemplo, a granulação úmida ou seca, com fragmentação opcional dos grânulos com subsequente compressão e revestimento. Em uma modalidade, o processo compreende a mistura de uma fase intra e extragranular e a compressão da mistura para formar comprimidos. Em uma modalidade, o processo compreende a adição de um agente de lubrificação. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos com vários revestimentos convencionais para formar um comprimido revestido por película. Um exemplo de um processo adequado para formar comprimidos ou comprimidos revestidos por película é descrito no Exemplo 2 e ilustrado na Figura 1.

[0088] Em um aspecto, é proporcionado na presente invenção um processo para a produção de um comprimido que compreende 2-flúor- N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]Triazin-2- il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o processo compreende: (a) mistura de excipientes em conjunto com 2-flúor-N-metil- 4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável para formar uma fase intragranular; (b) misturar excipientes adequados como um extragranular; (c) mistura da fase intragranular formada na etapa (a) com a fase extra granular formada na etapa (b); e (d) comprimir a mistura formada na etapa (c) em comprimidos.

[0089] Em uma modalidade, o processo compreende ainda a etapa de (e) revestir os comprimidos formados na etapa (d).

[0090] Em uma modalidade, os excipientes da etapa (a) compreendem manitol, celulose microcristalina, polivinilpolipirrolidona e polivinilpirrolidona. Em uma outra modalidade, os excipientes da etapa (a) compreendem ainda dodecilsulfato de sódio.

[0091] Em uma modalidade, os excipientes adequados da etapa (b) compreendem celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e polivinilpolipirrolidona.

[0092] Em um outro aspecto, é proporcionado na presente invenção um processo para a produção de um comprimido que compreende 2- flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]Triazin-2-il] benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o processo compreende: (a) mistura de excipientes em conjunto com 2-flúor-N-metil- 4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida ou Um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) granular a mistura formada na etapa (a) em conjunto com água; (c) secar o granulado formado na etapa (b); (d) passar o grânulo da etapa (c) através de uma peneira para formar a fase intra-granular; (e) separadamente peneirar excipientes adequados como uma fase extragranular; (f) mistura da fase intragranular formada na etapa (d) com a fase extra-granular formada na etapa (e); (g) adicionar um agente de lubrificação à formulação à mistura formada na etapa (f) e misturar; e (h) comprimir a mistura formada na etapa (g) em comprimidos.

[0093] Em uma modalidade, o processo compreende ainda a etapa de (i) revestir as pastilhas formadas na etapa (h).

[0094] Em uma modalidade, os excipientes da etapa (a) compreendem manitol, celulose microcristalina, polivinilpolipirrolidona e polivinilpirrolidona. Em uma outra modalidade, os excipientes da etapa (a) compreendem ainda dodecilsulfato de sódio.

[0095] Em uma modalidade, os excipientes adequados da etapa (e) compreendem celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e polivinilpolipirrolidona.

[0096] Em uma outra modalidade, o agente de lubrificação da etapa (g)compreende estearato de magnésio.

EXEMPLOS

[0097] A presente invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os exemplos que se seguem são apresentados para fins ilustrativos e não pretendem limitar a presente invenção de qualquer maneira. As pessoas que são versadas na técnica irão facilmente reconhecer uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Exemplo 1. Exemplos de formulações de comprimidos compreendendo o composto I Tabela 1a. Exemplo de uma formulação de comprimido 1 50 mg de Composto I correspondem a 58,85 mg de sal de ácido dicloridrato de Composto I e 100 mg de Composto I correspondem a 117,70 mg de sal de ácido dicloridrato de Composto I. O fator sal, ou o multiplicador para determinar a quantidade de sal de ácido dicloridrato para se obter uma quantidade desejada de base livre de Composto I, é 1,177. Tabela 1b. Exemplo de uma formulação de comprimido compreendendo uma fase intragranular e extragranular 1 50 mg de Composto I correspondem a 58,85 mg de sal de ácido dicloridrato de Composto I e 100 mg de Composto I correspondem a 117,70 mg de sal de ácido dicloridrato de Composto I. O fator sal, ou o multiplicador para determinar a quantidade de sal de ácido dicloridrato para se obter uma quantidade desejada de base livre de Composto I, é 1,177. Tabela 1c. Exemplos de formulações de comprimidos com quantidades variáveis de agentes de desintegração Tabela 1d. Exemplos de formulações de comprimidos com diferentes proporções da fase intragranular para a fase extragranular

Notas sobre a formulação:

[0098] Dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida é um composto altamente solúvel a baixo PH (7,2 mg/mL a pH 1), mas apresenta baixa solubilidade a pH 6,8 e acima (0,0793 mg/mL a pH 6,8). A adição de tensoativos ou outros excipientes poliméricos capazes de retardar a precipitação do fármaco a pHs mais elevados pode contribuir para aumentar a exposição in vivo.

[0099] Dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida tem um comportamento de gelificação, o pH acima de 3,5, o que pode comprometer a desintegração do comprimido e a taxa de dissolução. A carga do fármaco e o tipo/níveis de agente de desintegração podem influenciar este comportamento e precisam ser cuidadosamente selecionados para assegurar um desempenho in vitro adequado.

Exemplo 2. Exemplo de um processo de fabricação de comprimidos compreendendo o composto I

[00100] O processo descrito abaixo pode ser razoavelmente ajustado, mantendo as mesmas etapas de produção básicos, para compensar diferentes tamanhos de lote e/ou características do equipamento, e/ou com base na experiência.

[00101] 1. Peneirar Manitol e misturá-lo em conjunto com 2-flúor-N- metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]Benzamida, Duponol, crospovidona, Polivinilpirrolidona K30 e Avicel PH 101.

[00102] 2. Granular a mistura do ponto 1 com água e secar o granulado.

[00103] 3. Passar o granulado do ponto 2 através de uma peneira.

[00104] 4. Peneirar a fase externa constituída por celulose microcristalina (Celulose MK GR), crospovidona (polivinilpolipirrolidona) e Aerosil 200.

[00105] 5. Misturar as misturas dos pontos de bala 3 e 4.

[00106] 6. Passar estearato de magnésio através de uma peneira e adicionas à formulação do ponto 5 da bala e misturar.

[00107] 7. Comprimir a mistura do ponto 6 em comprimidos.

[00108] 8. Opcionalmente revestir os comprimidos para formar comprimidos revestidos por película.

[00109] Uma ilustração deste processo é encontrada na Figura 1.

[00110] Notas sobre o Processo de Fabricação:

[00111] Dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida tem uma densidade aparente muito baixa (0,085 g/mL), o que justifica a necessidade de um passo de densificação antes da formação de comprimidos. A granulação úmida foi identificada como a tecnologia mais adequada para este composto. Em oposição à compactação com rolo, as formulações processadas com tecnologia de granulação úmida mostraram equilíbrio adequado entre friabilidade de comprimidos, desintegração e taxa de dissolução.

[00112] Os níveis de excipientes, especificamente os de tensoativos como o dodecil sulfato de sódio, devem ser mantidos a um mínimo para cumprir com os valores de exposição diária permitidos recomendados.

Exemplo 3: Estudos Farmacocinéticos de Cão

[00113] Os dados de um estudo PK de cães comparando a cápsula de gelatina dura de dicloridrato de 2 -flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida (HGC) atualmente utilizada em clínicas contra duas formulações de comprimidos protótipos foi também utilizada como orientação para a formulação/desenvolvimento do processo da forma de serviço clínico de comprimidos. Esses estudos foram realizados com uma dosagem de 50 mg e mostram que a formulação de comprimido fabricada por meio da granulação úmida utilizando SDS como tensoativo resulta em 2-flúor-N- metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida como a 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[B][1,2,4]triazin-2- il]benzamida HGC.

Claims (3)

1. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o referido comprimido compreende: (a) uma fase intragranular compreendendo, em peso: 10 a 30% de sal ácido de dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, 10 a 30% de manitol, 10 a 30% de celulose microcristalina, 0 - 1% de dodecilsulfato de sódio, 1 a 10% de polivinilpolipirrolidona, e 1 a 10% de polivinilpirrolidona; e (b) uma fase extragranular compreendendo, em peso: 10 a 30% de celulose microcristalina, 0,1 a 1% de dióxido de silício coloidal, 1 a 10% de polivinilpolipirrolidona, e 0,1 a 1% de estearato de magnésio; sendo que as porcentagens dadas para os respectivos ingredientes são relativas ao peso total do comprimido.

2. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2- il]benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que o comprimido compreende: (a) uma fase intragranular compreendendo, em peso, cerca de: 23,54% de sal ácido de dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7- (quinolin-6-ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, 20% de manitol, 20,26% de celulose microcristalina, 0,2% de dodecilsulfato de sódio, 5% de polivinilpolipirrolidona, e 4% de polivinilpirrolidona; e (b) uma fase extragranular compreendendo, em peso, cerca de: 20,75% de celulose microcristalina, 0,5% de dióxido de silício coloidal, 5% de polivinilpolipirrolidona, e 0,75% de estearato de magnésio; sendo que as porcentagens dadas para os respectivos ingredientes são relativas ao peso total do comprimido.

3. Comprimido, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende uma quantidade de sal ácido de dicloridrato de 2-flúor-N-metil-4-[7-(quinolin-6- ilmetil)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamida, sendo que a quantidade corresponde a 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, ou 500 mg, da forma de base livre.