KR102525527B1

KR102525527B1 - 암을 치료하기 위한 면역요법과의 글루타메이트 조정제의 용도

Info

Publication number: KR102525527B1
Application number: KR1020227006275A
Authority: KR
Inventors: 블라디미어 코리크
Original assignee: 바이오하벤 파마슈티컬 홀딩 컴퍼니 엘티디.
Priority date: 2016-05-20
Filing date: 2017-05-19
Publication date: 2023-04-24
Also published as: JP2019516711A; EA201892587A1; JP2023012508A; EP3458054A1; EP4019019A1; AU2021221560A1; CN109890387A; KR102369735B1; CN115350263A; MX2018013868A; BR112018073781A2; IL292302A; IL262849A; IL262849B; EP3458053A4; CA3025019A1; US20190290619A1; KR20220029772A; EP4019019B1; DK3458053T3

Abstract

면역요법제, 예컨대, 예를 들어, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4 체크포인트 억제제, 및 글루타메이트 조정제 예컨대 릴루졸 또는 트리그릴루졸의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법이 개시된다. 면역요법제 및 글루타메이트 조정제를 포함하는 제약 조성물 및 키트가 또한 개시된다.

Description

암을 치료하기 위한 면역요법과의 글루타메이트 조정제의 용도 {USE OF GLUTAMATE MODULATING AGENTS WITH IMMUNOTHERAPIES TO TREAT CANCER}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2016년 5월 20일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/339,433의 이익을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 암의 치료에서의 글루타메이트 조정제 및 면역요법 항암제의 용도에 관한 것이다.

글루타메이트는 정상 뇌 기능에서 신호전달을 조절하는 것을 담당하는 우세한 흥분성 신경전달물질이다. 글루타메이트 신호전달에 대한 연구는 주로 중추 신경계 (CNS)에 초점이 맞추어져 있었지만, 다른 조사는 말초 조직에서의 그의 기능적 역할을 강조하였다. 예를 들어, 문헌 [Skerry T, Genever P, Glutamate signalling in non-neuronal tissues. Trends Pharmacol Sci 2001, 22:174-181 및 Frati C, Marchese C, Fisichella G, Copani A, Nasca MR, Storto M, Nicoletti F, Expression of functional mGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes. J Cell Physiol 2000, 183:364-372]을 참조한다.

글루타메이트는 세포 표면에 위치한 글루타메이트 수용체에 작용함으로써 그의 신호전달 능력을 발휘할 수 있다. 글루타메이트 수용체는 이온성 수용체 (iGluR) 또는 대사성 글루타메이트 수용체 (mGluR)로서 존재한다. iGluR은 N-메틸-d-아스파르테이트 (NMDA) 수용체 및 비-NMDA 수용체 [α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산 (AMPA) 수용체] (iGluR1-4) 및 카이나이트 (KA) 서브패밀리 (iGluR5-7, KA1 및 KA2)를 포함하는 리간드-게이팅 이온 채널이다. mGluR은 구아노신 트리포스페이트 (GTP)-결합 단백질 (G-단백질)에의 커플링에 의해 그의 신호를 매개하고 제2 메신저 예컨대 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 (IP3), 디아실글리세롤 (DAG), 및 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)를 자극하는 도메인 수용체이다. 다양한 mGluR 하위유형이 확인되었고, 그의 서열 상동성, 약리학적 반응, 및 세포내 제2 메신저에 따라 그룹화되었다. 리간드의 결합 시, mGluR1 및 mGluR5로 구성된 그룹 I 수용체는 G_q를 통해 포스포리파제 C (PLC)에 커플링하고, 이는 IP3 및 DAG의 형성으로 이어진다. 그룹 II는 mGluR2 및 mGluR3을 포함하고, 그룹 III은 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8을 포함한다. 그룹 II 및 III 둘 다는 G_i/o를 통해 아데닐 시클라제에 음으로 커플링되고, 이는 cAMP 형성으로 이어진다. 예를 들어, 문헌 [Teh J, Chen S, Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth, WIREs Membr Transp Signal 2012, 1:211-220. doi: 10.1002/wmts.21, 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. Volume 1, March/April 2012]을 참조한다.

글루타메이트는 또한 수송될 수 있다. 글루타메이트 수송체는 포유동물 중추 신경계로부터 클로닝되었다. 2종은 신경교에서 [신경교 글루타메이트 및 아스파르테이트 수송체 (GLAST) 및 신경교 글루타메이트 수송체 (GLT)], 3종은 뉴런에서 [EAAC1, 흥분성 아미노산 수송체 (EAAT)4 및 EAAT5] 우세하게 발현된다. 예를 들어, 문헌 [Seal, R, Amara, S, (1999) Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 431-456]을 참조한다. 글루타메이트 수송에 관한 추가의 정보를 문헌에서 확인할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Meldrum B, Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology, J. Nutr. 130:1007S-1015S, 2000]을 참조한다.

글루타메이트는 또한 대사될 수 있다. 글루타메이트 대사 반응은 활성화제 및 억제제에 의해 조절되는 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어, N-아세틸글루타메이트 신타제 (NAGS)의 존재 하에서의 L-글루타메이트의 N-아세틸 L-글루타메이트로의 전환은 L-아르기닌에 의해 활성화되고, 숙시네이트, 조효소 A, N-아세틸-L-아스파르테이트 및 N-아세틸-L-글루타메이트에 의해 억제된다. 예를 들어, 문헌 [Shigesada K, Tatibana M, N-acetylglutamate synthetase from rat-liver mitochondria. Partial purification and catalytic properties. Eur J Biochem. 1978; 84:285-291. doi: 10.1111/j.14321033.1978. tb12167.x]을 참조한다. 유사하게, 글루타민의 글루타메이트로의 전환은 글루타미나제 (GLS/GLS2), 포스포리보실 피로포스페이트 아미도트랜스퍼라제 (PPAT) 및 글루타민-프룩토스-6-포스페이트 트랜스아미나제 (GFPT1 및 GFPT2)를 포함한 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Holmes E, Wyngaarden J, Kelley W, Human glutamine phosphoribosylpyrophosphate amidotransferase. Two molecular forms interconvertible by purine ribonucleotides and phosphoribosylpyrophosphate. J Biol Chem 1973;248:6035-6040, 및 Hu C, et al. Molecular enzymology of mammalian Delta1-pyrroline-5-carboxylate synthase. Alternative Splice donor Utilization Generates Isoforms with Different Sensitivity to Ornithine Inhibition. J Biol Chem. 1999;274:6754-6762. doi:10.1074/jbc.274.10.6754]을 참조한다.

글루타메이트의 전구체로서 역할을 하는 글루타민은 신체를 영양소 고갈, 산화성 스트레스 및 종양 스트레스로부터 보호하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Shanware N, et al., Glutamine: pleiotropic roles in tumor growth and stress resistance. J Mol Med (Berl) 2011;89:229-236. doi: 10.1007/s0010901107319]을 참조한다. 글루타미나제의 작용에 의해 글루타민으로부터 방출된 암모니아가 글루타민분해로 공지된 과정을 통해 암 세포에서 자가포식을 조절한다는 보고가 제시된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Eng C, et al., (2010) Ammonia derived from glutaminolysis is a diffusible regulator of autophagy. Sci Signal 3:ra31]을 참조한다. 암 세포에서, 글루타민분해는 지방산, 뉴클레오티드 및 아미노산의 합성을 통해 세포 성장 및 증식을 위한 연료로서 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Benjamin D, et al., Global profiling strategies for mapping dysregulated metabolic pathways in cancer. Cell Metab. 2012;16:565-577. doi: 10.1016/j.cmet.2012.09.013]을 참조한다. 글루타미나제의 발현은 전사 인자, c-Myc에 의해 조절될 수 있고, 이는 차례로 인간 전립선암 세포에서 세포 증식 및 세포 사멸을 조절한다. 예를 들어, 문헌 [Gao P, et al., c-Myc suppression of miR23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism. Nature. 2009;458:762-765. doi: 10.1038/nature07823]을 참조한다. 뇌 종양 예컨대 신경교종에서, 신경교종 세포는 과량의 글루타메이트를 세포외 공간으로 방출하여 종양-관련 간질 또는 발작을 야기할 수 있는 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Simon M, von Lehe M, Glioma-related seizures: glutamate is the key. Nat Med. 2011;17:1190-1191. doi: 10.1038/nm.2510]을 참조한다. 또한, 글루타메이트 방출이 교모세포종에서 세포 증식, 세포 침습 및 종양 괴사를 촉진한다는 제안이 존재한다. 예를 들어, 문헌 [Schunemann D, et al., Glutamate promotes cell growth by EGFR signaling on U87MG human glioblastoma cell line. Pathol Oncol Res. 2010;16:285-293. doi: 10.1007/s1225300992234]을 참조한다. 글루타메이트 및 글루타민 대사에 관한 추가의 정보는 문헌에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Yelamanchi S., et al., A pathway map of glutamate metabolism, J Cell Commun Signal. 2016 Mar: 10(1):69-76. Doi10.1007/s12079-015-0315-5, 및 Chen L and Hengmin C, Targeting Glutamine Induces Apoptosis: A Cancer Therapy Approach, Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 22830-22855; doi:10.3390/ijms160922830]을 참조한다.

릴루졸 (6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민)은 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료에 사용되어 온 제약이다. 최근에, 릴루졸은 다른 임상 이익을 갖는 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, 1일에 100 mg의 총 용량으로 1일 2회 투약된, 경구로 투여된 릴루졸은 신경정신 증상 및 장애, 예컨대 기분, 불안 장애, 불응성 우울증, 강박 불안 등을 완화 또는 치료할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder, Yale University (2016) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00523718)]을 참조한다. 또한, 릴루졸이 항암 효과를 가질 수 있는 일부 적응증이 존재한다. 예를 들어, 문헌 [Riluzole in Treating Patients With Stage III or Stage IV Melanoma That Cannot Be Removed by Surgery, Rutgers University (2013) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00866840)]을 참조한다.

인간 암은 수많은 유전적 및 후성적 변경을 보유하여, 면역계에 의해 잠재적으로 인식가능한 신생항원을 생성한다. 예를 들어, 문헌 [Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74]을 참조한다. T 및 B 림프구로 구성된 적응 면역계는 다양한 종양 항원에 반응하는 광범위한 능력 및 정교한 특이성과 함께, 강력한 항암 잠재력을 갖는다. 추가로, 면역계는 상당한 가소성 및 기억 성분을 입증한다. 적응 면역계의 이들 속성의 성공적인 활용은 면역요법을 현재의 암 치료 양식 중에서 특유한 것으로 만든다.

암 면역요법은 활성화된 이펙터 세포의 입양-전달, 관련 항원에 대한 면역화, 또는 비-특이적 면역-자극제 예컨대 시토카인의 제공에 의해 항종양 면역 반응을 증진시키는 접근법을 포함한다. 암 면역요법은 또한, 예를 들어 프로그램화된 사멸-1 (PD-1) 수용체를 표적화하고 억제 PD-1/PD-1 리간드 경로 및 세포독성 T-림프구 항원-4 (CTLA-4) 수용체를 차단하는 억제제를 포함한, 암을 치료하기 위한 새로운 면역요법 접근법을 제공하는 면역 체크포인트 경로 억제제를 포함한다.

PD-1은 활성화된 T 및 B 세포에 의해 발현되는 주요 면역 체크포인트 수용체이고 면역억제를 매개한다. PD-1은 CD28, CTLA-4, ICOS, PD-1, 및 BTLA를 포함한 CD28 패밀리의 수용체의 구성원이다. PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드인 프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 사멸 리간드-2 (PD-L2)가 확인되었으며, 이는 항원-제시 세포 뿐만 아니라 많은 인간 암 상에서 발현되고, PD-1에의 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는 것으로 제시되었다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제는 전임상 모델에서 강력한 항종양 활성을 매개하였고 (예를 들어 미국 특허 번호 8,008,449 및 7,943,743 참조), 암을 치료하기 위한 PD-1/PD-L1 상호작용의 항체 억제제의 사용이 임상 시험에서 연구되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Topalian S, et al., Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate antitumor immunity. Curr Opin Immunol (2012) 24:207-212; Pardoll D, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2012) 12: 252-264]을 참조한다.

니볼루맙 (상표명 "옵디보(OPDIVO)™" 하에 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company)에 의해 판매됨, 또한 5C4, BMS-936558, MDX-1106, 또는 ONO-4538로도 공지됨)은 PD-1 리간드 (PD-L1 및 PD-L2)와의 상호작용을 선택적으로 방지하여 항종양 T-세포 기능의 하향-조절을 차단하는 완전 인간 IgG4 (S228P) PD-1 면역 체크포인트 억제제 항체이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,008,449; Wang et al. (2014)을 참조하고; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (최종 액세스: 2017년 4월 25일)를 참조한다. 펨브롤리주맙 (상표명 "키트루다(KEYTRUDA)™" 하에 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck & Co., Inc.)에 의해 판매됨, 또한 람브롤리주맙 및 MK-3475로도 공지됨)은 인간 세포 표면 수용체 PD-1에 대해 지시된 인간화 모노클로날 IgG4 항체이다. 펨브롤리주맙은 예를 들어 미국 특허 번호 8,354,509 및 8,900,587에 기재되어 있고; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=539833 (최종 액세스: 2017년 4월 25일)을 참조한다.

이필리무맙 (상표명 "예르보이(YERVOY)™" 하에 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니에 의해 판매됨)은 CTLA-4가 그의 B7 리간드에 결합하는 것을 차단하여 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 T 세포 활성화를 자극하고 전체 생존을 개선시키는, 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다. 이필리무맙은 예를 들어 미국 특허 번호 6,984,720에 기재되어 있고; 또한 http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=38447 (최종 액세스: 2017년 4월 25일)을 참조한다.

항암제를 표적화하는 면역학에 의한 암에 대한 다른 치료 접근법의 예는 다양한 수용체를 표적화하는 다른 항체, 뿐만 아니라 펩티드, 단백질, 소분자, 아주반트, 시토카인, 종양용해 바이러스, 백신, 이중-특이적 분자 및 세포 치료제를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Ott P, et al. Combination immunotherapy: a road map Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16 doi: 10.1186/s40425-017-0218-5, 및 Hoos A, Development of immuno-oncology drugs - from CTLA4 to PD1 to the next generations, Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47. doi: 10.1038/nrd.2015.35]을 참조한다.

환자가 면역요법에 의한 암의 치료를 통해 제공받는 이익에도 불구하고, 개선이 요망된다. 예를 들어, 예를 들어 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속기간, 무진행 생존, 환자 보고 결과, 최소 잔류 질환 또는 면역 반응과 같은 영역에서, 환자에 의한 개선된 반응이 요망된다.

본 발명은 질환, 특히 암을 치료하기 위한 글루타메이트 조정제 및 면역요법제를 갖는 조합 면역요법에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 여기서 환자에게 보다 효과적인 면역-종양학 치료를 제공하는 것이 가능할 수 있다. 환자는 예를 들어 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속기간, 무진행 생존, 환자 보고 결과, 최소 잔류 질환 또는 면역 반응을 포함한 하나 이상의 영역에서 개선된 반응을 경험할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 글루타메이트 조정제 및 면역요법 항암제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 (i) 이온성 글루타메이트 수용체; (ii) 대사성 글루타메이트 수용체; 또는 (iii) 글루타메이트 수송체의 조정, 조절, 감쇠 또는 강화를 촉진하는 작용제이다. 한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 글루타메이트 방출을 억제하는 작용제이다. 한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 글루타메이트 또는 글루타민의 대사를 조정, 조절, 감쇠 또는 강화하는 작용제이다. 한 측면에서, 이온성 글루타메이트 수용체는 NMDA, AMPA 및 카이나이트로부터 선택된다. 한 측면에서, 대사성 글루타메이트 수용체는 mGluR1 및 mGluR5로부터 선택된 그룹 1 수용체; mGluR2 및 mGluR3으로부터 선택된 그룹 II 수용체; 또는 mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8로부터 선택된 그룹 III 수용체 중 1종 이상이다. 한 측면에서, 글루타메이트 수송체는 신경교 또는 뉴런에서 발현된다.

본 발명의 한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 릴루졸, 메만틴, n-아세틸시스테인, 아만타딘, 토피라메이트, 프레가발린, 라모트리진, 케타민, s-케타민, AZD8108, AZD 6765 (라니세민), BHV-4157 (트리그릴루졸), 덱스트로메토르판, AV-101, CERC-301, GLY-13, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 유사체로부터 선택된다.

본 발명의 한 측면에서, 면역요법 항암제는 항체, 펩티드, 단백질, 소분자, 아주반트, 시토카인, 종양용해 바이러스, 백신, 이중-특이적 분자 및 세포 치료제로부터 선택된다. 한 측면에서, 면역요법 항암제는 체크포인트 억제제이다. 한 측면에서, 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1 및 CTLA-4로부터 선택된 체크포인트 수용체의 억제제이다. 한 측면에서, PD-1의 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다. 한 측면에서, PD-L1의 억제제는 BMS-936559, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 및 MDX-1105로부터 선택된 항-PD-L1 항체이다. 한 측면에서, PD-L1의 억제제는 펩티드이다. 한 측면에서, CTLA-4의 억제제는 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택된 항-CTLA-4 항체이다.

본 발명의 한 측면에서, 글루타메이트 조정제 및 면역요법 항암제는 제60일에 적어도 2.0의 마우스 생존비 (MSR₆₀)를 제공할 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 면역요법 항암제에 의해 치료 중인 환자의 글루타메이트 수용체 또는 글루타메이트 수송체를, 면역요법 항암제에 의한 치료와 근접한 시간에, 글루타메이트 조정제와 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 환자에서 글루타메이트를 조정하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 릴루졸이다. 한 측면에서, 릴루졸은 정맥내로, 근육내로, 비경구로, 설하로, 비강으로 또는 경구로 투여된다. 한 측면에서, 릴루졸은 전구약물 형태로 투여된다. 한 측면에서, 전구약물은 하기 화학식을 갖는다:

한 측면에서, 글루타메이트 수용체 또는 글루타메이트 수송체를 글루타메이트 조정제와 접촉시키는 것은 면역요법 항암제에 의한 치료 전에, 그와 공동으로, 또는 그 후에 수행된다. 한 측면에서, 근접한 시간은 면역요법 항암제에 의한 치료의 1주 내이다.

본 발명의 한 측면에서, 면역요법 항암제에 의해 치료 중인 암을 앓는 환자에게 면역요법 항암제에 의한 치료와 근접한 시간에 치료 유효량의 글루타메이트 조정제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자를 감작화하는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 감작은 증진된 항종양 효능을 촉진한다. 한 측면에서, 증진된 항종양 효능은 환자의 증가된 객관적 반응률 또는 증가된 반응 지속시간에 의해 측정된다.

한 측면에서, 증진된 항종양 효능은 환자의 전체 생존의 증가를 촉진한다. 한 측면에서, 환자는 면역요법 항암제의 초기 투여 후 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 한 측면에서, 전체 생존은 글루타메이트 조정제 없이 치료 유효량의 면역요법 항암제에 의해 치료된 환자의 전체 생존의 적어도 약 1.1배, 적어도 약 1.2배, 적어도 약 1.3배, 적어도 약 1.4배, 적어도 약 1.5배, 적어도 약 2.0배, 적어도 약 3.0배, 또는 적어도 약 3.0배이다.

본 발명의 한 측면에서, 반응의 개선을 필요로 하는 면역요법 항암제에 의해 치료 중인 암을 앓는 환자에게 유효량의 면역요법 항암제 및 릴루졸 또는 그의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 반응을 개선시키는 방법이 제공된다. 한 측면에서, 면역요법 항암제는 체크포인트 억제제이다. 한 측면에서, 체크포인트 억제제는 PD-1, PD-L1, 및 CTLA-4로부터 선택된 체크포인트 수용체의 억제제이다. 한 측면에서, 환자는 항-LAG3 항체, 항-CD137 항체, 항-KIR 항체, 항-TGFp 항체, 항-IL-10 항체, 항-B7-H4 항체, 항-Fas 리간드 항체, 항-CXCR4 항체, 항-메소텔린 항체, 항-CD20 항체, 항-CD27 항체, 항-GITR 항체, 항-OX40 항체, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 항체에 의해 추가적으로 치료된다. 한 측면에서, 환자는 방사선 요법, 화학요법, 백신, 시토카인, 티로신 키나제 억제제, 항-VEGF 억제제, IDO 억제제, IDO1 억제제, TGF-베타 억제제, 또는 그의 임의의 조합에 의해 추가적으로 치료된다.

본 발명의 한 측면에서, 암은 흑색종 암, 신암, 전립선암, 유방암, 결장암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병을 포함한 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, CNS 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 및 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.

한 측면에서, 개선된 반응은 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속기간, 무진행 생존, 환자 보고 결과, 최소 잔류 질환 또는 면역 반응 중 1종 이상이다.

본 발명의 한 측면에서,

(a) 면역요법 항암제; 및

(b) 본 발명의 방법으로 글루타메이트 조정제와 조합하여 면역요법 항암제를 투여하는 것에 대한 지침서

를 포함하는, 암을 앓는 환자를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 한 측면에서, 면역요법 항암제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 이필리무맙 및 트레멜리무맙으로부터 선택된다.

본 발명의 한 측면에서,

(a) 글루타메이트 조정제; 및

(b) 본 발명의 방법으로 면역요법 항암제와 조합하여 글루타메이트 조정제를 투여하는 것에 대한 지침서

를 포함하는, 암을 앓는 환자를 치료하기 위한 키트가 제공된다. 한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 릴루졸 또는 그의 전구약물이다.

본 발명의 이들 및 다른 측면 및 특색은 도면 및 상세한 설명으로부터 명백할 것이다.

도 1은 릴루졸 전구약물 (BHV-4157), 항-PD-1 항체를 단독으로 및 조합하여, 대조군과 함께 시험한, 교모세포종 동물 모델에서의 생존을 보여주는 실시예 1에 기재된 시험의 결과를 예시한다.

하기 상세한 설명은 본 발명의 실시에 있어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에 도움을 주기 위해 제공된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용의 취지 또는 범주에서 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 실시양태에 변형 및 변경을 가할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상세한 설명에 사용된 용어는 특정한 실시양태를 기재하기 위한 것일 뿐이며, 제한하고자 하는 의도는 아니다.

본 출원에 사용된 바와 같이, 본원에 달리 명백하게 제공된 경우를 제외하고, 각각의 하기 용어는 하기 제시된 의미를 가질 것이다. 추가의 정의가 본 출원의 전반에 걸쳐 제시된다. 용어가 본원에 구체적으로 정의되지 않은 경우에, 그러한 용어는 본 발명을 기재하는데 있어서 그의 사용과 관련하여 그러한 용어가 적용되는, 통상의 기술자에 의해 관련 기술분야에서 인식되는 의미로 주어진다.

단수 용어는, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 하나 또는 하나 초과 (즉, 적어도 하나)의 용어의 문법적 대상을 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

용어 "약"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내의 값 또는 조성을 지칭하며, 이는 부분적으로 값 또는 조성이 측정 또는 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 한계에 좌우될 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야에서의 관행에 따라 1 이내 또는 1 초과의 표준 편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 최대 10% 또는 20%의 범위 (즉, ±10% 또는 ±20%)를 의미할 수 있다. 예를 들어, 약 3mg은 2.7 mg 내지 3.3 mg (10% 경우) 또는 2.4 mg 내지 3.6 mg (20% 경우)의 임의의 수를 포함할 수 있다. 또한, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 용어는 값의 한 자릿수 또는 최대 5-배를 의미할 수 있다. 특정한 값 또는 조성이 본 출원 및 청구범위에서 제공되는 경우에, 달리 언급되지 않는 한, "약"의 의미는 그러한 특정한 값 또는 조성에 대한 허용 오차 범위 내에 있는 것으로 가정되어야 한다.

용어 "ALS"은 근위축성 측삭 경화증을 지칭한다.

용어 "투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다양한 방법 및 전달 시스템 중 어느 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체에 대한 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 것을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역요법 항암제, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제는 비-비경구 경로를 통해, 일부 실시양태에서, 경구로 투여된다. 글루타메이트 조정제, 예를 들어 릴루졸의 경우의 전형적 투여 경로는 협측, 비강내, 안부, 경구, 삼투, 비경구, 직장, 설하, 국소, 경피 또는 질을 포함할 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회, 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있고, 이는 치료 유효 용량 또는 치료 용량 미만일 수 있다.

용어 "항-항원" 항체는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 PD-1에 특이적으로 결합하고 항-CTLA-4 항체는 CTLA-4에 특이적으로 결합한다.

용어 항체의 "항원-결합 부분" (또한 "항원-결합 단편"으로 불림)은, 비제한적으로, 전체 항체에 의해 결합되는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 1개 이상의 단편을 지칭한다.

용어 "항체" (Ab)는, 비제한적으로, 항원에 특이적으로 결합하고 디술피드 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중쇄 (H) 및 2개의 경쇄 (L)를 포함하는 당단백질 이뮤노글로불린, 또는 그의 항원-결합 부분을 지칭한다. 각각의 H 쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 V_H로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 불변 도메인, C_H1, C_H2및C_H3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 V_L로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, C_L을 포함한다. V_H 및 V_L 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된 상보성 결정 영역 (CDR)으로 불리는 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 V_H 및 V_L은 아미노-말단으로부터 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포 (예를 들어, 이펙터 세포) 및 전형적 보체계의 제1 성분 (C1q)을 포함하는, 숙주 조직 또는 인자에 대한 이뮤노글로불린의 결합을 매개할 수 있다.

이뮤노글로불린은 IgA, 분비형 IgA, IgG 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 통상적으로 공지된 이소형 중 임의의 것으로부터 유래될 수 있다. IgG 하위부류도 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 인간 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "이소형"은, 비제한적으로, 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 항체 부류 또는 하위부류 (예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이소형의 1개 이상의 아미노산이 돌연변이되어 이펙터 기능을 변경시킬 수 있다. 용어 "항체"는, 예로서, 자연 발생 및 비-자연 발생 Ab 둘 다; 모노클로날 및 폴리클로날 Ab; 키메라 및 인간화 Ab; 인간 또는 비인간 Ab; 완전 합성 Ab; 및 단일쇄 항체를 포함한다. 비인간 항체는 인간에서 그의 면역원성이 감소하도록 재조합 방법에 의해 인간화될 수 있다. 명백하게 언급되지 않는 경우, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 용어 "항체"는 또한 상기 언급된 이뮤노글로불린 중 어느 것의 항원-결합 단편 또는 항원-결합 부분을 포함하고, 1가 및 2가 단편 또는 부분, 및 단일 쇄 항체를 포함한다.

용어 "AUC" (곡선하 면적)는 대상체에 흡수되거나 노출된 약물의 총량을 지칭한다. 일반적으로, AUC는 수학적 방법으로, 대상체에서 약물 농도가 무시해도 될 정도일 때까지 시간의 경과에 따른 약물 농도의 플롯으로 수득될 수 있다. 용어 "AUC" (곡선하 면적)는 또한 명시된 시간 간격에서의 부분 AUC를 지칭할 수 있다 (보다 이른 시간 간격에서 AUC를 증가시키는 설하 흡수의 경우일 수 있음).

용어 "암"은 신체 내에서의 비정상 세포의 비제어된 성장을 특징으로 하는 다양한 질환의 광범위한 군을 지칭한다. 비조절된 세포 분열 및 성장은 이웃 조직을 침습하는 악성 종양의 형성을 야기하고, 이는 또한 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 원위 부분으로 전이할 수 있다. "암"은 원발성, 전이성 및 재발성 암 뿐만 아니라 전암성 상태, 즉 암의 증가된 위험과 연관된 세포의 무질서한 형태학적 상태를 포함한다. 용어 "암"은 하기 증식성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 부신피질 암종, 소아암, AIDS-관련 암, 카포시 육종, AIDS-관련 림프종, 원발성 CNS 림프종, 항문암, 성상세포종, 비정형 기형양/횡문근양 종양, 기저 세포 암종, 피부암 (비흑색종), 담관암, 방광암, 골암, 종양의 유잉 육종 패밀리, 골육종 및 악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 비정형 기형양/횡문근양 종양, 배아성 종양, 배세포 종양, 두개인두종, 상의세포종, 유방암, 기관지 종양, 버킷 림프종, 비-호지킨 림프종, 카르시노이드 종양, 위장 암종, 심장의 (심장) 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 담관암종, 척삭종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 골수증식성 신생물, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 T-세포 림프종, 균상 식육종 및 세자리 증후군, 관 상피내 암종 (DCIS), 배아성 종양, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 두개외 배세포 종양, 생식선외 배세포 종양, 안암, 안내 흑색종, 망막모세포종, 난관암, 골의 섬유성 조직구종, 악성, 및 골육종, 담낭암, 위의 (위) 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양, 난소, 고환, 임신성 영양막 질환, 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 간세포 (간) 암, 조직구증, 랑게르한스 세포, 호지킨 림프종, 하인두암, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 카포시 육종, 신장, 신세포, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성 (ALL), 급성 골수성 (AML), 만성 림프구성 (CLL), 만성 골수 (CML), 모발상 세포, 구순암 및 구강암, 간암 (원발성), 폐암, 비-소세포, 소세포, 림프종, 호지킨, 비-호지킨, 마크로글로불린혈증, 발덴스트롬, 남성 유방암, 흑색종, 메르켈 세포 암종, 중피종, 잠재성 원발성 전이성 편평 경부암, NUT 유전자를 수반하는 정중선 관 암종, 구강암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 골수 백혈병, 만성 (CML), 골수성 백혈병, 급성 (AML) 골수종, 다발성, 골수증식성 신생물, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암, 구암, 구강암, 구순암 및 구인두암, 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 낮은 악성 잠재 종양, 췌장암, 췌장 신경내분비 종양 (도세포 종양), 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 형질 세포 신생물/다발성 골수종, 흉막폐 모세포종, 임신 및 유방암, 원발성 CNS 림프종, 원발성 복막암, 전립선암, 직장암, 신세포 (신장) 암, 신우 및 요관, 이행 세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 횡문근육종, 자궁, 소장암, 연부 조직 육종, 편평 세포 암종, 잠재성 원발성, 전이성 편평 경부암, 위의 (위) 암, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행 세포암, 원인불명 원발성, 요관 및 신우, 이행 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁내막, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 윌름스 종양.

용어 "키메라 항체"는, 비제한적으로, 가변 영역은 한 종으로부터 유래되고, 불변 영역은 또 다른 종으로부터 유래된 항체, 예컨대 가변 영역은 마우스 항체로부터 유래되고, 불변 영역은 인간 항체로부터 유래된 항체를 지칭한다.

용어 "Cmax"는 제1 용량의 투여와 제2 용량의 투여 사이에 대상체의 혈액, 혈청, 명시된 구획 또는 시험 영역에서의 약물의 최대 농도를 지칭한다. 용어 Cmax는 또한 명시된 경우 용량 정규화 비를 지칭할 수 있다.

용어 "세포독성 T-림프구 항원-4" (CTLA-4)는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. CTLA-4는 생체내에서 T 세포 상에서 독점적으로 발현되고, 2종의 리간드, CD80 및 CD86 (또한 각각 B7-1 및 B7-2로 불림)에 결합한다. 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4 (hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hCTLA-4 서열은 진뱅크(GenBank) 수탁 번호 AAB59385 하에 찾아볼 수 있다.

용어 "투여 간격"은 대상체에게 투여되는 본원에 개시된 제제의 다중 용량 사이에서 경과한 시간의 양을 지칭한다. 투여 간격은 따라서 범위로 나타내어질 수 있다.

용어 "투여 빈도"는 주어진 시간 내에서 본원에 개시된 제제의 용량을 투여하는 빈도를 지칭한다. 투여 빈도는 주어진 시간당 용량의 횟수, 예를 들어, 1주 1회 또는 2주 1회로서 나타내어질 수 있다.

용어 "유효량"은 의도된 결과를 초래하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.

용어 "균일 용량"은 환자의 체중 또는 체표면적 (BSA)과 상관없이 환자에게 투여되는 용량을 지칭한다. 따라서 균일 용량은 mg/kg 용량으로 제공되지 않고, 오히려 작용제 (예를 들어, 항-PD-1 항체)의 절대량으로서 제공된다. 예를 들어, 60 kg 사람 및 100 kg 사람은 동일한 용량의 항체 (예를 들어, 240 mg의 항-PD-1 항체)를 제공받을 것이다.

본 발명의 조성물과 관련하여 용어 "고정 용량"은 단일 조성물 중의 2종 이상의 상이한 치료제가 서로 특정한 (고정) 비로 조성물 중에 존재하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 고정 용량은 치료제의 중량 (예를 들어, mg)에 기초한다. 특정 실시양태에서, 고정 용량은 2종의 항체의 농도 (예를 들어, mg/ml)에 기초한다. 일부 실시양태에서, 제1 항체 mg 대 제2 항체 mg의 비는 적어도 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9, 약 1:10, 약 1:15, 약 1:20, 약 1:30, 약 1:40, 약 1:50, 약 1:60, 약 1:70, 약 1:80, 약 1:90, 약 1:100, 약 1:120, 약 1:140, 약 1:160, 약 1:180, 약 1:200, 약 200:1, 약 180:1, 약 160:1, 약 140:1, 약 120:1, 약 100:1, 약 90:1, 약 80:1, 약 70:1, 약 60:1, 약 50:1, 약 40:1, 약 30:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 또는 약 2:1이다. 예를 들어, 제1 항체 및 제2 항체의 3:1 비는 바이알이 약 240 mg의 제1 항체 및 80 mg의 제2 항체 또는 약 3 mg/ml의 제1 항체 및 1 mg/ml의 제2 항체를 함유할 수 있다는 것을 의미할 수 있다.

용어 "인간 항체" (HuMAb)는, 비제한적으로, 프레임워크 및 CDR 영역 둘 다가 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 또한, 항체가 불변 영역을 함유하는 경우에, 불변 영역은 또한 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 용어 "인간" 항체 및 "완전 인간" 항체는 동의어로 사용된다.

"인간화 항체"는, 비제한적으로, 비-인간 항체의 CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두가 인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 상응하는 아미노산으로 대체된 항체를 지칭한다. 인간화 형태의 항체의 한 실시양태에서, CDR 도메인 외부의 아미노산 중 일부, 대부분 또는 모두는 인간 이뮤노글로불린으로부터의 아미노산으로 대체된 반면에, 1개 이상의 CDR 영역 내의 일부, 대부분 또는 모든 아미노산은 변화되지 않는다. 특정한 항원에 결합하는 항체의 능력을 제거하지 않는 한, 아미노산의 작은 부가, 결실, 삽입, 치환 또는 변형은 허용가능하다. "인간화" 항체는 원래 항체의 것과 유사한 항원 특이성을 보유한다.

용어 "면역요법 항암제", "면역요법제", 및 "면역-종양학 작용제"는 종양을 직접 공격하지 않지만 대신 대상체의 적응성 또는 선천성 면역에 의해 면역계를 가동화하는 작용제를 지칭하고, 이러한 작용제는 예를 들어 항체, 펩티드, 단백질, 소분자, 아주반트, 시토카인, 종양용해 바이러스, 백신, 이중-특이적 분자 및 세포 요법을 포함한 폭 넓은 범위의 작용제를 포괄한다. 면역요법 항암제는 면역계를 표적화하여 항암 치료 효과를 발생시키는 임의의 작용제를 포함한다. 이러한 표적 및 작용제는 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CTLA4 또는 다른 면역요법 또는 체크포인트 억제제 표적을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 증진시키거나, 억제하거나 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한, 질환을 앓고 있거나 또는 질환에 걸릴 위험이 있거나 또는 질환의 재발로 인해 고통받을 위험이 있는 대상체의 치료를 지칭한다.

용어 "면역-관련" 반응 패턴은 암-특이적 면역 반응을 유도함으로써 또는 천연 면역 과정을 변형시킴으로써 항종양 효과를 생성하는 면역요법제로 치료된 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 지칭한다. 이러한 반응 패턴은, 전통적인 화학요법제의 평가에서는 질환 진행으로 분류되고 약물 실패와 동의어인 종양 부담의 초기 증가 또는 새로운 병변의 출현에 이어지는 유익한 치료 효과를 특징으로 한다. 따라서, 면역요법제의 적절한 평가는 표적 질환에 대한 이들 작용제의 효과의 장기간 모니터링을 필요로 할 수 있다.

용어 "와 조합하여" 및 "와 함께"는 한 치료 양식 뿐만 아니라 또 다른 치료 양식의 투여를 지칭한다. 이와 같이, "와 조합하여" 또는 "와 함께"는 대상체에게 다른 치료 양식을 투여하기 전에, 그 동안 또는 그 후에, 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.

"단리된 항체"는, 비제한적으로, 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 PD-1 이외의 다른 항원에 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없음). 그러나, PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 다른 항원, 예컨대 상이한 종으로부터의 PD-1 분자와 교차 반응성을 가질 수 있다. 더욱이, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.

용어 "모노클로날 항체" ("mAb")는, 비제한적으로, 단일 분자 조성의 항체 분자, 즉, 1차 서열이 본질적으로 동일하고 특정한 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체 분자의 비-자연 발생 제제를 지칭한다. mAb는 단리된 항체의 한 예이다. mAb는 하이브리도마, 재조합, 트랜스제닉 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 다른 기술에 의해 생산될 수 있다.

용어 "마우스 생존비"는 또한 "MSR_x"로도 지칭되고, 마우스 내로의 종양의 이식 후 "x"째 날의 기간에, 본원의 실시예 1에 제시된 절차에 따라 (i) 면역요법 항암제 플러스 글루타메이트 조정제로 치료된 마우스의 백분율 생존을 (ii) 면역요법 항암제 단독으로 치료된 마우스의 백분율 생존으로 나눔으로써 계산된 값을 지칭한다. 따라서, MSR₆₀은 종양 이식 후 60일 시점의 마우스 생존비를 지칭한다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진하기 위해, 위 또는 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제시되는, 본원에 기재된 화합물 또는 전구약물 중 1종 이상의 염 형태를 지칭한다. 제약상 허용되는 염은, 적용가능한 경우에, 제약상 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은 제약 기술분야에 널리 공지된 수많은 다른 산 및 염기 중에서 알칼리 금속, 예컨대 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘, 마그네슘으로부터 유래된 것 및 암모늄 염을 포함한다.

"프로그램화된 사멸-1 (PD-1)"은 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포 상에서 우세하게 발현되고, 2종의 리간드, PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1 (hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-1 서열은 진뱅크 수탁 번호 U64863 하에 찾아볼 수 있다.

"프로그램화된 사멸 리간드-1 (PD-L1)"은 PD-1에의 결합 시 T 세포 활성화 및 시토카인 분비를 하향조절하는, PD-1에 대한 2종의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나이다 (다른 것은 PD-L2임). 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1 (hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 완전한 hPD-L1 서열은 진뱅크 수탁번호 Q9NZQ7 하에 찾아볼 수 있다.

용어 "전구약물"은 변경된 또는 덜 활성인 형태로 투여될 수 있는 약물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 생리학적 환경에서 가수분해 또는 다른 대사 경로에 의해 활성 약물 형태로 전환될 수 있다. 전구약물의 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다.

용어 "설하 투여"는 화학적 작용제 또는 약물을 대상체의 혀 아래에 놓아서 투여하는 경로를 지칭한다.

용어 "대상체" 및 "환자"는 임의의 인간 또는 비인간 동물을 지칭한다. 용어 "비인간 동물"은 척추동물, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니 피그를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

용어 "치료 용량 미만"은 질환 (예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독으로 투여되는 경우에 치료제의 통상적 또는 전형적 용량보다 적은 치료제 (예를 들어, 항체 또는 글루타메이트 조정제)의 용량을 지칭한다. 본 발명의 일부 측면에서, 치료 유효량은 면역요법 항암제 또는 글루타메이트 조정제, 또는 둘 다의 치료 용량 미만을 포함할 수 있다.

용어 작용제 (또한 때때로 본원에서 "약물"로 지칭됨)의 "치료 유효량", "치료 유효 투여량" 및 "치료 유효 용량"은, 단독으로 또는 또 다른 작용제와 조합되어 사용되는 경우에, 대상체를 질환 발병으로부터 보호하거나, 또는 질환 증상의 중증도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지에 의해 증명되는 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 임의의 양을 지칭한다. 질환 퇴행을 촉진하는 작용제의 능력은 숙련된 진료의에게 공지되어 있는 다양한 방법을 사용하여, 예컨대 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서, 또는 시험관내 검정에서 작용제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지한다. 암의 발생 또는 재발을 "억제하는 것"은 암의 발생 또는 재발 가능성을 경감시키거나, 또는 암의 발생 또는 재발을 전적으로 방지하는 것을 의미한다.

용어 "Tmax"는 대상체의 혈액, 혈청, 명시된 구획 또는 시험 영역에서 최대 농도 (Cmax)에 도달했을 때의 약물 투여 후의 시간 또는 기간을 지칭한다.

용어 "치료"는 대상체에서의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 지칭하고, (i) 질환 또는 상태에 대한 소인이 있을 수 있지만 아직 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 상기 질환 또는 상태가 발생하는 것을 방지하는 것; (ii) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉, 그의 발생을 정지시키는 것; 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iii) 질환에 의해 유발되는 상태, 즉 질환의 증상을 개선시키거나 완화시키는 것을 포함할 수 있다. 치료는 다른 표준 요법과 조합되어 또는 단독으로 사용될 수 있다. 대상체의 치료 또는 "요법"은 또한, 질환과 연관된 증상, 합병증 또는 상태, 또는 생화학적 적응증의 발병, 진행, 발달, 중증도 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 호전시키거나, 억제하거나, 느리게 하거나 또는 방지하는 것을 목적으로, 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정, 또는 그에 대한 작용제의 투여를 포함한다.

용어 "체중 기반 용량"은 환자에게 투여되는 용량이 환자의 체중을 기반으로 하여 계산된 용량을 지칭한다. 예를 들어, 60 kg 체중인 환자가 1 mg/kg의 항-CTLA-4 항체와 조합된 3 mg/kg의 항-PD-1 항체를 필요로 하는 경우에, 항-PD-1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 3:1 비의 고정 투여 제제로부터 한 번에 항-PD-1 항체 (즉, 180 mg) 및 항-CTLA-4 항체 (즉, 60 mg)의 적절한 양을 도출할 수 있다.

면역 체크포인트 억제제는 본 발명에 따라 사용하기에 바람직하다. 바람직한 면역 체크포인트 억제제는 목적하는 효능 및 안전성을 제공하는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체 또는 그의 부분이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 항체는 인간화 항체이다. 인간 대상체를 치료하기 위한 다른 실시양태에서, 항체는 인간 항체이다. IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 사용될 수 있다.

본 발명에 따라 사용하는데 적합한 바람직한 면역 체크포인트 억제제는, 높은 특이성 및 친화도로 PD-1에 결합하고, PD-L1의 결합을 차단하고, PD-1 신호전달 경로의 면역억제 효과를 억제하는 항-PD-1 항체를 포함한다. 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체는 각각 PD-1 또는 PD-L1 수용체에 결합하고, 리간드 결합을 억제하고 면역계를 상향조절하는데 있어서 전체 항체의 것과 유사한 기능적 특성을 나타내는 항원-결합 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 미국 특허 번호 8,008,449에 기재된 인간 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3 및 5F4로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 MEDI0680 (이전에는 AMP-514), AMP-224, 또는 BGB-A317 또는 피딜리주맙 (CT-011)이다.

본 발명에 따라 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하고 인간 PD-1에의 결합에 대해 또 다른 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 단리된 항체를 포함한다. 항체가 항원에의 결합에 대해 교차-경쟁하는 능력은 이들 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하고 특정한 에피토프 영역에 대한 다른 교차-경쟁 항체의 결합을 입체적으로 방해한다는 것을 나타낸다. 이들 교차-경쟁 항체는 그의 PD-1의 동일한 에피토프 영역에 대한 결합에 있어서 이러한 항체, 예를 들어 니볼루맙의 것과 매우 유사한 기능적 특성을 갖는 것으로 예상된다. 교차-경쟁 항체는 표준 PD-1 결합 검정, 예컨대 비아코어 분석, ELISA 검정 또는 유동 세포측정법에서 이러한 항체, 예를 들어 니볼루맙과 교차-경쟁하는 그의 능력에 기초하여 용이하게 확인될 수 있다 (예를 들어, WO 2013/173223 참조). 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 mAb는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.

본 발명의 방법에 사용가능한 항-PD-1 항체는 또한 상기 항체의 항원-결합 부분을 포함한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 "항원-결합 부분" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 (i) V_L, V_H, C_L 및 C_H1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab")₂ 단편; (iii) V_H및C_H1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 및 (iv) 항체의 단일 아암의 V_L및V_H 도메인으로 이루어진 Fv 단편을 포함한다.

IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이소형의 항체가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 인간 IgG1 또는 IgG4 이소형의 것인 중쇄 불변 영역을 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분의 IgG4 중쇄 불변 영역의 서열은 힌지 영역 내의 세린 잔기를, IgG1 이소형 항체 내의 상응하는 위치에서 통상적으로 발견되는 프롤린 잔기로 대체한 S228P 돌연변이를 함유한다. 니볼루맙에 존재하는 이러한 돌연변이는 내인성 IgG4 항체와의 Fab 아암 교환을 방지하는 반면에, 야생형 IgG4 항체와 연관된 Fc 수용체를 활성화시키는데 있어서 낮은 친화도를 보유한다. 예를 들어 문헌 [Wang et al. (2014)]을 참조한다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 인간 카파 또는 람다 불변 영역인 경쇄 불변 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 mAb 또는 그의 항원-결합 부분이다.

항-PD-1 및 항-PD-L1은 동일한 신호전달 경로를 표적화하고, 임상 시험에서 RCC를 포함한 다양한 암에서 유사한 수준의 효능을 나타내는 것으로 제시된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54]; WO 2013/173223을 참조한다. 따라서, 항-PD-L1 항체는 본원에 개시된 임의의 치료 방법에서 항-PD-1 항체로 대체될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 BMS-936559 (이전에는 12A4 또는 MDX-1105)이다 (예를 들어, 미국 특허 번호 7,943,743; WO 2013/173223 참조). 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MPDL3280A이다 (또한 RG7446으로도 공지됨). 예를 들어, 문헌 [Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000 and Abstract]; 미국 특허 번호 8,217,149를 참조한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MEDI4736이다. 예를 들어, 문헌 [Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; Sep. 27-Oct. 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 사용되는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 길항제는 PD-1 Fc 융합체 단백질이다.

또한 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 바람직한 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체를 포함한다. 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 결합하여 CTLA-4가 인간 B7 수용체와 상호작용하는 것을 방해한다. CTLA-4와 B7의 상호작용은 CTLA-4 수용체를 보유하는 T-세포의 불활성화를 일으키는 신호를 전달하기 때문에, 상호작용의 방해는 이러한 T 세포의 활성화를 효과적으로 유도, 증진 또는 연장시킴으로써, 면역 반응을 유도, 증진 또는 연장시킨다.

높은 친화도로 CTLA-4에 특이적으로 결합하는 HuMAb는 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시되어 있다. 다른 CTLA-4 mAb는 예를 들어 미국 특허 번호 5,977,318, 6,051,227, 6,682,736, 및 7,034,121에 기재되어 있다. 미국 특허 번호 6,984,720 및 7,605,238에 개시된 CTLA-4 HuMAb는 하기 특징 중 1종 이상을 나타내는 것으로 입증되었다: (a) 비아코어 분석에 의해 결정 시, 적어도 약 10⁷M^-1, 또는 약 10⁹M^-1, 또는 약 10¹⁰M^-1내지 10¹¹M^-1 또는 그 초과의 평형 회합 상수 (K_α)에 의해 반영되는 결합 친화도로 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합함; (b) 적어도 약 10³, 약 10⁴, 또는 약 10⁵m^-1s^-1의 동역학적 회합 상수 (k_a); (c) 적어도 약 10³, 약 10⁴, 또는 약 10⁵m^-1s^-1의 동역학적 해리 상수 (k_d); 및 (d) CTLA-4의 B7-1 (CD80) 및 B7-2 (CD86)에 대한 결합을 억제함. 본 발명에 사용하기에 바람직한 항-CTLA-4 항체는 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 적어도 1, 적어도 2 또는, 한 실시양태에서, 적어도 3개의 상기 특징을 나타내는 mAb를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙이다. 이필리무맙은 본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 항-CTLA-4 항체이다. 이필리무맙은 CTLA-4의 그의 B7 리간드에의 결합을 차단함으로써, T 세포 활성화를 자극하고, 바람직하게는 암, 예를 들어 진행성 흑색종을 갖는 환자의 전체 생존 (OS)을 개선시키는, 완전 인간, IgG1 모노클로날 항체이다. 본 방법에 유용한 또 다른 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (또한 CP-675,206으로도 공지됨)이다. 트레멜리무맙은 인간 IgG2 모노클로날 항-CTLA-4 항체이다. 트레멜리무맙은 예를 들어 WO2012/122444, 미국 공개 번호 2012/263677 및 WO2007/113648 A2에 기재되어 있다.

개시된 본 발명의 방법에 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 인간 CTLA-4에 특이적으로 결합하고 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 인간 CTLA-4의 에피토프 영역에 결합하는, 단리된 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인간 CTLA-4에의 결합에 대해 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 교차-경쟁하거나, 또는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙과 동일한 인간 CTLA-4의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 인간 IgG1 이소형의 중쇄를 포함하는 항체이다. 인간 대상체에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체이다. 사용가능한 항-CTLA-4 항체는 또한, 상기 항체의 항원-결합 부분 예컨대 Fab, F(ab")₂, Fd 또는 Fv 단편을 포함한다.

림프구 활성화 유전자-3 (LAG-3) 억제제가 또한 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있다. LAG-3은 인간 LAG-3 (hLAG-3), hLAG-3의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hLAG-3과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 용어 "인간 LAG-3"은 인간 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP 002277을 갖는 인간 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. 용어 "마우스 LAG-3"은 마우스 서열 LAG-3, 예컨대 진뱅크 수탁 번호 NP_032505를 갖는 마우스 LAG-3의 완전 아미노산 서열을 지칭한다. LAG-3은 또한, 예를 들어 CD223으로서 관련 기술분야에 공지되어 있다. 인간 LAG-3 서열은 예를 들어 보존된 돌연변이 또는 비-보존된 영역에서의 돌연변이를 가짐으로써 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 상이할 수 있고, LAG-3은 진뱅크 수탁 번호 NP_002277의 인간 LAG-3과 실질적으로 동일한 생물학적 기능을 갖는다. 예를 들어, 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 LAG-3의 세포외 도메인에 본 개시내용의 항체에 의해 특이적으로 결합되는 에피토프를 갖는 것이거나 또는 인간 LAG-3의 생물학적 기능은 MHC 부류 II 분자에 결합하는 것이다. LAG-3에 결합하는 항체는, 예를 들어, WO2015/042246 및 미국 공개 번호 2014/0093511 및 2011/0150892에 기재되어 있다. 본 발명에 유용할 수 있는 예시적인 LAG-3 항체는 25F7이다 (미국 공개 번호 2011/0150892에 기재됨). 본 발명에 유용할 수 있는 추가의 예시적인 LAG-3 항체는 BMS-986016이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 유용할 수 있는 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 교차-경쟁한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용할 수 있는 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016과 동일한 에피토프에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 25F7 또는 BMS-986016의 6개의 CDR을 포함한다.

항-CD 137을 표적화하는 작용제가 본 발명에 따라 사용하는데 적합할 수 있다. 항-CD137 항체는 CD137-발현 면역 세포에 특이적으로 결합하고 이를 활성화하여 종양 세포에 대한 면역 반응, 특히 세포독성 T 세포 반응을 자극한다. CD137에 결합하는 항체는 미국 공개 번호 2005/0095244 및 미국 특허 번호 7,288,638, 6,887,673, 7,214,493, 6,303,121, 6,569,997, 6,905,685, 6,355,476, 6,362,325, 6,974,863, 및 6,210,669에 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 우렐루맙 (BMS-663513)이다 (20H4.9-IgG4 [10C7 또는 BMS-663513]). 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,288,638에 기재된 BMS-663031 (20H4.9-IgGl)이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,887,673에 기재된 4E9 또는 BMS-554271이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 7,214,493; 6,303,121; 6,569,997; 6,905,685; 또는 6,355,476에 개시된 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 미국 특허 번호 6,362,325에 기재된 1D8 또는 BMS-469492; 3H3 또는 BMS-469497; 또는 3E1이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,974,863에 개시된 항체 (예컨대, 53A2)이다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 허여된 미국 특허 번호 6,210,669에 개시된 항체 (예컨대, 1D8, 3B8, 또는 3E1)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 화이자(Pfizer)의 PF-05082566 (PF-2566)이다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 교차-경쟁한다. 일부 실시양태에서, 항-CD137 항체는 본원에 개시된 항-CD137 항체와 동일한 에피토프에 결합한다.

KIR을 표적화하는 작용제가 본 발명에 따라 사용하는데 적합할 수 있다. 용어 "킬러 Ig-유사 수용체", "킬러 억제 수용체", 또는 "KIR"은 KIR 유전자 패밀리의 구성원인 유전자에 의해 또는 이러한 유전자로부터 제조된 cDNA에 의해 코딩된 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭한다. KIR 유전자 및 KIR 유전자 생성물의 명명법, 및 예시적인 KIR의 진뱅크 수탁 번호를 포함한 KIR 유전자 패밀리는 Bookshelf로 불리는 NCBI 웹-사이트 (ncbi.nlm.nih.gov/books로 접근가능함)에서 입수가능한 ["The KIR Gene Cluster" by M. Carrington and P. Norman]에 상세하게 검토되어 있다. 용어 KIR은 인간 KIR (hKIR), hKIR의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hKIR과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 인간 KIR 유전자 및 cDNA의 서열, 뿐만 아니라 그의 단백질 생성물은 진뱅크를 포함한 공중 데이터베이스에서 입수가능하다. 인간 KIR의 비제한적인 예시적인 진뱅크 등록물은 하기 수탁 번호를 갖는다: KIR2DL1: 진뱅크 수탁 번호 U24076, NM_014218, AAR16197, 또는 L41267; KIR2DL2: 진뱅크 수탁 번호 U24075 또는 L76669; KIR2DL3: 진뱅크 수탁 번호 U24074 또는 L41268; KIR2DL4: 진뱅크 수탁 번호 X97229; KIR2DS 1: 진뱅크 수탁 번호 X89892; KIR2DS2: 진뱅크 수탁 번호 L76667; KIR2DS3: 진뱅크 수탁 번호 NM O 12312 또는 L76670 (스플라이스 변이체); KIR3DL1: 진뱅크 수탁 번호 L41269; 및 KIR2DS4: 진뱅크 수탁 번호 AAR26325. KIR은 1 내지 3개의 세포외 도메인을 포함할 수 있고, 긴 (즉, 40개 초과의 아미노산) 또는 짧은 (즉, 40개 미만의 아미노산) 세포질 꼬리를 가질 수 있다. KIR은 국제 공개 번호 WO2014/055648에 추가로 기재되어 있다. 항-KIR 항체의 예는 WO2014/055648, WO2005/003168, WO2005/009465, WO2006/072625, WO2006/072626, WO2007/042573, WO2008/084106, WO2010/065939, WO2012/071411 및 WO2012/160448에 개시되어 있다. 본 발명에 유용할 수 있는 하나의 항-KIR 항체는 WO2008/084106에 개시된 리릴루맙 (또한 BMS-986015, IPH2102, 또는 1-7F9의 S241P 변이체로도 지칭됨)이다. 본 발명에 유용할 수 있는 추가의 항-KIR 항체는 WO2006/003179에 기재된 1-7F9 (또한 IPH2101로도 지칭됨)이다.

GITR을 표적화하는 작용제가 본 발명에 따라 사용하는데 적합할 수 있다. 용어 "GITR", "종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 18", "활성화-유도성 TNFR 패밀리 수용체" 및 "글루코코르티코이드-유도된 T FR-관련 단백질"은 모두 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼 패밀리의 구성원인 단백질을 지칭한다. GITR은 인간에서 TNFRSF18 유전자에 의해 코딩된다. 이는 세포외 도메인에서의 3개의 시스테인 슈도-반복부를 특징으로 하는 241개의 아미노산의 유형 I 막횡단 단백질이고, 이는 Fas 촉발, 덱사메타손 처리, 또는 UV 조사를 포함한 다른 아폽토시스 신호로부터는 세포를 보호하지 못하지만, T-세포 수용체-유도된 아폽토시스는 특이적으로 보호한다. 예를 들어, 문헌 [Nocentini, G, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci, USA 94:6216-622)]을 참조한다. 용어 GITR은 인간 GITR (hGITR), hGITR의 변이체, 이소형, 및 종 상동체, 및 hGITR과 적어도 1개의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. hGITR의 3종 이소형이 확인된 바 있고, 이들 모두는 그의 C-말단 부분을 제외하고 동일한 세포외 도메인을 공유한다. 변이체 1 (수탁 번호 NP_004186)은 241개의 아미노산으로 이루어지고, 가장 긴 전사체를 나타낸다. 이는 변이체 2와 비교하여 프레임 시프트로 이어지는 여분의 코딩 절편을 함유한다. 생성된 단백질 (이소형 1)은 이소형 2와 비교하여 구별되는 더 짧은 C-말단을 함유한다. 변이체 2 (수탁 번호 NP 683699)는 255개의 아미노산으로 이루어지고 가용성인 가장 긴 단백질 (이소형 2)을 코딩한다. 변이체 3 (수탁 번호 NP 683700)은 변이체 2와 비교하여 프레임 쉬프트로 이어지는 여분의 코딩 절편을 함유한다. 생성된 단백질 (이소형 3)은 이소형 2와 비교하여 구별되는 더 짧은 C-말단을 함유하고, 234개의 아미노산으로 이루어진다. GITR 활성화는 이펙터 T 세포의 증식 및 기능을 증가시킬 뿐만 아니라, 활성화된 T 조절 세포에 의해 유도된 억제를 제거한다. 또한, GITR 자극은 다른 면역 세포, 예컨대 NK 세포, 항원 제시 세포, 및 B 세포의 활성을 증가시킴으로써 항종양 면역을 촉진한다. 항-GITR 항체의 예는 WO2015/031667, WO2015/184,099, WO2015/026,684, WO2006/105021, 미국 특허 번호 7,812, 135 및 8,388,967 및 미국 공개 번호 2009/0136494, 2014/0220002, 2013/0183321 및 2014/0348841에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 본 발명에 유용할 수 있는 항-GITR 항체는 TRX518이다 (예를 들어, 문헌 [Schaer et al. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224], 및 WO2006/105021에 기재됨). 또 다른 실시양태에서, 본 발명에 유용할 수 있는 항-GITR 항체는 MK4166 또는 MK1248, 및 WO2011/028683 및 U.S. 8,709,424에 기재된, 예를 들어, 서열식별번호(SEQ ID NO): 104를 포함하는 VH 쇄 및 서열식별번호: 105를 포함하는 VL 쇄를 포함하는 항체이다 (여기서 서열식별번호는 WO2011/028683 또는 U.S. 8,709,424로부터의 것임). 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 WO2015/031667에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어 각각 WO2015/031667의 서열식별번호: 31, 71 및 63을 포함하는 VH CDR 1-3, 및 WO2015/031667의 서열식별번호: 5, 14 및 30을 포함하는 VL CDR 1-3을 포함하는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 WO2015/184099에 개시된 항-GITR 항체, 예를 들어, 항체 Hum23 /#/ 또는 Hum231#2, 또는 그의 CDR, 또는 그의 유도체 (예를 들어, pabl967, pabl975 또는 pabl979)이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 JP2008278814, WO09/009116, WO2013/039954, US20140072566, US20140072565, US20140065152, 또는 WO2015/026684에 개시된 항-GITR 항체, 또는 INBRX-110 (INHIBRx), LKZ-145 (노파르티스(Novartis)), 또는 MEDI-1873 (메드이뮨)이다. 특정 실시양태에서, 항-GITR 항체는 PCT/US2015/033991에 기재된 항-GITR 항체 (예를 들어, 28F3, 18E10 또는 19D3의 가변 영역을 포함하는 항체)이다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 모든 면역-종양학 작용제의 포괄적 목록을 제공하고자 의도하는 것은 아니지만, 하기는 상업적으로 입수가능하거나 개발 중인 수많은 작용제를 열거한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 PD-1 항체의 예는, 예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, AMP-224, MEDI0680, AMP-514 및 REGN2810을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 PD-L1 항체의 예는, 예를 들어, 아테졸리주맙, MDX-1105, 두르발루맙, 아벨루맙을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CTLA-4 항체의 예는, 예를 들어, 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 KIR 항체의 예는, 예를 들어, 리릴루맙 및 NNC0141-0000-0100을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 LAG3 항체의 예는, 예를 들어, BMS-986016, IMP321 및 MK-4280을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 GITR 항체의 예는, 예를 들어, TRX518, MK-4166 및 MK-1248을 를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 OX40 항체의 예는, 예를 들어, MEDI6383, MEDI6469 및 MOXR0916을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 IDO / IDO1 작용제의 예는, 예를 들어, 인독시모드, INCB024360, F001287 및 NGL919를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 TGF-베타 작용제의 예는, 예를 들어, 소타라셉트, 프레솔리무맙, 트라베데르센, 루카닉스, LY2157299, 및 ACE-536을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD137 항체의 예는, 예를 들어, 우렐루맙 및 우토밀루맙을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD289/TLT9 작용제의 예는 MGN1703이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 MUC-1/CD227 작용제의 예는, 예를 들어, ONT-10 및 ASN-004를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CCF2 작용제의 예는 PF-04136309이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD27 항체의 예는, 예를 들어, 바를리루맙 및 AMG172를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD40 항체의 예는 다세투주맙이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 SLAMF7/CS1 항체의 예는 엘로투주맙이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD20 작용제의 예는 DI-Leu16-IL2이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD70 작용제의 예는 ARGX-110이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 IL-10 작용제의 예는, 예를 들어, AM0010 및 MK-1966을 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 PSA 작용제의 예는 프로스트박이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 GP100 항체의 예는 MDX-1379이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 STAT3 작용제의 예는 AZD9150이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 IL-12 작용제의 예는, 예를 들어, 벨레디멕스, INXN-2001, MSB0010360N, 이뮤노펄스, Gen-1 및 INO-9012를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 IL-2 작용제의 예는, 예를 들어, MSB0010445 및 RG7813/RO6895882를 포함한다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 IL-33 작용제의 예는 알라르민 IL-33이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 M-CSF 작용제의 예는 PD-0360324이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 hTERT 작용제의 예는 INO-1400이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 SMAC-모방제의 예는 비리나판트이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 ImmTAC 작용제의 예는 IMCgp100이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD-40 작용제의 예는 RO7009789이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CD39 작용제의 예는 IPH52이다. 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있는 CEACAM1 작용제의 예는 MK-6018이다.

VEGF를 표적화하는 작용제는 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있다. 혈관 내피 성장 인자 ("VEGF")는 내피 세포-특이적 미토겐이고 혈관신생의 유도인자이다. VEGF는 혈관신생 및 종양 성장 및 발달에서 두드러진 역할을 한다. 특정 실시양태에서, 항-VEGF 길항제는 항-VEGF 항체, 그의 항원 결합 분자 또는 단편이다. 특정 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (미국 특허 번호 7,169,901에 기재됨), 또는 라니비주맙 (미국 특허 번호 7,297,334), VGX-100 (미국 특허 번호 7,423,125), r84 (미국 특허 번호 8,034,905), 아플리베르셉트 (미국 특허 번호 5,952,199), IMC-18F1 (미국 특허 번호 7,972,596), IMC-1C11 (PCT/US2000/02180), 및 라무시루맙 (미국 특허 번호 7,498,414)을 포함한 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 VEGF 항체이다.

ALK를 표적화하는 작용제는 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있다. ALK 억제제는 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 변이, 예컨대 EML4-ALK 전위를 갖는 종양에 대해 작용한다. 본 발명에 따라 유용할 수 있는 ALK 억제제는 구조가 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 25, No. 1, page 54 (2011)]에 기재되어 있는 크리조티닙 (화이자; 잘코리(Xalkori)™, PF-02341066); 구조가 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 28, No. 1, page 79 (2014)]에 기재되어 있는 세리티닙 (노파르티스; 지카디아(Zykadia)™, LDK378); 및 구조가 문헌 [WHO Drug Information, Vol. 27, No. 3, page 70 (2013)]에 기재되어 있는 알렉티닙 (로슈(Roche)/츄가이(Chugai); 알레센사(Alecensa)™, RO542802, CH542802)을 포함한다. ALK 억제제의 추가의 예는, 예를 들어, PF-06463922 (화이자), NVP-TAE684 (노파르티스), AP261 13 (아리아드(Ariad)), TSR-01 1 (테사로(Tesaro)), X-396 (엑스커버리(Xcovery)), CEP-37440 (세팔론(Cephalon)/테바(Teva)) 및 RXDX-101 (이긴타(Igynta); NMS-E628, 네르비아노(Nerviano))을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Wang et al., Med. Chem. Commun. 2014, 5:1266]을 참조한다. 크리조티닙은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 그의 종양원성 변이체 (즉, ALK 융합 사건 및 선택된 종양원성 ALK 돌연변이), 뿐만 아니라 간세포 성장 인자 수용체 (HGFR, c-Met), c-ros 종양유전자 1 (ROS1) 및 그의 종양원성 변이체, 수용체 디오리진 난타이스(Recepteur d'Origine Nantais) (RON) 수용체 티로신 키나제 (RTK), LTK, Trk (TrkA, TrkB, TrkC), 및/또는 인슐린 수용체의 억제제이다. 잘코리™ (크리조티닙)는 종양이 FDA-승인된 시험에 의해 검출 시 역형성 림프종 키나제 (ALK)-양성인, 전이성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자의 치료를 위해 미국에서 승인받았고, 또한 ALK-양성 NSCLC의 치료를 위해 유럽, 일본 및 다른 관할권에서 승인받았다. 크리조티닙, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염은 WO2006/021884, WO2006/021881 및 WO2007/066185, 및 미국 특허 번호 7,858,643, 8,217,057 및 8,785,632에 기재되어 있다. ALK 또는 c-MET/HGFR에 의해 매개되는 비정상적 세포 성장, 예컨대 암을 치료하는데 있어서의 크리조티닙의 사용이 WO2007/06617 및 미국 특허 번호 7,825,137에 기재되어 있다. ROS 매개된 암을 치료하는데 있어서의 크리조티닙의 사용은 WO2013/017989에 기재되어 있다.

다른 항체가 본 발명에 따라 사용하기에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 WO2009/073533에 개시된 바와 같은 항-TGFp 항체이다. 일부 다른 실시양태에서, 항체는 WO2009/073533에 개시된 바와 같은 항-IL-10 항체이다. 일부 다른 실시양태에서, 항체는 WO2009/073533에 개시된 바와 같은 항-B7-H4 항체이다. 특정 실시양태에서, 항체는 WO2009/073533에 개시된 바와 같은 항-Fas 리간드 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 미국 공개 번호 2014/0322208에 개시된 바와 같은 항-CXCR4 항체 (예를 들어, 울로쿠플루맙 (BMS-936564))이다. 일부 실시양태에서, 항체는 미국 특허 번호 8,399,623에 개시된 바와 같은 항-메소텔린 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항-HER2 항체, 예를 들어 헤르셉틴 (미국 특허 번호 5,821,337), 트라스투주맙, 또는 아도-트라스투주맙 엠탄신 (카드실라(Kadcyla), 예를 들어, WO2001/000244)이다. 실시양태에서, 항체는 항-CD27 항체이다. 실시양태에서, 항-CD-27 항체는 예를 들어 미국 특허 번호 9,169,325에 개시된 바와 같은, 인간 CD27에 대한 효능제인 인간 IgG1 항체인 바를리루맙 (또한 "CDX-1127" 및 " 1F5"로도 공지됨)이다. 일부 실시양태에서, 항체는 항-CD73 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-CD73 항체는 CD73.4.IgG2C219S.IgGl이다.

상기 기재된 항체에 더하여, 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 다른 면역요법 항암제는 펩티드, 단백질, 소분자, 아주반트, 시토카인, 종양용해 바이러스, 백신, 이중-특이적 분자 및 세포 치료제를 포함한 양식으로부터 기능하는 것을 포함한다.

본 발명에 따르면, 예를 들어 수술, 방사선, 다른 작용제, 항체 및 화학요법에 의한 처리를 포함한 추가의 종양학 요법 및 작용제가 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 면역요법제는 관련 기술분야에 공지된 임의의 화학요법과 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학요법은 백금 기반-화학요법이다. 백금-기반 화학요법은 백금의 배위 착물이다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 백금-이중 화학요법이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 특정한 적응증에 대해 승인된 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴, 리포플라틴 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 백금-기반 화학요법은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 백금-기반 화학요법이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 뉴클레오티드 유사체 겜시타빈이다. 한 실시양태에서, 화학요법은 폴레이트 항대사물이다. 한 실시양태에서, 폴레이트 항대사물은 페메트렉세드이다. 특정 실시양태에서 화학요법은 탁산이다. 다른 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 다른 실시양태에서, 화학요법은 뉴클레오시드 유사체이다. 한 실시양태에서, 뉴클레오시드 유사체는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 화학요법은 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 화학요법이다.

특정 실시양태에서, 면역요법제는 티로신 키나제 억제제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 게피티닙, 에를로티닙, 그의 조합 또는 관련 기술분야에 공지되어 있는 임의의 다른 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 대해 작용한다. 특정 실시양태에서, 면역요법제는 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 억제제와 조합되어 투여된다. 암을 치료하는데 유용한 Btk 억제제는 미국 특허 번호 8,940,725 (Yamamoto et al.) 및 미국 특허 번호 7,514,444 (Honigberg et al.), U.S. 2015/0118222 (Levy et al.) 및 WO2017/059224에 교시된 것을 포함한다.

상이한 유형의 암에 대한 표준 관리 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 내 21개 주요 암 센터의 동맹인 국립 종합 암 네트워크 (NCCN)는 폭넓게 다양한 암에 대한 표준 관리 치료에 관한 상세한 최신 정보를 제공하는 NCCN 종양학 임상 관리기준 가이드라인 (NCCN 가이드라인즈(NCCN GUIDELINES)™)을 공표하였다 (문헌 [NCCN GUIDELINES, 2014] 참조).

종양의 치료에 대한 예로서, 치료 유효량의 면역요법제는 비치료된 대상체에 비해 또는, 특정 실시양태에서, 표준-관리 요법으로 치료된 환자에 비해 적어도 약 10%만큼, 적어도 약 20%만큼, 적어도 약 40%만큼, 적어도 약 60%만큼, 또는 적어도 약 80%만큼 세포 성장 또는 종양 성장을 억제할 수 있다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 종양 퇴행은 적어도 약 20일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 관찰되고 계속될 수 있다. 치료 유효성의 이들 궁극적 측정에도 불구하고, 면역요법 약물의 평가는 또한 "면역-관련" 반응 패턴을 감안해야 한다.

본 발명은 1종 이상의 면역요법 항암제, 예를 들어, 항-PD-1 항체를 단독요법으로서 또는 다른 항암제 및 글루타메이트 조정제와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 원발성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 전이성 또는 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 환자이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 화학요법-나이브 환자 (예를 들어, 이전에 어떠한 화학요법도 받지 않은 환자)이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 또 다른 암 요법 (예를 들어, 화학요법)을 받았지만, 이러한 또 다른 암 요법에 대해 저항성 또는 불응성이다.

투여 요법은 최적의 목적하는 반응, 예를 들어 최대의 치료 반응 및/또는 최소의 유해 효과를 제공하기 위해 조정된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 균일 용량 또는 체중-기반 용량으로 사용될 수 있다. 추가 실시양태에서, 면역요법제는 균일 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 면역요법제는 체중-기반 용량으로 투여된다. 항-PD-1 항체가 단독요법으로서 또는 또 다른 항암제와 조합되어 투여되는 경우, 투여량은 대상체의 체중의 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 내지 약 5 mg/kg, 약 1 내지 약 5 mg/kg, 약 2 내지 약 5 mg/kg, 약 7.5 내지 약 12.5 mg/kg, 또는 약 0.1 내지 약 30 mg/kg 또는 약 80 mg 내지 적어도 800 mg, 약 80 mg 내지 약 700 mg, 약 80 mg 내지 약 600 mg, 약 80 mg 내지 약 500 mg, 약 80 mg 내지 약 400 mg, 약 80 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg to 약 300 mg 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5 또는 약 10 mg/kg 체중, 또는 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 또는 약 5 mg/kg 체중; 또는 약 80 mg, 약 100 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 또는 약 800 mg일 수 있다. 투여 스케줄은 전형적으로 항체의 전형적 약동학적 특성에 기초하여 지속적인 수용체 점유율 (RO)을 발생시키는 노출을 달성하도록 설계된다. 예시적인 치료 요법은 약 1주에 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회, 약 4주마다 1회, 약 1개월 1회, 약 3-6개월 또는 그 초과마다 1회 투여를 수반한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 예컨대 니볼루맙은 대상체에게 약 2주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, 항체는 약 3주마다 1회 투여된다. 투여량 및 스케줄링은 치료 과정 동안 변할 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 단독요법의 경우 투여 스케줄은 Ab를 (i) 약 6-주 사이클에서 약 2주마다; (ii) 약 6회 투여량 동안 약 4주마다, 이어서 약 3개월마다; (iii) 약 3주마다; (iv) 약 3-약 10 mg/kg 1회에 이어 약 2-3주마다 약 1 mg/kg 투여하는 것을 포함할 수 있다. IgG4 항체가 전형적으로 2-3주의 반감기를 갖는다는 것을 고려하여, 본 발명의 항-PD-1 항체에 대한 투여 요법은 정맥내 투여를 통한 적어도 약 0.3 내지 적어도 약 10 mg/kg 체중, 적어도 약 1 내지 적어도 약 5 mg/kg 체중, 또는 적어도 약 1 내지 적어도 약 3 mg/kg 체중 또는 적어도 약 80 내지 적어도 약 800 mg을 포함하며, 항체는 완전 반응까지 또는 진행성 질환이 확인될 때까지 최대 약 6-주 또는 약 12-주 사이클에서 약 14-21일마다 주어진다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 단독요법은 진행성 질환까지 또는 허용되지 않는 독성까지 2주마다 3 mg/kg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항체 치료, 또는 본원에 개시된 임의의 조합 치료는 적어도 약 1개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 24개월, 적어도 약 3년, 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 동안 계속된다. 면역요법 항암제에 대한 투여량의 다른 예는 약 1-100 mg/kg; 예를 들어, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 75 mg/kg, 100 mg/kg, 또는 임의의 중간 값일 수 있다.

다른 암 작용제와 조합되어 사용되는 경우, 면역요법제의 투여량은 단독요법 용량과 비교하여 낮을 수 있다. 예를 들어, 전형적으로 3 mg/kg 미만이나, 0.001 mg/kg 이상인 니볼루맙의 투여량이 치료 투여량 미만이다. 본원의 방법에 사용되는 항-PD-1 항체의 치료 용량 미만은 0.001 mg/kg 초과 및 3 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료 균일 용량 미만은 2주마다 약 240 mg 미만, 예를 들어 2주마다 약 160 mg 또는 약 80 mg이다. 0.3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 니볼루맙 투여를 받은 15명의 대상체로부터의 수용체-점유율 데이터는 이 용량 범위에서 PD-1 점유율이 용량-비의존성을 보인다는 것을 나타낸다. 모든 용량 전반에 걸쳐, 평균 점유율은 85% (70% 내지 97%의 범위)였고, 평균 플래토 점유율은 72% (59% 내지 81%의 범위)였다 (Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75). 일부 실시양태에서, 0.3 mg/kg 투여는 최대 생물학적 활성에 이르기에 충분한 노출을 가능하게 할 수 있다.

특정 실시양태에서, 면역요법제의 용량은 제약 조성물에서 고정 용량이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 균일 용량 (환자 체중과 무관하게 환자에게 주어지는 용량)으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 니볼루맙의 균일 용량은 약 240 mg일 수 있다. 예를 들어, 펨브롤리주맙의 균일 용량은 약 200 mg일 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 240 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 360 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 약 480 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 360 mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 480 mg의 항-PD-1 항체 또는 항원 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다.

이필리무맙 (예르보이™)은 흑색종의 치료를 위해 4회 용량에 대해 3주마다 1회 3 mg/kg으로 정맥내로 주어지는 것이 승인되어 있다. 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 용량은 환자에게 체중과 무관하게 주어지는 균일 용량이다. 구체적 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체의 균일 용량은 약 80 mg이다.

따라서, 일부 실시양태에서, 약 3 mg/kg은 항-PD-1 항체와 조합되어 사용되는 이필리무맙의 최대 투여량이나, 특정 실시양태에서, 항-CTLA-4 항체 예컨대 이필리무맙은 항-PD-1 항체, 예를 들어, 니볼루맙과 조합되는 경우, 약 2 또는 3주마다 약 0.3 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 10 mg/kg, 약 0.5 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 1 내지 약 5 mg/kg 체중의 범위 내로 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 이필리무맙은 항-PD-1 항체와 상이한 투여 스케줄로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이필리무맙은 약 매주, 약 2주마다, 약 3주마다, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다, 약 12주마다 또는 약 15주마다 투여된다.

전형적으로 3주마다 3 mg/kg 미만이나, 0.001 mg/kg 이상인 이필리무맙의 투여량이 치료 투여량 미만이다. 본원의 방법에 사용되는 항-CTLA-4 항체의 치료 용량 미만은 0.001 mg/kg 초과 및 3 mg/kg 미만이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 약 0.001 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.01 mg/kg-약 1 mg/kg, 약 0.1 mg/kg-약 1 mg/kg, 또는 약 0.001 mg/kg-약 0.1 mg/kg 체중이다. 일부 실시양태에서, 치료 용량 미만은 적어도 약 0.001 mg/kg, 적어도 약 0.005 mg/kg, 적어도 약 0.01 mg/kg, 적어도 약 0.05 mg/kg, 적어도 약 0.1 mg/kg, 적어도 약 0.5 mg/kg, 또는 적어도 약 1.0 mg/kg 체중이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체의 조합은 유도기에 1, 2, 3 또는 4회 투여 동안 약 2 또는 3주마다 대상체에게 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체의 조합은 유도기에 약 4회 투여 동안 약 2주마다 또는 약 3주마다 정맥내로 투여된다. 유도기 후에 유지기가 이어지며, 이 동안에는 치료가 효과적인 것으로 입증되는 한, 또는 관리불가능한 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 오직 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체만이 약 2 또는 3주마다 약 0.1, 약 0.3, 약 1, 약 2, 약 3, 약 5 또는 약 10 mg/kg 또는 약 40 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 160 mg, 약 200 mg, 약 240 mg, 약 320 mg 또는 약 400 mg의 투여량으로 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 니볼루맙은 유지기 동안 약 2주마다 약 3 mg/kg 체중 또는 약 240 mg의 용량으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용량은 제2 항암제를 갖는 제약 조성물에서 고정 용량이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체는 단일 조성물로서 제제화되며, 여기서 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 용량 및 항-CTLA-4 항체의 용량은 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10. 1:5, 1:3, 1:1, 3:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 또는 50:1의 비로 조합된다.

다른 항암제와 면역요법제의 조합을 위해, 이들 작용제는 전형적으로 그의 승인된 투여량으로 투여된다. 치료는 임상 이익이 관찰되는 한 또는 허용되지 않는 독성 또는 질환 진행이 발생할 때까지 계속된다. 그럼에도 불구하고, 특정 실시양태에서, 투여되는 이들 항암제의 투여량은 승인된 투여량보다 유의하게 더 낮으며, 즉 치료 투여량 미만의 작용제가 면역요법제와 조합되어 투여된다.

특정 실시양태에서, 면역요법 항암제는 특정한 유형의 암에 대한 표준 관리와 조합되어 투여된다. 추가 실시양태에서, 면역요법 항암제는 5-FU, 에토포시드 및 백금-기반 약물, 예를 들어 카르보플라틴 또는 시스플라틴을 포함한 화학요법과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역요법 항암제는 방사선 요법 전에, 공동으로 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역요법 항암제는 외과적 절제 전에, 공동으로 또는 후에 투여된다.

투여량 및 빈도는 대상체에서의 면역요법 항암제의 반감기에 따라 달라진다. 일반적으로, 인간 항체가 가장 긴 반감기를 나타내고, 이어서 인간화 항체, 키메라 항체, 및 비인간 항체이다. 투여량 및 투여 빈도는 치료가 예방적인지 또는 치료적인지에 따라 달라질 수 있다. 예방 용도에서는, 상대적으로 낮은 투여량이 전형적으로 장기간에 걸쳐 상대적으로 덜 빈번한 간격으로 투여된다. 일부 환자는 그의 여생 동안 계속 치료를 받는다. 치료 용도에서는, 질환의 진행이 감소 또는 종결될 때까지, 또는 환자가 질환의 증상의 부분적인 또는 완전한 개선을 보일 때까지, 상대적으로 짧은 간격으로의 상대적으로 높은 투여량이 때때로 요구된다. 그 후, 환자에게 예방 요법을 투여할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분 또는 성분들의 실제 투여량 수준은, 특정한 환자에게 과도하게 독성이 아니면서 특정한 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 사용되는 본 발명의 특정한 조성물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 조성물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지되어 있는 기타 인자를 포함한 다양한 약동학적 인자에 좌우될 것이다. 면역요법제를 포함하는 본 발명의 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 다양한 방법 중 1종 이상을 사용하여 1종 이상의 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 의존하여 달라질 것이다.

본 발명의 면역요법제는 조성물, 예를 들어 항체 및 제약상 허용되는 담체를 함유하는 제약 조성물 중에 구성될 수 있다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체를 함유하는 조성물의 경우의 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합한 반면에, 펩티드, 단백질, 소분자, 아주반트, 시토카인, 종양용해 바이러스, 백신, 이중-특이적 분자 및 세포 치료제를 함유하는 조성물의 경우의 담체는 비-비경구, 예를 들어, 경구 투여에 적합하다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 염, 항산화제, 수성 및 비수성 담체, 및/또는 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따라 사용하기에 적합한 글루타메이트 조정제는 (a) (i) 이온성 글루타메이트 수용체; (ii) 대사성 글루타메이트 수용체; 또는 (iii) 글루타메이트 수송체의 조정, 조절, 감쇠 또는 강화를 촉진하거나; (b) 글루타메이트 방출을 억제하거나; 또는 (c) 글루타메이트 또는 글루타민의 대사를 조정, 조절, 감쇠 또는 강화하는 임의의 작용제를 포함한다. 이온성 글루타메이트 수용체는 NMDA, AMPA 및 카이나이트를 포함한다. 대사성 글루타메이트 수용체는 mGluR1 및 mGluR5를 포함하는 그룹 1 수용체; mGluR2 및 mGluR3을 포함하는 그룹 II; 및 mGluR4, mGluR6, mGluR7, 및 mGluR8을 포함하는 그룹 III으로부터의 것을 포함한다. 글루타메이트 수송체는 신경교 또는 뉴런에서 발현될 수 있다. 바람직하게는, 글루타메이트 조정제는: (i) 환자에서 글루타메이트 수준을 정상화하거나; (ii) 환자에서 글루타메이트 방출을 감쇠 또는 정상화하거나; 또는 (iii) 환자에서 글루타메이트의 흡수를 정상화, 증진 또는 강화한다. 글루타메이트 조정제는 흥분성 아미노산 수송체의 발현을 증가시킴으로써 글루타민/글루타메이트 수준의 감소 또는 글루타메이트의 순환의 증가를 유발하여, 증식 및 이펙터 기능의 감소를 감소시킬 수 있다.

바람직한 글루타메이트 조정제는 릴루졸, 메만틴, n-아세틸시스테인, 아만타딘, 토피라메이트, 프레가발린, 라모트리진, 케타민, s-케타민, AZD8108, AZD 6765 (라니세민), BHV-4157 (트리그릴루졸), 덱스트로메토르판, AV-101, CERC-301, GLY-13, 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 유사체로부터 선택된다. 릴루졸은 현재 뉴저지주 브리지워터 소재의 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)로부터 입수가능한 릴루텍(RILUTEK)® (릴루졸)으로서 시중에서 입수가능하고, 하기 제시된 구조를 갖는다.

6-(트리플루오로메톡시)벤조티아졸-2-아민.

용어 "릴루졸"은 또한, 달리 명시된 것을 제외하고, 모든 전구약물, 거울상이성질체 또는 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 용어 "릴루졸 전구약물"은 그 안에 변형을 갖는 릴루졸로부터의 유도체인 화합물을 지칭한다. 릴루졸 전구약물은 또한 신체에 의해 릴루졸의 활성 형태로 대사되는 화합물을 지칭할 수 있다.

거울상이성질체, 부분입체이성질체, 수화물, 용매화물, 제약상 허용되는 염 및 그의 복합체를 포함한 특정의 바람직한 릴루졸 전구약물은 하기 구조를 갖고:

여기서

R₂₃은 H, CH₃, CH₂CH₃, CH₂CH₂CH₃, CH₂CCH, CH(CH₃)₂, CH₂CH(CH₃)₂, CH(CH₃)CH₂CH₃, CH₂OH, CH₂OCH₂Ph, CH₂CH₂OCH₂Ph, CH(OH)CH₃, CH₂Ph, CH₂(시클로헥실), CH₂(4-OH-Ph), (CH₂)₄NH₂, (CH₂)₃NHC(NH₂)NH, CH₂(3-인돌), CH₂(5-이미다졸), CH₂CO₂H, CH₂CH₂CO₂H, CH₂CONH₂, 및 CH₂CH₂CONH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 전구약물 또는 변이체 전구약물이 다른 글루타메이트 조정제로부터 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 작용제는 본 발명의 조합물의 일부로 유용할 수 있다.

하나의 특히 바람직한 글루타메이트 조정제, 트리그릴루졸은 하기 화학식을 갖는다:

릴루졸의 전구약물은 예를 들어 미국 특허 출원 일련 번호 14/385,551, 미국 특허 출원 일련 번호 14/410,647, PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019773 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2016/019787에 기재되어 있다. 안정성 및 탁월한 특성을 제공하는 릴루졸의 설하 제제는 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 일련 번호 PCT/US2015/061114에 기재되어 있다.

글루타메이트 조정제는 본원에 상술된 화합물의 동위원소 표지된 형태로서 존재할 수 있다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 비제한적으로, ²H (중수소, D), ³H (삼중수소), ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, CI 및 I를 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C가 혼입된 것이 제공된다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 대상체 (예를 들어 인간)의 방사성 치료에 유용할 수 있다. 또한 본원에 기재된 동위원소 표지된 화합물은, 경우에 따라 임의의 제약상 허용되는 염, 또는 수화물로 제공된다.

일부 변형에서, 본원에 개시된 화합물은 탄소 원자에 부착된 1 내지 "n"개의 수소가 중수소에 의해 대체되도록 달라질 수 있고, 여기서 "n"은 분자 내 수소의 개수이다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 저항성을 나타낼 수 있고, 따라서 대상체에게의 투여 시 화합물의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 흡수, 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여, 개선된 약물 대사 및 약동학 (DMPK) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본원에 제공된 화합물 내의 치환기로 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성물에 수소를 갖는 것으로 이해된다.

본 발명의 글루타메이트 조정제는 경구로, 설하로, 비강내로, 협측으로, 피하로 또는 임의의 다른 적합한 전달 수단으로 주어질 수 있다. 글루타메이트 조정제는 전구약물 형태로 존재할 수 있고, 이는 신체에서 작용제를 지속 방출 비히클, 지연 방출 비히클, 또는 임의의 다른 적합한 전달 형태로 방출한다. 글루타메이트 조정제 및 면역요법제는 동시에 또는 순차적으로 전달될 수 있다. 작용제가 순차적으로 전달되는 경우에, 어느 하나의 작용제가 먼저 투여될 수 있고, 시간의 분리는 다른 것의 투여를 시작하기 전에 하나의 작용제의 투여를 완전히 마치는 것을 포함할 수 있거나, 또는 시간상 섞일 수 있다. 전형적으로, 글루타메이트 조정제는 면역요법 항암제의 투여와 근접한 시간에, 예를 들어 면역요법 항암제 전 또는 후 1주 내, 1일 내, 1시간 내, 1분 내, 또는 면역요법 항암제와 동시에 투여된다.

투여되는 면역요법제와 함께 사용하기 위한 글루타메이트 조정제의 용량은 치료될 대상체의 연령, 성별, 체중 및 전반적 건강 상태를 포함하여 치료될 대상체에 따라 좌우될 수 있다. 이와 관련하여, 투여를 위한 작용제(들)의 정확한 양은 진료의의 판단에 따라 좌우될 것이다. 증상 및 장애와 연관된 상태의 치료 또는 감소를 위해 투여되는 글루타메이트 조정제 및 면역요법제의 유효량을 결정하는데 있어서, 의사는 상기 장애의 증상, 중증도 또는 진행을 포함한 임상 인자를 평가할 수 있다. 일부 상태에서, 글루타메이트 조정제 또는 면역요법제의 신속한 흡수가 바람직할 수 있다. 치료의 유효량은 치료될 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.

암 또는 증상을 치료하기 위한 제제의 일부로서 글루타메이트 조정제는 약 400 mg/일 이하, 약 300 mg/일 이하, 약 150 mg/일 이하, 약 100 mg/일 이하, 약 70 mg/일 이하, 약 60 mg/일 이하, 약 50 mg/일 이하, 약 42.5 mg/일 이하, 약 37.5 mg/일 이하, 약 35 mg/일 이하, 약 20 mg/일 이하, 약 17.5 mg/일 이하, 약 15 mg/일 이하, 약 10 mg/일 이하, 약 5 mg/일 이하, 또는 약 1 mg/일 이하로 투여될 수 있다.

전형적으로 글루타메이트 조정제를 포함하는 본 발명의 제약 조성물은 또한 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제, 예컨대 결합제, 윤활제, 희석제, 코팅, 붕해제, 장벽 층 성분, 활택제, 착색제, 용해도 증진제, 겔화제, 충전제, 단백질, 보조인자, 유화제, 가용화제, 현탁화제 및 그의 혼합물을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제가 본 발명에 따른 제제에 포함될 수 있다는 것을 알 것이다. 부형제의 선택은 조성물의 특징에 따라 및 제제 중 다른 약리학적 활성 화합물의 성질에 따라 좌우될 것이다. 적절한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 (문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hill] 참조), 이는 예상외의 특성을 갖는 신규 설하 제제를 생성하기 위해 사용된 바 있다.

본 발명의 제약 조성물을 제조하는데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 담체의 예는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당과 같은 충전제; 셀룰로스 제제 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 활석, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충 용액, 유화제, 등장성 염수, 발열원-무함유 물 및 그의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 원하는 경우에, 붕해제가 또한 조합될 수 있고, 예시적인 붕해제는 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 조성물은 임의의 제약 방법으로 제조될 수 있지만, 모든 방법은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 화학적 작용제를 1종 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화, 유화, 캡슐화, 포획, 동결건조 과정 등의 수단에 의해 제조될 수 있다. 글루타메이트 조정제 예컨대 릴루졸 및 그의 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체를 사용하여 설하, 비강내 또는 협측 투여에 적합한 투여량으로 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 글루타메이트 조정제가 투여 형태 예컨대 정제, 분말, 환제, 캡슐, 액체, 겔, 필름, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제화되게 할 수 있다.

글루타메이트 조정제 중 일부는 설하로 투여될 수 있다. PCT 출원 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/061114는 바람직한 글루타메이트 조정제인 릴루졸의 설하 제제를 기재한다. 설하 제제는 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여될 수 있다. 대상체는 동물 또는 인간일 수 있다. 글루타메이트 조정제가 설하 제제로서 제조되는 경우에, 설하로 투여된 화학적 작용제 또는 약물은 혀 아래의 점막을 통해 모세관으로 확산된 다음, 대상체의 정맥 순환으로 진입할 수 있다. 따라서, 설하 투여는 위장관에서의 분해, 간에서의 약물 대사에 의한 변경 등의 위험 없이 정맥 순환으로의 직접적인 또는 보다 신속한 진입을 가능하게 하기 때문에 경구 투여에 비해 이점을 가질 수 있다.

본 발명에 유용한 설하 제제는 유효량의 릴루졸, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 아노머, 거울상이성질체, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 제제는 릴루졸에 대해 상대적으로 많은 용량으로 설하 제제에 혼입되고 설하로 전달되기에 충분한 용해도를 제공한다. 제제는 바람직하게는 릴루졸의 변형된 경구 붕해 제제이다. 만니톨 및 젤라틴을 포함한 부형제를 블렌딩하고, 물로 가용화시키고 탈기한 후, 개별적으로 밀링된 활성 제약 성분 (또는 "API"), 릴루졸과 혼합한다. API의 입자 크기 (D50)는 약 2 마이크로미터 미만이다. 혼합물을 급속 냉동에 의해 동결건조시킨다음 냉동-건조시킨다. 제제는 양호한 경구 식미성을 갖는다. 보다 낮은 치료 용량을 달성하기 위해 본 발명에 유용한 설하 제제에서 글루타메이트 조정제의 유효량은 경구로 투여된 작용제의 유효량보다 적을 수 있다. 더욱이, 글루타메이트 조정제의 설하 제제의 유효 용량은 경구로 투여된 작용제의 유효 용량의 약 1 내지 95%일 수 있다. 면역요법제의 설하 제제가 제조될 수 있다는 점에서, 이는 또한 개선된 특성을 가질 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, 글루타메이트 조정제는 경구 용해 또는 붕해 정제 (ODT) 형태의 설하 제제로 제공된다. 본원에 사용된 ODT는 글루타메이트 조정제 및/또는 면역요법제를 수용성 희석제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 정제로 압축될 수 있다. 활성 생성물을 포함하는 현탁액은 적절한 부형제에 의해 제조될 수 있고, 현탁액은 블리스터 팩 내로 분배되어 냉동-건조될 수 있다. ODT에 사용될 수 있는 예시적인 냉동-건조 제조 플랫폼은 지디스(ZYDIS)® (카탈렌트(Catalent), 미국 뉴저지주 서머셋) 제제이다. 특히, 물을 포함한 부형제를 블렌딩하고, 글루타메이트 조정제를 개별적으로 원하는 크기로 밀링하고, 부형제와 혼합한다. 이어서, 현탁액을 급속 냉동 및 냉동 건조에 의해 동결건조시킨다. ODT를 제조하는 다른 방법이 제한 없이 사용될 수 있고, 그의 일반적 방법의 상세한 설명은 예를 들어 미국 특허 번호 5,631,023; 5,837,287; 6,149,938; 6,212,791; 6,284,270; 6,316,029; 6,465,010; 6,471,992; 6,471,992; 6,509,040; 6,814,978; 6,908,626; 6,908,626; 6,982,25l; 7,282,217; 7,425,341; 7,939,105; 7,993,674; 8,048,449; 8,127,516; 8,158,152; 8,221,480; 8,256,233; 및 8,313,768에 개시되어 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 글루타메이트 조정제 중 일부는 설하로 투여될 수 있다. PCT 출원 번호 PCT/US2015/061106 및 PCT 출원 번호 PCT/US2015/061114는 바람직한 글루타메이트 조정제인 릴루졸의 설하 제제를 기재한다. 설하 제제는 그를 필요로 하는 대상체에게 유효량으로 투여될 수 있다. 대상체는 동물 또는 인간일 수 있다.

설하로 제제화된 글루타메이트 조정제의 임상 또는 치료 효과는 표준 시험 파라미터에 의해 측정 시 제약 작용제에 대해 개선된 약동학적 프로파일을 가질 수 있다. 글루타메이트 조정제를 설하로 투여하는 경우에, 동일한 용량의 경구로 투여된 동일한 화합물 버전과 비교하여 약물의 Tmax, Cmax 및 AUC가 개선될 수 있다. 예를 들어, 글루타메이트 조정제의 설하 제제는 경구로 투여된 글루타메이트 조정제보다 더 큰 Cmax를 가질 수 있어서, 치료상 유익한 효과를 제공할 수 있다. 글루타메이트 조정제의 설하 제제는 경구로 투여된 글루타메이트 조정제보다 더 이른 또는 더 적은 Tmax를 가질 수 있어서, 치료상 유익한 효과 및 일부 경우에 보다 신속한 치료 효과를 제공할 수 있다. 대안적으로, 글루타메이트 조정제의 설하 제제는 경구로 투여된 글루타메이트 조정제보다 더 큰 작용제의 밀리그램당 AUC를 가질 수 있다. 또한, 글루타메이트 조정제가 면역요법제를 보다 효과적이게 할 수 있기 때문에, 고유 부작용을 감소시키면서 동일한 결과를 달성하기 위해 보다 적은 양의 면역요법제를 필요로 할 수 있다.

한 측면에서, 본 발명은 유효량의 글루타메이트 조정제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항암 면역요법제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 설하로 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이들 2종의 약물의 조합물은 조합된 생성물로서 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 동일하거나 별개의 포맷을 사용하여 동시에 투여될 수 있거나, 또는 동일하거나 상이한 전달 형태를 사용하여 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 둘 다가 정제 또는 설하 형태의 부분으로서 제조될 수 있는 경우에, 이는 함께 투여될 수 있다. 유사하게, 면역요법제가 오직 주사에 의해서만 투여될 수 있고 (볼루스 또는 정맥내), 글루타메이트 조정제가 동일한 포맷으로 투여될 수 있는 경우에, 이는 또한 동시 또는 순차적 투여에 사용될 수 있다. 그러나, 면역요법제가 오직 주사에 의해서만 전달될 수 있고 (예를 들어, 항체인 경우), 글루타메이트 조정제가 정제로서 또는 설하로 전달될 수 있는 경우에, 2종의 작용제의 전달은 상이한 포맷에 의해 이루어질 수 있다. 면역요법제 및 글루타메이트 조정제의 특정 투여 방식에 대한 추가의 세부사항은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.

이러한 치료를 필요로 하는 대상체를 확인하는 것은 대상체 또는 건강 관리 전문가의 판단 내에 있을 수 있고, 주관적 (예를 들어, 견해) 또는 객관적 (예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의한 측정가능함)일 수 있다. 확인된 대상체는 그를 필요로 하는 동물 또는 인간, 특히 인간일 수 있다. 이러한 치료는 질환을 앓고 있는 대상체, 특히 인간에게 적합하게 투여될 것이다.

조합 생성물의 치료 효과는, 특히 그것이 증상을 치료하는데 적용 시, 그의 투여 후 약 수분 내지 약 한 시간 내에 발생하는 것이 명백할 수 있다. 특히, 치료 효과는 투여 후 약 1분 내, 약 2분 내, 약 3분 내, 약 4분 내, 약 5분 내, 약 6분 내, 약 7분 내, 약 8분 내, 약 9분 내, 약 10분 내, 약 11분 내, 약 12분 내, 약 13분 내, 약 14분 내, 약 15분 내, 약 16분 내, 약 17분 내, 약 18분 내, 약 20분 내, 약 60분 내, 또는 약 90분 내에 개시될 수 있다. 그러나, 질환의 장기간 치유 또는 개선은 투여 후 수주 또는 수개월 동안 발생하지 않을 수 있다.

증상에 대한 효과는 그의 투여 후 약 1시간 동안, 약 2시간 동안, 약 3시간 동안, 약 4시간 동안, 약 5시간 동안, 약 6시간 동안, 약 7시간 동안, 약 8시간 동안, 약 9시간 동안, 약 10시간 동안, 약 12시간 동안, 약 14시간 동안, 약 16시간 동안, 약 18시간 동안, 약 20시간 동안, 약 22시간 동안, 약 24시간 동안, 약 2일 동안, 또는 약 3일 동안 또는 그 초과 동안 유지될 수 있다. 희망하자면, 질환 상태에 대한 장기간 효과가 달성되면, 질환 및 증상은 영구적으로 제거될 것이다.

글루타메이트 조정제의 경우의 전형적 투여 빈도는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 격일 1회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 2주마다 1회, 매월 1회 또는 2회 등을 포함한다.

특정 실시양태에서, 글루타메이트 조정제와 조합된 본 발명의 면역 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 및 임의로 또 다른 항암제의 투여)은 대상체의 생존 기간을 효과적으로 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 표준 관리 요법과 비교하여 대상체의 생존 기간을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 요법은 대상체의 전체 생존을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투여 후 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 13개월, 적어도 약 14개월, 적어도 약 15개월, 적어도 약 16개월, 적어도 약 17개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 19개월, 적어도 약 20개월, 적어도 약 21개월, 적어도 약 22개월, 적어도 약 23개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 표준 관리 요법만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50% 또는 적어도 약 75%만큼 증가된다. 다른 실시양태에서, 대상체의 생존 기간 또는 전체 생존은 표준 관리 요법만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하여 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 약 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년 또는 적어도 약 5년만큼 증가된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 대상체의 무진행 생존의 지속기간을 효과적으로 증가시킨다. 예를 들어, 대상체의 무진행 생존은 표준 관리 요법만으로 치료된 또 다른 대상체와 비교하여 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 1년만큼 증가된다. 특정 실시양태에서, 면역요법제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체 요법)를 글루타메이트 조정제와 조합하여 투여한 후, 대상체는 표준 관리 요법의 투여 후 전체 반응률과 비교하여 적어도 약 30%, 35%, 36%, 37%, 39%, 40%, 45%, 또는 50%의 전체 반응률을 나타낸다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 예를 들어 전체 생존, 삶의 질, 전체 반응률, 반응 지속기간, 무진행 생존, 환자 보고 결과, 최소 잔류 질환 또는 면역 반응 중 1종 이상일 수 있는 개선된 치료 반응을 제공한다.

바람직한 글루타메이트 조정제는 릴루졸이고, 바람직한 면역요법제는 체크포인트 억제제 예컨대 항-PD-1 항체이다. 글루타메이트 조정제는 암 세포를 항암제 예컨대 면역요법제에 대해 보다 감수성이게 할 수 있는 것으로 보인다. 또한, 글루타메이트 조정제는 면역요법제에 의한 치료를 보다 효과적이게 하기 위해 환자를 감작화할 수 있다.

또한, 면역요법제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 및 항-PD-L1 항체) 및/또는 글루타메이트 조정제 (예를 들어, 릴루졸) 및 임의로 치료 용도를 위한 또 다른 항암제를 포함하는 키트가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 의도된 용도를 나타내는 라벨 및 사용에 대한 지침서를 포함한다. 용어 라벨은 키트 상에 또는 키트와 함께 공급되거나, 또는 달리 키트에 동반되는 임의의 문서 또는 기록물을 포함한다. 인간 환자를 치료하기 위한 특정 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 PD-1 항체 또는 항-인간 PD-L1 항체 예를 들어, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본원에 개시된 항-인간 CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙을 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 글루타메이트 조정제, 예를 들어, 릴루졸 또는 트리글리로졸을 포함한다.

다양한 고형 악성종양은 글루타민을 글루타메이트로 전환하는 포스페이트-의존성 글루타미나제 (GLS)를 과다발현하는 것으로 제시된 바 있고, 이는 암 대사에서의 글루타민의 역할을 추가로 강조한다. 그러나, 글루타메이트는 주요 질소 "폐기물" 은행이고 다양한 세포 대사 경로에서 중요하다. 이에 따라 면역 세포에 대한 글루타민/글루타메이트 수준의 감소는 증식 및 이펙터 기능을 감소시켜 항종양 면역 매개 반응을 제한할 수 있다. 이러한 효과는 GLS 생산 종양 세포의 경우에 분명하지만, 글루타메이트 수용체는 수많은 다른 종양 세포에서 발견되고, 이러한 조합 요법이 그러한 세포에 대해 또한 효과적일 수 있는 것으로 여겨진다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하며, 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 일부 예에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나, 실시예에 언급된 문헌, 예를 들어, 문헌 [Summary of Product Characteristics published by the European Medicines Agency]으로부터 용이하게 접근가능한 약어가 사용된다.

실시예 1

본 실시예에서, 면역요법제, 항-PD-1과 조합된 글루타메이트 조정제, BHV-4157의 조합 효과를 실질적으로 문헌 [Zeng, J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2013 June 1; 86(2):343-349]에 기재된 바와 같은 신경교종 모델에서 어느 하나의 단독과 비교하였고, 상기 문헌의 일부는 하기 재현된다.

세포

GL261-Luc 세포를 5% CO 및 5% O₂ (깁코(Gibco))로 유지된 가습 인큐베이터에서 37℃에서 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) + 10% 태아 소 혈청 + 1% 페니실린스트렙토마이신 중에 성장시켰다.

종양 모델

4 내지 6주령 또는 6 내지 8주령의 암컷 C57BL/6J 마우스 (하를란(Harlan))를 문헌 [Sonabend AM, Velicu S, Ulasov IV, et al. A safety and efficacy study of local delivery of interleukin12 transgene by PPC polymer in a model of experimental glioma. Anticancer Drugs. 2008;19:133-142]에 기재된 바와 같은 동소 신경교종 실험에 사용하였다. 동계 신경교종을 확립하기 위해, 130,000개의 GL261-Luc 세포를 하기 좌표 내로 1분에 걸쳐 좌측 선조체 내로 1μL 부피로 정위 주사하였다: 1 mm 전방, 브레그마로부터 1 mm 외측, 및 피질 표면으로부터 3 mm 깊이. 이식 후 제7일, 제21일 및 제35일에 루시페라제 영상화에 의해 종양 부담을 모니터링하고, 종양 방사휘도에 기초하여 마우스를 무작위로 치료 부문으로 할당하여, 각각의 군에서 평균 종양 방사휘도가 대략 등가이도록 하였다. 동물이 신경계 결핍의 미리 결정된 신호 (보행 실패, 체중 감소 >20%체질량, 기면, 구부린 자세)를 나타낼 때 동물을 안락사시켰다. 종양 흡수율은 100%였다. 각각의 부문은 생존 실험에서 6 내지 10마리의 마우스를 가졌다. 모든 실험은 적어도 삼중으로 반복되었다.

항-PD-1 항체

햄스터 항뮤린 PD-1 모노클로날 항체 생산 하이브리도마 G4를 사용하여 문헌 [Hirano F, Kaneko K, Tamura H, et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res. 2005;65:1089-1096]에 기재된 바와 같이 항체를 생산하였다.

구체적 프로토콜

4 내지 6주령의 암컷 C57BL/6J 마우스에 각각 130,000개의 GL261 세포를 좌측 선초제에 두개내로 이식하였다. 마우스를 수용하고, 존스 홉킨스 대학교 동물 시설의 동물 실험 윤리 위원회 프로토콜에 따라 유지시켰다. 마우스를 생물발광 IVIS® 영상화 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 의해 제7일, 제21일 및 제35일에 영상화하여 종양 부담을 평가하고, 하기에 따라 부문당 10마리의 마우스로 군에 무작위 배정하였다:

1. 대조군

2. 항-PD-1

3. 트리그릴루졸 15 mg/kg

4. 트리그릴루졸 30 mg/kg

5. 트리그릴루졸 45 mg/kg

6. 항-PD-1 + 트리그릴루졸 15 mg/kg

7. 항-PD-1 + 트리그릴루졸 30 mg/kg

8. 항-PD-1 + 트리그릴루졸 45 mg/kg

프로토콜을 하기 예시에 제시한다:

제0일은 두개내 이식 날짜를 나타낸다. 대조군 부문 1은 어떠한 치료도 제공받지 않았다. 대조군 부문 2는 αPD-1을 단독으로 제10일, 제12일, 제14일에 복강내 주사를 통해 200 μg/동물의 용량으로 제공받았다. 대조군 부문 3, 4 및 5는 BHV-4157을 단독으로 제10일에 시작하여 매일 복강내 주사를 통해 15, 30 및 45 mg/kg (각각)의 용량으로 제공받았다. 대조군 부문 6, 7 및 8은 BHV-4157을 제10일에 시작하여 매일 복강내 주사를 통해 15, 30 및 45 mg/kg (각각)의 용량으로, 및 αPD-1을 제10일, 제12일, 제14일에 복강내 주사를 통해 200 μg/동물의 용량으로 제공받았다.

치료는 마우스가 IVIS 영상화를 통해 어떠한 종양 부담도 나타내지 않을 때 종료하였다. 동물은 중추 신경계 장애, 구부린 자세, 기면, 체중 감소, 및 보행 불능을 포함한 인도적 종점에 따라 안락사되었다.

실험의 목적은 조합 요법이 어느 하나의 요법 단독보다 이익을 제공하는지 여부를 확인하기 위한 것이었다. 결과를 도 1에 제시한다. 도 1로부터 분명한 바와 같이, 조합 요법은 개별 요법 중 어느 것보다 실질적으로 더 우수하며, 효과는 단지 상가적이 아닌 상승작용적인 것으로 보인다. 따라서, 글루타메이트/글루타민 대사에 대한 글루타메이트 조정제 효과는 종양 세포를 약화시키고, 항-PD-1 항체를 보다 효과적이게 하는 것으로 보인다. 매우 놀랍게도, 본 발명에 따르면, 이식 후 약 제30일, 제40일 및 제60일의 마우스의 백분율 생존은, 면역요법 항암제 단독과 비교하여 면역요법 항암제와 조합된 글루타메이트 조정제로 치료된 마우스의 경우의 퍼센트 생존이 약 2배 이상이었다. 하기 표 1은 실시예 1로부터의 데이터를 제시한다.

표 1

종양 이식 후 마우스의 퍼센트 생존

표 1로부터, 제26일째에, 부문 1 (대조군)의 마우스는 0% 생존을 갖고, 부문 2 (PD-1)의 마우스는 50% 생존을 갖고, 부문 6, 7 및 8의 마우스는 적어도 70 내지 80% 생존을 갖는다는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 제26일에, 마우스 생존비 (MSR₂₆)는 약 1.4 내지 1.6 (즉, 70/50 및 80/50)이었다. 제28일에, 부문 1 (대조군)의 마우스는 0% 생존을 갖고, 부문 2 (PD-1)의 마우스는 30% 생존을 갖고, 부문 6, 7 및 8의 마우스는 적어도 60 내지 80% 생존을 가졌다. 따라서, 제28일에, 마우스 생존비 (MSR₂₈)는 약 2.0 내지 2.6 (즉, 60/30 및 80/30)이었다. 제60일에, 부문 1 (대조군)의 마우스는 0% 생존을 갖고, 부문 2 (PD-1)의 마우스는 30% 생존을 갖고, 부문 6, 7 및 8의 마우스는 60 내지 70% 생존을 가졌다. 따라서, 제60일에, 마우스 생존비 (MSR₆₀)는 약 2.0 내지 2.3 (즉, 60/30 및 70/30)이었다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 마우스 생존비는 종양 이식 26일 후에 측정 시 (MSR₂₆) 적어도 1.4, 보다 바람직하게는 적어도 1.6이었다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 마우스 생존비는 종양 이식 28일 후에 측정 시 (MSR₂₈) 적어도 2.0, 보다 바람직하게는 적어도 2.6이었다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 마우스 생존비는 종양 이식 60일 후에 측정 시 (MSR₆₀) 적어도 2.0, 보다 바람직하게는 적어도 2.3이었다. 바람직하게는, 본 발명에 따르면, 비치료된 마우스가 0% 생존에 도달한 시점, 또는 그 후 종양 이식 후 60일의 시점까지 측정된 마우스 생존비는 적어도 1.4, 적어도 1.6, 적어도 2.0, 적어도 2.3 또는 적어도 2.6이었다.

전형적으로, 조합 요법, 즉 본 발명에 따른 면역요법 항암제 및 글루타메이트 조정제는 적어도 2.0, 보다 전형적으로는 적어도 2.3 (제60일에 측정됨, MSR₆₀)의 마우스 생존비를 제공할 것이다.

실시예 2

하기는 본 발명의 글루타메이트 조정제가 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤 캄파니, 인크.로부터 입수가능한 키트루다™ (펨브롤리주맙)와의 조합 요법에 어떻게 사용될 수 있는 지의 예를 예시한다. 추가의 정보에 대해서는, 문헌 [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION for KEYTRUDA (pembrolizumab) for injection, for intravenous use KEYTRUDA (pembrolizumab) injection, for intravenous use (uspi-mk3475-iv-1703r007) ("KETRUDA Package Insert")]을 참조하기 바란다.

키트루다 패키지 삽입물에 따르면, 키트루다는 하기의 치료를 위해 지시되는 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1)-차단 항체이다: - 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 갖는 환자. - FDA-승인된 시험에 의해 결정 시, 종양이 높은 PD-L1 발현 [(종양 비율 스코어 (TPS) ≥50%)]을 갖는 전이성 NSCLC를 갖는 환자, EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상이 부재하고 전이성 NSCLC에 대한 선행 전신 화학요법 치료가 부재함. - FDA-승인된 시험에 의해 결정 시, 종양이 PD-L1 (TPS ≥1%)을 발현하는 전이성 NSCLC를 갖는 환자, 백금-함유 화학요법 중 또는 그 후 질환 진행이 존재함. EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상을 갖는 환자는 키트루다를 제공받기 전 이들 이상에 대한 FDA-승인된 요법 중 질환 진행을 가져야 함. - 재발성 또는 전이성 HNSCC를 갖는 환자, 백금-함유 화학요법 중 또는 그 후 질환 진행이 존재함. 이러한 적응증은 종양 반응률 및 반응의 지속성에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인됨. 이러한 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있음. - 불응성 cHL을 갖거나, 또는 요법의 3차 이상의 선행 차수 후 재발한 성인 및 소아과 환자. 이러한 적응증은 종양 반응률 및 반응의 지속성에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인됨. 이러한 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있음.

유럽 의약품 기구에 의해 공표된 문헌 [Summary of Product Characteristics for KETRUDA]에 하기 임상 연구가 개시되어 있다. 이러한 연구는 출원인에 의해 수행되지 않았지만, 예시적 목적을 위해 제시된다.

흑색종

KEYNOTE-006: 이필리무맙에 의한 치료에 대해 나이브인 흑색종 환자에서의 대조 시험

펨브롤리주맙의 안전성 및 효능을 이필리무맙에 대해 나이브인 환자에서의 진행성 흑색종의 치료에 대한 KEYNOTE-006, 다기관, 대조군, III상 연구에서 조사하였다. 환자를 무작위화하여 (1:1:1) 펨브롤리주맙 10 mg/kg을 2주마다 (n=279) 또는 3주마다 (n=277) 또는 이필리무맙 3 mg/kg을 3주마다 (n=278) 제공하였다. BRAF V600E 돌연변이체 흑색종을 갖는 환자는 선행 BRAF 억제제 요법을 제공받는 것을 필요로 하지 않았다. 환자를 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 펨브롤리주맙으로 치료하였다. 질환 진행의 초기 증거를 갖는 임상적으로 안정한 환자는 질환 진행이 확인될 때까지 치료를 유지하는 것이 허용되었다. 종양 상태의 평가는 12주째에 이어, 제48주까지 6주마다, 이어서 그 후 12주마다 수행하였다. 834명의 환자 중에서, 60%는 남성이고, 44%는 ≥ 65세이고 (중앙 연령은 62세임 [범위 18세-89세]), 98%는 백인이었다. 환자의 65 퍼센트는 M1c 병기를 가졌고, 9%는 뇌 전이의 이력을 가졌고, 66%는 어떠한 선행 요법도 받지 않았고, 34%는 1회의 선행 요법을 받았다. 31 퍼센트는 ECOG 수행 상태가 1이었고, 69%는 ECOG 수행 상태가 0이었고, 32%는 상승된 LDH를 가졌다. BRAF 돌연변이가 302명 (36%)의 환자에서 보고되었다. BRAF 돌연변이체 종양을 갖는 환자 중에서, 139명 (46%)은 이전에 BRAF 억제제로 치료받았다. 1차 효능 결과 측정은 무진행 생존 (PFS; 고형 종양의 반응 평가 기준 [RECIST], 버전 1.1을 사용하여 통합 방사선학 및 종양학 평가 [IRO] 검토에 의해 평가된 바와 같음) 및 전체 생존 (OS)이었다. 2차 효능 결과 측정은 전체 반응률 (ORR) 및 반응 지속시간이었다. 표 2는 이필리무맙에 의한 치료에 대해 나이브인 환자에서의 주요 효능 측정을 요약한다.

표 2: KEYNOTE-006에서 이필리무맙 나이브 진행성 흑색종을 갖는 환자에서의 2 또는 3주마다의 펨브롤리주맙 10 mg/kg에 대한 반응*

본 발명에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 이러한 연구에 참여한 환자는 글루타메이트 조정제, 예를 들어, 릴루졸 또는 그의 전구약물 BHV-4157 (2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조 티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드)에 의해 조합 요법으로 치료받을 수 있다. 특정 치료 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 예시적 목적을 위해, 치료 요법을 설계하는데 있어서 하기가 고려될 수 있다. 하기에 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 공지되어 있다.

예시로서 BHV-4157 및 펨브롤리주맙을 사용한 PD-1 차단 항체와 조합된 글루타메이트 조정제의 사용을 위한 고려사항

프로토콜 개요

치료 - 대상체는 미리 결정된 간격, 예컨대, 예를 들어, 제1주, 제3주, 제5주, 제7주, 제9주 및 제11주로의 펨브롤리주맙의 IV 치료와 함께 BHV-4157의 매일의 경구 투여에 의해 치료받을 수 있다. 1차 종점은 BHV-4157의 최대 허용 용량 (MTD) 및 2상 권장 용량 (RP2D)이다. 2차 종점은 하기를 포함한다:

객관적 반응률 (ORR)

유해 사건 유형, 중증도 및 빈도

생존 시간 (OS), 1 및 2년째 랜드마크 생존율

반응 환자의 반응 지속기간

진행성 질환 (PFS)까지의 시간

치료 실패까지의 시간

다음 요법 또는 사망까지의 시간 (TTNTD)

새로운 전이로부터의 자유

상관 과학: 하기 카테고리에서 종양 미세환경 및 말초 혈액에서의 변화:

TIL 및 PD-L1 발현

면역 세포 표현형 및 유전자 발현

혈관신생 마커

대사 이펙터 분자

엑소솜 형성

상기 기재된 연구가 완료되면, 효능, 투여량 정밀화, 부작용 등을 결정하기 위한 추가의 연구를 수행하여 글루타메이트 조정제와 조합된 면역-종양학 요법을 받는 환자에 대한 유용한 치료를 확인할 수 있다.

실시예 3

하기는 본 발명의 글루타메이트 조정제가 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니로부터 입수가능한 옵디보® (니볼루맙)와의 조합 요법에 어떻게 사용될 수 있는 지의 예를 예시한다. 추가의 정보에 대해서는, 문헌 [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION for OPDIVO (nivolumab) injection, for intravenous use (1506US1700258-01-01) ("OPDIVO Package Insert")]을 참조하기 바란다.

옵디보 패키지 삽입물에 따르면, 옵디보는 하기를 갖는 환자의 치료를 위해 지시되는 프로그램화된 사멸 수용체-1 (PD-1) 차단 항체이다:

BRAF V600 야생형 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 단일 작용제로서.

BRAF V600 돌연변이-양성 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 단일 작용제로서. 이러한 적응증은 무진행 생존에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인됨. 이러한 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있음.

절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 이필리무맙과 조합됨. 이러한 적응증은 무진행 생존에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인됨. 이러한 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있음.

백금-기반 화학요법 중 또는 그 후의 전이성 비소세포 폐암 및 진행. EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상을 갖는 환자는 옵디보를 제공받기 전 이들 이상에 대한 FDA-승인된 요법 중 질환 진행을 가져야 함.

선행 항혈관신생 요법을 제공받은 바 있는 진행성 신세포 암종.

자가 조혈 줄기 세포 이식 (HSCT) 및 이식-후 브렌툭시맙 베도틴 후 재발되거나 진행된 전형적 호지킨 림프종. 이러한 적응증은 전체 반응률에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인됨. 이러한 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있음.

백금-기반 요법 중 또는 그 후 질환 진행을 갖는 두경부의 재발성 또는 전이성 편평 세포 암종.

백금-함유 화학요법 동안 또는 그 후 질환 진행을 갖는,

백금-함유 화학요법과 네오아주반트 또는 아주반트 치료의 12개월 내에 질환 진행을 갖는,

국부 진행성 또는 전이성 요로상피 암종. 이러한 적응증은 종양 반응률 및 반응 지속기간에 기초하여 가속화된 승인 하에 승인됨. 이러한 적응증에 대한 계속된 승인은 확증적 시험에서 임상 이익의 검증 및 설명 여부에 따를 수 있음.

유럽 의약품 기구에 의해 공표된 문헌 [Summary of Product Characteristics for OPDIVO]에 하기 임상 연구가 개시되어 있다. 이러한 연구는 출원인에 의해 수행되지 않았지만, 예시적 목적을 위해 제시된다.

흑색종 - 무작위 3상 연구 vs. 다카르바진 (CA209066)

진행성 (절제불가능한 또는 전이성) 흑색종의 치료를 위한 니볼루맙 3 mg/kg의 안전성 및 효능을 3상, 무작위, 이중-맹검 연구 (CA209066)에서 평가하였다. 연구는 확인된, 치료-나이브, III기 또는 IV기 BRAF 야생형 흑색종 및 ECOG 수행-상태 스코어 0 또는 1을 갖는 성인 환자 (18세 이상)을 포함하였다. 활성 자가면역 질환, 안구 흑색종 또는 활성 뇌 또는 연수막 전이를 갖는 환자는 연구에서 제외되었다. 총 418명의 환자를 무작위화하여 니볼루맙 (n = 210)을 2주마다 3 mg/kg으로 60분에 걸쳐 정맥내 투여하여 제공하거나 또는 다카르바진 (n = 208)을 3주마다 1000 mg/m2로 제공하였다. 무작위화는 종양 PD-L1 상태 및 M 병기 (M0/M1a/M1b 대 M1c)에 의해 계층화되었다. 임상 이익이 관찰되는 한 또는 치료가 더 이상 허용되지 않을 때까지 치료를 계속하였다. 조사자에 의해 결정 시, 연구 약물에 의해 임상 이익을 갖고 실질적 유해 효과를 갖지 않는 환자에 대해서는 질환 진행 후 치료가 허용되었다. 종양 평가를 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST), 버전 1.1에 따라 무작위화 후 9주 동안 수행하였고, 첫해 동안 6주마다, 이어서 그 후 12주마다 계속하였다. 1차 효능 결과 측정은 전체 생존 (OS)이었다. 주요 2차 효능 결과 측정은 조사자-평가 PFS 및 객관적 반응률 (ORR)이었다. 기준선 특징은 2개의 군 사이에 균형을 맞추었다. 중앙 연령은 65세 (범위: 18-87세)였고, 59%는 남성이었고, 99.5%는 백인이었다. 대부분의 환자는 0 (64%) 또는 1 (34%)의 ECOG 수행 스코어를 가졌다. 환자의 61 퍼센트는 연구 진입 시 M1c 병기 질환을 가졌다. 환자의 74 퍼센트는 피부 흑색종을 가졌고, 11%는 점막 흑색종을 가졌고; 35%의 환자는 PD-L1 양성 흑색종 (>5% 종양 세포 막 발현)을 가졌다. 환자의 16 퍼센트는 선행 아주반트 요법을 제공받았고; 가장 통상적인 아주반트 치료는 인터페론 (9%)이었다. 환자의 4 퍼센트는 뇌 전이의 이력을 가졌고, 환자의 37%는 연구 진입 시 ULN보다 큰 기준선 LDH 수준을 가졌다. 효능 결과를 표 3에 제시한다.

표 3: 효능 결과 (CA209066)

본 발명에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 연구에 참여한 환자는 글루타메이트 조정제, 예를 들어, 릴루졸 또는 그의 전구약물 BHV-4157 (2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조 티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드)에 의해 치료받을 수 있다. 글루타메이트 조정제를 사용한 치료 요법은 예를 들어 실시예 2에 기재된 바와 같이 확인될 수 있다.

실시예 4

하기는 본 발명의 글루타메이트 조정제가 미국 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니로부터 입수가능한 예르보이® (이필리무맙)와의 조합 요법에 어떻게 사용될 수 있는 지의 예를 예시한다. 추가의 정보에 대해서는, 문헌 [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION for YERVOY (ipilimumab) injection, for intravenous use (1506US1700258-01-01) ("YERVOY Package Insert")]을 참조하기 바란다.

예르보이 패키지 삽입물에 따르면, 예르보이는 하기에 대해 지시되는 인간 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4)-차단 항체이다:

절제불가능한 또는 전이성 흑색종의 치료.

전체 림프절절제술을 포함한 완전 절제를 거친 1 mm 초과의 부위 림프절을 병리학적으로 수반하는 피부 흑색종을 갖는 환자의 아주반트 치료.

유럽 의약품 기구에 의해 공표된 문헌 [Summary of Product Characteristics for YERVOY]에 하기 임상 연구가 개시되어 있다. 이러한 연구는 출원인에 의해 수행되지 않았지만, 예시적 목적을 위해 제시된다.

MDX010-20

3상, 이중-맹검 연구에 IL-2, 다카르바진, 테모졸로미드, 포테무스틴 또는 카르보플라틴 중 1종 이상을 함유하는 요법으로 이전에 치료받은 진행성 (절제불가능한 또는 전이성) 흑색종을 갖는 환자가 등록되었다. 환자를 3:1:1 비로 무작위화하여 이필리무맙 3 mg/kg + 임상시험용 gp100 펩티드 백신 (gp100), 이필리무맙 3 mg/kg 단독요법, 또는 gp100 단독을 제공하였다. 모든 환자는 HLA-A2*0201 유형이었고; 이러한 HLA 유형은 gp100의 면역 제시를 지지한다. 환자는 그의 기준선 BRAF 돌연변이 상태에 관계 없이 등록되었다. 환자는 허용 시 4회 용량에 대해 3주마다 이필리무맙을 제공받았다 (유도 요법). 유도기의 완료 전에 분명한 종양 부담 증가를 갖는 환자는 그들이 충분한 수행 상태를 갖는다면 허용 시 유도 요법이 계속되었다. 이필리무맙에 대한 종양 반응의 평가는 유도 요법의 완료 후, 대략 제12주에 수행하였다. 이필리무맙에 의한 추가의 치료 (재-치료)는 초기 임상 반응 후 (PR 또는 CR) 또는 제1 종양 평가로부터 SD (변형된 WHO 기준에 따름) > 3개월 후 PD가 발생한 환자에게 제공하였다. 1차 종점은 이필리무맙+ gp100 군 vs. gp100 군에서의 OS였다. 주요 2차 종점은 이필리무맙+ gp100 군 vs. 이필리무맙 단독요법 군 및 이필리무맙 단독요법 군 vs. gp100 군에서의 OS였다. 총 676명의 환자를 137명은 이필리무맙 단독요법 군으로, 403명은 이필리무맙 + gp100 군으로, 및 136명은 gp100 단독 군으로 무작위화하였다. 대부분은 유도 동안 모두 4회 용량을 제공받았다. 32명의 환자는 재-치료를 받았고: 8명은 이필리무맙 단독요법 군이고, 23명은 이필리무맙 + gp100 군이고, 1명은 gp100 군이었다. 추적 지속기간은 최대 55개월 범위였다. 기준선 특징은 군에 걸쳐 잘 균형을 맞추었다. 중앙 연령은 57세였다. 대부분 (71-73%)의 환자는 M1c 병기 질환을 가졌고, 37-40%의 환자는 기준선에서 상승된 락테이트 데히드로게나제 (LDH)를 가졌다. 총 77명의 환자가 이전에 치료받은 뇌 전이의 이력을 가졌다. 이필리무맙-함유 요법은 OS에서 gp100 대조군에 비해 통계적으로 유의한 이점을 입증하였다. 이필리무맙 단독요법과 gp100 사이의 OS의 비교를 위한 위험 비 (HR)는 0.66 (95% CI: 0.51, 0.87; p = 0.0026)이었다. 17 하위군 분석에 의하면, 관찰된 OS 이익은 환자의 대부분의 하위군 내에서 일관되었다 (M [전이]-병기, 선행 인터류킨-2, 기준선 LDH, 연령, 성별, 및 선행 요법의 유형 및 수). 그러나, 50세 초과의 여성의 경우, 이필리무맙 치료의 OS 이익을 지지하는 데이터는 제한되었다. 따라서 50세 초과의 여성에 대한 이필리무맙의 효능은 불확실하였다. 하위군 분석이 단지 소수의 환자만을 포함하기 때문에, 이들 데이터로부터 어떠한 확정적인 결론도 도출할 수 없었다. 중앙값 및 1년 및 2년째의 OS의 추정률을 표 4에 제시한다.

표 4: MDX010-20에서의 전체 생존

이필리무맙 3 mg/kg 단독요법 군에서, 중앙 OS는 SD를 갖는 환자 및 PD를 갖는 환자의 경우 각각 22개월 및 8개월이었다. 이러한 분석 시, CR 또는 PR을 갖는 환자의 경우는 중앙값에 도달하지 못했다. 재-치료를 필요로 하는 환자의 경우, BORR은 이필리무맙 단독요법 군에서 38% (3/8명의 환자)였고, gp100 군에서 0%였다. 질환 제어율 (DCR) (CR+PR+SD로서 정의됨)은 각각 75% (6/8명의 환자) 및 0%였다. 이들 분석에서의 환자의 제한된 수로 인해, 이필리무맙 재-치료의 효능에 관한 어떠한 확정적인 결론도 도출할 수 없었다. 이필리무맙 치료 후 임상 활성의 발생 또는 유지는 전신 코르티코스테로이드의 사용의 존재 또는 부재 하에 유사하였다.

실시예 5

하기는 본 발명의 글루타메이트 조정제가 미국 뉴저지주 화이트하우스 스테이션 소재의 머크 앤 캄파니, 인크.로부터 입수가능한 키트루다® (펨브롤리주맙)와의 조합 요법에 어떻게 사용될 수 있는 지의 예를 예시한다. 추가의 정보에 대해서는, 문헌 [HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION for KEYTRUDA® (pembrolizumab) for injection, for intravenous use KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, for intravenous use (uspi-mk3475-iv-1703r007) ("KETRUDA Package Insert")]을 참조하기 바란다.

NSCLC - KEYNOTE-010: 화학요법에 의해 이전에 치료받은 NSCLC 환자의 대조 시험

펨브롤리주맙의 안전성 및 효능을 백금-함유 화학요법에 의해 이전에 치료받은 환자에서의 진행성 NSCLC의 치료에 대한 KEYNOTE-010, 다기관, 개방표지, 대조군 연구에서 조사하였다. 환자는 PDL1 IHC 22C3 pharmDxTM 키트에 기초하면 ≥ 1% TPS로 PD-L1 발현을 가졌다. EGFR 활성화 돌연변이 또는 ALK 전위를 갖는 환자는 또한 펨브롤리주맙을 제공받기 전 이들 돌연변이에 대한 승인된 요법 중 질환 진행을 가졌다. 환자를 무작위화하여 (1:1:1) 펨브롤리주맙을 2 (n=344) 또는 10 mg/kg(n=346)의 용량으로 3주마다 또는 도세탁셀을 75 mg/m2의 용량으로 3주마다 (n=343) 질환 진행 또는 허용되지 않는 독성까지 제공하였다. 시험은 자가면역 질환; 면역억제를 필요로 하는 의학적 상태를 갖는 환자; 또는 이전 26주 내에 30 Gy 초과의 흉부 방사선을 제공받은 자는 제외하였다. 종양 상태의 평가는 9주마다 수행하였다. 이러한 집단의 기준선 특징은 하기를 포함하였다: 중앙 연령 63세 (42%는 65세 이상); 61% 남성; 72% 백인 및 21% 아시아인, 및 34% 및 66% 각각 ECOG 수행 상태 0 및 1. 질환 특징은 편평 (21%) 및 비-편평 (70%); M1 (91%); 안정한 뇌 전이 (15%) 및 돌연변이 발생률 EGFR (8%) 또는 ALK (1%)였다. 선행 요법은 백금-이중선 요법 (100%)을 포함하였고; 환자는 1차 (69%) 또는 2차 이상 (29%)의 치료 차수를 제공받았다. 1차 효능 결과 측정은 RECIST 1.1을 사용한 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR)에 의해 평가된 바와 같은 OS 및 PFS였다. 2차 효능 결과 측정은 ORR 및 반응 지속시간이었다. 표 5는 전체 집단 (TPS ≥ 1%) 및 TPS ≥ 50%를 갖는 환자에 대한 주요 효능 측정을 요약한다.

표 5: KEYNOTE-010에서 NSCLC를 갖는 이전에 치료받은 환자에서의 3주마다의 펨브롤리주맙 2 또는 10 mg/kg에 대한 반응

효능 결과는 2 mg/kg 및 10 mg/kg 펨브롤리주맙 부문에서 유사하였다. OS에 대한 효능 결과는 군간 비교에 기초하면 종양 시편 (신규 vs. 보관) 연령에 관계 없이 일관되었다. 하위군 분석에서, 흡연-미경험 환자 또는 적어도 백금-기반 화학요법 및 티로신 키나제 억제제를 제공받은 EGFR 활성화 돌연변이를 보유하는 종양을 갖는 환자에 대해 도세탁셀과 비교하여 펨브롤리주맙의 감소된 생존 이익이 관찰되었지만; 적은 수의 환자로 인해, 이들 데이터로부터 어떠한 확정적인 결론도 도출할 수 없었다. PD-L1을 발현하지 않는 종양을 갖는 환자에서의 펨브롤리주맙의 효능 및 안정성은 확립되지 않았다.

본 발명에 따르면, 상기 기재된 바와 같은 이러한 연구에 참여한 환자는 글루타메이트 조정제, 예를 들어, 릴루졸 또는 그의 전구약물 BHV-4157 (2-아미노-N-{[메틸({[6-(트리플루오로메톡시)-1,3-벤조 티아졸-2-일]카르바모일}메틸)카르바모일]메틸}아세트아미드)에 의해 치료받을 수 있다. 글루타메이트 조정제를 사용한 치료 요법은 예를 들어 실시예 2에 기재된 바와 같이 확인될 수 있다.

본 출원 전체에 걸쳐, 다양한 공개물이 저자명 및 날짜에 의해, 또는 특허 번호 또는 특허 공개 번호에 의해 참조된다. 이들 공개물의 개시내용은 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 날짜를 기준으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 최신 기술을 보다 충분히 설명하기 위해 그의 전문이 본 출원에 참조로 포함된다. 그러나, 본원의 참고문헌의 인용은 이러한 참고문헌이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안된다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만으로도 본원에 기재된 구체적 절차에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주되며, 하기 청구범위에 포괄된다. 예를 들어, 본 발명에 따르면 글루타메이트 조정제 및 면역요법제를 사용한 조합 요법이 본원의 상세한 설명 및 실시예에 개시된 구체적 암 이외의 암을 치료하는데 사용될 수 있는 것으로 의도된다. 또한, 본원의 상세한 설명 및 실시예에 개시된 것 이외의 글루타메이트 조정제 및 면역요법제가 사용될 수 있다. 게다가, 본원에서 조합을 확인하는 구체적 개시내용이 존재하는지 여부에 관계 없이, 항목 목록 내의 특정 항목, 또는 보다 큰 항목 군 내의 항목의 하위세트 군이 다른 특정 항목, 항목 또는 보다 큰 항목 군의 하위세트 군과 조합될 수 있는 것으로 의도된다.

Claims

릴루졸의 전구약물 및 적어도 두 개의 체크포인트 억제제를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제약 조성물로서,
여기서 상기 릴루졸의 전구약물은 하기 화학식을 갖는 화합물:

또는 이의 수화물, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염이고;
여기서 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, 스파르탈리주맙, MEDI0680, 아테졸리주맙 및 두르발루맙으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 체크포인트 억제제는 PD-1을 표적화하는 제1 체크포인트 억제제 및 PD-1 또는 CTLA-4를 표적화하는 제2 체크포인트 억제제를 포함하고;
여기서 PD-1을 표적화하는 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 MEDI0680으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 CTLA-4를 표적화하는 체크포인트 억제제는 이필리무맙인 것인,
제약 조성물.
제1항에 있어서, 릴루졸의 전구약물 및 체크포인트 억제제가 시간상 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 각각의 제1 체크포인트 억제제 및 제2 체크포인트 억제제가 PD-1을 표적화하는 것인 제약 조성물.
제3항에 있어서, 제1 체크포인트 억제제가 니볼루맙이고 제2 체크포인트 억제제가 펨브롤리주맙인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 제1 체크포인트 억제제가 PD-1을 표적화하고 제2 체크포인트 억제제가 CTLA-4를 표적화하는 것인 제약 조성물.
제5항에 있어서, 제1 체크포인트 억제제가 니볼루맙이고 제2 체크포인트 억제제가 이필리무맙인 것인 제약 조성물.
삭제
제1항에 있어서, 릴루졸의 전구약물 및 체크포인트 억제제가 다른 항암 표준 관리 치료와 조합하여 또는 순차적으로 투여되는 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-PD-1을 포함하고 치료되는 암이 교모세포종인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-PD-1을 포함하고 치료되는 암이 흑색종인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-PD-1을 포함하고 치료되는 암이 고형 악성종양인 것인 제약 조성물.
제1항에 있어서, 체크포인트 억제제가 항-PD-1을 포함하고 치료되는 암이 림프종인 것인 제약 조성물.
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