KR102508993B1 - 메만틴 경피 송달 시스템 - Google Patents

메만틴 경피 송달 시스템 Download PDF

Info

Publication number
KR102508993B1
KR102508993B1 KR1020197005636A KR20197005636A KR102508993B1 KR 102508993 B1 KR102508993 B1 KR 102508993B1 KR 1020197005636 A KR1020197005636 A KR 1020197005636A KR 20197005636 A KR20197005636 A KR 20197005636A KR 102508993 B1 KR102508993 B1 KR 102508993B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
memantine
delivery system
transdermal delivery
composition
salt
Prior art date
Application number
KR1020197005636A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190032551A (ko
Inventor
은 수 이
파르민데르 싱
아팔라 사기
아미트 케이. 제인
Original Assignee
코리움, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코리움, 인크. filed Critical 코리움, 인크.
Publication of KR20190032551A publication Critical patent/KR20190032551A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102508993B1 publication Critical patent/KR102508993B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Abstract

메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템이 설명되며, 여기서 시스템은 약물 저장소 층 및 접착층을, 선택적으로 하나 이상의 중간층 및/또는 지지층과 함께 포함하고, 약물 저장소 층은 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 침투증진제, 캐리어, 및 메만틴 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기를 포함한다. 다양한 성분, 예를 들어 약물 저장소 및/또는 접착성 조성물을 포함하는 조성물 및 키트가 설명된다. 전술된 경피 송달 장치 및/또는 조성물을 사용하여 CNS 장애, 예를 들어 알츠하이머병 및/또는 치매의 치료와 관련된 방법이 또한 설명된다.

Description

메만틴 경피 송달 시스템
관련 출원의 상호 참조
이 출원은 2017년 5월 10일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/504,391; 2017년 2월 10일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/457,794; 2017년 2월 10일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/457,791; 2017년 1월 10일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/444,763; 2017년 1월 10일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/444,745; 2016년 11월 16일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/423,133; 및 2016년 7월 27일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/367,502의 이익을 주장하며, 각각은 그 전체가 여기 참고로 포함된다.
기술분야
여기 설명된 구체예들은 메만틴 염기의 전신 송달을 위한 메만틴 또는 그것의 염을 함유하는 경피 송달 시스템에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 메만틴 화합물을 함유하는 송달 시스템을 투여함으로써 대상에서 신경학적 장애를 치료하는 방법이 설명된다.
메만틴은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체에 대해 낮은 내지 중간 친화도를 가진 아만타딘 유도체이다. 그것은 NMDA 수용체-작동 양이온 채널에 우선적으로 결합하는 비경쟁 NMDA 수용체 길항제이다. 그것은 신경 기능장애를 초래할 수 있는 과도한 글루타메이트 수준의 효과를 차단하며, 현재 알츠하이머병의 치료를 위해 연구중에 있다. 그것은 3,5-다이메틸아다만탄-1-아민(식 I)의 화학 구조를 가진다:
Figure 112019019708593-pct00001
식 I
메만틴은 179.31 g/mol의 분자량을 가지며 친지질성이다(LogP 값 3.08; 기록 범위 3.31-2.07; 참조, DRUGBANK Accession No. DB01043). 또한, 그것은 1-아미노-3,5-다이메틸아다만탄; 1,3-다이메틸-5-아다만탄아민; 3,5-다이메틸-1-아다만탄아민; 3,5-다이메틸-1-아미노아다만탄 및 3,5-다이메틸트라이사이클로(3.3.1.1(3,7))데칸-1-아민으로서 의학문헌에 자주 언급된다.
메만틴 염산염(NAMENDA®; 메만틴 HCl의 분자량은 215.77 g/mol이다)의 경구 정제가, 단독으로 또는 아세틸콜린에스테라아제 억제제(AChEI)와 병용하여 중간 내지 중증 알츠하이머병 치료에서의 사용에 대해 미국에서 승인되었다. 인지장애 때문에, 특히 하루 내내 복용해야 하는 제제의 경우, 경구 약제는 환자 순응성의 문제가 있을 수 있다.
현재, 임상 승인된 메만틴 염산염 약물은 용액이나 정제의 형태로 경구 투여된다. 더 편리한 투약 섭생 및 더 적은 알약 부담과 개선된 치료법 충실성을 허락하기 위해, 메만틴(NAMENDA XR®)의 연장-방출(ER) 제제가 알츠하이머병의 치료를 위해 2010년 승인되었다. 그러나, 가변적 최고-최저 변동(PTF)의 단점은 경구 경로에 의한 메만틴의 투여를 제한한다(Chladek et al., J. Appl . Biomed., 6:39-45, 2008). 이와 같이, 메만틴의 경피 투여가 알츠하이머병 및 혈관성 치매와 같은 신경학적 질환의 치료를 위한 매력적인 대안적 치료 옵션일 수 있다.
메만틴의 생체내 송달을 위한 기존 제제 및 시스템을 개선하기 위해, 경피, 주사 및 직장(좌약) 투여 경로를 포함하는 다양한 전략이 제안되었다. 예를 들어, 미국 특허공개 No. 2008-0107719는 항-녹내장 약물로서 사용하기 위한 메만틴의 피부경유 흡수 제조물을 설명한다. 미국 특허공개 No. 2006-0035888은 조현병의 치료를 위한 메만틴의 지속 방출 제제를 설명한다. 다른 경피 송달 시스템은 약물의 경피 송달을 위한 증진제의 사용을 제안하며, 예를 들어 미국특허 No. 6,929,801을 참조한다. 이들 교시에도 불구하고 미국에서 이용할 수 있는 메만틴 경피 패치 또는 장치는 없다.
경피 패치는 활성이 될 만큼 충분히 강력하고 임상적 필요를 충족하는, 피부를 관통할 수 있는 작은 분자의 송달을 위해 FDA에 의해 승인되었다(Pastore et al., Br J Pharmacol., 172(9): 2179-2209, 2015). 이들은 항무스카린제(예를 들어 스코폴라민, 옥시부티닌), 호르몬(예를 들어 에스트라디올, 테스토스테론), 나트륨-채널 차단제(예를 들어 리도카인), 질산염(예를 들어 니트로글리세린), 아드레날링성 제제(예를 들어 클로니딘), 도파민성 제제(예를 들어 메틸페니데이트), MAO 억제제(예를 들어 셀레길린), 도파민 작용제(예를 들어 로티고틴) 및 콜린성 제제(예를 들어 리바스티그민)에 제한된다. 그러나, 현재 항-치매 약물의 송달을 위해 단지 하나의 FDA-승인된 경피 제품이 있을 뿐이다(Novartis Pharmaceuticals에 의해 제조된 EXELON® 리바스티그민 패치).
메만틴을 포함하는 염기성 약물의 경피 송달은 불량한 피부 침투성으로 인해 특히 어려울 수 있다. 또한, 일부 활성제는 전형적인 경피 제제에 사용되는 접착제 및/또는 다른 성분들 중에서 불량하거나 낮은 용해성을 가진다. 또한, 투여 기간 내내 제제의 안정적이며 효과적인 방출을 제공하고 장기 투여를 위한 적합한 접착력을 가진 항-치매 제제의 안정적인 장기 투여(예를 들어, 1-10일 이상)에 대한 필요성이 있다.
따라서, 이들 단점을 다루는 경피 조성물, 장치 및 방법에 대한 필요가 존재한다.
아래에 설명되고 예시된 양태들 및 그것의 구체예들은 예시일 뿐이며 범위를 제한하지 않는다.
여기 설명된 구체예들은, 제한은 아니지만 알츠하이머병과 같은 신경학적 질환을 치료하는 조성물, 시스템 및 방법을 제공한다. 본 발명 양태 및 구체예들은 활성 원료들의 경피 송달을 위한 제제화된 조성물을 제공함으로써 기존 방법을 개선한다.
특히, 본 발명 조성물, 시스템 및 구체예의 목적 및 장점은 적용 부위에 합성 기전의 성분들을 제공함으로써 메만틴 염기의 인시튜 합성을 부여하는 것이다. 인시튜 기전의 사용은 약물의 생체이용률을 크게 개선할 뿐만 아니라 다양한 치료적 용도에서 약물의 일정하며 지속적인 송달을 허용할 것이라고 생각된다.
추가로, 여기 설명된 송달 시스템은 기존 송달 방식과 비교하여 용이한 적정, 최적의 일정한 투약, 개선된 환자 순응성, 및 보다 나은 약제 충실성을 제공한다.
또한, 여기 설명된 구체예들은 시스템 및 장치로, 중추신경계(CNS) 장애, 및 특히 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경학적 장애를 유익하게 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명 시스템 및 방법은 전술된 신경학적 장애로 고통받는 환자에서 경구 투여된 메만틴과 관련된 흡수 가변성 및 높은 초회통과 대사를 제거하거나 줄이는 것을 도울 수 있다. 추가로, 본 발명 조성물 및 시스템은 또한 피하 주사침 및 주사 시스템의 필요 없이 혈류로의 빠르고 광범위한 약물 흡수를 부여할 수 있다. 더욱이, 본원 시스템 및 조성물에 의해 부여된 송달의 용이성은 환자 충실성을 증가시킬 수 있는 동시에 투약 잊음의 위험을 최소화한다. 마지막으로, 여기 설명된 시스템 및 방법은 주치의로부터의 일정한 감독의 필요 없이 환자에 의한 자가-치료를 허용할 수 있다.
한 양태에서, 메만틴 염기의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템이 제공된다. 구체예들에서, 이 시스템은, 피부와 대면하는 쪽으로부터 연속으로, (a) 선택적으로 메만틴 염기 및/또는 메만틴 염을 포함하지 않는 접착성 제제로 이루어진, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 피부 접촉 접착층과 직접 접촉하고 있는 중간층; (c) 중간층과 접촉하고 있는 약물 저장소; 및 (d) 약물 저장소와 접촉하고 있는 적어도 제1 백킹층을 포함한다. 구체예들에서, 시스템은 선택적으로 (e) 제1 백킹층과 접촉하고 있는 접착성 오버레이, 및/또는 (f) 제1 백킹층 또는 접착성 오버레이와 접촉하고 있는 제2 백킹층을 더 포함한다. 구체예들에서, 약물 저장소는 (i) 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, (ii) 용해제, (iii) 캐리어, (iv) 선택적인 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진다. 일부 구체예에서, 송달 시스템은 중간층을 포함한다.
구체예들에서, 약물 저장소 층은 (i) 아크릴산/비닐 아세테이트의 공중합체를 포함하는 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 선택적인 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 비닐 아세테이트 및 2-에틸헥실-아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 아크릴레이트로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아크릴레이트를 포함하는 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올인 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 선택적인 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 캐리어, (iv) 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층이 존재한다면 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제 또는 침투증진제, (iii) 친수성 용매인 적어도 하나의 캐리어, (iv) 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함하며, 여기서 피부 접촉 접착층은 친수성 용매 캐리어를 포함하지 않는다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐 알코올(PVA), 또는 이들의 가교된 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 일부 구체예에서, 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈이다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의, 메만틴 염기를 위한 속도제어막인 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 일부 구체예에서, 속도제어막은 미소다공질 폴리프로필렌을 포함한다. 일부 구체예에서, 속도제어막은 부직 폴리에스테르를 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 할로겐화물 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 하나의 구체예에서, 할로겐화물 염은 메만틴의 염화물 염을 포함한다(메만틴 HCl).
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제, (iii) 적어도 하나의 캐리어, (iv) 적어도 하나의 붕해제, 및 (v) 메만틴의 염과 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 메타붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산수소이나트륨, 나트륨 옥실레이트, 나트륨 석시네이트, 시트르산나트륨 및 살리실산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 일부 구체예에서, 알칼리성 염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 적어도 하나의 붕해제; (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기, 및 (vi) 소르비탄 모노라우레이트 및 라우릴 락테이트로부터 선택된 첨가제로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한, 선택적으로 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 분산성 실리카와 함께, 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 포함하는 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 선택적인 붕해제; 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 고급 알코올, 생체적합성 중합체, 및 매트릭스 변형제를 포함한다. 다른 특정 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 고급 알코올, 생체적합성 중합체, 및 분산성 실리카를 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한, 선택적으로 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 분산성 실리카와 함께, 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 포함하는 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 선택적인 붕해제; 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한, 선택적으로 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 분산성 실리카와 함께, 고급 알코올 및 폴리아이소부틸렌(PIB), 실리콘 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 부틸 고무, 폴리부틸렌, 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA), 이들의 혼합물 또는 이들의 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함하는 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 선택적인 붕해제; 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 일부 구체예에서, 생체적합성 중합체는 폴리아이소부틸렌 또는 폴리아이소부틸렌과 폴리부텐의 블렌드 또는 혼합물을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한, 선택적으로 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가용성 PVP, 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산 및 클레이로 구성되는 군으로부터 선택된 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 분산성 실리카와 함께, 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 포함하는 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 선택적인 붕해제; 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다. 일부 구체예에서, 매트릭스 변형제는 가교된 폴리비닐피롤리돈이다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한, 선택적으로 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 제약학적 등급 비정질 무수 콜로이드 이산화규소와 함께, 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 포함하는 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 선택적인 붕해제; 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 상기 상세히 설명된, 하나 이상의 추가의 백킹층을 포함한다.
다른 구체예에서, 메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템은 (a) 메만틴을 포함하지 않는 접착성 제제를 포함하는, 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층; (b) 선택적으로, 접촉 접착층 바로 위의 중간층; (c) (i) 아크릴레이트 중합체, (ii) 적어도 하나의 용해제; (iii) 적어도 하나의 캐리어; (iv) 선택적인 붕해제; 및 (v) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층; 및 (d) 접착성 매트릭스 약물 저장소 층과 접촉하고 있는 제1 백킹층; 폴리아이소부틸렌, 폴리부텐 또는 이들의 혼합물을 포함하는 접착성 오버레이; 및 접착성 오버레이와 접촉하고 있는 제2 백킹층을 포함한다. 하나의 특정한 구체예에서, 접착성 오버레이는 제1 층 및 제2 층으로 이루어지고, 제1 층은 폴리아이소부틸렌, 폴리부텐 또는 또는 이들의 혼합물로 이루어지며, 제2 층은 아크릴 접착제로 이루어진다. 다른 구체예에서, 접착성 오버레이는 약물 저장소 매트릭스와 융합되거나, 저장소 매트릭스의 상부에 층을 이루거나, 또는 적어도 하나의 중간층에 의해 저장소 매트릭스로부터 분리된다. 다른 구체예에서, 접착성 오버레이는 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체로 이루어진 단층이다.
관련된 구체예에서, (i) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (ii) 캐리어 및 (iii) 아크릴레이트 중합체를 포함하는 고체 모노리스 약물 저장소를 포함하는 조성물이 제공된다. 하나의 구체예에서, 캐리어는 글리세롤이다.
다른 구체예에서, (i) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (ii) 적어도 하나의 캐리어; (iii) 아크릴레이트 중합체; 및 적어도 하나의 용해제를 포함하는 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 용해제는 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올이다.
다른 구체예에서, (i) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (ii) 적어도 하나의 캐리어 및 (iii) 아크릴레이트 중합체를 포함하는 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 접착성 매트릭스는 가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
다른 구체예에서, (i) 메만틴 염산염과 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 메타붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산수소이나트륨, 나트륨 옥실레이트, 나트륨 석시네이트, 시트르산나트륨, 및 살리실산나트륨로 구성되는 군으로부터 선택된 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (ii) 캐리어; 및 (iii) 아크릴레이트 중합체를 포함하는 접착성 매트릭스가 제공된다.
또 다른 구체예에서, 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; 적어도 하나의 용해제; 적어도 하나의 캐리어; 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 아크릴레이트 중합체를 포함하는 중합성, 접착성 매트릭스로 본질적으로 구성되는 접착성 매트릭스 또는 중합성 고체 모노리스를 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 구체예에서, (a) 약 5-50 wt% 또는 10-30 wt% 메만틴 염과 약 5-15 wt% 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (b) 약 5-15 wt% 용해제; (c) 약 5-15 wt% 캐리어; (d) 약 10-30 wt% 붕해제; 및 (e) 약 10-65 wt% 또는 20-65 wt% 또는 20-50 wt% 아크릴레이트 공중합체로 본질적으로 구성되는 약물 저장소를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 메만틴 염은 메만틴 염산염(메만틴 HCl)이다; 일부 구체예에서, 알칼리성 염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨이다; 일부 구체예에서, 용해제는 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올이다; 구체예들에서, 캐리어는 글리세롤이다; 일부 구체예에서, 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP-CLM)이다; 구체예들에서, 아크릴레이트 중합체는 비닐 아세테이트 및 2-에틸헥실-아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 아크릴레이트로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아크릴레이트이다.
다른 구체예에서, (a) 약 22-27wt% 메만틴 염과 약 7-12 wt% 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (b) 약 8-12 wt% 용해제; (c) 약 8-12 wt% 캐리어; (d) 약 13-17 wt% 붕해제; 및 (e) 약 28-35 wt% 아크릴레이트 중합체로 본질적으로 구성되는 약물 저장소를 포함하는 조성물이 제공된다. 구체예들에서, 메만틴 염은 메만틴 염산염(메만틴 HCl)이다; 일부 구체예에서, 알칼리성 염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨이다; 일부 구체예에서, 용해제는 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올이다; 일부 구체예에서, 캐리어는 글리세롤이다; 일부 구체예에서, 붕해제는 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP-CLM)이다; 일부 구체예에서, 아크릴레이트 중합체는 비닐 아세테이트 및 2-에틸헥실-아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 아크릴레이트로 구성되는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아크릴레이트이다.
다른 구체예에서, (a) 전술된 약물 저장소 중 하나 이상; (b) 속도제어막 또는 부직층; 및 (c) 접착성 매트릭스; 및 (d) 선택적으로 침투증진제를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 속도제어막은 미소다공질 폴리프로필렌 막이다.
하나의 구체예에서, 미소다공질 막은 복수의 기공을 가진다. 미소다공질 막의 복수의 기공은 용매 또는 용매 조성물을 함유한다. 하나의 구체예에서, 미소다공질 막의 기공 내의 용매 조성물은 약물 저장소 내의 친수성 용매 또는 캐리어를 제외하고, 약물 저장소와 접촉 접착제 중 어느 하나 또는 둘 다에 존재하는 용매 중 하나 이상으로 이루어진다.
다른 구체예에서, (a) 전술된 약물 저장소 중 하나 이상; (b) 속도제어막 또는 부직층; 및 (c) 선택적으로 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 분산성 실리카와 함께, 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 포함하는 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 접착 매트릭스는 고급 알코올, 생체적합성 중합체 및 매트릭스 변형제를 포함한다. 일부 구체예에서, 접착 매트릭스는 고급 알코올, 생체적합성 중합체 및 분산성 실리카를 포함한다. 일부 구체예에서, 접착 매트릭스는 약물 저장소 내의 친수성 용매 또는 캐리어를 포함하지 않고, 특정 구체예에서 글리세롤을 포함하지 않는다.
관련된 구체예에서, (a) 전술된 약물 저장소 중 하나 이상; (b) 속도제어막 또는 부직층; 및 (c) 선택적으로 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가용성 PVP, 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산 및 클레이로 구성되는 군으로부터 선택된 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 고 순도 비정질 무수 콜로이드 이산화규소와 함께, 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올 및 폴리아이소부틸렌(PIB), 실리콘 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 부틸 고무, 폴리부틸렌, 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 혼합물 또는 이들의 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택된 생체적합성 중합체를 포함하는 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공된다.
하나의 특정 구체예에서, (a) 전술된 약물 저장소 중 하나 이상; (b) 속도제어막 또는 부직층; 및 (c) 선택적으로 약 10-30 wt%의 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 약 4-12 wt%의 분산성 실리카와 함께, 약 5-15 wt%의 고급 알코올 및 약 50-95 wt%의 생체적합성 중합체를 포함하는 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 접착 매트릭스는 옥틸도데칸올인 고급 알코올 및 폴리아이소부틸렌을 포함하는 생체적합성 중합체, 및 선택적으로 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 매트릭스 변형제 및 또한 고 순도 비정질 무수 콜로이드 이산화규소를 포함하는 분산성 실리카를 포함한다.
다른 특정 구체예에서, (a) 전술된 약물 저장소 중 하나 이상; (b) 속도제어막 또는 부직층; (c) 선택적으로 약 15-25 wt%의 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 약 5-10 wt%의 분산성 실리카와 함께, 약 8-12 wt%의 고급 알코올 및 약 65-90 wt%의 생체적합성 중합체, 를 포함하는 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공된다. 일부 구체예에서, 접착 매트릭스는 옥틸도데칸올인 고급 알코올, 폴리아이소부틸렌을 포함하는 생체적합성 중합체, 및 선택적으로 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 매트릭스 변형제 및 또한 선택적으로 고 순도 비정질 무수 콜로이드 이산화규소를 포함하는 분산성 실리카를 포함한다.
관련된 구체예에서, 하나 이상의 패키지에, (a) 전술된 약물 저장소 중 하나 이상; (b) 속도제어막 또는 부직층; 및 (c) 접착성 매트릭스를, 선택적으로 성분 (a)-(c)를 송달 시스템으로 조립하기 위한 설명서와 함께, 및 추가로 또는 선택적으로 조성물 또는 송달 시스템을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 설명서와 함께 포함하는 키트가 제공된다.
추가의 양태에서, 하나 이상의 패키지에, (i) (a) (i) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; (ii) 캐리어, 및 (iii) 아크릴레이트 중합체를 포함하는 접착성 매트릭스로 이루어진 약물 저장소; (b) 속도제어막 또는 부직층; 및 (c) 접착성 매트릭스를 포함하는 조성물, (ii) 성분들을 송달 시스템으로 조립하기 위한 설명서, 및/또는 (iii) 조성물 또는 송달 시스템을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트가 제공된다.
추가의 양태에서, 대상의 조직을 여기 설명된 경피 송달 시스템 또는 여기 설명된 조성물을 포함하는 경피 송달 시스템과 접촉시키는 단계를 포함하는 메만틴을 그것을 필요로 하는 대상에게 송달하기 의한 방법이 제공된다. 특정 구체예에서, 조직은 피부 조직, 예를 들어 겉 피부 조직 또는 점막 피부 조직이다. 구체예들에서, 대상은 CNS 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 혈관성 치매 또는 이들의 조합으로 고통받고 있거나 진단된 사람 대상이다.
도 1A-D는 몇몇 구체예에 따른 경피 송달 시스템의 예시이다.
도 2는 피부 침투 시험에서 시간(hr)의 함수로서 메만틴 경피 송달 장치에 대한 μg/cm2·hr 단위의 평균 피부 유량의 그래프이다(시험관내).
이제 다양한 측면들이 이하에서 보다 전체적으로 기술될 것이다. 그러나, 그러한 측면들은 많은 상이한 형태로 삽입될 수 있고 본원에서 제시된 구체예들에 한정되는 것으로서 해석되지 않아야 한다; 오히려, 이러한 구체예들은 본 개시가 빈틈없고 완전할 것이며, 당업자들에게 본 개시의 범주를 전체적으로 전달할 것처럼 제공된다.
본원에서, 다양한 특허, 특허출원 및 공보가 참조된다. 이들 특허, 특허출원 및 공보의 개시 내용은 본 명세서의 개시 시점에 당업자에게 공지된 최신 기술을 더욱 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다. 이 개시는 특허, 특허 출원 및 인용된 간행물 및 이 공개 간에 불일치가 있는 경우에 적용된다.
I. 정의
값들의 범위가 제공되는 경우에, 그 범위의 상한선 및 하하선 사이의 각각의 개재된 값 및 그 진술된 범위의 임의의 다른 진술된 또는 개재된 값은 본 개시 내에 포함된다. 예를 들어, 만약 1 μm 내지 8 μm의 범위가 진술되면, 2 μm, 3 μm, 4 μm, 5 μm, 6 μm, 및 7 μm가 또한 명백하게 개시될뿐만 아니라, 1 μm보다 크거나 같은 값의 범위 및 8 μm보다 적거나 같은 값의 범위가 개시되는 것으로 의도된다.
단일한 것을 나타내는 단어의 형태들은 맥락이 명백하게 다르게 가리키지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "중합체"에 대한 언급은 단일한 중합체뿐만 아니라 둘 이상의 동일하거나 상이한 중합체를 포함하며, "부형제"에 대한 언급은 단일한 부형제뿐만 아니라 동일하거나 상이한 둘 이상의 부형제를 포함하는 식이다.
단어 "약"은 개시의 내용이 다른 것을 나타내거나, 그러한 해석과 모순되지 않는 한, 직전의 수치가 그 값의 플러스 또는 마이너스 10%의 범위를 의미할 때, 예컨대 "약 50"은 45 내지 55를 의미하고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500을 의미하는 등이다. 예를 들어 "약 49, 약 50, 약 55"와 같은 수치를 열거할 때, "약 50"은 선행 값과 후속되는 값 사이의 간격(들)의 절반보다 적게 확장된 범위, 예컨대 49.5보다 많은 값 내지 52.5보다 적은 값을 의미한다. 나아가, "약 어떤 값의 미만" 또는 "약 어떤 값보다 큰"이란 구절은 본원에 제공된 용어 "약"의 정의의 관점에서 인지되어야 한다.
"실질적으로"또는 "본질적으로"는 거의 또는 완전히, 예를 들어 소정의 양의 90-95% 이상을 의미한다. "실질적으로 존재하지 않는다"는 것은 주어진 양의 약 1-5% 미만의 수준으로 존재하는 것과 같이 주어진 양의 거의 전부 또는 완전히 결핍 된 것을 의미한다. 일부 구체예에서, "실질적으로 무함유"는 약제 학적 조성물의 1 내지 5 중량% 이하의 수준으로 존재함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "피부" 조직 또는 "겉 피부" 조직은 각질층, 또는 지층 점액 및/또는 다른 점막에 의해 덮인 조직을 포함하는 것으로 정의된다. 이 용어는 점막 내층을 갖는 신체 충치의 내부 표면, 예컨대 협측, 비강, 직장, 질 등을 포함하는 점막 조직을 더 포함한다. "피부"라는 용어는 "점막 조직"을 포함하는 것으로 해석되어야 하며 반대의 경우도 마찬가지이다.
용어 "경피(transdermal)" 및 "국소(topical)"는 본원에서 가장 넓은 의미로, 인간을 비롯한 동물의 피부 표면 또는 점막에 약물, 예를 들어 메만틴 화합물 또는 그의 조성물의 투여를 지칭하는데 사용되며, 약물이 신체 표면(예: 피부)을 통과하여 개인의 혈류를 통과하게 한다. "경피"란 용어는 경 점막 투여, 즉 개인의 점막(예를 들어, 설하, 협측, 질, 직장) 표면에 약물을 투여하여 약물이 점막 조직을 통과하여 개인의 혈류로 보내는 것을 말한다.
피부 조직을 통한 약물 전달 경로를 나타내는 "국소 송달 시스템", "경피 송달 시스템" 및 "TDS"라는 용어는 상호 교환하여 사용된다.
구절 "제약학적으로 허용되는"은 본원에서, - 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 - 합리적인 이익/위험 비율에 비례하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 인간 및/또는 기타 포유류의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합한 그런 화합물, 염, 조성물, 투여 형태, 등을 나타내기 위해 사용된다. 일부 측면에서, "제약학적으로 허용되는"은 미국 연방 정부 또는 주정부의 규제 기관에 의해 승인된, 또는 포유류 (예컨대 동물)에서, 보다 구체적으로는 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 알려진 약전에 열거된 것을 의미한다.
II. 경피 송달 시스테 및 경피 송달 시스템에서 사용하기 위한 조성물
경피 송달 시스템에서 사용하기 위한 메만틴 및 조성물의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템이 제공된다. 경피 시스템은 일반적으로 피부 접촉 접착층 및 약물 저장소로 구성되며, 두 성분은 전형적으로는 항상은 아니지만 패브릭 또는 막 또는 다른 비 접착성 물질인 중간층에 의해 분리 될 수 있다. 이제 시스템의 조성물 및 층을 설명한다.
일부 구체예에서, 약물 저장소는 활성 성분으로서 하나 이상의 약물을 포함한다. 바람직하게는, 용어 "약물" 또는 "활성제" 또는 "치료제"는 각각 그의 유도체, 그의 염, 그의 수화물 또는 알코올레이트, 그의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 메만틴 화합물을 의미한다. "활성제", "약물" 또는 "치료적 활성제"라는 용어는 본 명세서에서 상호 교환하여 사용된다.
한 구체예에서, 약물 저장소는 하나 이상의 접착성 중합체, 메만틴, 예를 들어 메만틴 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기를 포함하는 조성물로 구성된다. 일부 구체예에서, 약물 저장소는 하나 이상의 접착성 중합체, 하나 이상의 용해제, 선택적으로 침투증진제, 적어도 하나의 캐리어, 선택적으로 적어도 하나의 붕해제, 메만틴, 예를 들어 메만틴 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기를 포함하는 조성물로 이루어진다. 조성물은 겔화제, 진정제, 계면활성제, 습윤제, 점도증진제, 유화제 등과 같은 다른 성분 및 제제를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "약물 저장소"는 약물과 매트릭스 물질을 조합하여 제조된 경피 송달을 위한 약물을 보유 및 방출하도록 만들어진 조성물을 의미한다. 약물 저장소는 약물 저장소 조성물, 고체층, 고체 접착층 또는 액체층일 수 있다. 일부 구체예에서, 약물 저장소는 다층 경피 약물 송달 의료 장치에서 약물 저장 고체층일 수 있다. 접착제와 결합될 때, 약물 저장소는 또한 예를 들어 모노리스 경피 약물 송달 의료 장치에 사용될 수 있는 고체 접착층일 수 있다. 약물 저장소는 또한 달리 언급되지 않는 한, 침투증진제, 가소제 및 임의의 다른 적합한 첨가제를 포함 할 수 있다.
구체예에서, 조성물은 활성 성분으로서 메만틴 화합물 또는 이의 유도체를 포함한다. 메만틴은 아다만탄 계열의 활성제에 속하는 화합물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 상기 화학식 I에 나타낸 구조를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 메만 틴 화합물은 또한 3,5-다이메틸아다만탄-1-아민; 1-아미노-3,5-다이메틸아다만 탄; 1,3-다이메틸-5-아다만탄아민; 3,5-다이메틸-1-아다만탄아민; 3,5-다이메틸-1-아미노아다만탄; 및 3,5-다이메틸트라이사이클로(3.3.1.1(3,7))데칸-1-아민을 포함한다.
다른 구체예에서, 조성물은 상기 메만틴 화합물의 유도체를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "유도체"는 상기 화합물의 염, 아미드, 에스테르, 엔올에테르, 엔올에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토 에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구 약물을 포함한다. 이러한 유도체는 그러한 유도체화를 위한 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 특정 구체예에서, 유도체는 실질적인 독성 효과 없이 동물 또는 인간에게 투여될 수 있고 약학적으로 활성이거나 또는 전구 약물이다. 메만틴 유도체의 대표적인 유형은 미국 특허 Nos. 5,002,302; 3,391,142; 4,122,193; 4,273,774; 및 5,061,703; 미국 특허공개 Nos. 2004-0087658; 2005-0113458; 2006-0205822; 2009-0081259; 2009-0124659; 및 2010-0227852; 유럽특허 Nos. EP2260839A2; EP1682109B1; 국제공개 WO2005079779에 설명된다. 예를 들어, N-아세틸-Cys-OH 및 N-아세틸-Cys(알릴)-OH 를 함유하는 항산화성 메만틴 유도체는 Cacciatore et al., Cent Nerv Syst Agents Med Chem., 2016 (PMID : 27356627)에 설명된다.
다른 구체예에서, 조성물은 전술된 메만틴 화합물의 염을 포함한다. 용어 "염"은 다양한 유기 및 무기 카운터 이온으로부터 유래된 염을 포함하며, 예로서 염산 염, 브롬화수소산 염, 황산 염, 인산 염, 메타인산 염, 아세트산 염, 프로피온산 염, 헥산산 염, 사이클로펜탄프로피온산 염, 글리콜산 염, 피루브산 염, 락트산 염, 말론산 염, 석신산 염, 말산 염, L-말산 염, 말레산 염, 옥살산 염, 푸마르산 염, 트라이플루오로아세트산 염, 타르타르산 염, L-타르타르산 염, 시트르산 염, 벤조산 염, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산 염, 신남산 염, 만델산 염, 메탄설폰산 염, 에탄설폰산 염, 1,2-에탄다이설폰산 염, 2-하이드록시에탄설폰산 염, 벤젠설폰산 염, 톨루엔설폰산 염, 2-나프탈렌설폰산 염, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산 염, 글루코헵톤산 염, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산) 염, 3-페닐프로피온산 염, 트라이메틸아세트산 염, 3차 부틸아세트산 염, 라우릴 황산 염, 글루콘산 염, 글루탐산 염, 하이드록시나프토산 염, 살리실산 염, 스테아르산 염, 뮤콘산 염, 부티르산 염, 페닐아세트산 염, 페닐부티르산 염, 또는 발프로산 염을 포함한다. 일부 예에서, 화합물의 염은 염산염이다.
구체예들에서, 메만틴 화합물은 메만틴 할로겐화물 염(예를 들어, 염화물, 브롬화물, 요오드화물), 특히 메만틴의 염산염이다.
일부 구체예에서, 화합물의 염은 화합물과 무기산과의 반응에 의해 형성된다. 일부 구체예에서, 화합물의 염은 화합물과 무기산의 반응에 의해 형성되며, 여기서 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 또는 메타인산이다. 일부 구체예에서, 화합물의 염은 화합물과 유기산의 반응에 의해 형성된다. 일부 구체예에서, 화합물의 염은 화합물과 유기산의 반응에 의해 형성되며, 유기산은 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, L-말산, 말레산, 옥살산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산, 타르타르산, L-타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 부티르산, 페닐아세트산, 페닐부티르산, 또는 발프로산이다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 것은 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 염산염이다. 특정 구체예에서, 메만틴 염은 메만틴 염산염을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 상기 언급된 메만틴 화합물의 용매 첨가 형태, 예를 들어 용매화물 및 알콜레이트를 포함한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비 화학량론적 양의 용매를 함유하고 물, 에탄올 등과 같은 허용 가능한 용매로 결정화하는 과정에서 형성될 수있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성된다; 용매가 알코올일 때 알콜레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 통상적인 기술을 사용하여 편리하게 제조되거나 형성될 수있다. 일례에서, 용매화물은 메만틴 화합물과 하나 이상의 용매(예: 물 또는 알코올) 분자, 또는 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 3 또는 4 용매 분자 메만틴 화합물이 분자 당 존재한. 다른 구체예에서, 본원에서 제공된 화합물은 용매화물 형태뿐만 아니라 용매화물 형태로 존재할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 상기 언급된 메만틴 화합물의 아미드 또는 에스테르를 포함한다. 용어 "아미드"는 -N(R1)-C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R1)-을 나타내며, 여기서 R1은 수소를 다른 기들과 마찬가지다. 용어 "치환된 아미드"는 R1이 수소가 아닌 상황을 의미하고, "치환되지 않은 아미드"라는 용어는 R1이 수소인 상황을 의미한다. 일례에서, 아미드 기는 비치환되거나 알킬(C1-C8) 기, 아릴(C1-C8) 기, 페닐, 탄소환(C3-C8) 기, 헤테로환(C3-C8) 아실, 알킬(C1-C8) 할라이드 또는 알케닐(C1-C8) 기이다. "에스테르"란 용어는 하나 이상의 하이드록실 기가 알콕시 기로 치환된 산(유기 또는 무기)으로부터 유도된 화합물을 의미한다. "에스테르"의 대표적인 유형은 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다(카복실산, 인산, 술폰산, 술핀산 및 보론 산을 포함한다).
또 다른 구체예에서, 조성물은 상기 메만틴 화합물의 이성질체를 포함한다. "이성질체"라는 용어는 동일한 화학식을 가지나 분자 내에 원자의 배열이 다른 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 메만틴 화합물의 이성질체는 화학식 I의 화합물의 "호변 이성질체" 또는 "입체이성질체"이다. 용어 "입체이성질체"는 하나 이상의 입체 중심의 키랄성이 다른 화합물을 의미한다. 입체이성질체는 거울상 이성질체 및 부분 입체이성질체를 포함한다. 용어 "호변 이성질체"는 양성자의 위치가 상이한 에놀 - 케토 및 이민 - 엔 아민 호변 이성체 또는 고리 -NH 둘 다에 결합 된 고리 원자를 함유하는 헤테로 아릴 기의 호변 이성질체 형태 - 잔기 및 고리 = N- 잔기 (예 : 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸). 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 호변 이성질체 및 입체 이성질체는 모 화합물과 유사하거나 동일한 생물학적 성질, 예를 들어 NMDA 수용체 길항 작용과 관련된다.
일부 구체예에서, 조성물은 상기 메만틴 화합물의 전구 약물을 포함한다. 용어 "전구 약물"은 대상에게 투여될 때 실시 양태의 화합물 또는 이의 활성 대사 체 또는 잔기를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 형태의 화합물의 임의의 유도체를 지칭한다. 특히 바람직한 유도체 및 전구 약물은 이러한 화합물이 대상에 투여 될 때(예를 들어, 경피 투여된 화합물이 피부 조직에보다 쉽게 흡수되도록 함으로써) 또는 예시적인 화합물의 생체 이용률을 증가시키는 모 화합물을 부모 종과 비교하여 생물학적 구획(예 : 뇌)에 투여하는 것이다. 전구 약물은 화합물의 아미드 및 에스테르 형태를 포함한다. 에스테르 전구 약물의 예는 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트 유도체를 포함한다.전구 약물의 일반적인 개요는 Higuchi 등, Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 미국 화학 협회 심포지엄 시리즈 및 Edward B. Roche의 14, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association, Pergamon Press 1987에 기재되어 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 상기 언급된 메만틴 화합물의 혼합물을 포함한다. "혼합물"이란 용어는 둘 이상의 물질이 서로의 특성을 잃을 수 있는 반응을 일으키지 않고 함께 섞여있는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물 A 및 화합물 B의 혼합물은 혼합물의 총 중량이 화합물 A/화합물 B의 99:1 중량비와 같은 100%에 도달하도록 화합물 A 및 화합물 B의 임의의 중량비를 함유할 수 있거나, 또는 1:99 중량비의 화합물 A/화합물 B를 함유할 수 있다. 전형적인 혼합물은 약 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 상기 메만틴 화합물을 함유 할 수 있다.
한 구체예에서, 메만틴을 함유하는 활성 성분은 미분화된 형태이다. "미분화 된(micronized)"이라는 용어는 직경이 수 마이크론인 매우 미세한 입자를 지칭한다. 화합물을 미분화하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 공개된 PCT 출원 WO2011/070361에 개시된 제트 밀링 분쇄 기술이 있다. 한 예에서, 조성물 및 시스템에 사용되는 미분화된 메만틴 HCl의 평균 입자 크기는 약 20㎛ 미만, 약 5㎛ 미만, 또는 약 1㎛ 미만, 예를 들어, 약 0.5㎛ 또는 심지어 약 0.1㎛이다.
한 구체예에서, 메만틴 화합물의 활성 성분은 암모늄 이온 형태이다. 이온 형태는 물(및 혈액)에 더 잘 녹지만 막을 통과하는 것은 다소 느리다. 유리 염기 형태의 메만틴(유리 아민)은 친유성이며 피부 세포를 통해보다 쉽게 흡수되며 염 형태(친수성)보다 빠르게 피부 장벽을 관통한다. 상기 시스템의 일부 구체예에서, 약물의 염 형태의 유리 염기 형태로의 전환은 성분, 예를 들어 중탄산염 및 메만 틴 HCl을 함께 또는 서로 근접하게 제공함으로써 동일 반응계에서 수행된다. 선택적으로, 친유성 용매가 약물의 보다 소수성인 유리 염기 형태를 용해시키기 위해 포함될 수 있다. 계내 합성 공정의 다른 성분, 예를 들어 반응을 수행하기 위한 극성 또는 양친매성 매질은 조성물에 포함되거나 외부적으로 제공 될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "화합물" 및 "화합물들"은 본원에 개시된 일반식, 이들 일반식의 임의의 부류 및 일반식 및 준 일반식 내의 임의의 특정 화합물을 포함하는 화합물을 지칭한다. 특히, 본원에서 사용되는 "메만틴"은 메만틴의 유리 염기뿐만 아니라 3,5-디메틸아다만탄-1-아민의 염산염을 포함하는 메만틴 염을 지칭한다.
한 구체예에서, 경피 송달 시스템은 유리 염기 형태의 메만틴, 예를 들어 유리 염기로서의 실험식이 C12H21N(약 10.7의 pKa를 가짐) 인 화합물을 포함한다. "유리 염기(free base)"또는 "유리 염기(freebase)"라는 용어는 공액 산(양성자 화 된) 형태와는 대조적으로 아민의 공액 염기(탈 양성자 화 된) 형태를 의미한다. 아민은 1차 아민(예 : RNH2, 여기서 R은 알킬기), 2차 아민(예 : R1R2NH, R1 및 R2는 각각 동일하거나 상이한 알킬기) 또는 3차 아민(예: R1R2R3N(식 중, R1, R2 및 R3은 각각 개별적으로 동일하거나 상이한 알킬기)을 포함한다.
특정 구체예에서, 아민 염은 분해 반응을 통해 동일계에서 염기 형태로 전환된다. 본 명세서에 사용 된 바와 같이, "인시튜(in situ)"라는 용어는 주변 환경을 포함하는 시스템 또는 장치의 상황 내에서 존재하거나 발생하는 프로세스, 이벤트, 대상 또는 구성 요소를 지칭한다. 장치가 접촉 중이다. 일례로서, 계내 반응은 인간의 피부 조직에 의해 제공된 성분(예를 들어, 물, 탄산칼슘 및 인산염)을 포함하는 장치에 존재하는 다양한 성분(예: 메만틴 염 및 중탄산염과 같은 알칼리성 염) 메만 틴 염 및 중탄산염과 같은 알칼리성 염을 용해시킴으로써 상기 성분들이 수성 형태로 반응할 수 있게한다). 이 용어는 환경 외부와 관련된 전 현장(ex situ)과 대조된다.
구체예들에서, 분해 반응은 약물 저장소 층에 포함된, 알칼리성 염과의 반응을 포함한다. 여기 사용된 "알칼리성 염" 또는 "염기성 염"은 물에 용해되었을 때 7.0을 초과하는 pH를 가진 용액을 제공하는 염을 말한다. 일부 구체예에서, 염기성 또는 알칼리성 염은 약산의 무기염, 예를 들어 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 메타붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 인산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨, 아세트산칼륨, 및 인산칼륨 인산수소이나트륨, 나트륨 옥실레이트, 나트륨 석시네이트, 시트르산나트륨, 및 살리실산나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 약산의 알칼리 금속염이다. 일부 구체예에서, 알칼리성 염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨이다. 특정 구체예에서, 알칼리성 염은 약산으로부터의 콘쥬게이트 염기가 가수분해하여 염기성 용액을 형성하는 것이다. 예를 들어, 탄산나트륨(Na2CO3)에서, 탄산(약산)으로부터의 탄산염(콘쥬게이트 염기)이 물이나 다른 극성 매질에서 가수분해하여 염기성 용액을 형성한다. 이러한 알칼리성 염의 대표적인 예들은 Li+, Na+, K+, Rb+, Mg2 +, Ca2 +, Sr2 + 또는 Ba2 +의 염, 바람직하게 Na+, K+, Mg2+, Ca2 +의 염을 포함하며, 여기서 콘쥬게이트 염기는, 예를 들어 황산염(SO4 -), 질산염(NO3 --), 인산이수소염(H2PO4 -), 아세테이트(CH3COO-), 옥살레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 탄산수소염(HCO3 -), 탄산염(CO3 2-), 인산염(PO4 3-), 인산수소염(HPO4 2 -), 및 황산수소염(HS-)이다. 일부 구체예에서, 알칼리성/염기성 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 특히 Na+ 또는 K+의 중탄산염이다.
구체예들에서, 염은 Na+, K+, Mg2 +, 또는 Ca2 +의 아세테이트 염, 옥살레이트 염, 시트레이트 염, 타르트레이트 염, 중탄산염, 또는 황산수소염으로부터 선택되며, 예를 들어 Na+HCO3 -, K+HCO3 -, Mg2 +(HCO3 -)2 또는 Na+ CH3COO- 등이다.
일부 구체예에서, 알칼리성 염은 중탄산염이다. 대표적인 중탄산염은, 예를 들어 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 중탄산암모늄, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게, 중탄산염은 중탄산나트륨이다.
순전히 대표적인 예로서, 염이 중탄산염일 때, 그것은 메만틴 HCl 염과 인시튜 반응하여 물, CO2 및 자유 아민을 다음의 방식으로 방출한다:
Mex(HCO3)x + x*(R-NH3 +Cl-) → MexClx + xH2O + xCO2 + xR-NH2,
여기서 Me은 금속이고(예를 들어, Li+, Na+, K+, Rb+, Mg2 +, Ca2 +, Sr2 +, 또는 Ba2+), x는 금속의 원자가이고(예를 들어, 1 내지 3), R은 메만틴의 아다만탄 고리이고, -NH2는 메만틴의 아민 기이다.
하나의 구체예에서, 반응은 극성 매질에서 일어난다. 다른 구체예에서, 반응은 양친매성 매질에서 일어난다.
다른 구체예에서, 메만틴 유리 염기는 다른 공지된 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구체예에서, 유리 염기는 이온교환제를 사용하여 염으로부터 생성된다. 바람직한 음이온 교환 수지는 4차 암모늄 기, 3차 설포늄 기, 4차 포스포늄 기 또는 알킬피리디늄 기와 같은 염기성(양이온성) 기를 함유하는 상업적으로 이용할 수 있는 수지이다. 특히 바람직한 음이온 교환 수지는 4차 아민을 함유하는 것들이며, 예컨대 REXYN™ 201(Fisher Scientific Co.), AMBERLITE™ IR A-400(Mallinckrodt Chemical Works), IONAC™ A-540(Matheson, Coleman and Bell), DOWEX™ I 및 21K(Dow Chemical Co.), DUOLITE™ A-101D 및 ES-109(Diamond Shamrock Chemical Co.)이다.
특정 구체예에서, 메만틴 화합물 및 알칼리성 염은, 선택적으로 임의의 다른 원료 또는 애쥬번트와 함께, 제제로 함께 공-미분화될 수 있다. 원료들을 공-미분화하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국특허 No. 5,424,077을 참조하며, 이것은 에어 젯 밀 과정에 의해 소르비톨, 글리세롤 및 중탄산칼륨을 공-미분화하는 방법을 개시한다(0.05-0.5μm 입자 크기 범위).
일부 구체예에서, 약물 저장소는 접착성 매트릭스 약물 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 1-50 wt%, 5-50 wt% 또는 5-35 wt%의 메만틴 화합물을 포함한다(하위범위 포함). 구체예들에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소는 적어도 약 5-30%, 적어도 약 5-25%, 적어도 약 5-20%, 적어도 약 5-15%, 적어도 약 5-10%, 적어도 약 10-35%, 적어도 약 10-30%, 적어도 약 10-25%, 적어도 약 10-20%, 적어도 약 10-15%, 적어도 약 20-35%, 적어도 약 20-30%, 적어도 약 20-25%, 적어도 약 25-30% 또는 적어도 약 30-35%의 메만틴 화합물을 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 하나의 구체예에서, 약물 저장소는 적어도 약 22-27 wt%의 메만틴 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 약물 저장소는 중량 기준으로 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 21%, 적어도 22%, 적어도 23%, 적어도 24%, 적어도 25%, 적어도 26%, 적어도 27%, 적어도 28%, 적어도 29%, 적어도 30%, 적어도 31%, 적어도 32%, 적어도 33%, 적어도 34%, 적어도 35%, 적어도 36%, 적어도 37%, 적어도 38%, 적어도 39%, 적어도 40% 또는 그보다 많은 %를 포함해서, 적어도 약 0.1 wt%의 메만틴 화합물을 포함하며, 여기서 모든 값은 전체 저장소의 중량에 대해서이다.
일부 구체예에서, 약물 저장소 조성물은 접착성 매트릭스 약물 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 1-20 wt%의 하나 이상의 알칼리성 염을 포함한다(하위범위 포함). 구체예들에서, 약물 저장소는 적어도 약 1-15%, 적어도 약 1-10%, 적어도 약 1-5%, 적어도 약 5-20%, 적어도 약 5-15%, 적어도 약 5-10%, 적어도 약 10-20%, 적어도 약 10-15%, 또는 적어도 약 15-20%의 적어도 하나의 알칼리성 염을 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 일부 구체예에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소 조성물은 중량 기준으로 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 25% 또는 그보다 많은 %를 포함해서, 적어도 약 0.1 중량%의 하나 이상의 알칼리성 염을 포함한다.
약물 저장소에서 접착성 성분은 압력 감응 접착성 중합체와 같은 여러 가지 접착성 물질 중 어느 것일 수 있다. 폴리아크릴레이트 압력 감응 접착성 중합체가 일례이며, 전형적으로 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르로부터 선택된 단량체 또는 단량체들의 중합체 또는 공중합체인 폴리아크릴레이트를 포함한다. 아크릴산 및 비닐 아세테이트와 같은 다른 단량체들도 존재할 수 있다. 구체예들에서, 아크릴 중합체는 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA) 및 에틸 아크릴레이트와 같은 아크릴 에스테르에 기초한다. 일부 구체예에서, 폴리아크릴레이트 중합체는 아크릴산 및 비닐 아세테이트로부터 선택된 단량체 또는 단량체들의 중합체 또는 공중합체이다. 구체예들에서, 아크릴 중합체 접착제는 펜던트 카복실(-COOH) 또는 하이드록실(-OH) 작용기를 가진다. 구체예들에서, 아크릴 중합체 접착제는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 그것의 유도체, 및 그것의 공중합체 중 적어도 하나를 포함한다. 구체예들에서, 아크릴 접착제는 아크릴 에스테르 단량체, 아크릴산, 및/또는 비닐 아세테이트 단량체를 포함하는 아크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 아크릴산과 비닐 아세테이트의 공중합체가 일례이다. 아크릴레이트 공중합체는 상표명 DURO-TAK®로 판매되며, 제한은 아니지만 DURO-TAK 387-2516, 387-2051, 387-2074, 및 387-2287을 포함한다(비닐 아세테이트, 2-에틸헥실 -아크릴레이트, 하이드록시에틸 아크릴레이트 및 글리시딜 아크릴레이트의 단량체 조성을 가진다, PCT 공개 No. WO 96/40087 참조). 구체예들에서, 접착성 중합체는 아크릴레이트 중합체 또는 공중합체, 예를 들어, 하이드록실 기-함유 폴리아크릴레이트, 및 그것의 가교된 유도체를 포함하는 아크릴산/비닐 아세테이트의 공중합체이다.
약물 저장소는 또한 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함한다. PVP는 N-비닐피롤리돈 단량체로 이루어진 수용성 중합체이며, 가교된 형태 및 비-가교된 형태를 포함해서, 다양한 형태로 이용할 수 있다. 여기 실시예 중 일부에서, KOLLIDON로서 판매되며 KOLLIDON CL-M을 포함하는 가교된 폴리비닐피롤리돈과 같은 가교된 PVP가 접착성 매트릭스 약물 저장소에 포함된다.
일부 구체예에서, 약물 저장소는 접착성 매트릭스 약물 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 20-80 wt%의 접착성 중합체를 포함한다(하위범위 포함). 구체예들에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소는 적어도 약 35-80%, 30-75%, 적어도 약 40-75%, 적어도 약 50-75%, 적어도 약 60-75%, 적어도 약 25-70%, 적어도 약 30-70%, 적어도 약 40-70%, 적어도 약 50-70%, 적어도 약 60-70%, 적어도 약 25-60%, 적어도 약 30-60%, 적어도 약 40-60%, 적어도 약 50-60%, 적어도 약 20-50%, 적어도 약 25-50%, 적어도 약 30-50%, 적어도 약 35-50%, 적어도 약 40-50%, 적어도 약 20-45%, 적어도 약 25-45%, 적어도 약 30-45%, 적어도 약 40-45%, 적어도 약 50-45%, 적어도 약 20-40%, 적어도 약 25-40%, 적어도 약 30-40%, 적어도 약 35-40%, 적어도 약 20-35%, 적어도 약 25-35%, 적어도 약 30-35%, 적어도 약 25-30%, 적어도 약 20-30%, 적어도 약 20-25%의 접착성 중합체 또는 공중합체 또는 중합체 및/또는 공중합체의 혼합물을 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 구체예들에서, 약물 저장소는 적어도 약 8%, 약 10%, 약 12%, 약 14%, 약 16%, 약 18%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 약 31%, 약 32%, 약 33%, 약 34%, 약 35%, 약 36%, 약 37%, 약 38%, 약 39%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 또는 그보다 많은 접착성 중합체 또는 공중합체 또는 중합체 및/또는 공중합체의 혼합물을 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 약물 저장소 접착성 매트릭스가 하나 이상의 또는 적어도 하나의 접착성 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 구체예들에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소는 매트릭스 중 중합체의 총 중량에 대하여 개별 중합체를 적어도 약 5-75%를 포함한다. 구체예들에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소는 적어도 약 5-10%, 5-15%, 5-20%, 5-25%, 5-30%, 5-40%, 5-50%, 5-60%, 5-70%, 5-75%, 10-15%, 10-20%, 10-20%, 10-25%, 10-30%, 10-40%, 10-50%, 10-60%, 10-70%, 10-75%, 15-20%, 15-25%, 15-30%, 15-40%, 15-50%, 15-60%, 15-70%, 15-75%, 20-25%, 20-30%, 20-40%, 20-50%, 20-60%, 20-70%, 20-75%, 25-30%, 25-40%, 25-50%, 25-60%, 25-70%, 25-75%, 30-40%, 30-50%, 30-60%, 30-70%, 30-75%, 40-50%, 40-60%, 40-70%, 40-75%, 50-60%, 50-70%, 50-75%, 60-70%, 60-75%, 또는 70-75%의 개별 중합체를 포함한다. 하나의 구체예에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소는 약 28-35 wt% 또는 약 13-17 wt%의 개별 접착성 중합체 또는 공중합체 또는 공중합체의 혼합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 약물 저장소 층의 조성물은 추가로 적어도 하나의 캐리어를 포함한다. 여기 사용된 용어 "캐리어"는 전술된 메만틴 화합물의 조직, 예를 들어 혈액 조직, 피부 조직, 지방 조직, 신경 조직 등으로의 송달을 위해 디자인된, 용액, 에멀젼, 현탁액, 겔, 졸, 콜로이드, 및 고체를 포함한다. 용어 "용액"은 부 성분(예를 들어, 메만틴 화합물)이 주 성분(예를 들어, 버퍼) 내에 균일하게 분포된 액체 혼합물을 말한다. "에멀젼"은 하나의 액체의 아주 작은 액적들이 그것과 가용성이거나 혼화성이 아닌 다른 액체에 미세하게 분산된 분산물을 말한다(예를 들어, 오일과 물). "현탁액"은 용질 입자가 용해된 것이 아니라 매질 전체에 현탁된 상태로 있는 불균질 혼합물을 말한다. "겔"은 연질이며 연성에서부터 경질이며 강성까지의 특성을 가질 수 있는 고체 젤리-유사 물질을 말하며, 실질적으로 묽은 가교된 시스템으로서 정의되고, 유동하지 않는 성질을 나타낸다. "졸"은 연속 액체 매질 중 매우 작은 고체 입자들의 콜로이드상 현탁액을 말한다. 용어 "콜로이드"는 용어 "겔", "졸" 및 "현탁액"과 상호 교환하여 사용될 수 있으며, 제2 물질을 통해 분산된 제1 물질의 극히 미세한 입자들의 균질 혼합물을 말한다.
일부 구체예에서, 캐리어는 액체이다. 일부 구체예에서, 캐리어는 친수성 용매이다. 액체 캐리어는 피부 또는 점막 적용에 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 캐리어 및/또는 부형제는 수성 또는 비-수성 희석제 또는 이들의 조합을 포함한다. 수성 캐리어 및/또는 부형제의 예들은, 제한은 아니지만, 식염수, 물, 덱스트로오스 또는 이들의 조합을 포함한다. 비-수성 캐리어 및/또는 부형제는, 제한은 아니지만, 알코올, 특히 폴리하이드록시 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 및 식물성 및 광물성 오일을 포함한다. 이들 수성 및/또는 비-수성 캐리어 및/또는 부형제는 용액, 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼을 형성하기 위해 다양한 농도 및 조합으로 첨가될 수 있다. 특정 구체예에서, 캐리어 및/또는 부형제는 C3-C4 다이올, C3-C6 트라이올 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된 극성 용매 물질, 및/또는 지방 알코올 에스테르, 지방산 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택된 극성 지질 물질이다. 예를 들어 약 60:40 내지 약 99:1의 용매 물질 대 지질 물질의 중량비로, 극성 용매 물질과 지질 물질의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 미국특허 No. 5,026,556(Drust et al.)에 다른 적합한 캐리어들이 제공된다.
하나의 구체예에서, 캐리어는 둘 이상의 알코올을 포함하는 조성물이다. 이 구체예에서, 캐리어는, 예를 들어 옥티도데칸올과 글리세롤의 혼합물을 포함할 수 있으며, 여기서 옥티도데칸올과 글리세롤의 중량비는 2:1 내지 1:2, 특히 3:2 내지 2:3, 특히 10:7 내지 7:10, 예를 들어 1:1이다. 본 명세서 전체에서 문맥상 다른 내용이 아니라면, 단어 "들을 포함한다", "을 포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹의 포함을 내포하며, 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹의 배제는 아니라는 것이 이해될 것이다. 따라서, 캐리어가 옥티도데칸올 및 글리세롤을 포함하는 경우, 조성물은 다른 요소들, 예를 들어 버퍼, 계면활성제, 진정제 등을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 캐리어는 글리콜이며, 특히 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된 것이다. 다른 구체예에서, 캐리어는 글리세롤을 포함하는 혼합물이다. 이 혼합물은 글리세롤과 물을 포함하는 임의의 친수성 용매로 이루어질 수 있다.
일부 구체예에서, 약물 저장소는 약물 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 5-20 wt%의 하나 이상의 캐리어를 포함한다(하위범위 포함). 구체예들에서, 약물 저장소는 적어도 약 5-15%, 적어도 약 5-10%, 적어도 약 8-12%, 적어도 약 10-20%, 적어도 약 10-15%, 또는 적어도 약 15-20%의 하나 이상의 캐리어를 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 일부 구체예에서, 약물 저장소 조성물은 전체 저장소의 중량에 대하여 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 11%, 적어도 12%, 적어도 13%, 적어도 14%, 적어도 15%, 적어도 16%, 적어도 17%, 적어도 18%, 적어도 19%, 적어도 20%, 적어도 25%를 포함해서, 적어도 약 0.1 중량%의 하나 이상의 캐리어를 포함하며, 여기서 모든 값은 전체 저장소 층의 중량에 대해서이다. 다른 구체예에서, 약물 저장소는 0.1-50 wt%, 0.1-25 wt%, 0.5-25 wt%, 1-50 wt%, 1-25 wt%, 2-25 wt%, 5-25 st%, 5-20 wt%, 또는 5-15 wt%의 캐리어를 포함한다.
다른 구체예에서, 캐리어는 2개 이상의 알코올로 본질적으로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 캐리어는 2개의 알코올로 구성된다.
일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층 및 약물 저장소 층 중 어느 하나 또는 둘 다의 조성물은 상피층을 가로지른 메만틴의 침투를 용이하게 하는 하나 이상의 성분을 더 포함한다. 이러한 성분은 국소 pH를 증가시키는 제제(예를 들어, 알칼리화제 및/또는 버퍼)와 조합하여 포함될 수 있다. 조성물의 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산물의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및/또는 염화나트륨이 조성물에 포함될 수 있다.
특정 구체예에서, 약물 저장소 및/또는 피부 접촉 접착제는 또한 피부를 가로질러 활성제의 침투를 증진시키기 위한 성분을 포함한다. 조성물에 사용하기 위한 적합한 침투증진제는 또한 pKa 및 log P와 무관하게 점막 세포통과 및/또는 세포간 침투성을 증가시킴으로써 즉각적인 국소 흡수를 촉진하는 키토산을 포함한다. 다른 적합한 침투증진제는 레졸시놀, 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 또는 바이오애시드, 예컨대 시트르산, 락트산 등을 포함한다. 대안으로서, 리포솜, 다당류에 의한 메만틴의 미소캡슐화가 효소 변성을 제한하고 침투성을 증진시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 본원에서 사용하기 위한 적합한 다른 침투증진제는 미국특허 No. 7,176,185에 개시된 것들과 같은 펩타이드 수송제를 포함한다. 추가로, 적합한 침투증진제는, 제한은 아니지만 다이메틸설폭사이드(DMSO), 다이메틸폼아미드(DMF), N,N-다이메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸설폭사이드 (CIOMSO), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 레시틴, 1-치환된 아자사이클로헵탄-2-온, 예컨대 1-n-도데실사이클로아자사이클로헵탄-2-온(AZONE®, Nelson Research & Development Co., Irvine CA), 저급 알칸올(예를 들어, 에탄올), SEPA®(MACROCHEM Co.로부터 이용가능, Lexington MA), 콜산, 타우로콜산, 담즙산염 타입 증진제, 및 계면활성제, 예컨대 TERGITOL®, NONOXYNOL-9® 및 TWEEN-80®을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 침투증진제는 멘톨(전형적으로 자연발생 입체이성질체 1R,2S,5R-멘톨이며, 임의의 다른 입체이성질체도 사용될 수 있다)이다.
특정 구체예에서, 시스템 및 장치가 점막, 예를 들어 경구 점막, 질 점막, 직장 점막 등에서 이용되는 경우, 당업계에 공지된 침투(또는 관통)증진제, 예컨대 예를 들어 미국특허 No. 7,682,628에 개시된 것들이 사용될 수 있다. 적합한 관통증진제는, 제한은 아니지만, 폴리옥시에틸렌 23-라우릴 에테르, 아프로틴, 아존, 벤잘코늄 염화물, 세틸피리디늄 염화물, 세틸트라이메틸암모늄 브롬화물, 사이클로덱스트린, 덱스트란 설페이트, 라우르산, 프로필렌글리콜, 리소포스파티딜콜린, 멘톨, 메톡시살리실레이트, 메틸올레에이트, 올레산, 포스파티딜콜린, 폴리옥시에틸렌, 폴리소르베이트, 나트륨 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 글리코데옥시콜레이트, 나트륨 라우릴설페이트, 살리실산나트륨, 나트륨타우로콜레이트, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 설폭사이드 및 글리코시드, 및 이들의 조합을 포함한다.
구체예들에서, 관통증진제 또는 침투증진제는 접착성 매트릭스의 중량에 대하여 약 1-15%, 약 1-10%, 약 1-5%, 약 5-15%, 약 5-10%, 약 2-15%, 약 2-10% 또는 약 2-5%의 양으로 포함된다(하위범위 포함).
특정 구체예에서, 약물 저장소 중의 캐리어 또는 다른 성분은 완충될 수 있다. 하나의 구체예에서, 약물 저장소는 알칼리성 버퍼, 예를 들어 암모늄 버퍼로 완충된다. 다른 구체예에서, 캐리어는 산성 버퍼, 예를 들어 에탄오에이트, 시트레이트, 락테이트, 아세테이트 등으로 완충된다. 다른 구체예에서, 완충된 캐리어는 쯔위터이온성 버퍼, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신 및 페닐알라닌, TRIS, MES, ADA, ACES, PIPES, MOPSO, 콜라민 염화물, MOPS, BES, TES, HEPES, DIPSO, MOBS, TAPSO, 아세타미도글리신, TEA, POPSO, HEPPSO, EPS, HEPPS, Tricine, TRIZMA, 글리신아미드, 글리실글리신, HEPBS, Bicine, TAPS, AMPB, CHES, AMP, AMPSO, CAPSO, CAPS, 및 CABS를 함유한다. GRAS(일반적으로 안전하다고 인정됨, Generally Recognized as Safe)로 지정된 버퍼가 특히 바람직하다. 예를 들어 적절히 보정된 pH 프로브의 사용을 통해서 완충된 조성물을 제제화하는 방법이 당업계에 공지되어 있다.
일부 구체예에서, 약물 저장소 조성물은 하나 이상의 용해제 또는 침투증진제를 더 포함한다. 용해제의 예들은 고급 지방산 에스테르(아이소프로필 팔미테이트, 올레일 올레에이트 등), 고급 알코올(라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올 등), 지방산(아이소스테아르산, 라우르산, 아디프산, 세박산, 미리스트산 등), 다이베이직 산 다이에스테르(다이에틸 세바케이트, 다이아이소프로필 세바케이트, 다이아이소프로필 아디페이트 등), 트라이아세틴, 벤질알코올, 세틸락테이트, 옥틸도데실락테이트, 액체 파라핀, 및 이들의 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 용해제 또는 침투증진제는 고급 알코올, 예를 들어 특히 1가 포화 또는 불포화 지방족 알코올인 C10-30 알코올이며, 여기서 하이드로카빌 기 부분은 직쇄 또는 일부 구체예에서 분지쇄이다. 일부 구체예에서, 고급 알코올은 적어도 40℃의 용융점을 가진다. 여기 사용된 C10-30 고급 알코올은, 예를 들어 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 팔미틸 알코올, 스테아릴 알코올, 베헨일 알코올, 헥사데실 알코올, 올레일 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 헥실도데칸올, 옥틸도데칸올, 세토스테아릴 알코올, 2-데실테트라데신올, 콜레스테롤, 시토스테롤, 피토스테롤, 라노스테롤, 라놀린 알코올, 수소화 라놀린 알코올 등을 포함한다. 특정 구체예에서, 고급 알코올은 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올 및 올레일 알코올로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 약물 저장소는 약물 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 2-20 wt%의 하나 이상의 용해제 또는 침투증진제를 포함한다(하위범위 포함). 구체예들에서, 약물 저장소는 적어도 약 2-10%, 적어도 약 5-20%, 적어도 약 5-15%, 적어도 약 5-10%, 적어도 약 7-8%, 적어도 약 8-12%, 적어도 약 10-20%, 적어도 약 10-15%, 또는 적어도 약 15-20%의 하나 이상의 용해제 또는 침투증진제를 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 다른 구체예에서, 약물 저장소 층 중 용해제 또는 침투증진제의 중량%는 전체 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 0.1%이며, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 11%, 적어도 약 12%, 적어도 약 13%, 적어도 약 14%, 적어도 약 15%, 적어도 약 16%, 적어도 약 17%, 적어도 약 18%, 적어도 약 19%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 및 전형적으로 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만이고, 여기서 모든 값은 전체 저장소 층의 중량에 대해서이다.
일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층 및 약물 저장소 층 중 어느 하나 또는 둘 다의 조성물은 하나 이상의 침투증진제를 더 포함한다. 여러 가지 침투증진제가 산업계에 공지되어 있으며 본원에서 사용하는 것이 고려된다. 조성물에 사용하기 위한 침투증진제의 예들은, 제한은 아니지만, 메틸라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 및 도데실 아세테이트를 포함한다. 추가의 침투증진제가 미국특허 No. 8,874,879에 설명되며, 이것은 여기 참고로 포함된다. 여기 조성물은 하나 이상의 또는 적어도 하나의 침투증진제를 포함할 수 있다는 것이 인정될 것이다.
특정 구체예에서, 약물 저장소 층 조성물은 하나 이상의 방출제한제를 더 포함한다. 이러한 방출제한제의 대표적인 예들은, 예를 들어 폴리카보네이트(예를 들어, 탄산염 기가 중합체 사슬에서 반복되는 탄산의 선형 폴리에스테르), 염화폴리비닐, 폴리아미드(예를 들어, 폴리헥사메틸렌 아디파미드, 예컨대 NYLON); 모다크릴 공중합체(예를 들어, DYNEL); 폴리설폰; 할로겐화 중합체(예를 들어, KYNAR); 불화폴리비닐(예를 들어, TEDLAR); 폴리플루오로할로카본(예를 들어, ACLAR); 폴리클로로에테르(예를 들어, PENTON); 아세탈 중합체(예를 들어, 폴리폼알데하이드); 아크릴 수지(예를 들어, 폴리아크릴로니트릴 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리 n-부틸 메타크릴레이트); 폴리우레탄, 폴리이미드, 폴리벤즈이미다졸, 폴리비닐 아세테이트, 방향족 및 지방족, 폴리에테르, 셀룰로오스 에스테르(예를 들어, 셀룰로오스 트라이아세테이트; 셀룰로오스; 콜로디온); 에폭시 수지; 올레핀(예를 들어, 폴리에틸렌 폴리프로필렌); 다공질 고무; 가교된 폴리에틸렌 옥사이드; 가교된 폴리비닐피롤리돈; 가교된 폴리비닐 알코올; 미국특허 Nos. 3,549,016 및 3,546,141에 제시된 타입의 2개의 이온 결합된 중합체로 형성된 고분자전해질 구조를 포함한다. 다른 구체예에서, 방출제한제는 폴리스티렌의 유도체, 예컨대 폴리나트륨스티렌설포네이트 및 폴리비닐벤질트라이메틸-염화암모늄; 폴리하이드록시에틸메타크릴레이트; 폴리아이소부틸비닐 에테르 등을 포함한다. 전술된 중합체들로부터 단량체를 다양한 비율로 반응시킴으로써 형성될 수 있는 다수의 공중합체가 여기 이용된 방출제한제를 제조하는데 또한 유용하다.
특정 구체예에서, 방출제한제는 또한 붕해제 및/또는 용해증진제로서 작용할 수 있다. 구체예들에서, 붕해제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), 예컨대 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP) 및 폴리비닐피롤리돈 가교 물질(PVP-CLM)와 같은 그것의 가교된 유도체이다. 다른 구체예에서, 폴리비닐알코올(PVA) 또는 가교된 폴리비닐알코올(PVA)이 또한 이용될 수 있다. 바람직하게, 붕해제는 약 1,000 내지 2,000,000의 평균 분자량을 가진 폴리비닐피롤리돈(예를 들어, KOLLIDON® 12 PF, KOLLIDON®17 PF, KOLLIDON® 25 PF, KOLLIDON® 30, KOLLIDON® 90; BASF Company), 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체(예컨대 KOLLIDON® VA 64; BASF Company), 가교된 폴리비닐피롤리돈(예컨대 KOLLIDON® CL; BASF Company), 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 녹말(유도체), 덱스트린 및 덱스트란, 예컨대 예를 들어 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린, 다이메틸-β-사이클로덱스트린 및 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린), 스테롤(예컨대 콜레스테롤) 또는 담즙산(예컨대 콜산 또는 리토콜산)으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 약물 저장소 층은 접착성 매트릭스 약물 저장소의 중량에 대하여 적어도 약 5-30 wt%의 하나 이상의 붕해제를 포함한다(하위범위 포함). 구체예들에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소는 적어도 약 5-20%, 적어도 약 5-15%, 적어도 약 5-10%, 적어도 약 10-30%, 적어도 약 10-25%, 적어도 약 10-20%, 적어도 약 10-15%, 적어도 약 12-18%, 적어도 약 13-17%, 적어도 약 15-30%,적어도 약 15-25%, 또는 적어도 약 15-20%의 하나 이상의 캐리어를 포함한다(모두 wt% 단위 백분율). 다른 구체예에서, 접착성 매트릭스 약물 저장소 층은 적어도 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 26%, 약 27%, 약 28%, 약 29%, 약 30%, 또는 그보다 많이 포함하며, 여기서 모든 값은 전체 저장소의 중량에 대해서이다.
특정 구체예에서, 약물 저장소 조성물은 선택적으로 하나 이상의 계면활성제를 더 함유할 수 있다. 적합한 추가의 계면활성제의 예들은, 예를 들어 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양친매성 계면활성제, 쯔위터이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제, 및 이들의 조합을 포함한다. 적합한 계면활성제의 구체적인 예들은 당업계에 공지되어 있으며, 조성물 및 와이프에 포함시키기 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 조성물의 약 0.01 중량% 내지 조성물의 약 2 중량%의 양으로 하나 이상의 계면활성제를 적절히 포함할 수 있다. 하나 이상의 계면활성제가 이용될 때, 조성물에 존재하는 양은 선택된 특정한 계면활성제, 특정한 투여 방식(예를 들어, 피부 또는 점막) 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다.
약물 저장소 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 유화제를 더 함유할 수 있다. 예를 들어, 천연 지방산, 에스테르와 알코올 및 이들의 유도체, 및 이들의 조합이 조성물에서 유화제로서 작용할 수 있다. 적합한 유화제의 다른 예들은 비이온계, 예컨대 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 음이온계, 예컨대 DEA 포스페이트, 양이온계, 예컨대 베헨트라이모늄 메토설페이트 등을 포함한다. 조성물은 조성물의 약 0.01 중량% 내지 조성물의 약 2 중량%의 양으로 하나 이상의 유화제를 적절히 포함할 수 있다.
본 발명 약물 저장소 조성물은 바람직하게 피부를 자극하지 않고 체류 시간을 증가시키는 양으로 선택된 점도를 증가시키는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 점도를 증가시키는 바람직한 제제는, 제한은 아니지만, 메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 에틸셀룰로오스, 카라게난, 카보폴, 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 점도를 증가시키고 체류 시간을 증가시키기 위해 사용된 가장 바람직한 제제는 메틸셀룰로오스 또는 카보폴이다. 전형적으로, 점도를 증가시키는 제제는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 조성물에 첨가된다.
상이한 구체예들의 조성물은 물론 허용되는 계면활성제, 공용매, 접착제, pH 및 오스몰농도 조정제와 같은 추가의 원료들을 또한 포함할 수 있다.
약물 저장소 조성물은 추가로 당업계에 확립된 방식 및 당업계에 확립된 수준으로 제약학적 조성물에서 종래 발견되는 보조 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 병용 요법을 위한 추가의 상용성 제약학적 활성 물질, 예를 들어 도네페질(ARICEPT®), 리바스티그민(EXCELON®), 갈란타민(RAZADYNE®), 이코페질, 피리도스티그민, 에드로포늄, 네오스티그민, 피소스티그민, Huperzine A, 펜세린, 타크린, 예컨대 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레카니디핀, 니카디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 니졸디핀, 또는 (+)아이소프로필 2-메톡시에틸 4-(2-클로로-3-시아노-페닐)-1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸피리딘-3,5-다이카복실레이트로부터 선택된 L-타입 칼슘 채널 차단제, 또는 이들의 조합을 함유할 수 있다(미국 특허공개 No. 2009/0156639 참조).
구체예들에서, 약물 저장소 층에서 선택적인 원료들, 예를 들어 침투증진제, 겔화제, 진정제, 계면활성제, 습윤제, 점도증진제, 유화제의 각각의 양은 개별적으로 약 0.2%, 약 0.4%, 약 0.6%, 약 0.8%, 약 1.0%, 약 1.5%, 약 2.0%, 약 2.5%, 약 3.0%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 9.0%, 약 10%, 또는 그보다 많은 %를 포함해서, 전체 저장소의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10%의 범위일 수 있으며, 여기서 모든 값은 전체 저장소 층의 중량에 대해서이다.
특정 구체예에서, 조성물은 친수성 용매 캐리어와 함께 메만틴 화합물을 포함하는 제약학적 조성물이다. 용어 "제약학적 조성물"은 본 발명 목적에서, 완전히 또는 부분적으로 치료적(예를 들어, 제약학적) 효과에 기여하는 활성 화합물로서, 화합물 또는 그것의 조합 중 적어도 하나를 포함하고 부형제, 캐리어 등으로서 선택적으로 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 비-활성 원료를 더 포함하는 는 임의의 조성물을 의미한다.
다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 제약학적 등급을 가지며, 예를 들어 임상 시험 및/또는 의학적 사용에서 기대되는 순도 및 일관성을 갖도록 제제화된다.
특히, 제약학적 조성물은 메만틴을 함유하는 제조물 또는 표준 제제와 비교하여 비슷한 효력을 가진다. 하나의 구체예에서, 표준 제제는 메만틴 염산염을 함유하는 제약학적 조성물이다(예를 들어, NAMENDA). 하나의 구체예에서, 제약학적 조성물은 표준 제제와 비교하여 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99%, 또는 그보다 높은 효력을 가진다. 따라서, 제약학적 조성물의 효력은 메만틴 염산염을 함유하는 제약학적 조성물(예를 들어, NAMENDA)과 비교하여 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.9, 또는 그 이상일 수 있다. 예를 들어 시험관내 NMDA 수용체 결합 분석 또는 생체내 항-치매 활성 분석을 사용하여 메만틴을 함유하는 제약학적 제조물의 효력을 결정하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
하나의 구체예에서, 약물 저장소 조성물은 건조 조성물이다. 다른 구체예에서, 약물 저장소 조성물은 반-고체 또는 겔 조성물이다.
상기 여기 설명된 조성물로 이루어진 약물 저장소는 경피 송달 시스템에서 사용하는 것이 고려되며, 여기서 시스템은 추가로 피부 접촉 접착제를 포함한다. 구체예들에서, 여기 고려된 경피 송달 시스템은 대상의 피부 표면에 국소 적용되었을 때 활성제, 구체적으로 메만틴을 대상에게 경피 송달하도록 구성된다. 일부 구체예에서, 시스템 및 조성물은 조성물이 대상에 국소 적용되었을 때 상디 대상에게 메만틴의 치료적 유효량의 여러 날 동안의 송달을 제공하도록 제제화된다. 여러 날 동안의 송달은 조성물이 대상의 피부 부위에 적용되었을 때 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일 또는 그 이상, 예를 들어 2주의 시간 기간 동안 대상에게 치료적 유효량을 제공하도록 층이 제제화된 것을 의미한다. 치료적 유효량은 조성물이, 그것의 의도된 적용 시간 동안 대상의 피부 부위에 적용되었을 때, 예를 들어 적용 3일 이내 또는 7일 이내에, 원하는 치료적 활성을 제공하는 메만틴의 전신적 양을 제공한다는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 조성물은 3일 기간에 걸쳐 약 1.0 mg/일인 활성제의 목표 투약량의 송달을 제공한다(즉 3일; 72시간). 다른 구체예에서, 동일한 3일 기간에 걸쳐, 활성제의 목표 투약량은 약 3 mg/일, 약 5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 10 mg/일, 약 12 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 25 mg/일, 약 30 mg/일, 또는 그 이상이다. 관련된 구체예에서, 조성물은 1주 기간에 걸쳐 약 7.0 mg/일인 활성제의 목표 투약량의 송달을 제공한다(즉 7일; 168시간). 다른 구체예에서, 동일한 7일 기간에 걸쳐, 활성제의 목표 투약량은 약 3 mg/일, 약 5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 10 mg/일, 약 12 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 25 mg/일, 약 30 mg/일, 또는 그 이상이다.
본 개시의 특정 구체예에 따른 경피 조성물은 연장된 시간 기간에 걸쳐서 메만틴의 치료적으로 충분한 피부 유량을 나타낸다. 연장된 시간 기간에 걸쳐서 메만틴의 치료적으로 충분한 피부 유량은 착용 첫날 평균 송달 유량이 착용 마지막 날 평균 일일 유량으로부터 고정된 기준을 초과하지 않는 것으로 정의될 수 있으며, 예를 들어 제1일과 제3일 또는 제1일과 제7일에 결정될 수 있다. 고정된 기준은 변할 수 있으며, 5 내지 1배, 예컨대 4 내지 1.25배의 범위일 수 있고, 일부 경우 고정된 기준은 3배, 또는 2배 또는 1.5배일 수 있다. 실질적으로 유량이 관찰되는 연장된 시간 기간은 변할 수 있으며, 일부 예에서 24시간 이상, 예컨대 48시간 이상, 예컨대 72시간 이상, 예를 들어 96시간 이상, 예컨대 120시간 이상, 예컨대 144시간 이상, 예를 들어 168시간 이상, 예컨대 240시간 이상이다. 실제 유량은 변할 수 있지만, 일부 예에서 약 40 μg/cm2/hr 이하, 예컨대 20 μg/cm2/hr 이하의 유량을 포함하여, 적어도 약 1 μg/cm2/hr, 예를 들어, 약 4 μg/cm2/hr, 약 5 μg/cm2/hr, 약 6 μg/cm2/hr 또는 그 이상의 피부 침투 속도가 조성물에 의해 제공된다.
일부 양태에서, 치료적 피부 유량은, 예를 들어 연장된 시간 기간 동안(예를 들어, 2 내지 10일, 예컨대 5일 이상, 예를 들어 7일 이상) 4 내지 15 μg/cm2/hr 또는 5 내지 15 μg/cm2/hr,를 포함하여, 1 내지 40 μg/cm2/hr, 예컨대 1 내지 20 μg/cm2/hr, 예컨대 2 내지 20 μg/cm2/hr, 예컨대 2 내지 15 μg/cm2/hr의 범위이다. 일부 구체예에서, 여기 설명된 장치, 시스템 및 조성물은 적어도 약 1-10 일의 기간 동안 약 1-35 μg/cm2/hr, 1-30 μg/cm2/hr, 1-25 μg/cm2/hr, 1-20 μg/cm2/hr, 1-15 μg/cm2/hr, 1-12 μg/cm2/hr, 1-10 μg/cm2/hr, 1-7.5 μg/cm2/hr, 1-5 μg/cm2/hr, 2-40 μg/cm2/hr, 2-35 μg/cm2/hr , 2-30 μg/cm2/hr, 2-25 μg/cm2/hr, 2-20 μg/cm2/hr, 2-15 μg/cm2/hr, 2-12 μg/cm2/hr, 2-10 μg/cm2/hr, 2-7.5 μg/cm2/hr, 2-5 μg/cm2/hr, 4-40 μg/cm2/hr, 4-35 μg/cm2/hr, 4-30 μg/cm2/hr, 4-25 μg/cm2/hr, 4-20 μg/cm2/hr, 4-15 μg/cm2/hr, 4-12 μg/cm2/hr, 4-10 μg/cm2/hr, 4-7.5 μg/cm2/hr, 4-5 μg/cm2/hr, 5-40 μg/cm2/hr, 5-35 μg/cm2/hr, 5-30 μg/cm2/hr, 5-25 μg/cm2/hr, 5-20 μg/cm2/hr, 5-15 μg/cm2/hr, 5-12 μg/cm2/hr, 5-10 μg/cm2/hr, 5-7.5 μg/cm2/hr, 10-40 μg/cm2/hr, 10-35 μg/cm2/hr, 10-30 μg/cm2/hr, 10-25 μg/cm2/hr, 10-20 μg/cm2/hr, 10-15 μg/cm2/hr, 10-12 μg/cm2/hr, 15-40 μg/cm2/hr, 15-35 μg/cm2/hr, 15-30 μg/cm2/hr, 15-25 μg/cm2/hr, 15-20 μg/cm2/hr, 20-40 μg/cm2/hr, 20-35 μg/cm2/hr, 20-30 μg/cm2/hr, 20-25 μg/cm2/hr, 30-40 μg/cm2/hr, 또는 30-35 μg/cm2/hr의 시험관내 메만틴 피부 유량을 제공한다. 구체예들에서, 시스템을 위한 경피 장치는 약 1-5일, 약 2-5일, 약 2-10일, 또는 약 5-10일의 기간 동안 상기 피부 유량을 제공한다. 구체예들에서, 시스템을 위한 경피 장치는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일의 기간 동안 상기 피부 유량을 제공한다.
여기 설명된 경피 조성물은 바람직한 Cmin/Cmax를 제공한다. Cmin/Cmax는 착용 기간에 걸쳐서(예를 들어, 3일 이상, 예컨대 5일 이상, 예컨대 7일 이상) 최대에 대한 메만틴의 최소 혈장 수준을 말하며, 착용 기간 동안 국소 제제로부터 메만틴의 고갈을 나타내는 척도이다. Cmin/Cmax이 낮다면, 국소 제제가 착용 기간 동안 약물 투여를 유지하지 못하고 혈액 농도가 착용 기간 동안 계속 감소한다는 결론을 내릴 수 있다. 일부 예에서, 국소 제제는 적어도 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7의 Cmin/Cmax를 제공하며, 일부 예에서 Cmin/Cmax는 1.0 이하, 예컨대 0.8 이하, 예를 들어 0.6 이하이다.
구체예들에서, 시스템은 피부 접촉 접착층을 더 포함한다.
경피 장치 및 시스템 또는 그것의 임의의 층의 크기(즉, 면적)은 필요 및/또는 조성물에 따라서 변할 수 있다. 특정 구체예에서, 조성물의 크기는 활성제 및 목표 투약량의 원하는 경피 유속의 관점에서 선택된다. 예를 들어, 경피 유량이 40 μg/cm2/hr이고 목표 투약량이 12 mg/일이면, 경피 조성물은 5 내지 15cm2 범위의 면적을 가질 수 있고, 또는 예를 들어 경피 유량이 20 μg/cm2/hr이고 목표 투약량이 6 mg/일이면, 경피 패치는 5 내지 15cm2 범위의 면적을 가질 수 있다. 특정 양태에서, 조성물은 10 내지 200cm2, 예컨대 20 내지 150cm2, 예컨대 40 내지 140cm2, 예를 들어 60cm2의 범위인 피부 부위에 적용되었을 때 피부 면적을 커버하는 치수를 가진다. 특정 구체예에 따라서, 활성제 층의 치수는 5 내지 75cm2, 예컨대 15 내지 60cm2, 예컨대 10 내지 50cm2, 예컨대 20 내지 50cm2, 예를 들어 20 내지 40cm2, 예컨대 35cm2의 범위이다.
조성물의 메만틴-함유 활성제 층은 코팅 중량이 변할 수 있다. 일부 예에서, 활성제 층의 코팅 중량은 2.5 mg/cm2 내지 100 mg/cm2, 예컨대 2.5 mg/cm2 내지 50 mg/cm2, 예컨대 5 mg/cm2 내지 20 mg/cm2, 예를 들어 7.5 mg/cm2 내지 15 mg/cm2, 예컨대 9 mg/cm2 내지 12 mg/cm2의 코팅 중량의 범위이다. 활성제 층이 두꺼울수록 제조 곤란성 및 비용이 증가하고 두꺼운 층은 착용 동안 약물의 더 적은 고갈과 유량의 더 적은 감소를 허용하기 때문에, 일부 예에서 이들 변수의 균형을 고려한 코팅 중량이 이용되며, 예를 들어 코팅 중량은 10 내지 90 mg/cm2, 예컨대 20 내지 70 mg/cm2, 예컨대 25 내지 50 mg/cm2의 범위이다.
본 발명의 특정 구체예에 따른 경피 조성물의 한 측면은 저장 안정성이 있다는 것이다. 저장 안정성은 조성물이 메만틴의 현저한 분해, 손실 및/또는 현저한 감소 없이 장시간 동안 저장될 수 있음을 의미한다. 특정 구체예에서, 대상 조성물은 WHO 기술 보고서 No. 953 (2009)에 정의된 대로 상대 습도(RH) 60% 및 25℃에서 유지될 때 18개월 이상, 2년 이상, 예를 들어 3년 이상 등, 6개월 이상, 예를 들어 1년 이상 동안 안정하다. 일부 경우에 있어서, 약 60℃에서 적어도 1개월 동안 보존한 후, 조성물 중 메만틴의 양과 조성물 중 메만틴의 초기 양의 비는, 실험 오차 및 변동을 고려하여, 50% 이상, 60% 이상, 예를 들어 70% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 일부 경우에는 최대 100% 이상을 포함하여 80% 이상이다.
본원에 사용된 용어 "시스템"은 피부, 피부 아래의 지방 조직, 순환계 또는 다른 부위에 투여하거나 피부 침투 부위를 통해 인체에 표적화하기 위한 메만틴 화합물 또는 이의 조성물을 함유하는 물품, 장비 또는 장치로 정의된다.
일부 경우, 경피 조성물은 단층 조성물로 구성된다. "단층"은 경피 송달 장치가 매트릭스를 함유하는 활성제의 단일 층만을 포함하고 압력 감응성 접착제, 경피 활성제 층 등에 대한 별개의 층을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 유사하게, 단층 경피 송달 장치는 별도의 활성제 저장소(즉, 활성제 저장소) 포함하지 않아야 한다. 이와 같이, 단층 경피 조성물은 하기 더 상세히 기술되는 바와 같이, 본 방법을 실시하는데 필요한 경피 조성물의 각 성분의 양을 단일 매트릭스에 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 관심 대상인 단층 경피 조성물은 메만틴의 단층 매트릭스 및 접착제를 포함한다. 일부 구체예에 따라서, 본 발명의 조성물은 지지체 및 메만틴-함유 활성제 층을 포함한다. 상기 조성물은 또한 릴리즈 라이너를 포함 할 수 있다.
한 구체예에서, 송달 시스템은 다중 층을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "다중 층"은 적어도 제1 하부층 및 제2 상부층을 갖는 중합체, 공중합체, 중합체의 블렌드, 공중합체의 블렌드, 이들의 임의으 조합의 둘 이상의 층을 말한다. 대표적인 예에서, 다중 층 패치는 일반적으로 다른 층과 막에 의해 분리된(모든 경우가 아닌), 접착제 중 약물의 다른 층을 함유할 수 있다. 이 방식에서, 하나의 층은 약물의 즉시 방출을 제공할 수 있고, 다른 층은 저장소로부터 약물의 제어 방출을 제공할 수 있다. 다중 층 패치는 선택적으로 임시 라이너-층 및 영구 백킹층을 함유할 수 있다. 여러 층들로부터 약물 방출의 속도는 막 투과성 및 약물 분자의 확산에 따른다. 다중 층 패치의 한 대표적인 예가 도 1b에 제공된다.
하나의 예시적인 약물 저장소 층에서, 메만틴 HCl 및 중탄산나트륨의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; 옥틸도데칸올 및 캐리어로서의 글리세롤의 침투증진제; 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 아크릴산/비닐 아세테이트의 공중합체의 중합성 접착성 매트릭스를 포함하거나 이들로 본질적으로 구성되는 매트릭스가 고려된다. 다른 예에서, 약 10-30 중량%의 메만틴 HCl과 약 5-15 중량%의 중탄산나트륨의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; 약 5-15 wt% 옥틸도데칸올; 약 5-15 wt% 글리세롤; 약 5-30 wt% 가교된 폴리비닐피롤리돈; 및 약 20-50 wt% 아크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체를 포함하거나 이들로 본질적으로 구성되는 접착성 매트릭스를 포함하는 약물 저장소가 고려된다. 또 다른 예에서, 약 20-30 wt% 메만틴 HCl과 약 8-10 wt% 중탄산나트륨의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; 약 8-12 wt% 옥틸도데칸올; 약 8-12 wt% 글리세롤; 약 13-17 wt% 가교된 폴리비닐피롤리돈; 및 약 30-35 wt% 아크릴레이트-비닐아세테이트 공중합체로 본질적으로 구성되는 약물 저장소를 포함하는 조성물이 고려된다.
본원에 설명된 바와 같은 조성물로 구성된 약물 저장소는 경피 송달 시스템에서의 사용이 고려되며, 시스템은 추가로 피부 접촉 접착제를 포함한다. 피부 접촉 접착층은 본원에 열거된 임의의 접착제 물질로 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 피부 접촉 접착제는 고급 알코올 및 생체 적합성 중합체를 포함한다. 한 구체예에서, 피부 접촉 접착제는 약물 저장소에 존재하는 친수성 용매 캐리어를 배제하며, 한 구체예에서는 글리세롤을 배제한다.
하나의 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 C10-30 고급 알코올을 포함한다. 특히, 고급 알코올은 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된다.
하나의 구체예에서, 피부 접촉 접착층 중 고급 알코올, 예를 들어 옥틸도데칸올의 양은, 중량 기준으로 적어도 약 4%, 예를 들어 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 또는 그보다 많은 %, 및 전형적으로 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 또는 약 20% 미만 또는 약 15% 미만을 포함해서, 접착층의 중량에 대하여 적어도 약 0.5 또는 1 중량%이며, 여기서 모든 값은 접착층의 중량에 대해서이다. 특히, 접착층 중 고급 알코올의 중량%는 전체 접착층의 약 1-25 wt%, 5-20 wt%, 5%-15%, 특히 약 8%-12%이다.
한 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 폴리아이소부틸렌(PIB), 실리콘 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 부틸 고무, 폴리부틸렌, 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA), 이들의 혼합물 및 공중합체 중 하나 이상으로부터 선택된 하나 이상의 생체적합성 중합체를 포함한다. 하나의 구체예에서, 생체적합성 중합체는 폴리아이소부틸렌이다.
한 구체예에서, 생체적합성 중합체는 PIB Oppanol B100(BASF, MW = 1,100,000), PIB Oppanol B 12(BASF, MW = 51,000, MW/MN = 3.2) 및 폴리부텐(PB) Indopol H1900(INEOS oligomers, MW = 4500, MW/MN = 1.8)를 포함하는 PIB-기반 매트릭스이다. PIB 매트릭스의 성분간 중량비는 다음과 같다: PIB Oppanol B100:PIB Oppanol B 12:Indopol H1900 = 10:50:40(참조 Brantseva et al., European polymer Journal, 76, 228-244, 2016).
하나의 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 생체적합성 중합체를 포함하며, 중량 기준으로 약 40%, 약 41%, 약 42%, 약 43%, 약 44%, 약 45%, 약 46%, 약 47%, 약 48%, 약 49%, 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.9%, 또는 그보다 많은 %를 함유하고, 여기서 모든 값은 접착층의 중량에 대해서이다. 특히, 접착층 중 생체적합성 중합체의 중량%는 전체 피부 접촉 접착층의 약 50%-95%, 특히 약 60%-80%이다. 일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층 중 생체적합성 중합체의 양은 적어도 약 50-90%, 50-85%, 50-80%, 50-75%, 50-70%, 50-65%, 50-60%, 50-55%, 55-95%, 55-90%, 55-85%, 55-80%, 55-75%, 55-70%, 55-65%, 55-60%, 60-95%, 60-90%, 60-85%, 60-80%, 60-75%, 60-70%, 60-65%, 65-95%, 65-90%, 65-85%, 65-80%, 65-75%, 65-70%, 70-95%, 70-90%, 70-85%, 70-80%, 70-75%, 75-95%, 75-90%, 75-85%, 75-80%, 80-95%, 80-90%, 80-85%, 85-95%, 85-90%, 또는 90-95%이다.
일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 선택적으로 고 분산성 실리카, 예를 들어 소수성 약물 및 다른 소수성 원료들을 효과적으로 흡착할 수 있는 소수성 콜로이드상 실리카를 포함한다. 부형제로서 소수성 콜로이드상 실리카를 특정 퍼센트로 사용함으로써(제제 중 약 3% 내지 약 20%, 바람직하게 약 5% 내지 약 10%), 매트릭스를 통한 활성 원료의 확산이 저장 동안 제어될 수 있다. 조성물에 사용하기 위한 분산성 실리카의 예들은, 제한되지는 않지만, 상표명 AEROSIL, 예를 들어 AEROSIL®90, AEROSIL®130, AEROSIL®150, AEROSIL®200, AEROSIL®300, AEROSIL®380, AEROSIL®OX50, AEROSIL®TT600, AEROSIL®MOX80, AEROSIL®COK84, AEROSIL®R202, AEROSIL®R805, AEROSIL®R812, AEROSIL®812S, AEROSIL®R972, 및/또는 AEROSIL® R974로 판매되는 제약학적 제품에서 사용되는 고순도 비정질 무수 콜로이드 이산화규소, 또는 임의의 다른 고 분산성 실리카를 포함하며, 특히 AEROSIL®200 및/또는 AEROSIL®R972가 고 분산성 실리카로서 사용될 수 있다.
하나의 구체예에서, 피부 접촉 접착층은, 중량 기준으로 적어도 약 3%, 예를 들어, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 또는 그보다 많은 %를 포함해서, 전체 접착층의 중량에 대하여 적어도 약 40 중량%의 고 분산성 실리카를 포함하며, 여기서 모든 값은 전체 접착층의 중량에 대해서이다.
일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층은 선택적으로 하나 이상의 매트릭스 변형제를 포함한다. 이론과 결부되기를 원치는 않지만, 매트릭스 변형제는 접착성 매트릭스의 균질화를 촉진한다고 생각된다. 친수성 부분의 수착이 이 과정에 대한 가능한 메커니즘이다. 따라서, 어느 정도 물 수착성인 공지된 매트릭스 변형제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 가능한 매트릭스 변형제는 콜로이드상 이산화규소, 흄드 실리카, 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가용성 PVP, 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC)), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 염, 또는 클레이, 예컨대 카올린 또는 벤토나이트를 포함한다. 예시적인 상업용 흄드 실리카 제품은 Cab-O-Sil(Cabot Corporation, Boston Mass.)이다. 미국 특허출원 공개 No. 2003/0170308에 설명된 친수성 혼합물이 또한 이용될 수 있으며, 예를 들어 PVP와 PEG 또는 PVP, PEG 및 EUDRAGIT® L100-55와 같은 수-팽창성 중합체의 혼합물이다.
구체예들에서, 매트릭스 변형제는, 중량 기준으로 적어도 약 3%, 예를 들어 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 또는 그보다 많은 %를 포함해서, 접착성 매트릭스의 중량에 대하여 약 1-40%, 약 10-30%, 약 15-25%, 약 5-7%, 약 7-20%, 또는 약 7-25%의 양으로 개별적으로 포함되며(하위범위 포함), 여기서 모든 값은 전체 접착성 접촉층의 중량에 대해서이다. 일부 구체예에서, 매트릭스 변형제는 에틸셀룰로오스를 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 피부 접촉 접착층 중 매트릭스 변형제의 양은 적어도 약 1-35%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-40%, 10-35%, 10-30%, 10-35%, 10-20%, 10-30%, 10-35%, 10-25%, 10-20%, 10-15%, 15-40%, 15-35%, 15-30%, 15-25%, 15-20%, 20-40%, 20-35%, 20-30%, 20-25%, 25-40%, 25-35%, 25-30%, 30-40%, 30-35%, 또는 35-40%이다.
일부 구체예에서, 소수성 약물(예를 들어, 메만틴) 및 다른 소수성 원료들은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 실리카 입자의 소수성 표면에 흡착될 수 있다. 이러한 구체예에서, 소수성 콜로이드상 실리카는 약물 부착을 위해 큰 비표면적을 가지며, 소수성 약물에 대해 강한 흡착력을 나타낸다.
하나의 구체예에서, 접착성 접촉층은 적어도 하나의 고급 알코올, 적어도 하나의 생체적합성 중합체 및 적어도 하나의 매트릭스 변형제(분산성 실리케이트 없이)를 포함한다. 다른 구체예에서, 접착성 접촉층은 적어도 하나의 고급 알코올, 적어도 하나의 생체적합성 중합체 및 분산성 실리카(매트릭스 변형제 없이)를 포함한다. 다른 구체예에서, 접착성 접촉층은 적어도 하나의 고급 알코올, 적어도 하나의 생체적합성 중합체, 매트릭스 변형제 및 분산성 실리카를 함유한다.
피부 접촉 접착층은 또한 적어도 하나의 침투증진제를 포함할 수 있으며, 여러 가지 이러한 증진제가 산업계에 공지되어 있고 상기 설명된다. 구체예들에서, 피부 접촉 접착층은 침투증진제로서 트라이에틸 시트레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 및/또는 라우릴 락테이트 중 하나 이상을 포함한다.
피부 접촉 접착층 및 약물 저장소 접착성 매트릭스 층 중 어느 하나 또는 둘 다에서 관통증진제 또는 침투증진제는 당업계에 공지된 광범위한 이러한 화합물들로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 접착성 매트릭스에 사용하기 위한 침투증진제는, 제한은 아니지만, 메틸라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 라우릴 락테이트, 미리스틸 락테이트, 및 도데실 아세테이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 트라이에틸 시트레이트, 소르비탄 모노라우레이트, α-하이드록시 산 증진제(예를 들어, 락트산 또는 글리콜산의 에스테르, 즉 라우릴 락테이트)로부터 선택된 침투증진제가 또한 포함될 수 있다. 추가의 침투증진제들이 미국특허 No. 8,874,879에 설명되며, 이것은 여기 참고로 포함된다. 여기 조성물은 하나 이상의 또는 적어도 하나의 침투증진제를 포함할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 구체예들에서, 관통증진제 또는 침투증진제는 접착성 매트릭스의 중량에 대하여 약 1-10%, 약 2-5%, 약 2-10%의 양으로 포함될 수 있다.
하나의 구체예에서, 제조된 피부 접촉 접착층은 전신 송달을 위한 제약학적 활성제를 포함하지 않는다. 예를 들어, 피부 접촉 접착층을 형성하기 위해 조합된 원료들은 메만틴 염기 또는 메만틴 염을 포함하지 않는다. 그러나, 경피 송달 시스템으로 제작되고 어떤 시간 기간 동안 저장되었을 때 및/또는 사용 도중에 제약학적 활성제가 약물 저장소 접착성 매트릭스로부터 피부 접촉 접착층으로 확산할 수 있기 때문에 피부 접촉 접착층은 전신 송달을 위한 제약학적 활성제를 함유할 수 있다.
피부 접촉 접착층 및 약물 저장소 접착성 매트릭스 중 어느 하나 또는 둘 다는 다른 종래의 첨가제들, 예컨대 당업계에 공지된 것과 같은 접착성 제제, 항산화제, 가교제 또는 경화제, pH 조절제, 안료, 염료, 굴절성 입자, 전도성 종들, 항균제, 유백제, 겔화제, 점도조정제 또는 증점제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다. 이들 구체예에서, 접착력이 감소되거나 제거되어야 할 경우, 종래의 점착제거제가 또한 사용될 수 있다. 저장시 부패를 방지하기 위해, 즉 효모 및 곰팡이와 같은 미생물의 성장을 억제하기 위해, 항균제와 같은 다른 제제들도 또한 첨가될 수 있다. 적합한 항균제는 전형적으로 p-하이드록시벤조산의 메틸 및 프로필 에스테르(즉, 메틸 및 프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 이미드유레아, 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 첨가제, 및 그것의 양은 접착성 제제 및/또는 활성제의 원하는 물리화학적 특성을 유의하게 방해하지 않는 방식으로 선택된다.
피부 접촉 접착층 및 약물 저장소 접착성 매트릭스 중 어느 하나 또는 둘 다는 또한 약물, 증진제, 또는 조성물의 다른 성분들로 인한 피부 자극 및/또는 피부 손상의 가능성을 최소화하거나 제거하기 위해 자극완화 첨가제를 더 함유할 수 있다. 적합한 자극완화 첨가제는, 예를 들어 α-토코페롤; 모노아민 옥시다아제 억제제, 특히 페닐 알코올, 예컨대 2-페닐-1-에탄올; 글리세린; 살리실산 및 살리실레이트; 아스코르브산 및 아스코르베이트; 아이오노포, 예컨대 모넨신; 양친매성 아민; 염화암모늄; N-아세틸시스테인; 시스-유로카닌산; 캡사이신; 클로로퀸; 및 코르티코스테로이드를 포함한다.
약물 저장소 및 피부 접촉 접착제로 이루어진 경피 전달 시스템은 다양한 형태를 가질 수 있으며, 몇몇 비제한적인 예가 도 1A 내지 1D에 도시된다. 도 1A는 속도제어막에 의해 또는 비-속도 제어 물질, 예컨대 부직 폴리에스테르나 폴리프로필렌으로 이루어진 타이층(16)에 의해 분리된 약물 저장소(12) 및 접촉 접착제(14)로 구성된 경피 전달 시스템(10)을 도시한다. 백킹층(18) 및 릴리즈 라이너(20)가 또한 도시된다. 도 1B는 제1 약물 저장소(24) 및 제2 약물 저장소(26)로 이루어진 경피 전달 시스템(22)의 제2 구체예를 도시하며, 여기서 제1 및 제2 약물 저장소는 비-속도 제어 물질, 예컨대 부직 폴리에스테르 또는 폴리프로필렌으로 구성된 타이층(28)에 의해 분리된다. 접촉 접착층(30)은 사용자의 피부에 시스템의 부착을 제공하고, 속도제어막(32)은 제2 약물 저장소로부터 치료제의 접촉 접착제로의 및 궁극적으로 사용자의 피부 위로의 방출을 제어한다. 또한, 릴리즈 라이너(34) 및 백킹층(36)이 도시된다. 도 1C는 사용자의 피부에 시스템의 부착을 제공하는, 약물 저장소(42) 및 접촉 접착층(44)으로 구성된 경피 전달 시스템(40)의 또 다른 구체예를 도시한다. 또한, 백킹층(46) 및 릴리즈 라이너(48)가 도시된다.
도 1D는 메만틴 염기의 전신 송달을 위한 경피 전달 시스템의 다른 구체예를 도시한다. 시스템(50)은, 피부 대면측(54)으로부터 외부 환경 대면측(52)으로 연속적으로, 시스템을 사용자의 피부에 부착시키기 위한 피부 접촉 접착층(56)을 포함한다. 하나의 구체예에서, 제조된 피부 접촉 접착층은 메만틴 염기 또는 메만틴 염을 포함하지 않는 접착제 제제로부터 제조된다. 피부 접촉 접착층과 직접 접촉하는 것은 중간층(58)이다. 중간층은, 예를 들어 부직 폴리에스테르 물질 또는 약물 속도제어막, 예컨대 미소다공질 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌일 수 있다. 중간층은 반대측, 피부 대면측(즉, 피부 접촉 접착층(54)과 접촉하는) 및 환경 대면측을 가진다. 중간층의 환경 대면측 위에 접착성 매트릭스 약물 저장소 층(60)이 있다. 약물 저장소 층은 접착성 물질, 메만틴 HCl 및 알칼리성 염으로 제조된다. 뒤의 2개 성분은 약물 저장소 층에서 인시튜 반응하여 메만틴 염기를 생성하고, 이것은 피부에 시스템의 적용 후에 사용자에게 송달된다. 제1 백킹층(62)이 약물 저장소 층(60)과 접촉하고 있고, 접착성 오버레이(64)가 제1 백킹층과 접촉하고 있다. 제2 백킹층(66)은 접착성 오버레이 및 환경과 접촉한다. 하나의 구체예에서, 접착성 오버레이(64)는 두 상이한 접착층, 예를 들어 가교된 폴리비닐피롤리돈이 있거나 없는, 폴리아이소부틸렌과 폴리부텐의 제1층, 및 아크릴 접착제의 제2 층으로 이루어진다.
따라서, 하나의 구체예에서, 메만틴 염기의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템이 제공된다. 이 시스템은, 피부 대면측에서부터 외부 환경으로 연속하여, 사용자의 피부에 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층을 포함하며, 피부 접촉 접착층은 선택적으로 메만틴 염기 또는 메만틴 염을 포함하지 않는 접착성 제제로부터 제조된다. 피부 접촉 접착층은 중간층과 바로 접촉하고 있다. 중간층의 대향 표면에 (i) 아크릴레이트 공중합체, (ii) 옥틸도데칸올 및 글리세롤, 및 (iii) 메만틴 HCl과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진 약물 저장소 층이 있다. 약물 저장소 층은 제1 백킹층과 접촉하고 있고, 선택적으로 제1 백킹층은 접착성 오버레이와 접촉하고 있다. 선택적인 제2 백킹층이 접착성 오버레이 및 환경과 접촉하고 있다.
패브릭 층, 막 또는 타이층이라고도 언급되는 중간층은, 제한되지는 않지만, 폴리에스테르, 비닐 아세테이트 중합체 및 공중합체, 폴리에틸렌, 및 이들의 조합을 포함하는 임의의 적합한 물질로 형성될 수 있다. 하나의 구체예에서, 중간층은 상표명 Reemay®(Kavon Filter Products Co.)로 판매되는 필름과 같은 폴리에스테르 섬유의 부직층이다. 구체예들에서, 중간층은 접착층으로부터 활성제의 방출 속도에 영향을 미치지 않는다. 다른 구체예에서, 중간층은 메만틴 염기에 대한 속도제어막이다. 예를 들어, 속도제어막은 미소다공질 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌일 수 있다.
한 구체예에서, 중간층은 복수의 기공을 포함하는 미소다공질 막이다. 실시예에서 설명된 대로 제조된 예시적인 경피 시스템에서, 미소다공질 막의 복수의 기공은 단일 용매 또는 용매 조성물을 함유한다. 하나의 구체예에서, 미소다공질 막의 기공 내의 용매 조성물은 약물 저장소 및 접촉 접착제 중 어느 하나 또는 둘 다에 존재하는 용매 중 하나 이상으로 이루어진다. 그러나, 하나의 구체예에서, 미소다공질 막의 복수의 기공은 약물 저장소에 존재하는 친수성 용매 캐리어를 함유하지 않는다. 미소다공질 막의 기공에 함유된 예시적인 용매 조성물은 침투증진제 및 계면활성제 중 하나 이상이다. 예시적인 용매들은 트라이에틸 시트레이트 및 옥틸도데칸올을 포함한다. 예시적인 구체예는 미소다공질 막의 기공이 용매 옥타도데칸올로 충전되거나 부분적으로 충전되고 또는 옥타도데칸올을 함유하거나 부분적으로 함유하는 것이다. 하나의 구체예에서, 단일 용매 옥타도데칸올이 미소다공질 막의 기공에 함유된다. 미소다공질 막은 용매 또는 용매 조성물로 전처리될 수 있으며, 이로써 그것의 기공이 용매 또는 용매 조성물로 포화, 충전, 또는 부분적으로 충전된다. 하나의 구체예에서, 미소다공질 막은 폴리프로필렌 미소다공질 막이고, 약 0.001μm 내지 약 100μm, 약 1μm 내지 약 10μm, 약 0.010μm 내지 약 0.100μm, 또는 약 0.040μm 내지 약 0.050μm의 범위의 평균 기공 크기를 가질 수 있다. 예를 들어, 평균 기공 크기는 약 0.035μm, 0.036μm, 0.037μm, 0.038μm, 0.039μm, 0.040μm, 0.041μm, 0.042μm, 0.043μm, 0.044μm, 0.045μm, 0.046μm, 0.047μm, 0.048μm, 0.049μm, 또는 0.050μm일 수 있다. 일부 구체예에서, 미소다공질 막은 약 0.043μm의 평균 기공 크기를 가진다. 하나의 구체예에서, 미소다공질 막은 폴리프로필렌 미소다공질 막이고, 약 30% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 또는 약 40% 내지 약 42%의 범위의 기공도를 가진다. 예를 들어, 미소다공질 막은 약 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50%의 기공도를 가질 수 있다.
하나의 구체예에서, 도 1D의 송달 시스템의 접착제 오버레이는 폴리아이소부틸렌 및 폴리부텐 혼합물로 이루어진다. 다른 구체예에서, 접착성 오버레이는 제1 층 및 제2 층으로 이루어지며, 제1 층은 폴리아이소부틸렌, 폴리부텐 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 혼합물로 이루어지고, 제2 층은 아크릴 접착제로 이루어진다. 폴리아이소부틸렌은 아이소부틸렌 모노머로 이루어진 비닐 중합체이다. 폴리부텐은 바람직하게 1- 및 2-부텐과 소량의 아이소부틸렌의 공중합에 의해 제조된, 점성의, 비-건조, 액체 중합체이다. 일부 구체예에서, 폴리부텐은 약 750 내지 6000 달톤, 바람직하게 약 900 내지 4000 달톤, 더 바람직하게 약 900 내지 3000 달톤의 분자량을 가진다. 일부 구체예에서, 혼합물은 폴리아이소부틸렌 블렌드에 폴리부텐을 약 40 중량%로 포함한다. 더 일반적으로, 폴리부텐은 폴리아이소부틸렌 혼합물에 20 내지 50 중량%, 또는 25 내지 45 중량%의 양으로 존재한다. 다른 구체예에서, 접착성 오버레이는 단층이고, 단층 접착성 오버레이를 형성하는 아크릴레이트 공중합체로 이루어진다. 예시적인 아크릴레이트 공중합체는 DuroTak® 387-2052이다.
구체예들에서, 경피 송달 시스템은 하부 접착층(들)을 고정하거나 지지하는 구조 요소를 제공하는 적어도 하나의 백킹층을 포함한다. 백킹층은 당업계에 공지된 임의의 적합한 물질로 형성될 수 있다. 일부 구체예에서, 백킹층은 폐쇄성이다. 일부 구체예에서, 백킹층은 바람직하게 수분에 대해 불투과성이거나 실질적으로 불투과성이다. 한 예시적인 구체예에서, 장벽층은 약 50 g/m2-일 미만의 수증기 투과도를 가진다. 일부 구체예에서, 백킹층은 바람직하게 비활성이고 및/또는 활성제를 포함하는 접착층의 성분들을 흡수하지 않는다. 일부 구체예에서, 백킹층은 바람직하게 백킹층을 통한 접착층의 성분들의 방출을 방지한다. 백킹층은 가요성 또는 비가요성일 수 있다. 백킹층은 바람직하게 적어도 부분적으로 가요성이며, 이로써 백킹층은 패치가 적용되는 피부의 모양에 적어도 부분적으로 부합할 수 있다. 일부 구체예에서, 백킹층은 가요성이며, 이로써 백킹층은 패치가 적용되는 피부 모양에 부합한다. 일부 구체예에서, 백킹층은 움직임, 예를 들어 피부 움직임이 있는 적용 부위에서 접촉을 유지하기에 충분히 가요성이다. 전형적으로, 백킹층에 사용된 물질은 장치가 피부나 다른 적용 부위의 윤곽에 부합하고 관절이나 다른 접혀지는 지점 등에서 피부 영역에 편안하게 착용되는 것을 가능하게 하여, 정상적으로 기계적 변형력을 받을 때 피부와 장치의 가요성 또는 탄력성의 차이로 인해 피부로부터 장치가 떨어질 가능성이 거의 없거나 없어야 한다.
일부 구체예에서, 백킹층은 필름, 부직 패브릭, 직조형 패브릭, 라미네이트, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 형성된다. 일부 구체예에서, 필름은 하나 이상의 중합체로 이루어진 중합체 필름이다. 적합한 중합체는 당업계에 공지되어 있으며, 엘라스토머, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄 및 폴리에테르 아미드를 포함한다. 일부 구체예에서, 백킹층은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다양한 나일론, 폴리프로필렌, 금속 처리된 폴리에스테르 필름, 염화폴리비닐리덴, 및 알루미늄 호일 중 하나 이상으로 형성된다. 일부 구체예에서, 백킹층은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 염화폴리비닐리덴 및 폴리에틸렌과 같은 폴리에스테르 중 하나 이상으로 형성된 패브릭이다. 하나의 특정한, 비제한적인 구체예에서, 백킹층은 폴리에스테르 필름 라미네이트로 형성된다. 하나의 특정한 폴리에스테르 필름 라미네이트는 상표명 SCOTCHPAK™ #9723로 판매되는 라미네이트와 같은 폴리에틸렌 및 폴리에스테르 라미네이트이다.
구체예들에서, 장치는 적용 전에 접촉 접착층을 보호하기 위해 접착층과 적어도 부분적으로 접촉하는 릴리즈 라이너를 포함한다. 릴리즈 라이너는 전형적으로 치료 부위에 장치를 적용하기 전에 제거되는 일회용 층이다. 일부 구체예에서, 릴리즈 라이너는 바람직하게, 활성제를 포함하는 접착층의 성분들을 흡수하지 않는다. 일부 구체예에서, 릴리즈 라이너는 바람직하게 (활성제를 포함하는) 접착층의 성분들에 대해 불투과성이며, 릴리즈 라이너가 통합된 접착층의 성분들의 방출을 방지한다. 일부 구체예에서, 릴리즈 라이너는 필름, 부직 패브릭, 직조형 패브릭, 라미네이트, 및 이들의 조합 중 하나 이상으로 형성된다. 일부 구체예에서, 릴리즈 라이너는 실리콘 코팅된 중합체 필름 또는 종이이다. 일부 비제한적 구체예에서, 릴리즈 라이너는 실리콘 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 필름, 플루오로카본 필름, 또는 플루오로카본 코팅된 PET 필름이다.
장치 및/또는 접착성 매트릭스의 두께 및/또는 크기는 적어도 내구성 및/또는 필요한 용량을 고려하는 것을 기반으로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 장치의 투여 부위는 투여 부위의 이용할 수 있는 크기 및 투여 부위의 사용으로 인한 내구성 고려사항(예컨대 움직임을 지지하기 위한 가요성에 대한 필요성)에 영향을 미칠 것이라는 것이 인지될 것이다. 일부 구체예에서, 장치 및/또는 접착성 매트릭스는 약 25 내지 500μm의 두께를 가진다. 일부 구체예에서, 장치 및/또는 접착성 매트릭스는 약 50 내지 500μm의 두께를 가진다. 일부 구체예에서, 패치는 약 16cm2 내지 225cm2의 범위의 크기를 가진다. 여기 제공된 두께 및 크기는 단지 예시이며, 실제 두께 및/또는 크기는 특정 제제에 대한 필요에 따라 더 얇거나/더 작거나 또는 더 두껍거나/크거나 할 수 있다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 패치 장치(예컨대 도 1A-1D의 패치 장치)는 적어도 하나의 부가적인 비-접착성 중합성 환경, 예를 들어 백킹층을 더 포함할 수 있다. 이 층은 접착성 중합체 확산 환경에 인접하여 배치되고 활성 성분의 피부로의 송달을 촉진시키는 작용을 한다. 이 추가 층은 접착성 중합체 확산 환경 또는 비-접착성 중합체 확산 환경과 동일한 또는 상이한 중합체 조합을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 백킹층은, 예를 들어 도네페질(ARICEPT®), 리바스티그민(EXCELON®), 갈란타민(RAZADYNE®), 메틸페니데이트, 이코페질, 피리도스티그 민, 에드로포늄, 네오스티그민, 피소스티그민, 휴페르진 A, 펜세린, 타크린, 예컨대 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레르카니디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 니졸디핀 또는 (+)아이소프로필 2-메톡시에틸 4-(2-페닐)-1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸피리딘-3,5-다이카복실레이트로부터 선택된 L-타입 칼슘 채널 차단제 또는 이들의 조합과 같은 추가의 약제를 포함한다. 일부 구체예에서, 백킹층은 저장소 내에 배치된 약제, 예를 들어 메만틴의 단방향 흐름을 용이하게 하는 장벽으로서 기능한다. 또 다른 구체양태에서, 상기 백킹층은 조직에 약물의 흡수를 촉진하는 침식성 중합체로서 작용할 수 있다. 일부 구체예에서, 백킹 층은 조직 표면으로부터 멀어지는 확산을 방지한다. 이러한 경우, 약물의 대부분, 즉 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90% 또는 그 이상이 접촉 조직 쪽으로 흐른다. 다른 구체예에서, 비-접착성 중합성 환경은 접착성 중합성 확산 환경의 경계를 제한하여 약제가 표적 조직을 향해 흐르도록 보장할 수 있다.
백킹층(예컨대, 수 침식성 비-접착성 백킹층)은 적어도 하나의 수 침식성 필름 형성 중합체를 추가로 포함할 수 있다. 이 층은 선택적으로 약물을 포함할 수 있다. 중합체 또는 중합체들은 폴리에테르 및 폴리알코올뿐만 아니라 하이드록시알킬 기 치환 또는 바람직하게 하이드록시알킬 대 알킬 기의 비가 중간 정도 내지 높은 비율인 하이드록시알킬 기 및 알킬 기 치환을 가진 수소 결합 셀룰로오스 중합체를 포함할 수 있다. 예들은 제한은 아니지만 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시 프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 에틸메틸셀룰로오스(HEMC), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 공중합체 및 이들의 조합을 포함한다. 수 침식성 비-접착성 백킹층 성분은 선택적으로 가교될 수 있다.
특정 양태에서, 비 접착성 백킹층은 가교된 중합체를 갖지 않는다. 일부 구체예에서, 비 접착성 백킹층은 폴리아크릴산을 갖지 않는다. 특정 이론에 결부되기를 원치는 않지만, 상기 폴리아크릴산의 부재에 의해 약제의 체류 시간이 감소되는 것으로 추정된다. 바람직한 구체에서, 수 침식성 비-접착성 백킹층은 하이드록시 에틸셀룰로오스 및 하이드록시 프로필셀룰로오스를 포함한다.
본원에 기재된 경피 장치는 적어도 부분적으로 원하는 체류 시간을 제공하기 위해 사용되는 성분을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 이것은 적절한 백킹층 제제의 선택의 결과이며, 백킹층의 더 낮은 침식 속도를 제공한다. 따라서, 비-접착 성 백킹층은 다른 제약학적 제형에서 사용이 승인된, FDA가 승인 한 EUDRAGIT™ 중합체, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 하이드록실 기로부터 선택된 보다 소수성인 중합체로 백킹층 필름을 코팅함으로써 달성될 수 있는 제어된 침식성을 제공하도록 추가로 변형된다. 다른 소수성 중합체들도 단독으로 또는 다른 소수성 또는 친수성 중합체와 조합하여 사용될 수 있으며, 단 이들 중합체 또는 중합체의 조합으로부터 유래된 층은 습한 환경에서 침식되어야 한다. 용해 특징은 백킹층에 포함되었을 때 약물의 체류 시간 및 방출 프로파일을 변형하기 위해 조정될 수 있다.
일부 구체예에서, 경피 장치 내의 다른 추가 층은 전술한 물질 중 임의의 것을 포함한다. 특정 양태에서, 추가층, 예컨대 백킹체 층은 또한 "가요성"을 향상시키기 위해 소량, 0 내지 15 중량%의 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 가소제를 함유할 수 있으며, 이로써 층의 조직 내 침식 속도를 조절하고 장치의 침식 속도를 조절한다. 예를 들어, 고 밀도의 땀샘이 있는 피부에서 특히 그러하다. 또한, 히알루론산, 글리콜산 및 다른 알파 하이드록실 산과 같은 보습제를 첨가하여 장치의 "부드러움" 및 "감촉"을 향상시킬 수 있다. 마지막으로, 색소와 불투명화제를 첨가하여 접착성이 없는 백킹체 층을 점막 접착성 중합체 확산 환경과 구별할 수 있다. 일부 불투명화제는 이산화티탄, 산화아연, 규산 지르코늄 등을 포함한다.
경피 장치는 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 가소제, 약학적으로 허용 가능한 하나 또는 이상의 용해 속도 변형제제, 약제학적으로 허용되는 붕해 보조제를 포함할 수 있다(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란, 폴리카보필, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴록사머). 착색제(예컨대, FD & C 블루 #1), 약학적으로 허용 가능한 불투명화제(예를 들면, 이산화티탄), 약학적으로 허용되는 항산화제(예, 토코페롤 아세테이트), 약학적으로 허용가능한 시스템 형성 촉진제(예를 들어, 폴리비닐알코올 또는 폴리비닐피롤리돈), 약학적으로 허용가능한 보존제, 향미제(예컨대, 사카린 및 페퍼민트), 중화제(예: 수산화나트륨), 버퍼(예: 모노베이직 포스페이트 또는 트리베이직 포스페이트), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이들 성분은 개별적으로 장치의 최종 중량의 약 1% 이하로 존재하지만, 그 양은 다른 성분에 따라 변할 수 있다.
일부 구체예에서, 비-접착성 중합체 확산 환경, 예를 들어 백킹층은 완충된 환경이다. 일부 구체예에서, 백킹층의 pH는 5.0 내지 9.0, 보다 구체적으로는 6.2 내지 8.5, 더욱더 구체적으로는 7.0 내지 8.0이다. 한 구체예에서, 배킹층의 pH는 약 7.4이다. 이들 값 및 범위 사이의 모든 값 및 범위가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
백킹층의 pH는 버퍼의 사용을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의해 또는 장치의 조성을 조절함으로써 조절 및/또는 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 중합체 확산 환경의 특성은 그의 완충 용량에 의해 영향을 받는다.
경피 송달 시스템의 제조는 숙련된 기술자에 의해 일상적으로 행해지며, 릴리즈 라이너와 같은 적합한 필름 또는 경피 송달 시스템의 다른 층 상에 각각의 접착제 층을 캐스팅 또는 압출시키고, 용매 및/또는 휘발성 화합물을 건조시킨다. 경피 송달 시스템의 층은 함께 라미네이트되어 최종 시스템을 형성할 수 있다.
경피 송달 시스템 및 약물 저장소 접착성 매트릭스가 본원에 설명된 구체예를 예시하기 위해 제조되었다. 실시예 1-2는 예시적인 조성물 및 송달 시스템을 나타낸다. 실시예 1에 설명된 바와 같이, 도 1A에 도시된, 약물 저장소 층 및 약물 저장소 층과 접촉 접착층 사이에 위치한 속도제어막 층을 가진 접촉 접착층을 포함하는 경피 송달 시스템이 제조된다. 나타낸 용해제, 캐리어 및 선택적으로 침투증진제(표 1)와 함께 아크릴산/비닐 아세테이트 공중합체 접착제 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP-CLM)을 사용하여 고체 모노리스 접착성 저장소 형태의 약물 저장소를 제조한다. 약물 저장소는 약 25 중량%의 메만틴 염산염 및 9.73 중량%의 중탄산나트륨을 함유하여 메만틴 염기를 인시튜 생성한다. 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 함유하는 접촉 접착층을 합성한다. 두 번째 변형에서, 접촉 접착제는 분산성 실리카와 함께 고급 알코올 및 생체적합성 폴리머를 함유한다. 약물 저장소로부터 메만틴 염기의 확산 방출을 조절하기 위해, 약물 저장소와 접촉 접착제 사이에 속도제어막이 도입될 수 있다.
두 접촉 접착성 제제를 가진 경피 송달 시스템
성분 약물 저장소 접촉 접착제 #1 접촉 접착제 #2
건조 조성물 (%) 건조 조성물 (%) 건조 조성물 (%)
메만틴 HCl 25% 0 0
중탄산나트륨 9.73% 0 0
옥틸도데칸올 10% 10% 10%
글리세롤 10% 0 0
흄드 실리카(AEROSIL® 200) 0 0 7%
가교된 폴리비닐피롤리돈 (KOLLIDON® CL-M) 15% 20% 0
아크릴산/비닐 아세테이트 공중합체 (DURO-TAK® 387/87-2287) 30.3% 0 0
폴리아이소부틸렌/폴리부텐 0 70% 83%
합계 100% 100% 100%
실시예 1에 설명된 대로, 경피 송달 시스템이 제조되며, 이것은 중간층에 의해 분리된 약물 저장소와 피부 접촉 접착층으로 이루어진다. 이 예시적인 시스템에서 약물 저장소는 공중합체 아크릴산/비닐 아세테이트 및 가교된 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON-CLM)을 포함한다. 이들 염기 물질은 나타낸 캐리어 및 용해제, 메만틴 염산염 및 중탄산나트륨과 조합된다(표 2). 약물 저장소는 대략 25 wt% 메만틴 염산염 및 9.73 wt% 중탄산나트륨을 함유하며, 이로써 메만틴 염기가 인시튜 생성된다. 피부 접촉 접착층은 고급 알코올 및 생체적합성 중합체를 함유한다.
경피 송달 시스템
약물 저장소 접촉 접착제
건조 조성물 (%) 건조 조성물 (%)
메만틴 HCl 25% 0
중탄산나트륨 9.7% 0
옥틸도데칸올 7% 10%
글리세롤 10% 0
가교된 폴리비닐피롤리돈 (KOLLIDON® CL-M) 15% 20%
아크릴산/비닐 아세테이트 공중합체 (DURO-TAK® 387/87-2287) 33.3% 0
폴리아이소부틸렌/폴리부텐 0 70%
합계 100% 100%
메만틴 경피 시스템을 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하여 아민염 형태의 활성제 및 양친매성성 무기 염기 화합물로부터 제제화된 활성제의 송달을 입증하였다. 메만틴 경피 시스템은 체내 및 인간 피부를 거친 메만틴의 방출을 측정하여 시험관내 평가하였고 그 결과를 도 2에 나타낸다(사각형). 경피 시스템을 피부에 적용한 후 약 18시간 후에 약 12-15㎍/cm2-hr의 정류 상태 유량이 달성되었다. 유량은 감소하기 전에 약 6.5일 동안 일정하게 유지되었다. 따라서, 한 구체예에서, 활성제의 염기 형태를 송달하기 위한 경피 송달 시스템은 활성제의 아민 염 및 중탄산나트륨으로부터 약 3일 또는 5일 또는 7일(또는 3-7 일)의 시간 동안 투여될 수있다. 한 구체예에서, 시험관내 정류 상태 피부 유량은 적어도 약 3일 또는 5일 또는 7일(또는 3-7일) 동안 15%, 20%, 25% 또는 30% 범위로 존재한다. 즉, 시점 y에서 측정된 생체외 피부 유량은 x 및 y가 3일, 5일 또는 7일 측정 기간 내의 각 시점인 이전의 인접 시점 x에서 측정된 시험 관내 피부 유출물과 다르며, 15%, 20%, 25% 또는 30% 미만으로 감소된다.
또한, 본원에 기재된 본 발명의 조성물, 시스템 및 방법을 설명하기 위해 비교예도 실시하였다. 도 2는 약물의 유리 염기 형태(다이아몬드), 중탄산나트륨이 없는 약물의 아민 염 형태(원형) 또는 양친매성 무기 염기 화합물의 pKa가 활성제의 아민 염 형태보다 낮지 않고 높은 상태의 아민 약물과 양친매성 무기 염기 화합물의 염 형태(삼각형)으로 제조된 접착성 조성물(경피 시스템)을 예시한다. 이들 비교예에서, 약물의 시험관내 피부 유량은 치료에 불충분하다.
조성물을 함유하는 키트 /물품
특정 양태에서, 선택적으로 메만틴 화합물을 포함하는 패치 또는 좌약을 제제화하기 위한 설명서와 함께, 캐리어와 함께 메만틴 화합물을 포함하는 시스템을 포함하는 키트가 본원에 설명된다. 키트의 성분, 예를 들어 메만틴 화합물 및 캐리어를 함유하는 시스템은, 선택적으로 다른 성분, 예컨대 겔화제, 진정제, 계면활성제, 습윤제, 점도증진제, 유화제 등과 함께 하나 이상의 구획에 포함된다. 키트는 선택적으로 CNS 장애의 치료에서 시스템을 제제화하고 및/또는 성분을 개별적으로 또는 함께 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다.
관련된 양태에서, 본 키트는 전술한 조성물을 포함하는 물품(예를 들어, 피내, 피하 또는 경피 패치 또는 임플란트)을 포함한다. 또는 달리, 키트는 개별 성분, 예를 들어 조성물 및 조성물의 투여를 위한 조성물, 선택적으로 성분을 조합 및/또는 사용하기 위한 부수적인 설명서를 함께 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 단일 또는 다중 용량의 조성물로 충전된 송달 시스템이 제공된다. 바람직하게, 상기 장치는 조성물의 단일 용량으로 충전된다. 바람직한 구체예에서, 제약 조성물을 보유하는 저장소 및 그 밀봉 수단은 멸균 가능하고, 가장 바람직하게는 조성물과 접촉하는 송달 시스템의 적어도 일부는 멸균될 수 있는 형태로 구성 및 조립된다. 하나 이상의 단위 용량을 갖는 송달 시스템은 포장 전후에 당업계에 공지된 방법 및 기술을 이용하여 멸균될 수 있다. 개별 송달 시스템이 포장, 멸균 및 배송될 수 있다. 또는 달리, 전체 배송 및 보관 패키지가 한 번에 멸균될 수 있으며, 장치는 나머지 장치의 무균 상태에 영향을 미치지 않고 유통될 수 있도록 개별적으로 분리될 수 있다.
치료 방법
다른 측면에서, 본원에 기재된 경피 조성물, 장치 및/또는 시스템에 의한 적어도 하나의 활성제의 경피 투여에 의해 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 조성물 및 송달 시스템을 사용하는 CNS 장애의 치료가 설명된다. CNS 장애의 예들은 치매(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 픽병, 혈관성 치매, 정상 압력 뇌수종, 헌팅톤병(HD) 및 경증인지 손상(MCI)), 신경 관련 증상, 간질, 발작 장애, 급성 통증, 만성 통증, 만성 신경병성 통증과 같은 치매 관련 증상이 본원에 기재된 조합 및 방법을 사용하여 치료될 수 있다. 간질 상태는 2차 일반화를 가진 복잡한 부분적, 단순 부분적, 부분적, 부분적 결핍, 대발작(강직 간헐), 강직, 무력, 간대성, 신생아, 및 유아 경련을 포함한다. 추가의 구체적인 간질 증후군은 청소년 간대성 간질, 레녹스-가스토우, 내측 측두엽 간질, 야간 전두엽 간질, 정신지체를 동반한 진행성 간질 및 진행성 간대성 간질이다. 상기 조합은 뇌혈관 질환, ALS, 척수운동 장애, 테이-삭스, 샌도프 질환, 가족성 경련성 마비 장애와 같은 운동신경 질환, 신경 퇴행성 질환(예를 들어, 가족성 알츠하이머병)을 비롯한 장애에 의해 유발된 통증의 치료 및 예방에도 유용하다. 상기 조합은 전립선 관련 질병, 소뇌 실조증, 프리드리히 운동 실조증, SCA, 윌슨병, RP, ALS, 부신 각화증, Menke's Sx, 대뇌 피질 경색이 있는 대뇌 상염색체 우성 동맥병증(CADASIL), 척추근위축증, 가족성 ALS, 근이영양증, Charcot Marie 치매, 신경 섬유종증, von-Hippel Lindau, Fragile X, 경련성 양다리이상, 정신병적 장애(예를 들어, 공황증후군, 일반적인 불안장애, 모든 유형의 공포증후군, 조증, 조울증, 경조증, 단극성 우울증, 우울증, PTSD, 신체형 장애, 인격 장애, 정신병 및 정신 분열증) 및 약물 의존성(예를 들어, 알코올(예를 들어: 코카인, 속임수, 마약), 아편 제 및 니코틴), 결절성 경화증 및 와덴 부르크 증후군), 뇌졸중 (예 : 혈전 성 색전증, 혈전 색전증, 혈우병성, 혈관 수축성 및 정맥성), 수면장애(PD, 이상감각증, 양성정동진전, 지연성 근긴장 이상, 지연 운동 이상 및 뚜렛 증후군), 운동성 증후군, 샤이 드래거, 올리보폰토이 뇌 변성, 흑질변성, 파킨슨병(PD), 헌팅턴병(HD), 길랑바레, 작열통, 복합 부위 통증 증후군 I 형 및 II 형, 당뇨병성 신경병증 및 알코올중독성 신경병), 뇌신경장애(예를 들어, 삼차신경 장해, 삼차신경통, Menier 증후군, 글로소파라젤라 신경통, 연하 장애, 발성 장애 및 뇌신경 마비 증후군), 골수 증후군, 외상성 뇌 및 척수 손상, 방사선 뇌 손상, 다발성 경화증, 만성 남성 증후군, 프리온 질환, 길랑-바레, 이상 단백 혈증과 관련된 당뇨병, 트란스 타이 레틴 유발 신경 병증, HIV와 관련된 신경 병증, 라임병 관련 신경 병증, 대상포진과 관련된 신경 병증, 수근관 증후군, 눈꺼풀 경관 증후군, 아밀로이드 유도성 신경 병증 유육종증 유발성 신경병증, 중추신경계 신경병증, 중금속 유도성 신경병증, 전이 금속 유도성 신경병증, 약물 유발성 신경병증), 축삭뇌손상, 뇌증 및 만성피로 증후군에 의해 야기된 통증이 치료 및 예방에 유용하다. 상기 질환은 모두 본원에 기재된 시스템 및 방법으로 치료할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료법", "치료적" 등과 같은 용어는 병리학적 상태를 목적으로 하는 임의의 의학적 개입 과정을 포함하며, 영구적인 질환 치료뿐만 아니라 질병의 예방, 통제 또는 심지어 질병이나 질병 증상을 완화시키기 위해 취하는 조치를 말한다. 예를 들어, 알츠하이머병과 같은 장애를 치료하는 방법과 관련하여, 구체예는 일반적으로 의학적 증상의 빈도를 감소시키거나 발병을 지연시키는 화합물 또는 조성물의 투여를 포함함으로써 질환(예를 들어, 알츠하이머병)을 치료하는 방법을 말한다. 여기에는 증상, 임상 징후 및 피실험자의 상태를 개선하거나 안정화시키는 방식(예: 정신 기능의 퇴보)으로 상태의 근본적인 병리를 역전 시키거나, 감소시키거나 또는 억제하는 것이 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개시된 성분을 포함할 수 있거나, 본질적으로 구성될 수 있거나, 구성될 수 있다.
한 구체예에서, 치료 양태는 대상, 예를 들어, 피부 조직의 조직을 경피 송달 시스템과 접촉시킴으로써 수행된다. 본원에 정의된 바와 같이, "접촉"은 활성 성분을 포함하는 조성물이 시험관, 플라스크, 조직 배양물, 칩, 어레이, 플레이트, 마이크로 플레이트, 모세관 또는 표적 세포에서 표적, 예를 들어 세포 표적을 함유하는 샘플로 도입되는 것을 의미한다. 조성물을 표적에 결합시키는데 충분한 온도 및 시간 동안 배양하였다. 샘플을 화합물 또는 다른 특이적 결합 성분과 접촉시키는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 수행되는 분석 프로토콜의 유형에 따라 선택될 수 있다. 배양 방법 또한 표준적이고 당업자에게 공지되어 있다. 또 다른 구체예에서, 용어 "접촉"은 사용된 화합물이 CNS 장애, 예를 들어 알츠하이머병 또는 치매, 및 기타 관련된 질병 및 증상의 치료를 위해 환자 또는 대상에게 도입되고, 화합물이 생체내에서 환자 또는 대상과 접촉하는 것을 의미한다.
또 다른 구체예에서, 치료 양태는 대상, 예를 들어 알츠하이머병 및/또는 치매와 같은 CNS 장애를 앓고 있는 환자에게 조성물 및 키트를 투여함으로써 수행된다. 용어 "투여"는 약물을 예를 들어 경피적으로 투여하고 의도된 목적을 수행하는데 효과적이도록 약물을 투여하는 것과 같은 치료법을 적용하는 것을 의미한다.
치료 화합물의 투여가 질환 또는 장애에 대한 효과적인 치료 요법인 "대상"또는 "환자"는 바람직하게는 인간이지만 시험 또는 선별 검사 또는 활성 실험의 관점에서 실험 동물을 포함하는 임의의 동물 일 수 있다. 따라서, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 방법, 화합물 및 조성물은 특히 동물, 특히 포유동물에게 투여하기에 적합하고 인간, 가축 및 동물을 포함하지만 이에 국한되지는 않으며, 말, 수의, 양, 돼지 등의 농장 동물, 야생 동물(야생 동물원 또는 동물원에 있든), 연구 동물, 예를 들어 생쥐, 쥐 토끼, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이 등의 동물, 닭, 칠면조, 송 버드와 같은 조류 종(예: 수의학용)을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 무독성이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 활성제의 양을 나타낸다. "효과적인" 양은 당업자들에게 알려진 것과 같이 개인의 연령 및 일반적인 상태, 특정 활성제 또는 활성제들, 등에 따라 대상마다 다를 것이다.
대상의 조합 치료는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 모니터할 수 있다. 예를 들어, Forchetti 등, "Treating Patients with Moderate to Severe Alzheimer's Disease: Implications of Recent Pharmacologic Studies." Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 7(4): 155-161, 2005 (PMID: 16163398) 참조. 조합을 사용하는 치료의 효능은 바람직하게는 예를 들어, 이상 증상, 행동 또는 공격의 빈도의 감소 또는 증상의 지속적인 악화를 위한 시간의 증가를 지적함으로써 양적 방법으로 환자의 증상을 검사함으로써 평가된다. 치료가 성공적이면 피험자의 상태가 좋아질 것이다(즉, 재발의 빈도가 감소하거나 지속되는 진행 시간이 증가할 것이다). 용어 "치료하는"은 본원에서, 예를 들어, 알츠하이머병과 같은 장애를 치료하는 방법을 언급할 때 사용되며, 일반적으로 화합물 또는 조성물을 받지 않은 대상에 비교하여 대상에서 의학적 질병 (예컨대 알츠하이머병)의 증상의 빈도를 감소시키거나, 또는 증상의 개시를 지연시키는 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 이것은 대상의 질병을 개선 또는 안정화시키기 위한 방식으로 질병의 증상, 임상 신호, 및 기저의 병리학을 반전, 감소, 또는 정지시키는 것 (예컨대 정신 보건시설의 퇴원)을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 예시적인 조성물 및 경피 송달 시스템 (또한 경피 장치 또는 장치로도 언급됨)을 기반으로, 메만틴으로 적합한 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 구체예들에서, 인지 장애 또는 질환을 치료, 진행을 지연, 발병을 지연, 진행을 둔화, 예방, 차도를 제공, 및 증상을 개선하는 데 유용한, 메만틴을 포함하는 조성물 및 장치가 본원에서 제공된다. 구체예들에서, 메만틴을 포함하는 조성물 및 장치는, 한정하는 것은 아니지만, 사고의 유지, 기억, 말하는 기술뿐만 아니라 인지 장애 또는 질환의 하나 이상의 행동 증상들을 관리 또는 조절하는 것 중 적어도 하나를 포함한 정신 기능을 유지하기 위해 제공된다. 구체예들에서, 인지 장애는 알츠하이머병이다. 특정 구체예에서, 인지 장애는 알츠하이머형 치매이다. 구체예들에서, 메만틴을 포함하는 조성물 및 장치는 경미한, 보통의, 또는 중증의 알츠하이머병을 치료하는 등에 사용하기 위해 제공된다.
알츠하이머병 및 그 증상의 치료
알츠하이머병은 노인성 치매의 가장 흔한 원인이고 콜린작용성 뉴런의 변성과 관련된 인지 결핍을 특징으로 한다. 알츠하이머는 65세가 넘는 인구의 6 내지 8%, 및 85세를 넘는 인구의 거의 30%가 걸리며 (Sozio et al., Neurophsychiatric Disease and Treatment, 2012, 8:361-368), 인지 기능 및 행동 능력의 손실을 포함한다. 알츠하이머병의 원인은 아직 다 해명되지 않았다. 알츠하이머병이 아세틸콜린 (Ach)을 포함한 여러 뇌 신경전달물질의 감소된 수준과 관련이 있기 때문에, 현재의 치료는 콜린에스테라제 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 콜린에스테라제 억제제는 시냅스 틈에서 콜린에스테라제 및/또는 부티릴콜린에스테라제를 억제함으로써 아세틸콜린의 가수분해를 감소시키고, 그것은 아세틸콜린 수준을 증가시켜서 개선된 신경전달을 초래한다 (동일) .
본원에 기술된 경피 장치는 활성제의 장기간 사용 및/또는 연속 투여를 위해 설계될 수 있다. FDA는 2 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 14 mg, 21 mg 및 28 mg의 메만틴의 일일 경구 용량을 승인하였다. 경피 장치당 활성제의 총 용량은 장치의 크기 및 접착성 매트릭스 내의 활성제의 부하에 의해 결정될 것이라는 것이 인지될 것이다. 구체예에서, 활성제는 유리 염기 형태의 메만틴이다. 메만틴 염기의 더 낮은 약물 부하가 염 형태 (예컨대 메만틴 염산염)와 비교하여 효과적일 수 있다. 효능을 이루기 위해 더 낮은 약물 부하를 포함하는 능력은 장치 (더 얇은) 및/또는 더 작은 크기에 대한 더 낮은 프로파일을 초래하고, 그것들은 둘 다 불편함을 줄이기 위해 바람직하다. 일부 구체예에서, 경피 장치에 대한 적용 기간은 약 1 내지 10일, 1 내지 7일, 1 내지 5일, 1 내지 2일, 3 내지 10일, 3 내지 7일, 3 내지 5일, 5 내지 10일, 및 5 내지 7일을 포괄적으로 포함한다. 일부 구체예에서, 활성제는 접착성 매트릭스로부터 적용 기간에 걸쳐 연속적인 및/또는 서방형 방출로서 방출된다.
일부 구체예에서, 경피 송달 시스템은 조합 치료를 위한 다른 약학적 활성 물질, 예컨대 도네페질(ARICEPT®), 리바스티그민(EXCELON®), 갈란타민(RAZADYNE®), 메틸페니데이트, 이코페질, 피리도스티그민, 에드로포늄, 네오스티그민, 피소스티그민, 휴페라진 A, 펜세린, 타크린, 예컨대 암로디핀, 펠로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 레카니디핀, 니카디핀, 리페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 니졸디핀, 또는 (+)아이소프로필 2-메톡시에틸-4-(2-클로로-3-시아노-페닐)-1,4-다이하이드로-2,6-다이메틸피리딘-3,5-다이카복실레이트로부터 선택된 L-형 칼슘 채널 차단제, 또는 이들의 조합을 포함한다. FDA는 다음과 같은 일일 용량을 승인했다: (a) 도네페질: 5mg, 10mg, 23mg; (b) 리바스티그민: 1.5mg, 2.0mg, 3.0mg, 4.5mg, 4.6mg, 6.0mg, 9.0mg, 9.5mg 및 13.3mg; (c) 메틸페니데이트: 2.5mg, 5mg, 10mg, 15mg, 18mg, 20mg, 27mg, 30mg, 36mg, 40mg, 50mg, 54mg 및 60mg; (d) 갈란타민: 4mg, 8mg, 12mg, 4 mg/ml, 16mg, 24mg; (e) 피리도스티그민: 5 mg/mL, 180mg, 60mg, 60 mg/5mL; (f) 에드로포늄: 10 mg/mL; (g) 네오스티그민/피소스티그민: 0.5-2.0mg(정맥 내, 복강 내); (h) L-형 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 이소라디핀: 5-20 mg/일.
메만틴 염기를 대상에게 경피로 송달하는 방법이 제공된다. 그 방법에서 경피 송달 시스템은 피부에 적용되고, 경피 송달 시스템이 대상의 피부에 적용될 때, 정상 상태에서 치료제의 경구 투여와 생물학적으로 동등한 작용제 (또는 대사산물)의 전신성 혈중 농도를 제공하기 위하여, 메만틴 염기의 경피 송달이 일어난다. 하기에서 논의되는 것과 같이, 생물학적 동등성은 (a) 경피 송달 시스템으로부터 및 경구 송달을 통해 투여된 치료제의, 0.80 내지 1.25의 상대적인 평균 Cmax 및 AUC의 90% 신뢰 구간, 또는 (b) 경피 송달 시스템으로부터 및 경구 송달을 통해 투여된 치료제의, 0.80 내지 1.25의 AUC 및 Cmax에 대한 기하하적 평균 비율의 90% 신뢰 구간에 의해 수립된다.
생체내에서 (달리 표현하면 동물 또는 인간 대상에게 투여될 때) 투여 형태의 거동을 평가하기 위해 기본적으로 사용된 표준 약동학적(PK) 매개변수들은 Cmax 　(혈장 중의 약물의 피크 농도), Tmax 　(피크 약물 농도가 이루어지는 시간) 및 AUC (시간에 대비된 혈장 농도 곡선 아래의 면적)를 포함한다. 이런 매개변수들을 측정하고 평가하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 본원에 기술된 경피 송달 시스템의 바람직한 약동학적 프로파일은, 한정하는 것은 아니지만, (1) 투여 후 포유류 대상의 혈장에서 검정될 때, 동일한 투여량으로 투여된, 약물의 경구로 송달된 또는 정맥내로 송달된 형태의 형태에 대한 Cmax와 생물학적으로 동등한, 메만틴질의 경피 전달된 형태에 대한 Cmax; 및/또는 (2) 투여 후 포유류 대상의 혈장에서 검정될 때, 동일한 투여량으로 투여된, 약물의 경구 송달된 또는 정맥내 송달된 형태의 AUC와 바람직하게 생물학적으로 동등한, 메만틴의 경피 송달된 형태에 대한 AUC; 및/또는 (3) 투여 후 포유류 대상의 혈장에서 검정될 때, 동일한 투여량으로 투여된, 약물의 경구 송달된 또는 정맥내 송달된 형태에 대한 Tmax의 약 80 내지 125% 내에 있는, 메만틴의 경피 송달된 형태에 대한 Tmax를 포함한다. 바람직하게, 경피 송달 시스템은 선행 단락의 특징 (1), (2) 및/또는 (3) 중 둘 이상의 조합을 가지는 PK 프로파일을 나타낸다. 또는 달리, 경피 송달 시스템은 특징 (1) 및/또는 (2) 중 하나 또는 둘 다를 가지는 PK 프로파일을 나타낸다.
의약품 개발 분야에서, 용어 "생물학적 동등성"은 당업자에 의해 쉽게 인지되고 인정될 것이다. 다양한 규제 기관이 두 약물이 생물학적으로 동등한지 아닌지를 평가하기 위한 엄격한 기준 및 테스트를 가진다. 이러한 기준 및 테스트는 통상적으로 제약 산업 전반에 걸쳐 사용되고 생물학적 동등성의 평가는 한 제품의 특성 및 성능이 다른 제품의 그것들과 비교되는 약물 개발 프로그램에서 활성의 표준 형태로서 인지된다. 실제로 특정 유형의 제품 (예컨대 FDA의 "약칭 신약 적용" 과정하에 평가된 제품)을 판매하기 위한 승인을 요청할 때, 후속(follow-on) 제품이 기준 제품에 대해 생물학적으로 동등한 것으로 보이는 것이 필요조건이다.
한 구체예에서, 방법은, 특히 미국 식품의약국 및 상응하는 유럽 규제 기관 (EMEA)에 의해 제공된 Cmax　및 AUC 가이드라인에 의해 정의되는 것과 같이, 또한 금식된 상태의 대상에 대한 작용제 (염기 또는 염 형태의)의 경구 또는 정맥내 투여와 생물학적으로 동등한, 금식 상태의 대상에게 메만틴 염기를 포함하는 경피 송달 시스템을 제공하는 단계 및/또는 투여하는 단계를 망라한다. 미국 FDA 및 유럽의 EMEA 가이드라인 하에서, 만약 AUC 및 Cmax에 대한 90% 신뢰 구간 (CI)이 0.80 내지 1.25에 있으면 (Tmax 척도는 규제 목적에 대한 생물학적 동등성과는 관련이 없음), 두 제품 또는 방법은 생물학적으로 동등하다. 유럽 EMEA는 이전에는 상이한 표준을 사용하였는데, 그것은 AUC에 대해서는 0.80 내지 1.25의 90% CI, 및 Cmax에 대해서는 0.70 내지 1.43의 90% CI를 요구하였다. Cmax　및 AUC를 측정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
따라서, 한 구체예에서, 메만틴 염기를 대상에게 송달하는 방법이 제공된다. 그 방법은 메만틴으로 구성된 경피 송달 시스템을 제공하는 단계, 및 경피 송달 시스템을 대상의 피부에 투여하거나 투여를 지시하는 단계를 포함한다. 방법은 치료제의 경구 투여와 생물학적으로 동등한 정류 상태의 메만틴의 경피 송달을 이루며, 이때 생물학적 동등성은 (a) 경피 송달 시스템으로부터 및 경구 송달을 통해 투여된 치료제의, 0.70 내지 1.43 또는 0.80 내지 1.25의 상대적인 평균 Cmax 및 AUC의 90% 신뢰 구간, 또는 (b) 경피 송달 시스템으로부터 및 경구 송달을 통해 투여된 치료제의, 0.70 내지 1.43 또는 0.80 내지 1.25의 AUC 및 Cmax에 대한 기하하적 평균 비율의 90% 신뢰 구간에 의해 수립된다.
실시예
다음의 실시예들은 당연히 예시이며 제한을 의도하지 않는다.
실시예 1
메만틴 경피 송달 시스템
메만틴을 포함하는 경피 송달 시스템을 다음과 같이 제조한다.
약물 저장소의 제조:
메만틴 염과 알칼리성 염을 에틸 아세테이트, 아이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 및 레불린산의 혼합물에 용해해서 투명한 용액을 형성한다. 한 병형에서, 흄드 실리카(AEROSIL® 200P)를 첨가하고 혼합물을 균질화한다. 균질한 혼합물에 아크릴산/비닐 아세테이트의 공중합체(DURO-TAK® 387-2287)를 첨가하고 혼합물이 균질해질 때까지 혼합한다.
이 접착성 제제 혼합물을 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 라이너에 코팅하고 8분 동안 60℃에서 Werner Mathis 코팅기에서 건조시켜 건조된 접착층을 얻는다.
부직 폴리에스테르 패브릭이 두 접착층 사이에 개재된 2개의 건조된 접착층을 사용하여 경피 송달 시스템을 제작한다. 다음에, 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 라이너를 백킹층을 대체한다.
접촉 접착제의 제조:
옥틸도데칸올, 가교된, 미분화된 폴리비닐피롤리돈(KOLLIDON® CL-M), 및 선택적인 용매를 혼합하고 혼합물을 균질화한다. 균질화된 혼합물에 폴리아이소부틸렌/폴리부텐(PIB/PB)을 첨가하고 잘 혼합한다. 폴리아이소부틸렌/폴리부텐 접착제 용액은 Oppanol® B-100으로 알려진 10% 폴리아이소부틸렌, Oppanol® B-12로 알려진 50% 폴리아이소부틸렌 및 Indopol® H 1900으로 알려진 40% 폴리부텐의 혼합물이었다. 이 습윤 접착성 제제를 릴리즈 라이너에 코팅하고 건조시킨다.
라미네이션 및 다이컷:
속도제어막(CELGARD® 2400) 또는 부직막 층(Reemay® 2250)을 약물 저장소의 접착제 측에 라미네이트한다. 다음에, 접촉 접착제를 약물 저장소와 라미네이트된 속도제어막의 상부에 라미네이트한다. 약물 저장소 측의 릴리즈 라이너를 백킹층으로 대체하고 라미네이트한다.
다음에, 라미네이트로부터 경피 송달 시스템을 다이컷한다.
실시예 2
중탄산나트륨을 가진 메만틴 염 경피 제제
접착제 중 약물의 제조:
글리세린 2.0g 및 옥틸도데칸올 2.0g을 에틸 아세테이트 29.35g 및 아이소프로필알코올 1.86g과 혼합했다. 이 용액에 메만틴 염산염 5.0g 및 중탄산나트륨 1.95g을 교반하여 분산시켰다. 분산물에 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon® CL-M) 3.0g을 첨가하고 Silverson 믹서 균질화기를 사용하여 균질화했다. 균질화된 약물/가교 폴리비닐피롤리돈 분산물에 아크릴레이트 공중합체(Duro-Tak® 387-2287, 고체 함량 50.5%) 11.99g을 첨가하고 잘 혼합했다. 이 습윤 접착성 제제를 릴리즈 라이너에 코팅하고 Werner Mathis 코팅기를 사용하여 건조시켜 15 mg/cm2의 건조 코팅 중량을 얻었다.
접촉 접착제의 제조:
옥틸도데칸올 2.0g을 n-헵탄 20.67g과 혼합했다. 이 용액에 가교 폴리비닐피롤리돈(Kollidon® CL-M) 4.00g의 첨가 후, 혼합물을 Silverson 믹서 균질화기를 사용하여 균질화했다. 균질화된 혼합물에 폴리아이소부틸렌/폴리부틸렌(60/40) 접착제 용액(고체 함량 60%) 23.33g을 첨가하고 잘 혼합했다. 폴리아이소부틸렌/폴리부텐 접착제 용액은 Oppanol® B-100으로 알려진 10% 폴리아이소부틸렌, Oppanol® B-12로 알려진 50% 폴리아이소부틸렌 및 Indopol® H 1900으로 알려진 40% 폴리부텐의 혼합물이었다. 이 습윤 접착성 제제를 릴리즈 라이너에 코팅하고 건조시켜 5 mg/cm2의 건조 코팅 중량을 얻었다.
라미네이션 및 다이컷:
폴리프로필렌 미소다공질 막(Celgard® 2400)을 접착제 중 약물층과 접촉 접착층 사이에 라미네이트했다. 미소다공질 막을 라미네이트하기 전에 그것을 옥틸도데칸올로 코팅해서 막의 기공을 충전함으로써 전처리했다. 접착제 중 약물 측의 릴리즈 라이너를 백킹층 3M Scotchpak® 1012으로 대체하고 라미네이트했다. 최종 5층 라미네이트를 패치로 다이컷했다. 도 4는 패치의 디자인을 도시한다.
시험관내 피부 유량의 평가:
피부 은행으로부터 피부분절된 인체 시신의 피부를 얻었고 사용할 때까지 냉동시켰다. 피부를 1-2분 동안 60℃에서 물에 방치한 후 해동하고 피부로부터 상피를 주의해서 분리했다. 상피는 바로 사용하거나 나중에 사용하기 위해 랩으로 감싸 냉동시켰다.
0.64cm2의 활성 확산 면적을 가진 Franz 타입 확산 셀을 사용하여 시험관내 피부 유량 연구를 수행했다. 상피를 확산 셀의 도너와 리셉터 구획 사이에 장착했다. 경피 송달 시스템을 피부 위에 위치시키고 두 구획을 함께 꽉 조였다.
수용체 구획을 0.01% 겐타마이신을 함유하는 0.01M 포스페이트 버퍼, pH = 6.5로 충전했다. 수용체 구획의 용액을 수용체 구획에서 자기교반막대를 사용하여 계속 교반했다. 온도는 32±0.5℃로 유지했다. 주기적 간격으로 수용체 용액으로부터 샘플을 취출하고 수용체 용액을 신선한 포스페이트 버퍼 용액으로 대체했다. 샘플 중 약물 함량을 메만틴에 대해 LCMS를 사용하여 분석했다.
유량 프로파일 결과가 도 2에 도시된다(사각형). 이 실시예에서 유량은 비교적 높았고 7일 동안 비교적 일정하게 유지된다.
실시예 3
경피 송달 시스템에 의한 메만틴의 생체내 투여
메만틴을 포함하는 경피 송달 시스템을 실시예 1에 설명된 대로 제조한다. 인간 대상을 경피 송달 시스템 또는 경구 투여 메만틴(NAMENDA®)의 두 치료 그룹으로 무작위화하며, 경구 투여 그룹은 연구 제1일과 제7일에 7mg을 복용한다. 경피 송달 시스템은 피부에 적용하고 1주일 동안 착용한 후 제거한다. 경피 송달 시스템으로 치료된 대상으로부터 혈액 샘플을 매일 채취한다. 경구 송달된 메만틴으로 치료된 그룹에서는 혈액 샘플을 제1일과 제7일에 빈번한 시간 간격으로 채취하며, 8, 10, 12 및 14일에 다시 채취한다. 치료 그룹에서 메만틴의 평균 혈장 농도를 측정한다.
다수의 예시적인 측면 및 구체예들이 상기에서 논의된 한편으로, 당업자들은 그것들의 특정 변형, 순열, 첨가 및 하위 조합을 인지할 것이다. 그러므로 다음의 첨부된 청구범위 및 이하 도입되는 청구범위는 모든 그러한 변형, 순열, 첨가 및 하위조합을, 그것들의 진정한 사상 및 범주 내에 있는 것으로서 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.
편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용되는 특정 용어가 여기에 수집된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
모든 백분율, 부 및 비율은 국소 조성물의 총 중량을 기준으로 하며, 달리 명시하지 않는 한 약 25℃에서 측정한다.
범위 또는 임의의 유사한 방식에 따라 청구될 수 있는, 그룹 내의 임의의 하위 범위 또는 하위 범위의 조합을 포함하여, 그러한 그룹의 임의의 개별 구성원을 제외하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 이 공개의 전체가 어떤 이유로든 청구될 수 있다. 또한, 임의의 개별 치환체, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이들의 그룹 또는 청구된 그룹의 구성원을 제외하거나 배제할 수 있는 권리를 유보함으로써, 본 개시의 전체가 어떠한 이유로든 청구될 수 있다.
본원에서, 다양한 특허, 특허출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허출 원, (PUBMED 또는 PUBCHEM 가입 번호에 의해 확인된 바와 같은) 접근된 정보 및 그 전체가 간행된 문헌은 이들에 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다. 이 개시는 특허, 특허 출원 및 인용된 간행물 및이 공개 간에 불일치가 있는 경우에 적용된다.

Claims (38)

  1. (a) 사용자의 피부에 경피 송달 시스템을 부착하기 위한 피부 접촉 접착층;
    (b) 접촉 접착층 바로 위의 중간층;
    (c) (i) 아크릴레이트 공중합체, (ii) 고급 알코올인 침투증진제, (iii) 친수성 용매 캐리어, 및 (iv) 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기로 이루어진, 중간층 위의 약물 저장소 층
    을 포함하고,
    알칼리성 염은 Na+, K+, Mg2+, 또는 Ca2+의 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 중탄산염 또는 황산수소염인,
    메만틴의 전신 송달을 위한 경피 송달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 아크릴레이트 공중합체는 아크릴산/비닐 아세테이트의 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서, 고급 알코올은 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 캐리어는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  5. 제 4 항에 있어서, 피부 접촉 접착층은 침투증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  6. 제 5 항에 있어서, 약물 저장소는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 폴리비닐 알코올 (PVA), 또는 이들의 가교된 유도체로부터 선택된 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 붕해제는 폴리비닐피롤리돈 가교 물질(PVP-CLM)인 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 중간층은 속도제어막인 미소다공질 막인 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  9. 제 8 항에 있어서, 미소다공질 막은 침투증진제를 함유하는 복수의 기공을 가진 미소다공질 폴리프로필렌으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  10. 제 8 항에 있어서, 중간층은 부직 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 메만틴의 염은 메만틴의 할로겐화물 염인 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  12. 제 11 항에 있어서, 메만틴의 할로겐화물 염은 메만틴 염산염인 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  13. 제 12 항에 있어서, 약물 저장소 층의 알칼리성 염은 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨인 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  14. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 접촉 접착층은 고급 알코올, 생체적합성 중합체 또는 공중합체, 및 매트릭스 변형제 및 분산성 실리카 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  15. 제 14 항에 있어서, 고급 알코올은 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  16. 제 14 항에 있어서, 생체적합성 중합체는 폴리아이소부틸렌(PIB), 실리콘 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 부틸 고무, 폴리부틸렌, 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA), 이들의 혼합물 또는 이들의 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  17. 제 14 항에 있어서, 매트릭스 변형제는 가교된 폴리비닐피롤리돈(PVP), 가용성 PVP, 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산 및 클레이로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 송달 시스템.
  18. (i) 메만틴의 염; (ii) 알칼리성 염; (iii) 친수성 용매 캐리어, 및 (iv) 아크릴레이트 공중합체를 포함하는 접착성 매트릭스 약물 저장소를 포함하는 조성물로서, 메만틴의 염과 알칼리성 염이 약물 저장소에서 인시튜 반응함으로써 메만틴 염기가 생성되는, 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 친수성 용매 캐리어는 글리세롤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 약물 저장소는 침투증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 침투증진제는 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택된 고급 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서, 약물 저장소는 가교된 폴리비닐피롤리돈을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 18 항에 있어서, 메만틴의 염은 메만틴 염산염이고, 알칼리성 염은 아세트산나트륨, 붕산나트륨, 메타붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 시트르산칼륨, 아세트산칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 인산수소이나트륨, 나트륨 옥실레이트, 나트륨 석시네이트, 시트르산나트륨, 및 살리실산나트륨로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 메만틴의 염과 알칼리성 염의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기; 침투증진제; 친수성 용매 캐리어; 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 아크릴레이트 중합체를 포함하는 중합성, 접착성 매트릭스를 포함하는 약물 저장소를 포함하는, 조성물.
  25. (a) 10-30 wt% 메만틴 HCl과 5-15 wt% 중탄산나트륨의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기;
    (b) 5-15 wt% 옥틸도데칸올;
    (c) 5-15 wt% 글리세롤;
    (d) 10-30 wt% 가교된 폴리비닐피롤리돈; 및
    (e) 20-65 wt% 아크릴레이트 중합체
    를 포함하는 약물 저장소를 포함하는, 조성물.
  26. (a) 22-27 wt% 메만틴 HCl과 7-12 wt% 중탄산나트륨의 반응에 의해 인시튜 생성된 메만틴 염기;
    (b) 8-12 wt% 옥틸도데칸올;
    (c) 8-12 wt% 글리세롤;
    (d) 13-17 wt% 가교된 폴리비닐피롤리돈; 및
    (e) 25-42 wt% 아크릴레이트 중합체
    를 포함하는 약물 저장소를 포함하는, 조성물.
  27. (a) 제 18 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 조성물로 이루어진 약물 저장소;
    (b) 복수의 기공을 가진 속도제어막; 및
    (c) 피부 접촉 접착제
    를 포함하는 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 속도제어막은 미소다공질 폴리프로필렌 막인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 복수의 기공은 침투증진제 또는 옥틸도데칸올을 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 피부 접촉 접착제는 고급 알코올 및 생체적합성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 고급 알코올은 라우릴 알코올, 아이소스테아릴 알코올, 옥틸도데칸올, 및 올레일 알코올로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서, 생체적합성 중합체는 폴리아이소부틸렌(PIB), 실리콘 중합체, 아크릴레이트 공중합체, 부틸 고무, 폴리부틸렌, 스티렌-아이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
KR1020197005636A 2016-07-27 2017-07-26 메만틴 경피 송달 시스템 KR102508993B1 (ko)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662367502P 2016-07-27 2016-07-27
US62/367,502 2016-07-27
US201662423133P 2016-11-16 2016-11-16
US62/423,133 2016-11-16
US201762444763P 2017-01-10 2017-01-10
US201762444745P 2017-01-10 2017-01-10
US62/444,745 2017-01-10
US62/444,763 2017-01-10
US201762457791P 2017-02-10 2017-02-10
US201762457794P 2017-02-10 2017-02-10
US62/457,791 2017-02-10
US62/457,794 2017-02-10
US201762504391P 2017-05-10 2017-05-10
US62/504,391 2017-05-10
PCT/US2017/044051 WO2018022818A1 (en) 2016-07-27 2017-07-26 Memantine transdermal delivery systems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190032551A KR20190032551A (ko) 2019-03-27
KR102508993B1 true KR102508993B1 (ko) 2023-03-10

Family

ID=59523315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197005636A KR102508993B1 (ko) 2016-07-27 2017-07-26 메만틴 경피 송달 시스템

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10945968B2 (ko)
EP (1) EP3490544A1 (ko)
JP (2) JP7071958B2 (ko)
KR (1) KR102508993B1 (ko)
CN (1) CN109789113A (ko)
AU (1) AU2017301929B2 (ko)
CA (1) CA3032103A1 (ko)
MX (1) MX2019001104A (ko)
RU (1) RU2764764C2 (ko)
SG (1) SG11201900712SA (ko)
WO (1) WO2018022818A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
KR20230109782A (ko) 2016-07-27 2023-07-20 코리움, 엘엘씨 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된경피성 전달
US20210212994A1 (en) * 2017-02-28 2021-07-15 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel Econazole Nitrate Medical Patch and Methods of Use Thereof
US11173132B2 (en) 2017-12-20 2021-11-16 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point
JP2022540145A (ja) * 2019-07-09 2022-09-14 エルテーエス ローマン テラピー－ジステーメ アーゲー アクリルポリマーを含む活性剤含有層及びシリコーンゲル接着剤を含む皮膚接触層を含む経皮治療システム
CN115957200A (zh) * 2023-02-23 2023-04-14 广州新济药业科技有限公司 一种美金刚透皮贴剂及制备方法

Family Cites Families (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3391142A (en) 1966-02-09 1968-07-02 Lilly Co Eli Adamantyl secondary amines
NL134681C (ko) 1966-04-26
US3546141A (en) 1966-08-08 1970-12-08 Mc Donnell Douglas Corp Phosphorus-nitrogen polymers and process
CH603545A5 (ko) 1972-04-20 1978-08-31 Merz & Co
DE2856393C2 (de) 1978-12-27 1983-04-28 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Arzneimittel zur Behandlung von Morbus Parkinson
US4752478A (en) * 1984-12-17 1988-06-21 Merck & Co., Inc. Transdermal system for timolol
ATE45735T1 (de) 1984-12-22 1989-09-15 Thomae Gmbh Dr K Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arnzneimittel.
US4880633A (en) 1986-03-12 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Transdermal drug delivery system
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US4781924A (en) 1987-11-09 1988-11-01 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4837027A (en) 1987-11-09 1989-06-06 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4849224A (en) 1987-11-12 1989-07-18 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
US5026556A (en) 1988-11-10 1991-06-25 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives
ATE94384T1 (de) 1989-04-14 1993-10-15 Merz & Co Gmbh & Co Verwendung von adamantan-derivaten zur praevention und behandlung der cerebralen ischaemie.
DE69010076T2 (de) * 1989-05-25 1994-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd Transdermales therapeutisches Mittel.
US5252588A (en) 1990-04-27 1993-10-12 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Percutaneously absorbable crosslinked polyvinylpyrrolidone eperisone or tolperisone preparation
DE69104045T2 (de) 1990-07-23 1995-02-02 Alza Corp Oral anzuwendende osmotische vorrichtung zur abgabe von nicotin.
IT1243745B (it) * 1990-10-17 1994-06-21 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche transdermali contenenti farmaco e/o agente promotore dell'assorbimento cutaneo supportato su particelle microporose e microsfere polimeriche e loro preparazione.
US5614560A (en) 1991-04-04 1997-03-25 Children's Medical Center Corporation Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage
US5123900A (en) 1991-08-16 1992-06-23 Bertek, Inc. Moisture permeable double disk
JPH06199659A (ja) 1992-10-28 1994-07-19 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 経皮治療用装置
US5424077A (en) 1993-07-13 1995-06-13 Church & Dwight Co., Inc. Co-micronized bicarbonate salt compositions
JP4102901B2 (ja) 1994-09-14 2008-06-18 スリーエム カンパニー 経皮薬剤導入用マトリックス
US5635203A (en) 1994-09-29 1997-06-03 Alza Corporation Transdermal device having decreased delamination
AU695170B2 (en) 1994-12-21 1998-08-06 Theratech, Inc. Transdermal delivery system with adhesive overlay and peel seal disc
AU6032696A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Cygnus Therapeutic Systems Pressure sensitive acrylate adhesive composition cross-linke d with aluminum acetylacetonate and containing a drug having a reactive aromatic hydroxyl group
DE19531342B4 (de) 1995-08-25 2007-11-29 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren
US6929801B2 (en) 1996-02-19 2005-08-16 Acrux Dds Pty Ltd Transdermal delivery of antiparkinson agents
US6512010B1 (en) 1996-07-15 2003-01-28 Alza Corporation Formulations for the administration of fluoxetine
US5958919A (en) 1996-09-20 1999-09-28 Washington University Treatment of presymptomatic alzheimer's disease to prevent neuronal degeneration
DK0934078T3 (da) 1996-10-24 2003-04-14 Alza Corp Permeabilitetsfremmere til transdermal administrering af aktivstoffer, anordninger og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US5866585A (en) 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
US6193993B1 (en) 1998-03-03 2001-02-27 Eisai Co., Ltd. Suppository containing an antidementia medicament
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US20020192243A1 (en) 1999-12-16 2002-12-19 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs for the treatment of Alzheimer's disease using basic enhancers
US6562368B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6455066B1 (en) 2000-03-10 2002-09-24 Epicept Corporation Intradermal-penetration agents for topical local anesthetic administration
US7276249B2 (en) 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7691404B2 (en) 2000-11-06 2010-04-06 Samyang Corporation Transdermal delivery system of diclofenac with improved water absorbability and adhesion properties
US8728445B2 (en) 2001-05-01 2014-05-20 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Sciences Hydrogel Compositions
EP1427404A4 (en) 2001-08-20 2005-10-26 Maiken Nedergaard TREATMENT OF GLIAL TUMORS WITH GLUTAMATE ANTAGONISTS
WO2003020248A1 (en) 2001-09-04 2003-03-13 Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole
US7273619B2 (en) 2002-01-17 2007-09-25 Samyang Corporation Transdermal composition of an antivomiting agent
MXPA04006900A (es) 2002-10-24 2004-10-15 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Politerapia que utiliza derivados de 1-aminociclohexano e inhibidores de acetilcolinesterasa.
PT1670433E (pt) 2003-10-10 2012-02-08 Ferring Bv Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele
AR046601A1 (es) 2003-10-22 2005-12-14 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Uso de derivados 1- aminociclohexano para modificar la deposicion de peptidos ab fibrosos en amiloidopatias
CA2546366A1 (en) 2003-11-21 2005-06-09 Memory Pharmaceuticals Corporation Using of (+)-isopropyl 2-methoxyethyl 4-(2-chloro-3-cyano-phenyl)-1,4-dihydro-2,6-dymethyl-pyridine-3,5-dicarboxylate in the treatment of memory disorders
US7176185B2 (en) 2003-11-25 2007-02-13 Tsrl, Inc. Short peptide carrier system for cellular delivery of agent
KR20140104986A (ko) 2004-02-17 2014-08-29 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법
US7670838B2 (en) 2004-05-24 2010-03-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Coupling of excitation and neurogenesis in neural stem/progenitor cells
WO2005115355A1 (ja) 2004-05-28 2005-12-08 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 貼付製剤
TW200616608A (en) 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
US8252321B2 (en) 2004-09-13 2012-08-28 Chrono Therapeutics, Inc. Biosynchronous transdermal drug delivery for longevity, anti-aging, fatigue management, obesity, weight loss, weight management, delivery of nutraceuticals, and the treatment of hyperglycemia, alzheimer's disease, sleep disorders, parkinson's disease, aids, epilepsy, attention deficit disorder, nicotine addiction, cancer, headache and pain control, asthma, angina, hypertension, depression, cold, flu and the like
ES2596809T3 (es) 2004-10-08 2017-01-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dispositivo de administración transdérmica de fármacos que incluye un refuerzo oclusivo
US7744918B2 (en) 2004-11-22 2010-06-29 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Drug-containing patch
US7619007B2 (en) 2004-11-23 2009-11-17 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject
US20060205822A1 (en) 2004-12-22 2006-09-14 Forest Laboratories, Inc. 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect
PT1836157E (pt) 2005-01-11 2009-11-24 Teva Pharm Fine Chemicals Srl Polimorfos de cloridrato de memantina
JP5084496B2 (ja) 2005-02-04 2012-11-28 久光製薬株式会社 経皮吸収貼付剤
JP5666087B2 (ja) 2005-04-06 2015-02-12 アダマス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド Ｃｎｓ関連疾患の治療のための方法及び組成物
US7888422B2 (en) 2005-11-09 2011-02-15 Mylan Technologies Inc. Long-wearing removable pressure sensitive adhesive
DK2001671T3 (da) 2006-03-28 2010-08-09 Amcor Flexibles Transpac B V B Halogenfri flerlagsfilm, som er impermeabel for aromaforbindelser
IL175338A0 (en) 2006-05-01 2006-09-05 Biota Ltd Orally administrable films and preparation thereof
ES2466647T3 (es) 2006-05-08 2014-06-10 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Preparación absorbible por vía transdérmica que comprende un agente contra la demencia
JP5097359B2 (ja) 2006-05-09 2012-12-12 久光製薬株式会社 ドネペジル経皮吸収型製剤
WO2007132476A2 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Matrix Laboratories Limited A process for the preparation of memantine hydrochloride
US9248104B2 (en) 2006-08-17 2016-02-02 Core Tech Solutions, Inc. Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease
US20080107719A1 (en) 2006-11-08 2008-05-08 Sukhon Likitlersuang Transdermal drug delivery system
US20080131491A1 (en) 2006-12-01 2008-06-05 Akinori Hanatani Percutaneously absorbable preparation
EP2098233A4 (en) 2006-12-01 2012-03-21 Nitto Denko Corp PREPARATION OF SKIN ADHESIVE COMPRISING DERESEPZIL STABILIZED
KR101408454B1 (ko) 2006-12-01 2014-06-17 닛토덴코 가부시키가이샤 도네페질 함유 접착 제제의 착색을 억제하는 방법 및 도네페질의 친척 물질의 생성량을 감소시키는 방법
JP5403948B2 (ja) 2007-06-07 2014-01-29 久光製薬株式会社 メマンチン含有経皮吸収製剤
EP2167002B1 (en) 2007-07-10 2016-04-20 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery device with in situ seal
JP2009203213A (ja) 2008-02-28 2009-09-10 Kosumedei Seiyaku Kk 経皮吸収医薬組成物
DE102008013701A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran
KR101454362B1 (ko) 2008-03-24 2014-10-23 아이큐어 주식회사 도네페질을 유효성분으로 함유하는 치매 치료용경피흡수제제
US20090291127A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Jianye Wen Transdermal anti-dementia active agent formulations and methods for using the same
AR074062A1 (es) 2008-10-31 2010-12-22 Lexicon Pharmaceuticals Inc Agonistas del receptor s1p para el tratamiento de la malaria cerebral y forma farmaceutica
US20100178037A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Te-Wei Chen Display apparatus, video generation apparatus, and method thereof
AU2010204986B2 (en) 2009-01-14 2016-06-02 Corium International, Inc. Transdermal administration of tamsulosin
KR101725832B1 (ko) 2009-05-01 2017-04-11 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 경피 흡수형 제제
WO2011034323A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Samyang Corporation Transdermal delivery system, method for manufacturing the same, and transdermal delivery method using the system
BR112012011334A2 (pt) 2009-10-21 2020-08-25 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. formulação transdermicamente absorvível contendo donepezil
CN102048678A (zh) 2009-10-30 2011-05-11 北京隆旗生物科技有限公司 一种奥昔布宁的透皮吸收制剂及其制备方法与药物应用
GB0921481D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
JP2012236773A (ja) 2009-12-16 2012-12-06 Goto Takeshi 抗認知症薬物の経皮吸収製剤
HUE025446T2 (en) 2009-12-30 2016-04-28 Novartis Ag Melt extruded nicotine thin strips
US20110244023A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
US20130053358A1 (en) 2010-04-28 2013-02-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermally absorbable donepezil-containing preparation
US9012511B2 (en) 2010-05-19 2015-04-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate cinacalcet compositions
DE102010024105A1 (de) * 2010-06-17 2011-12-22 Grünenthal GmbH Transdermale Verabreichung von Memantin
RU2578971C2 (ru) * 2010-06-17 2016-03-27 Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг Трансдермальное введение мемантина
US20140370076A1 (en) 2010-06-30 2014-12-18 Nal Pharmaceuticals, Ltd. Transdermal drug delivery system containing donepezil
JP2013539790A (ja) * 2010-10-12 2013-10-28 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ メマンチンを含む鎮咳組成物
WO2012057212A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
JP5699554B2 (ja) 2010-11-11 2015-04-15 富士通株式会社 ベクトル処理回路、命令発行制御方法、及びプロセッサシステム
WO2012084969A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
TWI433904B (zh) 2011-01-12 2014-04-11 Taiwan Biotech Co Ltd 多奈哌齊經皮貼片
US8673338B2 (en) 2011-07-29 2014-03-18 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods of delivering pharmaceutical agents
JP5820207B2 (ja) * 2011-09-13 2015-11-24 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤
KR101239150B1 (ko) 2012-02-28 2013-03-06 에스케이케미칼주식회사 도네페질-함유 경피흡수제제 및 그의 제조방법
US20140256690A1 (en) 2013-03-08 2014-09-11 Agile Therapeutics, Inc. Contraceptive method
WO2014174564A1 (ja) 2013-04-22 2014-10-30 祐徳薬品工業株式会社 メマンチン含有経皮吸収型貼付製剤
JP5415645B1 (ja) 2013-06-28 2014-02-12 久光製薬株式会社 貼付剤の製造方法、貼付剤及び包装体
TWI704933B (zh) 2013-10-07 2020-09-21 美商帝國製藥美國股份有限公司 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法
KR101820330B1 (ko) 2013-10-11 2018-01-19 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 국소 스핑고신-1-포스페이트 수용체 효현제 제형 및 이의 사용 방법
KR101485822B1 (ko) 2014-01-22 2015-01-23 주식회사 대웅제약 도네페질 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
JP2015151370A (ja) 2014-02-14 2015-08-24 日東電工株式会社 貼付製剤
US20170189347A1 (en) 2014-06-24 2017-07-06 KAT Transdermals LLC Transdermal delivery system
EP3169317B1 (en) 2014-07-18 2020-04-08 Buzzz Pharmaceuticals Limited Oxymorphone transdermal patch
JP6577795B2 (ja) * 2014-09-03 2019-09-18 日東電工株式会社 ビスホスホネート剤を含む細胞性免疫用ワクチン医薬組成物
WO2016046675A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Mohan M Alapati Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
PT3235494T (pt) 2014-12-18 2020-03-05 Icure Pharm Inc Preparação transdérmica contendo donepezilo como ingrediente ativo
CN115252586A (zh) 2015-06-22 2022-11-01 考里安公司 包含难溶性治疗剂的透皮粘合剂组合物
US20180207108A1 (en) 2015-07-27 2018-07-26 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for Manufacturing Asenapine-Containing Patch
US10966936B2 (en) 2015-12-30 2021-04-06 Corium, Inc. Systems comprising a composite backing and methods for long term transdermal administration
CN105693556A (zh) 2016-03-01 2016-06-22 巴斯特医药科技（常州）有限公司 卡巴拉汀酒石酸盐的转化方法及其产物制成的贴片
EP3474831A1 (en) 2016-06-23 2019-05-01 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
WO2018022814A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
KR20230109782A (ko) 2016-07-27 2023-07-20 코리움, 엘엘씨 아민 약물의 나트륨 바이카보네이트 제자리 전환 구동된경피성 전달
MX2019001104A (es) 2016-07-27 2019-10-02 Corium Int Inc Sistemas de suministro transdermico de memantina.
CA3071007A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Corium, Inc. Transdermal delivery system with a microporous membrane having solvent-filled pores

Also Published As

Publication number Publication date
CA3032103A1 (en) 2018-02-01
RU2019105280A3 (ko) 2020-12-03
AU2017301929B2 (en) 2023-03-02
SG11201900712SA (en) 2019-02-27
EP3490544A1 (en) 2019-06-05
CN109789113A (zh) 2019-05-21
RU2764764C2 (ru) 2022-01-21
JP2019522025A (ja) 2019-08-08
AU2017301929A1 (en) 2019-02-14
KR20190032551A (ko) 2019-03-27
JP2022087276A (ja) 2022-06-09
RU2019105280A (ru) 2020-08-27
MX2019001104A (es) 2019-10-02
US10945968B2 (en) 2021-03-16
WO2018022818A1 (en) 2018-02-01
US20180028466A1 (en) 2018-02-01
JP7071958B2 (ja) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102508993B1 (ko) 메만틴 경피 송달 시스템
US11103463B2 (en) Methods for treating alzheimer's disease with donepezil transdermal system
US20230086303A1 (en) Methods and compositions for treatment with donepezil
US20240016759A1 (en) Transdermal delivery system with a microporous membrane having solvent-filledpores
RU2789194C2 (ru) Система чрескожной доставки с помощью микропористой мембраны, содержащей заполненные растворителем поры
US20230072739A1 (en) Combination therapy treatment using transdermal delivery system
US20230031296A1 (en) Corona discharge treated transdermal delivery system

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant