KR102229608B1 - Ror 감마 조절제로서의 신규한 화합물 - Google Patents

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Abstract

Figure 112018021624020-pct00323

본 개시는 레티노이드-연관 외톨이 수용체 감마 t(RORγt)의 조절제로서 작용하는 식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이며, 여기서 고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, n, m, p 및 q는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 RORγt의 작용을 방해, 저해, 또는 억제하며 그러므로 RORγt 매개 질환, 장애, 증후군 또는 용태 가령, 예컨대, 통증, 염증, COPD, 천식, 류마티스 관절염, 대장염, 다발성 경화증, 건선, 신경퇴행성 질환 및 암의 치료에 유용하다.

Description

ROR 감마 조절제로서의 신규한 화합물
연관된 출원
본 명세서는 2015년 8월 3일에 출원된 인도 가출원 특허 제2930/MUM/2015호의 이익을 주장하며; 이는 그 전체가 본 명세서에서 참고로서 포함된다.
기술 분야
본 특허 출원은 레티노이드-연관 외톨이 수용체 감마 t(RORγt) 조절제로서 유용할 수 있는 신규한 화합물에 관한 것이다.
발명의 배경
레티노이드-연관 외톨이 수용체(Retinoid-related orphan receptor, ROR)는 스테로이드 호르몬 핵 수용체 수퍼 패밀리에 속하는 전사 인자이다. ROR 패밀리는 ROR 알파(RORα), ROR 베타(RORβ) 및 ROR 감마(RORγ)의 세 구성원으로 구성되며, 이들은 또한 각각 NR1F1, NR1F2 및 NR1F3로도 공지되어 있다(및 이들 각각은 개별적으로 각각의 유전자 RORA, RORB 및 RORC에 의해 인코딩된다). ROR은 대부분의 핵 수용체에 의해 공유되는 네 개의 주요한 도메인을 공유한다: N-말단 A/B 도메인, DNA-결합 도메인, 경첩 도메인, 및 리간드 결합 도메인. 각각의 ROR 유전자는 이들의 N-말단 A/B 도메인만 상이한 몇몇 이소형(isoform)을 생성한다. RORγ의 두 가지 이소형, RORγ1 및 RORγt(RORγ2로도 공지됨)이 규명된 바 있다.
RORγt는 첫 번째 N-말단 21 아미노산이 없는 RORγ의 말단이 잘린 형태로, 복수의 조직(심장, 뇌, 신장, 폐, 간 및 근육)에서 발현되는 RORγ과 대조적으로 림프 계열 세포 및 배아 림프 조직 유도제에서 배타적으로 발현된다(Sun 등, Science, 2000, 288, 2369-2372; Eberl 등, Nat Immunol., 2004, 5: 64-73).
RORγt는 Thl7 세포 분화의 핵심 조절제로서 규명되었다. Thl7 세포는 IL-17 및 다른 염증촉진성 사이토킨을 생산하는 T 헬퍼 세포의 하위 집합이며 실험적 자가면역 뇌척수염(EAE) 및 콜라겐-유도성 관절염(CIA)을 비롯한 몇몇 마우스 자가면역 질환 모델에서 핵심 기능을 하는 것으로 확인되었다. 또한, Thl7 세포는 또한 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 건선, 크론(Crohn) 병 및 천식을 비롯한 다양한 인간 염증 및 자가면역 장애의 병리에 연관되어 있다(Jetten 등, Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003; Manel 등, Nat. Immunol., 2008,9, 641-649). 다발성 경화증 및 류마티스 관절염을 비롯한 만성 자가면역 질환의 발병은 자기-항원을 향한 내성 단절 및 표적 조직에 침투하는 자기-공격 이펙터 T 세포의 발달로부터 발생한다. 연구는 Thl7 세포가 조직-특이적 자가면역성에서 염증 진행의 중요한 동인 중 하나임을 밝혔다(Steinman 등, J. Exp. Med., 2008, 205: 1517-1522; Leung 등, Cell. Mol. Immunol., 2010 7: 182-189). Thl7 세포는 질환 과정 도중 활성화되며 다른 염증 세포 유형, 특별히 호중구를 영입하여 표적 조직 내 병리를 매개하는 역할을 하며(Korn 등, Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485-517) RORγt는 Thl7 세포의 병원성 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(Ivanov 등, Cell, 2006 126: 1121-1133). RORγt 결핍 마우스는 Thl7 세포가 없으며 또한 EAE의 개선을 나타냈다. 마우스 대장염 모델에서 RORγ의 유전자 파괴는 또한 대장염 발생을 방지했다(Buonocore 등, Nature, 2010, 464: 1371-1375). 자가면역 또는 염증 질환의 발병에서 RORγt의 역할은 문헌에 충실하게 기록되어 왔다. (Jetten 등, Adv. Dev. Biol., 2006, 16:313-355; Meier 등 Immunity, 2007, 26:643-654; Aloisi 등, Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205-217; Jager 등, J. Immunol., 2009, 183:7169-7177; Serafmi 등, Brain Pathol., 2004, 14: 164-174; Magliozzi 등, Brain, 2007, 130: 1089-1104; Barnes 등, Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192).
게다가, RORγt는 또한 다른 비-Thl7 세포, 가령 비만세포에서 결정적인 역할을 하는 것으로 나타났다(Hueber 등, J Immunol., 2010, 184: 3336-3340). Thl7-유형 사이토킨의 RORγt 발현 및 분비는 또한 NK T-세포에서(Eberl 등, Nat. Immunol., 2004, 5: 64-73) 및 감마-델타 T-세포에서(Sutton 등, Nat. Immunol., 2009, 31: 331-341; Louten 등, J Allergy Clin. Immunol., 2009, 123: 1004-1011) 보고된 바 있으며, 이는 이들 세포에서 RORγt에 대한 중요한 기능을 시사한다.
PCT 공개 번호 WO 2012/139775호, WO 2012/027965호, WO 2012/028100호, WO 2012/100732호, WO 2012/100734호, WO2012/064744호, WO 2013/171729호 및 WO 2015/008234호는 레티노이드-연관 외톨이 수용체 감마(RORγ) 수용체 활성의 조절제인 헤테로사이클릭 화합물을 개시한다.
상기 내용을 고려할 때, RORγt의 활성을 조절하고 따라서 RORγt의 조절과 연관된 질환 또는 용태를 치료하기 위한 신규한 방법을 제공하게 될 신규한 치료제에 대한 수요가 존재한다.
본 출원은 RORγt 수용체의 조절제인 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물
Figure 112018021624020-pct00001
또는 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이며,
여기서
고리 A는 다음 중에서 선택되고
Figure 112018021624020-pct00002
고리 B는 C3-6사이클로알킬, C6-14아릴, 3-15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L은 부재하거나 y*-X-(CRxRy)t-*z이고; X는 O, NRx1 및
Figure 112018021624020-pct00003
중에서 선택되고;
각각의 x, y 및 z는 부착점을 표시하고;
R1는 하이드록실, C1-8알킬 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고;
R2의 각각의 출현은 시아노, 할로겐, 하이드록실, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알콕시C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 하이드록시C1-8알킬, C(O)C1-8알킬, C3-6사이클로알킬, C(O)C3-6사이클로알킬 및 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택되고;
R3의 각각의 출현은 할로겐, 시아노, C1-8알킬; 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R4의 각각의 출현은 할로겐, 시아노, C1-8알킬; 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R5의 각각의 출현은 할로겐, 시아노, C1-8알킬; 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 C1-8알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rx1은 수소 또는 C1-8알킬 중에서 선택되고;
'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
'm'은 0, 1 또는 2이고;
'p'는 0, 1 또는 2이고;
'q'는 0, 1, 2 또는 3이고
't'는 0, 1, 2 또는 3이다.
식 (I)의 화합물은 하나 이상의 구체예를 포함할 수 있다. 식 (I)의 구체예는 본 명세서의 하기에 기술된 바와 같은 식 (II) 및 식 (III)의 화합물을 포함한다. 하기 구체예는 본 발명을 예시함이 이해되어야 하며 예시된 특정한 구체예가 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한 본 명세서에서 규정된 구체예는 독립적으로 또는 본 명세서에 규정된 임의의 다른 정의 및 임의의 다른 구체예와 함께 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기술된 구체예의 모든 가능한 조합 및 치환을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물을 제공하며 여기서 L은 부재하고(하기 정의된 구체예에 따른 것), R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고(하기 정의된 또다른 구체예에 따른 것) 및 'p'는 0이다(하기 정의된 역시 또다른 구체예에 따른 것).
한 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 고리 B는 C3-6사이클로알킬(예컨대 사이클로헥실), C6-14아릴(예컨대 페닐), 3-15원 헤테로사이클릴(예컨대 6-옥소-1,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐) 또는 5 내지 14원 헤테로아릴(예컨대 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 고리 B는 사이클로헥실, 페닐, 6-옥소-1,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 L은 부재한다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 L은 y*-X-(CRxRy) t -*z이고 't'는 0이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 L은 y*-X-(CRxRy) t -*z이고 't'는 1이다. 이러한 구체예에서, Rx는 수소이고 Ry는 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고 또는 Rx 및 Ry는 함께 사이클로프로필 고리를 형성한다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 L은 y*-X-(CRxRy) t -*z이고 't'는 2이다. 이러한 구체예에서, Rx 및 Ry는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 L은
Figure 112018021624020-pct00004
이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실이고, C1-8알킬(예컨대 메틸) 또는 C1-8알콕시(예컨대 메톡시)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 시아노, 할로겐(예컨대 F 또는 Cl), C1-8알킬(예컨대 메틸 또는 에틸), C1-8알콕시(예컨대 메톡시), C1-8알콕시C1-8알킬(예컨대 메톡시에틸), 할로C1-8알킬(예컨대 트리플루오로메틸), C3-6사이클로알킬(예컨대 사이클로프로필), C(O)C1-8알킬(예컨대 C(O)메틸), C(O)C3-6사이클로알킬(예컨대 C(O)사이클로프로필) 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리(예컨대 옥세탄-3-일)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 시아노, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, C(O)메틸, C(O)사이클로프로필 또는 옥세탄-3-일이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 시아노, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, C(O)메틸, C(O)사이클로프로필 또는 옥세탄-3-일이고 'n'은 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R3는 C1-8알킬(예컨대 메틸 또는 tert. 부틸) 또는 할로C1-8알킬(예컨대 트리플루오로메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R3는 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R3는 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이고 'm'은 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 할로겐(예컨대 F 또는 Cl)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 F이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 F이고 p는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra는 수소이고 Rb는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra는 수소이고 Rb는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 메틸이고; Ra는 수소이고 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 메톡시이고; Ra는 수소이고 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실이고; Ra는 수소이고 Rb는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00005
이다.
또다른 구체예에 따르면, 특정하게 제공된 것은 식 (I)의 화합물이고, 여기서
Figure 112018021624020-pct00006
는 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, o-톨릴, p-톨릴, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일, 4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일,1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 4-메틸티아졸-5-일, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-5-일이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'n'는 0, 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'm'는 0 또는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'p'는 0 또는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'q'는 0이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
고리 A 는
Figure 112018021624020-pct00007
이고;
고리 B는 사이클로헥실, 페닐, 6-옥소-1,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
L는 부재하거나
Figure 112018021624020-pct00008
이고;
R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시아노, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, C(O)메틸, C(O)사이클로프로필 또는 옥세탄-3-일이고;
R3는 메틸, tert. 부틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 F이고;
Ra는 수소이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
'n'는 0, 1 또는 2이고;
'm'는 0 또는 1이고;
'p'는 0 또는 1이고; 및
'q'는 0이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00009
이고;
Figure 112018021624020-pct00010
는 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, o-톨릴, p-톨릴, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일, 4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 4-메틸티아졸-5-일, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-5-일이고;
L는 부재하거나
Figure 112018021624020-pct00011
이고;
R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고;
R4는 F이고;
Ra는 수소이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
'p'는 0 또는 1이고; 및
'q'는 0이다.
한 구체예에 따르면, RORγt 활성에 대해 1000 nM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 수치를 가지는 식 (I)의 화합물이 특정하게 제공된다.
기 고리 A, 고리 B, L, R1, R2,R3, R4, R5, Ra, Rb, n, m, p 및 q (및 여기서 정의된 기)에 연관된 추가의 구체예가 식 (II)의 화합물, 또는 식 (III)의 화합물에 관하여 본 명세서에 기술된다. 이들 구체예가 식 (II) 또는 (III)와 함께 사용되는 것에 제한되지 않고, 독립적으로 및 개별적으로 식 (I)의 화합물에 적용됨이 이해되어야 한다. 예를 들면, 이하에 기술되는 구체예에서, 본 발명은 'm'이 0 또는 1인 식 (II) 또는 (III)의 화합물을 특정하게 제공하며, 결과적으로 'm'이 0 또는 1인 식 (I)의 화합물이 또한 제공된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 한 구체예인, 식 (II)의 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 식 (II)의 화합물
Figure 112018021624020-pct00012
또는 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
여기서
고리 A는 다음 중에서 선택되고
Figure 112018021624020-pct00013
고리 B는 C3-6사이클로알킬, C6-14아릴, 3-15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각각의 x 및 y는 부착점을 표시하고;
R1는 하이드록실, C1-8알킬 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고;
R2의 각각의 출현은 시아노, 할로겐, 하이드록실, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알콕시C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 하이드록시C1-8알킬, C(O)C1-8알킬, C3-6사이클로알킬, C(O)C3-6사이클로알킬 및 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택되고;
R3의 각각의 출현은 할로겐, 시아노, C1-8알킬; 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
R4의 각각의 출현은 할로겐, 시아노, C1-8알킬; 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 C1-8알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
'm'는 0, 1 또는 2이고; 및
'p'는 0, 1 또는 2이다.
식 (II)의 화합물은 하나 이상의 구체예를 포함할 수 있다. 하기 구체예는 본 발명을 예시함이 이해되어야 하며 예시된 특정한 구체예가 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한 본 명세서에서 규정된 구체예는 독립적으로 또는 본 명세서에 규정된 임의의 다른 정의, 임의의 다른 구체예와 함께 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기술된 구체예의 모든 가능한 조합 및 치환을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물을 제공하며 여기서 R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고(하기 정의된 구체예에 따른 것), Ra는 수소이고(하기 정의된 또다른 구체예에 따른 것) 및 'm'는 0 또는 1이다(하기 정의된 역시 또다른 구체예에 따른 것).
한 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 고리 B는 C6-14아릴(예컨대 페닐), 3-15원 헤테로사이클릴(예컨대 6-옥소-1,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐) 또는 5 내지 14원 헤테로아릴(예컨대 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 고리 B는 페닐, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실, C1-8알킬(예컨대 메틸) 또는 C1-8알콕시(예컨대 메톡시)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 시아노, 할로겐(예컨대 F 또는 Cl), C1-8알킬(예컨대 메틸 또는 에틸), C1-8알콕시(예컨대 메톡시), C1-8알콕시C1-8알킬(예컨대 메톡시에틸), 할로C1-8알킬(예컨대 트리플루오로메틸), C(O)C1-8알킬(예컨대 C(O)메틸), C(O)C3-6사이클로알킬(예컨대 C(O)사이클로프로필) 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리(예컨대 옥세탄-3-일)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 시아노, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, C(O)메틸, C(O)사이클로프로필 또는 옥세탄-3-일이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 시아노, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, C(O)메틸, C(O)사이클로프로필 또는 옥세탄-3-일이고, 'n'은 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R3는 C1-8알킬(예컨대 메틸 또는 tert-부틸) 또는 할로C1-8알킬(예컨대 트리플루오로메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R3는 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R3는 메틸, tert-부틸 또는 트리플루오로메틸이고 'm'은 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 할로겐(예컨대 F 또는 Cl)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 F이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 F이고 p는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra는 수소이고 Rb는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra는 수소이고 Rb는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 메틸이고; Ra는 수소이고 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 메톡시이고; Ra는 수소이고 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실이고; Ra는 수소이고 Rb는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00014
이다.
또다른 구체예에 따르면, 특정하게 제공된 것은 식 (II)의 화합물이고, 여기서
Figure 112018021624020-pct00015
는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, o-톨릴, p-톨릴, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일, 4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일,1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-5-일이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'n'는 0, 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'm'는 0 또는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'p'는 0 또는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
고리 A는
Figure 112018021624020-pct00016
이고;
고리 B는 페닐, 6-옥소-1,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피라졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이고;
R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 시아노, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메틸, C(O)메틸, C(O)사이클로프로필 또는 옥세탄-3-일이고;
R3는 메틸, tert. 부틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 F이고;
Ra는 수소이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고;
'n'는 0, 1 또는 2이고;
'm'는 0 또는 1이고; 및
'p'는 0 또는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00017
이고;
Figure 112018021624020-pct00018
는 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-에틸페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, o-톨릴, p-톨릴, 4-아세틸피페라진-1-일, 4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일, 4-(사이클로프로판카르보닐)피페라진-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일,1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 피리미딘-5-일이고;
R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고;
R4는 F이고;
Ra는 수소이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고; 및
'p'는 0 또는 1이다.
한 구체예에 따르면, RORγt 활성에 대해 1000 nM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 수치를 가지는 식 (II)의 화합물이 특정하게 제공된다.
본 발명은 또한 식 (I)의 화합물의 한 구체예인, 식 (III)의 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명은 식 (III)의 화합물
Figure 112018021624020-pct00019
또는 이의 호변이성질체, 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하며,
여기서
고리 B는 C3-6사이클로알킬, C6-14아릴, 3-15원 헤테로사이클릴 및 5 내지 14원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
X는 -O-, -NRx1- 및
Figure 112018021624020-pct00020
중에서 선택되고;
R1는 하이드록실, C1-8알킬 및 C1-8알콕시 중에서 선택되고;
R2의 각각의 출현은 시아노, 할로겐, 하이드록실, C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알콕시C1-8알킬, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 하이드록시C1-8알킬, C(O)C1-8알킬, C3-6사이클로알킬, C(O)C3-6사이클로알킬 및 3 내지 15원 헤테로사이클릭 고리 중에서 독립적으로 선택되고;
R4의 각각의 출현은 할로겐, 시아노, C1-8알킬; 할로C1-8알킬 및 C3-6사이클로알킬 중에서 독립적으로 선택되고;
Ra 및 Rb는, 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 C1-8알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
Rx 및 Ry는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, C1-8알킬 및 하이드록시C1-8알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되고; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3 내지 6원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
Rx1은 수소 또는 C1-8알킬 중에서 선택되고;
'n'은 0, 1, 2 또는 3이고;
'p'는 0, 1 또는 2이고; 및
't'는 0, 1, 2 또는 3이다.
식 (III)의 화합물은 하나 이상의 구체예를 포함할 수 있다. 하기 구체예는 본 발명을 예시함이 이해되어야 하며 예시된 특정한 구체예가 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한 본 명세서에서 규정된 구체예는 독립적으로 또는 본 명세서에 규정된 임의의 다른 정의, 임의의 다른 구체예와 함께 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서 본 발명은 다양한 독립적으로 기술된 구체예의 모든 가능한 조합 및 치환을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 식 (III)의 화합물을 제공하며 여기서 X는 O이고(하기 정의된 구체예에 따른 것), R1는 하이드록실 또는 메틸이고(하기 정의된 또다른 구체예에 따른 것) 및 'n'는 0, 1 또는 2이다(하기 정의된 역시 또다른 구체예에 따른 것).
한 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 고리 B는 C3-6사이클로알킬(예컨대 사이클로헥실), C6-14아릴(예컨대 페닐), 3-15원 헤테로사이클릴(예컨대 피페라지닐) 또는 5 내지 14원 헤테로아릴(예컨대 이속사졸릴 또는 티아졸릴)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 고리 B는 사이클로헥실, 페닐, 피페라지닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 X는 O이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 X는 NRx1이다. 이러한 구체예에서 NRx1는 수소 또는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 X는 -O-, -NH-, -N(CH3)- 또는
Figure 112018021624020-pct00021
이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Rx는 수소이고; Ry는 수소이고; 및 t는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Rx는 수소이고; Ry는 메틸 또는 하이드록시메틸이고; 또는 Rx 및 Ry는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고; 및 't'는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00022
이고, 여기서 y 및 z는 부착점을 나타낸다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실 또는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실 또는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R2는 할로겐(예컨대 F 또는 Cl), C1-8알킬(예컨대 메틸) 또는C3-6사이클로알킬(예컨대 사이클로프로필)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 F, Cl, 메틸 또는 사이클로프로필이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 각각의 R2는 F, Cl, 메틸 또는 사이클로프로필이고 'n'는 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 할로겐(예컨대 F 또는 Cl)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 F이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R4는 F이고 'p'는 1이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb 중 하나는 수소이고 다른 하나는 수소 또는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra는 수소이고 Rb는 C1-8알킬(예컨대 메틸)이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 Ra는 수소이고 Rb는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 메틸이고; Ra는 수소이고 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 메톡시이고; Ra는 수소이고 Rb는 수소이다.
또다른 구체예에 따르면 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 R1는 하이드록실이고; Ra는 수소이고 Rb는 메틸이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00023
는 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐, 3,5-디메틸이속사졸-4-일 또는 4-메틸티아졸-5-일이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서 'n'는 0, 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
고리 B는 사이클로헥실, 페닐, 피페라지닐, 이속사졸릴 또는 티아졸릴이고;
X는 -O-, -NH-, -N(CH3)- 또는
Figure 112018021624020-pct00024
이다.
R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고;
R2는 F, Cl, 메틸 또는 사이클로프로필이고;
R4는 F이고;
Ra는 수소이고; Rb는 수소 또는 메틸이고;
Rx는 수소이고; Ry는 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; 또는 Rx 및 Ry는 함께 사이클로프로필 고리를 형성하고;
'n'는 0, 1 또는 2이고;
'p'는 0 또는 1이고; 및
't'는 0, 1 또는 2이다.
또다른 구체예에 따르면, 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공되며, 여기서
Figure 112018021624020-pct00025
는 사이클로헥실, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-사이클로프로필페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 4-플루오로-2-메틸페닐,3,5-디메틸이속사졸-4-일 또는 4-메틸티아졸-5-일이고;
Figure 112018021624020-pct00026
이고, 여기서 y 및 z는 부착점을 나타내고;
R1는 하이드록실, 메틸 또는 메톡시이고;
R4는 F이고;
Ra는 수소이고;
Rb는 수소 또는 메틸이고; 및
'p'는 0 또는 1이다.
한 구체예에 따르면, RORγt 활성에 대해 1000 nM 미만, 바람직하게는 500 nM 미만, 더 바람직하게는 100 nM 미만의 IC50 수치를 가지는 식 (III)의 화합물이 특정하게 제공된다.
본 발명의 화합물은 실시예 1-99의 화합물을 포함한다. 식 (I), (II) 및 (III)이 구조적으로 본 명세서에 기술된 일반 화학 구조로부터 고려될 수 있는 모든 기하 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, N-산화물, 및 약제학적으로 허용되는 염을 포괄함이 이해되어야 한다.
본 출원은 또한 본 명세서에 기술된 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제(가령 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물 중 적어도 하나의 치료적으로 효과적인 양을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 약제학적으로 허용되는 부형제(가령 담체 또는 희석제)와 조합되거나 담체에 희석되거나, 또는 정제, 캅셀, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 내포될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 RORγt의 활성을 저해하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물을 그러한 수용체의 저해를 야기하기에 효과적인 양으로 개체에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 개체에서 RORγt를 저해하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 어느 하나의 구체예에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환, 염증성 질환, 호흡기 장애, 통증 및 암과 같은 RORγt에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 용태를 치료하는 방법에 대한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 어느 하나의 구체예에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기침, 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 대장염, 궤양성 대장염 및 염증성 장 질환과 같은 RORγt에 의해 조절되는 질환, 장애 또는 용태를 치료하는 방법에 대한 것이다.
발명의 상세한 설명
정의
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(플루오로), 염소(클로로), 브롬(브로모), 또는 요오드(아이오도)를 의미한다.
용어 "알킬"은 불포화를 내포하지 않으며, 하나 내지 여덟 개의 탄소 원자를 가지고(즉 C1-8알킬), 분자의 나머지에 단일 결합에 의해 결합된 탄소 및 수소 원자만 골격 내에 포함하는 탄화수소 사슬 라디칼, 가령, 이에 제한되지 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 가리킨다. 용어 "C1-8알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 가리킨다. 용어 "C1-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬을 가리킨다. 달리 대조적으로 제시되거나 언급되지 않은 한, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알킬 기는 선형 사슬 또는 분지형일 수 있다.
용어 "알콕시"는 분자의 나머지에 산소 연결을 통해 부탁된 알킬 기(예컨대 C1-8 알콕시)를 의미한다. 그러한 기의 대표적인 예시는 -OCH3 및 -OC2H5이다. 달리 대조적으로 제시되거나 언급되지 않은 한, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 알콕시 기는 선형 사슬 또는 분지형일 수 있다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬 기에 연결된, 적어도 하나의 할로 기(F, Cl, Br 또는 I 중에서 선택된 것)를 가리킨다(즉 할로C1-8알킬). 그러한 할로알킬 기의 예시는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 플루오로메틸 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "할로C1-8알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 연결된 적어도 하나의 할로 기를 가리킨다. 달리 대조적으로 제시되거나 언급되지 않은 한, 본 명세서에 기술된 모든 할로알킬 기는 선형 사슬 또는 분지형일 수 있다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 가리킨다(즉 할로C1-8알콕시). "할로알콕시"의 예시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 펜타클로로에톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시 및 1-브로모에톡시를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 달리 대조적으로 제시되거나 언급되지 않은 한, 본 명세서에 기술된 모든 할로알콕시 기는 선형 사슬 또는 분지형일 수 있다.
용어 "하이드록시C1-8알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 하나 내지 세 개의 수소 원자가 하이드록실 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-8알킬 기를 가리킨다(즉 하이드록시C1-4알킬). 하이드록시C1-8알킬 모이어티의 예시는 -CH2OH 및 -C2H4OH를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "C1-8알콕시C1-8알킬"은 상이한 탄소 원자 상의 하나 내지 세 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 C1-8알킬 기를 가리킨다. C1-8알콕시C1-8알킬 모이어티는 -CH2OCH3 및 -C2H4OCH3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 약 12 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 다중사이클릭 고리 시스템을 의미한다(즉 C3-12사이클로알킬). 모노사이클릭 사이클로알킬의 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다중사이클릭 사이클로알킬 기의 예시는 퍼하이드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐 기, 가교된 사이클릭 기 또는 스피로바이사이클릭 기, 예컨대, 스피로(4,4)논-2-일을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "C3-6사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 고리를 가리킨다. "C3-6사이클로알킬"의 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬 기에 직접 부착된 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 사이클릭 고리-함유 라디칼을 가리킨다(예컨대 C3-6사이클로알킬C1-8알킬). 사이클로알킬알킬 기는 알킬 기 내 임의의 탄소 원자의 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 그러한 기의 비-제한적인 예시는 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸에틸, 및 사이클로펜틸에틸을 포함한다.
용어 "아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자를 가지는 방향족 라디칼(즉 C6-14아릴)을 가리키며, 이는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 시스템, 가령 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릭 고리" 또는 "헤테로사이클릴"은 달리 명시되지 않은 한 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황 중에서 선택되는 하나 내지 다섯 개의 헤테로 원자로 이루어진, 치환되거나 미치환된 비-방향족 3 내지 15원 고리 라디칼(즉 3 내지 15원 헤테로사이클릴)을 가리킨다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 융합된, 가교된 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있고, 헤테로사이클릭 고리 라디칼 내 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 임의로 산화되어 다양한 산화 상태가 될 수 있다. 또한, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고; 또한, 달리 정의에 의해 제한되지 않은 한 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 올레핀 결합(들)을 내포할 수 있다. 그러한 헤테로사이클릭 고리 라디칼의 예시는 아제피닐, 아제티디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 크로마닐, 디옥솔라닐, 디옥사포스폴라닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 인다닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 퍼하이드로아제피닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퓨릴 또는 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드 및 티아모르폴리닐 설폰을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 달리 대조적으로 제시되거나 언급되지 않은 한, 본 명세서에 기술되거나 청구된 모든 헤테로사이클릴 기는 치환되거나 미치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 달리 명시되지 않은 한 N, O 또는 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)을 가지는 5 내지 14원 방향족 헤테로사이클릭 고리 라디칼을 가리킨다(즉 5 내지 14원 헤테로아릴). 헤테로아릴은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 헤테로아릴 고리 라디칼은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자의 주요 구조에 부착되어 안정한 구조를 생성시킬 수 있다. 그러한 헤테로아릴 고리 라디칼의 예시는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라조일, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조피라닐, 카르바졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티아디아졸릴, 인돌리지닐, 아크리디닐, 페나지닐 및 프탈라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 비롯한 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 포함한다. 그러한 염의 예시는 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토네이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서바세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 무기 염기로부터 유도된 염의 예시는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 망가머스, 칼륨, 나트륨, 및 아연을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 상태, 장애 또는 용태의 "치료하는" 또는 "치료"는 다음을 포함한다: (a) 상태, 장애 또는 용태로 괴로워하거나 이에 취약할 수 있지만 상태, 장애 또는 용태의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 개체에서 발달하는 상태, 장애 또는 용태의 임상적 증상의 발생을 예방 또는 지연; (b) 상태, 장애 또는 용태를 저해, 즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발달을 중지 또는 감소; 또는 (c) 질환을 완화, 즉, 상태, 장애 또는 용태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 야기.
용어 "개체"는 포유동물(특히 인간) 및 다른 동물, 가령 가축(예컨대, 고양이 및 개를 비롯한 애완동물) 및 비-가축(가령 야생동물)을 포함한다.
"치료적으로 효과적인 양"은 상태, 장애 또는 용태를 치료하기 위해 개체에 투여되었을 때, 그러한 치료 효력을 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 효과적인 양"은 화합물, 질환 및 이의 중증도 및 치료되어야 하는 개체의 연령, 체중, 신체 조건 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 보유하고, 및, 따라서, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성함이 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포괄한다. 부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리적 화학 차이점을 기반으로, 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법, 가령, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예컨대, 키랄 보조체 가령 키랄 알코올 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)을 이용한 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환킴으로써, 부분입체이성질체를 분리함으로써 및 개별적인 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예컨대, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC1974에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배열을 가질 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제는 규제 기관에 의해 승인되거나 일반적으로 인간 또는 동물 사용에 있어서 안전한 것으로 간주된다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 담체, 희석제, 활택제 및 활택제, 보존제, 완충제, 킬레이트제, 중합체, 겔화제, 증점제, 용매 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
적절한 담체의 예시는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 올리브 오일, 젤라틴, 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 지방산 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조제, 습윤제, 현탁화제, 보존제, 완충제, 감미제, 착향제, 착색제 또는 전술된 것들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로 된 본 발명의 화합물의 투여는 임의의 투여 경로를 이용하여, 가령 경구 또는 비경구적으로 수행될 수 있다. 투여의 경로는 본 특허 출원의 활성 화합물을 바람직하거나 요망되는 작용의 부위에 효과적으로 송달하는 임의의 경로일 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 이들이 레티노이드-연관 외톨이 수용체 감마, 특히 레티노이드-연관 외톨이 수용체 감마 t(RORγt)의 활성을 저해하기 때문에, 즉, 이들이 RORγt의 작용을 방해, 저해, 또는 억제, 및/또는 RORγt 조절 효과를 이끌어낼 수 있기 때문에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 그러므로 ROR 감마 활성, 및 특히 RORγt의 저해가 유익한 용태들의 치료에 유용하다.
본 특허 출원의 화합물은 RORγt의 조절제이며 RORγt에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 RORγt에 의해 매개되는 염증성, 대사성 및 자가면역 질환의 치료에 유용할 수 있다.
용어 "자가면역 질환"은 면역 시스템이 건강한 신체 조직을 잘못 공격하고 파괴하는 경우에 발생하는 용태를 가리키는 것으로 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 자가면역 장애는 하나 이상의 유형의 신체 조직의 파괴, 장기의 비정상적인 성장, 및 장기 기능의 변화를 일으킬 수 있다. 자가면역 장애는 혈관, 결합 조직, 내분비샘 가령 갑상선 또는 췌장, 관절, 근육, 적혈구, 및 피부를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 장기 또는 조직 유형에 영향을 줄 수 있다. 자가면역(또는 자가면역-연관) 장애의 예시는 다발성 경화증, 관절염, 류마티스 관절염, 건선, 크론(Crohn) 질환, 위장 장애, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 대장염, 궤양성 대장염, 쇼그렌(Sjorgen) 증후군, 아토피 피부염, 시각 신경염, 호흡기 장애, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, I형 당뇨병, 시신경 척수염, 중증 근무력증, 포도막염, 귈랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 건선성 관절염, 게이브스(Gaves) 질환, 알러지, 골관절염, 가와사키(Kawasaki) 질환, 점막 라이쉬마니증, 하시모토(Hashimoto) 갑상선염, 악성 빈혈, 애디슨(Addison) 질환, 전신성 홍반성 루푸스, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 반응성 관절염, 셀리악 질환 - 스프루(글루텐-민감성 장 질환), 그레이브스(Graves) 질환, 흉선림프구증식증 및 루푸스를 포함한다.
본 특허 출원의 화합물은 또한 염증의 치료에 유용할 수 있다. 용어 "염증"은 신체적 외상, 감염, 만성 질환, 및/또는 외부 자극에 대한 화학적 및/또는 생리학적 반응(예컨대 알러지성 반응의 일부로서)에 의해 유발될 수 있는 국부 또는 전신성 보호 반응을 특징으로 하는 임의의 용태를 포함하는 것으로 당해 분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 유해한 물질 및 손상 조직을 둘다 파괴, 희석 또는 격리하는 기능을 할 수 있는 임의의 그러한 반응은, 예를 들면, 열, 팽윤, 통증, 적열상태, 혈관 팽창 및/또는 혈류 증가, 백혈구에 의한 환부의 침습으로 나타날 수 있다.
용어 "염증"은 또한, 임의의 염증성 질환, 장애 또는 용태 자체, 이와 관련된 염증성 성분을 갖는 임의의 용태, 및/또는 무엇보다도 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알러지성, 병원체에 의한 감염, 과민증, 이물질 침입, 신체 손상, 및 괴저성 염증으로 인한 면역 반응, 및 당해분야의 숙련가에게 공지된 다른 형태의 염증을 포함하는, 증상으로서의 염증을 특징으로 하는 임의의 용태를 포함하는 것으로 이해된다. 따라서 상기 용어는 또한 본 특허 출원의 목적을 위해, 염증성 통증, 일반적 통증 및/또는 발열을 포함한다.
본 발명의 화합물은 류마티스 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 패혈성 관절염, 척추관절질환, 통풍 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 소아 관절염, 골관절염, 콜라겐-유발성 관절염(CIA) 및 다른 관절염 용태를 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기관지 연축, 및 기침을 포함하지만 이에 제한되지 않는 호흡기 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
다른 호흡기 장애는 기관지염, 세기관지염, 기관지 확장증, 급성 비인두염, 급성 및 만성 부비강염, 상악동염, 인두염, 편도염, 후두염, 기관염, 후두염, 크룹, 편도 및 아데노이드의 만성 질환, 편도 및 아데노이드의 비대, 편도주위 농양, 비염, 농양 또는 궤양 및 코, 폐렴, 바이러스 및 세균성 폐렴, 기관지폐렴, 인플루엔자, 외인성 알러지성 폐포염, 탄광부 진폐증, 석면증, 진폐증, 폐병증, 화학적 흄(fume), 증기 및 다른 외부 물질로 인한 호흡기 용태, 폐공기증, 늑막염, 기흉, 폐 및 종격의 농양, 폐 울혈 및 혈액침하, 염증후 폐 섬유증, 기타 폐포 및 벽측폐포 폐병증, 특발성 섬유성폐포염, 하만-리츠(Hamman-Rich) 증후군, 폐확장부전, ARDS, 급성 호흡 부전, 종격염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 통증 용태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 통증은 급성 또는 만성 통증일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 통증, 관절염 통증, 신경병성 통증, 수술후 통증, 수술 통증, 내장 통증, 치아 통증, 월경전 통증, 복부 통증, 암 통증, 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발성 두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈성 손상, 간질성 방광염, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 장 증후군과 관련된 통증의 치료를 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 담관산통 및 다른 담관 장애, 신장산통, 설사-우세 IBS, 및 위장 팽창과 연관된 통증과 같으나 이에 제한되지 않는 위장 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암, 및 암과 연관된 통증의 치료에 유용할 수 있다. 그러한 암은, 예컨대, 다발성 골수종 및 다발성 골수종과 연관된 뼈 질환, 흑색종, 수모세포종, 급성 골수성 백혈병(AML), 두경부 편평세포 암종, 간세포 암종, 위암, 방광 암종 및 결장암을 포함한다.
본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 기침, 통증, 염증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 관절염, 골관절염, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 대장염, 궤양성 대장염 및 염증성 장 질환으로 이루어진 군에서 선택된 질환, 장애, 증후군 또는 용태의 치료에 유용할 수 있다.
본 명세서에 기술된 어느 하나의 치료 방법은 유효량의 식 (I), (II) 또는 (III)에 따른 화합물, 또는 약제학적으로-허용되는 이들의 염을, 이를 필요로 하는 개체(특히 인간)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 RORγt에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 본 명세서에 기술된 화합물의 용도에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기-언급된 용태의 치료적 및/또는 예방적 치료 둘다에서 효과적이다. 상기-언급된 치료적 용도를 위해 투여되는 투여량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 요망되는 치료 및 장애에 따라 달라질 수 있다.
투여되는 본 발명의 화합물의 하루 투여량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
일반적인 제조 방법
일반식 (Ia), (Ib) 및 (II)의 화합물을 비롯한 본 명세서에 기술된 화합물, 중간체 및 특정 실시예는 도식 1 내지 14에 도시된 바와 같은 합성 방법을 통해 제조된다. 게다가, 특정한 산, 염기, 시약, 커플링 시약, 용매, 등이 언급된 하기 도식에서, 다른 적절한 산, 염기, 시약, 커플링 시약, 용매 등이 사용될 수 있고 본 발명의 범위 내에 포함됨이 이해된다. 반응 조건, 예를 들면, 온도, 반응 시간 또는 이들의 조합의 변형은 본 발명의 일부분으로 고려된다. 일반적 반응 순서를 이용하여 수득된 화합물은 불충분한 순도를 가질 수 있다. 이들 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 유기 화합물의 정제를 위한 임의의 방법, 예를 들면, 적절한 비율로 상이한 용매를 사용하는 결정화 또는 실리카겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제될 수 있다. 모든 가능한 기하 이성질체 및 입체이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 출발 물질은 시판되거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 또는 본 명세서에 개시된 방법에 의해 제조되었다. 일반적으로, 본 발명의 중간체 및 화합물은 하기와 같은 반응 도식을 통해 제조될 수 있다. 일부 경우에 최종 생성물은, 예를 들면, 치환기의 조작에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이들 조작은 유기 합성 분야에 공지된 하기 절차에 따라서, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 및 보호기의 절단 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
식 (Ia) 및 (Ib)(여기서 고리 A 및 고리 B, L, R1, R2, R3, R4, R5, Rb, 'n', 'm', 'p' 및 'q'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 1에 도시된다.
합성 도식 1
Figure 112018021624020-pct00027
적절한 커플링제(들) 및 염기의 존재에서 식 (1)의 아민 화합물을 식 (2)의 카르복실산 화합물과 커플링하여 식 (Ia)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 커플링제(들)는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDCI), 프로필포스폰산 무수물(T3P), N,N' 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 (1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디눔 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트) (HATU)일 수 있다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Et3N, DIPEA, 피리딘 또는 DMAP일 수 있다. 커플링 반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 대안적으로, 적절한 커플링제(들) 및 적절한 염기의 존재에서 식 (1)의 아민 화합물을 식 (3)의 카르복실산 화합물과 커플링하여 식 (4)의 화합물을 얻는다. 적절한 용매에서 적절한 환원제를 이용하여 식 (4)의 화합물의 케톤 기를 환원시켜 상응하는 식 (Ib)의 라세미 하이드록실 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 환원제는 수소화붕소나트륨일 수 있고 적절한 용매는 메탄올 또는 THF 이들의 조합일 수 있다.
식 (II)(여기서 고리 A 및 고리 B, L, R2, R3, R4, R5, 'n', 'm', 'q' 및 'p'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 R6은 C1-8알킬이다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 2에 도시된다.
합성 도식 2
Figure 112018021624020-pct00028
적절한 커플링제(들) 및 염기의 존재에서 식 (1)의 아민 화합물을 식 (5)의 카르복실산 화합물과 커플링하여 식 (II)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 커플링제는 프로필포스폰산 무수물(T3P), 또는 HATU일 수 있다. 적절한 염기는 DIPEA, 피리딘 또는 DMAP일 수 있다. 커플링 반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 CHCl3, DMF, CH2Cl2 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
식 (1a)(여기서 고리 B, R2, R3, R4, 'm', 'n' 및 'p'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나 또는 둘은 N이고 다른 것들은 CH이다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 3에 도시된다.
합성 도식 3
Figure 112018021624020-pct00029
적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (6)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 디할로 화합물을 식 (7)의 치환된 보론산 화합물과 반응시켜 식 (8)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 반응에 사용되는 적절한 용매는 THF, DMSO, 물 및 CH2Cl2, 또는 이들의 조합 중에서 독립적으로 선택될 수 있다. 적절한 염기의 존재에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (8)의 화합물을 적합하게 치환된 4-아미노페닐보론산, 식 (9)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응시켜 식 (1a)의 치환된 아닐린 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Na2CO3, K2CO3, DIPEA, 피리딘 또는 DMAP일 수 있다. 반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 1,4-디옥산, DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
식 (1a)(여기서 고리 B, R2, R3, R4, 'm', 'n' 및 'p'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 X1, X2, X3 및 X4 중 어느 하나 또는 둘은 N이고 다른 것들은 CH이다)의 화합물의 제조를 위한 또다른 접근법이 합성 도식 4에 도시된다.
합성 도식 4
Figure 112018021624020-pct00030
적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (6)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 디-할로 화합물을 적합하게 치환된 4-니트로페닐보론산, 식 (10)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응시켜 식 (11)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 용매는 DMSO, DMF, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (11)의 니트로 화합물을 식 (7)의 치환된 보론산 화합물과 반응시켜 식 (12)의 화합물을 얻는다.반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨일 수 있다. 적절한 용매는 DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.대안적으로, 적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (6)의 치환된 디-할로 화합물을 식 (7)의 치환된 보론산 화합물과 반응시켜 일반식 (8)의 화합물을 얻고 이는 적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 4-니트로페닐보론산, 식 (10)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응하여 상기 언급된 바와 같은 동일한 반응 조건 하에서 식 (12)의 화합물을 제공한다.수성 아세트산 또는 염화암모늄의 존재에서 철 분말을 이용하여 식 (12)의 화합물의 니트로 기를 환원시켜 상응하는 식 (1a)의 아민 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 용매는 에탄올, 물, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
식 (1b)(여기서 R2, R3, R4, 'm', 'n' 및 'p'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 X5는 C, N 또는 O이다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 5에 도시된다.
합성 도식 5
Figure 112018021624020-pct00031
염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 식 (6a)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 디-할로 화합물을 식 (13)의 헤테로 지방족고리 화합물과 반응시켜 식 (14)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 플루오르화세슘일 수 있다.반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 적절한 염기의 존재에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (14)의 화합물은 적합하게 치환된 4-아미노페닐보론산, 식 (9)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응하여 식 (1b)의 아닐린 화합물을 제공한다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리에틸아민 또는 DIPEA일 수 있다. 반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF, 아세토니트릴 또는 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
식 (1c)(여기서 R2, R3, R4, 'n' 및 'p'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 6에 도시된다.
합성 도식 6
Figure 112018021624020-pct00032
적절한 용매에서 식 (15)의 적합하게 치환된 아세토페논 화합물을 하이드라진 유도체(16)와 축합시켜 식 (17)의 피라졸 커플링된 치환된 페닐 화합물을 얻는다. 반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 에탄올, CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 적절한 용매 가령 DMF 또는 THF에서 N-브로모석신이미드(NBS)를 이용하여 식 (17)의 화합물을 선택적 브롬화하여 식 (18)의 화합물을 얻는다. 적절한 염기 및 용매의 존재에서 식 (18)의 화합물을 적합하게 치환된 4-니트로페닐보론산, 식 (10)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응시키고 이후 수성 아세트산 또는 염화암모늄의 존재에서 철 분말을 이용하여 니트로 기를 환원시켜 상응하는 식 (1c)의 아민 화합물을 얻는다. 커플링 반응에 사용되는 적절한 염기는 Na2CO3, Et3N, DIPEA, 피리딘 또는 DMAP일 수 있다. 적절한 용매는 에탄올, DMSO, 물, CH2Cl2, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
식 (1d)(여기서 R2, R4, 'n' 및 'p'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 R7는 C1-8알킬 또는 할로C1-8알킬이다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 7에 도시된다.
합성 도식 7
Figure 112018021624020-pct00033
염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 식 (15)의 적합하게 치환된 아세토페논 화합물을 식 (19)의 에틸 에스테르 화합물과 반응시켜 식 (20)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 수소화나트륨, 나트륨 메톡사이드(메탄올 내 25%), DIPEA 또는 피리딘일 수 있다. 적절한 용매는 메틸 tert-부틸 에테르, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 적절한 용매에서 식 (20)의 화합물을 식 (21)의 적합하게 치환된 페닐 하이드라진 화합물과 반응시켜 식 (22)의 피라졸 커플링된 치환된 페닐 화합물을 얻는다. 적절한 용매는 에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 수성 아세트산 또는 염화암모늄의 존재에서 철 분말을 이용하여 식 (22)의 화합물의 니트로 기를 환원시켜 상응하는 식 (1d)의 아민 화합물을 얻는다. 반응은 에탄올, 물, CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택된 적합한 용매에서 수행될 수 있다.
식 (1e)(여기서 R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' 및 't'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 접근법이 합성 도식 8에 도시된다.
합성 도식 8
Figure 112018021624020-pct00034
적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (6a)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 디-할로 화합물을 적합하게 치환된 4-니트로페닐보론산, 식 (10)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응시켜 식 (11a)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘일 수 있다. 용매는 DMSO, DMF, 물 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. 적절한 염기를 이용하고 용매에서 식 (11a)의 화합물을 식 (23)의 화합물로 할라이드 치환시켜 식 (24)의 화합물을 얻는다.반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 탄산세슘 또는 플루오르화세슘일 수 있다. 적절한 용매는 DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.대안적으로, 적절한 염기를 이용하고 용매에서 식 (6a)의 적합하게 치환된 디할로피라진 화합물을 식 (23)의 화합물과 치환 반응시켜 식 (25)의 화합물을 얻고 이는 적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매를 이용하여 적절하게 치환된 4-니트로페닐보론산, 식 (10)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응하여 상기 기술된 바와 같은 동일한 반응 조건 하에서 식 (24)의 화합물을 제공한다.수성 아세트산 또는 염화암모늄의 존재에서 철 분말을 이용하여 식 (24)의 화합물의 니트로 기를 환원시켜 상응하는 식 (1e)의 아민 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 용매는 에탄올, 물, DMF, DMSO 또는 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
식 (1e)(여기서 R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' 및 't'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 또다른 접근법이 합성 도식 9에 도시된다.
합성 도식 9
Figure 112018021624020-pct00035
적절한 염기 및 용매를 이용하여 식 (6a)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 디-할로 화합물을 식 (23)의 화합물과 치환 반응시켜 식 (25)의 화합물을 얻는다.반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 탄산세슘 또는 플루오르화세슘일 수 있다. 적절한 용매는 DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 염기 및 적절한 용매의 존재에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (25)의 화합물을 적합하게 치환된 4-아미노페닐보론산, 식 (9)의 피나콜 에스테르 화합물과 반응시켜 식 (1e)의 아닐린 화합물을 제공한다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Na2CO3, K2CO3 또는 탄산세슘일 수 있다. 반응은 1,4-디옥산, DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택된 용매에서 수행될 수 있다.
식 (1f)(여기서 R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' 및 't'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 R8는 C1-8알킬이다)의 화합물의 제조를 위한 접근법이 합성 도식 10에 도시된다.
합성 도식 10
Figure 112018021624020-pct00036
적절한 염기 및 용매를 이용하여 식 (6a)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 디-할로 화합물을 식 (26)의 화합물과 치환 반응시켜 식 (27)의 화합물을 얻는다.반응에 사용되는 적절한 염기는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 탄산세슘 또는 플루오르화세슘일 수 있다. 적절한 용매는 DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.적절한 염기 가령 수소화나트륨 및 용매 가령 THF, DMF 또는 1,4-디옥산의 존재에서 식 (27)의 아민 유도체를 적절한 알킬 할라이드(R8-X)와 N-알킬화시켜 식 (28)의 화합물을 얻는다. 염기 및 적절한 용매의 존재에서 팔라듐 촉매를 이용하여 식 (28)의 화합물을 적합하게 치환된 4-아미노페닐보론산, 식 (9)의 피나콜 에스테르 화합물과 커플링 반응시켜 식 (1f)의 아닐린 화합물을 제공한다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Na2CO3, K2CO3 또는 탄산세슘일 수 있다. 반응은 1,4-디옥산, DMSO, 물, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택된 용매에서 수행될 수 있다.
식 (2)(여기서 R1, R5 및 'q'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 11에 도시된다.
합성 도식 11
Figure 112018021624020-pct00037
적절한 용매에서 적절한 루이스(Lewis) 산의 존재에서 식 (29)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 페닐 케톤 화합물을 에탄 1,2-디티올과 반응시켜 식 (30)의 티오아세탈 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 루이스 산은 보론 트리플루오라이드 디에틸에테레이트일 수 있고 적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 중에서 선택될 수 있다. 적절한 용매에서 N-아이오도석신이미드의 존재에서 식 (30)의 화합물은 HF-피리딘 복합체와 반응하여 식 (31)의 디플루오로 화합물을 제공한다. 반응에 사용되는 적절한 용매는 피리딘일 수 있다. 적절한 용매에서 팔라듐 촉매 및 적절한 염기의 존재에서 식 (31)의 화합물 내 할로겐 기를 tert-부틸 아세테이트로 치환시켜 식 (32)의 에스테르 화합물을 얻는다. 적절한 염기는 리튬 디사이클로헥실아민일 수 있고 적절한 용매는 톨루엔일 수 있다. 적절한 용매에서 식 (32)의 화합물은 트리플루오로아세트산을 이용하여 탈보호화되어 식 (2)의 화합물을 제공한다. 적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 중에서 선택될 수 있다.
식 (3)(여기서 Rb, R5 및 'q'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 12에 도시된다.
합성 도식 12
Figure 112018021624020-pct00038
구리 분말의 존재에서 및 적절한 용매에서 식 (33)(여기서 Hal는 할로겐)의 적합하게 치환된 페닐 아세트산 화합물을 에틸 브로모(디플루오로)아세테이트 (34)와 축합시켜 식 (35)의 디플루오로 에스테르 화합물을 얻는다. 이 반응에 사용되는 적절한 용매는 DMSO 또는 DMF일 수 있다. 염기로서의 탄산은(silver carbonate)의 존재에서 및 적절한 용매를 이용하여 카르복실산 (35)을 tert-부틸 브로마이드로 보호하여 식 (36)의 화합물을 얻는다. 적절한 용매는 CH2Cl2, THF 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 용매에서 식 (36)의 화합물 내 에틸 에스테르를 수산화리튬 일수화물을 이용하여 선택적 가수분해시켜 식 (37)의 산 화합물을 얻는다. 적절한 용매는 THF, CH3OH, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 화합물 (37)을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 상응하는 산 클로라이드를 얻고 이는 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 N,O-디메틸하이드록실아민 염화수소산염과 반응하여 식 (38)의 와인렙(Weinreb) 아미드 화합물을 제공한다. 사용되는 적절한 용매는 CH2Cl2 또는 THF일 수 있다. 적절한 용매 가령 THF에서 식 (38)의 화합물을 식 RbMgX의 적절한 알킬 마그네슘 할라이드와 그리냐르(Grignard) 반응시켜 식 (39)의 디플루오로케톤 화합물을 얻는다. 적절한 용매에서 트리플루오로아세트산을 이용하여 화합물 (39)을 에스테르 가수분해시켜 식 (3)의 산을 얻는다.적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
식 (5)(여기서 R5 및 'q'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같고 R6는 C1-8알킬이다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 13에 도시된다.
합성 도식 13
Figure 112018021624020-pct00039
구리 분말의 존재에서 및 적절한 용매에서 식 (40)(여기서 Hal1 및 Hal2는 할로겐)의 적합하게 치환된 디-할로 화합물을 식 (34)의 에틸 브로모(디플루오로)아세테이트와 반응시켜 식 (41)의 디플루오로 에스테르 화합물을 얻는다. 이 반응에 사용되는 적절한 용매는 DMSO 또는 DMF일 수 있다. 적절한 환원제를 이용하고 적절한 용매에서 식 (41)의 화합물은 환원되어 식 (42)의 하이드록실 화합물을 제공한다. 사용되는 적절한 용매는 에탄올 또는 메탄올일 수 있고 적절한 환원제는 수소화붕소나트륨일 수 있다. 적절한 용매에서 적절한 염기를 이용하여 식 (42)의 화합물을 식 (R6-X)(여기서 X는 할로겐)의 알킬화 화합물과 반응시켜 식 (43)의 화합물을 얻는다. 적절한 염기는 수소화나트륨일 수 있고 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 적절한 염기의 존재에서 및 적절한 용매에서 팔라듐 촉매의 존재에서 식 (43)의 화합물을 tert-부틸 아세테이트로 할라이드 치환시켜 식 (44)의 화합물을 얻는다. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Et3N, DIPEA, 피리딘 또는 DMAP일 수 있다. 트리플루오로아세트산을 이용하여 화합물 (44)을 탈보호시켜 식 (5)의 카르복실산을 얻는다. 반응은 적절한 용매 또는 이들의 혼합물 내에서 수행될 수 있다. 적절한 용매는 CH2Cl2, CHCl3, DMF 및 THF 또는 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다.
식 (Ib-i)(여기서 고리 A, 고리 B, L, Rb, R2, R3, R4, R5, 'n', 'm', 'p' 및 'q'는 일반적 설명에서 정의된 바와 같다)의 화합물의 제조를 위한 일반적인 접근법이 합성 도식 14에 도시된다.
합성 도식 14
Figure 112018021624020-pct00040
적절한 용매에서 적절한 키랄 환원제를 이용하여 식 (4)의 화합물의 케톤 기를 환원시켜 식 (Ib-i)의 하이드록실 화합물의 이성질체 중 하나를 주요 산물로서 얻는다. 적절한 키랄 환원제는 보레인 디메틸 설파이드의 존재에서 (R 또는 S)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘, BINAP-Ru 디할라이드를 이용한 수소화, H2/루테늄(디포스판)2(디아민)2복합체, 등 중에서 선택될 수 있다. 적절한 용매는 THF, DCM 또는 DMF일 수 있다. 수득된 이성질체는 당해 분야에 공지된 다양한 정제 기술에 따라 추가로 정제될 수 있다.
실험 섹션
달리 언급되지 않는 경우, 워크업은 괄호 내에 표시된 유기상과 수성상 사이의 반응 혼합물의 분배, 층의 분리 및 황산나트륨 상에서의 유기상의 건조, 여과 및 용매의 증발을 포함한다. 정제는, 달리 언급되지 않는 경우, 이동상으로 적합한 극성 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물을 일반적으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 기술에 의한 정제를 포함한다. 상이한 용출 시스템의 사용은 괄호 내에 표시된다.
실시예 및 어세이에서 사용되는 축약어, 상징 및 용어는 전반적으로 하기 의미를 가진다: DCM: 디클로로메탄; DMSO-d 6: 헥사듀테로디메틸 설폭사이드; DMSO 디메틸 설폭사이드; 1H NMR: 양성자 핵자기공명; DMF: N,N-디메틸 포름아미드; EDCI.HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염화수소산염; HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸; NaOH: 수산화나트륨; KOH: 수산화칼륨; LiOH: 수산화리튬; DIPEA:N,N-디이소프로필에틸아민; THF: 테트라하이드로푸란; HCl: 염화수소산; Na2SO4: 황산나트륨; NaHCO3: 중탄산 나트륨; J: Hz 단위의 커플링 상수; h: 시간(들); mins: 분; RT 또는 rt: 실온 (22-26℃); o: 오르소; m: 메타; p: 파라; APCI-MS: 대기압 화학적 이온화 질량 분석법; MHz: 메가헤르츠; aq.: 수성
중간체
중간체 1
4-[3-(4-클로로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00041
단계 1: 2-클로로-3-(4-클로로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00042
DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1) 내 2,3-디클로로피라진(500 mg, 3.35 mmol), 4-클로로페닐 보론산(472 mg, 3.02 mmol) 및 탄산나트륨 일수화물(1.2 g, 10.05 mmol)의 교반된 용액에 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(122 mg, 0.16 mmol)을 RT에서 부가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고 질소로 세 차례 기포를 주입한 뒤 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 RT까지 냉각하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 320 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(4-클로로페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 2:1)에서 탄산나트륨 일수화물 (513 mg, 4.14 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (50 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(310 mg, 1.38 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(302 mg, 1.38 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 270 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.42 (s, 2H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.47 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 282 (M+H)+.
중간체 2
[4-(1,1-디플루오로프로필)페닐]아세트산
Figure 112018021624020-pct00043
단계 1: 2-(4-브로모페닐)-2-에틸-1,3-디티올란
Figure 112018021624020-pct00044
무수 디클로로메탄(20 mL) 내 4-브로모프로피오페논(2.01 g, 9.43 mmol)의 교반된 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(0.49 mL, 4.71 mmol) 및 에탄 1,2-디티올(1.57 mL, 18.8 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 10% 수산화나트륨 용액(10 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 2.21 g의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19-3.32 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 288 (M)+.
단계 2: 1-브로모-4-(1,1-디플루오로프로필)벤젠
Figure 112018021624020-pct00045
-20℃에서 디클로로메탄 (5.0 mL) 내 N-아이오도석신이미드 (704 mg, 3.13 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 내 플루오르화 수소(70% w/w, 520 μ20.88 mmol)를 부가하고 용액을 동일한 온도에서 2분간 교반하였다. 디클로로메탄(5.0 mL) 내 단계 1 중간체(302 mg, 1.04 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 부가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 n-헥산(5.0 mL)으로 희석하고, 염기성 알루미나를 통해 여과하고 n-헥산(30 mL)으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 조합된 여과액을 10% 티오황산나트륨(20 mL), 2% 과망간산칼륨(20 mL), 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 203 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.02-2.21 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 231 (M-H)-.
단계 3: tert-부틸 [4-(1,1-디플루오로프로필)페닐]아세테이트
Figure 112018021624020-pct00046
0℃에서 무수 톨루엔(20 mL) 내 디사이클로헥실아민(2.04 mL, 10.25 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬(1.6 M, 6.41 mL, 10.26 mmol)을 부가하였다. 5분 후에, tert-부틸 아세테이트(1.15 mL, 8.55 mmol)를 혼합물에 부가하고 0℃에서 15분간 교반하였다. 별도의 플라스크에, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(248 mg, 0.85 mmol) 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐 (0) (245 mg, 0.42 mmol)을 혼합하고 플라스크를 진공처리하고 질소로 세 차례 재주입하였다. 고체 혼합물을 톨루엔(10 mL) 내에 담고 생성된 현탁액에 단계 2 중간체(2.01 g, 8.55 mmol)를 부가한 뒤 첫 번째 혼합물을 부가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르(50 mL)로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고 디에틸 에테르(30 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.43 g의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.04-2.22 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 4: [4-(1,1-디플루오로프로필)페닐]아세트산
0℃에서 디클로로메탄(20 mL) 내 단계 3 중간체(1.42 g, 5.25 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10 mL)을 부가하고 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 내 용매를 증발시키고 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 491 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.90 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 2.11-2.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 213 (M-H)-.
중간체 3
[4-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)페닐]아세트산
Figure 112018021624020-pct00047
단계 1: [4-(2-에톡시-1,1-디플루오로-2-옥소에틸)페닐]아세트산
Figure 112018021624020-pct00048
밀봉된 튜브 내 DMSO(8.0 mL) 내 4-아이오도페닐아세트산(203 mg, 0.76 mmol) 및 구리 분말(193 mg, 3.05 mmol)의 교반된 현탁액에 에틸 브로모디플루오로아세테이트(196 mg, 1.52 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 RT에서 교반하였다. 혼합물을 RT까지 냉각하고, 수성 염화암모늄(30 mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 171 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.22 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 3.67 (s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.45 (s, 1H).
단계 2: 에틸 2-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트
Figure 112018021624020-pct00049
디클로로메탄 및 THF의 혼합물(2:1, 90 mL) 내 단계 1 중간체(3.3 g, 12.77 mmol)의 교반된 용액에 분자체(4 A3.3 g) 및 탄산은(10.6 g, 38.33 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 0℃까지 냉각시켰다. tert-부틸 브로마이드(7.3 mL, 63.89 mmol)를 반응 혼합물에 점적하여 부가하였다. 혼합물이 실온이 되도록 방치하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 디클로로메탄(100 mL)으로 희석하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 수득된 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.82 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
단계 3: 2-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)페닐)-2,2-디플루오로아세트산
Figure 112018021624020-pct00050
0℃에서 THF, 메탄올 및 물의 혼합물(3:2:1, 30 mL) 내 단계 2 중간체(915 mg, 2.91 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(366 mg, 8.73 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 pH 2-3가 될때까지 산성화하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하여 839 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (s, 9H), 3.64 (s, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 4: tert-부틸 (4-1,1-디플루오로-2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸페닐)아세테이트
Figure 112018021624020-pct00051
0℃에서 디클로로메탄(15 mL) 내 단계 3 중간체(833 mg, 2.90 mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(2.2 mL, 4.36 mmol) 및 촉매적 양의 DMF를 부가하였다. 반응 혼합물이 점진적으로 RT가 되도록 방치하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 불활성 대기 하에서 농축하여 잔기를 얻고, 이를 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하고 0℃까지 냉각시켰다. 이후에, N,O-디메틸 하이드록실아민 염화수소산염(425 mg, 4.36 mmol)을 부가한 이후 트리에틸 아민(1.6 mL, 11.63 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(15 mL)으로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3 용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축하고 수득된 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 581 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.21 (s, 2H), 3.56 (s, 5H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
단계 5: tert-부틸 [4-(1,1-디플루오로-2-옥소에틸)페닐]아세테이트
Figure 112018021624020-pct00052
0℃에서 THF(15 mL) 내 단계 4 중간체(572 mg, 1.73 mmol)의 교반된 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(1.15 mL, 3.47 mmol)를 부가하고 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 369 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.31 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 2H), APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
단계 6: [4-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)페닐]아세트산
중간체 2의 단계 4에 기술된 절차와 같이 디클로로메탄(10 mL)에서 단계 5 중간체(501 mg, 1.76 mmol)를 트리플루오로아세트산(10 mL)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 379 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.36 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 12.22 (br s, 1H).
중간체 4
4-[3-(3-클로로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00053
단계 1: 2-클로로-3-(3-클로로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00054
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(15 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(1.2 g, 10.05 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(122 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(500 mg, 3.35 mmol)을 3-클로로페닐보론산(472 mg, 3.02 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 350 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.50 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(3-클로로페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO(15 mL) 및 물(5.0 mL)의 혼합물에서 탄산나트륨 일수화물(412 mg, 3.33 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(36 mg, 0.05 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(250 mg, 1.11 mmol)를 4-아미노페닐보론 산 피나콜 에스테르(243 mg, 1.11 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 273 mg의 산물을 얻었다. 산물을 특징분석 없이 이어서 사용하였다.
중간체 5
4-[3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00055
단계 1: 2-클로로-3-(4-플루오로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00056
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 90℃에서 1,4-디옥산(60 mL)에서 2M 탄산나트륨 용액(30 mL, 60.40 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(1.16 g, 1.00 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(3.0 g, 20.13 mmol)을 4-플루오로페닐보론산(2.68 g, 19.13 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 1.74 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.76 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 209 (M+H)+.
단계 2: 4-[3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(15 mL, 2:1)에서 2M 탄산나트륨 용액(2.9 mL, 5.99 mmol)을 이용하고 비스(디벤질리덴)아세톤 팔라듐 (0) (276 mg, 0.23 mmol)의 존재에서 단계 1 중간체(503 mg, 2.39 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(787 mg, 3.59 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 321 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.38 (s, 2H), 6.44 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.61 (m, 2H).
중간체 6
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00057
단계 1: 2-클로로-3-(3,4-디플루오로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00058
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(15 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(1.2 g, 10.05 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(122 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(500 mg, 3.35 mmol)을 3,4-디플루오로페닐보론산(477 mg, 3.02 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 347 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.34 (m, 1H), 7.59-7.72 (m, 2H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(3,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(15 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물 (409 mg, 3.33 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (40 mg, 0.05 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(250 mg, 1.10 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(290 mg, 1.10 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 256 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.44 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).
중간체 7
4-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00059
단계 1: 2-클로로-3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00060
DMF(10 mL) 내 2,3-디클로로피라진(973 mg, 6.53 mmol)의 교반된 용액에 4,4-디플루오로피페리딘 염화수소산염(1.03 g, 6.53 mmol) 및 탄산칼륨(2.7 g, 19.59 mmol)을 부가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 물(50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.12 g의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.21 (m, 4H), 3.58 (q, J = 6.6 Hz, 4H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(10 mL, 2:1)에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(247 mg, 0.21 mmol)의 존재에서 탄산나트륨 일수화물(796 mg, 6.42 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(500 mg, 2.14 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(703 mg, 3.21 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 316 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.90-2.12 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
중간체 8
4-[3-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00061
단계 1: 4-(3-클로로피라진-2-일)모르폴린
Figure 112018021624020-pct00062
에탄올(10 mL) 내 2,3-디클로로피라진(1.2 g, 8.05 mmol) 및 모르폴린(700 mg, 8.05 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 RT까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물(30 mL) 이후 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.57 g의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.86 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(모르폴린-4-일)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(15 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(879 mg, 7.09 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(86 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(500 mg, 2.36 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(518 mg, 2.36 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 150 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.05 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
중간체 9
4-[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00063
단계 1: 1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00064
DMF(20 mL) 내 4-플루오로아세토페논(2.01 g, 14.47 mmol) 및 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2.07 g, 17.4 mmol)의 혼합물을 80℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사에 에탄올(20 mL) 및 tert-부틸하이드라진 염화수소산염(5.41 g, 43.61 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 70℃로 5시간 동안 가열한 뒤 RT까지 냉각시키고 물(70 mL)에 쏟았다. 침전된 고체를 여과하고, 물(20 mL)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 841 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 6.14 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.4, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.47 (s, 1H).
단계 2: 4-브로모-1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00065
무수 DMF(8.0 mL) 내 단계 1 중간체(803 mg, 3.67 mmol)의 교반된 용액에 N-브로모석신이미드(720 mg, 4.04 mmol)를 부가하고 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 쏟고, 침전된 고체를 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고 잘 건조시켜 981 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 7.15 (t, J = 8.7, 2H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.49 (s, 1H).
단계 3: 1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-니트로페닐)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00066
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(3:1, 10 mL)에서 탄산나트륨 일수화물(754 mg, 6.08 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(74 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(603 mg, 2.02 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(505 mg, 2.02 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 321 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.4 (s, 9H), 7.24-7.38 (m, 4H), 7.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.97-8.09 (m, 3H).
단계 4: 4-[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]아닐린
70℃에서 에탄올 및 물의 혼합물(1:1, 10 mL) 내 단계 3 중간체(306 mg, 0.90 mmol) 및 염화암모늄(482 mg, 9.01 mmol)의 현탁액에 철 분말(151 mg, 2.70 mmol)을 부가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 쏟고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 잘 건조하고 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 210 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.35 (s, 9H), 4.89 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H).
중간체 10
[4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐]아세트산
Figure 112018021624020-pct00067
단계 1: 에틸 (4-브로모페닐)(디플루오로)아세테이트
중간체 3의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 구리 분말(903 mg, 14.2 mmol)을 이용하여 1-브로모-4-아이오도벤젠(1.0 g, 3.55 mmol)을 에틸 브로모디플루오로아세테이트(1.43 g, 7.06 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 623 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 2: 2-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로에탄올
-10℃에서 에탄올(4.0 mL) 내 단계 1 중간체(206 mg, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 염화칼슘(25 mg, 0.22 mmol) 이후 수소화붕소나트륨(70 mg, 1.84 mmol)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(40 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 176 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.95 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
단계 3: 1-브로모-4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)벤젠
무수 DMF(20 mL) 내 단계 2 중간체(170 mg, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨(60% w/w, 37 mg, 0.93 mmol)를 부가하였다. 15분 후에 메틸 아이오다이드(68 μL. 1.07 mmol)를 부가하고 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 141 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.42 (s, 3H), 3.78 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 4: tert-부틸 [4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐]아세테이트
중간체 2의 단계 3에 기술된 절차와 같이 톨루엔(10 mL) 내 n-부틸 리튬(1.51 mL, 2.41 mmol), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(58 mg, 0.20 mmol), 비스(디벤질리덴)아세톤 팔라듐(0)(58 mg, 0.10 mmol) 및 디사이클로헥실아민(782 μL. 2.41 mmol)의 존재에서 단계 3 중간체(506 mg, 2.01 mmol)를 tert-부틸 아세테이트(272 μL. 2.01 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 398 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.44 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 283 (M-H)-.
단계 5: [4-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)페닐]아세트산
중간체 2의 단계 4에 기술된 절차와 같이 디클로로메탄(6.0 mL)에서 단계 4 중간체(386 mg, 1.38 mmol)를 트리플루오로아세트산(3.0 mL)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 161 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.31 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.86 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 12.41 (br s, 1H).
중간체 11
4-[3-(2-클로로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00068
단계 1: 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00069
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(20 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(2.99 g, 24.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(294 mg, 0.40 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(1.44 g, 9.62 mmol)을 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(2.01 g, 8.05 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 1.12 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
단계 2: 2-(2-클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00070
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(417 mg, 3.93 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(48 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(305 mg, 3.35 mmol)를 2-클로로페닐보론산(246 mg, 1.57 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 149 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.42 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 2H).
단계 3: 4-[3-(2-클로로페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 1:1)에서 철 분말(75 mg, 1.34 mmol) 및 염화암모늄(240 mg, 4.49 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(140 mg, 0.44 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 110 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.36 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (br s, 4H), 8.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H).
중간체 12
4-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00071
단계 1: 2-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00072
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(550 mg, 5.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(63.3 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(403 mg, 1.73 mmol)를 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(362 mg, 2.07 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 376 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
단계 2: 4-[3-(4-클로로-2-플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00073
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(186 mg, 3.33 mmol) 및 염화암모늄(595 mg, 11.13 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(367 mg, 1.11 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 240 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.42 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).
중간체 13
4-[3-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00074
단계 1: 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00075
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(687 mg, 6.48 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(79 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(503 mg, 2.16 mmol)을 2,4-디플루오로페닐보론산(409 mg, 2.59 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 365 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.66-6.75 (m, 1H), 7.04 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 3H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.72 (s, 2H).
단계 2: 4-[3-(2,4-디플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00076
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(187 mg, 3.36 mmol) 및 염화암모늄(600 mg, 11.20 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(351 mg, 1.12 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 203 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.36 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 7.58 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
중간체 14
4-[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00077
단계 1: 3-브로모-2-(4-니트로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00078
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(25 mL, 4:1)에서 탄산칼륨(1.75 g, 12.66 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(172 mg, 0.21 mmol)을 이용하여 2,3-디브로모피리딘(1.0 g, 4.22 mmol)을 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.26 g, 5.06 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 658 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.28 (m, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
단계 2: 3-(4-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00079
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(371 mg, 2.69 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(73 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(250 mg, 0.89 mmol)를 4-클로로페닐보론산 (209 mg, 1.34 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 227 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
단계 3: 4-[3-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올(15 mL) 및 물(3.0 mL)의 혼합물에서 철 분말(198 mg, 3.54 mmol) 및 염화암모늄(379 mg, 7.08 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(220 mg, 0.70 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 178 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.25 (br s, 2H), 6.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
중간체 15
4-[3-(2-플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00080
단계 1: 2-(2-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00081
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(419 mg, 3.95 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(48 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(306 mg, 1.31 mmol)를 2-플루오로페닐보론산(221 mg, 1.57 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 348 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
단계 2: 4-[3-(2-플루오로페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(177 mg, 3.16 mmol) 및 염화암모늄(565 mg, 10.56 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(312 mg, 1.05 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 211 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.38 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04-7.17 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.57 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 266 (M+H)+.
중간체 16
4-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일아닐린
Figure 112018021624020-pct00082
단계 1: 2-(4-니트로페닐)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진
Figure 112018021624020-pct00083
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(421 mg, 3.97 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(48 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(308 mg, 1.32 mmol)을 4-트리플루오로메틸 페닐보론산(301 mg, 1.58 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 371 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.67 (m, 6H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 2H).
단계 2: 4-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2-일아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(167 mg, 3.00 mmol) 및 염화암모늄(536 mg, 10.02 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(346 mg, 1.00 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 241 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.42 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+.
중간체 17
4-[3-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00084
단계 1: 2-(4-메틸페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00085
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(410 mg, 3.86 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(47.14 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.28 mmol)를 4-메틸 페닐보론산(210 mg, 1.54 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 248 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 11.4 Hz, 2H).
단계 2: 4-[3-(4-메틸페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(139 mg, 2.49 mmol) 및 염화암모늄(445 mg, 8.32 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(240 mg, 0.83 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 176 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.31 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
중간체 18
4-[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00086
단계 1: 3-(4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00087
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(371 mg, 2.69 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(73 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 3-브로모-2-(4-니트로페닐)피리딘(중간체 14의 단계 1)(250 mg, 0.89 mmol)를 4-플루오로페닐 보론산(188 mg, 1.34 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 238 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(218 mg, 3.91 mmol) 및 염화암모늄(418 mg, 7.81 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(230 mg, 0.78 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 164 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.22 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13-7.24 (m, 4H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H).
중간체 19
4-(3-페닐피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00088
단계 1: 2-(4-니트로페닐)-3-페닐피라진
Figure 112018021624020-pct00089
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(550 mg, 5.19 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(63 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(403 mg, 1.73 mmol)를 페닐보론산(253 mg, 2.07 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 356 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.45 (m, 5H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
단계 2: 4-(3-페닐피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(206 mg, 3.68 mmol) 및 염화암모늄(657 mg, 12.29 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(341 mg, 1.22 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 219 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.39 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 5H), 8.52 (s, 1H), 8.57 (s, 1H).
중간체 20
4-[3-(4-아미노페닐)피라진-2-일]벤조니트릴
Figure 112018021624020-pct00090
단계 1: 4-(3-클로로피라진-2-일)벤조니트릴
Figure 112018021624020-pct00091
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(25 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(2.5 g, 20.32 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(245 mg, 0.33 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(1.0 g, 6.77 mmol)을 4-시아노페닐보론산(896 mg, 6.10 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 810 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(4-니트로페닐)피라진-2-일]벤조니트릴
Figure 112018021624020-pct00092
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(3:1, 10 mL)에서 탄산나트륨 일수화물(867 mg, 6.99 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(85 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(503 mg, 2.33 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(581 mg, 2.33 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 526 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.66 (m, 6H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.73 (s, 2H).
단계 3: 4-[3-(4-아미노페닐)피라진-2-일]벤조니트릴
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 철 분말(279 mg, 4.99 mmol) 및 염화암모늄(890 mg, 16.64 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(503 mg, 1.66 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 313 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.42 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.62 (s, 1H).
중간체 21
4-[3-(피리딘-4-일)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00093
단계 1: 2-(4-니트로페닐)-3-(피리딘-4-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00094
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(16 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(528 mg, 3.82 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(52 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.27 mmol)를 피리딘 4-보론산(188 mg, 1.52 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 208 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.87 (s, 2H).
단계 2: 4-[3-(피리딘-4-일)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(200 mg, 3.69 mmol) 및 염화암모늄(384 mg, 7.18 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(200 mg, 0.71 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 132 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.48 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.54-8.65 (m, 4H).
중간체 22
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00095
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)부탄-1,3-디온
Figure 112018021624020-pct00096
무수 THF (10 mL) 내 4-플루오로아세토페논(1.02 g, 7.38 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 수소화나트륨(60% w/w, 886 mg, 22.15 mmol)을 조금씩 나누어 부가하였다. 혼합물을 30분간 교반하고, 여기에 에틸 아세테이트(3.0 mL, 29.5 mmol)를 부가하고 이를 40℃에서 3시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 RT까지 냉각하고, 1N HCl로 퀀칭시키고 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 화합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 813 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 16.16 (br s, 1H).
단계 2: 5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00097
에탄올(10 mL) 내 단계 1 중간체(202 mg, 1.12 mmol) 및 4-니트로페닐 하이드라진(206 mg, 1.34 mmol)을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 이렇게 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 231 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.29 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 4H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
단계 3: 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(125 mg, 2.23 mmol) 및 염화암모늄(408 mg, 7.43 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(221 mg, 0.74 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 151 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.20 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.10-7.21 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 268 (M+H)+.
중간체 23
4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00098
단계 1: 2-클로로-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00099
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 90℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(16 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(557 mg, 4.02 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (55 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(200 mg, 1.34 mmol)를 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르(335 mg, 1.61 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 156 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.92 (s, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H).
단계 2: 4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라진-2-일]아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 90℃에서 1,4-디옥산(2.3 mL)에서 2M 탄산나트륨 용액(1.2 mL, 2.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(89 mg, 0.07 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(150 mg, 0.77 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(203 mg, 0.92 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 86 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.78 (s, 3H), 5.43 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.41 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
중간체 24
1-4-[3-(4-아미노페닐)피라진-2-일]피페라진-1-일에타논
Figure 112018021624020-pct00100
단계 1: 1-[4-(3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-일]에타논
Figure 112018021624020-pct00101
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 100℃에서 아세토니트릴(20 mL)에서 탄산칼륨(278 mg, 2.01 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(300 mg, 2.01 mmol)를 1-아세틸피페라진(258 mg, 2.01 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 247 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.15 (s, 3H), 3.44 (br s, 4H), 3.64 (br s, 2H), 3.77 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
단계 2: 1-4-[3-(4-니트로페닐)피라진-2-일]피페라진-1-일에타논
Figure 112018021624020-pct00102
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(344 mg, 2.49 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (34 mg, 0.04 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(200 mg, 0.83 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(248 mg, 0.99 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 127 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 4H), 3.48 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 8.15 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 8.30 (t, J = 8.7 Hz, 3H).
단계 3: 1-4-[3-(4-아미노페닐)피라진-2-일]피페라진-1-일에타논
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(85 mg, 1.52 mmol) 및 염화암모늄(163 mg, 3.05 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(100 mg, 0.30 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 87 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.98 (s, 3H), 3.06 (br s, 4H), 3.47 (br s, 4H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
중간체 25
5-[3-(4-아미노페닐)피라진-2-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure 112018021624020-pct00103
단계 1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure 112018021624020-pct00104
탈기된 폴리에틸렌 글리콜-400(15 mL) 내 5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(470 mg, 2.49 mmol), 아세트산칼륨(736 mg, 7.49 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(952 mg, 3.74 mmol)의 교반된 현탁액에 RT에서 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (204 mg, 0.24 mmol)을 부가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 물(100 mL) 이후 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 농축하고 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 160 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (s, 12H), 3.54 (s, 3H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 236 (M+H)+.
단계 2: 1-메틸-5-[3-(4-니트로페닐)피라진-2-일]피리딘-2(1H)-온
Figure 112018021624020-pct00105
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(176 mg, 1.27 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(35 mg, 0.04 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(90 mg, 0.38 mmol)를 단계 1 중간체(100 mg, 0.42 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 63 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.59 (s, 3H), 6.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.61 (s, 2H).
단계 3: 5-[3-(4-아미노페닐)피라진-2-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(145 mg, 2.59 mmol) 및 염화암모늄(278 mg, 5.19 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(160 mg, 0.51 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 93 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.44-3.58 (m, 3H), 6.38-6.42 (m, 1H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.78 (br s, 1H), 8.45-8.56 (m, 2H).
중간체 26
4-[3-(4-클로로페닐)피라진-2-일]-2-플루오로아닐린
Figure 112018021624020-pct00106
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(20 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(552 mg, 3.99 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(109 mg, 0.13 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-클로로페닐)피라진(중간체 1의 단계 1)(300 mg, 1.33 mmol)를 4-아미노-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(380 mg, 1.63 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 196 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.89 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (s, 2H).
중간체 27
4-[3-(4-메톡시페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00107
단계 1: 2-(4-메톡시페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00108
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(410 mg, 3.86 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(47 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.28 mmol)를 4-메톡시페닐보론산(235 mg, 1.54 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 298 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
단계 2: 4-[3-(4-메톡시페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 철 분말(151 mg, 2.70 mmol) 및 염화암모늄(482 mg, 9.13 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(277 mg, 0.90 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 199 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δδ 3.76 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 10.2 Hz, 2H).
중간체 28
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00109
단계 1: 4,4,4-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1,3-디온
Figure 112018021624020-pct00110
중간체 22의 단계 1에 기술된 절차와 같이 메틸 t-부틸 에테르(4.5 mL)에서 나트륨 메톡사이드(CH3OH 내 25%, 1.14 mL, 18.2 mmol)을 이용하여 4-플루오로아세토페논(2.1 g, 15.23 mmol)을 에틸 트리플루오로아세테이트(2.0 mL, 16.79 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 2.10 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 7.10-7.26 (m, 2H), 7.95-8.01 (m, 2H).
단계 2: 5-(4-플루오로페닐)-1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00111
중간체 22의 단계 2에 기술된 절차와 같이 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL)에서 단계 1 중간체(1.02 g, 4.35 mmol)를 4-니트로페닐하이드라진(667 mg, 4.35 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 613 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.77 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3: 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 철 분말(266 mg, 4.77 mmol) 및 염화암모늄(850 mg, 15.90 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체 (511 mg, 1.59 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 314 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.48 (s, 2H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H).
중간체 29
4-[5-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00112
단계 1: 1-(2-클로로페닐)-4,4,4-트리플루오로부탄-1,3-디온
Figure 112018021624020-pct00113
중간체 22의 단계 1에 기술된 절차와 같이 메틸 tert-부틸 에테르(10 mL)에서 나트륨 메톡사이드(CH3OH 내 25%, 1.84 mL, 8.53 mmol)을 이용하여 2-클로로아세토페논(1.10 g, 7.11 mmol)을 에틸 트리플루오로아세테이트(929 μL. 7.82 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 1.05 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
단계 2: 5-(2-클로로페닐)-1-(4-니트로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00114
중간체 22의 단계 2에 기술된 절차와 같이 2,2,2-트리플루오로에탄올(10 mL)에서 단계 1 중간체(1.12 g, 4.86 mmol)를 4-니트로페닐하이드라진(745 mg, 4.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 813 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.35-7.47 (m, 4H), 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 2H).
단계 3: 4-[5-(2-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 철 분말(323 mg, 5.79 mmol) 및 염화암모늄(1.33 g, 19.32 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(709 mg, 1.93 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 412 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.38 (s, 2H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H); APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+
중간체 30
4-[3-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00115
단계 1: 3-(2-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00116
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(371 mg, 2.69 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(73 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 3-브로모-2-(4-니트로페닐)피리딘(중간체 14의 단계 1)(250 mg, 0.89 mmol)를 2-클로로페닐보론산(209 mg, 1.34 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 193 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40-7.62 (m, 7H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
단계 2: 4-[3-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 철 분말(165 mg, 2.96 mmol) 및 염화암모늄(316 mg, 5.92 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(184 mg, 0.59 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 127 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.17 (s, 2H), 6.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 4H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H).
중간체 31
4-[3-(2-메틸페닐)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00117
단계 1:2-(2-메틸페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00118
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 100℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨 일수화물(410 mg, 3.86 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(47 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(309 mg, 1.28 mmol)를 o-톨릴보론산(210 mg, 1.54 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 258 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01 (s, 3H), 7.20-7.33 (s, 4H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.71 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
단계 2: 4-[3-(2-메틸페닐)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 1:1)에서 철 분말(128 mg, 2.29 mmol) 및 염화암모늄(410 mg, 7.65 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(223 mg, 0.76 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 153 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.89 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 4H), 8.52 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 262 (M+H)+.
중간체 32
4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00119
단계 1: 2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00120
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 아세토니트릴(25 mL)에서 2,3-디클로로피라진(1.0 g, 6.71 mmol)를 N-메틸피페라진(988 mg, 9.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 658 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.40 (s, 3H), 2.58-2.65 (m, 4H), 3.52 (s, 4H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
단계 2: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00121
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(585 mg, 4.23 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (58 mg, 0.07 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(300 mg, 1.41 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(422 mg, 1.69 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 208 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 3.30 (s, 4H), 8.12-8.21 (m, 4H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 3: 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(186 mg, 3.34 mmol) 및 염화암모늄(358 mg, 6.68 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(200 mg, 0.66 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 129 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 4H), 2.60 (s, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.85 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 270 (M+H)+.
중간체 33
4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)피라진-2-일]아닐린
Figure 112018021624020-pct00122
단계 1: 2-클로로-3-(4-에틸피페라진-1-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00123
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 아세토니트릴(25 mL)에서 2,3-디클로로피라진(1.0 g, 6.71 mmol)를 N-에틸피페라진(1.13 g, 9.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 958 mg의 산물을 얻었다; ESI-MS (m/z) 227 (M+H)+.
단계 2:2-(4-에틸피페라진-1-일)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00124
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(549 mg, 3.97 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (54 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(300 mg, 1.32 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(396 mg, 1.59 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 196 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.14 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.49-2.56 (m, 6H), 3.31 (s, 4H), 8.10-8.22 (m, 4H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 314 (M+H)+.
단계 3: 4-[3-(4-에틸피페라진-1-일)피라진-2-일]아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(169 mg, 3.03 mmol) 및 염화암모늄(324 mg, 6.06 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(190 mg, 0.60 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 108 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.13 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.48-2.57 (m, 6H), 3.30 (s, 4H), 3.83 (br s, 2H), 6.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
중간체 34
4-(2-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00125
단계 1: 3-브로모-2-(4-클로로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00126
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 1:1)에서 탄산나트륨(1.06 g, 10.16 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(124 mg, 0.17 mmol)을 이용하여 2,3-디브로모피리딘(803 mg, 3.39 mmol)을 4-클로로페닐보론산(530 mg, 3.39 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 378 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.19 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 268 (M)+, 270 (M+2H)+.
단계 2: 4-(2-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(238 mg, 2.27 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (28 mg, 0.04 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(203 mg, 0.76 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(264 mg, 0.91 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 137 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.20 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (s, 4H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+,
중간체 35
4-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00127
단계 1: 3-브로모-4-(4-클로로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00128
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(20 mL, 3:1)에서 탄산세슘(2.10 g, 6.45 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(157 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 3,4-디브로모피리딘(1.02 g, 4.30 mmol)을 4-클로로페닐보론산(673 mg, 4.30 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 513 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.54 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 268 (M)+, 270 (M+2H)+.
단계 2: 4-(4-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(294 mg, 2.80 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (34 mg, 0.05 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(251 mg, 0.93 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(326 mg, 1.12 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 123 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.20 (s, 2H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.41 (m, 3H), 8.51 (s, 2H).
중간체 36
4-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00129
단계 1: (2S,6R)-4-(3-클로로피라진-2-일)-2,6-디메틸모르폴린
Figure 112018021624020-pct00130
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 아세토니트릴(15 mL)에서 탄산칼륨(278 mg, 2.01 mmol)의 존재에서 2,3-디클로로피라진(200 mg, 1.34 mmol)을 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린(186 mg, 1.61 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 252 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 2.64 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 7.88 (s, 1H), 8.10 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 228 (M+H)+.
단계 2:(2S,6R)-2,6-디메틸-4-(3-(4-니트로페닐)피라진-2-일)모르폴린
Figure 112018021624020-pct00131
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(459 mg, 3.32 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(45 mg, 0.06 mmol)를 이용하여 단계 1 중간체(252 mg, 1.11 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(330 mg, 1.33 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 228 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 2.55 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 8.10-8.22 (m, 4H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
단계 3: 4-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(190 mg, 3.42 mmol) 및 염화암모늄(366 mg, 6.84 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(215 mg, 0.68 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 137 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 2.45 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.48 (d, J = 12.3 Hz, 4H), 3.68 (br s, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
중간체 37
4-(5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00132
단계 1: 1-(2,4-디클로로페닐)부탄-1,3-디온
Figure 112018021624020-pct00133
중간체 22의 단계 1에 기술된 절차와 같이 무수 THF(10 mL)에서 수소화나트륨(60% w/w, 653 mg, 16.3 mmol)의 존재에서 2,4-디클로로아세토페논(1.03 g, 5.44 mmol)을 에틸 아세테이트(2.1 mL, 21.7 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 561 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (s, 3H), 6.04 (s, 2H), 7.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
단계 2: 5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸
Figure 112018021624020-pct00134
중간체 22의 단계 2에 기술된 절차와 같이 2,2,2,-트리플루오로에탄올 (5.0 mL)에서 단계 1 중간체 (503 mg, 2.17 mmol)를 4-니트로페닐 하이드라진(334 mg, 2.17 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 498 mg의 산물을 얻었다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.32 (s, 3H), 6.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 248 (M-H)-.
단계 3: 4-(5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 철 분말(238 mg, 4.27 mmol) 및 염화암모늄(761 mg, 714.2 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(496 mg, 1.42 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 210 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.25 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.67 (d, J = 9.9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 318 (M+H)+.
중간체 38
4-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00135
단계 1: 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00136
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(20 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(1.35 g, 12.73 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(151 mg, 0.21 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(1.0 g, 4.24 mmol)를 2-클로로-4-플루오로페닐보론산(888 mg, 5.09 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 1.14 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64-7.69 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(2-클로로-4-플루오로페닐)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(50 mL, 5:1)에서 철 분말(559 mg, 10.0 mmol) 및 염화암모늄(1.8 g, 33.36 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(1.1 g, 3.34 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 732 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.40 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
중간체 39
4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00137
단계 1:2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00138
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(30 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(1.35 g, 12.73 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(151 mg, 0.21 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(1.0 g, 4.24 mmol)를 2-에틸페닐보론산(764 mg, 5.09 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 1.23 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.83 (d, J = 5.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 306 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(60 mL, 5:1)에서 철 분말(658 mg, 11.8 mmol) 및 염화암모늄(2.1 g, 39.3 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(1.2 g, 3.93 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 790 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.34 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 276 (M+H)+.
중간체 40
4-(3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00139
단계 1: 2-클로로-3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00140
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 아세토니트릴(20 mL)에서 탄산칼륨(556 mg, 4.03 mmol)의 존재에서 2,3-디클로로피라진(300 mg, 2.01 mmol)을 1-(2-메톡시에틸)피페라진 염화수소산염(364 mg, 2.01 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 108 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68-2.73 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 3.52-3.62 (m, 6H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 257 (M+H)+.
단계 2:4-(3-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)피라진-2-일)아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(161 mg, 1.17 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(16 mg, 0.02 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(100 mg, 0.39 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(102 mg, 0.46 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 98 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19-2.23 (m, 2H), 2.64-2.72 (m, 6H), 3.32-3.36 (m, 7H), 3.60 (br s, 2H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
중간체 41
1-(4-(3-(4-아미노페닐)피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure 112018021624020-pct00141
단계 1: 1-(4-(3-클로로피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논
Figure 112018021624020-pct00142
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 아세토니트릴(5.0 mL)에서 탄산세슘(437 mg, 1.34 mmol)의 존재에서 2,3-디클로로피라진(100 mg, 0.67 mmol)을 1-(3-메틸피페라진-1-일)에타논(119 mg, 0.84 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 46 mg의 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 255 (M+H)+.
단계 2:1-(3-메틸-4-(3-(4-니트로페닐)피라진-2-일)피페라진-1-일)에타논
Figure 112018021624020-pct00143
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(326 mg, 2.36 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(32 mg, 0.04 mmol)를 이용하여 단계 1 중간체(200 mg, 0.78 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(235 mg, 0.94 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 219 mg의 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 342 (M+H)+.
단계 3: 1-(4-(3-(4-아미노페닐)피라진-2-일)-3-메틸피페라진-1-일)에타논
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(164 mg, 2.93 mmol) 및 염화암모늄(313 mg, 5.86 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(200 mg, 0.59 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 147 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96, 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H, 회전이성질체), 2.04, 2.10 (s, 3H, 회전이성질체), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.82-4.09 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 312 (M+H)+.
중간체 42
4-(3-(피리미딘-5-일)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00144
단계 1: 5-(3-클로로피라진-2-일)피리미딘
Figure 112018021624020-pct00145
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(20 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(1.39 g, 10.1 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(137 mg, 0.17 mmol)의 존재에서 2,3-디클로로피라진(500 mg, 3.36 mmol)을 피리미딘-5-보론산(499 mg, 4.03 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 147 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 9.31 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 193 (M+H)+.
단계 2:5-(3-(4-니트로페닐)피라진-2-일)피리미딘
Figure 112018021624020-pct00146
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(301 mg, 2.18 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(30 mg, 0.04 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(140 mg, 0.73 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(217 mg, 0.87 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 156 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.77 (s, 2H), 8.83 (s, 2H), 9.22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
단계 3: 4-(3-(피리미딘-5-일)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(150 mg, 2.69 mmol) 및 염화암모늄(287 mg, 5.37 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(150 mg, 0.54 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 97 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.23 (br s, 2H), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 8.85 (s, 2H), 9.15 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 250 (M+H)+.
중간체 43
4-(3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00147
단계 1:2-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00148
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(528 mg, 13.8 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(52 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.27 mmol)을 4-플루오로-2-메틸페닐보론산(294 mg, 1.90 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 223 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.98 (s, 3H), 7.01 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
단계 2: 4-(3-(4-플루오로-2-메틸페닐)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(194 mg, 3.47 mmol) 및 염화암모늄(372 mg, 6.95 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(215 mg, 0.69 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 163 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.90 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00-7.10 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 8.53 (s 1H), 8.63 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
중간체 44
4-(3-(4-클로로페닐)피리딘-4-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00149
단계 1: 3-브로모-4-(4-니트로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00150
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(20 mL, 3:1)에서 탄산세슘(2.07 g, 6.39 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(155 mg, 0.21 mmol)을 이용하여 3,4-디브로모피리딘(1.01 g, 4.26 mmol)을 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(1.06 g, 4.26 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 455 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H) ; ESI-MS (m/z) 281 (M+2H)+.
단계 2: 3-(4-클로로페닐)-4-(4-니트로페닐)피리딘
Figure 112018021624020-pct00151
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(514 mg, 4.85 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(59 mg, 0.08 mmol)를 이용하여 단계 1 중간체(451 mg, 1.62 mmol)를 4-클로로페닐보론산(253 mg, 1.62 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 279 mg의 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 311 (M+H)+.
단계 3: 4-(3-(4-클로로페닐)피리딘-4-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 철 분말(119 mg, 2.13 mmol) 및 염화암모늄(380 mg, 7.11 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(221 mg, 0.71 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 113 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.28 (s, 2H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+.
중간체 45
4-(3-(2,4-디메틸페닐)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00152
단계 1:2-(2,4-디메틸페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00153
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(528 mg, 3.81 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(52 mg, 0.06 mmol)를 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.27 mmol)을 2,4-디메틸페닐보론산(286 mg, 1.91 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 298 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.97 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 6.99-7.07 (s, 3H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.68 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 306 (M+H)+.
단계 2:4-(3-(2,4-디메틸페닐)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(24 mL, 5:1)에서 철 분말(265 mg, 4.75 mmol) 및 염화암모늄(508 mg, 9.5 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(290 mg, 0.95 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 243 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.92 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 6.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.55 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 276 (M+H)+.
중간체 46
4-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00154
단계 1:2-(2-플루오로-4-메틸페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00155
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(528 mg, 13.8 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(52 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.27 mmol)을 2-플루오로-4-메틸페닐보론산(294 mg, 1.90 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 298 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.33 (s, 3H), 6.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.83 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 310 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(2-플루오로-4-메틸페닐)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(262 mg, 4.69 mmol) 및 염화암모늄(501 mg, 9.38 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(290 mg, 0.94 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 163 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.34 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.61 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
중간체 47
2-(4-아미노페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112018021624020-pct00156
단계 1: (N)-N'-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-((디메틸아미노)메틸렌)-4-니트로벤지미다미드
Figure 112018021624020-pct00157
THF(10 mL) 내 4-니트로벤조니트릴(250 mg, 1.69 mmol), 2-클로로-4-플루오로아닐린(243 μL. 2.02 mmol) 및 염화알루미늄(247 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 농축된 염화수소산으로 퀀칭시킨 뒤 산물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 THF(10 mL)에 용해시키고 DMF-DMA(338 μL. 2.53 mmol)를 RT에서 부가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 후에 RT까지 냉각시키고 농축하여 537 mg의 미정제 산물을 얻었으며 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-(4-니트로페닐)피리미딘-4(3H)-온
Figure 112018021624020-pct00158
에틸 아세테이트(10 mL) 내 단계 1 중간체(537 mg, 1.54 mmol)의 교반된 용액에 (트리메틸실릴)케텐(527 mg, 4.62 mmol)을 부가하고 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 236 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.75-7.82 (m, 1H), 8.13-8.20 (m, 3H); APCI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
단계 3: 2-(4-아미노페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리미딘-4(3H)-온
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(73 mg, 1.30 mmol) 및 염화암모늄(234 mg, 4.37 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(151 mg, 0.44 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 102 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.59 (s, 2H), 6.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+.
중간체 48
4-(3-(2,4-디클로로페닐)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00159
단계 1:2-(2,4-디클로로페닐)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00160
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(528 mg, 3.81 mmol) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(52 mg, 0.06 mmol)를 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(300 mg, 1.27 mmol)을 2,4-디클로로페닐보론산(364 mg, 1.91 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 223 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55-7.68 (m, 5H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 11.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
단계 2:4-(3-(2,4-디클로로페닐)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(177 mg, 3.18 mmol) 및 염화암모늄(339 mg, 6.36 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(220 mg, 0.64 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 162 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.41 (s, 2H), 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+.
중간체 49
(4-(3-(4-아미노페닐)피라진-2-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논
Figure 112018021624020-pct00161
단계 1:(4-(3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논
Figure 112018021624020-pct00162
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 아세토니트릴(15 mL)에서 탄산칼륨(93 mg, 0.67 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(100 mg, 0.67 mmol)을 사이클로프로필(피페라진-1-일)메타논 트리플루오로아세테이트 염(180 mg, 0.67 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 49 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.82 (m, 2H), 0.98-1.03 (m, 2H), 1.75-1.79 (m, 1H), 3.46-3.550 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 8.13 (s, 1H).
단계 2:(4-(3-(4-아미노페닐)피라진-2-일)피페라진-1-일)(사이클로프로필)메타논
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(16 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(389 mg, 2.81 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(77 mg, 0.09 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(250 mg, 0.93 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(246 mg, 1.13 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 198 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.68-0.72 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 1H), 3.07-3.12 (m, 4H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 324 (M+H)+.
중간체 50
3-(4-아미노페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00163
단계 1: 3-클로로-N-(4-클로로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00164
0℃에서 THF(5.0 mL) 내 4-클로로아닐린(645 mg, 5.06 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1M, 5.0 mL, 5.06 mmol)를 부가하고 혼합물을 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. THF(5.0 mL) 내 2,3-디클로로피라진 (503 mg, 3.38 mmol)의 용액을 0℃에서 반응 혼합물에 천천히 부가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고 물(10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(25 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 63 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.92 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 240 (M+H)+, 242 (M+2H)+.
단계 2: 3-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-메틸피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00165
0℃에서 DMF(5.0 mL) 내 단계 1 중간체(1.06 g, 4.43 mmol)의 교반된 현탁액에 수소화나트륨(60% w/w, 213 mg, 5.32 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 10-15분간 교반하였다. 메틸 아이오다이드(333 μL. 5.32 mmol)를 반응 혼합물에 부가하고 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 염화암모늄 용액(20 mL)으로 퀀칭시키고 물(10 mL)로 희석하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 723 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.38 (s, 3H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.43 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 254 (M)+.
단계 3: 3-(4-아미노페닐)-N-(4-클로로페닐)-N-메틸피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(254 mg, 2.39 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (59 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(203 mg, 0.78 mmol)를 4-아미노페닐보론산(280 mg, 0.96 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 143 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.22 (s, 3H), 5.40 (br s, 2H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 311 (M+H)+.
중간체 51
3-(4-아미노페닐)-N-벤질-N-메틸피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00166
단계 1: N-벤질-3-클로로피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00167
1,4-디옥산(20 mL) 내 2,3-디클로로피라진(1.0 g, 6.71 mmol) 및 벤질 아민(880 μL. 8.05 mmol)교반된 용액에 트리에틸아민(1.4 mL, 10.07 mmol)을 부가하고 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하였다. 유기 추출물을 1N HCl (50 mL) 이후 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축하고 이렇게 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 613 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.19-7.31 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 7.96 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 220 (M+H)+.
단계 2: N-벤질-3-클로로-N-메틸피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00168
중간체 50의 단계 2에 기술된 절차와 같이 수소화나트륨 (60% w/w, 130 mg, 3.27 mmol)의 존재에서 단계 1 중간체(599 mg, 2.72 mmol)를 메틸 아이오다이드(205 μL. 3.27 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 573 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.92 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
단계 3: 3-(4-아미노페닐)-N-벤질-N-메틸피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(452 mg, 4.27 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (52 mg, 0.07 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(333 mg, 1.42 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(498 mg, 1.71 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 270 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.59 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
중간체 52
3-(4-아미노페닐)-N-벤질피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00169
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(8.0 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(294 mg, 2.77 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (66 mg, 0.09 mmol)을 이용하여 N-벤질-3-클로로피라진-2-아민(중간체 51의 단계 1)(203 mg, 0.92 mmol)을 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(323 mg, 1.10 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 152 mg의 산물을 얻었다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.51 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.46 (br s, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.74-6.78 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 277 (M+H)+.
중간체 53
3-(4-아미노페닐)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00170
단계 1: 3-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00171
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 1,4-디옥산(40 mL)에서 N,N-디이소프로필에틸아민(7.9 mL, 46 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(2.3 g, 15.4 mmol)을 DL-1-페닐에탄아민(2.16 mL, 17.0 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 353 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.19-5.23 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.56 (s, 1H).
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(280 mg, 2.64 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (63 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(206 mg, 0.88 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(308 mg, 1.06 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 105 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.44 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 5.11-5.12 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.06-6.10 (m, 1H), 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.19-7.41 (m, 6H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H).
중간체 54
(R)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00172
단계 1: (R)-3-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00173
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMF(10 mL)에서 탄산칼륨(1.4 g, 10.1 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(503 mg, 3.37 mmol)을 (R)-(+)-α-메틸벤질아민(430 μL. 3.37 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 243 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.17-5.23 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
단계 2: (R)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(370 mg, 3.49 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (71 mg, 0.09 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(232 mg, 0.99 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(435 mg, 1.49 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 210 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.12-5.18 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 6.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.77 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 291 (M+H)+.
중간체 55
(R)-3-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00174
단계 1: (R)-3-클로로-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00175
중간체 50의 단계 2에 기술된 절차와 같이 DMF(10 mL)에서 수소화나트륨 (60% w/w, 103 mg, 2.58 mmol)의 존재에서 (R)-3-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민(중간체 54의 단계 1)(503 mg, 2.15 mmol)를 메틸 아이오다이드(180 μL. 2.79 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 323 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 5.40-5.44 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 248 (M+H)+.
단계 2: (R)-3-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(388 mg, 3.65 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (44 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(302 mg, 1.22 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(530 mg, 1.82 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 183 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.22-5.26 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 305 (M+H)+.
중간체 56
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00176
단계 1: (S)-3-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00177
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMF(30 mL)에서 탄산칼륨(5.56 g, 40.2 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(2.0 g, 13.4 mmol)을 (S)-(-)-α-메틸벤질아민(4.56 mL, 20.13 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 2.3 g의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.16-5.23 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(340 mg, 3.20 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (38 mg, 0.05 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(250 mg, 1.07 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(374 mg, 1.28 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 190 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.12-5.16 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 291 (M+H)+.
중간체 57
S)-3-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00178
단계 1: (S)-3-클로로-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00179
중간체 50의 단계 2에 기술된 절차와 같이 DMF(10 mL)에서 수소화나트륨 (60% w/w, 103 mg, 2.58 mmol)의 존재에서 (S)-3-클로로-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민(중간체 56의 단계 1)(503 mg, 2.15 mmol)를 메틸 아이오다이드(180 μL. 2.79 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 402 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 5.37-5.42 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 8.19 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 248 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(388 mg, 3.65 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (44 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(302 mg, 1.22 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(425 mg, 1.46 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 230 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.22-5.28 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 305 (M+H)+.
중간체 58
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00180
단계 1: (S)-3-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00181
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMF(10 mL)에서 탄산칼륨(890 mg, 6.44 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(320 mg, 2.15 mmol)을 (S)-1-(4-클로로페닐)에탄아민(456 μL. 3.22 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 243 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 5.13-5.17 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 269 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 4:1)에서 탄산나트륨(300 mg, 2.83 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (67 mg, 0.09 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(253 mg, 0.94 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(330 mg, 1.13 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 162 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 6.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+.
중간체 59
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00182
단계 1: (S)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)-3-(4-니트로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00183
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(6.0 mL)에서 플루오르화세슘(268 mg, 1.71 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (101 mg, 0.43 mmol)을 (S)-1-(3-클로로페닐)에탄아민 염화수소산염(82 mg, 0.43 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 106 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.17-5.21 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(3-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(48 mg, 0.85 mmol) 및 염화암모늄(152 mg, 2.85 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(101 mg, 0.28 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 79 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 5.08-5.12 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 6.65-7.69 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H)
중간체 60
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N-메틸피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00184
단계 1: (S)-3-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N-메틸피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00185
중간체 50의 단계 2에 기술된 절차와 같이 수소화나트륨(60% w/w, 83 mg, 2.08 mmol)의 존재에서 (S)-3-클로로-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민(중간체 51의 단계 1)(371 mg, 1.38 mmol)를 메틸 아이오다이드(130 μL. 2.08 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 352 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 5.35-5.40 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 283 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(4-클로로페닐)에틸)-N-메틸피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 탄산나트륨(381 mg, 3.60 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (43 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(341 mg, 1.20 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(422 mg, 1.45 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 162 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.25-5.28 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+.
중간체 61
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00186
단계 1: (S)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)-3-(4-니트로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00187
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(390 mg, 2.57 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (202 mg, 0.86 mmol)을 (S)-1-(2-클로로페닐)에탄아민 염화수소산염(198 mg, 1.03 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 219 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.42-5.49 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(90 mg, 1.62 mmol) 및 염화암모늄(290 mg, 5.41 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(192 mg, 0.54 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 140 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.33 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+.
중간체 62
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00188
단계 1: (S)-N-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에틸)-3-(4-니트로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00189
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(523 mg, 3.44 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 (S)-1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에탄아민 염화수소산염(197 mg, 1.03 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 190 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 5.26-5.30 (m, 1H), 6.88-6.95 (m, 3H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95-8.01 (m, 3H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 353 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(86 mg, 1.54 mmol) 및 염화암모늄(275 mg, 5.14 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(181 mg, 0.51 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 130 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.75 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 323 (M+H)+.
중간체 63
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00190
단계 1: (S)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)-3-(4-니트로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00191
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(523 mg, 3.44 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 (S)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄아민 염화수소산염(176 mg, 0.95 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 216 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 5.26-5.30 (m, 1H), 6.82-6.92 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 349 (M+H)+.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(2,4-디메틸페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(100 mg, 1.80 mmol) 및 염화암모늄(320 mg, 5.99 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(209 mg, 0.60 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 140 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 5.20-5.24 (m, 1H), 5.56 (br s, 2H), 5.97-6.02 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 319 (M+H)+.
중간체 64
(S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00192
단계 1: (S)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)-3-(4-니트로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00193
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(524 mg, 3.44 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 (S)-1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄아민 염화수소산염(217 mg, 1.03 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 103 mg의 산물을 얻었다. 산물을 특징분석 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (S)-3-(4-아미노페닐)-N-(1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(44 mg, 0.79 mmol) 및 염화암모늄(140 mg, 2.63 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(98 mg, 0.26 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 62 mg의 산물을 얻었다. 산물을 특징분석 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체 65
3-(4-아미노페닐)-N-(사이클로헥실메틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00194
단계 1: N-(사이클로헥실메틸)-3-(4-니트로페닐)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00195
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(392 mg, 2.58 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 사이클로헥실메탄아민(146 mg, 1.29 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 121 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.85-0.95 (m, 2H), 1.07-1.17 (m, 3H), 1.51-1.80 (m, 6H), 3.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 311 (M-H)-.
단계 2: 3-(4-아미노페닐)-N-(사이클로헥실메틸)피라진-2-아민
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(62 mg, 1.10 mmol) 및 염화암모늄(197 mg, 3.68 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(115 mg, 0.37 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 84 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.88-0.93 (m, 3H), 1.12-1.18 (m, 3H), 1.60-1.76 (m, 5H), 3.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.02-6.06 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.82 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 283 (M+H)+.
중간체 66
(S)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00196
단계 1: (S)-3-클로로-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00197
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(530 mg, 3.48 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(130 mg, 0.87 mmol)을 (S)-1-(2-클로로페닐)에탄아민 염화수소산염(250 mg, 1.31 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 159 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.42-5.47 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.92 (s, 1H).
단계 2: (S)-3-(4-아미노-3-플루오로페닐)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(8.0 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(180 mg, 1.69 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(46 mg, 0.06 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(151 mg, 0.56 mmol)를 4-아미노-3-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(160 mg, 0.68 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 159 mg의 산물을 얻었다;1H NMR (300 MHz DMSO-d 6) δ 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.94 (s, 1H), 5.38-5.42 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 6.60 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 2H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
중간체 67
(S)-3-(4-아미노-2-플루오로페닐)-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민
Figure 112018021624020-pct00198
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO 및 물의 혼합물(10 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(244 mg, 2.30 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(63 mg, 0.08 mmol)을 이용하여 (S)-3-클로로-N-(1-(2-클로로페닐)에틸)피라진-2-아민(중간체 66의 단계 1)(206 mg, 0.77 mmol)을 4-아미노-2-플루오로페닐보론산 피나콜 에스테르(273 mg, 1.15 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 149 mg의 산물을 얻었다;1H NMR (300 MHz DMSO-d 6) δ 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 5.38-5.43 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 6.27 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.39-6.51 (m, 2H), 7.09-7.23 (m, 3H), 7.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
중간체 68
4-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00199
단계 1: 2-(벤질옥시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00200
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(280 mg, 1.84 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(109 mg, 0.46 mmol)을 벤질 알코올(72 μL. 0.69 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 96 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.52 (s, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 2H), 8.31-8.35 (m, 5H), 8.44 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 308 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(벤질옥시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(49 mg, 0.87 mmol) 및 염화암모늄(155 mg, 2.89 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(89 mg, 0.29 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 72 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.46 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.20 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 278 (M+H)+.
중간체 69
4-(3-(1-페닐에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00201
단계 1: 2-(4-니트로페닐)-3-(1-페닐에톡시)피라진
Figure 112018021624020-pct00202
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(392 mg, 2.58 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 1-페닐에탄올(156 μL. 1.29 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 196 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.28-6.32 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(1-페닐에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(99 mg, 1.76 mmol) 및 염화암모늄(315 mg, 5.88 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(189 mg, 0.59 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 141 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.67 (br s, 2H), 6.25 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24-7.43 (m, 5H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 70
4-(3-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00203
단계 1: 2-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00204
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(261 mg, 1.72 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 2-클로로-4-플루오로벤질알코올(152 μL. 0.94 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 261 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.56 (s, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 8.28-8.37 (m, 5H), 8.46 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 360 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-((2-클로로-4-플루오로벤질)옥시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(116 mg, 2.08 mmol) 및 염화암모늄(370 mg, 6.92 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(249 mg, 0.69 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 120 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.49 (s, 2H), 5.58 (br s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
중간체 71
(R)-4-(3-(1-페닐에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00205
단계 1: (R)-2-(4-니트로페닐)-3-(1-페닐에톡시)피라진
Figure 112018021624020-pct00206
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(326 mg, 2.15 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 (R)-1-페닐에탄올(109 μL. 0.95 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 211 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.35 (s, 5H).
단계 2: (R)-4-(3-(1-페닐에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(118 mg, 2.10 mmol) 및 염화암모늄(374 mg, 70.0 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(204 mg, 0.70 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 142 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.56 (br s, 2H), 6.25 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.44 (m, 5H), 7.89-7.93 (m, 3H), 8.14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 72
(S)-4-(3-(1-페닐에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00207
단계 1: (S)-2-(4-니트로페닐)-3-(1-페닐에톡시)피라진
Figure 112018021624020-pct00208
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(325 mg, 2.15 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 (S)-1-페닐에탄올(114 μL. 0.91 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 130 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.29-6.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
단계 2: (S)-4-(3-(1-페닐에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(69 mg, 1.23 mmol) 및 염화암모늄(220 mg, 4.11 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(120 mg, 0.41 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 87 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.56 (s, 2H), 6.23-6.27 (m, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.89-7.93 (m, 3H), 8.14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
중간체 73
4-(3-(1-(2-사이클로프로필페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00209
단계 1: 2-(1-(2-사이클로프로필페닐)에톡시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00210
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(15 mL)에서 플루오르화세슘(770 mg, 5.07 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (400 mg, 1.69 mmol)을 1-(2-사이클로프로필페닐)에탄올(275 mg, 1.69 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 260 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.59-0.63 (m, 1H), 0.73-0.77 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.09-2.13 (m, 1H), 6.76-6.81 (m, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 362 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(1-(2-사이클로프로필페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(92 mg, 1.65 mmol) 및 염화암모늄(296 mg, 5.53 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(200 mg, 0.55 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 140 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.60-0.64 (m, 1H), 0.74-0.78 (m, 1H), 0.90-0.95 (m, 2H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.11-2.15 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 7.01-7.05 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 3H), 8.12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 332 (M+H)+.
중간체 74
4-(3-(1-페닐사이클로프로폭시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00211
단계 1: 2-(4-니트로페닐)-3-(1-페닐사이클로프로폭시)피라진
Figure 112018021624020-pct00212
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(389 mg, 2.56 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1)(151 mg, 0.64 mmol)을 1-페닐사이클로프로판올(129 mg, 0.96 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 76 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.39-1.43 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 5H), 8.21 (s, 1H), 8.30-8.41 (m, 5H).
단계 2: 4-(3-(1-페닐사이클로프로폭시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(36 mg, 0.64 mmol) 및 염화암모늄(116 mg, 2.16 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(72 mg, 0.22 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 65 mg의 산물을 얻었다. 산물을 특징분석 없이 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체 75
(R)-4-(3-(1-(2-클로로페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00213
단계 1: (R)-2-(1-(2-클로로페닐)에톡시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00214
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(580 mg, 3.82 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (300 mg, 1.27 mmol)을 (R)-1-(2-클로로페닐)에탄올(209 mg, 1.33 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 374 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.44-7.49 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.38 (s, 4H).
단계 2: (R)-4-(3-(1-(2-클로로페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(25 mL, 5:1)에서 철 분말(172 mg, 3.08 mmol) 및 염화암모늄(550 mg, 10.28 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(366 mg, 1.03 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 230 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.58 (s, 2H), 6.45-6.50 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 3H), 8.15 (s, 1H).
중간체 76
(S)-4-(3-(1-(2-클로로페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00215
단계 1: (S)-2-(1-(2-클로로페닐)에톡시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00216
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(580 mg, 3.82 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (300 mg, 1.27 mmol)을 (S)-1-(2-클로로페닐)에탄올(209 mg, 1.33 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 398 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 6.50-6.54 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.38 (s, 5H).
단계 2: (S)-4-(3-(1-(2-클로로페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(185 mg, 3.30 mmol) 및 염화암모늄(589 mg, 11.01 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(392 mg, 1.10 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 246 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 5.57 (s, 2H), 6.44-6.48 (m, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 3H), 8.14 (s, 1H).
중간체 77
4-(3-(2-클로로페녹시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00217
단계 1: 2-(2-클로로페녹시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00218
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(5.0 mL)에서 탄산세슘(415 mg, 1.27 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (200 mg, 0.85 mmol)을 2-클로로페놀(131 mg, 1.02 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 151 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.40 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41 (s, 4H), 8.60 (s, 1H).
단계 2: 4-(3-(2-클로로페녹시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(129 mg, 2.30 mmol) 및 염화암모늄(247 mg, 4.61 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(151 mg, 0.46 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 89 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.62 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90-7.97 (m, 3H), 8.35 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
중간체 78
(R)-4-(3-(1-(2-클로로-4-메틸페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00219
단계 1: (R)-2-(1-(2-클로로-4-메틸페닐)에톡시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00220
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(392 mg, 2.58 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 (R)-1-(2-클로로-4-메틸페닐)에탄올(147 mg, 0.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 161 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 6.46-6.50 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 370 (M+H)+.
단계 2: (R)-4-(3-(1-(2-클로로-4-메틸페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(85 mg, 1.52 mmol) 및 염화암모늄(272 mg, 5.08 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(188 mg, 0.51 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 140 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.25 (s, 3H), 5.55 (s, 2H), 6.41-6.45 (m, 1H), 6.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 3H), 8.13 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 340 (M+H)+.
중간체 79
4-(3-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00221
단계 1: 3,5-디메틸-4-(((3-(4-니트로페닐)피라진-2-일)옥시)메틸)이속사졸
Figure 112018021624020-pct00222
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(216 mg, 1.43 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (112 mg, 0.48 mmol)을 (3,5-디메틸이속사졸-4-일)메탄올(61 mg, 0.48 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 109 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.32-8.38 (m, 3H), 8.43 (s, 1H).
단계 2: 4-(3-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(52 mg, 0.94 mmol) 및 염화암모늄(167 mg, 3.13 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(102 mg, 0.31 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 56 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.21 (s, 1H).
중간체 80
4-(3-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00223
단계 1: 3,5-디메틸-4-(2-((3-(4-니트로페닐)피라진-2-일)옥시)에틸)이속사졸
Figure 112018021624020-pct00224
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(392 mg, 2.58 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에탄올(121 mg, 0.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 149 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.10 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.28-8.33 (m, 3H), 8.40 (s, 1H).
단계 2: 4-(3-(2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(70 mg, 1.24 mmol) 및 염화암모늄(221 mg, 4.14 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(141 mg, 0.41 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 121 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.14 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.16 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 311 (M+H)+.
중간체 81
4-(3-((2-클로로벤질)옥시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00225
단계 1: 2-((2-클로로벤질)옥시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00226
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘((392 mg, 2.58 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 2-클로로벤질알코올(123 mg, 0.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 110 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 5.59 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 2H), 8.28-8.32 (m, 5H), 8.46 (s, 1H).
단계 2: 4-(3-((2-클로로벤질)옥시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(49 mg, 0.88 mmol) 및 염화암모늄(158 mg, 2.95 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(101 mg, 0.29 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 78 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.52 (s, 4H), 6.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.22 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 312 (M+H)+.
중간체 82
4-(3-(2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00227
단계 1: 5-(2-((3-클로로피라진-2-일)옥시)에틸)-4-메틸티아졸
Figure 112018021624020-pct00228
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(10 mL)에서 플루오르화세슘(612 mg, 4.01 mmol)을 이용하여 2,3-디클로로피라진(200 mg, 1.34 mmol)을 2-(4-메틸티아졸-5-일)에탄올(230 mg, 1.61 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 326 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.93-8.01 (m, 2H), 8.63 (s, 1H).
단계 2: 4-메틸-5-(2-((3-(4-니트로페닐)피라진-2-일)옥시)에틸)티아졸
Figure 112018021624020-pct00229
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(259 mg, 1.88 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(26 mg, 0.03 mmol)를 이용하여 단계 1 중간체(160 mg, 0.63 mmol)를 4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(187 mg, 0.75 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 96 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.27 (s, 3H), 3.32 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.26-8.33 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
단계 3: 4-(3-(2-(4-메틸티아졸-5-일)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(18 mL, 5:1)에서 철 분말(73 mg, 1.31 mmol) 및 염화암모늄(141 mg, 2.63 mmol)을 이용하여 단계 2 중간체(90 mg, 0.26 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 56 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.32 (s, 3H), 3.31 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 313 (M+H)+.
중간체 83
4-(3-(사이클로헥실메톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00230
단계 1: 2-(사이클로헥실메톡시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00231
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(392 mg, 2.58 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.86 mmol)을 사이클로헥실메탄올(99 mg, 0.86 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 141 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.03-1.28 (m, 5H), 1.68-1.81 (m, 6H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.25-8.32 (m, 2H), 8.33-8.41 (m, 4H).
단계 2: 4-(3-(사이클로헥실메톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(70 mg, 1.26 mmol) 및 염화암모늄(225 mg, 4.21 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(132 mg, 0.42 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 103 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.00-1.24 (m, 5H), 1.68-1.81 (m, 5H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 282 (M-H)-.
중간체 84
4-(3-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00232
단계 1: 2-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00233
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(418 mg, 2.75 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (162 mg, 0.69 mmol)을 3-(벤질옥시)아제티딘 염화수소산염(151 mg, 0.76 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 217 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.52-3.59 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.33-4.39 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 5H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 363 (M+H)+.
단계 2: 4-(3-(3-(벤질옥시)아제티딘-1-일)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(10 mL, 5:1)에서 철 분말(97 mg, 1.72 mmol) 및 염화암모늄(308 mg, 5.76 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(209 mg, 0.57 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 161 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.32-3.57 (m, 2H), 3.86-3.91 (m, 2H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28-7.32 (m, 7H), 7.96 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 333 (M+H)+.
중간체 85
2-((3-(4-아미노페닐)피라진-2-일)아미노)-2-페닐에탄올
Figure 112018021624020-pct00234
단계 1: 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-2-페닐에탄올
Figure 112018021624020-pct00235
1,4-디옥산(15 mL) 내 2,3-디클로로피라진(1.0 g, 6.71 mmol) 및 (±)-아미노-2-페닐에탄올(1.02 g, 7.45 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 RT까지 냉각시키고 진공 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 물(30 mL) 이후 염수(40 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 548 mg의 요망되는 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.60-3.65 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 7.28-7.41 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
단계 2: 2-((3-(4-아미노페닐)피라진-2-일)아미노)-2-페닐에탄올
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산나트륨(255 mg, 2.40 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II). 디클로로메탄 복합체(65 mg, 0.08 mmol)를 이용하여 단계 1 중간체(200 mg, 0.80 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(210 mg, 0.96 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 127 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.34-3.42 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 4.80-4.84 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.56-5.58 (m, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.36 (m, 5H), 7.75 (s, 1H), 7.86 (s, 1H).
중간체 86
(R)-4-(3-(1-(2,4-디메틸페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00236
단계 1: (R)-2-(1-(2,4-디메틸페닐)에톡시)-3-(4-니트로페닐)피라진
Figure 112018021624020-pct00237
중간체 51의 단계 1에 기술된 절차와 같이 DMSO(8.0 mL)에서 플루오르화세슘(386 mg, 2.54 mmol)을 이용하여 2-클로로-3-(4-니트로페닐)피라진(중간체 11의 단계 1) (203 mg, 0.85 mmol)을 (R)-1-(2,4-디메틸페닐)에탄올(128 mg, 0.85 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 123 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 6.35-6.42 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.29-8.36 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
단계 2: (R)-4-(3-(1-(2,4-디메틸페닐)에톡시)피라진-2-일)아닐린
중간체 9의 단계 4에 기술된 절차와 같이 에탄올 및 물의 혼합물(12 mL, 5:1)에서 철 분말(56 mg, 1.00 mmol) 및 염화암모늄(180 mg, 3.34 mmol)을 이용하여 단계 1 중간체(117 mg, 0.33 mmol)를 환원시켜 표제 화합물을 제조하여 72 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.58 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.93-6.99 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
중간체 87
4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피라진-2-일)아닐린
Figure 112018021624020-pct00238
단계 1: tert-부틸 4-(3-클로로피라진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112018021624020-pct00239
중간체 7의 단계 1에 기술된 절차와 같이 디메틸아세트아미드(10 mL)에서 2,3-디클로로피라진(500 mg, 3.35 mmol)을 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(625 mg, 3.35 mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 882 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.57-3.60 (m, 4H), 7.91 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).
단계 2: 2-클로로-3-(피페라진-1-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00240
0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 내 단계 1 중간체(870 mg, 2.92 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(4.0 mL)을 부가하고 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨의 50% 수성 용액으로 염기성화하고(pH 10) 수성 혼합물을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 378 mg의 표제 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 199 (M+H)+.
단계 3: 2-클로로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피라진
Figure 112018021624020-pct00241
1,2-디클로로에탄(10 mL) 내 단계 2 중간체(378 mg, 1.90 mmol), 3-옥세타논(205 mg, 2.85 mmol) 및 촉매적 양의 아세트산의 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(806 mg, 3.85 mmol)를 반응 혼합물에 부가하고 밤새 RT에서 교반되게 한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(2 x 30 mL) 이후 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 273 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.52-2.56 (m, 4H), 3.52-3.62 (m, 5H), 4.65-3.73 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 8.11 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 255 (M+H)+.
단계 4: 4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피라진-2-일)아닐린
중간체 1의 단계 1에 기술된 절차와 같이 80℃에서 DMSO 및 물의 혼합물(12 mL, 3:1)에서 탄산칼륨(415 mg, 3.00 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II)(82 mg, 0.10 mmol)를 이용하여 단계 3 중간체(255 mg, 1.00 mmol)를 4-아미노페닐보론산 피나콜 에스테르(263 mg, 1.20 mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 123 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.28-2.32 (m, 3H), 3.08-3.12 (m, 4H), 3.37-3.46 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.42 (br s, 2H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 312 (M+H)+.
실시예
실시예는 하기 기술된 방법을 따라 제조하였다:
방법 A
N-(4-(3-(4-클로로페닐)피라진-2-일)페닐)-2-(4-(1,1-디플루오로프로필)페닐) 아세트아미드의 제조 (실시예 1)
Figure 112018021624020-pct00242
0℃에서 DMF(5.0 mL) 내 중간체 1(92 mg, 0.32 mmol) 및 중간체 2(70 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에 N,N’-디이소프로필에틸아민(160 μL. 0.97 mmol) 이후 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 내 50%, 194 μL. 0.65 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 밤새 RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(75 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 53 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.15-2.26 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.29-7.45 (m, 10 H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 10.32 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 477 (M+H)+.
방법 B
N-(4-(3-(4-클로로페닐)피라진-2-일)페닐)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시 프로필)페닐)아세트아미드의 제조 (실시예 2)
Figure 112018021624020-pct00243
단계 1: N-(4-(3-(4-클로로페닐)피라진-2-일)페닐)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)페닐)아세트아미드
Figure 112018021624020-pct00244
방법 A에 기술된 절차와 같이 RT에서 DMF(5.0 mL)에서 N,N’-디이소프로필에틸아민(269 μL. 1.57 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 내 50%, 624 μL. 1.05 mmol)를 이용하여 중간체 1(133 mg, 0.47 mmol) 및 중간체 3(120 mg, 0.52 mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 143 mg의 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 492 (M+H)+.
단계 2: N-(4-(3-(4-클로로페닐)피라진-2-일)페닐)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)아세트아미드
0℃에서 메탄올(5.0 mL) 내 단계 1 중간체(134 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(125 mg, 0.32 mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 염화암모늄(20 mL)으로 퀀칭시키고, 물(20 mL)에 쏟고 에틸 아세테이트(70 mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 64 mg의 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.07 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.99-4.06 (m, 1H), 5.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.39-7.45 (m, 7H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.67 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 10.34 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 494 (M+H)+.
방법 C
(S)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드의 제조 (실시예 52)
Figure 112018021624020-pct00245
단계 1: 2-(4-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드
Figure 112018021624020-pct00246
방법 A에 기술된 절차와 같이 DMF(6.0 mL)에서 N,N’-디이소프로필에틸아민(113 μL. 0.66 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 내 50%, 263 μL. 0.44 mmol)를 이용하여 중간체 39(60 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 3(50 mg, 0.22 mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 103 mg의 산물을 얻었다 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.95 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
단계 2: (S)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드(미정제)
Figure 112018021624020-pct00247
무수 THF (10 mL) 내 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘(톨루엔에 내 1M, 0.41 mL)[참고문헌 (i) Corey, E. J; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986-2012 (ii) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551-5553]의 교반된 용액에 0℃에서 보레인 디메틸 설파이드 복합체(86 μL. 0.91 mmol)를 부가하고 혼합물을 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. THF (10 mL) 내 단계 1 중간체(400 mg, 0.82 mmol)의 용액을 0℃에서 10분의 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 점적하여 부가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10 mL)로 퀀칭시키고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 371 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 6H), 7.36-7.49 (m, 6H), 8.67 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; 키랄 HPLC 순도: 84.85%.
단계 3: (S)-(S)-1-(4-(2-((4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,1-디플루오로프로판-2-일 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로파노에이트
Figure 112018021624020-pct00248
디클로로메탄(10 mL) 내 단계 2 산물(300 mg, 0.62 mmol), N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌(239 mg, 0.80 mmol) 및 DIPEA(0.3 mL, 1.84 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BOP(354 mg, 0.80 mmol) 및 DMAP(38 mg, 0.31 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 최대 RT까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석하고 포화 수성 염화암모늄 용액(100 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(100 mL), 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 이렇게 수득된 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 738 mg의 표제 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 769 (M+H)+.
단계 4: (S)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드
THF(3.0 mL), 메탄올(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물 내 단계 3 중간체(96 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(16 mg, 0.38 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고 산물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 38 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.02-4.05 (m, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.16-7.34 (m, 6H), 7.39-7.49 (m, 6H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.27 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; 키랄 HPLC 순도: 97.34%.
(R)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드의 제조 (실시예 53)
Figure 112018021624020-pct00249
단계 1: 2-(4-(1,1-디플루오로-2-옥소프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드
Figure 112018021624020-pct00250
방법 A에 기술된 절차와 같이 DMF(6.0 mL)에서 N,N’-디이소프로필에틸아민(113 μL. 0.66 mmol) 및 프로필포스폰산 무수물(EtOAc 내 50%, 263 μL. 0.44 mmol)를 이용하여 중간체 39(60 mg, 0.22 mmol) 및 중간체 3(50 mg, 0.22 mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 103 mg의 산물을 고체로 얻었다 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 7.16-7.30 (m, 5H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.95 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.29 (s, 1H).
단계 2: (R)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드(미정제)
Figure 112018021624020-pct00251
무수 THF (10 mL) 내 (S)-(+)-2-메틸-CBS-옥사보롤리딘(톨루엔 내 1M, 0.36 mL)[참고문헌 (i) Corey, E. J; Helal, C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986-2012 (ii) Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551-5553]의 교반된 용액에 0℃에서 보레인 디메틸 설파이드 복합체(75 μL. 0.79 mmol)를 부가하고 혼합물을 동일한 온도에서 20분간 교반하였다. THF (5.0 mL) 내 단계 1 중간체(350 mg, 0.72 mmol)의 용액을 0℃에서 10분의 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 점적하여 부가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(10 mL)로 퀀칭시키고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 338 mg의 표제 산물을 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 6H), 7.36-7.49 (m, 6H), 8.67 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; 키랄 HPLC 순도: 84.85%.
단계 3: (S)-(R)-1-(4-(2-((4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아미노)-2-옥소에틸)페닐)-1,1-디플루오로프로판-2-일 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로파노에이트
Figure 112018021624020-pct00252
디클로로메탄(15 mL) 내 단계 2 산물(150 mg, 0.30 mmol), N-벤질옥시카르보닐-L-페닐알라닌(120 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BOP(177 mg, 0.40 mmol) 및 DMAP(19 mg, 0.15 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 최대 RT까지 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 포화 수성 염화암모늄 용액(50 mL), 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(50 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축하고 이렇게 수득된 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 108 mg의 표제 산물을 얻었다; APCI-MS (m/z) 769 (M+H)+.
단계 4: (R)-2-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시프로필)페닐)-N-(4-(3-(2-에틸페닐)피라진-2-일)페닐)아세트아미드
THF(3.0 mL), 메탄올(1.0 mL) 및 물(1.0 mL)의 혼합물 내 단계 3 중간체(105 mg, 0.14 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 일수화물(17 mg, 0.40 mmol)을 부가하고 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(10 mL)으로 퀀칭시키고 산물을 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 수득된 잔사를 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 48 mg의 표제 산물을 고체로 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.84 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 2.26 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.14-7.34 (m, 6H), 7.40-7.49 (m, 6H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 10.28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; 키랄 HPLC 순도: 95.86%.
화학 명칭, 구조 중간체 번호, 제조 방법 및 실시예 3-51 & 54-99의 분석 데이터가 하기 표 1에 제공된다.
표 1: 화학 명칭, 구조 중간체 번호, 제조 방법 및 실시예 3-51 & 54-99의 분석 데이터
Figure 112018021624020-pct00253
Figure 112018021624020-pct00254
Figure 112018021624020-pct00255
Figure 112018021624020-pct00256
Figure 112018021624020-pct00257
Figure 112018021624020-pct00258
Figure 112018021624020-pct00259
Figure 112018021624020-pct00260
Figure 112018021624020-pct00261
Figure 112018021624020-pct00262
Figure 112018021624020-pct00263
Figure 112018021624020-pct00264
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Figure 112018021624020-pct00267
Figure 112018021624020-pct00268
Figure 112018021624020-pct00269
Figure 112018021624020-pct00270
Figure 112018021624020-pct00271
Figure 112018021624020-pct00272
Figure 112018021624020-pct00273
Figure 112018021624020-pct00274
Figure 112018021624020-pct00275
Figure 112018021624020-pct00276
Figure 112018021624020-pct00277
Figure 112018021624020-pct00278
Figure 112018021624020-pct00279
Figure 112018021624020-pct00280
Figure 112018021624020-pct00281
Figure 112018021624020-pct00282
Figure 112018021624020-pct00283
Figure 112018021624020-pct00284
Figure 112018021624020-pct00285
Figure 112018021624020-pct00286
약리학적 활성
생물학적 어세이
본 명세서에 기술된 화합물은 JBC 2011, 286, 26: 22707-10; 및 Drug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069-78에 기술된 바와 같은 TR-FRET 어세이(LanthaScreenTM은 Carlsbad, CA의 Invitrogen에서 입수가능함)을 이용하여 ROR 감마 조절 활성에 대해 분석되었다.
ROR 감마에 대한 TR-FRET 어세이:
이 어세이는 ROR 감마에 대한 작용제의 결합이 리간드 결합 도메인 내 나선 12 주변에 형태 변화를 야기하고, 이를 통해 보조-활성화 펩티드에 대한 더 높은 친화성을 도출한다는 원리를 기반으로 한다. ROR 감마는 항시적으로 활성이기 때문에, 어세이에서 사용되는 플루오레신-D22 보조-활성화 펩티드는 리간드의 부재시에 동원된다. 보조-활성화 펩티드의 결합은 TR-FRET 신호 증가를 야기하는 반면, 길항제의 결합은 보조-활성화 펩티드의 동원을 감소시키고, 이로써, 화합물이 없는 대조군과 비교하여 TR-FRET 신호의 감소를 야기한다. 어세이는 화합물과 함께 전-배양하는 단계와 이후 수용체로서 항-GST 태그된 테르븀 (Tb) 및 플루오레신 태그된 형광단의 부가 시의 검출 단계, 2-단계 절차를 사용하여 수행되었다.
시험 화합물 또는 기준 화합물 가령 T0901317(Calbiochem)을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해하고 10.0 mM 스톡 용액을 제조하고 요망되는 농도로 희석하였다. 반응물 내 DMSO의 최종 농도는 4% (v/v)이었다. 어세이 혼합물은 요망되는 농도의 화합물과 함께 또는 없이 25 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 5mM DTT 및 0.01% BSA를 함유하는 어세이 완충액 내에 10nM의 GST-태그 ROR 감마 리간드 결합 도메인(LBD)을 혼합함으로써 제조하였다. 반응물은 1시간 동안 22℃에서 배양하였다. 전-배양 단계는 300nM 플루오레신-D22 보조-활성화 펩티드 및 10nM 란타 선별 Tb-항 GST 항체를 함유하는 검출 혼합물을 반응 혼합물에 부가하여 종료시켰다. 5 분간 교반한 후 반응물을 추가로 1시간 동안 실온에서 배양하였고 키트 설명서(Invitrogen)에 따라 4℃에서 Infinite F500 판독기로 판독하였다.시험 화합물의 저해는 520/495의 TR-FRET 비율을 기초로 산출하였다. 활성은 대조 반응의 백분율로서 산출하였다. IC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 비선형회귀 분석에 의한 용량 반응 곡선으로부터 산출하였다.
제조된 화합물을 상기 어세이 절차를 이용하여 검사하였고 수득된 결과가 표 1에 제공된다. 1.0 μM 및 10.0 μM의 농도에서의 저해 백분율은 선택된 실시예에 대한 IC50 (nM) 세부값과 함께 표에 나타난다. 화합물은 500nM 미만, 바람직하게는 100nM 미만, 더 바람직하게는 50nM 미만의 IC50을 가진 것으로 발견되었다.
IC50 (nM) 값이 표 1에 제시되며, 여기서 "A"는 50 nM 미만의 IC50 값을 의미하고, "B"는 50.01 내지 100.0 nM 범위의 IC50 값을 의미하고 "C"는 100.01 초과 500.0 nM까지의 IC50 값을 의미하며 "D"는 500.0 nM를 초과하는 IC50 값을 가리킨다.
표 2: 시험관내 선별 결과
S. N. 실시예 번호 % 저해 IC 50 범위
1 μ 10 μ
1. 실시예 1 80.93 81.51 A
2. 실시예 2 76.07 82.71 A
3. 실시예 3 73.97 84.76 B
4. 실시예 4 60.73 77.81 D
5. 실시예 5 81.48 84.41 A
6. 실시예 6 87.42 86.39 A
7. 실시예 7 82.98 86.21 A
8. 실시예 8 73.56 85.3 C
9. 실시예 9 55.24 72.12 D
10. 실시예 10 78.16 82.96 B
11. 실시예 11 78.76 83.8 A
12. 실시예 12 85.57 83.01 A
13. 실시예 13 82.69 84.39 A
14. 실시예 14 74.44 83.84 C
15. 실시예 15 72.19 80.64 C
16. 실시예 16 69.91 60.55 -
17. 실시예 17 60.46 74.44 -
18. 실시예 18 32.41 71.16 -
19. 실시예 19 42.16 48.79 -
20. 실시예 20 65.47 78.01 -
21. 실시예 21 37.41 38.32 -
22. 실시예 22 46.68 56.2 -
23. 실시예 23 36.56 68.59 -
24. 실시예 24 61.61 83.62 -
25. 실시예 25 18.89 59.74 -
26. 실시예 26 71.91 79.57 C
27. 실시예 27 78.57 83.46 A
28. 실시예 28 73.7 77.57 C
29. 실시예 29 77.07 79.83 A
30. 실시예 30 81.32 82.48 A
31. 실시예 31 77.74 81.65 A
32. 실시예 32 15.29 65.07 -
33. 실시예 33 27.32 75.76 -
34. 실시예 34 57.91 66.83 -
35. 실시예 35 72.79 73.32 C
36. 실시예 36 2.6 8.3 -
37. 실시예 37 71.1 73.5 A
38. 실시예 38 70.7 74.9 C
39. 실시예 39 65.5 72.8 -
40. 실시예 40 71.4 76.9 A
41. 실시예 41 4.2 48.7 -
42. 실시예 42 51.9 76.1 -
43. 실시예 43 12.21 33.58 -
44. 실시예 44 76.87 84.14 A
45. 실시예 45 81.09 80.8 A
46. 실시예 46 69.96 77.08 -
47. 실시예 47 82.32 82.33 A
48. 실시예 48 79.22 84.07 A
49. 실시예 49 83.95 88.78 A
50. 실시예 50 83.15 82.98 A
51. 실시예 51 73.23 81.03 A
52. 실시예 52 78.62 84 A
53. 실시예 53 70.49 77.01 A
54. 실시예 54 23.1 42.4 -
55. 실시예 55 56.5 64.6 -
56. 실시예 56 73.44 85.81 C
57. 실시예 57 69.4 85.2 -
58. 실시예 58 80.3 90.7 C
59. 실시예 59 58.65 79.73 -
60. 실시예 60 69.57 82.97 C
61. 실시예 61 84.15 91.38 B
62. 실시예 62 65.6 84.79 -
63. 실시예 63 86.85 91.23 B
64. 실시예 64 76.23 84.93 C
65. 실시예 65 76.06 83.2 C
66. 실시예 66 88.41 90.15 A
67. 실시예 67 87.89 92.37 A
68. 실시예 68 93.52 96.9 A
69. 실시예 69 97.05 97.09 A
70. 실시예 70 94.1 93.75 A
71. 실시예 71 20.49 73.7 -
72. 실시예 72 86.9 93.39 A
73. 실시예 73 78.51 89.22 C
74. 실시예 74 79.25 89.87 B
75. 실시예 75 75.7 84.25 B
76. 실시예 76 78.06 87.5 C
77. 실시예 77 80.49 73.7 A
78. 실시예 78 89.59 93.87 A
79. 실시예 79 69.54 85.85 C
80. 실시예 80 69.47 86.27 C
81. 실시예 81 83.18 88.3 C
82. 실시예 82 37.88 80.06 -
83. 실시예 83 79.67 78.18 B
84. 실시예 84 83.77 81.93 B
85. 실시예 85 74.77 79.6 C
86. 실시예 86 84.51 86.05 B
87. 실시예 87 16.28 32.43 -
88. 실시예 88 87.37 85.55 A
89. 실시예 89 58.75 74.57 -
90. 실시예 90 90.71 93.86 A
91. 실시예 91 79.34 82.61 A
92. 실시예 92 83.54 88.04 B
93. 실시예 93 86.56 94.07 C
94. 실시예 94 15.85 45.59 -
95. 실시예 95 93.66 95.43 A
96. 실시예 96 47.68 77.2 -
97. 실시예 97 22.5 46.22 -
98. 실시예 98 89.55 89.01 A
99. 실시예 99 79.16 91.88 B
(--): 측정되지 않음

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  10. 다음 식의 화합물
    Figure 112018094806213-pct00311

    또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 다음 식의 화합물
    Figure 112018094806213-pct00312

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 다음 식의 화합물
    Figure 112018094806213-pct00313

    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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