KR102203491B1 - 조합된 ａｐｉ를 위한 안정한 경구 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 포함하는 균질하고, 안정하며, 그리고 기호성이 좋은 약제학적 용액에 관한 것이다.

Description

조합된 ＡＰＩ를 위한 안정한 경구 용액{STABLE ORAL SOLUTIONS FOR COMBINED API}
본 발명은 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 포함하는 새로운 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 새로운 약제학적 조성물은, 샤르코마리투스 질환, 신경성 동통, 마약 금단증 또는 알코올 금단증, 또는 파킨슨병과 같은 신경계 질환의 치료에 유용하다.
활성 성분들로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손의 경구 투여에 기초한 경구 복합 치료가 샤르코마리투스 질환(CMT)의 치료에 효과가 있다는 것은 최근 WO2010/139627에 보고되었다. 이들 활성 약제학적 성분들(API들)은 매우 불균일한 양으로 사용될 수 있기 때문에, 그것들의 안정성을 확보하기 위해 각각의 약물의 물리-화학적 요구사항을 고려하고, 연하(swallowing) 용이성, 우수한 적합성(compliance)을 향상시키면서, 의약 내에서의 API들의 균일한 분포를 제공하는 생약 형태(galenic form)가 요구되고 있다.
바클로펜은, 일시적 경직을 치료하기 위해 승인되었고, 최근 알코올 남용 및 알코올 금단증의 치료를 위해 개발된 근육 이완제이다. 상기 바클로펜은 감마-아미노부티르산(GABA)의 유도체이고, GABAB 수용체에 대하여 작용제(agonist)로서 작용한다[1]. 이것은 근육 이완제로서 다양한 약제학적 형태들(예로서, Lioresal, 5mg/5mL)로 상용화되어 왔다. 이것은 경구 투여를 위한 정제(tablet) 형태 및 용액으로 최근 판매되고 있다. 또한, 다른 근육 이완제, 소염제 및/또는 소염 진통제와 함께 국부에 적용하는 크림뿐만 아니라, 주입을 위한 액체 제제가 개발되어 왔다. 바클로펜은 수용액 내에서 난용성이라고 알려져 있어, 바클로펜의 용해도를 증가시키기 위해 강산 또는 강염기가 요구되는데, 상기 강산 또는 강염기는 종종 유해하며, 약물 안정성 요건에 부적합하다[2]. 경막내 치료제(노바티스에 의해 개발된 리오레살 인트라테칼(Lioresal intrathecal)는 경구 치료에 반응이 없거나, 또는 경구 치료를 견뎌낼 수 없는 환자에게 사용되는 선택적 치료제이다. 게다가, 상기 투여 루트는 중증 경련 증상의 치료를 위해 경구 루트보다 더욱 효과적이라고 여겨진다. 이러한 점에서, 또한 바클로펜의 척추 강내의 투여를 위해, 몇몇의 인공 뇌 척수액(artificial cerebrospinal fluids)이 개발되었다. WO2008/157288에는 생리학적 복합 다가 이온 용액으로 이루어지고, 바클로펜 농도가 2mg/mL 내지 10mg/mL인 액상 제제들을 개시하고 있다.
소르비톨, 또는 글루시톨은 몇몇 과일들 및 베리들 내에서 발견된 천연적으로 존재하는 천연의 당(sugar)-알코올이다. 이것은 주로 식품 첨가제(E420)로서, 통상은 물 내에서 매우 가용성인 반면에 에탄올에서는 난용성이고, 스테비오사이드(수크로오스의 당도 보다 약 200배 높음)와 같은 다른 설탕-대체제에 비해 소르비톨의 당도가 떨어질지라도(수크로오스 당도의 대략 절반) 감미제로서, 특히 다이어트 식품에서 설탕-대체품으로 사용된다[4]. 소르비톨은 또한 습윤제, 점도 조절제, 증량제, 및 보존제로서 역할을 할 수도 있다. 본 발명에서, 소르비톨은 결정 형태, 파우더 또는 용액, 70% 중량의 용액으로 제공될 수 있다. 이러한 특징들 및 그의 높은 용해도로 인해, 소르비톨은 가공 식품, 화장품 및 약학 제제로 광범위하게 사용된다. 또한, 유럽에서, 소르비톨은 삼투성 완화제 의약으로서 상용화되어 있다. 액상의 직장 투여 제제는 4.465g/5mL의 농도로 판매되고 있다. 또한, 소르비톨은 관주액으로도 사용되고 있다(예를 들면, 소르비톨 세정액, 3.3g/100 mL).
날트렉손은 알코올 의존성 및 아편 의존성의 치료에 주로 사용되는 폭넓은 효능을 지닌 오피오이드 길항제이다. 이것은 혈액뇌장벽(blood brain barrier)을 통과할 수 있는 작은 분자이다. 이것의 염화수소염은 이식제뿐 아니라, 경구 제형(예를 들면, 캡슐, 용액, 및 고분자 마이크로스피어), 주사 제형을 포함하는 바람직한 약제학적 제형이다. 날트렉손은 주로 과음 및 욕구(craving) 행위를 감소시키고[5], 헤로인의 영향을 차단하도록 작용한다. 연구들은, 적합도(compliance)는 투여 루트(이식된 서방형 디바이스 대 경구 정제)보다 환자 개체군과 더 밀접한 관련성이 있다고 나타내고 있다[6-8]. 날트렉손의 경구 용액은 mL 당 1 내지 5mg의 농도로 제공된다.
약물 또는 약물들의 조합물의 투여를 위한 제형은 매우 다양하다. 의약용 생약 형태의 선택은, 예를 들어 다음의 몇가지 기준에 의해 이루어진다: API의 내재하는 물리-화학적 특성 및 혼합된 API들 및/또는 부형제 사이의 잠재적인 혼화성, API의 대사, 환자의 상태(예를 들면, 환자의 연하 능력) 및 투여 루트 사이의 양립 가능성, 환자의 적합성(기호, 사용의 편리성)에 대한 제형의 잠재적 영향, 개발 및 생산 비용(의약은 환자에게 가능한 저렴해야 함) 및 저장 요건.
대부분의 일반적인 제형은 정제, 캡슐 및 액상 제제이다. 그것들의 사용의 용이함과 편리함 때문에, 정제들은 대다수의 의약의 제형을 대부분 차지하고 있다. 그것들은 API(들) 및 가장 흔한 부형제(들) 및/또는 캐리어(들)를 포함하는 고체 제형으로서, 다양한 크기 및 모양의 정제들을 얻기 위하여 성형화되고, 압축될 수 있다.
캡슐은, API(들)이 파우더 또는 과립 형태로 외피(shell) 내에 동봉되어 이루어진 또 다른 경구 제형이다. 그러나, 상기 캡슐은 API양의 큰 조절을 필요로 할 때, 특히, 어린이, 노약자 또는 삼키는데 영향을 미치는 질병을 가진 환자들이 삼키기가 어려워 불편할 수 있다.
현탁액은 용매에 분산된 불용성 고체 입자들을 포함하는 액상 제제이다. 현탁액은 용량의 변동을 방지하기 위해 사용 전에 잘 흔들 필요가 있는 액체 형태로 판매될 수 있다. 선택적으로, 그것들은 사용시 희석되는 고체 형태(파우더의 단위 용량)로 제공될 수 있다. 현탁액은 또한 소정의 온도 이하에서 고체이고, 소정의 온도 이상에서 액체인 캐리어 부형제의 사용을 포함하는 정제의 제조에 사용될 수 있다. 이것은 활성 약제학적 성분들이 정제 내에서 균일하게 분산된 정제의 제공을 가능하게 한다.
또한, 용액은 API들의 분자, 및 부형제와 같은 다른 화합물이, 통상적으로 용매 내에서 균일하게 분산되는 액상 제제이다. 현탁액과의 차이점은 비히클 내에서의 API(들)의 완전한 용해이다. 약제학적 시럽은 약전에서 정의된 바와 같이, 수크로오스의 최소량을 포함하고, 적어도 하나의 API를 포함하는 점성의 액체이다. 의약적 관점에서 설탕의 사용이 우려되는 경우, 수크로오스가 설탕 대체품 또는 증점제와 혼합된 인공 감미료를 대체한다. 용액으로 사용할 때의 우려는, API들이 다른 제형 내에서보다 화학적 불안정성에 더욱 민감하게 된다는 것이다. 게다가, 용액은 API들의 분해를 유발할 수 있고, 그리고/또는 환자에게 중독을 야기시킬 수 있는 잠재적인 미생물 오염을 피하기 위해 주의깊게 취급될 필요가 있다.
지금까지, 안정하고, 적합하게 공존가능한 약제학적 단독 제품 내에 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 조합한 제제는 없었다. 상술한 바와 같이, 바클로펜 및 날트렉손은 고체 제제(예를 들면, 리오레살, 안탁손(Antaxone))뿐 아니라 액체 제제로 상용화되어 있다. 소르비톨은 직장 주사(rectal injection)을 위한 경구 현탁액 또는 액체 형태(마이크로랙스)로서 사용되기 위해, 파우더(소르비톨 델라란드(Sorbitol Delalande), 5 g, 사노피 아벤티스)로서 상용화되어 있다.
따라서, API들의 농도, 및 오르펀 인밸리데이팅 만성 질환(orphan invalidating chronic disease)인 CMT의 장기 치료에 적합한 이러한 의약들의 제제화를 증진시키는 적합성 간의 큰 차이에도 불구하고, 안정성 및 균일성에 대한 중대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 요약
본 발명은 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손과 같은 조합된 API들의 투여에 적합한 새로운 경구 조성물에 관한 것이다. 상기 경구 조성물은, 시간이 경과해도 안정하고, 특히 인간 환자의 반복 섭취에 적합하다.
더욱 특별하게, 본 발명의 목적은 다음을 포함하는 용액 형태의 약제학적 조성물에 있다:
- 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손;
- pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼, 및
- 선택적으로, 적어도 하나의 보존제 및/또는 적어도 하나의 착향제.
본 발명의 다른 목적은, 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 제공하는 단계, 및 pH 4 내지 7의 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼 중의 용액 내에 상기 활성 성분들을 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 성분들 또는 부형제들을 더 포함할 수 있다. 그것들은 튜브, 플라스크, 플라스틱 또는 유리 단위 용량체, 스틱 팩들(stick packs), 앰플, 피펫 등과 같은 임의의 적합한 기구(device) 내에 제형화될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 본 발명의 조성물을 대상 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 CMT를 치료하기 위한 방법에 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 활성 약제학적 성분들(“API들”)로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 포함하는 액체 용액 형태의 새로운 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 액체 용액은 API들, pH 4 내지 7의 버퍼 용액, 바람직하게는 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼 용액, 및 선택적으로 적어도 하나의 보존제 및/또는 적어도 하나의 착향제를 포함한다. 이러한 액체 제제는 심지어 매우 다른 상대 농도, 예를 들면 약 8.6/300/1(중량비, 각각)의 상대 농도로 사용될 때에도 상기 적어도 세가지 약물의 안정하고 균질한 조합 및 향미 적합도를 가능하게 한다.
정의
본 발명의 명세서 내에서, 용어 “용액”은 액체 용해 매질 또는 비히클 내에 분자 수준으로(molecularly) 분산(즉, 용해)된 하나 이상의 물질들의 혼합물을 의미한다. 각각의 API가 용액 내에 필수적으로 균일하게 분산되고, 농축된다는 의미에서, 상기 용액은 바람직하게는 균질하다. 상기 액체 용액은 점도가 있거나(예를 들면 시럽), 없을 수 있다. 상기에서 언급한 바와 같이, 액체 용액은, 그것들이 용해되지 않는 액체상(liquid phase) 전체에 분산된 고체 입자들을 포함하는 현택액과는 상이하다.
용어 “안정한” 및 “안정성”은 시간 경과 및/또는 특정의 환경 조건(즉, 온도, 습도 등) 하에서 생성물의 변화가 소정의 시간 동안에 그것의 질, 안전성 및/또는 효능에 중요한 영향을 미치지 못한다는 것을 의미한다. 이는, 실험 부분에서 예시된 바와 같이, 분해된 생성물들(분순물들)의 형성, pH의 변화, 외관, 미생물 성장, 및/또는 색상을 통하여 측정될 수 있다. 통상적으로, 본 발명에 따른 조성물들은, 각각의 API들의 적어도 95%의 초기 농도가 25℃에서 4주 후에 발견되고, 그리고/또는 이러한 기간 및 이러한 온도 조건에서 상기 용액의 외관에서 상당한 변화가 관찰되지 않는다면 안정하다고 간주된다. 더욱 바람직하게는, 안정성은 60% 상대 습도 조건 하에서 평가된다.
조성물들
본 발명은 다음을 포함하는, 경구 섭취에 적합한 용액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손;
- pH 4 내지 7의 버퍼 용액, 바람직하게는 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼, 및
- 선택적으로, 적어도 하나의 보존제 및/또는 적어도 하나의 착향제.
실험 부분에서 예시된 바와 같이, API들이 균질하게 분산된 이러한 액체 제제들은 미생물 오염에 취약하지 않고, 각각의 API들의 우수한 안정성을 나타낸다. 따라서, 특별한 제형(dosage form) 내의 상기 세개의 활성 성분들의 제제는 일생 동안(all life long) 섭취할 필요가 있을 수 있고, 따라서 우수한 적합도(compliance)를 필요로 하는 의약의 경우에 크게 관심을 받는다. 특정한 구체예에서, 상기 단위 제형(unit dosage form)은 본 조성물의 1일 당 치료 용량의 1, 1/2, 1/3 또는 1/4을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 단위 제형은 상기 조성물의 1일 당 치료 용량의 절반을 포함한다.
활성 약제학적 성분들
본 발명은 API들로서 적어도 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손의 조합을 포함하는 새로운 조성물에 관한 것이다. 예시적 CAS 넘버(들)을 하기 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure 112015128450426-pct00001
본 발명의 조성물들에서, 상기 API들은 특정하게 명명된 화학 화합물의 형태 또는 그의 임의의 허용가능한 염들, 수화물들, 유도체들, 이성질체들, 라세미체들, 콘쥬게이트들 및/또는 이들의 프로드러그들의 형태일 수 있다.
용어 “염”은 약제학적으로 허용가능하고, 비교적 비독성인, 본 발명의 조성물의 API들의 무기산 또는 유기산 또는 염기 부가염을 의미한다. 약제학적 염의 제조는, 약물의 염 버전을 생성하기 위해 산성, 염기성 또는 쌍성이온(zwitterionic)성 약물 분자를 반대이온(counterion)과 짝지우는 것으로 구성된다. 매우 다양한 화학종들이 중화반응에 사용될 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용가능한 염들은 염기로서 작용하는 주요 화합물과 염을 형성하기 위한 무기산 또는 유기산을 반응시킴으로써 얻어지는 것들, 예를 들면 아세트산염, 질산염, 타르트르산염, 염산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 캄포설폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염 또는 시트르산염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염들은 산으로서 작용하는 화합물이 적절한 염기와 반응하여, 예를 들면, 소듐염, 포타슘염, 칼슘염, 마그네슘염, 암모늄염, 또는 콜린염으로 형성된 것들을 포함한다. 염의 선택은, H. Stahl 및 C.G Wermuth가 그들의 핸드북에서 기술한대로 신약 개발의 과정에서 현재 공통된 표준 작업이다[9].
본 명세서에서 사용된 용어“프로드러그”는 생물학적 시스템에 투여될 때, 예를 들면 자발적 화학 반응(들), 촉매화 화학 반응(들), 및/또는 물질대사 화학 반응(들)의 결과로서 상기 API를 생성하는, 본 발명의 API의 임의의 기능성 유도체들(또는 전구체들)을 의미한다. 프로드러그는 일반적으로 결과의 약물보다 비활성 또는 덜 활성적이고, 약물의 물리화학적 특성들을 향상시키기 위해, 특정한 조직에 대해 약물을 타겟팅하기 위해, 약동학(pharmacokinetic) 및 약력학적(pharmacodynamic) 특성들을 향상시키기 위해, 그리고/또는 원치않는 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 프로드러그 설계에 적용될 수 있는 몇몇의 공통된 작용기는, 카르복실기, 히드록시기, 아민기, 포스페이트기/포스포네이트기 및 카르보닐기를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 이들 작용기들의 변형에 따라 전형적으로 생성되는 프로드러그들은 에스테르들, 카보네이트들, 카바메이트들, 아미드들 및 포스페이트들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 적합한 프로드러그들의 선택을 위한 구체적인 기술적 가이드(technical guidance)는 통상적으로 주지의 지식이다[10-13]. 더욱이, 프로드러그들의 제조는 당분야의 당업자들에 의해 공지된 종래의 방법에 의해 수행될 수 있다. 다른 프로드러그들을 합성하기 위해 사용될 수 있는 방법들은 그 과제에 따라 많은 리뷰들이 보고되어 있다[11, 14-18]. 예를 들면, ChemID plus Advance 데이터베이스(website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)에 리스트되어 있는 아르바클로펜 플라카르빌(arbaclofen placarbil)은 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신 사용할 수 있는 바클로펜의 공지된 프로드러그이다[19, 20]. 바클로펜의 다른 특정한 프로드러그들의 특정한 실례들, 특히 바클로펜 에스테르 및 바클로펜 에스테르 카바메이트들은 Hanafi 등, 2011 [21]에 기재되어 있다. 바클로펜의 다른 프로드러그들은 다음의 특허 출원들에서 발견될 수 있다: WO2010/102071, US2009197958, WO2009/096985, WO2009/061934, WO2008/086492, US2009216037, WO2005/066122, US2011021571, WO2003/077902 및 WO2010/120370.
화합물에 대한 용어 “유도체”는 상기 화합물과, 기능적 및/또는 구조적으로 관련된 임의의 분자, 예를 들면, 그러한 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화된 변형체, 히드록실화된 변형체, 또는 알킬화(C1-C6)된 변형체를 포함한다. 또한, 상기 용어 유도체는, 상기 열거된 바와 같은 하나 이상의 치환기가 소실된 기능적 및/또는 구조적으로 연관된 화합물을 포함한다. 공지된 방법으로 결정되는 바와 같이, 화합물의 바람직한 유도체는 상기 화합물에 대하여 실질적인 유사도를 갖는 분자들이다. 유사 화합물들은 모 분자(patent molecule)에 대한 그들의 유사도 인덱스와 함께 PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 DrugBank (http://www.drugbank.ca/)와 같은 다수의 데이터베이스에서 발견할 수 있다. 더욱 바람직한 구체예에서, 유도체들은, 모 약물(parent drug)과 0.4 이상, 바람직하게는 0.5 이상, 더욱 바람직하게는 0.6 이상, 더 더욱 바람직하게는 0.7 이상의 타니모토 유사도 인덱스(Tanimoto similarity index)를 가져야 한다. 상기 타니모토 유사도 인덱스는 두개의 분자들 사이의 구조 유사도의 정도를 측정하기 위해 광범위하게 사용된다. 타니모토 유사도 인덱스는 온라인(http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)에서 입수가능한 소분자 서브그래피 검출기(SMSD; Small Molecule Subgraph Detector)와 같은 소프트웨어에 의해 계산될 수 있다[22, 23]. 또한, 상기 용어 “유도체”는, 모 약물의 활성의 적어도 일부를 유지하는, 상기 API들, 즉 변형된 또는 가공된 약물의 임의의 대사물을 포함한다.
특히 바람직하게는, API들은 (RS)바클로펜, D-소르비톨 및 날트렉손 HCl이다.
버퍼
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은, 적합한 버퍼 내에서 API들과 조합된다. 본 발명자들은, API들의 안정성 및 안전성을 유지하면서 단일의 경구 용액 내에서, 매우 다른 농도의 세개의 API들을 조합시킬 수 있는 특별한 버퍼 조건을 확실히 발견하였다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은, 적절한 버퍼가 4 내지 7, 더욱 바람직하게는 4 내지 6, 더 더욱 바람직하게는 4.5 내지 5.5의 pH를 갖는 것을 나타낸다. 게다가, 본 발명은, 상기 성분들이 아세테이트 또는 시트레이트 버퍼 내에서 제형화될 때, 우수한 안정성 및 균질 용액이 얻어질 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 더욱 주목할 것은, 이러한 제제들은, 보존제 부재하에서도 미생물 오염(박테리아 오염 등)이 잘 일어나지 않는다.
이러한 점에서, 본 발명의 바람직한 목적은, 다음을 포함하는 경구 섭취에 적합한 액체 용액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손
- pH 4 내지 7의 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼, 및
- 선택적으로, 보존제 및/또는 착향제.
실험 부분에서 예시된 바와 같이, 본 발명의 상기 액체 용액은 국가 보건 당국에 따라 API들의 안정성을 유지하는 것을 가능하게 한다. API들의 균질 분산액이 가능한 본 발명의 액체 제제는, 미생물 오염에 취약하지 않고, 각각의 API들에 대하여 우수한 안정성을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 상기 선택된 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼는 4.5 내지 5.5의 pH를 갖는다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 선택된 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼는 약 5.5의 pH를 갖는다.
놀랍게도, 실험 결과들은, 다른 버퍼(예를 들면, 포스페이트)에 비해 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼가 높은 안정성, 없거나 낮은 오염성, 및 세개의 API들의 높은 균질 액체 제제를 제공한다는 것을 나타낸다. 특히 아세테이트 버퍼를 포함하는 본 발명의 조성물들은, 높은 안정성 및 보존제 부재하에서도 미생물 오염에 대한 저항성이 있다. 더욱 특별하게는, 본 발명자들은 또한 안전성 및 안정성 조건을 만족시키기 위한 비히클로서 아세테이트 버퍼를 포함하는 용액을 위해 어떠한 보존제도 필요로 하지 않는다는 것을 확인하였다.
이러한 점에서, 본 발명의 특별한 목적은, 다음을 포함하는 경구 섭취에 적합한 액체 용액 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다:
- 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손
- pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 아세테이트 버퍼 용액, 및
- 선택적으로, 착향제.
일반적으로, 이러한 조성물은 보존제가 전혀 존재하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 이러한 조성물은 파라히드록시벤조에이트(파라벤) 화합물이 존재하지 않는다.
따라서, 특정한 구체예에서, 이러한 조성물은 어린이들에게 사용하기에 특히 적합하다.
다른 특정한 구체예에서, 이러한 파라벤 프리(free) 조성물은 단위 용량으로 포장되어 있다. 이러한 단위 제형은 상기 조성물의 1일 당 치료제 용량의 1, 1/2, 1/3 또는 1/4를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 단위 제형은 1일 치료 용량의 절반을 포함한다.
상기 조성물의 성분들은 다른 농도들 또는 상대 비율들로 사용될 수 있고, 이들은 당업자에 의해 조절될 수 있다.
하나의 구체예에서, 바클로펜 및 날트렉손은 2 내지 20, 바람직하게는 5 내지 10, 더욱 바람직하게는 약 8.6의 바클로펜/날트렉손의 상대 중량비로 존재한다.
바람직한 구체예에서, 소르비톨 및 날트렉손은 100 내지 500, 바람직하게는 200 내지 400, 더욱 바람직하게는 약 300의 소르비톨/날트렉손의 상대 중량비로 존재한다.
바람직한 구체예에서, 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손은 x/y/1의 바클로펜/소르비톨/날트렉손의 상대 중량비로 용액 중에 존재하고, 상기 x는 2 내지 20, 바람직하게는 5 내지 10, 더욱 바람직하게는 약 8.6이고, y는 100 내지 500, 바람직하게는 200 내지 400, 더욱 바람직하게는 약 300이다.
이러한 점에서, 본 발명의 목적은, x/y/1의 바클로펜/소르비톨/날트렉손의 상대 중량비로 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 포함하는 용액 형태의 약제학적 조성물을 제공하는 것이고, 여기에서 상기 x는 2 내지 20, 바람직하게는 5 내지 10 및 더욱 바람직하게는 약 8.6이고, y는 100 내지 500, 바람직하게는 200 내지 400, 더욱 바람직하게는 약 300이다.
또 다른 구체예에서, 날트렉손은 1 내지 200㎍/mL, 바람직하게는 10 내지 100㎍/mL의 최종 농도로 용액 내에 존재한다.
특정한 구체예에서, 날트렉손의 농도는 약 7㎍/mL이다.
또 다른 특정한 구체예에서, 날트렉손 농도는 약 14㎍/mL이다.
이러한 낮은 용량(예를 들면, 날트렉손 농도가 약 7 또는 14㎍/mL임)을 근거로 한 조성물은 소아용으로 특히 주목된다. 따라서, 특정한 구체예에서, 이러한 조성물은 특히 소아용 제제에 적합하다.
바람직한 구체예에서, 날트렉손 농도는 약 70㎍/mL이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 날트렉손 농도는 약 140㎍/mL이다.
특정한 구체예에서, 본 발명에 따른 용액의 상기 비히클, 예를 들면, 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼의 농도는 0.2M이다.
더욱 특정한 구체예에서, 본 발명에 따른 용액은 임의의 파라벤 화합물이 존재하지 않으며, 다음을 포함한다:
- 활성 성분으로서 각각의 상대 중량비가 약 8.6/300/1인 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손,
- 비히클로서 pH 약 5.5의 아세테이트 버퍼, 및
- 선택적으로, 착향제.
이러한 조성물들은, 파라벤의 잠재적 독성에 대한 과학적 증거가 부족함에도 불구하고, 파라벤-프리 조성물이 바람직하기 때문에 특히 유리하다.
보존제
용량 및/또는 pH 및/또는 버퍼의 성질에 따라, 그것의 안정성을 더욱 증가시키기 위해 보존제를 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 보존제는 파라벤, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 벤조산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 칼슘아스코르베이트, 칼슘프로피오네이트, 칼슘소르베이트, 카프릴산, 디라우릴티오디프로피오네이트, 에리소르빈산, 과이액검, 글루타티온, 포타슘바이설파이트, 포타슘메타바이설파이트, 포타슘소르베이트, 프로피온산, 프로필갈레이트, 소듐아스코르베이트, 소듐벤조에이트, 소듐바이설파이트, 소듐메타바이설파이트, 소듐프로피오네이트, 소듐소르베이트, 소듐설파이트, 소르빈산, 염화제일주석, 설퍼디옥사이드, 티오디프로피온산, 및/또는 토코페롤과 같은 약제학적으로-허용가능한 보존제들로부터 선택될 수 있다.
따라서, 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 용액에 관한 것이다:
- 활성 성분으로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손
- pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼, 및
- 적어도 하나의 보존제.
더욱 바람직하게는, 적어도 하나의 파라벤 화합물의 첨가가, 액체 경구 제제에서, 특히 유리한 것은 미생물의 성장을 억제하는데 효과적인 것으로 증명되었다. 상기 적어도 하나의 파라벤 화합물은 벤질파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 이소부틸파라벤, 이소프로필파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 또는 이들의 염 중 하나로부터 선택될 수 있다. 소듐메틸파라벤 및 소듐프로필파라벤이 특히 바람직하다.
따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 용액에 관한 것이다:
- 활성 성분으로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손,
- pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 시트레이트 버퍼, 및
- 적어도 하나의 파라벤.
다른 구체예에서, 본 발명은 다음을 포함하는 용액에 관한 것이다:
- 활성 성분으로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손,
- pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 아세테이트 버퍼, 및
- 적어도 하나의 파라벤.
특정한 구체예에서, 상기 적어도 하나의 파라벤 화합물은 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤이다. 더욱 특정한 구체예에서, 상기 적어도 하나의 파라벤 화합물은 소듐메틸파라벤 및/또는 소듐프로필파라벤이다. 상기 소듐메틸파라벤 및/또는 소듐프로필파라벤은 각각 0.18% w/v 및 약 0.02% w/v의 농도로 사용될 수 있다. 실시예에서 예시된 바와 같이, 본 발명자들은 API들이 유럽 의약품청의 지침에 따른 안전한 투여량, 예를 들면 166mg/day의 메틸파라벤 및 50mg/day의 프로필파라벤[24] 보다 훨씬 낮은 파라벤 농도에서 분해하지 않는 안정한 용액을 발견하였다. 이것은 특히 어린이들 또는 일생동안의/만성 치료에 사용하기 위해 큰 관심을 받고 있다.
그리고, 하나의 구체예에서, 상기 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 용량은 각각 166 및 50mg/day 미만이다.
바람직한 구체예에서, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 용량은 각각 80 및 25mg/day 미만이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 메틸파라벤 및 프로필파라벤의 용량은 각각 약 18 및 2mg/day이다.
더 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 파라벤 프리(free)이다.
착향제
특정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 하나의 착향료 또는 착향제를 포함한다. 이러한 첨가제들은 API들 및/또는 버퍼와 같은 다른 화합물의 향미를 차단하여, 경구 섭취를 용이하게 할 수 있다. 착향제는 꽃, 과일 또는 뿌리로부터 얻은 에센셜 오일과 같은 천연 재료로부터 추출될 수 있거나, 또는 인공적으로 합성될 수 있다. 다양한 약제학적으로-허용가능한 착향제들이 사용될 수 있다. 바람직한 착향제들은 API들의 정량화를 방해하지 않고, 본 발명의 제제의 안정성을 와해시키지도 않는다. 상기 착향제는, 불쾌한 향미를 차단하는 그것의 능력에 따라 조절되어야 한다. 착향제는 바닐린, 이소아밀아세테이트, 아세트알데히드, 아세토인, 아코니트산, 아네톨, 벤즈알데히드, N-부티르산, D- 또는 L-카르본신남알데히드(carvone cinnamaldehyde), 시트랄, 데카날, 디아세틸, 에틸아세테이트, 에틸부티레이트, 에틸바닐린, 유게놀(eugenol), 게라니올(geraniol), 게라닐아세테이트, 글리세롤트리부티레이트리모넨, 리나로올(linalool), 리나릴아세테이트, l-말산, 메틸안트라닐레이트, 3-메틸-3-페닐글리시드산, 에틸에스테르, 또는 피페로날과 같은 약제학적으로 허용가능한 착향료로부터 선택될 수 있다. 바람직한 착향료들은 바닐린 또는 이소아밀아세테이트(바나나 오일)이다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 용액은 다음을 포함한다:
- 활성 성분으로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손,
- 비히클로서 pH 4 내지 7, 더욱 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼, 및
- 선택적으로 적어도 하나의 보존제, 및
- 바람직하게는 바닐린 또는 이소아밀아세테이트로부터 선택되는 착향제.
비히클로서 아세테이트 버퍼를 사용할 때, 이소아밀아세테이트가 특히 바람직하다. 이소아밀아세테이트에 대한 바람직한 농도는 0.1 내지 2.0mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 약 0.4mg/mL이다.
따라서, 본 발명에 따른 더욱 바람직한 용액은 다음을 포함한다:
- 활성 성분으로서, 바람직하게는 각각의 상대 중량비가 약 8.6/300/1인 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손,
- 비히클로서 pH 4 내지 7, 바람직하게는 pH 4.5 내지 5.5의 아세테이트 버퍼, 및
- 바람직하게는, 0.1 내지 2.0mg/mL의 농도의 이소아밀아세테이트.
본 발명의 조성물들의 특정적 실시예들은 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure 112015128450426-pct00002

추가 화합물들
경구 약제학적 제제들과 혼화되는 추가의 화합물들은, 당분야의 당업자에 의해 인정된 필요에 따라 본 발명의 제제에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 적어도 하나의 다른 혼화가능한 약물 또는 건강보조제, 당 또는 감미제, 착색제, 항산화제, 점도 조절제, 향미증진제, 공용매 또는 보존제와 같은 다른 혼화가능한 부형제일 수 있다.
예를 들면, 감미제들 또는 당들은 다음으로부터 선택될 수 있다: 덱스트로스, 글리세린, 말티톨, 스테비아, 아스파탐, 수크랄로오스, 네오탐, 아세설팜포타슘, 및/또는 사카린. 용액에 첨가된 당의 양에 따라, 어린이들을 위해 특별히 제형화된 용액의 경우에 유리한 제형으로 간주되는 시럽이 얻어질 수 있다.
착색제의 예들로는, E 102 (타르타진), E 103 (크리소인 S), E 104 (퀴놀린옐로우), E 105 (패스트 옐로우 AB), E 110 (오렌지 옐로우 S, 선셋 옐로우 FCF), E 111 (오렌지 GGN), E 120 (코치닐, 카르민산), E 122 (아조루빈, 카르모이신), E 123 (아마란스), E 124 (코치닐 레드 A, 폰소 4 R), E 125 (스칼렛 GN), E 126 (폰소 6 R), E 131 (패턴트 블루 V), E 132 (인디고틴 인디고 카민), E 141 (엽록소 및 클로로필린의 구리 복합체), E 151 (브릴리언트 블랙 BN, 블랙 PN), E 152 (블랙 7984), E 153 (약용탄 베지탈리스(Carbo medicinalis vegetalis) (목탄화)), E 160 (a), (알파-, 베타-, 감마-카로틴), E 160 (b) (빅신 및 노르빅신(Bixin and Norbixin) (호쿠, 아나토)(Roucou, Annatto)), E 162 (사탕무우뿌리 레드, 베타닌), E 171 (티타늄 디옥사이드), E 172 (산화철 및 히드록사이드), 또는 E 181 (버넷 엄버)이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 제공하고, pH 4 내지 7의 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼 중의 용액 내에 상기 활성 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물 중의 하나를 제조하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은, 특히 보존제 및/또는 착향제와 같은 하나 이상의 추가의 첨가제들을 용액에 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 상기 조성물들은 또한 추가의 활성 첨가제들을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하는 특별한 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
i) 다음에 의해 용액을 제조하는 단계:
- 약 20%의 원하는 최종 부피의 아세테이트 버퍼(예를 들면, 0.17M)를 제공하는 단계,
- 그런 다음, 소듐메틸파라벤 및 소듐프로필파라벤을 용해시키는 단계,
- 이어서 용해될 때까지 교반하면서 45∼55℃, 바람직하게는 약 50℃로 가열하는 단계,
- 그런 다음 약 25∼35, 통상적으로 약 30℃로 냉각시키는 단계;
ii) 다음에 의해 다른 용액을 제조하는 단계:
- 약 70%의 원하는 최종 부피의 아세테이트 버퍼(예를 들면, 0.17M)를 제공하는 단계,
- 이어서 소르비톨, 날트렉센 및 바클로펜을 첨가하는 단계,
- 그런 다음, 용해될 때까지 혼합하는 단계;
iii) 바람직하게는 5분 동안 천천히 교반하면서 단계 i) 및 ii)에서 얻어진 용액들을 혼합하는 단계;
iv) 단계 iii)에서 얻어진 용액에 착향제(예를 들면, 바나나 착향료)를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하는 단계;
v) 필요하다면, 50% w/w NaOH 용액 또는 빙초산(＞99.0%)으로 pH를 5.4 내지 5.6으로 조절하는 단계; 및
vi) 아세테이트 버퍼(예를 들면, 0.17M)로 최종 부피까지 만드는 단계.
본 발명의 조성물을 제조하기 위한 다른 적합한 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
i) 요구되는 사이즈화된 전체 배치의 약 90%의 물을 제공하는 단계,
ii) 선택적으로 소듐메틸파라벤 및 소듐프로필파라벤을 첨가하고, 이어서 용해될 때까지 혼합하는 단계,
iii) 소듐아세테이트트리하이드레이트 및 빙초산을 첨가하고, 이어서 용해될 때까지 혼합하는 단계,
iv) 소르비톨, 날트렉손 및 바클로펜을 첨가하는 단계,
v) 이소아밀아세테이트를 첨가하고, 이어서 용해될 때까지 혼합하는 단계,
vi) 필요하다면, 50% w/w NaOH 용액 또는 빙초산(>99.0%)으로 pH를 5.4 내지 5.6으로 조절하는 단계, 및
vii) 물로 최종 중량으로 만드는 단계.
상기 조성물은 무균 조건하에서 플라스크, 병, 유리, 또는 스틱-팩, 튜브, 앰플 등과 같은 플라스틱 단위-용량 콘테이너와 같은 임의의 적합한 기구 내에 포장될 수 있다. 더욱 일반적으로, 본 발명의 약제학적 제제들은 1회 용량 단위를 포함하는 “환자 팩들” 또는 구분되는 치료 기간 동안에 사용하기 위해 계량된 단위 용량을 투여하기 위한 다른 수단인 단일 패키지, 보통 블리스터 팩으로 환자에게 처방된다. 패키지 삽입물의 포함은 의사의 지시에 대한 환자의 순응도를 향상시키는 것으로 나타내고 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같이, 상기 환자 팩들은, 적절한 양의 액체 제제를 포함하는 단일-용량 봉지 세트 또는 앰플 세트를 포함한다.
선택적으로, 환자들은 병과 같은 보다 큰 콘테이너로 공급받을 수 있고, 따라서, 본 발명은 또한, 명세서에서 나타낸 바와 같이, 임의의 액체 제제를 포함하는 병, 캡 및/또는 피펫 또는 피펫-캡 시스템 및 선택적으로 지침서를 포함하는 약제학적 키트에 관한 것이다.
병은 저장, 및 고분자, 금속 및 유리 등을 포함하는 사용 요건에 맞추어 편리한 임의의 물질로 만들어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 병 물질은 액체 제제의 성분에 영향을 주지 않는다는 것이 중요하다. 하나의 구체예에서, 병은 유리로 만들어진다. 광-유도 분해로부터 API들을 보호하기 위하여, 바람직한 구체예는 앰버 유리병을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 병 용량은 액체 제제가 안정할 동안의 기간 동안 투여되어질 부피에 맞추어질 수 있다. 예를 들면, 오픈 후에 10일 동안 안정한 용액은 1일 당 5mL씩 2회 용량으로 투여되도록 약 100mL의 병 내에 저장될 수 있다. 당분야의 당업자는, 상기에서 제안한 바와 같이, 필요한 부피의 병을 쉽게 채택할 수 있을 것이다.
본 명세서에서 개시된 바와 같이, 피펫은 유리, 플라스틱 또는 액체 용액의 사용 및 저장에 편리한 임의의 물질로 이루어진다. 상기 피펫은 액체 용액의 투여를 용이하게 하기 위하여 눈금이 매겨져 있을 수 있다. 구체예에서, 상기 피펫은 5mL의 눈금이 매겨진 피펫이다.
상기 캡(또는 마개)은 오픈된 모양을 적절하게 닫기 위한 임의의 부품이다. 이것은 아이들이 다룰 수 없게 만든 약병의 마개, 방수 마개, 피펫-관련 캡, 고체 캡, 플라스틱 캡 또는 고분자 캡을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 구체예에서, 상기 캡은 병의 상부에 고정되거나, 또는 병의 상부와 서로 맞물리게 된다.
밀봉 부재가 시스템 병-캡 또는 병-피펫-캡 또는 병-피펫 또는 피펫-캡의 시스템을 단단하게 조이기 위해 필요할 수 있다. 상기 밀봉 부재는 병 자체 위에 공급되고, 병-목 또는 피펫 주위, 또는 캡 내에 추가로 고정될 수 있고, 또는 이것은 미리 병, 캡 또는 피펫에 미리 적용될 수 있다.
본 발명은 또한, 본 명세서에 나타낸 바와 같이, 액체 제제의 4개의 병 및 필요로 하는 만큼의 액체 제제의 양을 방출하기 위한 4개의 피펫 및/또는 지침서를 포함하는 패키지를 포함하는 키트에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 용액의 즉석(extemporaneously) 제조를 가능하게 하는 키트에 관한 것이다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 앰플, 스틱-팩, 튜브 등과 같은 몇몇의 단위-용량체를 포함하는 부품들로 이루어진 키트에 관한 것이다. 이들 단위-용량체는 반복 투여에 특히 중요하다. 이들 단위 제형은 본 발명의 매일 치료 용량의 1, 1/2, 1/3 또는 1/4을 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 단위 제형은, 상기 조성물의 매일 치료량의 반을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 조성물이 효과적인 질병들, 특히 신경계 질환(예를 들면, CMT(특히 CMT1A), 신경성 동통, 약물 또는 알코올 금단증, 및 파킨슨병)을 치료하기 위하여 포유류 대상체, 특히 인간 대상체에게 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 CMT를 치료하기 위해 더욱 특히 적합하다.
따라서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 또한 CMT를 치료하기 위한 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 신경계 질환(예를 들면, CMT, 신경성 동통, 약물 또는 알코올 금단증, 및 파킨슨병, ...)을 치료하기 위한 방법, 및 특히 치료를 필요로 하는 대상의 CMT를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 조성물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은, 본 발명의 예시인, 하기 실시예에 개시될 것이다.
실시예들
I. 제형으로서 용액
캡슐 내의 용액 및 고체 현탁액 모두의 사용이 고려되었다. 상기 후자 제형은 40℃ 미만에서 고체이고, 약 55℃에서 용융상태인 캐리어 부형제의 사용에 근거한다. 따라서, 이것은 날트렉손(본 활성 성분은 의약품에서 가장 낮은 양으로 존재함)의 균질 분산을 보장하기 위해 선택된 제형으로 고려될 수 있다. D-알파-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트(VETPGS)는 광범위하게 사용되는 특화된 GRAS 부형제이기 때문에 캐리어로서 선택되었다.
상기 용액 또는 현탁액 내에서의 화합물들의 안정성은, 25℃에서 한 주 후에 API들의 잔존 농도 또는 분해 생성물의 발현을 측정함으로써 평가하였다. 놀랍게도, 반-고체 제제에서, 25℃에서 한 주 경과 후, 불순물 A(바클로펜의 주요 분해 생성물)는 75%로 증가한 반면에, 바클로펜 농도는 약 14% 떨어졌는데, 이는 반-고체 제제 내의 바클로펜의 실질적인 온도- 및 시간-의존성 분해를 나타내는 것이고, 반면에 API들은 용액 내에서는 안정하였다. 상기 결과들은 하기 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
Figure 112015128450426-pct00003
+: 유럽 약전(European Pharmacopeia specifications)에 따른 안정성 특성; -: 안정성 특성들은 유럽 약전의 안정성 필요조건을 충족하지 못함; N/A: 측정 불가
이들 결과들은, 약전 지침에 따른 화합물의 장기 안정성에 대한 지표로서 고려되는, 50℃에서 한 주 동안 수행된 안정성 평가에 의해 확인되었다.
II . 본 발명의 용액의 제조 및 물리화학적 특성들
하기 표 4.A 및 4.B는 용액 형태로 제조된 조성물들(부피는 버퍼를 이용하여 100mL로 조절함)을 나타낸다.
[표 4.A]
Figure 112015128450426-pct00004
￥ 0.01M 포타슘 디히드로겐 오르소포스페이트 - 0.05M 디-소듐 히드로겐 오르소포스페이트
% w/w: 최종 조성물 100g 내에 g중량
% w/v: 최종 조성물 100mL 내에 g중량
[표 4.B]
Figure 112015128450426-pct00005
% w/w: 최종 조성물 100g 내에 g중량
% w/v: 최종 조성물 100mL 내에 g중량
다양한 조건하에서 이들 조성물의 안정성을 테스트하였다. 하기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 용액들은 대부분의 테스트에서 안정한 것으로 판명되었다. 예를 들면, 그것들은 활성 성분(하기 화학 안정성 결과 참조)의 침전 또는 분해 없이 깨끗하고 안정하게 남아있었다. 더구나, 상기 용액들은 용액의 외관 및 안정성에 있어서 어떠한 주목할만한 변화가 없이, 냉장 및 실온 조건에서 교대로 처리되었다.
A. 화학적 안정성/미생물 성장
다양한 제제들을 그들의 안정성에 대하여 테스트하였다: pH, 외관 및 착색에 대한 변화를 한 주 간격으로 5℃, 25℃ 및 40℃에서 한달 이상 확인하였다(데이터는 하기 표 5.A에 요약됨). 포스페이트 버퍼 용액뿐 아니라 시트레이트 버퍼 용액및 아세테이트 버퍼 용액 모두 pH, 착색 및 외관에 관해서 안정하였다(표 5.A). 1주 시점의 초기 관찰에서, 용액 n°14 및 15의 pH, 색상 및 외관은 25℃, 40℃ 및 5∼40℃에서의 24시간 온도 사이클링 시험에서 안정한 것으로 확인되었다. 또한, 용액 n°14 및 15는 각각 조사된 조건 하에서, 바클로펜, 날트렉손 또는 소르비톨의 함량 변화가 더이상 일어나지 않았다(표 5.B). 최고의 안정성은 pH 5.5 아세테이트 버퍼에서 관찰되었다. API 분해의 관점에서, 시트레이트 버퍼 용액 및 아세테이프 버퍼 용액들은, 심지어 보존제의 부재하에서도 매우 안정하였다. 포스페이트 버퍼 제제는 미생물 오염이 일어나는 것으로 관찰되었다; 더 적은 수준이었지만, 시트레이트 버퍼 용액 또한 보존제의 부재하에서 미생물 오염이 발생하였다(표 6).
API들의 화학적 안정성에 관하여, 25℃에서 4주 후에 API 농도의 감소가 5% 미만일 때, 그 제제는 안정한 것으로 간주되었다(표 5.A). 비히클로서 아세테이트 버퍼를 포함하는 용액들(n°1∼3)은 최고의 안정성을 나타내었다. 바클로펜 함량의 감소는 비히클로 포스페이트 버퍼를 사용한 제제에서 관찰되었고, 특히 용액 n°5의 경우, 바클로펜 함량이 40%(초기 농도에 대한 기록)나 하락한 것으로 관찰되었다. 날트렉손 농도의 감소는 용액 n°5에서 관찰되었다(포스페이트 버퍼, pH 5.0). 소르비톨 농도의 감소 또한 포스페이트 버퍼 용액 내에서 관찰되었다(n°4 및 6).
아세테이트 버퍼 및 시트레이트 버퍼는 용액의 안정성 및 API들의 화학 안정성에 관하여 최고의 비히클임을 나타낸다. 아세테이트 버퍼 용액은 미생물 오염이 일어나지 않는다는 점에서 주목할 만하다(표 6).
[표 5.A]
Figure 112015128450426-pct00006
+++, ++ 및 +: 만족도 점수(감소하는 순서대로)
N/A : 측정 불가
[표 5.B]
Figure 112015128450426-pct00007
[표 6]
Figure 112015128450426-pct00008
no: 미생물 오염이 발생하지 않음
++ 및 +++: 각각 중간 및 높은 미생물 오염
안정성, 특히 시트레이트 조성물의 안정성을 추가로 향상시키기 위해, 몇가지 보존제들(예를 들면, 프로필렌글리콜 또는 파라벤)에 대하여 테스트하였다. 파라벤(소듐메틸파라벤 및 소듐프로필파라벤, 표 7)의 사용은 시트레이트계 용액의 미생물 오염에 대한 저항성을 유도하는 것으로 판명되었다. 반대로, 포스페이트 버퍼계 용액은, 심지어 보존제 존재하에서도 안정화되지 못하고, 미생물 오염을 막을 수 없었다(표 6 및 7).
[표 7]
Figure 112015128450426-pct00009
no: 미생물 오염 없음
++ 및 +++: 각각 중간 및 높은 미생물 오염
B. 기호성 및 적합성
기호성은 경구 약물에 대해서 논의될 때 특히 중요하고, 특별히 만성 질환을 치료할 때, 환자의 적합성과 직접 연관된다. 착향제의 전제 조건은 API들을 방해하지 않음으로써, 그들의 안정성을 방해하지 않는 것이다. 더욱 특별하게는, 착향제들은 API들의 품질 분석 및 정량 분석을 모두 방해하지 않아야 한다.
몇몇 착향제들을 테스트하였다. 그들 중 몇몇은 API들을 방해하여 정량분석을 지연시켰고, 따라서 최종적으로 폐기처리하였다. 바닐린 및 이소아밀아세테이트는 그들의 기호성에 대하여 테스트하였다. 간단하게, 각각 테스트된 제제 한방울을 지원자들의 혀 위에 놓았다. 그런 다음, 그들에게 0(기호성이 매우 안좋음)부터 10(기호성이 매우 좋음) 중에서 용액의 기호성의 등급을 매겨달라 요청하였다.
이소아밀아세테이트를 포함하는 용액이 최고의 점수를 얻었다.
C. 규제 사항들
모든 의약품은 약제학적 제품 내의 불순물의 농도에 대해 제한하는 약전 안내지침을 따라야 한다. 상기 요구되는 기준은 ICH(의약품 규제조화국제회의; (International Conference on Harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use)에 의해 규정된다.
용액 n°13의 안정성이 연구되었다; 용액 n°13을 ICH의 설명서에 따라 연장된 시간 동안 실온에 놓아 두었다: API들의 분해 생성물들 및 분해 관련 생성물들의 출현에 대해, 25℃/60% 상대습도(RH)에서 저장된 용액들에 대하여 24개월 동안평가하였다.
(RS)-4-아미노-3-(4-클로로페닐)부티르산 락탐(상대 체류 시간(RRT, HPLC 분석) 0.82-0.83)인 불순물 A는 바클로펜의 합성 과정 동안에 생성되고, 분해 생성물로서 약물을 저장하는 동안에 증가하는 것으로 알려져 있다.
연구를 위해 사용된 소르비톨 관련 물질은 만니톨(RRT 1.21-1.23) 및 이디톨(RRT 0.88-0.89)이다.
표 8에 나타낸 바와 같이, 상기 용액 제품의 특성들은 규정하는 규격에 적합하였다.
[표 8]
Figure 112015128450426-pct00010
주) ￥: 초기값으로부터 ±5% (전체 영역); †: 0.1% 이상의 성장(전체 영역); RH: 상대 습도.
초기의 한 주 관찰 후에, 용액 14 및 15는 또한 기존의 약물 제품 사양서 한계를 통과하였다. 표 9의 조성물들은 특히 본 발명의 바람직한 구체예들을 나타낸다.
[표 9]
Figure 112015128450426-pct00011
% w/w: 최종 조성물 100g 내에 g중량
% w/v: 최종 조성물 100mL 내에 g중량
D. 제품 제조
본 발명의 조성물의 제조를 위하여 2개의 개선된 방법들이 개발되었다. 이들 방법들은 하기의 2개의 다이아그램 내에 기재하였다.
다음의 다이아그램은 본 발명의 조성물의 첫번째 제조 방법을 제공한다.
Figure 112015128450426-pct00012
다음의 두번째 다이아그램은 본 발명의 조성물의 배치 제조의 다른 방법을 제공한다. 본 방법은, 특히 보다 적은 단계들을 포함하는 이점을 제공하고, 추가적으로 초기 열처리 단계를 필요로 하지 않는다.
Figure 112015128450426-pct00013
이들 방법들에 의해 얻어진 조성물들은, 매우 다양한 농도들로 API들을 조합한, 선택적으로 파라벤-프리인 안정한 형태의 제제들에 대한 절실한 필요성에 대해 응답하는 것으로, 평생을 의약품을 섭취해야 하는 어린이들과 사람들에게 특히 흥미로울 수 있다. 눈금 피펫 또는 단위-용량 팩이 있는 유리 병의 사용은, 그것이 샤르코마리투스 질환과 같은 평생/만성 인밸리데이팅 질병들에 대한 적합성을 향상시키기 때문에 큰 관심을 받는다.
Figure 112015128450426-pct00014
Figure 112015128450426-pct00015

Claims (21)

  1. 다음을 포함하는, 용액 형태의 약제학적 조성물:
    - 활성 성분으로서 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손;
    - pH 4 내지 7의 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼, 및
    - 선택적으로, 적어도 하나의 보존제 및 적어도 하나의 착향제로부터 선택되는 적어도 하나의 추가 첨가제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼의 pH는 4.5 내지 5.5인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 소르비톨 및 날트렉손은 100 내지 500의 상대 중량비(소르비톨/날트렉손)로 존재하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 소르비톨 및 날트렉손은 200 내지 400의 상대 중량비(소르비톨/날트렉손)로 존재하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 바클로펜 및 날트렉손은 2 내지 20의 상대 중량비(바클로펜/날트렉손)로 존재하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 바클로펜 및 날트렉손은 5 내지 10의 상대 중량비(바클로펜/날트렉손)로 존재하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손은 8.6/300/1의 상대 중량비로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손은 8.6/300/1의 상대 중량비로 존재하고, 상기 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼의 pH는 4.5 내지 5.5인 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 버퍼의 pH는 5.5인 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손은 8.6/300/1의 상대 중량비로 존재하고, 상기 아세테이트 버퍼 또는 시트레이트 버퍼의 pH는 5.5인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 착향제는 이소아밀아세테이트 또는 바닐린인 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 보존제는 파라벤인 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 보존제는 메틸파라벤 및 프로필파라벤으로부터 선택되는 적어도 하나의 파라벤 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 메틸파라벤 및 프로필파라벤은 각각 0.18% w/v 및 0.02% w/v의 농도로 사용되는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 약제학적 조성물:
    - 활성 성분으로서 상대 중량비가 8.6/300/1인 바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손,
    - 5.5의 pH를 갖는 아세테이트 버퍼
    - 0.18% w/v의 메틸파라히드록시벤조에이트 및 0.02% w/v의 프로필파라히드록시벤조에이트, 및
    - 0.04% w/v의 이소아밀아세테이트.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 파라벤이 포함되지 않고, 상기 버퍼는 아세테이트 버퍼인 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    항산화제(들), 유화제(들), 점도 조절제(들), 감미제(들), 향미증진제(들), 착색제(들), 공용매(들), 및 가용화제(들)로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 대상 환자의 샤르코마리투스 질환을 치료하기 위해 사용되는 것인 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 콘테이너.
  20. 제19항의 콘테이너 및 지침서를 포함하는 키트.
  21. 다음을 포함하는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법:
    바클로펜, 소르비톨 및 날트렉손을 제공하는 단계; 및
    pH 4 내지 7의 시트레이트 버퍼 또는 아세테이트 버퍼 중의 용액 내에 상기 활성 성분들을 혼합하는 단계.
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