JP3805646B2 - 医薬液剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はフドステインを含有する医薬液剤に関し、更に詳細には、フドステインを含有しながら長期間保存しても変色、オリ等の発生がなく、去痰剤として有利に使用される医薬液剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
フドステインは、次の式、
【化1】
で表されるS−(3−ヒドロキシプロピル)−L−システインの一般名で、去痰作用を有する薬剤として有用なものである(特公平7−88352号)。
【0003】
すなわち、慢性気管支炎や気管支喘息患者では、気道上皮粘膜下腺の肥大や杯細胞の過形成による気道粘液分泌が増大し、また、病態時のムチン過分泌は痰の喀出障害を誘発するため、末梢気道では「痰が胸につかえている感じ」を、また、中枢気道では「痰の出しにくさ(痰の切れにくさ)」等の自覚症状を誘発する。フドステインは臨床用量でこれらの症状を有意に改善する作用を有するため、去痰剤としての有用性が高いものである。
【0004】
従来、フドステインの製剤としては、例えば担体としてデンプン等を使用した固形製剤が知られている(特開平11−35459号)。しかしながら、喘息等の患者にとってより服用しやすい液剤については、安定性の問題から、未だ開発されていないのが実状であった。
【0005】
すなわち、フドステインは、水溶液状態では経時的に変色したり、オリが生じたりする。このような現象は、直接薬効には影響はないものの、経口で服用する患者の不安を招き、商品性を著しく低下させる原因となる。また、フドステインは、特異な味を有し服用時不快感を生じるため、甘味剤を添加してシロップ剤とすることが好ましいが、シロップ剤で一般に使用されているショ糖やブドウ糖をフドステインのシロップ剤に添加すると、これらの糖とフドステインが反応を起こし、溶液が褐変してしまう。この現象もやはり大きく商品性を低下させるものである。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、長期間保存しても、変色やオリが生じず、かつ服用しやすいフドステイン含有医薬液剤の開発が望まれており、本発明はこのような医薬液剤の提供をその課題とするものである。
【0007】
【問題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、フドステイン液剤の組成や添加配合物について鋭意研究を行った結果、フドステインは中性領域では変色しやすいが、一定の酸性領域では変色しにくく、また、オリ等の問題が生じないことを見出した。また、甘味剤として糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度甘味料を用いることにより、溶液の褐変の問題も回避できることを見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち本発明は、フドステインおよび酸を含有してなる医薬液剤を提供するものである。
【0009】
また本発明は、甘味剤として糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度甘味料を含有する上記の医薬液剤を提供するものである。
【0010】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬液剤は、常法に従い、フドステインの溶液に酸を加え、pHを酸性とすることにより調製される。
【0011】
本発明の医薬液剤において、有効成分として含まれるフドステインの含有量は、特に制約はないが、1〜20wt/vol%(以下、「%」で示す)程度であり、好ましくは5〜10%である。
【0012】
また、フドステインを溶解する溶媒としては、水が用いられ、更に必要に応じて、無水エタノール、エタノール、プロピレングリコール、濃グリセリン、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート60、ポリソルベート80、マクロゴール200、マクロゴール300、マクロゴール400、マクロゴール600、マクロゴール4000、ラウロマクロゴール等の溶媒を加えることもできる。
【0013】
一方、本発明の医薬液剤に添加される酸としては、有機酸および無機酸が挙げられる。このうち無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸等を利用することができ、また、有機酸としては、酢酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコノ−d−ラクトン等を用いることができる。これらの酸は、単独でも、また2種以上の混合物として用いてもよい。
【0014】
上記の酸を加えることにより、本発明医薬液剤のpHを酸性とすることができるが、そのpHは5.0以下にすることが好ましく、更に、4.0〜2.5とすることがより好ましい。
【0015】
本発明の医薬液剤には、更に甘味剤として糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度甘味料を配合することが好ましい。配合される糖アルコールの例としては、アルドースまたはケトースのカルボニル基を還元して得られる鎖状多価アルコールおよび環式糖アルコールが挙げられる。更に具体的には、炭素数3〜11のD−ソルビトール、D−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、D−アラビトール、ズルシトール等の鎖状多価アルコール、マルチトール、パラチニット(還元パラチノース)、キシロース、イノシトール、ラクチトール等の環式糖アルコールなどが挙げられるが、このうち、D−ソルビトール、D−マンニトール、キシリトール、エリスリトールを用いることが好ましい。また、高甘味度甘味料の例としては、ステビア、アスパルテーム、ソーマチン、スクラロース、サッカリンまたはその塩、グリチルリチン酸またはその塩などが挙げられ、このうち、ステビア、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウムを用いることが好ましい。これらの甘味剤は、2種以上を組み合わせて用いることもできる。
【0016】
本発明の医薬液剤において、糖アルコールまたはトレハロースを配合する場合の添加量は、1〜50%であり、好ましくは5〜40%、より好ましくは10〜30%である。また、高甘味度甘味料を配合する場合の添加量は、0.01〜1.0%である。この範囲の量の甘味剤を配合することにより、液剤の褐変を防ぎながら、フドステインの有する特異な味をマスキングすることが可能となる。
【0017】
また、本発明の医薬液剤には、更に、薬学的に許容される任意成分を加えることもできる。この任意成分としては、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の粘稠剤、ソルビン酸またはその塩、安息香酸またはその塩、パラベン類(パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピル等)等の保存剤、天然着色料(カラメル、β−カロチン等)、合成着色料(食用色素、リン酸リボフラビンナトリウム等)等の着色料、オレンジ油、レモン油、メントール、バニリン、果実系フレーバー(ストロベリー、パイナップル、オレンジ、アップル、レモン、ライム、グレープフルーツ等)、生薬系フレーバー(ハーブ、ミント等)、ドリンク系フレーバー(ココア、紅茶、ラムネ等)、菓子系フレーバー(チョコレート、ヨーグルト等)等の香料などを例示することができる。
【0018】
以上のようにして得られる本発明の医薬液剤は、経口の去痰剤等として利用することができる。
【0019】
【実施例】
以下実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。
【0020】
実 施 例 1
フドステイン液剤に対するpHの影響の検討:
フドステイン8gを含む水溶液のpHを、適当な量のリン酸または水酸化ナトリウムを用いて、pH2からpH7に調整し、全量を表1に示すpHに調整し、精製水で全量100mlとして種々のpHのフドステイン液剤を製造した。この液剤を70℃で7日間保存し、溶液中のフドステインの残存率、変色の有無およびオリの発生について調べた。フドステインの残存率は、高速液体クロマトグラフ(HPLC)法によってフドステイン量を定量し、これから算出した。また、変色およびオリの有無は、下記基準による目視観察により評価した。この結果を表1に示した。
【0021】
変色評価基準;
評 価 : 内 容
(−) : 液剤の色に変化なし。
(±) : 液剤の色に僅かの変化あり。
(+) : 液剤の色に変化あり。
(++) : 液剤の色に著しい変化あり。
【0022】
オリ評価基準:
評 価 内 容
(−) : オリの発生なし。
(±) : 僅かにオリの発生あり。
(+) : オリの発生あり。
【0023】
( 結 果 )
【表1】
【0024】
この結果より、フドステインの液剤はpHが5.0以下、特にpH3.0から4.0の範囲で安定であることが確認された。また、7日後の各pHの変化はほとんどなく、誤差範囲内であった。
【0025】
実 施 例 2
フドステイン液剤におけるpH調節剤の種類の検討:
フドステイン8gを含む水溶液に、表2に示す種々の酸を加え、pH3.5に調整した後、精製水で全量100mlとしてフドステイン液剤を製造した。これを70℃で7日間保存し、変色の有無を試験例1と同様にして評価した。この結果を表2に示した。
【0026】
( 結 果 )
【表2】
【0027】
この結果より、本発明の医薬液剤には、無機酸も、有機酸も使用できることが確認された。また、7日後の各々の酸によるpHの変化はほとんどなく、誤差範囲内であった。
【0028】
実 施 例 3
フドステイン液剤における甘味剤の種類の検討:
フドステイン8gおよび表3に示す甘味剤20gを含む水溶液を、リン酸を用いてpH3.5に調整し、精製水で全量100mlとしてフドステイン液剤を製造した。これを70℃で7日間保存し、変色の有無について実施例1と同様に評価した。結果を表3に示した。
【0029】
( 結 果 )
【表3】
【0030】
この結果より、甘味剤として糖アルコール、トレハロースを用いる場合に、フドステインの残存率が高く、また変色の起こらないことが確認された。また、7日後の各々の甘味剤によるpHの変化はほとんどなく、誤差範囲内であった。
【0031】
実施例 4
フドステイン液剤における甘味剤の種類の検討:
フドステイン8gおよび表4に示す甘味剤0.1−0.2gを含む水溶液を、リン酸を用いてpH3.5に調整し、精製水で全量100mlとしてフドステイン液剤を製造した。これを70℃で7日間保存し、変色の有無について実施例1と同様に評価した。結果を表4に示した。
【0032】
( 結 果 )
【表4】
【0033】
この結果より、甘味剤として高度甘味料を用いてもフドステインの残存率が高く、また変色の起こらないことが確認された。
【0034】
実 施 例 5
フドステイン液剤における糖アルコールの添加量の検討:
フドステイン8gおよび表5に示す量のD−ソルビトール含有する水溶液を、リン酸用いてpH3.5に調整し、精製水で全量100mlとしてフドステイン液剤を製造した。これを70℃で7日間保存し、残存率、変色の有無およびオリの発生を実施例1と同様にして検討した。この結果を表5に示した。
【0035】
( 結 果 )
【表5】
【0036】
この結果より、糖アルコールの含有量が40%以下、特に30%以下で安定な液剤が得られることが確認された。また、7日後のD−ソルビトールの含量の違いによるpHの変化はほとんどなく、誤差範囲内であった。
【0037】
実 施 例 6
フドステイン配合経口医薬液剤:
下記処方により、常法に従って経口医薬液剤を調製した。このもののpHは、3.7であった。
【0038】
( 処 方 )
フドステイン 8g
D−ソルビトール 15g
カラメル 100mg
安息香酸ナトリウム 70mg
リンゴ酸 適量
香料(ヨーグルト系 ) 100mg
精製水にて全量 100ml
【0039】
このものは、フドステインの含量の低下および変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、D−ソルビトール、香料の添加によりフドステインの特異な味をマスキングしていた。
【0040】
実 施 例 7
フドステイン配合経口医薬液剤:
下記処方により、常法に従って経口医薬液剤を調製した。
【0041】
(処方)
フドステイン 8g
エリスリトール 20g
カラメル 100mg
安息香酸ナトリウム 70mg
リン酸 適量
香料(オレンジ系 ) 100mg
精製水にて全量 100ml
【0042】
このものは、フドステイン含量の低下および変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、エリスリトール、香料の添加によりフドステインの特異な味をマスキングしていた。
【0043】
実 施 例 8
フドステイン配合経口医薬液剤:
下記処方により、常法に従って経口医薬液剤を調製した。
【0044】
(処方)
フドステイン 8g
還元麦芽糖水飴 20g
(マルチトール、ソルビトール、オリゴ糖アルコールの混合物)
カラメル 100mg
安息香酸ナトリウム 70mg
リンゴ酸 適量
香料(メントール系 ) 100mg
精製水にて全量 100ml
【0045】
このものは、フドステイン含量の低下および変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、還元麦芽糖水飴、香料の添加によりフドステインの特異な味をマスキングしていた。
【0046】
実 施 例 9
フドステイン配合経口医薬液剤:
下記処方により、常法に従って経口医薬液剤を調製した。
【0047】
(処方)
フドステイン 8g
トレハロース 20g
カラメル 100mg
安息香酸ナトリウム 70mg
リン酸 適量
香料(チョコレート系 ) 100mg
精製水にて全量 100ml
【0048】
このものは、フドステイン含量の低下および変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、トレハロース、香料の添加によりフドステインの特異な味をマスキングしていた。
【0049】
実 施 例 10
フドステイン配合経口医薬液剤:
下記処方により、常法に従って経口医薬液剤を調製した。
【0050】
(処方)
フドステイン 8g
ステビア 100mg
カラメル 100mg
安息香酸ナトリウム 70mg
リンゴ酸 適量
香料(ストロベリー系 ) 100mg
精製水にて全量 100ml
【0051】
このものは、フドステイン含量の低下および変色、オリの発生のない安定な製剤であった。また、ステビア、香料の添加によりフドステインの特異な味をマスキングしていた。
【0052】
【発明の効果】
本発明の医薬液剤は、フドステインを含んでいるにもかかわらず、安定性が高く、長期間保存しても変色やオリを生じない安定な製剤である。また、甘味料として糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度甘味料を配合した本発明の医薬液剤は、液剤の褐変を起こすことなく、フドステインの特異な味をマスキングすることができるものである。
【0053】
したがって、本発明の医薬液剤は、摂取しやすい経口液剤として、去痰剤等として商品性の高いものである。
以 上
Claims (5)
- フドステインおよび酸を含有し、pHが5 . 0以下である医薬液剤。
- 甘味剤として糖アルコール、トレハロースまたは高甘味度甘味料を含有する請求項 1記載の医薬液剤。
- 糖アルコールがD−ソルビトール、D−マンニトール、キシリトールまたはエリス リトールである請求項2記載の医薬液剤。
- 高甘味度甘味料がステビア、アスパルテーム、サッカリンまたはサッカリンナトリ ウムである請求項2記載の医薬液剤。
- 酸が塩酸、リン酸、硫酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸およびフマル酸より なる群から選ばれる一種または二種以上である請求項1ないし4記載の医薬液剤。
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