KR101378984B1 - 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 디펩티딜 펩티데이즈 IV(Dipeptidyl Peptidase-IV: DPP-IV)에 대해 우수한 저해 활성을 나타내어 의약품으로 사용될 수 있는 화학식 1 화합물을 이루는 주요 중간체인 화학식 2 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1 화합물은 국제출원 공개 WO 06/104356호에 개시된 화합물로서, 디펩티딜 펩티데이즈 IV 효소에 대해 우수한 저해활성을 나타내며, 따라서 디펩티딜 펩티데이즈 IV의 작용으로 인해 유발되는 질병인 당뇨병(특히 제II형 당뇨병), 비만 등의 치료 및 예방에 효과적으로 사용될 수 있다.
화학식 2의 화합물을 중간체로 이용하여 화학식 1 화합물을 제조하는 방법 및 중간체인 화학식 2 화합물을 제조하는 방법이 WO 06/104356호에 개시되어 있다(반응식 1 참조).
[반응식 1]
그러나 상기 방법은 대량생산시 중간체인 화학식 2 화합물의 아민 기가 위치한 부제탄소(stereogenic center)가 일정정도 라세미화되어 높은 광학순도의 화학식 2 화합물을 수득하기 어렵고, 따라서 화학식 1 화합물도 높은 광학순도로 얻기 힘들었다.
본 발명은 DPP-IV 저해제로서 의약품으로 사용될 수 있는 하기 화학식 1의 화합물의 제조에 중간체로 사용되는 하기 화학식 2 화합물을 높은 광학적 순도로 제조할 수 있는 새로운 제법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명은 DPP-IV 저해제인 화학식 1 화합물의 제조에 효과적으로 사용될 수 있는 주요 중간체인 화학식 2 화합물의 새로운 제법을 제공한다:
상기 식에서, R1는 수소 또는 CF3이고,
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C10 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C8 아릴 및 치환 또는 비치환된 C3-C7 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬이다.
상기 식에서 R3, R4, R5, R6는 상기에서 정의한 바와 같고,
P1은 아민 보호기이다. 바람직하게 P1은 Boc(부틸옥시카보닐), Cbz(벤질옥시카보닐) 또는 Fmoc(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)이며, 더욱 바람직하게 Boc이다.
상기 화학식 1 및 2에서 C1-C4 알킬은 치환되는 경우, 바람직하게 할로겐, 더욱 바람직하게 불소로 치환될 수 있다.
1. 화학식 2 화합물의 제조
상기 화학식 2 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은, 하기 화학식 4 화합물과 하기 화학식 5 화합물을 반응 시키는 것을 특징으로 하며, 두 화합물을 반응시킨 후, 화학식 4 화합물에서 유래한 카르복시산 보호기를 제거하는 과정을 포함한다.
상기식에서
P1, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의한 바와 같고;
P2 및 P3는 각각 독립적으로 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이며;
G1은 산소와 함께 좋은 이탈기(leaving group)로서 기능한다. G1O는 트리플레이트(trifluoromethanesulfonate), 메실레이트, 토실레이트, 베실레이트 또는 노나플레이트(nonafluorobutanesulfonate)이며, 바람직하게는 트리플레이트 또는 노나플레이트이다.
본 발명의 방법은 화학식 4 화합물과 화학식 5 화합물로부터 화학식 2a 화합물을 거쳐 화학식 2 화합물을 제조하며, 구체적으로
(a) 화학식 4 화합물과 화학식 5 화합물에 염기를 가하여 커플링반응을 시키는 단계,
(b) 산을 가하여 사이클리제이션 반응을 시행하여 하기 화학식 2a 화합물을 수득하는 단계, 및
(c) 수득된 화학식 2a 화합물을 가수분해하여 카르복시산 보호기를 제거하여 화학식 2 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법은 하기 반응식 2 및 3으로 도시될 수 있다.
[반응식 2]
[반응식 3]
상기 식에서,
a는 Et3N, Hunig’s base 등의 염기이고;
b는 AcOH 등의 산과, CH2Cl2 등의 유기용매 이고;
c는 보호기에 따라 다르지만 대표적으로 P1이 Boc이고 P2가 t-부틸기일 경우 (1) H2SO4 등의 강산과, CH2Cl2, aq. NaOH, Boc2O, 또는 (2) NaOH, EtOH, H2O, reflux 중에서 선택되며, P1가 Boc이고 P2가 벤질기, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기의 경우 상기의 조건 (2)에 명시된 염기를 이용한 가수분해 조건이 이용된다. R3, R4, R5, R6, P1, P2, P3 및 G1은 상기에서 정의한 바와 같다.
구체적으로,
(a) 단계에서, 염기 조건하에 화학식 4 화합물의 보호되지 않은 1차 아민과 화학식 5 화합물의 이탈기를 갖는 탄소가 커플링 반응하고, -OG1이 탈락된다. 이 때 염기로서, C1~C4의 트리알킬아민을 사용하며, 바람직하게 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민을 사용한다. 반응용매로서 디클로로에탄 또는 디클로로메탄, 또는 고리화 에테르 (예, 테트라히드로 퓨란 (THF), 디옥산 (dioxane))와 같은 일반적인 유기 용매를 사용한다. 원활한 반응을 위해 사용되는 염기로 용매를 대신할 수 있다. 상기 반응은 0℃에서 환류온도까지 어느 범위의 온도에서도 수행될 수 있다.
(b) 단계에서, 산 조건하에서 상기 (a) 단계에서 생성된 화합물의 2차 아민기가 내부 에스테르기와의 고리화 반응을 통해 화합물 2a가 합성된다. 이 때, 산으로 염산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 초산, 주석산 등의 유기산을 사용할 수 있으며, 특히 초산이 바람직하다. (a) 단계에 상술된 용매 및 온도 조건에서 시행된다. 상기 (a) 및 (b) 단계는 연속적으로 이루어진다.
(c) 단계에서, (b) 단계에서 수득된 화학식 2a 화합물을 가수분해시켜, 화학식 2 화합물을 수득한다. 구체적으로, 상기 식에서 P1이 Boc이고 P2가 t-부틸기인 화학식 2a 화합물의 경우, 먼저 황산, 염산, 인산, TFA(트리플루오로아세트산) 등의 강산을 사용하여 두개의 보호기를 모두 제거한 후, 염기 조건하에서 Boc 보호기를 다시 아민에 붙여서 원하는 화학식 2 화합물을 얻을 수 있다. 또는, 산 조건이 아닌 염기 조건하에서 가수분해하여 P1과 P2의 보호기 중 P2만 선택적으로 제거 하여 화학식 2 화합물을 수득할 수 있으며, 이 방법이 더욱 효율적이다. 바람직하게 염기로서 수산화나트륨 용액을 사용한다. 반응 완료 후 산을 이용한 산성화를 통해 2 화합물을 고체로 얻을 수 있다.
P1이 Boc이고 P2가 벤질기, 메틸기, 에틸기 및 i-프로필기인 화합물의경우에는 염기를 이용하여 가수분해한다. P1이 Cbz인 경우 H2/ Pd-C를 이용하여 탈보호 반응을 진행하고, P1이 Fmoc인 경우 Bu4N+F-를 이용하여 탈보호 반응을 진행한다.
바람직하게 P2가 t-부틸기 또는 i-프로필기, 더욱 바람직하게 t-부틸기, P3는 메틸기 또는 에틸기일 때 높은 수율의 화학식 2 화합물이 수득된다.
또한 본 발명은 화학식 2 화합물의 제조에 사용되는 출발물질인 화학식 4 및 5의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
2. 화학식 5 화합물의 제조
화학식 2 화합물을 제조하기 위해 사용되는 출발물질 중 하나인 화학식 5 화합물은 공지 화합물인 화학식 7 화합물로부터 제조되며, 화학식 7 화합물은 WO 06/104356 에 개시된 바와 같이, 하기 화학식 6 화합물로부터 하기 반응식 4에 도시한 방법을 통해 수득할 수 있다.
화학식 5 화합물의 제조방법은
(a) 화학식 7의 화합물을 환원하여 1차 알코올 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 수득된 알코올 화합물과 화학식 2의 화합물의 G1O와 상응하는 G1 화합물을 반응시켜 화학식 5 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 5로 도시할 수 있다.
[반응식 4]
상기 식에서,
a는 에틸 아크릴레이트(P4가 에틸일 경우), Cu 분말, TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민), THF이고;
X는 Br, F 또는 Cl 등의 할로겐이며;
P4는 벤질기, 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이며;
R3, R4, R5, R6 및 P3는 상기에서 정의된 바와 같다.
[반응식 5]
상기 식에서,
a는 NaBH4, EtOH 또는 MeOH 또는 i-PrOH 등이고,
b는 트리플로오로메탄설폰산 언하이드라이드(Tf2O), 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(TfCl), 메탄설포닐 클로라이드(MsCl), 톨루엔설포닐클로라이드 (TsCl), 브로모벤젠설포닐 클로라이드 (BsCl), (CF3(CF2)3SO2)F 또는 (CF3(CF2)3SO2)2O, 피리딘 또는 트리알킬아민, 및 CH2Cl2이고;
R3, R4, R5, R6, P3, P4및 G1는 상기에서 정의된 바와 같다.
구체적으로 상기 (a) 단계에서, 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)를 사용하여, P4의 카르복시산 보호기가 치환된 에스테르기만 선택적으로 환원하여 1차 알코올 화합물을 수득하고, 상기 (b) 단계에서 피리딘 또는 트리알킬아민의 존재하에 CH2Cl2을 용매로 사용하고, 화학식 2의 화합물의 G1O와 상응하는 G1 화합물, 즉 트리플루오로메탄설폰산 언하이드라이드(Tf2O), 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(TfCl), 메탄설포닐 클로라이드(MsCl), 톨루엔설포닐클로라이드 (TsCl), 브로모벤젠설포닐 클로라이드 (BsCl), (CF3(CF2)3SO2)F 및 (CF3(CF2)3SO2)2O로 이루어진 군에서 선택되는 G1 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다. 예컨대 화학식 2 화합물의 G1O가 트리플레이트일 경우 트리플로오로메탄설폰산 언하이드라이드와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다.
3. 화학식 4 화합물의 제조
한편, 화학식 2 화합물을 제조하기 위해 사용되는 출발물질 중 나머지 하나인 화학식 4 화합물은 하기 방법들에 의해 제조된다.
화학식 4 화합물을 제조하는 제 1 방법은,
(a) 화학식 8 화합물의 카르복시산기에 P2기를 도입하여 에스테르기로 전환시켜 화학식 9 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화학식 9의 P5기가 존재하는 에스테르기를 선택적으로 환원반응시켜 화학식 10 화합물을 수득하는 단계,
(c) 생성된 화학식 10 화합물에 G2O 이탈기를 도입시켜 화학식 11 화합물을 수득하는 단계,
(d) 화학식 11 화합물에 아지드 화합물과 반응시켜 화학식 12 화합물을 수득하는 단계, 및
(e) 화학식 12 화합물에 수소화 반응을 시행하여 화학식 4 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 화학식 4 화합물을 제조하는 첫번째 방법은, 하기 화학식 8 화합물의 에스테르기가 붙어있는 탄소에 아민을 도입하는 과정을 포함하며, 하기 반응식 6으로 도시할 수 있다.
[반응식 6]
상기 식에서,
a는 DMAP, Boc2O (P2가 t-부틸기인 경우), 및 t-BuOH 또는 THF이고;
b는 NaBH4, 및 MeOH 또는 EtOH이고;
c는 Tf2O, MsCl, TsCl, (CF3(CF2)3SO2)F, (CF3(CF2)3SO2)2O 등, 피리딘 또는 트리알킬아민, CH2Cl2 이고;
d는 NaN3, 및 DMF 또는 NMP 또는 DMAc 또는 DMAc/EtOAc 또는 DMAc/H2O 또는 DMAc/MeOH, heating이고;
e는 (1) H2, Pd/C, MeOH 또는 EtOH, (2) NaBH4, Pd/C, MeOH, (3) PPh3, H2O, THF
(4) 트리알킬 포스핀(trialkyl phosphine) 또는 트리알킬포스파이트(trialkylphosphite), H2O, THF 중에서 선택되고;
P5는 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이며;
G2은 산소를 포함하여 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 베실레이트, 노나플레이트 등을 포함하는 좋은 이탈기이며;
P1, P2는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응 (a) 단계에서, 화학식 8 화합물에 P2가 도입되면서 카르복시산기가 에스테르기로 전환되어, 화학식 9 화합물이 생성된다. 이 때, t-BuOH 또는 THF를 용매로 사용하고, 촉매량(0.5 mol% ~ 30 mol%)의 4-디(메틸아미노)피리딘(4-Di(methylamino)pyridine; DMAP)을 사용한다. 도입하고자 하는 P2에 따라, 예컨대 P2가 t-부틸기인 경우 당량의 Boc2O를 사용하며, 상온 또는 40℃ 정도의 범위에서 반응시켜 원하는 상기 화학식 9의 에스테르 화합물을 얻는다.
반응 (b) 단계에서, 화학식 9 화합물 중 원래 에스테르기가 있는 부분 즉 P5가 존재하는 위치의 에스테르기를 소듐보로하이드라이드 (NaBH4)로 선택적으로 환원하여 화학식 10 화합물인 1차 알코올을 수득한다. 이 때 용매로서 메탄올 또는 에탄올을 사용한다.
반응 (c) 단계에서, 피리딘 또는 트리알킬아민 존재하에 용매로서, CH2Cl2을 사용하고, 트리플루오로메탄설폰산 언하이드라이드(Tf2O), 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(TfCl), 메탄설포닐 클로라이드(MsCl), 톨루엔설포닐클로라이드 (TsCl), 브로모벤젠설포닐 클로라이드 (BsCl), (CF3(CF2)3SO2)F 또는 (CF3(CF2)3SO2)2O과 반응시켜 이탈기 G2O를 도입하여 화학식 11의 화합물을 수득한다.
반응 (d) 단계에서, 화학식 11 화합물을 1.0 내지 2.0 당량의 소디움 아지드와 가온 조건(60℃ 내지 80℃)에서 반응시켜 상기 화학식 12 화합물을 수득한다.
이렇게 얻어진 화학식 12 화합물의 아지드기는 반응 (e)의 다양한 조건하에서의 수소화 반응 등을 통해 아민기로 전환되어 화학식 4 화합물을 수득할 수 있다.
특히 P1이 Boc, P2가 i-프로필기 또는 t-부틸기, G2O가 트리플레이트 또는 노나플레이트인 경우 높은 수율의 화학식 4 화합물이 수득된다.
화학식 4 화합물을 제조하는 제 2 방법은
(a) 화학식 13의 카르복시산 화합물을 활성화 에스테르로 전환시킨 후, 2차 아민 화합물과 반응시켜 화학식 14의 아미드 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화학식 14 화합물의 아미드기를 환원시켜 화학식 15 화합물을 수득하는 단계, 및
(c) 화학식 15 화합물에 탈벤질 반응을 시행하여 화학식 4 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 7로 도시될 수 있다.
[반응식 7]
상기 식에서,
a는 (1) i-BuOCOCl, NMM(N-메틸모르폴린), Bn2NH 또는 BnNH2 또는 디알릴아민 또는 알릴아민; (2) i-BuOCOCl, NMM, 디알릴아민 중에서 선택되고;
b는 (1) 반응 촉매로서 Os(CO)12, Ru(CO)12, RuCl2(CO)2(PPh3)2 또는 RuH2(CO)2(PPh3)2, Et3SiH, Toluene, reflux, (2) 반응 촉매로서 RuH(CO)(PPh3)3, Ru3(CO)12 또는 RuCl(PPh3)3, Ph2SiH2, PMHS (polydimethylsiloxane), THF 또는 2-Me THF, 1,4-디옥산, 에틸에테르, 톨루엔, (3) 9-BBN (9-Borabicyclo[3,3,1]nonane), THF, reflux, (4) BH3.DMS 또는 BH3.THF, Toluene, heating, 중에서 선택 되고;
P6는 모노벤질아민 또는 디벤질아민 또는 모노알릴아민 또는 디알릴아민이며, P1, P2는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응 (a) 단계에서, 화학식 13의 카르복시산 화합물에 염기와 이소부틸 클로로포메이트를 작용시켜 활성화된 에스테르로 전환시키고, Bn2NH, 디알릴아민 등의 2차 아민과 반응시켜 간편하게 화학식 14의 아미드 화합물을 수득할 수 있다.
반응 (b) 단계에서, 화학식 14의 아미드 화합물은 본 기술분야에 공지된 다양한 방법을 통하여 아미드를 환원함으로써 상기 화학식 15의 아민 화합물을 얻을 수 있다. 예컨대, 아미드 기를 아민으로 전환하는 방법은 다음과 같이 공지되어 있다 (방법 b-1 참조예: Tetrahydron Lett. 2001, 42, 1945; 방법 b-2 참조예: Tetrahydron Lett. 1998, 39, 1017; 방법 b-3 참조예: Org. Lett. 1999, 1, 799 그리고 Tetrahydron Lett. 1999, 40, 3673; 방법 b-3 참조예: Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 6586 그리고 Chem. Eur. J. 2006, 12, 6910 그리고 Synthesis 2005, 2281).
예컨대, P1이 Boc, P2가 t-Butyl인 화학식 14 화합물의 경우, 상기 b-1 의 상술한 다양한 촉매 조건하에서, 원하는 화학식 15 화합물을 얻을 수 있다. 또한 상기 b-2 의 조건에 상술된 촉매들과 조건을 사용하여 원하는 화학식 15 화합물을 얻을 수도 있으며, 특히 Ru3(CO)12 촉매하에 Ph2SiH2를 사용할 경우 Ru3(CO)를 0.5 mol% ~ 30 mol %, Ph2SiH2를 5.0 당량 사용하여 THF 용매하에서 80℃ 반응을 진행하여 원하는 화학식 15 화합물을 얻을 수 있다. 상기 b-3의 조건하에서는 환원반응의 진행율이 다소 낮다 (최대 25% 진행). 상기 반응 b-4의 조건하에서는 BH3.DMS를 2.0 당량 사용하고, 톨루엔 용매하에서 50℃에서 반응을 시행할 경우 수율면에서 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다 (14: 15: 15a = 11.4: 61.2: 10.7). 이 중 화학식 15a 화합물은 Pd/C류의 촉매하에서 수소반응으로 디벤질레이션을 하여 상기 화학식 4 화합물을 수득 할수 있다.
반응 (c) 단계에서, 화학식 15의 화합물이 벤질보호기를 갖는 경우 H2, Pd/C을 이용한 디벤질레이션 반응으로, 또는 아릴보호기를 갖는 경우 PdCl2/1,3-디메틸바비튜릭산을 이용한 디아릴레이션 반응과 같은 탈벤질 반응을 통해 상기 화학식 4 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4 화합물을 제조하는 제 3 방법은
(a) 화학식 13의 카르복시산 화합물을 활성화 에스테르로 전환시킨 후, 질소 원료 화합물과 반응시켜 화학식 16의 아미드 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화학식 16 화합물의 아미드기를 환원시켜 화학식 17의 니트릴 화합물을 수득하는 단계, 및
(c) 화학식 17의 니트릴 화합물에 수소화 반응을 시행하여 화학식 4 화합물을 수득하는 단계를 포함하며, 하기 반응식 8로 도시될 수 있다.
[반응식 8]
상기 식에서,
a는 (1) EtOCOCl, NMM, NH3(g), (2) Boc2O, NH4HCO3, Pyridine, DMF 중에서 선택되고;
b는 (1) (CF3CO)2O, Et3N, (2) 시아누르산(Cyanuric acid), DMF 중에서 선택되며;
c는 (1) Pd/C, H2, AcOH, 45 psi, (2) NiCl.6H2O, NaBH4, (3) CF3CO2H, NaBH4, (4) PtO2, H2 , AcOH, (5) PtO2, H2 , EtOH, CHCl3 , (6) Pd(OH)2, H2 , MeOH: AcOH (1:1) 또는 AcOH: 톨루엔 (1:1), (7) Pd(OH)2, H2 , AcOH 중에서 선택되고;
P1, P2는 상기에서 정의된 바와 같다.
구체적으로, (a) 단계에서, 출발물질인 화학식 13 화합물의 카르복시기를 염기조건하에 클로로포메이트나 Boc2O의 활성화 시약을 이용하여 활성화된 에스테르기로 전환한 후, 암모니아 가스, 또는 암모늄염(예, 암모늄바이카보네이트 또는 암모늄 카보네이트 등)과 같은 질소 원료 화합물과 반응시켜 화학식 16의 아미드 화합물을 수득한다. 이때, 특히 화학식 13 화합물에 있어서, P1은 Boc이고, P2는 i-프로필기 또는 t-부틸기인 경우, 수율측면에서 바람직하다.
(b) 단계에서, 수득된 화학식 16 화합물의 아미드 기는 트리플루오로메탄설폰산 언하이드라이드/Et3N 또는 시아누르산/ DMF와 반응시켜 니트릴(-CN)기를 갖는 화학식 17 화합물을 수득한다.
(c) 단계에서, 팔라디움, 니켈(I)클로라이드, 플라티늄(IV)옥사이드 또는 팔라디움히드록사이드에서 선택되는 금속을 활용한 수소화 반응을 통해 일차 아민인 화학식 4 화합물을 수득할 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 제조방법에 의하여 높은 광학적 순도를 갖는 화학식 2 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 중간체로 이용하여 디펩티딜 펩티데이즈 IV의 작용으로 인해 유발되는 당뇨병 등의 질병 치료 또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있는 화학식 1 화합물을 높은 광학적 순도로 제조할 수 있다.
제조예
1:
디에틸
2,2-
디플루오로펜탄디오에이트
(
Diethyl
2,2-
difluoropentanedioate
)의 합성
에틸 브로모디플루오로아세테이트 (33.2 g)를 테트라히드로퓨란 (94.0 g)에 넣은 용액에, 에틸 아크릴레이트 (8.2 g) 와 구리 파우더 (10.9 g)를 넣고 50 ℃로 가열한 후 TMEDA (9.5 g)를 적가 한 후 3시간 동안 같은 온도에서 교반 하였다. 출발 물질인 에틸 아크릴레이트가 사라지면, 메틸 t-부틸에테르 (MTBE, 73.7 g)를 넣고 이어서 10 % 암모늄클로라이드 수용액 (49.8 g)을 적가 후 30분간 교반 하였다. 남은 구리 찌꺼기를 제거하기 위해 위 용액을 셀라이트 여과를 실시 한 후, 메틸 t-부틸에테르 (MTBE, 66.3 g)를 추가하여 층분리 하였다. 분리된 유기층을 10 % NH4Cl 수용액(66.3 g), 3 노르말 염산 수용액 (99.6 g)으로 차례로 씻은 후, 유기층을 감압 증류하여 원하는 표제 화합물 55.0 g를 얻을 수 있었다.
제조예
2: 에틸 4,4-
디플루오로
-5-하이드록시펜타노에이트(
Ethyl
4,4-difluoro-5-hydroxypentanoate)의 합성
상기 제조예 1에서 얻은 화합물 14.8 g을 에탄올 (20.4 g)과 테트라히드로퓨란 (69.1 g)로 희석한 후, 0 ℃로 냉각 하였다. 이 용액에 소듐보로하이드라이드 (NaBH4, 3.5 g)를 내부온도 30 ℃이하로 유지 하면서 단계적으로 천천히 적가하였다. 반응이 끝남을 1H NMR로 확인 후, 반응액의 온도를 10℃로 냉각 한 후 10 % 암모늄클로라이드 수용액 (77.7 g)를 천천히 부가하였다. 남은 보론 화합물을 셀라이트 여과 후, 테트라히드로퓨란을 감압 증류하였다. 이후, 에틸 아세테이트 (105.2 g)을 넣어 층분리 후, 유기층을 감압 증류하여 표제화합물 10.8 g을 얻을 수 있었다.
실시예
1: 에틸 4,4-
디플루오로
-5-{[(
트리플루오로메틸
)
술포닐
]
옥시
}
펜타노에이트
(
Ethyl
4,4-
difluoro
-5-{[(
trifluoromethyl
)
sulfonyl
]
oxy
}
pentanoate
)의 합성.
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 10.8 g을 디클로로메탄 (100.2 g)에 녹인 용액에 피리딘 (7.0 g)을 부가한 후, -5.0 ℃로 냉각 하였다. 냉각이 완료된 후 트리플로오로메탄설폰산 언하이드라이드 (20.1 g)를 6.3 ℃ 이하의 반응 온도를 유지 하면서 천천히 적가하였다. 반응액을 30분 교반 후, 1.5 노르말 염산용액을 0 ?에서 적가하고 층분리 하였다. 분리한 수층을 디클로로메탄 (33.4 g)으로 두번 역추출 하여 위에서 분리한 유기층과 합한 후 감압증류하여 표제화합물 19.7 g을 노란색 오일 형태로 얻을 수 있었다.
실시예
2-1: 에틸 4,4-
디플루오로
-5-{[(
노나플루오로부틸
)
술포닐
]
옥시
}
펜타노에이트
(
Ethyl
4,4-
difluoro
-5-{[(
nonafluorobutyl
)
sulfonyl
]
oxy
}
pentanoate
)의 합성.
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 100.0 g을 디클로로메탄 (300.0 ml)에 녹인 용액에 피리딘 (65.7 g)을 부가한 후, -10.0 ℃로 냉각 하였다. 냉각이 완료된 후 노나플루오로부탄술포닉언하이드라이드 (477.4 g)을 천천히 적가하였다. 반응액을 3시간 교반 후, 1.0 노르말 염산용액 (300.0 ml)을 적가하고 층분리 하였다. 분리한 수층을 디클로로메탄 (500.0 ml)으로 한번 역추출 하여 위에서 분리한 유기층과 합한 후 감압증류하여 표제화합물 177.5 g을 얻을 수 있었다.
실시예
2-2: 에틸 4,4-
디플루오로
-5-{[(
노나플루오로부틸
)
술포닐
]
옥시
}
펜타노에이트
(
Ethyl
4,4-
difluoro
-5-{[(
nonafluorobutyl
)
sulfonyl
]
oxy
}
pentanoate
)의 합성.
상기 제조예 2에서 얻은 화합물 500.0 g을 디클로로메탄 (1000.0 ml)에 녹인 용액에 트리에틸아민 (389.0 g)을 부가한 후, 0 ℃로 냉각 하였다. 냉각이 완료된 후 퍼플루오로부탄술포닐플로라이드(948.8 g)을 천천히 적가하였다. 반응액을 상온에서 3시간 교반 후, 반응액을 감압 증류하고 메틸 t-부틸에테르 (MTBE, 3000.0 ml)에 녹인 후 물을 사용하여 3회에 걸쳐 씻어주었다. 이렇게 얻은 유기층을 마그네슘설페이트로 수분을 제거하여 셀라이트 여과 후 감압증류하여 표제화합물 960.0 g을 얻을 수 있었다.
실시예
3:
메틸
(2S)-2-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]-4-
옥소펜타노에이트
(Methyl (2S)-2-[(
tert
-
butoxycarbonyl
)
amino
]-4-
oxopentanoate
)의 합성.
출발물질 (3S)-3-[(t-부톡시카보닐)아미노]-4-옥소펜탄산 25.0 g을 t-부탄올 (96.9 g)에 넣은 후, Boc2O (25.4 g) 과 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 62.0 g, 0.5 mol%)을 상온에서 부가한 후, 40 ℃에서 23시간 교반 하였다. 반응이 완료된 후, t-부탄올내 에틸렌디클로라이드 (62.3 g)를 부가한 후 감압 증류하여 표제화합물 30.7 g을 얻을 수 있었다.
실시예
4: t-부틸 (3S)-3-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]-4-
히드록시부타노에이트
(
tert
-butyl (3S)-3-[(
tert
-
butoxycarbonyl
)
amino
]-4-
hydroxybutanoate
)의 합성.
상기 실시예 3에서 얻은 화합물 30.7 g을 에탄올 (112.3 g)에 녹인 후 내부온도를 10.5 ℃로 낮춘 후 소듐보로하이드라이드 (NaBH4, 5.7 g)를 천천히 적가 하였다. 이 반응액을 22℃이하를 유지하면서 교반하였다. 반응이 완료됨을 1H NMR 과 TLC로 확인 후, 내부온도 10℃에서 3.0 노르말 염산 용액 (30.7 g)을 천천히 적가 하고 희석한 0.2 % 염산 용액 (100.0 g)을 가하였다. 위 반응용액에 9.0 % 염산 수용액을 추가하여 pH를 3~4 사이로 맞춘 후, 에틸 아세테이트 (100.0 g) 와 톨루엔 (44.0 g)을 사용하여 두 번 추출을 하였다. 이렇게 얻은 유기층을 감압증류하여 표제화합물 25.1 g을 얻었다.
실시예
5: t-부틸 (3S)-3-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]-4-[(
메틸술포닐
)
옥시
}
부
타노에이트 (
tert
-
butyl
(3S)-[(
tert
-
butoxycarbonyl
)
amino
]-4-[(methylsulfonyl)oxy]butanoate의 합성.
상기 실시예 4에서 얻은 화합물 25.1 g에 디클로로메탄 (133.0 g)과 트리에틸아민 (148.0 g)을 넣은 후 0 ℃로 냉각 하였다. 이 반응용액에 메탄술포닐클로라이드 (11.8 g)을 디클로로메탄 (39.9 g)에 묽힌 후 12 ℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 50분 동안 천천히 적가 하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 0.5 노르말 염산 수용액 (120.0 g)과 물 (100.4 g)으로 닦아준 후 감압증류하여 표제화합물 31.5 g을 얻을 수 있었다.
실시예
6: t-부틸 (3S)-4-
아지도
-3-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]
부타노에이트
(
tert
-
butyl
(3S)-4-azido-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoate)의 합성.
소디움아지드 (NaN3 , 11.6 g)를 디메틸아세트아미드 (DMAc, 260.0 g)에 희석하고 내부 온도를 80 ℃로 승온한 후, 디메틸아세트아미드 (DMAc, 45.0 g)으로 상기 실시예 5에서 얻은 화합물 31.5 g을 묽힌 용액을 부가한 후 80 ℃에서 2시간 반응하였다. 위의 반응액에 톨루엔 (251.0 g)과 물 (320.0 g)을 넣어 층분리 하였다. 얻은 유기층을 감압 증류하여 표제의 화합물 24.0 g을 얻었다.
실시예
7: t-부틸 (3S)-4-아미노-3-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]
부타노에이트
(
tert
-
butyl
(3S)-4-amino-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoate)의 합성.
상기 실시예 6에서 얻은 화합물 21.0 g에 테트라히드로퓨란 (93.3 g)을 넣고 40 ℃에서 트리페닐포스핀 (PPh3, 21.0 g)을 부가하여 같은 온도에서 2시간 교반 후, 물 (3.8 g)을 부가 하였다. 반응액을 감압 증류하고, 생긴 트리페닐포스핀옥사이드 고체를 톨루엔 (26.0 g), n-헥산 (41.0 g)으로 묽힌 후 여과 하였다. 여과액에 1.0 노르말 염산 수용액 (110.0 g)을 사용하여 pH를 2~ 3으로 맞춘 후 층분리 하였다. 남은 트리페닐포스핀옥사이드 고체를 제거하기 위해 위에서 얻은 물층을 디클로로메탄 (100.0 g)으로 닦아 준 후, 28 % 암모니아 수용액 (7.6 g)을 사용하여 pH를 8~ 9로 맞춰 주었다. 이렇게 얻은 수용액을 디클로로메탄 (100.0 g)으로 추출하고, 감압 증류하여 표제의 화합물을 흰색 고체로 8.5 g 얻을 수 있었다.
실시예
8: N, N-
다이벤질
-L-N(t-
부톡시카보닐
)-
아스파트아미드
4-t-
부틸에스테르
(N, N-
dibenzyl
-L-N(
Boc
)-
aspartamide
4-
tert
-
butyl
ester
)의 합성
N-Boc- L-아스파르트산 4-t-부틸 에스테르 (29.0 g, 0.10 mol)을 THF (200 mL)에 넣고 반응액을 -5 ℃이하로 냉각한 후 이소부틸클로로포메이트 (13.0 mL, 0.10 mol)을 넣고 N-메틸모르폴린 (12.0 mL, 0.10 mol)를 적가한 다음 30분 이상 교반하였다. 반응혼합물에 디벤질아민 (21.1 mL, 0.11 mol)을 적가한 후 3시간 이상 교반하고 반응확인은 TLC (EtOAc: Hexane=1:4)로 확인하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트 (300.0 mL)와 1N 염산을 넣고 교반한 후 층 분리하고 감압 증류하면 고체가 석출되었다. 고체는 여과하고 에틸아세테이드 (100 mL)로 세정한 후 세정액은 다시 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼을 통해 정제된 목적물 (41.7 g, 0.89 mol)을 얻었다.
실시예
9: N, N-
디알릴
-L-N(t-
부톡시카보닐
)-
아스파트아미드
4-t-
부틸에스테르
(N, N-
diallyl
-L-N(
Boc
)-
aspartamide
4-
tert
-
butyl
ester
)의 합성
L-N(Boc)- 아스파르트산 4- t-부틸 에스테르 (5.00 g, 17.3 mmol)을 THF (50 mL)에 넣고 반응액을 -5 ℃이하로 냉각한 후 이소부틸클로로포메이트 (2.26 mL, 17.3 mmol)을 넣고 N-메틸모르폴린 (1.90 mL, 17.3 mmol)를 적가한 다음 30분 이상 교반하였다. 반응혼합물에 디알릴아민 (2.35 mL, 19.0 mmol)을 적가한 후 3시간 이상 교반하고 반응확인은 TLC (EtOAc: Hexane=1:4)로 확인하였다. 반응이 완결되면 에틸아세테이트 (60 mL)와 1N 염산을 넣고 교반한 후 층 분리하고 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼을 통해 정제된 목적물 (6.0 g, 16.3 mmol)을 얻었다.
실시예
10: N, N-
다이벤질
-4-아미노-3(S)-N(t-
부톡시카보닐
)-
아미노부타노익엑시드
4-t-
부틸에스테르
(N, N-
Dibenzyl
-4-
amino
-3(S)-N(
Boc
)-
aminobutanoic
acid
4-
tert
-
butyl
ester)의 합성
실시예 8에서 얻은 화합물 10.0g과 Ru3(CO)12 (136 mg, 1mol%), 디페닐실란 (19.7 mL, 106.7 mmol)을 테트라히드로퓨란 (50 mL)에 넣고 반응액을 40시간 이상 환류 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 (200 mL)로 추출하고 감압 증류하여 농축한 다음 실리카겔 컬럼을 통해 정제된 목적물 (4.7 g, 10.5 mmol)을 얻었다.
실시예
11: t-부틸 (3S)-4-아미노 3-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]-4-
옥소부타노에이트
(tert-butyl (3S)-4-
amino
-3-[(
tert
-
butoxycarbonyl
)
amino
]-4-
oxobutanoate
)의 합성.
출발물질 N-Boc-Asp(O-t-Bu)OH 360.0 g을 Boc2O (353.0 g) 와 암모늄바이카보네이트 (NH4HCO3 , 123.9 g) 에 디메틸포름아미드 (1174.6 g)를 넣은 후, 피리딘 (61.0 g)을 상온에서 적가 한 후, 약 3시간 교반 하였다. 반응 완료 후, 물 (1440 mL)과 톨루엔 (1800 mL)를 반응기에 부가하여 30분 교반 후 층분리 하였다. 이렇게 얻은 유기층을 감압 증류하여 t-부탄올과 톨루엔을 제거하여 표제의 화합물을 얻었으며 바로 다음 반응에 사용하였다.
실시예
12: (S)-t-부틸 3-(t-
부톡시카보닐아미노
)-3-
시아노프로파노에이트
((S)-
tert
-butyl 3-(
tert
-
butoxycarbonylamino
)-3-
cyanopropanoate
)의 합성.
실시예 11에서 얻은 화합물에 디메틸포름아미드 (1019.5 g)을 넣고 시아누릭클로라이드 (cyanuric chloride, 112.0 g)을 1시간 30분간 25 ℃ 이하에서 적가 하였다. 상온에서 위 반응액을 1시간 교반 후, 0.1 노르말 수산화나트륨 수용액 (1850.0 g)과 톨루엔 (1860 mL)을 넣어 층분리 하였다. 얻은 유기층을 물 (700 mL)로 한번 더 씻어 준 후 감압 증류하여 표제의 화합물 318.3 g을 얻었다.
실시예
13: t-부틸 (3S)-4-아미노-3-[(t-
부톡시카보닐
)아미노]
부타노에이트
(
tert
-
butyl
(3S)-4-amino-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]butanoate)의 합성.
상기 실시예 12에서 얻은 화합물 212.1 g에 초산(4000 mL)을 넣고 20 wt% Pd(OH)2 (1.1 g)을 40 ℃ 에서 부가하고, 내부 온도를 45 ℃ 이하와 수소압력 3기압을 유지 하면서 8시간 교반 하였다. 반응 완료후 감압 증류하여 초산을 증류하고 톨루엔 (640 L)를 넣어 묽힌 후 셀라이트 여과를 실시 하였다. 여과액에 0.25 노르말 염산 수용액 (1060 mL)을 넣어 층분리를 하였다. 얻은 수층에 암모니아 수용액 (543.1 g)으로 염기 상태를 만든 후 메틸 t-부틸에테르 (MTBE, 1000 mL)로 추출 하였다. 얻은 유기층을 감압 증류하여 상기 표제 화합물을 185.0 g 얻었다.
실시예
14: 3-t-
부톡시카보닐아미노
-4-(5,5, -
다이플루오로
-2-옥소-피페리딘-1-일)-
부티릭엑시드
t-부틸 에스테르 (3-t-
Butoxycarbonylamino
-4-(5, 5-difluoro-2-oxo-piperidin-1-yl)-butyric
acid
t-
butyl
ester
)의 합성.
상기 실시예 1 또는 2-1 또는 2-2에서 얻은 화합물 16.0 g과 상기 실시예 7 또는 13에서 얻은 화합물 14.1 g에 트리에틸아민 (13.2 g)을 넣고 40 ℃에서 21시간 동안 교반 후, 디클로로메탄 (154.8 g)과 초산 (18.3 g)를 부가하고 상온에서 5시간 교반하였다. 위 반응액에 0.5 노르말 염산 수용액 (116.8 g)을 부가하여 30분 교반 후 층 분리 하였다. 이렇게 얻은 유기층을 감압증류하여 표제화합물 23.6 g을 얻을 수 있었다.
실시예
15: 3-t-
부톡시카보닐아미노
-4-(5,5, -
다이플루오로
-2-옥소-피페리딘-1-일)-부티릭엑시드(3-t-
Butoxycarbonylamino
-4-(5,5-
difluoro
-2-
oxo
-
piperidin
-1-yl)-butyric
acid
)의 합성.
상기 실시예 14에서 얻은 화합물 23.6 g에 디클로로메탄 (20.0 g)을 넣은 후, H3PO4 (30.0 g)을 부가하여 상온에서 16시간 교반 하였다. t-부틸기와 t-부톡시카보닐기가 모두 떨어짐을 확인 후, 10노르말 수산화나트륨 수용액을 이용하여 용액의 pH를 7.0 ~ 8.0로 맞추어 주고 Boc2O (16.0 g)을 부가 하였다. 부가 후 10노르말 수산화나트륨 수용액을 이용하여 반응용액의 pH가 8.0 ~ 9.0로 지속되도록 하였다. 3시간 교반 후 생긴 소디움포스페이트를 여과한 후 여과액의 pH를 3.0노르말 염산 수용액을 이용하여 2.0 ~ 3.0으로 맞춰 주었다. 이때 생긴 고체를 여과한 후 질소로 건조하여 상기 표제 화합물 14.5 g을 얻을 수 있었다.
생성된 상기 표제 화합물에 대하여 그 거울상 이성질체들 즉 S-form과 R-form을 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 측정한 후, 거울상 이성질체(S vs R form)의 과량(enantiomeric excess; ee)을 산출한 바, ee는 >99 %이었다. 반면, 후술한 바와 같은 WO 06/104356호에 개시된 방법으로 제조된 비교예의 경우, 거울상 이성질체 (S vs R form )의 과량(ee)은 80%이었다. 이를 통해 본 발명의 방법으로 광학적으로 고 순도의 화학식 2 화합물을 얻을 수 있음을 확인할 수 있다.
비교예
1: 3-t-
부톡시카보닐아미노
-4-(5,5, -
다이플루오로
-2-옥소-피페리딘-1-일)-
부티릭엑시드
t-부틸 에스테르 (3-t-
Butoxycarbonylamino
-4-(5, 5-
difluoro
-2-
oxo
-
piperidin
-1-
yl
)-
butyric
acid t-
butyl
ester
)의 합성.
비교예1
-1:
메틸
5-아미노-4,4-
다이플루오로펜타노에이트
염산염 (
Methyl
5-amino-4,4-difluoropentanoate
HCl
)의 합성
실시예 1에서 얻은 화합물 10.0g에 무수 암모니아 용액 (7 M solution in methanol) 40 ml를 넣어 상온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 증류 한 후 메탄올에 포화된 염산용액 30 ml를 적가 하고 상온에서 교반 후 증류하여 상기 표제 화합물 7.2 g을 하얀색 고체로 얻을 수 있었다.
비교예1
-2: 3-t-
부톡시카보닐아미노
-4-(5,5, -
다이플루오로
-2-옥소-피페리딘-1-일)-
부티릭엑시드
t-부틸 에스테르 (3-t-
Butoxycarbonylamino
-4-(5, 5-
difluoro
-2-
oxo
-
piperidin
-1-
yl
)-
butyric
acid t-
butyl
ester
)의 합성.
상기 실시예 4에서 얻은 화합물 (1.93 g)을 디클로로메탄 (20.0 g)과 H2O (4.0g)에 녹인 용액에 NaBr (0.8 g)과 TEMPO (11mg, 1 mol%)를 투입 하였다. 이 반응액에 5% NaOCl (11.5 g) 와 NaHCO3 (1.7 g) 를 H2O (12.0 g)에 녹인 용액을 5 ℃이하를 유지하면서 약 2시간 동안 천천히 적가 하였다. 적가 완료 후 30분 교반 후 층분리하였다. 얻은 유기층에 비교예 1-1에서 얻은 화합물 (1.6 g)를 투입하였다. 상온에서 15분 교반 후, NaBH(OAc)3 (2.23 g)를 반응액에 투입하였다. 약 19시간 교반 후 10% NaHCO3 수용액 (20.0g) 와 0.5 노르말 염산수용액 (20.0 g)를 적가하고 층분리 하였다. 얻은 유기층을 무수 MgSO4를 이용하여 수분을 제거하고 실시예 14와 같은 표제의 화합물 2.0 g (73% 수율)을 노란색 고체로 얻을 수 있었다. 생성된 상기 표제 화합물에 대하여 그 거울상 이성질체들 S-form와 R-form을 키랄한 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)로 측정한 후, 거울상 이성질체 S vs R form의 과량(ee)을 산출한 바, ee는 80 %이었다.
Claims (22)
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, P2는 t-부틸기이고, P3는 메틸 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, G1O는 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 베실레이트 또는 노나플레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 및 R4는 수소이고 R5 및 R6은 불소인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 단계 (a)의 염기로 C1~C4의 트리알킬아민을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 단계 (b)의 산으로 초산을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서 화학식 2a 화합물의 P1이 Boc이고 P2가 t-부틸일 경우, 상기 (c)의 가수분해를 염기 조건하에서 시행하여, P1과 P2의 보호기 중 P2만 선택적으로 제거 하여 화학식 2 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 염기로서 수산화나트륨 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, (a) 단계에서 NaBH4를 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, (b) 단계에서 G1 화합물은 트리플로오로메탄설폰산 언하이드라이드(Tf2O), 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드(TfCl), 메탄설포닐 클로라이드(MsCl), 톨루엔설포닐클로라이드 (TsCl), 브로모벤젠설포닐 클로라이드 (BsCl), (CF3(CF2)3SO2)F 및 (CF3(CF2)3SO2)2O로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- (a) 화학식 8 화합물의 카르복시산기에 P2기를 도입하여 에스테르기로 전환시켜 화학식 9 화합물을 수득하는 단계,
(b) 화학식 9의 P5기가 존재하는 에스테르기를 선택적으로 환원시켜 화학식 10 화합물을 수득하는 단계,
(c) 생성된 화학식 10 화합물에 G2O 이탈기를 도입시켜 화학식 11 화합물을 수득하는 단계,
(d) 화학식 11 화합물에 아지드화합물과 반응시켜 화학식 12 화합물을 수득하는 단계 및
(e) 화학식 12 화합물에 수소화 반응을 시행하여 화학식 4 화합물을 수득하는 단계를 포함하는,
청구항 1의 화학식 4 화합물을 제조하는 방법.
(상기 식에서, P1 및 P2는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, P5는 메틸기, 에틸기, i-프로필기 또는 t-부틸기이며, G2O는 이탈기이다) - 제 13 항에 있어서, P1은 Boc, P2은 i-프로필기 또는 t-부틸기, G2O는 트리플레이트 또는 노나플레이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, P1은 Boc이고, P2는 i-프로필 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 (a)에서 활성화 시약으로 클로로포메이트 또는 Boc2O를 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 (a)의 질소원료 화합물로 암모니아 가스 또는 암모늄염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 (b)에서 트리플로오로메탄설폰산 언하이드라이드와 Et3N 또는 시아누릭클로라이드와 DMF를 사용하여 환원하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 (c)에서 팔라디움, 니켈(I)클로라이드, 플라티늄(IV)옥사이드 또는 팔라디움히드록사이드에서 선택되는 금속을 사용하여 수소화 반응을 시행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 단계 (c)에서, 팔라디움히드록사이드 금속, 초산 및 수소를 사용하여 수소화반응을 시행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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