KR102178199B1 - 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조합 추출물을 대상으로 본 발명의 조합 추출물을 대상으로 지방식이로 인한 비만모델에서 비만개선 효능 검증실험을 통하여 체중 증가를 탁월하게 억제됨을 확인하였으며(실험예 1), 혈청 지질 함량 측정실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고(실험예 2): Oil Red 염색을 통한 간세포 조직염색법실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고 (실험예 3); 면역 블로팅 (immuno-blotting assay)법을 통하여 소포체 스트레스 관련 단백질의 발현을 감소시키고, SREBP-1, FAS의 발현이 억제하고, mTORC1과 P70S6K와 4EBP-1의 인산화를 감소시키고, AMPK의 인산화가 증가시킴을 확인하였으며(실험예 4); GSH, GPx, SOD와 CAT 활성이 농도 의존적으로 증가함을 확인하여 지질과산화물질의 억제와 체내 독성 물질의 해독기능을 유지함으로써 고지방식이에 의한 간의 산화적 손상을 보호함(실험예 5)을 확인함으로서, 본 발명의 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물이 비만증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
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비만은 유전적, 환경적, 정신적 요인 등에 의해 인체 내 에너지 밸런스가 무너져 생기는 질환으로 WHO(세계보건기구)에 따르면, 2008년 기준 세계적으로 4억명의 성인이 비만이며 과체중인 성인도 16억명에 달하는데, 이 수는 2015년까지 각각 7억명과 23억명으로 급증하여 전 세계인구의 약 23.4%가 비만이 될 것으로 전망하고 있다.
비만에 의한 체지방 증가는 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 심혈관계 질환, 뇌졸중, 암, 우울증 등의 합병증을 유발하기 때문에 삶의 질을 현저히 저하시키고 수명을 단축시키는 주원인으로 작용하고 있어 WHO는 '위험에 대한 예방, 건강한 생활에 대한 추구’라는 보고서를 통해 비만을 각종 질병, 장애 및 사망의 핵심적인 원인으로 지적하고 있다(Hida K, et al., Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:10610-5).
이처럼 비만은 생활 변화, 산업화 등으로 인하여 그 환자 수가 지속적으로 증가하고 고혈압, 당뇨 등의 건강에 심각한 위험을 증가시키기 때문에 비만치료에 대한 수요는 꾸준히 증가하고 있으며, 이러한 경향은 전체 의료비의 5~10% 가량이 비만 분야에 사용되는 미국 등의 국가들을 중심으로 빠르게 확산되고 있으나 현실적으로 거대한 수요를 충족시켜 줄만한 효과적인 제품이 시장에 나와 있지는 못한 상태이다. 시판 제품으로는 식욕억제제 및 지방흡수 억제제에 국한되어 기대에 미치지 못하고 있으며 아래에 제시된 다양한 부작용이 존재한다.
대표적인 비만치료제로는 향정신성 식욕억제제인 phentermine (GSK), 지방흡수억제제인 orlistat (Roche)가 있다. phentermine은 향정신성 식욕억제제로서 장기간 복용 시 폐동맥성 고혈압, 부정맥 등 심각한 심장질환 부작용 등의 발생되어 한 달 이내 복용효과가 없으면 즉시 복용을 금하게 하고 있으며 3개월 이상 복용은 규정으로 금지하고 있다. 또한 해외의 경우 미국, 독일, 체코, 덴마크를 제외한 대부분의 유럽국가에서는 향정신성 비만치료제를 사용하지 않는 것으로 알려져 있다.
Orlistat 경우 전체 섭취열량 중 육류 등 지방 섭취 비중이 낮은 한국인에게서 그 효과가 덜한 것으로 알려져 있고 지방의 일부가 섭취되지 않고 그대로 배설되는 지방변, 지용성 비타민 흡수 저해, 중증 간손상 등의 부작용이 보고되고 있어 그 안전성에 대한 의문이 제기되고 있는 실정이다.
2012년 FDA 승인을 받은 비만치료제로 식욕억제제인 belviq와 qsymia가 해외 시장을 주도하고 있으며, 미국 아레나제약이 개발한 belviq는 2015년 상반기에 일동제약을 통하여 국내 시장에 진입하였으나 발암성, 주의력 결핍 부작용 논란이 여전히 거론되고 있다.
또한 비버스사의 비만 치료제인 qsymia (phentermine + topiramate)는 기형아 발생, 심박동수 증가 등 심각한 부작용 문제가 거론되고 있는 실정이다.
이처럼 현재 사용되는 비만치료 약물들의 가장 큰 문제점은 심각한 부작용을 동반한다는데 있다. 체중감량 및 유지에 효과가 어느 정도 있기는 했으나, 복용 중에 나타나는 부작용으로 인해 시판이 중단된 경우가 대부분이다.
비만치료제 약물 중 안전성이 보장되지 않아 중단된 대표적인 사례는 2009년까지 비만시장에서 점유율 50%를 차지했던 sibutramine (Abbott사)으로서 심근경색, 뇌졸중, 심장병 등 심혈관계 질환의 심각한 부작용으로 2010년에 시판 중지 후 시장에서 퇴출되었다.
기타 개발 중단 사례로서 영국에서 2006년 허가를 받아 판매된 acomplia (아콤플리아, 성분명 : rimonabant, 사노피-아벤티스사)는 비만치료의 유효성이 우울증과 자살 충동 발생이라는 위험성을 넘지 못하여 2009년 유럽의약청(EMA)에 의해 시장에서 퇴출되었으며 머크사의 CB1 길항 비만 치료제는 약물실험에서 과민 및 우울 증세가 나타나 개발단계에서 중도 포기하였다.
이처럼 기존 비만 치료제들은 부작용 때문에 그 사용이 제한되고 있는 실정이므로 부작용이 적은 비만치료제의 필요성 및 중요성이 부각되고 있다.
옻나무(Rhus verniciflua)는 옻나무과(Anacardiaceae)에 속하는 낙엽교목으로서 우루시올(urushiol), 스텔라시아닌(stellacyanin), 글루쿠론산(glucuronic acid), 갈락토스(galactose) 등의 성분을 함유하고 있고, 타박상치료 등의 약리작용이 있다고 알려져 있다.(정보섭외 향약대사전, 영림사, p382-384, 1998년).
두충나무 (Eucommia ulmoides OLIV)는 두충과(Eucommiaceae)에 속하는 중국원산의 낙엽교목으로서, 건조한 근피(根皮)를 두충(杜沖)이라 지칭하여 혈압강하작용, 이뇨작용 등이 알려져 잇으며, 알려진 성분으로는 굽타-퍼르카(gutta-percha), 알칼로이드(alkaloid), 펙틴(pectin), 진방, 수지 등의 성분을 함유한 것으로 알려져 있으며,(정보섭외 향약대사전, 영림사, p605-606, 1998년).
그러나 상기 문헌의 어디에도 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물의 비만 치료제로서의 효능이 개시되거나 교시된 바는 없다.
본 발명자들은 비만을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있으며 인체에 안전한 물질, 특히 식물유래 물질을 개발하고자 예의 연구 노력하였고, 지방식이로 인한 비만모델에서 비만개선 효능 검증실험을 통하여 체중 증가를 탁월하게 억제됨을 확인하였으며(실험예 1), 혈청 지질 함량 측정실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고(실험예 2): Oil Red 염색을 통한 간세포 조직염색법실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고 (실험예 3); 면역 블로팅 (immuno-blotting assay)법을 통하여 소포체 스트레스 관련 단백질의 발현을 감소시키고, SREBP-1, FAS의 발현이 억제하고, mTORC1과 P70S6K와 4EBP-1의 인산화를 감소시키고, AMPK의 인산화가 증가시킴을 확인하였으며(실험예 4); GSH, GPx, SOD와 CAT 활성이 농도 의존적으로 증가함을 확인하여 지질과산화물질의 억제와 체내 독성 물질의 해독기능을 유지함으로써 고지방식이에 의한 간의 산화적 손상을 보호함(실험예 5)을 확인함으로서, 본 발명의 옻나무 및 두충로 구성된 조합 추출물이 비만증을 예방 또는 치료하는 데 매우 유효하다는 것을 발견함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 본 발명은 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 옻나무 및 두충으로 구성된 조합은 바람직하게는, 건조 옻나무 및 두충의 개별 추출물의 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부, 바람직하게는, 1 : 0.5 내지 50(w/w)의 배합 중량부, 보다 바람직하게는, 1: 0.1 내지 10(w/w)의 배합 중량부, 보다 더 바람직하게는 1: 0.3 내지 5 (w/w)의 배합 중량부, 가장 바람직하게는 1: 1 내지 3 (w/w)의 배합 중량부인 조합을 포함한다.
본원에서 정의되는 옻나무는 수피, 진피, 목부, 가지, 뿌리, 가지 껍질, 뿌리 껍질, 잎, 전초 또는 이들의 조합을 사용가능하며, 두충은 수피, 진피, 목부, 가지, 뿌리, 가지 껍질, 뿌리 껍질, 잎, 전초 또는 이들의 조합을 사용가능하다.
본원에서 정의되는 추출물은 정제수를 포함한 물, 주정, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물, 또는 물 및 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 혼합용매, 보다 바람직하게는, 물 또는 10 내지 100% (v/v) 에탄올 또는 주정, 보다 더 바람직하게는 물 또는 20 내지 80% (v/v) 에탄올 또는 주정에 가용한 추출물을 포함한다.
본 발명의 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 을 0.1 ~ 50 중량% 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 염증, 알러지 또는 천식을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 추출물을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본원에서 정의되는 옻나무 추출물은 본원 발명자가 개발한 한국특허출원 제 10-2018-0011627호에 기재된 저온건조 및 저온추출에 의한 폴리페놀 성분을 유지하며 독성이 제거된 옻나무 추출물의 추출방법으로 제조된 방법, 구체적으로,
(1) 옻나무 지상 부분, 바람직하게는 목부 및 수피를 파쇄하여 1 내지 10 mm, 바람직하게 3 내지 5mm의 크기로 파쇄물을 제조하는 1 단계: (2) 상기 파쇄물을 40 내지 100℃, 바람직하게 50 내지 80℃ 온도의 열풍으로 1시간 내지 48시간, 바람직하게는, 6시간 내지 12시간 동안 건조하여 옻나무 내 우루시올을 1차 발화하여 1차 발화된 파쇄물을 얻는 2 단계; (3) 상기 우루시올이 1차 발화된 파쇄물에 파쇄물 중량 대비 1 내지 10배 중량, 바람직하게는 3 내지 8배 중량, 보다 바람직하게는 4 내지 6배 중량의 정제수를 가하고 60 내지 100℃, 바람직하게 70 내지 90℃ 온도로 1시간 내지 48시간, 바람직하게는, 6시간 내지 12시간 동안 추출가열하여 2차 발화된 추출농축액을 얻는 3단계: (4) 상기 2차 발화된 열수 추출농축액을 -0.01Mpa 내지 -0.15Mpa, 바람직하게는 -0.08Mpa 내지 -0.10Mpa 범위의 압력으로 감압농축하는 공정으로 잔여 휘발성 물질을 제거하여 3 내지 10배, 바람직하게는 4 내지 8배로 농축된 추출농축액을 얻는 4단계; 및, (5) 상기 추출농축액을 건조하여 최종적으로 폴리페놀 성분을 유지하며 독성이 제거된 옻나무 추출물을 제조하는 제조방법을 포함한다.
상기 옻나무 추출물의 제조방법은, 저온 추출 공법을 사용하여 사람에게 독성을 보이는 우루시올을 효과적으로 제거하여, 안전하면서도, 몸에 유용한 폴리페놀 성분을 다량 함유하는 옻나무 추출물을 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 조합 추출물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
건조된 옻나무는 한국특허출원 제 10-2018-0011627호에 기재된 저온건조 및 저온추출에 의한 폴리페놀 성분을 유지하며 독성이 제거된 옻나무 추출물의 추출방법으로 제조된 방법, 구체적으로, (1) 옻나무 지상 부분, 바람직하게는 목부 및 수피를 파쇄하여 1 내지 10 mm, 바람직하게 3 내지 5mm의 크기로 파쇄물을 제조하는 1 단계: (2) 상기 파쇄물을 40 내지 100℃, 바람직하게 50 내지 80℃ 온도의 열풍으로 1시간 내지 48시간, 바람직하게는, 6시간 내지 12시간 동안 건조하여 옻나무 내 우루시올을 1차 발화하여 1차 발화된 파쇄물을 얻는 2 단계; (3) 상기 우루시올이 1차 발화된 파쇄물에 파쇄물 중량 대비 1 내지 10배 중량, 바람직하게는 3 내지 8배 중량, 보다 바람직하게는 4 내지 6배 중량의 정제수를 가하고 60 내지 100℃, 바람직하게 70 내지 90℃ 온도로 1시간 내지 48시간, 바람직하게는, 6시간 내지 12시간 동안 추출가열하여 2차 발화된 추출농축액을 얻는 3단계: (4) 상기 2차 발화된 열수 추출액을 -0.01Mpa 내지 -0.15Mpa, 바람직하게는 -0.08Mpa 내지 -0.10Mpa 범위의 압력으로 감압농축하는 공정으로 잔여 휘발성 물질을 제거하여 3 내지 10배, 바람직하게는 4 내지 8배로 농축된 추출농축액을 얻는 4단계; 및, (5) 상기 추출농축액을 건조하여 최종적으로 폴리페놀 성분을 유지하며 독성이 제거된 옻나무 추출물을 제조하는 5단계; (6) 건조된 두충을 세척 및 세절 후 건조된 재료 중량 대비 1 내지 20배, 바람직하게는, 약 4 내지 8 배 부피의 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 주정 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물, 또는 물 및 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 혼합용매, 보다 바람직하게는, 물 또는 10 내지 100% (v/v) 에탄올 또는 주정, 보다 더 바람직하게는 물 또는 20 내지 80% (v/v) 에탄올 또는 주정을 수회 섞은 다음에 30 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 120℃에서 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 8시간 내지 14시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 환류 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하는 제 6단계; (7) 상기 6단계에서 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 얻는 두충 추출물을 수득하는 제 7단계; (8) 제 7단계의 개개 건조 추출물 분말을 건조 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부, 바람직하게는, 1 : 0.5 내지 50(w/w)의 배합 중량부, 보다 바람직하게는, 1: 0.1 내지 10(w/w)의 배합 중량부, 보다 더 바람직하게는 1: 0.3 내지 5 (w/w)의 배합 중량부, 가장 바람직하게는 1: 1 내지 3 (w/w)로 배합하여 제 8단계 공정을 통하여 본 발명의 조합 추출물을 얻을 수 있다.
본 발명의 추출물을 유효성분으로 함유하는 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 ~ 50 중량% 포함한다.
상기한 제조방법으로 제조한 조합 추출물을 대상으로 본 발명에 따른 조합 추출물을 대상으로 지방식이로 인한 비만모델에서 비만개선 효능 검증실험을 통하여 체중 증가를 탁월하게 억제됨을 확인하였으며(실험예 1), 혈청 지질 함량 측정실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고(실험예 2): Oil Red 염색을 통한 간세포 조직염색법실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고 (실험예 3); 면역 블로팅 (immuno-blotting assay)법을 통하여 소포체 스트레스 관련 단백질의 발현을 감소시키고, SREBP-1, FAS의 발현이 억제하고, mTORC1과 P70S6K와 4EBP-1의 인산화를 감소시키고, AMPK의 인산화가 증가시킴을 확인하였으며(실험예 4); GSH, GPx, SOD와 CAT 활성이 농도 의존적으로 증가함을 확인하여 지질과산화물질의 억제와 체내 독성 물질의 해독기능을 유지함으로써 고지방식이에 의한 간의 산화적 손상을 보호함(실험예 5)을 확인함으로서, 본 발명의 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물이 비만증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 제조방법으로 수득된 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 또는 치료용 약학조성물 및 건강기능식품을 제공한다.
또한, 옻나무 및 두충은 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 본 발명의 추출물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량 %로 포함한다.
본 발명의 추출물을 포함하는 약학조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록 시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 추출물은 (0.0001~100) mg/kg으로, 바람직하게는 (0.001~100) mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 추출물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 (0.0001~50) 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.01 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 80% 중량백분율로 포함한다.
또한, 본 발명의 질환의 예방 또는 개선을 위한 목적으로 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 약학 투여형태 또는 티백제, 침출차, 건강 음료 등의 형태인 건강기능식품으로 제조 및 가공이 가능하다.
또한, 본 발명은 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 및 개선용 건강보조식품 또는 식품첨가물을 제공한다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품 안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 추출물이 포함된 기능성 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 (1~20) g, 바람직하게는 약 (5~12) g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명의 추출물은 목적 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 정제물 또는 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 mL를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
상기 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 추출물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
본 발명의 조합 추출물을 대상으로 지방식이로 인한 비만모델에서 비만개선 효능 검증실험을 통하여 체중 증가를 탁월하게 억제됨을 확인하였으며(실험예 1), 혈청 지질 함량 측정실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고(실험예 2): Oil Red 염색을 통한 간세포 조직염색법실험에서 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였고 (실험예 3); 면역 블로팅 (immuno-blotting assay)법을 통하여 소포체 스트레스 관련 단백질의 발현을 감소시키고, SREBP-1, FAS의 발현이 억제하고, mTORC1과 P70S6K와 4EBP-1의 인산화를 감소시키고, AMPK의 인산화가 증가시킴을 확인하였으며(실험예 4); GSH, GPx, SOD와 CAT 활성이 농도 의존적으로 증가함을 확인하여 지질과산화물질의 억제와 체내 독성 물질의 해독기능을 유지함으로써 고지방식이에 의한 간의 산화적 손상을 보호함(실험예 5)을 확인함으로서, 본 발명의 옻나무 및 두충으로 구성된 조합 추출물이 비만증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 HFD-유도 간 손상에 대한 체중, 식이섭취 및 절식 포도당 수치 변화를 나타낸 도이며(실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함):
도 2는 간(A) 및 혈청(B)내 중성지방, 총콜레스테롤 및 LDL- 콜레스테롤 수치변화를 나타낸 도이며(실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 3은 Oil Red 염색을 통한 간세포 단편의 지방축적을 확인한 대표적인 도이다.(실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 4는 HFD-유도 ER 스트레스 반응에 미치는 영향을 나타낸 도이며((A) 면역블롯팅은 anti-CHOP, p-PERK, PERK, p-eIF2α, eIF2α, 및 β-actin에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 5는 HFD-유도 지질 생합성에 미치는 영향을 나타낸 도이며((A) 면역블롯팅은 anti-SREBP-1, FAS, 및 β-actin에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 6은 HFD-유도 mTORC1 활성도(activation)에 미치는 영향을 나타낸 도이며((A) 면역블롯팅은 anti-p-mTOR, mTOR, p-p70S6K, p70S6K, p-4EBP-1, 및 4-EBP-1에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 7은 HFD-유도 AMPK 활성화(activation)에 미치는 영향을 나타낸 도이며( (A) 면역블롯팅은 anti-p-AMPK 및 AMPK에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 8은 항산화활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다 (GSH (A), GPx (B), SOD (C), 및 CAT (D) 활성을 HFD-유도 래트에서 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con,* P < 0.05 vs. HFD):
도 2는 간(A) 및 혈청(B)내 중성지방, 총콜레스테롤 및 LDL- 콜레스테롤 수치변화를 나타낸 도이며(실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 3은 Oil Red 염색을 통한 간세포 단편의 지방축적을 확인한 대표적인 도이다.(실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 4는 HFD-유도 ER 스트레스 반응에 미치는 영향을 나타낸 도이며((A) 면역블롯팅은 anti-CHOP, p-PERK, PERK, p-eIF2α, eIF2α, 및 β-actin에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 5는 HFD-유도 지질 생합성에 미치는 영향을 나타낸 도이며((A) 면역블롯팅은 anti-SREBP-1, FAS, 및 β-actin에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 6은 HFD-유도 mTORC1 활성도(activation)에 미치는 영향을 나타낸 도이며((A) 면역블롯팅은 anti-p-mTOR, mTOR, p-p70S6K, p70S6K, p-4EBP-1, 및 4-EBP-1에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 7은 HFD-유도 AMPK 활성화(activation)에 미치는 영향을 나타낸 도이며( (A) 면역블롯팅은 anti-p-AMPK 및 AMPK에 대한 항체를 이용하여 수행하였으며, 항체 발현의 정량적 분석은 주어진 적재된 대조군을 이용하여 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con, * P < 0.05 vs. HFD):
도 8은 항산화활성에 미치는 영향을 나타낸 도이다 (GSH (A), GPx (B), SOD (C), 및 CAT (D) 활성을 HFD-유도 래트에서 수행되었으며, 실험 결과는 3개의 개별 실험으로 얻은 평균(means)±SD로 표기함, # P < 0.05 vs. Con,* P < 0.05 vs. HFD):
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 저온건조 및 저온추출에 의한 옻나무 추출물의 제조(한국특허출원 제 10-2018-0011627호 제조방법)
세척하여 건조한 옻나무 지상 부분을 (목부+수피) (Rhus verniciflua, 임실 치즈&식품연구소, 전라북도 임실군 소재) 3~5mm 크기로 파쇄하였다. 이후 50~80℃에서 6~12시간 열풍 건조하여, 1차로 우루시올을 발화시켰다. 그 후, 건조된 옻나무 칩에 4~6배(무게비) 정제수를 가하고 70~80℃에서 평균 8시간 열수 추출하여 2차 발화된 추출 농축액을 제조하였다. 이후, 추출 농축액을 -0.08Mpa~-0.10Mpa 범위로 감압농축하여 잔여 휘발성 물질을 제거하여 6배 정도 농축된 추출농축액을 제조하였다. 그 후, 추출농축액을 동결건조하여 분말 상태의 옻나무 추출물을 얻었다 (이하, ILF-RW이라 함).
참고예 2: 두충 추출물의 제조
세척하여 건조한 두충 수피 (Eucommia ulmoides, 임실 치즈&식품연구소, 전라북도 임실군 소재)를 약 8배수의 정제수를 투입하여 85~90℃로 평균 8시간 열수 추출한다. 여과한 추출액은 감압농축 및 동결건조함으로서 두충추출물을 얻었다. (ILF-EW라 함).
실시예 1: 혼합 추출물 제조
상기 옻나무 추출물과 두충 추출물을 중량 기준으로 1:1 배합비 (w/w)로 완전하게 혼합하여 옻나무두충추출혼합물 (이하, “ILP-RE”이라 함)을 제조하여 하기 실험예의 시료로 사용였다.
실험예 1. 고지방식이로 인한 비만모델에서 비만개선 효능 검증
1-1. 실험방법
생후 7주령의 수컷 SD rat (250 g)를 오리엔트에서 구입하여 동물사육시설 환경에서 1주일간 일반 고형사료로 적응시킨 후에 실험군당 8마리를 배치하여 cage당 2마리씩 분리하여 사육하였다. 비만을 유도하기 위하여 실험동물용 분말사료 (오리엔트)로 일반가루사료와 고지방가루사료 (60% high fat diet, 칼로리 구성: 조지방(60.9%), 단백질 23.6% ; 58Y1,오리엔트바이오)를 비만 유도실험에 사용하였다. 실험군은 정상식이군 (NCD), 옻나무두충추출혼합물투여군 (ILF-RE), 고지방식이군 (HFD), 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물투여군 (HFD+ILF-RE) 40, 80과 120mg/kg로 나누어(표 1참조), 고지방식이를 8주간 섭취하게 하고 식이와 물을 자유롭게 섭취하도록 하였다. 동물 사육실은 온도 20±2℃, 상대습도 50±10% 유지하였고, 명암주기 12시간 간격으로 조절하였으며, 모든 동물실험은 전북대학교병원 동물실험윤리원회 (Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC, cuh-IACUC-2018-9)의 승인 하에 동물실험 윤리준칙을 준수하며 수행되었다. (표 1)
| 명명 | 설정 | 처치군 |
| Control(NCD) | 정상식이군 | 8마리 |
| HFD | 고지방식이군 | 8마리 |
| HFD + ILF-RE40mg/kg | ILF-RE 40mg/kg | 8마리 |
| HFD + ILF-RE80mg/kg | ILF-RE 80mg/kg | 8마리 |
| HFD + ILF-RE120mg/kg | ILF-RE 120mg/kg | 8마리 |
| ILF-RE120mg/kg | ILF-RE 120mg/kg | 8마리 |
1-2. 체중 측정
체중과 장기중량은 실험기간 8주 동안 매주 한 번씩 측정하고, 장기의 무게는 복부를 절단한 실험동물로부터 간을 적출하여 생리식염수로 세척하고 여과지로 수분을 제거한 후 무게를 측정하였다.
1-3. 공복혈당 측정
혈중 glucose 수치는 측정 전 14시간 이상 절식 유지 후 희생 전 꼬리 정맥에서 채혈 후 ACCU-CHEK Active (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 통해 혈당을 측정하였다.
1-4. 체중의 변화, 식이 섭취 및 공복혈당
체중의 변화 및 식이 섭취는 표 2 및 도 1에서 나타난 바와 같이, 실험 기간 동안 고지방식이로 인한 체중의 증가는 있었지만 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물을 동시 처리한 군에서는 체중의 증가가 50.8%를 억제됨을 확인하였다. (표 2 및 도 1 참조)
구체적으로, 각 군에 포함된 실험동물의 체중을 측정한 결과, 8주 후 고지방사료만 섭취한 동물군(576.2±41.23g과 비교하여 실시예 시료를 투여한 동물군 (경구, 80 mg/kg와 120mg/kg)에서 체중증가억제 효과(515.2±15.62g, 519.2±26.5g)가 나타났으며(p<0.05), 실시예 시료의 체중증가억제 효과가 탁월함을 확인할 수 있었다(표 3. 참조)
| 시험군/시험기간 | 0 wk | 1 wk | 2 wk | 3 wk | 4 wk | 5 wk | 6 wk | |
| Control(NCD) | Mean | 282.62 | 339.87 | 385.5 | 409. | 438 | 456 | 460 |
| S.D. | 6.85 | 9.59 | 7.63 | 9.1 | 10.17 | 15.75 | 14.2 | |
| HFD | Mean | 278.37 | 351.87 | 416.75 | 464.12 | 500.37 | 534.37 | 576.2 |
| S.D. | 8.84 | 19.14 | 24.68 | 29.68 | 34.12 | 38.72 | 41.23 | |
| HFD + ILF-RE40mg/kg | Mean | 281.37 | 351 | 413. | 456.37 | 493.12 | 526 | 542.3 |
| S.D. | 6.1 | 11.54 | 13.09 | 16.8 | 18.95 | 21.47 | 15.2 | |
| HFD + ILF-RE80mg/kg | Mean | 275.62 | 344.6 | 400.25 | 439.37 | 471.87 | 507.5 | 515.2 |
| S.D. | 6.55 | 14.18 | 20.85 | 23.03 | 29.36 | 33.21 | 15.62 | |
| HFD + ILF-RE120mg/kg | Mean | 281.87 | 351.62 | 408.37 | 444.12 | 481.25 | 511.87 | 519.2 |
| S.D. | 10.30 | 22.05 | 29.16 | 33.25 | 38.00 | 43.20 | 26.5 | |
| ILF-RE120mg/kg | Mean | 281.75 | 339.37 | 376.37 | 405.87 | 429.5 | 447.12 | 454.23 |
| S.D. | 8.16 | 15.4 | 18.41 | 20.07 | 24.76 | 27.67 | 24.23 | |
| #p<0.05 versus control, *p<0.05, compared between HFD group | ||||||||
| 시험군/분석방법 | 공복혈당(mg/dl) | |
| Control(NCD) | Mean | 84 |
| S.D. | 5.19 | |
| HFD | Mean | 87.12 |
| S.D. | 7.32 | |
| HFD + ILF-RE40mg/kg | Mean | 97.12 |
| S.D. | 5.27 | |
| HFD + ILF-RE80mg/kg | Mean | 94.37 |
| S.D. | 11.56 | |
| HFD + ILF-RE120mg/kg | Mean | 95.5 |
| S.D. | 6.6 | |
| ILF-RE120mg/kg | Mean | 91.37 |
| S.D. | 9.6 | |
또한 고지방식이로 인한 대사이상의 유무를 보기 위해 공복 시 혈당을 측정한 결과 고지방식이과 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물을 동시 처리군에서 공복시 혈당에는 차이가 없음을 확인하였다. (표 3 및 도 1 참조)
실험예 2. 혈청 지질 함량 측정실험
2-1. 실험 과정
사육이 끝난 상기 실험예 1의 실험동물을 14시간 절식시킨 후에 케타민(8001,d유한양행)으로 마취시킨 후에 간 조직과 복부동맥으로부터 혈액을 채취하였다.
채취한 혈액은 실온에서 30분간 방치한 후 3000rpm에서 10분간 원심분리기(5430, Eppendrof)로 원심분리하여 혈청을 얻어 분석하였다.
간 조직과 혈중 아산세트 중성지방 측정용 시약(AM-157S-K, 아산제약주식회사)과 콜레스테롤 측정용 시약 (AM 202-K, 아산제약주식회사)을 사용하여 측정하였다. 간 조직과 혈청을 중성지방 및 콜레스테롤 측정용 시약에 넣고 37℃에 넣고 반응시킨 후 각 시료를 정량하여 94 well 판에 옮겨 ELISA 기기를 이용하여 측정하였다.
2-2. 실험결과
고지방 식이군에서는 간조직내 중성지방과 콜레스테롤 축적의 증가와 혈청내 중성지방과 콜레스테롤의 분비가 증가하였고(도 2 및 표 4 -표 5참조)
| 시험군/분석방법 | 중성지방(mg/g) | 총콜레스테롤(mg/g) | LDL-콜레스테롤(mg/g) | |
| Control(NCD) | Mean | 54.36 | 49.06 | 60.0 |
| S.D. | 5.8 | 7.4 | 5.4 | |
| HFD | Mean | 124.45 | 197.62 | 115 |
| S.D. | 4.6 | 4.7 | 4.5 | |
| HFD + ILF-RE40mg/kg | Mean | 103.41 | 162.42 | 94 |
| S.D. | 4.6 | 5.4 | 4.8 | |
| HFD + ILF-RE80mg/kg | Mean | 93.64 | 133.14 | 84 |
| S.D. | 7.4 | 5.1 | 6.1 | |
| HFD + ILF-RE120mg/kg | Mean | 88.97 | 100 | 80 |
| S.D. | 6.2 | 7.6 | 4.9 | |
| ILF-RE120mg/kg | Mean | 51.85 | 51.20 | 56 |
| S.D. | 7.7 | 11.09 | 4.9 | |
| #p<0.05 versus control, *p<0.05, compared between HFD group | ||||
| 시험군/분석방법 | 중성지방(mg/g) | 총콜레스테롤(mg/g) | LDL-콜레스테롤(mg/g) | |
| Control(NCD) | Mean | 70.87 | 46.86 | 57.0 |
| S.D. | 6.5 | 7.92 | 6.8 | |
| HFD | Mean | 154 | 179.86 | 97 |
| S.D. | 7.1 | 6.7 | 8.1 | |
| HFD + ILF-RE40mg/kg | Mean | 142 | 154.50 | 95.00 |
| S.D. | 6.9 | 8.1 | 7.2 | |
| HFD + ILF-RE80mg/kg | Mean | 137 | 123.18 | 84 |
| S.D. | 4.9 | 6.4 | 5.90 | |
| HFD + ILF-RE120mg/kg | Mean | 115 | 90.54 | 74.00 |
| S.D. | 8.1 | 7.6 | 6.1 | |
| ILF-RE120mg/kg | Mean | 77.04 | 46.80 | 53 |
| S.D. | 6.1 | 8.69 | 5.9 | |
| #p<0.05 versus control, *p<0.05, compared between HFD group | ||||
실험예 3. 지방조직 축적 확인 실험
3-1. 중성지방 축적 확인실험
간세포 내 중성지방 축적을 확인하기 위해 포르말린으로 20분간 고정시킨 후 PBS(Phosphate Buffer Saline)로 두 번 세척 후에 oil red O 염색(stain) (O9755, Sigma) 용액으로 30분간 염색을 한 후에 도립현미경 (Carl Zeiss, Germany)으로 세포 내 중성지방 축적을 관찰하였다.
3-2. 조직면역염색
조직을 formalin으로 고정 후, 파라핀 포매틴, 포르말린 고정은 탈 파라핀화 및 재수화과정 후 분석할 단백질에 대한 일차 관련 단백질 anti-4-HNE antibody(ab46545,abcam)를 1/500의 농도로 희석하여 슬라이드 글라스에 처리하고 실온에 서 1시간 동안 반응시켰다. TBS(Tris-Buffer saline) 용액으로 3번 반복하여 세척한 후, TBS로 3회 반복하여 다시 세척 후 Streptavidin-peroxidase가 포함된 용액(P039701-2,Dako)을 첨가하여 15분간 반응시켰다가 TBS(Tris-Buffer saline)로 3회 또 다시 반복하여 세척했다. 새롭게 준비한 기질액 (3mg of 3-amino-9-ethylcarbazole in 10mL of sodium acetate buffer, pH 4.9, 500 μL of dimethylformamide and 0.03% hydrogen peroxide(K3461,Dako)을 첨가하여 5-30분간 발색을 관찰하며, 증류수를 이용하여 발색을 조절했다.
염색시약 (Mayer’hematoxylin: 으로 핵을 염색하고 증류수로 5분간 3번 세척한 후 배양액 (Cytomation aqueous mounting medium)으로 장착한 다음 공기 건조하고 광학현미경(Carl Zeiss, Germany)으로 관찰하였다. DHE (Dihydroethidium;D11347, molecular probe) 염색은 간조직 슬라이드를 37℃에서 10분 동안 DHE (100 mg/mL)를 1:1500 희석하여 염색한 후 슬라이드를 PBS로 2회 세척하고. 형광 현미경(Carl Zeiss, Germany)으로 관찰하였다.
3-3. 실험 결과
Oil Red 염색을 통한 간세포 내 지방축적 확인하였다. 고지방식이와 옻나무두충 추출혼합물을 동시 투여한 군에서는 세포 내 지방의 축적 및 중성지방과 콜레스테롤의 축적을 강력하게 억제함을 확인하였다.(도 3)
실험예 4. 면역블로팅 실험
4-1. 면역 블로팅 (immuno-blotting assay)
간세포 균질액을 SDS-PAGE로 분리하고 PVDF 막으로 옮겼다. 5 % skim milk로 블로킹 한 후, CHOP, p-eIF2α, p-mTOR, mTOR, p-P70S6K, P70S6K, p-4EBP-1, 4EBP-1, p-AMPK, 또는 AMPK (Cell Signaling Technologies, Inc., Danvers, MA, USA)와 p-PERK, PERK, eIF2α, SREBP-1, FAS, 또는 b-actin (Santa Cruz Biotechnologies, Inc., Santa Cruz, CA, USA)을 확인하였다.
4-2. 간조직내 소포체 스트레스 억제
도 4에서 고지방식이로 인한 소포체 스트레스의 발현을 확인한 결과, 고지방 식이군에서는 소포체 스트레스인 P-PERK, p-eIF2α, CHOP의 발현이 증가하지만 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물 동시 투여군에서는 소포체 스트레스 관련 단백질의 발현을 감소하는 것을 확인하였다. (도 4)
4-3. 간조직내 지방합성 억제
도 5에 나타난 바와 같이, 고지방식이 단독 군에서는 지방합성과 관련된 관련 단백질인 SREBP-1, FAS의 발현이 증가하지만 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물을 농도 의존적으로 동시 투여한 군에서는 SREBP-1, FAS의 발현이 억제됨을 확인하였다. 이는 고지방식이로 인한 지방 합성이 옻나무두충추출혼합물이 보호하는 것을 확인하였다.(도 5)
4-4. 고지방식이로 유도된 ER stress 통한 mTORC1 활성 조절
mTOR는 세포 내 영양상태를 감지하는 필수 신호 전달 경로로 고지방식이로 인한 mTOR1의 활성은 downstream인 P70S6K와 4EBP-1를 인산화시킨다 (Hida K, et al., Visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor: a unique insulin-sensitizing adipocytokine in obesity. Proc Natl Acad Sci USA. 102, pp.10610-5, 2005).
도 6에 나타난 바와 같이, 고지방식이군에서는 mTORC1과 하위 신호전달인 P70S6K와 4EBP-1의 인산화가 증가하지만 고지방식이군과 옻나무두충추출혼합물을 동시 투여한 군에서는 mTORC1과 P70S6K와 4EBP-1의 인산화가 감소함을 확인하였다.
이는 mTORC1의 활성이 고지방식이로 인한 소포체 스트레스와 세포내 지방축적과 관련이 있고 옻나무두충추출혼합물이 mTORC1의 활성을 조절하여 소포체 스트레스와 세포내 지방축적을 억제함을 의미한다.(도 6)
4-5. AMPK 활성화 조절
AMP-activated protein kinase (AMPK)는 serine/threonine kinase의 일종으로 세포내 에너지(ATP)가 결핍될 때 활성화되어 세포내 에너지 생산을 증가시키는 효소이다. 활성화된 AMPK는 세포내에서 ACC활성을 억제하여 malonyl-CoA농도를 감소시킨다. Malonyl-CoA는 지방산이 미토콘드리아로 유입하는데 있어 속도 결정 효소(rate limiting enzyme)인 carnitine palmitoyltransferase-1(CPT-1)을 억제하는 물질로 AMPK 활성화를 통해 malonyl-CoA의 농도가 감소하면 CPT-1에 대한 억제가 감소되어 지방산 산화가 증가하게 된다. (2).
도 7에 나타난 바와 같이, 간조직에서 옻나무두충추출혼합물이 AMPK를 활성화시키는지 알아보기 위해 고지방식이군에서는 AMPK의 인산화가 감소하지만 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물을 농도 의존적으로 동시 투여한 군에서는 AMPK의 인산화가 증가하는 것을 확인하였다. (도 7)
실험예 5. 항산화 효과 실험
5-1. 조직내 superoxide 생성 측정
간조직에서 생성되는 superoxide를 측정하기 위하여 dihydroethidium (DHE)을 이용하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(3)
조직을 10 μM dihydroethidium(Dihydroethidium;D11347, molecular probe)을 가하고 37℃에서 30분 동안 염색한 후 슬라이드를 PBS(Phosphate Buffer Saline)로 2회 세척하고 그 후 현미경 (Carl Zeiss, Germany)을 이용하여 조직내 superoxide생성을 측정하였다.
5-2. 실험 결과
도 8에 나타난 바와 같이 고지방식이로 인한 산화적 스트레스의 증가가 옻나무두충추출혼합물로 인한 항산화 활성을 통한 간 독성을 보호하는지 알아보고자 GSH, GPx, SOD와 CAT 활성을 관찰하였다.
고지방식이군에서는 GSH, GPx, SOD와 CAT 활성이 유의적으로 감소하였으나 고지방식이와 옻나무두충추출혼합물을 동시 투여군에서는 GSH, GPx, SOD와 CAT 활성이 농도 의존적으로 증가함을 확인하였다.
따라서 본 연구는 옻나무두충추출혼합물이 고지방식이로 유도된 간 독성에서 항산화 활성을 가지고 있어 지질과산화물질의 억제와 체내 독성 물질의 해독기능을 유지함으로써 고지방식이에 의한 간의 산화적 손상을 보호함을 확인하였다.(도 8)
5-3. 통계분석
제시된 값은 평균 ± SD로 표현된다. 처리 그룹 간의 차이의 통계적 유의성은 Graph Pad Prism 4.0 (San Diego, CA)을 사용하는 일원 분산 분석 (one-way ANOVA)에 의해 결정되었다
하기에 본 발명의 생약 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
ILF-RE 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
ILF-RE 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
ILF-RE 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
ILF-RE 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
ILF-RE 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강식품의 제조
ILF-RE 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
ILF-RE 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (10)
- 옻나무 지상부 및 두충 수피의 개별 추출물의 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 정제수를 포함한 물, 주정, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물임을 특징으로 하는 약학조성물.
- 옻나무 지상부 및 두충 수피의 개별 추출물의 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 삭제
- 삭제
- 제 5항에 있어서, 상기 추출물은 정제수를 포함한 물, 주정, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 추출물임을 특징으로 하는 건강기능식품.
- 옻나무 지상부 및 두충 수피의 개별 추출물의 중량 상대 배합비가 1 : 0.01 내지 100(w/w)의 배합 중량부로 구성된 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만증의 예방 또는 개선용 건강보조식품.
- 삭제
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