KR102175024B1 - 염 결정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 산 부가염 및 염 결정, 이를 포함하는 조성물, 및 이러한 염과 결정의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.

Description

염 결정{SALT CRYSTALS}
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2012년 6월 21일에 출원된 미국 가출원 제61/662,355호로부터 우선권을 주장하며, 이의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다.
기술분야
본 발명은 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 산 부가염 및 염 결정, 이를 포함하는 조성물, 및 이러한 염과 염 결정의 제조 및 이용 방법에 관한 것이다.
화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온은 WO 2009/075784(미국 공보 제2010/0273754호)에 개시되어 있다. 이 화합물은 PDE1을 발현하는 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP, 및/또는 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 장애(예를 들면, 파킨슨병, 뚜렛증후군, 자폐, 취약 X 증후군, ADHD, 하지불안증후군, 우울증, 정신분열증의 인지능력 손상, 수면발작); 및/또는 프로게스테론 신호전달의 증진에 의해 완화될 수 있는 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 유용한 강력한 선택성 포스포디에스테라제 1(PDE 1) 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이러한 장애 리스트는 예시적인 것이며 총망라한 것으로 의도해서는 안된다.
공보 WO 2009/075784는 유리 염기(베이스)(free base) 형태 및 일반적으로 약학적으로 허용가능한 염 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 개시하지만, 특유의 안정성 또는 원하는 성질을 가진 특정의 염에 대해서는 보고되고 있지 않다. 다수의 약학적 화합물이 약물의 안정성, 용해성, 생체이용률 또는 약동학(흡수, 분포, 대사작용, 배출, 등) 및/또는 생동성(bioequivalency)을 변화시킬 수 있는 다양한 물리적 형태(예를 들면, 다양한 결정형, 무정형, 다형, 수화물 또는 용매화물 형태의 액체 또는 고체)를 나타낼 수 있기 때문에, 약물 개발에 있어 최적의 물리적 형태(예를 들면, 유리 염기 또는 고체, 액체, 결정형, 수화물, 용매화물, 무정형 또는 다형 형태의 염)의 약학적 화합물을 동정하는 것이 매우 중요하다.
발명의 요약
12개 산과 8개의 상이한 용매 시스템을 사용하여, 본 발명자들은 놀랍게도 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온이 안정한 산 부가염을 형성하고, 어떠한 경우에는, 특정 산과 결정성 산 부가염을 형성하는 것을 밝혀내었다. 이러한 염과 염 결정은 각종의 다양한 종류의 갈레닉(galenic) 제제의 제조에 특히 유리하다. 따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.1 예를 들면, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, (1-하이드록시-2)-나프토에이트, 벤조설포네이트, 포스페이트, 메실레이트, 타르트레이트, 설페이트 및 하이드로브로메이트(hydrobromate) 염 형태로 이루어진 군으부터 선택되는 산 부가염 형태의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온;
1.2 포뮬러(formula) 1.1에 있어서, 염이 푸마레이트 염인 염;
1.3 포뮬러 1.1 또는 1.2에 있어서, 염이 헤미(hemi)-푸마레이트 염인 염;
1.4 포뮬러 1.1에 있어서, 염이 포스페이트 염인 염;
1.5 포뮬러 1.1에 있어서, 염이 (1-하이드록시-2)-나프토에이트 염인 염;
1.6 포뮬러 1.1에 있어서, 염이 메실레이트 염 형태인 염.
포뮬러 1.1-1.6 중 어느 하나에 따른 염은 본 발명의 염(들)으로서 본원에서 언급된다.
또한 놀랍게도 본 발명의 특정의 염이 결정형이고, 이에 따라 갈레닉 및/또는 치료 용도에 바람직한 것을 밝혀내었다. 따라서, 제2 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1.7 클레임 1.2-1.6 중 어느 하나에 있어서, 결정형인 염(이하, "염 결정");
1.8 포뮬러 1.7에 있어서, 염 결정이 메실레이트 염 결정인 염 결정;
1.9 포뮬러 1.7 또는 1.8에 있어서, 염 결정이 모노-메실레이트 염 결정인 염 결정;
1.10 포뮬러 1.9에 있어서, 상기 염 결정이 플레이트-유사(plate-like) 형태인 염 결정;
1.11 포뮬러 1.7-1.10 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 11.5, 12.1, 16.5, 16.9, 18.2, 18.9, 19.2, 19.6, 20.6, 21.3, 21.6, 22.9, 23.6, 24.4, 25.7, 27.7, 28.2 및 31.3°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-세타(θ) 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 XRPD 패턴은 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기(diffractometer)에서 측정되는 것인 염 결정.
1.12 포뮬러 1.7-1.10 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 하기 표 1에 제시된 값들로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정:
Figure 112014121208913-pct00001
여기서, XRPD 패턴은 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정된다;
1.13 포뮬러 1.7-1.12 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 7.68, 7.28, 5.36, 5.23, 4.87, 4.71, 4.62, 4.52, 4.31, 4.17, 4.12, 3.88, 3.77, 3.65, 3.46, 3.22, 3.17 및 2.86Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-스페이싱(spacing) 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.14 포뮬러 1.7-1.12 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬러 1.12의 표 1에 제시된 값들로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.15 포뮬러 1.7-1.14 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 포뮬러 1.12의 표 1에 제시된 것에 상응하거나 또는 실질적으로 여기에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.16 포뮬러 1.7-1.15 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 1a에 도시된 것에 상응하거나 실질적으로 도 1a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.17 포뮬러 1.7-1.16 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 308℃에서 흡열 개시(endotherm onset)를 갖는 피크를 포함하는 시차열분석(DTA) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.18 포뮬러 1.7-1.17 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 1b에 도시된 것에 상응하거나 실질적으로 도 1b에 도시된 바와 같은 시차열분석(DTA) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.19 포뮬러 1.7-1.18 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 플레이트-유사 형태를 나타내는 것인 염 결정;
1.20 포뮬러 1.7-1.19 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 메탄올 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 물 중의 메탄설폰산과 반응시키고, 경우에 따라 역용매(anti-solvent)로서 디에틸 에테르를 첨가함으로써 제조되는 것인 염 결정;
1.21 포뮬러 1.7에 있어서, 염 결정이 푸마레이트 염 결정인 염 결정;
1.22 포뮬러 1.7 또는 1.21에 있어서, 염 결정이 헤미-푸마레이트 염 결정인 염 결정;
1.23 포뮬러 1.7 및 1.21-1.22 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 모노-푸마레이트 염 결정인 염 결정;
1.24 포뮬러 1.7 또는 1.21에 있어서, 염 결정이 니들(needle)-유사 형태를 나타내는 것인 염 결정;
1.25 포뮬러 1.7, 1.21 또는 1.24에 있어서, 염 결정이 비-용매화물 형태인 염 결정;
1.26 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.25 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 7.2, 8.0, 10.1, 11.2, 11.7, 12.5, 13.2, 14.4, 15.5, 16.0, 16.7, 17.3, 19.8, 20.3, 21.1, 21.9, 22.9, 23.6, 24.4, 24.9, 26.1, 26.6, 27.4, 27.9, 29.0, 29.8, 31.8, 32.6, 33.5, 35.1, 36.3, 38.3 및 39.0°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 XRPD 패턴은 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정되는 것인 염 결정;
1.27 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.26 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 하기 표 2에 제시된 값들로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정:
Figure 112014121208913-pct00002
여기서, XRPD 패턴은 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정된다;
1.28 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.27 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 12.27, 11.03, 8.74, 7.90, 7.53, 7.08, 6.69, 6.14, 5.71, 5.53, 5.31, 5.12, 4.49, 4.37, 4.21, 4.06, 3.88, 3.76, 3.45, 3.57, 3.41, 3.35, 3.26, 3.20, 3.07, 3.00, 2.82, 2.75, 2.67, 2.56, 2.47, 2.35 및 2.32Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.29 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.28 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 포뮬러 1.27의 표 2에 제시된 값들로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.30 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.29 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 포뮬러 1.27의 표 2에 제시된 것에 상응하거나 또는 실질적으로 여기에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.31 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.30 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 도 2a에 도시된 것에 상응하거나 또는 실질적으로 도 2a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.32 포뮬러 1.7, 1.21, 및 1.24-1.31 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 약 176℃에서 흡열을 갖는 피크를 포함하는 시차주사열량분석(DSC) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.33 포뮬러 1.32에 있어서, 염 결정이 도 2b에 도시된 바에 상응하거나 또는 실질적으로 도 2b에 도시된 바와 같은 시차주사열량분석(DSC) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.34 포뮬러 1.7 및 1.21-1.25 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 수화물 형태인 염 결정;
1.35 포뮬러 1.7 및 1.21-1.25 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 비-수화물 형태인 염 결정;
1.36 포뮬러 1.7 및 1.21-1.35 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 메탄올 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을, 경우에 따라 열의 존재하에, 푸마르산(예를 들면, 1 몰 당량)과 반응시킴으로써 제조되는 것인 염 결정;
1.37 포뮬러 1.7에 있어서, 염 결정이 L-타르트레이트 염 결정인 염 결정;
1.38 포뮬러 1.7 또는 1.37에 있어서, 염 결정이 도 4a에 도시된 값들로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.39 포뮬러 1.7 및 1.37-1.38 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 도 4a에 도시된 것에 상응하거나 또는 실질적으로 도 4a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.40 포뮬러 1.7 및 1.37-1.39 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 아세톤 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 L-타르타르산과 반응시킴으로써 제조되는 것인 염 결정;
1.41 포뮬러 1.7에 있어서, 염 결정이 포스페이트 염 결정인 염 결정;
1.42 포뮬러 1.7 또는 1.41에 있어서, 염 결정이 모노-포스페이트 염 결정인 염 결정;
1.43 포뮬러 1.7 및 1.41-1.43 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 비-용매화물 형태인 염 결정;
1.44 포뮬러 1.7, 1.41-1.43 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 비-수화물 형태인 염 결정;
1.45 포뮬러 1.7 및 1.41-1.44 중 어느 하나에 있어서, 결정이 건조 (비-용매화물 및 비-수화물) 형태인 염 결정;
1.46 포뮬러 1.7 및 1.41-1.45 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 모노-포스페이트, 비-용매화물, 비-수화물 염 형태인 염 결정;
1.47 포뮬러 1.7 및 1.41-1.46 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 13.8, 16.3, 19.2, 23.2, 23.8 및 25.9°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 XRPD 패턴은 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정되는 것인 염 결정. 또 다른 실시양태에서, 염 결정은 9.5, 13.8, 14.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.2, 22.2, 22.8, 23.2, 23.8, 24.4, 25.9, 29.7, 31.4 및 32.9°로 이루어진 군으로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, 여기서 XRPD 패턴은 예를 들면, 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정된다;
1.48 포뮬러 1.7 및 1.41-1.46 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 하기 표 3에 제시된 값들로부터 선택된 2-θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정:
Figure 112014121208913-pct00003
여기서, XRPD 패턴은 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정된다.
1.49 포뮬러 1.7 및 1.41-1.48 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 6.44, 5.45, 4.62, 3.83, 3.73 및 3.44Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포뮬러 1.7 및 1.41-1.48 중 어느 하나에 따른 염 결정을 제공하며, 여기서 염 결정은 15.36, 9.33, 6.44, 6.33, 5.45, 5.01, 4.80, 4.70, 4.62, 4.00, 3.89, 3.83, 3.73, 3.65, 3.44, 3.01, 2.85 및 2.73Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다;
1.50 포뮬러 1.7 및 1.41-1.48 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 포뮬러 1.48의 표 3에 제시된 값들로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.51 본 발명에 있어서 또는 포뮬러 1.7 및 1.41-1.48 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 포뮬러 1.48의 표 3에 제시된 것에 상응하거나 또는 실질적으로 여기에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.52 본 발명에 있어서 또는 포뮬러 1.7 및 1.41-1.49 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 도 3a에 도시된 것에 상응하거나 또는 실질적으로 도 3a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.53 본 발명에 있어서 또는 포뮬러 1.7 및 1.41-1.52 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 약 206℃에서 피크를 포함하는 열중량 분석(TGA) 데이터 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.54 본 발명에 있어서 또는 포뮬러 1.7 및 1.41-1.53 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 도 3b에 도시된 바에 상응하거나 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 열중량 분석 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.55 본 발명에 있어서 또는 포뮬러 1.7 및 1.41-1.54 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 아세토니트릴 중의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을, 경우에 따라 열의 존재하에, 인산(예를 들면, 1 몰 당량), 예를 들면, 아세토니트릴 중의 인산 수화물 또는 인산 결정과 반응시킴으로써 제조되는 것인 염 결정;
1.56 포뮬러 1.7 및 1.41-1.55 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 플레이트-유사 형태인 염 결정;
1.57 포뮬러 1.7 및 1.41-1.56 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 약 202-212℃, 예를 들면, 약 207-208℃의 용융 온도를 가진 피크를 포함하는 시차열분석(DTA) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.58 포뮬러 1.7 및 1.41-1.57 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 도 3b에 도시된 바에 상응하거나 실질적으로 도 3b에 도시된 바와 같은 시차열분석(DTA) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.59 포뮬러 1.7 및 1.41-1.58 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 약 213℃에서 흡열을 갖는 피크를 포함하는 시차주사열량분석(DSC)을 나타내는 것인 염 결정;
1.60 포뮬러 1.7 및 1.41-1.59 중 어느 하나에 있어서, 염 결정이 도 3c에 도시된 바에 상응하거나 실질적으로 도 3c에 도시된 바와 같은 시차주사열량분석(DSC) 패턴을 나타내는 것인 염 결정;
1.61 상기 포뮬러들 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 단결정형(single crystal form)이고 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면, 무정형이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만인 염 결정;
1.62 상기 포뮬러들 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 단결정형이고 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면, 다른 결정형이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만인 염 결정;
1.63 상기 포뮬러들 중 어느 하나에 있어서, 상기 염 결정이 단결정형이고 임의의 다른 형태가 없거나 실질적으로 없는, 예를 들면, 무정형 및 다른 결정형이 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만인 염 결정;
1.64 포뮬러 2.1-2.20 중 어느 하나 또는 실시예 1-4 중 어느 하나에 기재되거나 유사하게 기재된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조된 본 발명의 염 결정.
본 발명은 또한 예를 들면, 푸마레이트, 염산염, (1-하이드록시-2)-나프토에이트, 벤조설포네이트, 포스페이트, 메실레이트, 타르트레이트, 설페이트 및 하이드로브로메이트 염 결정으로 이루어진 군으로부터 선택된 본 발명의 염의 제조 방법으로서, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을, 산, 예를 들면, 용매 중의 푸마르산, 염산, (1-하이드록시-2)-나프토산, 벤젠설폰산, 인산, 메탄설폰산, 타르타르산, 황산 및 브롬산(hydrobromic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택된 산과 반응시키는 단계 및 얻어진 염을 단리하는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 염은 포스페이트염이고 산은 인산, 예를 들면, 용매 중의 인산 결정, 인산 수화물, 또는 수성 인산이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.1 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 인산, 예를 들면, 용매 중의 인산 결정, 인산 수화물, 또는 수성 인산과 반응시키는 단계를 포함하는, 본 발명의 염 결정, 예를 들면, 본 발명의 포스페이트 염 결정의 제조 방법;
2.2 포뮬러 2.1에 있어서, 인산은 유리 염기 1 몰 당량에 대해 인산 약 1 몰 당량의 양인 방법;
2.3 포뮬러 2.1에 있어서, 인산은 유리 염기 1 몰 당량에 대해 인산 약 0.5 몰 당량의 양인 방법;
2.4 포뮬러 2.1, 2.2 또는 2.3에 있어서, 용매가 아세토니트릴 및 메탄올로부터 선택되는 것인 방법;
2.5 포뮬러 2.1-2.4 중 어느 하나에 있어서, 용매가 아세토니트릴인 방법;
2.6 포뮬러 2.5에 있어서, 유리 염기가 용매인 아세토니트릴에 용해되는 것인 방법;
2.7 포뮬러 2.1-2.6 중 어느 하나에 있어서, 아세토니트릴 중의 유리 염기의 혼합물/용액이 고온(elevated temperature)으로(예를 들면, 약 40℃의 온도까지, 예를 들면, 모든 고형분이 용해될 때까지) 추가로 가열되는 것인 방법;
2.8 포뮬러 2.6 또는 2.7에 있어서, 아세토니트릴 : 유리 염기의 비가 약 11mL의 아세토니트릴 : 1mg의 유리 염기인 방법;
2.9 포뮬러 2.1-2.8 중 어느 하나에 있어서, 인산이 수성 인산, 인산 수화물 또는 인산 결정인 방법;
2.10 포뮬러 2.1-2.9 중 어느 하나에 있어서, 인산, 예를 들면, 85 wt.% 인산 수화물 또는 인산 결정이 아세토니트릴에 용해되는 것인 방법;
2.11 포뮬러 2.1-2.10 중 어느 하나에 있어서, 인산을 용해시키기 위해 사용되는 아세토니트릴의 비율이 약 2mL의 아세토니트릴 : 1g의 유리 염기, 예를 들면, 1.8mL의 아세토니트릴 : 1g의 유리 염기의 양인 방법;
2.12 포뮬러 2.1-2.11 중 어느 하나에 있어서, 반응 혼합물/용액이 경우에 따라 온도 사이클링(예를 들면, 40℃/RT)을 받는 것인 방법;
2.13 포뮬러 2.1-2.12 중 어느 하나에 있어서, 경우에 따라 역용매의 첨가를 포함하는 방법;
2.14 포뮬러 2.13에 있어서, 역용매가 디에틸 에테르인 방법;
2.15 포뮬러 2.1-2.12 중 어느 하나에 있어서, (1mg의 유리 염기에 대해) 11mL의 아세토니트릴 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을, 1 몰 당량의 양의 인산과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
2.16 포뮬러 2.15에 있어서, 유리 염기 1 mg 당 11mL의 아세토니트릴 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을, 아세토니트릴 중의 85 wt.% 인산 수화물 또는 인산 결정 1 몰 당량과 반응시키는 단계를 포함하는 방법;
2.17 포뮬러 2.16에 있어서, 아세토니트릴 중의 유리 염기의 혼합물/용액이 고온으로(예를 들면, 약 40℃의 온도까지, 예를 들면, 모든 고형분이 용해될 때까지) 추가로 가열되는 것인 방법;
2.18 상기 포뮬러들 중 어느 하나에 있어서, 반응 혼합물/용액이 경우에 따라 초음파 처리되는 것인 방법;
2.19 상기 포뮬러들 중 어느 하나에 있어서, 이렇게 얻어진 결정을 단리하는 단계를 추가로 포함하는 방법;
2.20 상기 포뮬러들 중 어느 하나에 있어서, 이렇게 얻어진 결정을 (예를 들면, 약 50℃ 오븐에서) 건조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제3 측면에서, 본 발명은 하기를 제공한다:
2.21 활성 성분으로서, (a) 포뮬러 1.1-1.6 중 어느 하나에 따른 산 부가염 형태의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온, 또는 (b) 본 발명의, 예를 들면, 포뮬러 1.7-1.64 중 어느 하나의 염 결정을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물;
2.22 활성 성분으로서, 본 발명의 염 결정, 예를 들면, 포뮬러 1.7-1.64 중 어느 하나의 염 결정을, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로서, 상기 조성물이 주로, 또는 전적으로 또는 실질적으로 전적으로 건조 결정형인 약학 조성물;
2.23 약물로서 사용하기 위한, 예를 들면, 2.24-2.2.25 중 어느 하나의 방법에 사용하기 위한, 또는 포뮬러 2.24-2.25 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 증상(indication)을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 본 발명의, 예를 들면, 포뮬러 1.7-1.64 중 어느 하나의 염 결정;
2.24 환자, 예를 들면, 하기 장애 중에서 선택된 장애를 앓고있는 인간의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서:
(i) 파킨슨병, 하지불안, 떨림, 운동이상증(dyskinesias), 헌팅턴병, 알츠하이머병, 및 약물 유발성 운동 장애(movement disorders)를 포함하는, 신경퇴행성 질환;
(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 양극성 장애(bipolar illness), 근심(anxiety), 수면 장애, 예를 들면, 수면발작, 인지능력 손상, 예를 들면, 정신분열증의 인지능력 손상, 치매, 뚜렛증후군, 자폐, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단(psychostimulant withdrawal), 및 약물 중독을 포함하는, 정신 장애;
(iii) 뇌혈관 질환, 뇌졸중, 울혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압(예를 들면, 폐동맥 고혈압), 및 성기능부전를 포함하는, 순환 및 심혈관 장애;
(iv) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 알레르기성 비염, 및 자가면역 및 염증 질환을 포함하는, 호흡기 및 염증 장애;
(v) 여성 성기능부전과 같은, 프로게스테론-신호전달의 증진에 의해 완화될 수 있는 질환;
(vi) 정신병 또는 녹내장과 같은 질환 또는 장애 또는 안압 상승;
(vii) 외상에 의한 뇌손상;
(viii) PDE1을 발현하는 세포에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP (또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)를 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태; 및/또는
(ix) 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태,
치료적 유효량의 (a) 포뮬러 1.1-1.6 중 어느 하나에 따른 산 부가염 형태의 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온, 또는 (b) 본 발명의, 예를 들면 포뮬러 1.7-1.64 중 어느 하나의 염 결정을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법;
2.25 포뮬러 2.24에 있어서, 상기 장애가 파킨슨병, 수면발작, 수면 장애 및 인지능력 손상, 예를 들면, 정신분열증의 인지능력 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법;
2.26 포뮬러 2.24에 있어서, 상기 장애가 수면발작인 방법;
2.27 포뮬러 2.24에 있어서, 상기 장애가 수면 장애인 방법;
2.28 포뮬러 2.24에 있어서, 상기 장애가 인지능력 손상인 방법;
2.29 포뮬러 2.24에 있어서, 상기 장애가 정신분열증의 인지능력 손상인 방법;
약제로서 사용하기 위한, 예를 들면, 포뮬러 2.24-2.29 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 포뮬러 2.21에 따른 약학 조성물.
도 1a는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 메실레이트 염 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 1b는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 메실레이트 염 결정의 시차열분석(DTA)을 도시한다.
도 2a는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 푸마레이트 염 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 2b는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 푸마레이트 염 결정의 시차주사열량분석(DSC) 써모그래프(thermograph)를 도시한다.
도 3a는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 3b는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염 결정의 TGA 분석을 도시한다.
도 3c는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염 결정의 시차주사열량분석(DSC) 써모그래프를 도시한다.
도 4a는 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 L-타르트레이트 염 결정의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 5a는 pH 1에서 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노포스페이트 염 결정 및 무정형 유리 염기의 용출(용해) 프로파일(dissolution profiles)을 도시한다.
도 5b는 pH 4.5에서 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노포스페이트 염 결정 및 무정형 유리 염기의 용출 프로파일을 도시한다.
본원에서 사용된 용어 "결정" 또는 "결정들" 또는 "결정질" 또는 "결정성"은 정해진 격자 배열에서 분자, 원자 또는 이온의 단범위 또는 장범위 순서를 갖는 임의의 고체(solid)를 지칭한다. 본 발명의 염 결정은 단결정형일 수 있다. 따라서, 본 발명의 염 결정은 삼사정계(triclinic), 단사정계(monoclinic), 사방정계(orthorhombic), 정방정계(tetragonal), 마름모계(rhobohedral), 육방정계(hexagonal) 또는 입방정계(cubic) 결정형 또는 이의 혼합물일 수 있다. 특히, 본 발명의 염 결정은 건조(dry) 결정형이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 염 결정은 니들 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 염 결정은 플레이트-유사 형태이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 염 결정은 실질적으로 다른 형태가 없는, 예를 들면, 무정형 또는 다른 결정형이 존재하지 않는다.
다른 결정형이 "실질적으로 존재하지 않는(없는)"이란 용어는 다른 형태 또는 다른 결정형, 예를 들면, 무정형 또는 다른 결정형이 약 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만임을 지칭한다.
용어 "주로" 또는 "실질적으로 전적으로 단일 형태"는 다른 결정형, 예를 들면, 무정형 또는 다른 결정형이 약 10 wt.% 미만, 바람직하게는 약 5 wt.% 미만, 더욱 바람직하게는 약 2 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 1 wt.% 미만, 더욱더 바람직하게는 약 0.1% 미만, 가장 바람직하게는 약 0.01 wt.% 미만임을 지칭한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 염 결정은 미량의 용매(예를 들면, 용매화물 형태), 또는 미량의 물(예를 들면, 수화물 형태)을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 염 결정은 비-용매화물 형태이다. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 염 결정은 비-용매화물 및 비-수화물 형태이다.
본 발명의 염 결정은 유리 염기 : 산 비가 1 : 1, 1 : 0.5 또는 1 : >1, 예를 들면, 1 : 1.3 또는 1 : 2, 등일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 포스페이트 염 결정은 1 몰 당량의 유리 염기 : 1 몰 당량의 인산을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 포스페이트 염 결정은 1 몰 당량의 유리 염기 : 1 몰 당량의 인산을 포함한다. 산이 이산(di-acid), 예컨대 푸마르산 또는 타르타르산인 경우, 유리 염기 : 산의 비는, 예를 들면, 헤미-푸마레이트 또는 헤미-타르트레이트 염을 형성하기 위해, 1 몰 당량의 유리 염기 : 0.5 당량의 이산일 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 결정 구조 내에 도입된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하는 결정성 고체 부가물(adducts)을 지칭한다. 따라서, 본원에서 용어 "비-용매화물" 형태는 본 발명의 결정 구조 내에 용매 분자가 없거나 실질적으로 없는 염 결정을 지칭한다. 마찬가지로, 본원에서 용어 "비-수화물"은 본 발명의 결정 구조 내에 물 분자가 없거나 실질적으로 없는 염 결정을 지칭한다.
용어 "무정형" 형태는 분자의 무질서한 배열의 고체를 지칭하고 식별가능한 결정 격자를 보유하지 않는다.
본 발명의 염 결정의 결정도 또는 형태는 단결정 X-선 회절, X-선 분말 회절, 편광 현미경분석(polarizing optical microscopy), 열현미경분석(thermal microscopy), 시차주사열량분석(DSC), 열중량 분석(TGA), 적외선 흡수 분광분석 및 라만(Raman) 분광분석(이에 한정되지 않음)을 포함한 다수의 방법에 의해 확인될 수 있다. 용매화물 또는 수화물의 특징규명 또는 이의 결핍이 또한 DSC 및/또는 TGA로 확인될 수 있다.
정해진 샘플의 X-선 분말 회절 패턴 또는 시차주사열량분석 패턴은 사용된 기구, 측정시 샘플의 온도 및 시간, 및 표준 실험 오차에 따라 약간(표준 편차) 달라질 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 따라서, 본원의 표 1-3 또는 도 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 3c 또는 4a에서 제시된 바와 같은 온도 또는 2-θ 값, d-스페이싱 값, 피크의 높이 및 상대 강도(세기)는 허용가능한 편차 수준을 가질 것이다. 예를 들면, 이들 값은 예를 들어, 약 20%, 15%, 10%, 5%, 3%, 2% 또는 1%의 허용가능한 편차를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 결정의 XRPD 패턴의 2-θ 값 또는 d-스페이싱 값은 ±0.2°및/또는 ±0.2Å의 허용가능한 편차를 가질 수 있다. 나아가, 본 발명의 염 결정의 XRPD 패턴은 업계의 숙련인에 의해 인식된 바와 같은 특징적인 피크에 의해 확인될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 염 결정은 예를 들어, 본원에서 제시된 XRPD 패턴에서 제시된 바와 같은 5개 이상의 특징적인 피크, 예를 들면, 3개 이상 또는 5개 이상의 피크, 예를 들면, 3개 이상 또는 5개 이상의 2-θ 값 및/또는 3개 이상 또는 5개 이상의 d-스페이싱 값에 의해 확인될 수 있다. 따라서, 표 1-3 중 어느 하나에 제시된 또는 도 1a, 2a, 3a 또는 4a에 도시된 바에 "상응하거나" 또는 여기에 "실질적으로 제시되거나 도시된 바와 같은"이란 용어는 표/도면에 제시된 바와 같은 주된 또는 특징적인 피크를 가진 XRPD를 가진 임의의 결정을 지칭한다.
수치 값 앞의 용어 "약"은 수치 값 자체, 그 값의 ±20%, ±15%, ±10%, 바람직하게는 ±5%, 바람직하게는 ±3%, 바람직하게는 ±2%, 바람직하게는 ±1%를 지칭한다. 온도를 언급하는 경우, 용어 약은 온도 값 그 자체, 언급된 온도의 ±10℃, 바람직하게는 ±5℃, 바람직하게는 ±3℃를 지칭한다. 또 다른 예에서, 2-θ 각도 값을 언급하는 경우, 용어 "약"은 수치 2-θ 각도 값 그 자체, 언급된 2-θ 각도 값의 ±0.2°를 지칭한다. 또 다른 예에서, d-스페이싱 값을 언급하는 경우, 용어 "약"은 수치 2-θ 각도 값 그 자체, 언급된 d-스페이싱 값의 ±0.2Å을 지칭한다.
본 발명의 염 결정은 선택성 PDE1 억제제이다. 따라서, 본 발명의 염 결정은 예를 들면, WO 2009/075784, WO 2010/132127, WO 2006/133261 및 WO 2011/153129에 제시된 바와 같은 PDE1 관련 장애의 치료에 유용하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다.
용어 "환자"는 인간 및 비-인간을 포함한다. 일 실시양태에서, 환자는 인간이다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 비-인간이다.
실시예 1 - 메실레이트(Mesylate) 염 결정의 제조
메탄올 중의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(MeOH 중 80mg/ml)의 스탁 용액을 제조한다. 3.301ml의 스탁 용액, 0.36 ml의 물 및 22.5㎕(~50mg)의 메탄설폰산의 혼합물을 실온에서 교반하여 맑은(clear) 용액을 얻는다. 혼합물/용액에 대해 밤새 온도 사이클링(40℃/RT, 각 4시간 동안)을 실시한다(고형분 재료는 부서지지 않았음). 고형분 재료가 점진적으로 생성되어 단리되는 동안 14ml 디에틸 에테르(역용매)를 첨가한다.
X-선 분말 회절: 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 메실레이트 염 결정의 XRPD를 얻는다. 샘플 대략 2 mg을 XRPD 제로 백 그라운드 단일 사선으로 컷팅된 실리카 샘플 홀더 상에서 부드럽게 압착한다. 이후 샘플을 필립스(Philips) X-퍼트(Pert) MPD 회절분석기에 로딩하고 하기의 실험 조건을 사용하여 분석한다.
방법 1
튜브 애노드: Cu
제너레이터 텐션(Generator tension): 40 kV
튜브 전류: 40 mA
파장 알파1: 1.5406 A
파장 알파2: 1.5444 A
시작 각도 [2θ]: 5.000
끝 각도 [2θ]: 50.003
스텝 사이즈: 0.0167113
스텝 당 시간: 30.480 초
스텝 없음: 2693
총 시간(Total tine) (h:m:s): 00:11:19
XRPD 분석을 위해, 몇몇 재료에 대해서는 방법 2(하기 참조)를 이용하여 체크한다. S/N(신호 대 잡음 비)이 충분히 우수하지 않다면 XRPD는 방법 1을 사용하여 반복했다.
방법 2
시작 각도 [2θ]: 5.000
끝 각도 [2θ]: 49.992
스텝 사이즈: 0.016
스텝 당 시간: 2.00 초
스텝 없음: 2812
총 시간 (h:m:s): 00:1:33
메실레이트 염 결정의 XRPD 패턴이 도 1a에 도시되어 있고 하기 표 1에 제시된 바와 같은 피크를 가진다:
Figure 112014121208913-pct00004
실시예 1의 메실레이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차열분석(DTA)은 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻어지고 DTA는 도 1b에 도시되어 있다. 대략 2 mg의 샘플을 백금 TGA 팬에 칭량하여 넣고 실온으로 유지된 퍼킨엘머(PerkinElmer) STA 6000에 로딩한다. 이후 샘플을 10℃/min의 속도로 300℃까지 가열하고 이 시간 동안 중량 변화를 모니터링한다. 부가적으로, DTA를 동시에 모니터링한다. 사용된 퍼지 가스는 20 ㎤/min의 유동률의 질소이다. 분석 이전에, 기구에 대해 100 mg 기준 중량을 사용하여 중량을 보정하고 인듐 기준 표준을 사용하여 온도를 보정한다.
실시예 2 - 푸마레이트(Fumarate) 염 결정의 제조
180 mg의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온[0.354 mmole]을 가열하면서 MeOH(2 mL)에 용해시킨다. 푸마르산(41 mg)[0.354 mmole]을 고온 용액에 첨가한다. 용액을 결정화를 위해 45분간 실온에 방치한다. 고형분(solids)을 진공 여과에 의해 단리한다. 고형분을 50℃ 오븐에서 24시간 동안 건조한다.
푸마레이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻어진다. 대략 20 mg의 샘플을 XRPD 제로 백 그라운드 단일 사선으로 컷팅된 실리카 샘플 홀더 상에서 부드럽게 압착한다. 이후 샘플을 필립스 X-퍼트 PRO 회절분석기에 로딩하고 하기의 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
제너레이터 텐션: 40 kV
튜브 전류: 40 mA
파장 알파1: 1.5406 A
파장 알파2: 1.5444 A
시작 각도 [2θ]: 4
끝 각도 [2θ]: 40
스텝 당 시간: 2.5 초
스캔 스텝 사이즈: 0.016
푸마레이트 염 결정의 XRPD 패턴이 도 2a에 도시되어 있고 하기 표 2에 제시된 바와 같은 피크를 가진다:
Figure 112014121208913-pct00005
푸마레이트 염 결정의 시차주사열량분석(DSC) 써모그래프는 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻어지고 DSC는 도 2b에 도시되어 있다. 대략 4 mg의 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하여 넣고 밀폐 뚜껑을 사용하여 실링한다(크림핑함). 이후 샘플을 0℃에서 퍼킨-엘머 DSC7에 로딩한다. 샘플을 25℃에서 대략 250℃까지 10℃/min의 1의 스캔 속도로 가열하고 결과적인 열 흐름 반응을 모니터링한다. 20 ㎤/min 질소 퍼지를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연(thermal lag)을 감소시켜 기구의 감도를 증가시킨다. 분석 이전에, 기구에 대해 인듐 기준 표준을 이용하여 온도 및 열-흐름을 보정한다.
실시예 3 - 모노-포스페이트(Mono-Phosphate) 염 결정의 제조
본 발명의 모노-포스페이트 염 결정은 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 기계적 교반기, 열전쌍, 질소 유입구, 추가 깔때기, 환류 응축기 및 건조 튜브를 갖는 가열 맨틀에서 3 L들이 3-목 둥근 바닥 플라스크를 준비한다. (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기(147g, SM) 및 아세토니트릴(1470mL, 10mL/g SM)을 플라스크에 충전하고 교반한다. 결과적인 용액을 40-45℃로 가열한다. 아세토니트릴(265mL, 1.8 mL/g SM) 중의 85 wt.% 인산 (33.4g, 0.227g/g SM)의 용액을 최소 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하여, 반응 혼합물을 40-45℃로 유지한다. 추가 깔때기를 아세토니트릴(29mL, 0.2mL/g SM)로 세정한다. 열처리를 제거하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 12-24 시간에 걸쳐 질소하에 교반한다. 고형분을 여과하고 아세토니트릴(2x294mL; 2x2mL/g SM)로 세정한다. 생성물을 70-75℃ 진공 오븐에서 질소 블리드(nitrogen bleed)를 사용하여 최소 12 시간에 걸쳐 건조시켜 일정 중량을 얻는다.
모노-포스페이트 염 결정의 XRPD는 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻어진다. 결과는 도 3a에 도시되어 있다. 대략 20 mg의 샘플을 XRPD 제로 백 그라운드 단일 사선으로 컷팅된 실리카 샘플 홀더 상에서 부드럽게 압착한다. 이후 샘플을 필립스 X-퍼트 PRO 회절분석기에 로딩하고 하기의 실험 조건을 사용하여 분석한다.
튜브 애노드: Cu
제너레이터 텐션: 40 kV
튜브 전류: 40 mA
파장 알파1: 1.5406 A
파장 알파2: 1.5444 A
시작 각도 [2θ]: 4
끝 각도 [2θ]: 40
스텝 당 시간: 2.5 초
스캔 스텝 사이즈: 0.016
모노-포스페이트 염 결정의 XRPD 패턴이 도 3a에 도시되어 있고 하기 표 3에 제시된 바와 같은 피크를 가진다:
Figure 112014121208913-pct00006
모노-포스페이트 염 결정의 열중량 분석(TGA) 및 시차열분석(DTA)은 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻어지고 DTA는 도 3b에 도시되어 있다. 대략 5 mg의 샘플을 세라믹 도가니에 정확하게 칭량하여 넣고 이를 주위 온도에서 퍼킨-엘머 STA 600 TGA/DTA 분석기의 챔버에 넣는다. 샘플을 10℃/min의 속도로 25℃에서 300℃로 가열하고 이 시간 동안 중량 변화 및 DTA 신호를 모니터링한다. 사용된 퍼지 가스는 20 ㎤/min의 유동률의 질소이다. 분석 이전에 기구에 대해 100 mg 기준 중량을 사용하여 중량을 보정하고 인듐 기준 표준을 사용하여 온도를 보정한다.
모노-포스페이트 염 결정의 시차주사열량분석(DSC) 써모그래프가 본원에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻어지고 DSC는 도 3c에 도시되어 있다. 대략 4 mg의 샘플을 알루미늄 DSC 팬에 칭량하여 넣고 밀폐 뚜껑을 사용하여 실링한다(크림핑함). 이후 샘플을 0℃에서 퍼킨-엘머 DSC7에 로딩한다. 샘플을 25℃에서 대략 250℃까지 10℃/min의 1의 스캔 속도로 가열하고 결과적인 열 흐름 반응을 모니터링한다. 20 ㎤/min 질소 퍼지를 사용하여 가열 동안 샘플의 열 유도 산화를 방지하고 샘플을 통한 열적 지연(thermal lag)을 감소시켜 기구의 감도를 증가시킨다. 분석 이전에, 기구에 대해 인듐 기준 표준을 이용하여 온도 및 열-흐름을 보정한다.
모노-포스페이트 염 결정은 특히 안정하고, 우수한 용해성, 낮은 흡습성(hygroscopicity), 높은 융점을 가지고, 플레이트-유사 형태를 가지며, 비-용매화물, 비-수화물이며, 이들 모두 갈레닉 제제를 위해 바람직한 성질들이다.
앞서 기재된 방법에 대한 대안으로, 모노포스페이트 염 결정은 또한 적당한 용매에 (예를 들면, 50℃의 아세토니트릴에서 또는 38℃의 아세톤에서) 비-용매화물 또는 용매화물(예를 들면, 모노-에탄올, 메탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 용매화물 또는 비-용매화물) 결정형의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기를 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 활성탄(Active charcoal)을 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 여과에 의해 활성탄을 제거한 후, 여액을 50℃로 (아세토니트릴이 사용된다면) 또는 32-39℃로 (아세톤이 사용된다면) 데운다. 적당한 용매(예를 들면, 아세토니트릴 또는 아세톤) 중의 등몰량의 85 wt.% 인산을 첨가한다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 20-70℃, 예를 들면, 50℃ 또는 40℃에서 교반한다. 이후 모노-포스페이트 결정을 여과에 의해 단리한다.
유리 염기 결정은 (1) 적당한 용매(예를 들면, DMAc와 크실렌의 조합)에서 염기(예를 들면 탄산칼륨), 아닐린, 팔라듐 촉매(예를 들면, Pd(OAc)2) 및 리간드(예를 들면, 잔포스(xantphos))의 존재하에 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 교반한 다음, 유기층을 분리하고; (2) 단계 1)에서 얻어진 유기층에 원하는(objective) 용매화물 형태에 상응하는 용매를 첨가(예를 들면, 에탄올 용매화물을 형성하기 위해 에탄올 첨가)함으로써 제조될 수 있다. n-헵탄을 70℃에서 첨가한 후 5℃로 냉각하고 교반할 수 있다. 결정을 여과에 의해 분리할 수 있다. 바람직하게는, 단계 (1)은 질소 분위기하에서 수행되고 분리된 유기층은 적당한 용액(DMAc 또는 크실렌)으로 세척된 다음 목탄(charcoal)으로 처리되어 잔류 팔라듐 촉매를 제거한다. 유리 염기 결정은 또한 비-용매화물 형태의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 시드(seed) 결정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 제조 방법은 일반적으로 WO 2009/075784에 기재되어 있으며, 내용은 그 전문이 참고적으로 인용된다. 이 화합물은 또한 하기 반응식에 요약된 바와 같이 또는 이와 유사하게 요약된 바에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112014121208913-pct00007
Figure 112014121208913-pct00008
특히, (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온은 후술된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 제조될 수 있다.
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 제조
(4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄올
Figure 112014121208913-pct00009
Na2CO3(121 g), 물(500 mL), THF(650 mL), PdCl2(PPh3)2(997 mg), 2-브로모-6-플루오로피리딘(100 g) 및 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(90.7 g)의 혼합물을 65℃에서 질소 분위기하에 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, THF(200 mL)를 첨가한다. 유기층을 분리하고 5% NaCl 용액으로 2회 세척한다. 유기층을 400 mL로 농축한다. 톨루엔(100 mL)을 첨가한 후, 헵탄(500 mL)을 55℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 톨루엔(100 mL)과 헵탄(100 mL)의 혼합물로 세척하고, 건조하여 (4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄올(103 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.78 (m, 1H), 4.74-4.79 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 7.98-8.04 (m, 2H).
2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘
Figure 112014121208913-pct00010
AcOEt(200 mL) 중의 티오닐클로라이드(43.1 mL)의 용액을 실온에서 (4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메탄올(100 g), DMF(10 mL) 및 AcOEt(600 mL)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 10℃로 냉각한 후, 15% Na2CO3 용액을 첨가한다. 유기층을 분리하고 물(500 mL)과 5% NaCl 용액(500 mL)으로 2회 세척한다. 유기층을 500 mL로 농축한다. EtOH(500 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 500 mL로 농축한다. EtOH(500 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 500 mL로 농축한다. EtOH(500 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 500 mL로 농축한다. EtOH(200 mL)을 첨가한 후, 물(700 mL)을 40℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고 건조하여 2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘(89.5 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.64 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.98-8.03 (m, 2H).
6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112014121208913-pct00011
6-클로로-3-메틸우라실(100 g), p-메톡시벤질클로라이드(107 g), K2CO3(86.1 g) 및 DMAc(600 mL)의 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반한다. 물(400 mL)을 45℃에서 첨가하고 혼합물을 실온으로 냉각한다. 물(800 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, DMAc와 물(1:2, 200mL)의 혼합물로 세척하고 건조하여 6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(167 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H).
6-히드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112014121208913-pct00012
6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(165 g), IPA(990 mL), 물(124 mL) 및 히드라진 수화물(62.9 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 60℃로 데우고 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 이소프로필 아세테이트(1485 mL)를 45℃에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 0.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 10℃로 냉각하고 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, IPA와 이소프로필 아세테이트(1:2, 330 mL)의 혼합물로 세척하고 건조하여 6-히드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (153 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.12 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 6.87-6.89 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 8.04 (s, 1H).
7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
Figure 112014121208913-pct00013
5℃에서 DMF(725 mL)와 6-히드라지닐-1-(4-메톡시벤질)-3-메틸피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(145 g)의 혼합물에 POCl3(58.5 mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(725 mL)을 50℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, DMF와 물의 혼합물(1:1, 290 mL)로 세척하고 건조하여 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(145 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.23 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.82-6.90 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 13.51 (br, 1H).
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
Figure 112014121208913-pct00014
2-(4-(클로로메틸)페닐)-6-플루오로피리딘(100 g), 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(129 g), K2CO3(62.3 g) 및 DMAc(1500 mL)의 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반한다. 물(1500 mL)을 40℃에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, DMAc와 물의 혼합물(1:1, 500 mL)로 세척하고 건조하여 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(207 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.21 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 6.77-6.82 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 3H), 8.68 (s, 1H).
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온
Figure 112014121208913-pct00015
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(105 g), CF3COOH(300 mL) 및 CF3SO3H(100 g)의 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한다. 아세토니트릴(1000 mL)을 첨가한다. 혼합물을 10℃에서 25% NH3(1000 mL)과 아세토니트릴(500 mL)의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 아세토니트릴과 물의 혼합물(1:1, 500 mL)로 세척하고 건조하여 미정제(crude) 생성물을 수득한다. 미정제 생성물과 AcOEt(1200 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, AcOEt(250 mL)로 세척하고 건조하여 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(75.3 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 3.16 (s, 3H), 3.50-4.00 (br, 1H), 5.40 (s, 2H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 8.04-8.10 (m, 3H), 8.60 (s, 1H).
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-6-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온
Figure 112014121208913-pct00016
BOP 시약(126 g), 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(80 g), DBU(136 mL) 및 THF(1120 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. (1R,2R)-2-아미노사이클로펜탄올 하이드로클로라이드(37.6 g) 및 THF(80 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 5% NaCl(400 mL)와 AcOEt(800 mL)를 첨가한 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 10% NaCl(400 mL), 1M HCl 15% NaCl(400 mL), 5% NaCl(400 mL), 5% NaHCO3(400 mL) 및 5%NaCl(400 mL)로 연속적으로 세척한다. 활성탄으로 처리한 후, 유기층을 400 mL로 농축한다. 아세토니트릴(800 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 400 mL로 농축한다. 아세토니트릴(800 mL)을 첨가한 후, 시드 결정을 40℃에서 첨가한다. 혼합물을 400 mL로 농축한다. 물(800 mL)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 아세토니트릴과 물의 혼합물(1:2, 400 mL)로 세척하고 건조하여 2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-6-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (81.7 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.59 (m, 1H), 1.68-1.93 (m, 3H), 2.02-2.12 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.98-4.12 (m, 2H), 4.68-4.70 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.97-8.01 (m, 2H).
(6aR,9aS)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112014121208913-pct00017
2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-6-(((1R,2R)-2-하이드록시사이클로펜틸)아미노)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온(80 g), p-톨루엔설포닐클로라이드(38.6 g), Et3N(28.2 mL), N,N-디메틸아미노피리딘(24.7 g) 및 THF(800 mL)의 혼합물을 50℃에서 10 시간 동안 교반한다. 실온에서 혼합물에 8M NaOH(11.5 mL)를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 교반한다. 5% NaCl(400 mL)과 AcOEt(800 mL)를 첨가한 후, 유기층을 분리한다. 유기층을 5%NaCl(400 mL)로 2회 세척한다. 유기층을 240 mL로 농축한다. MeOH(800 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 240 mL로 농축한다. MeOH(800 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 240 mL로 농축한다. MeOH(160 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 그리고 0℃에서 1 시간 동안 교반한다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 차가운 MeOH(160 mL)로 세척하고 건조하여 (6aR,9aS)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(55.7 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.54 (m, 1H), 1.58-1.81 (m, 3H), 1.81-1.92 (m, 1H), 2.12-2.22 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.61-4.70 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H).
(6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온
Figure 112014121208913-pct00018
(6aR,9aS)-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온(50 g)과 톨루엔(1000 mL)의 혼합물을 질소 분위기하에서 750 mL로 농축한다. 톨루엔(250 mL)과 NCS(24 g)를 첨가한다. 0℃에서 혼합물에 LiHMDS(1M THF 용액, 204 mL)를 첨가하고 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한다. 5℃에서 혼합물에 20% NH4Cl(50 mL)을 첨가한다. 혼합물을 250 mL로 농축한다. EtOH(250 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 150 mL로 농축한다. EtOH(250 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 200 mL로 농축한다. EtOH(200 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 50℃로 데운다. 물(300 mL)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과에 의해 단리하고, EtOH와 물의 혼합물(1:1, 150 mL)로 세척하고 건조하여 (6aR,9aS)-3-클로로-2-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)벤질)-5-메틸-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로사이클로펜타[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 (51.1 g)을 수득한다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.61 (m, 1H), 1.67-1.90 (m, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.66-4.77 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 7.97-8.05 (m, 2H).
실시예 4 - L-타르트레이트(Tartrate) 염 결정의 제조.
60 mg의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기[0.118 mmole]를 아세톤(3 mL)에 용해시킨다. L-타르타르산(17.7 mg) [0.118 mmole]를 용액에 첨가한다. 결정화를 위해 용액을 실온에서 30분간 방치한다. 고형분을 진공 여과에 의해 단리한 다음, 고형분을 20분간 공기 건조시킨다. L-타르트레이트 염 결정의 XRPD는 실시예 2에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 얻는다. 결과가 도 4a에 도시되어 있다.
실시예 5 - 포스페이트 염 결정의 용해도(solubility) 연구
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염 결정에 대해 낮은 pH에서 수 용해도(aqueous solubility)를 평가한다. 기준을 위해 제한된 범위의 pH에서 (무정형) 유리 염기에 대해서도 시험한다.
포스페이트 (완충제) 용액을 50mM 농도로 제조하고 3M 인산(낮은 pH) 또는 3M NaOH(높은 pH)를 사용하여 pH를 pH 2, 3, 4, 5 또는 6.8로 조절한다. 0.1N HCl이 또한 사용되며, pH는 1.2로서 측정된다.
20mg의 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염 결정 또는 유리 염기를 유리 바이알에 칭량하여 넣고, 2ml의 관련 수성 매질을 첨가한다. 바이알을 교반한다. 1시간 후, 샘플(~1ml)을 주사기로 제거하고, 주사기 필터(0.2 마이크론)를 통해 HPLC 바이알 중으로 여과한다. 현탁액을 16 시간 동안 교반한 후, 제2 샘플을 취한다. 이후, 모든 샘플을 HPLC 희석제로 1000배 희석하고(x10 희석되는 pH 6.8 샘플은 제외), HPLC로 재분석한다. 모든 고형분이 용해되는 경우, 2ml 용액을 또 다른 20mg 염 또는 유리 염기에 첨가한다.
용해도 연구는, 모노-포스페이트 염 결정이 낮은 pH(pH 1.2 및 2)에서 16->20 mg/ml 범위의, 무정형 유리 염기와 유사한 용해도를 가지는 것을 보여준다. 모노-포스페이트 염 결정은 pH 3에서 무정형 유리 염기보다 우수한 용해도를 나타내며 pH 4에서 최대 7.7mg/ml의 용해도를 제공한다. 결과가 하기 표에 요약되어 있다:
Figure 112014121208913-pct00019
* 희석 후. HPLC 분석 이전에 pH 5의 샘플을 1000배 희석하고; pH 6.8의 샘플을 10배 희석한다.
실시예 6 - pH 1 및 4.5에서 USP2 용출(dissolution) 연구
용출률은 활성 약학 성분(API)의 생체이용률에 있어 중요한 인자이다. 이는 통상적으로 표준 조건 예를 들면 USP 2 용출 시험을 이용하여 시험된다. 사용되는 수성 매질의 pH는 위의 pH(낮은 pH -1-2) 및 장의 pH(중간 산성 pH -4-6)와 상관될 수 있다. 따라서 용출 시험을 위해 pH 1 (0.1 M HCI) 및 시트레이트 완충제(pH 4.5 (0.2M))가 사용된다.
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 모노-포스페이트 염 결정을 사이즈 0 화이트 젤라틴 캡슐 안으로 칭량(x4)하여 넣는다(캡슐 당 119mg (100mg API에 해당)). (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 또한 화이트 젤라틴 캡슐 안으로 칭량(x2)하여 넣는다 (캡슐 당 100mg). 이후, 이들 캡슐을 USP 2 용출 장비의 표준 셋 업을 사용하여, 즉, 1000mL의 관련 수성 매질에 용해시키고, 교반기를 50 rpm으로 셋팅하고, 캡슐을 금속 코일에 두어 가라앉히고, 37"C로 셋팅된 수욕(water bath)으로 매질을 평형화시킨다. 분석 샘플을 캐뉼러를 통해 제거하고, 캐뉼러 상에서 초기 여과하고 0.2 마이크론 주사기 필터를 통해 2차 여과한다. 이후, 샘플을 희석없이 API 함량을 위해 HPLC 분석한다. 유리 염기 API 및 포스페이트 염 둘다를 사용하여 HPLC에 대한 보정을 실시한다.
이 연구는 모노-포스페이트 염 결정 및 무정형 유리 염기가 낮은 pH(pH 1)에서 우수한 용해도를 가짐을 보여준다. 약 0.1mg/mL (API 당량)에서, 대략 15분 후 전체 용출을 관찰한다. 모노-포스페이트 염 결정 둘다 용출 연구에서 유리 염기보다 우수한 용출률을 보여준다. pH 1에서 모노-포스페이트 염 결정과 유리 염기의 용출 프로파일이 도 5a에 도시되어 있다. pH 4.5에서 모노-포스페이트 염 결정과 유리 염기의 용출 프로파일이 도 5b에 도시되어 있다.
실시예 7 - 개에서 모노포스페이트 염과 유리 염기의 브리징(Bridging) 연구
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염을, 물 중의 HCl-시트레이트, pH 3.5, 0.5% 메틸셀룰로스의 비히클 제제에서 경구 개비지(oral gavage)에 의해 또는 젤라틴 캡슐로 40mg/kg의 용량으로 개에게 투여한다. 이러한 데이터는, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온 유리 염기가 물 중의 HCl-시트레이트, pH 3.5, 0.5% 메틸셀룰로스를 함유하는 비히클에서 40mg/kg로 경구 개비지에 의해 개에게 투여되는 유리 염기 연구의 또 다른 연구와 비교된다. 모아진 혈장 샘플에서 약물 농도에 대한 분석을 실시한다.
균일한 가중(uniform weighting)을 이용하는 비구획(non-compartmental) 방법에 의해 시간 데이터에 대한 혈장 농도로부터 약동학적(PK) 파라미터를 결정한다 (PK 용액 2.0TM, Summit Research Services, 콜로라도주 몬트로즈). 최대 관측 농도(Cmax)와 최대 관측 농도의 시간(tmax)을 생물분석용 원 데이터(raw data)로부터 얻는다. 사다리꼴 법칙에 의해 시점 0에서부터 관측가능한 마지막 샘플의 시점까지의 혈중농도시간곡선하면적(area-under-the-plasma concentration-time curve)(AUC_)을 계산한다. 40mg/kg 투여량에서 유리 염기와 포스페이트 염 결정의 혈장 약동학적(PK) 프로파일이 하기 표 5 및 6에서 제공된다.
루트 경구 개비지 경구 캡슐
　 포스페이트 염 포스페이트 염
개 번호 M-
1001		 M-
1002		 F-
1101		 F-
1102		 평균 M-
2001		 M-
2002		 F-
2102		 평균
E 반감기 (hr) 7.8 12.0 6.6 5.5 8.7 4.6 7.8 6.2 7.3
Cmax (관측치) (ng/mL) 918 1519 1083 1356 1158 2431 1529 1470 1331
Tmax (관측치) (hr) 8 4 4 8 4 2 2 8 2
AUC￥(면적) (ng-hr/mL) 16864 31593 16208 21323 21300 13161 21861 20547 18742
루트 경구 개비지
　 유리 염기
개 번호 M-5001 M-5002 F-5101 F-5102 평균
E 반감기 (hr) 14.8 16.7 6.7 5.5 10.8
Cmax (관측치) (ng/mL) 902 1315 674 2005 1021
Tmax (관측치) (hr) 4 4 8 2 4
AUC￥(면적) (ng-hr/mL) 20070 36454 11548 14256 19199
실시예 8 - 단일 증량(Single Rising Dose) 임상 연구
55명의 활성(active) 피험체(15명 플라시보)(10, 25, 75, 150, 300mg의 각 용량 수준에 대해 11명 활성: 3명 플라시보)를 포함하는 단일 증량 임상 연구에서, (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염 결정을 물에 용해시키고, 이 수성 용액을 경구 투여한다. 약동학적 프로파일이 하기 표 7에 제시되어 있다.
용량 중량 모노-포스페이트 염 Tmax Cmax AUC(0-tlqc) AUC(0-inf)
(mg) 평균 [kg]) (hr) (ng/mL) (ng·hr/mL) (ng·hr/mL)
10 75.8 평균 (SD) 1.00 89.66 767.50 771.80
(0.50 - 1.50) (15.486) (230.433) (231.298)
25 72.0 평균 (SD) 0.50 155.19 1338.10 1343.30
(0.50 - 1.00) (70.455) (873.815) (877.378)
75 62.9 평균 (SD) 1.00 334.00 3038.41 3050.34
(0.50 - 1.50) (108.578) (905.923) (926.792)
150 66.3 평균 (SD) 1.00 585.00 5037.31 5045.39
(0.50 - 6.00) (230.427) (1425.590) (1433.037)
300 71.4 평균 (SD) 1.00 828.00 8178.17 8192.56
(0.50 - 3.00) (190.273) (2390.301) (2400.495)
표 5 및 표 6을 표 7과 비교해 보면, 결과는 25 및 75 mg 용량에서 Cmax 및 AUC에 있어서 개에 비해 인간에서 실질적으로 보다 높은 혈장 수준을 보여준다.
실시예 9 - 본 발명의 하이드로클로라이드, (1-하이드록시-2-) 나프토에이트 및 벤졸설포네이트 염의 제조
본 발명의 하이드로클로라이드, (1-하이드록시-2-) 나프토에이트 및 벤졸설포네이트 염은 후술하는 바와 같이 또는 이와 유사하게 기재된 바에 따라 제조될 수 있다: 20:1 아세톤:물, 90:10 메탄올:물 또는 이소프로필 알콜 중의 8mg (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온을 1 당량의 산과 반응시킨다. 이후, 역용매 첨가(역용매로서 디에틸 에테르)를 이용하여 고형분 재료의 침전을 돕는다. 하기 시스템으로부터 염을 단리할 수 있다:
하이드로클로라이드 - (역용매 첨가 후 아세톤/H2O 20/1; 이소프로필 알콜 및 MeOH/H2O 90/10에서);
(1-하이드록시-2) 나프토에이트 - (역용매 첨가 후 이소프로필 알콜 및 MeOH/H2O 90/10에서);
벤조설포네이트 - (역용매 첨가 후 아세톤/H2O 20/1에서).

Claims (24)

  1. 화합물 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-헥사하이드로-5-메틸-3-(페닐아미노)-2-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)메틸)-사이클로펜트[4,5]이미다조[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(2H)-온의 모노-포스페이트 염 결정형으로서,
    상기 염 결정형은, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서, 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정되는, 13.8, 16.3, 19.2, 23.2, 23.8 및 25.9°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도 값을 가진 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내거나; 또는 6.44, 5.45, 4.62, 3.83, 3.73 및 3.44Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내고; 값들은 ±10% 편차를 가지는 것인 염 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 염 결정형은, X-선 분말 회절(XRPD) 패턴이 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서, 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정되는, 9.5, 13.8, 14.0, 16.3, 17.7, 18.5, 18.9, 19.2, 22.2, 22.8, 23.2, 23.8, 24.4, 25.9, 29.7, 31.4 및 32.9°로 이루어진 군으로부터 선택된 2θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내거나; 또는 15.36, 9.33, 6.44, 6.33, 5.45, 5.01, 4.80, 4.70, 4.62, 4.00, 3.89, 3.83, 3.73, 3.65, 3.44, 3.01, 2.85 및 2.73Å으로 이루어진 군으로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타내고; 값들은 ±10% 편차를 가지는 것인 염 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 염 결정형은 하기 표 3에 제시된 것으로부터 선택된 2θ 각도 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고:
    [표 3]
    Figure 112020076705708-pct00020

    여기서, XRPD 패턴은 1.5406Å의 파장 알파1과 1.5444Å의 파장 알파2에서 구리 애노드를 사용하여 회절분석기에서 측정되고, 2θ 값은 ±10% 편차를 가지는 것인 염 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 염 결정형은 제3항에 제시된 것으로부터 선택된 d-스페이싱 값을 가진 5개 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내고, d-스페이싱 값은 ±10% 편차를 가지는 것인 염 결정형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염 결정형은 제3항에 제시된 것에 상응하거나 제3항에 제시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염 결정형은 하기 도 3a에 도시된 것에 상응하거나 하기 도 3a에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 것인 염 결정형:
    [도 3a]
    Figure 112020076705708-pct00031
    .
  7. 제1항에 있어서, 염 결정형이 202-212℃의 용융 온도를 가진 피크를 포함하는 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타내거나; 또는 하기 도 3b에 도시된 것에 상응하거나 하기 도 3b에 도시된 바와 같은 열중량 분석(TGA) 패턴을 나타내는 것인 염 결정형:
    [도 3b]
    Figure 112020076705708-pct00032
    .
  8. 제1항에 있어서, 염 결정형이 213℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차주사열량분석(DSC) 패턴을 나타내거나; 또는 하기 도 3c에 도시된 것에 상응하거나 하기 도 3c에 도시된 바와 같은 시차주사열량분석(DSC) 패턴을 나타내는 것인 염 결정형:
    [도 3c]
    Figure 112020076705708-pct00033
    .
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