JP6449482B2 - 縮合環誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 - Google Patents
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Description
Clin J Mde,2008,75(Suppl 5),13-16.)、人間の健康を深刻に脅威する代謝性疾患となっていることで、国連ではそれを21世紀の20大慢性疾患の一つとして指定した。
尿酸(uric acid)は、体内のプリン代謝の最終生成物であり、これは主に原型で糸球体により濾過され、尿細管の再吸収と再分泌を経て、最終的に尿により体外に排出され、極めて一部分は、腸間膜細胞の分泌によって消化管に流入されることができる(Hediger M A,et al. Physiology 2005,20(2),125-133.)。近位尿細管S1分間節は、尿酸を再吸収する場所であり、98%〜100%が濾過された尿酸は、ここで尿細管上皮細胞の刷子縁膜の尿酸トランスポーター(urate transporter1,URAT1)を通じて上皮細胞に進入する。尿酸トランスポーター(URAT1)の活性を抑制すれば、尿酸の再吸収を減少させて、尿酸が尿により体外に排出されるようにし、尿酸の血液の中での水準を減少させて、高尿酸血症及び多くの関連疾患を緩和または治療することができる。
Mは、水素、重水素または薬学的に許容されるカチオン(好ましくは、ナトリウムイオン、カリウムイオンまたはカルシウムイオンである)であり、
Uは、化学結合(好ましくは、単結合または二重結合)、
V及びWは、それぞれ独立的にCまたはNであるが、同時にNではなく、
Xは、
Yは、化学結合(好ましくは、単結合または二重結合)、
Zは、
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である)、アルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)、シアノ基、アルコキシ基(好ましくは、C1−4のアルコキシ基である)、シクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基)、アルケニル基(好ましくは、C2-4のアルケニル基)、アルキニル基(好ましくは、C2-4のアルキニル基)またはヘテロシクロアルキル基(好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、C2-5のヘテロシクロアルキル基である)であり、またはR1及びR2はそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロブチル基である)またはヘテロシクリル基(好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-5のヘテロシクリル基である)を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ、前記シクロアルキル基、前記アルケニル、前記アルキニル、前記ヘテロシクロアルキル基、前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基または前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともに形成したヘテロアルキル基は、重水素(例えば、
R3は、水素、重水素、ハロゲン(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である)、アルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)、アルコキシ基(好ましくは、C1−4のアルコキシ基)、アリール基(好ましくは、C6-10のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基である)、ヘテロアリール基(好ましくは、ヘテロ原子が窒素原子でヘテロ原子数は1〜3であるC2-5のヘ
テロアリール基、さらに好ましくは、ピリジニル基である)、ヘテロシクロアルキル基(好ましくは、ヘテロ原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が1〜3であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は、好ましくはC2-5のヘテロシクロアルキル基である)またはアミノ基(
R4は、水素、重水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素または塩素である)、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、アルキル基(好ましくはC1−4のアルキル基)、アルコキシ基(好ましくは、C1−4のアルコキシ基)、シクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基)、アルケニル基(好ましくは、C2-4のアルケニル基)、アルキニル基(好ましくは、C2-4のアルキニル基)、ヘテロシクロアルキル基(好ましくは、ヘテロ原子が窒素原子、硫黄原子または酸素原子で、ヘテロ原子数が1〜3であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、C2-5のヘテロシクロアルキル基である)、アリール基(好ましくは、C6-10のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基またはナフチル基である)またはヘテロアリール基(好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロアリール基であり、さらに好ましくは、
ヘテロシクロアルキル基である)、アリール基(好ましくは、C6-10のアリール基)、ハロゲン及び/またはシアノ基に置換されたアリール基(例えば、
R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である)、アルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)、シアノ基、アルコキシ基(好ましくは、C1−4のアルコキシ基)、シクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基)、アルケニル基(好ましくは、C2-4のアルケニル基)、アルキニル基(好ましくは、C2-4のアルキニル基)またはヘテロシクロアルキル基(好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、C2-5のヘテロシクロアルキル基である)であり、またはR5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基)またはヘテロシクリル基(好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-5のヘテロシクリル基である)を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記R5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基または前記R5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともに形成したヘテロアルキル基は、重水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素)、シアノ基、アルキル基(好ましくはC1-4のアルキル基)、アルコキシ基(好ましくは、C1−4のアルコキシ基)、シクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基)、アルケニル基(好ましくはC2-4のアルケニル基)、アルキニル基(好ましくは、C2-4のアルキニル基)、ヘテロシクロアルキル基(好ましくは、ヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、前記C2-10のヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、C2-5のヘテロシクロアルキル基である)またはアリール基(好ましくは、C6-10のアリール基)である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、R7は、水素またはアルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)であり、
nは0、1または2であり、
pは1、2、3または4である。
Mは、水素または薬学的に許容されるカチオンであり、
R1及びR2はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である)またはアルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)であり、またはR1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロブチル基である)を形成し、
R3は水素、ハロゲン(好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である)、アルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)またはアリール基(好ましくは、C6-10のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基、その中でC6-10のアリール基は一つまたは複数のシアノ基にさらに置換されることができ、例えば、
R4は、水素、ハロゲン(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、さらに好ましくはフッ素)、アルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基、その中でC1−4のアルキル基はハロゲン基に置換されたアリール基にさらに置換されることができ、例えば
R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である)、アルキル基(好ましくは、C1-4のアルキル基)またはヒドロキシ基であり、
pは1である。
X1及びYは、Cであり、X9は、CまたはNであり、
R1及びR2はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)であり、またはR1及びR2はそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基(好ましくは、C3-6のシクロアルキル基であり、さらに好ましくは、シクロブチル基である)を形成し、
MはHであり、
R4はアリール基(好ましくは、C6-10のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基またはナフチル基であり、その中でC6-10のアリール基は一つまたは複数のシアノ基及び/またはハロゲン(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素または塩素である)にさらに置換されることができ、例えば、
Uは
R5及びR6はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)であり、nは1である。
びnの定義は、すべて上記のようである。
X2はNであり、
X7及びX8はそれぞれ独立的にCHまたはSであり、
R1及びR2はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)であり、
R4は、アリール基(好ましくは、C6-10のアリール基であり、さらに好ましくは、フェニル基またはナフチル基であり、その中でC6-10のアリール基は一つまたは複数のシアノ基及び/またはハロゲン(好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素または塩素である)にさらに置換されることができ、例えば
R5及びR6はそれぞれ独立的に水素またはアルキル基(好ましくは、C1−4のアルキル基)であり、
nは、0または1である。
magnetic resonance,NMR)等)によって、検出することができる。後処理方式において、加水分解反応が終わった後の反応液を、塩酸水溶液(例えば、2mol/Lの塩酸水溶液)及び水に混合させ(固体が析出される)、濾過し、フィルターケーキは水で洗浄して、真空乾燥させる。
合の化合物と、薬学的に許容されるカチオンの水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム)とを中和反応させる。前記中和反応の方法の条件は、すべて有機合成分野の中和反応の通常的な条件である。
テル(n-Hexane/0.1%のDEA):エタノール-0.1%のジエチレングリコールエチルエーテル(EtOH-0.1%のDEA)=80:20(体積比)であることが好ましくて、保持時間が18.0分間(18.0min)の場合、その中の一つであるエナンチオマー43A-aが得られ、保持時間が20.0分間(20.0min)の場合、その他のエナンチオマー43B-aが得られる。
エナンチオマーの製造方法は、有機溶媒中で、塩基の条件下で、前記エナンチオマー44B-aと前記加水分解反応を行う段階を含むことが好ましい。
14.0分間(14.0min)の場合、その中の一つであるエナンチオマー46A-aが得られ、保持時間が18.0分間(18.0min)の場合、その他のエナンチオマー46B-aが得られる。
ここで使われている「アルキル基」(独立して使う場合及び他のクループに含まれている場合を含む)は、1〜20個の炭素原子の分岐鎖と直鎖とを含む飽和脂肪族炭化水素基を指すことで、好ましくは、1〜10個の炭素原子を含み、さらに好ましくは、1〜8個の炭素原子を含む。例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert-ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、4,4-ジメチルペンチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ウンデシル基、ドデシル基及びこれらのいろんな異性体、並びに以下の置換基(以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない)例えば、重水素、ハロゲン(好ましくは、F、Br、ClまたはI)、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール基に置換されたアリール基またはジアリール基、アラルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクルロアルケニル、シクロアルキルアルキル基、シクルロアルキルアルコキシ基、任意に置換されたアミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル基、アルデヒド基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロシクロアルキル基、複素環アルコキシ、アリールヘテロアリール基、アリールアルコキシカルボニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリルアルコキシ基、アリールオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び/またはアルキルチオ基のいずれか1〜4種類を含む前記アルキル基を指すことである。本発明において、炭素数範囲が確定された前記「Cx1-Cy1」アルキル基(x1とy1は定数)、例えば「C1−4のアルキル基」は、炭素数の範囲が、本段落においての「アルキル基」の炭素数の定義範囲と異なっている以外に、他の定義はすべて同じである。
れる場合を含む時)は、飽和または部分的に不飽和(1または2個の二重結合を含み)である1〜3の環を含む環一般式炭化水素基を含み、それは単環一般式アルキル、二環一般式アルキルおよび三環一般式アルキルを含み、それは環を形成することができる3-20個の炭素を含み、好ましくは3-10個の炭素を含む。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクルロペンチル基、シクルロヘキシル基、シクルロヘプチル基、シクルロオクチル基、シクロデカン基、シクロドデシル基及びシクロヘキセニル基、並びに以下の置換基(以下の置換基の場合、前記置換基はさらに置換されない)例えば、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、酸素、アシル基、アリルカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト及び/またはアルキルチオ基及び/または任意のアルキル置換基のいずれか1〜4種類に置換されることができるシクロアルキル基を含む。
カプト、ハロアルキル基、トリハロアルキル基及び/またはアルキルチオ基のいずれか1〜4種類を含む前記アリール基である。
これにより、「ハロアルキル基」は、前記のハロゲンとアルキル基の定義を含む。
基(ヘテロシクリル基に置換基が含まれている場合、前記置換基はさらに置換されない)は、その中の炭素原子またはヘテロ原子により、他の基と結合される。
ば、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アリルカルボニルアミノ基、アミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メルカプト及び/またはアルキルチオ基及び/または本発明で定義された任意のアルキル基のいずれか1〜4種類に置換されることができる。
乳動物であり、一番好ましくは人類である。本説明書で使われる用語「哺乳動物」は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実施例は、牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ラビット、モルモット、猿、人などを含むが、それに限定されなく、一番好ましくは人である。
,NMR)または質量スペクトラム(Mass Spectrum,MS)により決定され、核磁気共鳴スペクトラムは、Bruker Avance-500器械により獲得され、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムと重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン(tetramethylsilane,TMS)を、内部標準とする。質量スペクトラムは、高速液体クロマトグラフィー /質量分析(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry,LC-MS)装置は、Agilent Technologies 6110から獲得し、エレクトロスプレーイオン化(Electrospray ionization,ESI)法を採用する。
一酸化炭素雰囲気(30atm)下で、6-ブロモイソキノリン(10.0g、48mmol)、酢酸ナトリウム(5.0g、61mmol)、トリフェニルホスフィン(3.8g、14mmol)及び酢酸パラジウム(2.8g、12mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)及びメタノール(40mL)に溶解させ、混合液を100℃で4時間反応させる。混合液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮してメタノールを除去し、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(200mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(100mL×3)及び飽和食塩水(100mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、白色固体1-c(7g、収率は78%)
を得る。LC-MS(ESI):m/z=188[M+H]+。
化合物1-c(1.88g、10mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(N-bromosuccinimide)(2.7g、15mmol)を、酢酸(40mL)に溶解させ、混合物を80℃で24時間反応させた後、室温まで冷却させる。減圧濃縮して、部分の醋酸を除去し、珪藻土で残留物を濾過して、ジクロロメタン(200mL)でフィルターケーキを洗浄する。飽和亜黄酸ナトリウム溶液(200mL)で濾液を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=50:1)して、無色固体1-b(2.5g、収率は94%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=266[M+H]+。
窒素ガスの保護下で、化合物1-b(133mg、0.5mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(75mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(60mg、0.6mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.03mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させる。珪藻土で混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物1-a(126mg、収率は83%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=289[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1.0mmol)を、化合物1-a(120mg、0.42mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。室温で混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(1mL)と水(20mL)を追加して、固体が析出すると濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体1(91mg、収率は79%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=295[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.55(s,1H),9.53(s,1H),8.60(s,1H),8.34(m,2H),8.21(m,1H),8.10(d,J=8.0 Hz,1H),7.82(d,J=8.0 Hz,1H)ppm。
化合物1-c(1.33g、5mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液を、-78℃まで冷却させ、1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン溶液(20mL、20mmol)をゆっくり滴下し、1時間撹拌し続ける。混合液を室温まで上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を追加し、有機相を分離し、ジクロロメタン(50mL×3)で水相を抽出する。有機相を合併させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)して、淡黄色固体2-d(900mg、収率は76%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=236[M+H]+。
0℃で、トリエチルホスホノアセテート(1.4mL、5mmol)及び水素化ナトリウム(240mg、6mmol)を、それぞれ化合物2-d(470mg、2mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)の溶液に追加し、1時間撹拌し続ける。混合液を室温まで上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を追加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)及び飽和食塩水(10mL)で、洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色固体2-c(380mg、収率は62%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=306[M+H]+。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(40mg、1mmol)を、化合物2-c(310mg、1mmol)と塩化ニッケル(13mg、0.1mmol)とのメタノール(5mL)溶液にゆっくり追加し、3時間撹拌し続ける。混合液を室温まで上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を追加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(5mL×3)と飽和食塩水(5mL)で、洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、淡黄色固体2-b(280mg、収率は91%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=308[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物2-b(155mg、0.5mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(75mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(40mg、0.05mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させる。珪藻土で混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)及び飽和食塩水(10mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物2-a(100mg、収率は61%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=331[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1.0mmol)を、化合物2-a(100mg、0.3mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加し、1時間撹拌した後、2Mの塩酸(1mL)及び水(20mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体2(61mg、収率は67%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=303[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18(s,1H),
9.34(s,1H),8.44(s,1H),8.18(d,J=8.0 Hz,1H),8.04(d,J=8.0 Hz,2H),7.77(d,J=8.0 Hz,2H),7.68(d,J=8.0 Hz,1H),2.99(t,J=8.0 Hz,2H),2.59(t,J=8.0 Hz,1H)ppm。
シアン化銅(5.0g、56.3mmol)を、1,4-ジブロモナフタレン(20g、70.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)の溶液に追加し、混合液を125℃で16時間反応させた後、減圧濃縮する。残留物に、アンモニア水(200mL)と酢酸エチル(200mL)とを追加し、1時間撹拌した後、有機相を分離する。水(100mL×3)と飽和食塩水(100mL)で、有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物3-d(5.1g、収率は31%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=232[M+H]+。
窒素の保護下で、ビス(ピナコラト)ジボロン(8.4g、33mmol)、醋酸カリウム(6.5g、66mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(1.2g、1.76mmol)を、化合物3-d(5.1g、22mmol)のジオキサン(150mL)溶液にそれぞれ追加し、混合液を80℃で6時間撹拌しながら反応させる。反応液を減圧濃縮し、珪藻土で残留物を濾過して、フィルターケーキをジオキサン(50mL)で洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物3-c(6g、収率は97%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=280[M+H]+。
0℃で、窒素の保護下で、カリウムtert-ブトキシド(71mg、0.63mmol)を、メチル(メチルチオメチル)スルホキシド(78mg、0.63mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)の溶液に追加する。混合物を30分間撹拌した後、化合物2-d(100mg、0.42mmol)を追加し、室温で1時間撹拌し続いた後、減圧濃縮する。残留物に2Mの塩酸メタノール溶液(5mL)を追加し、3時間加熱還流させ、反応液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物3-b(70mg、収率は60%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=281[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物3-c(40mg、0.14mmol)、炭酸ナトリウム(46mg、0.43mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(30mg、0.036mmol)を、化合物3-b(40mg、0.14mmol)のエチレングリコールジメチルエーテル(150mL)と水(1mL)の混合溶液にそれぞれ追加する。混合液を75℃で16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1)して、化合物3-a(27mg、収率は53%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=353[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(1.0mL)を、化合物3-a(27mg、0.076mmol)のメタノール(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)との混合溶液に追加し、混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水(6mL)で溶解させて、1Mのクエン酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体3(20mg、収率は77%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=339[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34(s,br.,1H),9.47(s,1H),8.45(s,1H),8.35(d,J=8.0 Hz,1H),8.27(d,J=8.0 Hz,1H),8.24(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(t,J=8.0 Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.64(d,J=8.0 Hz,1H),7.59(t,J=8.0 Hz,1H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(s,1H),3.63(s,2H)ppm。
6-ブロモイソキノリン(10.4g、50mmol)及びN-ヨードスクシンイミド(13.5g、60mmol)を、酢酸(100mL)に溶解させて、混合液を80℃で8時間反応させる。混合液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮して、半分の醋酸を除去し、珪藻土で残留物を濾過し、ジクロロメタン(200mL)でフィルターケーキを洗浄し、飽和亜黄酸ナトリウム溶液(200mL)と水(100mL)で、有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物4-c(11.6g、収率は70%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=334[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物4-c(2.33g、10mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(1.5g、10mmol)及び炭酸ナトリウム(2.12g、20mmol)を、ジオキサン(40mL)と水(10mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.55g、1mmol)を追加する。混合物を、80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させる。珪藻土で混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(100mL×3)と飽和食塩水(100mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)して、化合物4-b(1.6g、収率は52%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=309[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.29g、0.5mmol)及び4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.46mg、0.5mmol)を、化合物4-b(1.5g、5mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(0.75g、5mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.29g、1mmol)のジオキサン(8mL)の溶液に追加し、混合液を110℃で30分間マイクロ波反応を進める。混合液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(200mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(100mL×3)と飽和食塩水(100mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物4-a(1.39g、収率は74%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=377[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(0.178g、0.74mmol)を、化合物4-a(1.39g、0.37mmol)のメタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水(5mL)の混合溶液に追加し、反応液を室温で1時間撹拌して、2Mの塩酸(2mL)と水(20mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体4(1.1g、収率は85%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=349[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.78(s,1H),9.41(s,1H),8.53(s,1H),8.23(d,J=8.0 Hz,1H),8.06(d,J=8.0 Hz,2H),7.73(m,4H),1.44(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、化合物4-c(0.66g、2mmol)、化合物3-c(0.56g、2mmol)及び炭酸ナトリウム(0.42g、0.4mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL )にいれて懸濁させ、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライド(0.12g、0.2mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄する。水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で、濾過液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィで残留物を精製(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)して、化合物5-b(0.46g、収率は64%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンインデンアセトン)ジパラジウム(0.06g、0.1mmol)及び4,5-ジベンゾフェニルホスフィン-9,9-ジメチルオキサカントラーセン(0.1g、 0.1mmol)を、化合物5-b(0.36g、1mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオネート(0.15g、1mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.26g、2mmol)のジオキサン(8mL)の溶液に追加し、反応液を110℃で30分間マイクロ波反応を進める。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮して、ジオキサンを除去し、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルタケーキを洗浄する。水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で、濾過液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィで残留物を精製(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)して、化合物5-a(0.37g、収率は87%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=427[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物5-a(370mg、0.86mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加し、反応液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(2mL)と水(20mL)を追加し、固体が析出されると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色の固体5(280mg、収率は82%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=399[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H),9.51(s,1H),8.57(s,1H),8.35(d,J=7.6 Hz,1H),8.27(m,2H),7.85(t,J=7.6 Hz,1H),7.75(d,J=7.6 Hz,1H),7.66(d,J=8.0 Hz,1H),7.60(t,J=8.0 Hz,2H),7.41(d,J=8.0 Hz,1H),7.26(s,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H)ppm。
窒素の保護下で、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.1g、12mmol)、醋酸カリウム(2.0g、20mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.56g、1mmol)を、化合物4-b(3.1g、10mmol)のジオキサン(15mL)溶液にそれぞれ追加し、混合液を80℃で8時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色固体6-c(1.76g、収率は63%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=275[M+H]+。
0℃で、30%の過酸化水素溶液(2mL)を、化合物6-c(1.1g、4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に追加し、反応液を4時間撹拌した後、水(100mL)を追加する。反応液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で、合わせた有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色固体6-b(0.5g、収率は50%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=247[M+H]+。
窒素の保護下で、エチル2-ブロモイソ酪酸エチル(190mg、1mmol)と炭酸カリウム(138mg、1mmol)を、化合物6-b(75mg、0.3mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液にそれぞれ追加し、混合液を80℃で3時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(8mL×3)と飽和食塩水(10mL)で、濾液を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、黄色液体6-a(56mg、収率は52%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=361[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物6-a(56mg、0.156mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)混合溶液に追加し、反応液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(2mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、、白色固体6(32mg、収率は62%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=333[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.27(s,1H),9.24(s,1H),8.39(s,1H),8.16(d,J=8.0 Hz,1H),8.02(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=8.0 Hz,2H),7.30(d,J=8.0 Hz,2H),7.26(s,1H),6.94(s,1H),1.55(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、エチル2-ブロモプロピオネイト(540mg、3mmol)及び炭酸カリウム(560mg、4mmol)を、化合物6-b(500mg、2mmol)の
アセトニトリル(20mL)溶液にそれぞれ追加し、混合液を80℃で6時間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、減圧濃縮して、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(200mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、黄色液体を得て、エナンチオマー カラムクロマトグラフィー分解(方法1において、移動相:Hexane:EtOH:DEA=70:30:0.1)を経て、結構早めに溶出されたエナンチオマー7A-a(80mg、収率は11.5%、LC-MS(ESI):m/z=347[M+H]+)(Tr=9.0min)及び結構遅めに溶出されたエナンチオマー7B-a(90mg、収率は13%、LC-MS(ESI):m/z=347[M+H]+)(Tr=11.0min)を得る。7A-aの絶対配置と7B-aの絶対配置は不明である。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物7A-a(70mg、0.2mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加し、反応液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(2mL)と水(2mL)に追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、、白色固体7A(51mg、収率は80%)を得る。LC-MS(ESI):m/z= 319[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),9.24(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J=8.0 Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.26(s,1H),6.94(s,1H),4.89(m,1H),1.53(d,J=8.0 Hz,3H)ppm。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物7B-a(70mg、0.2mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加し、反応液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(2mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、、白色固体7B(46mg、収率は72%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=319[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.15(s,1H),9.24(s,1H),8.40(s,1H),8.19(d,J=8.0 Hz,1H),8.01(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,2H),7.40(d,J=8.0 Hz,2H),7.26(s,1H),6.94(s,1H),4.89(m,1H),1.53(d,J=8.0 Hz,3H)ppm。
窒素の保護下で、化合物4-c(330mg、1mmol)、2-フルオロ-4-シアノフェニルボロン酸(165mg、1mmol)及び炭酸ナトリウム(212mg、0.2mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(56mg、0.1mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物8-b(63mg、収率は19%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=387[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg、0.02mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(20mg、0.02mmol)を、化合物8-b(63mg、0.2mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(30mg、0.2mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(52mg、0.4mmol)のジオキサン(8mL)の溶液に追加し、反応液を110℃で30分間マイクロ波反応を進める。反応液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去し、珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で、濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物8-a(72mg、収率は91.3%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=395[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物8-a(72mg、0.18mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。反応液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(2mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体8(16mg、収率は24%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.8(s,1H),9.44(s,1H),8.54(s,1H),8.23(d,J=7.6 Hz,1H),8.10(d,J=7.6 Hz,1H),7.92(d,J=7.6 Hz,1H),7.78(t,J=7.6 Hz,1H),7.
70(d,J=7.6 Hz,1H),7.59(s,1H),1.44(s,6H)ppm。
0℃で、p-トルエンスルホニルクロリド(4.00g、21mmol)を、5-ブロモ-2-フルオロベンジルアミン(4.08g、20mmol)とトリエチルアミン(4.04g、40mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に分けて追加する。反応液を0℃で30分間反応させた後、氷浴を除去し、室温で16時間反応させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物9-f(5.30g、収率は74%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=358[M+H]+。
室温で、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(3.0g、15mmol)と炭酸セシウム(6.5g、20mmol)を、化合物9-f(3.57g、10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に追加する。混合物を80℃で16時間反応させ、減圧濃縮する。残留物をコラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)して、化合物9-e(3.80g、80%)を得る。
-5℃で、化合物9-e(1.50mg、3.18mmol)を、三塩化アルミニウム(2.0g、15mmol)のジクロロメタン(20mL)の混合物に追加する。混合物を室温で16時間反応させた後、2Mの塩酸(20mL)を追加し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(20mL)で、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=7:1)して、
化合物9-d(220mg、収率は31%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=226[M+H]+。
化合物9-d(200mg、0.89mmol)とN-ヨードスクシンイミド(300mg、1.33mmol)を酢酸(10mL)とトリフルオロ酢酸(2mL)に追加し、混合液を80℃で6時間反応させる。反応液を室温まで冷却させた後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)して化合物9-c(200mg、収率は64%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=352[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物9-c(144mg、0.4mmol)、化合物3-c(111mg、0.4mmol)及び炭酸ナトリウム(170mg、1.6mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(43mg、0.05mmol)を追加する。混合物を50℃で4時間反応させた後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して化合物9-b(100mg、収率は66%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=377[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30mg、0.033mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(38mg、0.066mmol)を、化合物9-b(110mg、0.29mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(64mg、0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(187mg、1.45mmol)のジオキサン(10mL)の溶液に追加する。反応液を100℃で5時間反応させた後、室温まで冷却させ、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、化合物9-a(120mg、収率は93%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=445[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(2.0mL)を、化合物9-a(100mg、0.22mmol)のメタノール(8mL)とテトラヒドロフラン(8mL)との混合溶液に追加する。混合物を室温で16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水(10mL)で溶解させ、1Mのクエン酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体9(70mg、収率は76%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=417[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.79(s,br.,1H),9.61(s,1H),8.68(s,1H),8.35(d,J=8.0 Hz,1H),8.28(d,J=8.0 Hz,1H),7.86(d,J=7.2 Hz,1H),7.75(d,J=8.0 Hz,1H),7.60(t,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=10.4 Hz,1H),7.42(d,J=11.2 Hz,1H),7.07(s,1H),1.29(s,3H),1.22(s,3H)ppm。
5-ブロモ-1-ナフトエ酸(980mg、3.92mmol)を、塩化チオニル(5mL)に追加する。混合物を85℃で2時間撹拌し、減圧濃縮する。残留物を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、前記溶液を、0℃で濃度が25%〜28%のアンモニア水(20mL)に滴下する。反応液を室温まで上昇させて、2時間撹拌し続いた後、酢酸エチル(60mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、白色固体10-e(950mg、収率は97%)を得る。生成物をさらに精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=250[M+H]+。
0℃で、無水トリフルオロ酢酸(3.2g、15.1mmol)を、化合物10-e(0.94g、3.78mmol)とトリエチルアミン(1.53g、15.1mmol)とのテトラヒドロフラン(8mL)溶液に滴下する。反応液を室温までゆっくり上昇させた後、3時間反応させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物10-d(0.85g、収率は97%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=232[M+H]+。
窒素の保護下で、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.32g、5.2mmol)、醋酸カリウム(1.0g、10.38mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.253g、0.346mmol)を、化合物10-d(0.8g、3.46mmol)のジオキサン(15mL)の溶液に追加する。混合液を80℃で6時間撹拌しながら反応させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物10-c(0.85g、収率は88%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=280[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物10-c(200mg、0.72mmol)、化合物4-c(200mg、0.6mmol)及び炭酸ナトリウム(130mg、1.2mmol)を、ジオキサン(20mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg、0.06mmol)を追加する。混合物を80℃で2時間反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)でフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物10-b(50mg、収率は81%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(16mg、0.015mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(17mg、0.03mmol)を、化合物10-b(53mg、0.15mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(28mg、0.19mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(38mg、0.29mmol)のジオキサン(5mL)の溶液に追加する。反応液を100℃で6時間反応させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物10-a(45mg、収率は71%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=427[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を、化合物10-a(59mg、0.14mmol)のメタノール(5mL)の溶液に追加し、5時間撹拌した後、1Mの塩酸水溶液でpH値を6に調整し、減圧濃縮してメタノールを除去し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体10(43mg、収率は78%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=399[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.63(s,1H),9.50(s,1H),8.56(s,1H),8.28(m,3H),7.99(m,1H),7.78(d,J=6.3 Hz,1H),7.61(m,3H),7.26(s,1H),1.29(s,3H),1.23(s,3H)ppm。
室温で、ジフェニルホスホリルアジド(8.02g、29mmol)とトリエチルアミン(4.2g、42mmol)を、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキサン-5-カルボン酸(5.0g、28mmol)の無水テトラヒドロフラン(110mL)の溶液に追加する。反応液を2時間撹拌した後、水(30mL)を追加し、70℃まで上昇させて3時間反応させた後、室温まで冷却させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物11-f(1.58g、収率は37%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=152[M+H]+。
0℃で、N-ブロモスクシンイミド(1.73g、9.73mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を、化合物11-f(1.4g、9.27mmol)のアセトニトリル(35mL)溶液に滴下する。混合液を室温まで上昇させて3時間反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1乃至5:1)して、化合物11-e(1.63g、収率は77%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=230[M+H]+。
0℃で、亜硝酸ナトリウム(0.5g、7.2mmol)を、化合物11-e(1.5g、6.55mmol)の3Mの塩酸(12mL)懸濁液にゆっくり追加し、30分間反応させた後、固体炭酸水素ナトリウムを反応液に追加し、反応液のpH値が7になるようにする。混合液を60℃まで上昇させた後、シアン化銅(0.7g、7.86mmol)とシアン化カリウム(1.06g、16.37mmol)の水溶液(20mL)に滴下し、30分間撹拌し続ける。反応液を室温まで冷却させ、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物11-d(1.2g、収率は77%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=240[M+H]+。
-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.7mL、4.2mmol)を、化合物11-d(910mg、3.8mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)の溶液に追加し、1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(594mg、5.7mmol)を反応液に滴下する。反応液を室温までゆっくり上昇させ、16時間撹拌し続け、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)を追加する。有機相を分離し、酢酸エチル(60mL×3)で水相を抽出する。合わせた有機相は無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、淡黄色固体11-c(700mg、収率は90%)を得る。生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=206[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物11-c(130mg、0.63mmol)、化合物4-c(200mg、0.6mmol)及び炭酸セシウム(390mg、1.2mmol)を、ジオキサン(10mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(43mg、0.06mmol)を追加する。混合物を80℃で10時間反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)でフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物11-b(146mg、収率は66%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(36mg、0.04mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(46mg、0.08mmol)を、化合物11-b(146mg、0.52mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(77mg、0.52mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(103mg、0.8mmol)のジオキサン(8mL)の溶液に追加する。反応液を100℃で6時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:2)して、化合物11-a(147mg、収率は85%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=435[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を、化合物11-a(146mg、0.34mmol)のメタノール(5mL)の溶液に追加し、5時間撹拌する。1Mの塩酸水溶液で反応液のpH値を6に調整し、減圧濃縮してメタノールを除去し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体11(95mg、収率は69%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=407[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.79(s,1H),9.36(s,1H),8.56(s,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(m,2H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.04(d,J=8.0 Hz,1H),4.47(m,2H),4.23(m,2H),1.47(s,3H),1.44(s,3H)ppm。
室温で、ジフェニルホスホリルアジド(7.6g、27.6mmol)とトリエチルアミン(4.0g、54mmol)を、6-フルオロナフタレン-1-カルボン酸(5.0g、26.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(60mL)の溶液に追加する。混合物を2時間撹拌した後、水(30mL)を追加し、70℃まで上昇させた後、3時間撹拌し続ける。反応液を室温まで冷却させ、酢酸エチル(150mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)して、化合物12-f(1.0g、収率は16%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=162[M+H]+。
0℃で、N-ブロモスクシンイミド(1.55g、8.7mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を、化合物12-f(1.4g、8.7mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液に滴下する。反応液を30分間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)して、化合物12-e(1.45g、収率は70%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=240[M+H]+。
0℃で、亜硝酸ナトリウム(0.5g、7.2mmol)を、化合物12-e(800mg、3.3mmol)の3Mの塩酸(12mL)の懸濁液にゆっくり追加し、30分間反応させた後、固体炭酸水素ナトリウムを追加し、反応液のpH値が7になるようにする。60℃で、前記混合液を、シアン化銅(357mg、4.0mmol)とシアン化カリウム(536mg、8.25mmol)の水溶液(20mL)に滴下し、30分間反応させる。反応液を室温まで冷却させ、ジクロロメタン(60mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物12-d(420mg、収率は50%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=250[M+H]+。
-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(0.5mL,1.17mmol)を、化合物12-d(226mg、0.9mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に滴下する。反応液を1時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル(142mg、1.36mmol)を滴下し、室温までゆっくり上昇させ、16時間撹拌し続け、1Mの塩酸(5mL)を追加する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、淡黄色固体12-c(200mg、収率は100%)を得る。生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=216[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物12-c(120mg、0.93mmol)、化合物4-c(223mg、1.11mmol)及び炭酸セシウム(363mg、1.11mmol)を、ジオキサン(8mL)と水(0.8mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(41mg、0.056mmol)を追加する。混合物を80℃で5時間反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(20mL)でフィルターケーキを洗浄する。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物12-b(90mg、収率は43%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=377[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(22mg、0.02mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(28mg、0.05mmol)を、化合物12-b(90mg、0.24mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(46mg、0.3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(62mg、0.48mmol)のジオキサン(8mL)の溶液に追加する。反応液を100℃で6時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物12-a(100mg、収率は94%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=445[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)を、化合物12-a(100mg、0.22mmol)のメタノール(5mL)の溶液に追加し、10時間撹拌した後、1Mの塩酸水溶液で反応液のpH値を6に調整し、減圧濃縮してメタノールを除去し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体12(70mg、収率は75%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=417[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),9.51(s,1H),8.68(s,1H),8.47(d,J=8.5 Hz,1H),8.29(m,2H),8.12(m,1H),7.83(m,2H),7.73(d,J=8.5 Hz,1H),7.61(s,1H),1.41(s,3H),1.40(s,3H)ppm。
窒素の保護下で、ボロン酸ピナコールエステル(4.53g、17.82mmol)、醋酸カリウム(4.37g、44.55mmol)と酢酸パラジウム(0.17g、0.74mmol)を1-ブロモ-4-ニトロベンゼン(3.0g、14.85mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液にそれぞれ追加する。混合液を80℃で2時間撹拌して、水(20mL)と酢酸エチル(20mL)を追加し、有機相を水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して化合物13-e(2g、収率は54%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=250[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物4-c(1.0g、3mmol)、化合物13-e(0.82g、3.3mmol)と炭酸ナトリウム(0.95g、8.98mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)と水(5mL)に懸濁し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(0.245g、0.3mmol)を追加する。混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却させて、水(15mL)を入れた後、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して化合物13-d(0.9g、収率は90%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=329[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物であるクロトン酸メチル(0.29mL,2.7mmol)、酢酸パラジウム(41mg、0.18mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(111mg、0.36mmol)とトリエチルアミン(0.5mL,3.6mmol)を化合物13-d
(600mg、1.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にそれぞれ追加する。混合物を80℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させて、水(15mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して化合物13-c(360mg、収率は57%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=349[M+H]+。
水素雰囲気(1大気圧)で、パラジウム-炭素(100mg)を化合物13-c(180mg、0.51mmol)のエタノール(20mL)の溶液に追加する。混合物を16時間撹拌した後、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して化合物13-b(360mg、収率は57%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=321[M+H]+。
0℃で、亜硝酸ナトリウム(14.2mg、0.2mmol)を化合物13-b(60mg、0.18mmol)の濃塩酸(1mL)懸濁液にゆっくり追加し、30分間撹拌した後、固体炭酸水素ナトリウムを追加し pH値を7の反応液を得る。混合液を60℃まで加熱した後、シアン化銅(20.1mg、0.22mmol)とシアン化カリウム(30.5mg、0.46mmol)の水溶液(3mL)に滴下し、30分間続いて反応させる。混合液を室温までネングガックシキ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して化合物13-a(30mg、収率は48%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=331[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(50mg、2mmol)を化合物13-a(30mg、0.09mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)と水(4mL)の混合溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、その次酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、化合物13(10mg、収率は35%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=317[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.10(s,1H),9.34(s,1H),8.44(s,1H),8.20(d,J=8.8 Hz,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.77(d,J=8.0 Hz,2H),7.74(d,J=8.8 Hz,2H),7.62(s,1H),3.30(m,1H),2.57(d,J=7.6 Hz,2H),1.26(d,J=8.8 Hz,3H)ppm。
窒素の保護下で、化合物であるメチルアクリレート(0.189mL,2.09mmol)、酢酸パラジウム(31.2mg、0.14mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(85mg、0.27mmol)とトリエチルアミン(0.39mL,2.78mmol)を化合物5-b(500mg、1.39mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)溶液にそれぞれ追加する。混合物を80℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させて、水(15mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して化合物14-a(400mg、収率は79%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=379[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(52.6mg、2.19mmol)を化合物14-a(80mg、0.22mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)と水(4mL)混合溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、その次酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮して、化合物14(68mg、収率は88%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=351[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.60(s,1H),9.51(s,1H),8.55(s,1H),8.24(m,3H),8.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.85(t,J=7.6 Hz,1H),7.75(d,J=7.6 Hz,1H),7.51(m,4H),6.61(d,J=15.6 Hz,1H)ppm。
窒素の保護下で、化合物であるクロトン酸メチル(72mg、0.56mmol)、酢酸パラジウム(12.5mg、0.05mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(34mg、0.11mmol)及びトリエチルアミン(0.15mL,1.11mmol)を化合物5-b(200mg、0.56mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液にそれぞれ追加する。混合物を80℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水(10mL)を追加した後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して化合物15-b(120mg、収率は59%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=379[M+H]+。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(120mg、3.17mmol)を、化合物15-b(120mg、0.31mmol)と塩化ニッケル(102mg、0.79mmol)のメタノール(150mL)溶液にゆっくり追加する。混合液を0℃で4.5時間撹拌し、室温まで上昇させた後、減圧濃縮する。残留物を水(20mL)に追加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物15-a(45mg、収率は37%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=381[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(28.3mg、1.18mmol)を、化合物15-a(45mg、0.11mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(4mL)の混合溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、続いて酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物15(18mg、収率は42%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.25(s,1H),8.31(s,1H),8.25(d,J=8.4 Hz,1H),8.12(d,J=4.4 Hz,1H),8.09(d,J=7.2 Hz,1H),7.70(t,J=7.2 Hz,1H),7.59(m,2H),7.44(m,1H),7.35(t,J=8.8 Hz,1H),7.04(d,J=10 Hz,1H),3.12(m,1H),2.36(m,1H),1.07(m,3H)ppm。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(145mg、3.84mmol)を、合物14-a(350mg、0.96mmol)と塩化ニッケル(62.2mg、0.48mmol)のメタノール(150mL)溶液にゆっくり追加する。混合液を0℃で4.5時間撹拌し、室温まで上昇させた後、減圧濃縮する。残留物を水(20mL)に追加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、合物16-b(200mg、収率は57%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(0.87mL,2.18mmol)を、ジイソプロピルアミン(0.11mL、2.18mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を30分間撹拌し、化合物16-b(200mg、0.55mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、30分間撹拌し続いて、ヨウ化メチル(139.5mg、0.98mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液を滴下し、室温までゆっくり上昇させた後、2時間続いて撹拌し、飽和塩化アンモニウムの水溶液(10mL)を追加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物16-a(20mg、収率は19%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=381[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(25mg、1.05mmol)を、化合物16-a(20mg、0.05mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(4mL)の混合溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物16(10mg、収率は52%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.37(s,1H),8.42(d,J=2.4 Hz,1H),8.36(d,J=8.4 Hz,1H),8.21(m,2H),7.81(t,J=7.6 Hz,1H),7.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.66(d,J=8.4 Hz,1H),7.50(m,2H),7.13(d,J=7.6 Hz,1H),2.97(m,1H),2.65(m,2H),1.02(m,3H)ppm。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(0.87mL,2.18mmol)を、デジイソプロピルアミン(0.11mL,2.18mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液にゆっくり滴下する。混合物を30分間撹拌した後、化合物16-b(200mg、0.55mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に滴下し、30分間撹拌し続いた後、ヨウ化メチル(139.5mg、0.98mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液に滴下する。反応液を室温までゆっくり上昇させ、2時間撹拌し続いて、飽和塩化アンモニウムの水溶液(10mL)を追加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物17-a(20mg、収率は18.5%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=395[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(24mg、1.01mmol)を、化合物17-a(20mg、0.05mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(4mL)の混合溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物17(5mg、収率は26%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=381[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.37(s,1H),8.42(s,1H),8.37(d,J=8.8 Hz,1H),8.21(d,J=7.6 Hz,1H),7.81(m,1H),7.55(m,5H),7.11(s,1H),2.97(m,1H),2.89(m,2H),1.02(s,3H),0.97(s,3H)ppm。
8-ブロモ-2-クロロキナゾリン(110mg、0.45mmol)を、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(80mg、0.54mmol)、炭酸カリウム(124mg、0.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)の懸濁液に追加する。混合物を130℃で3時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(20mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)して、無色油状物18-b(108mg、収率は67.5%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=355[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物18-b(108mg、0.3mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(54mg、0.36mmol)及び炭酸セシウム(196mg、0.6mmol)を、ジオキサン(10mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(40mg、0.05mmol)を得る。混合物を90℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、無色油状物18-a(83mg、収率は72%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=378[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)を、化合物18-a(83mg、0.22mmol)のメタノール(5mL)の溶液に追加する。反応液を2時間撹拌した後、1Mの塩酸水溶液でpH値を5〜6に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、高速液体クロマトグラフィー(移動相:10mM、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=25%-55%)により残留物から淡黄色固体18(7mg、収率は9%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=350[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.31(s,1H),8.07(dd,J=8.0 Hz,1.6 Hz,1H),7.98(dd,J=7.6 Hz,2.4 Hz,1H),7.84(d,J=7.6 Hz,2H),7.77(d,J=7.6 Hz,2H),7.71(dd,J=7.8 Hz,3.6 Hz,1H),1.68(s,6H)ppm。
一酸化炭素雰囲気(10大気圧)で、6-ブロモイソキノリン(5.0g、24mmol)、酢酸ナトリウム(2.56g、31mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.77g、2.4mmol)、酢酸パラジウム(1.1g、4.8mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)及びジクロロメタン(50mL)の混合物を、100℃まで加熱し、16時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して、メタノールを除去する。残留物を水(100mL)に追加し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出する。有機相を合わせてから、水(100mL×3)と飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、白色固体19-g(4.34g、収率は96%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=188[M+H]+。
N-ブロモスクシンイミド(6.19g、34.8mmol)、化合物19-g(4.34g、23.2mmol)と氷酢酸(25mL)の混合物を、80℃まで加熱し、16時間撹拌して、室温まで冷却させた後、減圧濃縮する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)に追加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物19-f(3.59g、収率は58%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=268[M+H]+。
室温で、2Mの水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を、化合物19-f(3.59g、13.5mmol)のメタノール(30mL)の溶液に追加する。反応液を16時間撹拌した後、1Mの塩酸水溶液でpH値を5〜6に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、淡黄色固体19-e(3.29g、収率は96.8%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=254[M+H]+。
室温で、ジフェニルホスホリルアジド(5.2g、25.2mmol)とトリエチルアミン(2.5g、25.2mmol)を、化合物19-e(3.17g、12.6mmol)の無水テトラヒドロフラン(30mL)の溶液に追加する。反応液を3時間撹拌した後、水(10mL)を追加し、続いて12時間還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して淡黄色固体19-d(0.2g、収率は7%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=225[M+H]+。
ナトリウムメトキシド(218mg、4.03mmol)とパラホルムアルデヒド(121mg、4.03mmol)を、化合物19-d(180mg、0.81mmol)のメタノール(6mL)の溶液に追加する。混合物を1.5時間還流させ、0℃まで冷却させ、分けて水素化ホウ素ナトリウム(185mg、4.86mmol)を追加する。混合物をまた 1.5時間還流させ、室温まで冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)を追加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体19-c(175mg、収率は91.6%)を得て、生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=237[M+H]+。
室温で、エチルオキサリルクロリド(151mg、1.11mmol)を、化合物19-c(175mg、0.74mmol)とトリエチルアミン(150mg、1.48mmol)のジクロロメタン(10mL)の溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、水(10mL)を入れた後、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、黄色油状物19-b(249mg、収率は99%)を得て、生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=339[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物19-b(249mg、0.74mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(163mg、1.11mmol)及び炭酸ナトリウム(157mg、1.48mmol)を、ジオキサン(15mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(54mg、0.07mmol)を追加する。混合物を90℃で12時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1-1:1)して、化合物19-a(90mg、収率は34%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=360[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(2.0mL)を、化合物19-a(90mg、0.25mmol)のメタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及び水(1mL)の溶液に追加する。反応液を2時間撹拌した後、減圧濃縮する。1Mの塩酸水溶液で残留物のpH値を5〜6まで調整した後、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー(移動相:10mM、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=25%-55%)により残留物から白色固体19(5mg、収率は7%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=332[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.34(s,1H),8.47(s,1H),8.31(d,J=8.6 Hz,1H),7.96(d,J=8.6 Hz,1H),7.80(m,4H),3.39(s,3H)ppm。
窒素ガスの保護の下で、化合物19-b(260mg、0.77mmol)、化合物3-c(258mg、0.93mmol)及び炭酸ナトリウム(163mg、1.54mmol)を、ジオキサン(8mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(56mg、0.07mmol)を追加する。混合物を90℃で12時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー(移動相:10mM、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=25%〜45%)により残留物から淡黄色固体20(40mg、収率は13.6%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=382[M+ H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.42(s,1H),8.47(s,1H),8.33(d,J=8.7 Hz,2H),8.20(d,J=7.3Hz,1H),7.79(dd,J=8.6Hz,4.8Hz,1H),7.71(d,J=7.3Hz,1H),7.56(m,2H),7.33(d,J=1.4 Hz,2H),3.24(s,3H) ppm。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(24mg、0.05mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(30mg、0.05mmol)を、化合物5-b(185mg、0.51mmol)、2-メルカプトプロピオン酸エチル(83mg、0.61mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(133mg、1.03mmol)のジオキサン(6mL)の溶液に追加する。混合物を110℃で1時間マイクロ波反応を進み、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:2)して、淡黄色固体21-a(163mg、収率は77%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=413[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(12mg、0.29mmol)を、化合物21-a(30mg
、0.07mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液を追加してpH値を5〜6に調整し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、白色固体21(16mg、収率は57%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=385[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.43(s,1H),8.50(s,1H),8.27(m,3H),7.85(s,1H),7.72(dd,J=11.7 Hz,7.5 Hz,2H),7.59(d,J=7.2 Hz,1H),7.45(d,J=9.0 Hz,1H),7.15(d,J=10.1 Hz,1H),1.35(s,1H),1.24(m,3H)ppm。
窒素の保護下で、ボロン酸ピナコールエステル(391mg、1.54mmol)、醋酸カリウム(412mg、4.2mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(102mg、0.14mmol)を、2-クロロ-4-ブロモベンゾニトリル(300mg、1.4mmol)のジオキサン(15mL)の溶液にそれぞれ追加する。混合液を115℃で12時間撹拌し、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮して、化合物22-c(620mg、収率は100%)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=182[M+H]+。
化合物4-c(80mg、0.24mmol)を、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(71mg、0.48mmol)及び炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の懸濁液に追加する。混合物を130℃で2時間撹拌し、室温まで冷却させた後、水(20mL)を追加し、酢酸エチル(20mL×3)
で抽出する。有機相を合わせてから、水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、黄色油状物22-b(75mg、収率は78%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=402[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物22-b(60mg、0.15mmol)、化合物22-c(120mg、0.23mmol)及び炭酸セシウム(98mg、0.3mmol)を、ジオキサン(3mL)と水(0.3mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(11mg、0.02mmol)を得る。混合物を100℃で12時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水(10mL)を追加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン:メタノール=20:1)して、褐色固体22-a(43mg、収率は70%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=411[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を、化合物22-a(43mg、0.1mmol)のメタノール(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に追加する。混合液を4時間撹拌した後、減圧濃縮してメタノールを除去する。1Mの塩酸水溶液で残留物のpH値を5〜6に調整した後、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、淡黄色固体22(21mg、収率は53%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=383[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.21(s,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J=8.4 Hz,1H),7.95(s,2H),7.78(d,J=8.8 Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(d,J=8.0
Hz,1H),1.61(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、ボロン酸ピナコールエステル(391mg、1.54mmol)、醋酸カリウム(412mg、4.5mmol)及び[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(102mg、0.14mmol)を、3-クロロ-4-ブロモベンゾニトリル(3-chloro-4-bromobenzonitrile)(300mg、1.4mmol)のジオキサン(15mL)溶液にそれぞれ追加する。混合液を80℃で12時間撹拌し、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄する。濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、白色固体23-b(73mg、収率は20%)を得る。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J=7.6 Hz,1H),7.62(d,J=1.2 Hz,1H),7.52(dd,J=7.6 Hz,1.2 Hz,1H),1.37(s,12H)ppm。
窒素の保護下で、化合物22-b(100mg、0.15mmol)、化合物23-b(73mg、0.27mmol)及び炭酸セシウム(163mg、0.5mmol)を、ジオキサン(3mL)と水(0.3mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(19mg、0.03mmol)を追加する。混合物を100℃で12時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水(10mL)を追加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン:メタノール=20:1)して白色固体23-a(72mg、収率は71%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=411[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を、化合物23-a(72mg、0.18mmol)のメタノール(1mL)とテトラヒドロフラン(1mL)の溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、減圧濃縮して、メタノールを除去する。1Mの塩酸水溶液で残留物のpH値を5〜6に調整し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン:メタノール=10:1)して、白色固体23(31mg、収率は46%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=383[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,J=1.6 Hz,1H),8.21(d,J=8.4 Hz,1H),8.03(dd,J=8.0 Hz,1.2 Hz,1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.39(s,1H),1.42(s,3H),1.41(s,3H)ppm。
硫化ナトリウム九水和物(182mg、0.75mmol)を、化合物5-b(180mg、0.5mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)の溶液に追加する。マイクロ波条件の下で、混合液を130℃で1時間反応させた後、室温まで冷却させ、1-ブロモ-シクロブタンカルボン酸エチル(155mg、0.75mmol)を追加し、50℃で2時間撹拌しながら反応させる。混合物を室温まで冷却させ、氷水(20mL)を入れた後、酢酸エチル(50mL)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色固体24-a(89mg、収率は40%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=439[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム一水和物(26mg、0.61mmol)を、化合物24-a(89mg、0.20mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(1mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合物を4時間撹拌した後、減圧濃縮して、水(10mL)と酢酸エチル(20mL)を追加する。水相を0.5Mの塩酸水溶液でpHを5〜6に調整し、固体が生成すると、30分間撹拌し続いた後、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体24(65mg、収率は78%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=411[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),9.41(s,1H),8.52(s,1H),8.33(d,J=8.0 Hz,1H),8.31(d,J=8.0 Hz,1H),8.19(d,J=8.0 Hz,1H),7.83(m,1H),7.69(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(m,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),7.39(d,J=8.0 Hz,1H),2.51(m,1H),2.01(m,3H),1.71(m,2H)ppm。
0℃で、3Mのメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液(2.09mL,6.28mmol)を、5-ブロモ-2-シアノピリジン(1.0g、5.46mmol)の無
水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に滴下する。混合液を室温までゆっくり上昇させ、30分間続いて撹拌し、メタノール(20mL)を入れた後、また分けて水素化ホウ素ナトリウム(410mg、10.93mmol)を追加する。混合物を10時間撹拌し続けて、水(10mL)と2Mの水酸化ナトリウム溶液(10mL)を追加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、白色固体25-e(1.0g、収率は91%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=201[M+H]+。
室温で、塩化オキサリル(0.69g、5.47mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(0.1mL)を、2,6-ジクロロフェニル酢酸(1.02g、4.97mmol)のジクロロメタン(10mL)の溶液に追加し、2時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン(10mL)に再度溶解させ、0℃で、前記溶液を、化合物25-e(1.0g、4.97mmol)とトリエチルアミン(1.39mL,9.95mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に滴下する。混合物を、室温まで上昇させた後、2時間撹拌し続いて、水(20mL)を追加し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色固体25-d(0.9g、収率は46%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=387[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物であるメチルアクリレート(0.186mL,2.06mmol)、酢酸パラジウム(23.1mg、0.1mmol)、トリ(o-トリル)ホスフィン(62.7mg、0.2mmol)とトリエチルアミン(0.28mL,2mmol)を、化合物25-d(400mg、1.03mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に追加する。マイクロ波条件の下で、混合物を120℃で10分間反応させた後、室温まで冷却させ、水(15mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物25-c(400mg、収率は98%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=393[M+H]+。
水素雰囲気(1大気圧)で、パラジウム-炭素(50mg)を、化合物25-c(400mg、1.02mmol)のエタノール(10mL)の溶液に追加する。混合物を12時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物25-b(350mg、収率は87%)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=393[M+H]+。
化合物25-b(350mg、0.89mmol)を、オキシ塩化リン(8mL)に溶解させ、110℃で5時間撹拌する。混合液を室温まで冷却させた後、氷水(20mL)を追加し、固体炭酸ナトリウムを追加してpH値を8に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。水(20mL)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、黄色油状物25-a(150mg、収率は45%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=377[M+H]+。
室温で、20%の水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を、化合物25-a(120mg、0.32mmol)のメタノール(2mL)の溶液に追加する。反応液を2時間撹拌した後、減圧濃縮して、メタノールを除去し、6Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、固体が生成すると濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体25(65mg、収率は56%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=363[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.91(s,1H),7.30-7.46(m,4H),6.67(d,J=9.6 Hz,1H),4.60(s,2H),2.89(t,J=7.6 Hz,1H),2.67(t,J=7.6 Hz,2H),2.38(s,3H)ppm。
室温の場合、炭酸カリウム(490mg、3.55mmol)を、6-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール(500mg、2.37mmol)と2,6-ジクロロベンジルブロミド(680mg、2.84mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の溶液に追加する。混合物を12時間撹拌した後、水(10mL)を追加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、黄色油状物26-b(400mg、収率は45%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=369[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(25.5mg、0.02mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(31mg、0.05mmol)及びヨウ素化銅(5.1mg、0.02mmol)を、化合物26-b(100mg、0.27mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(0.04mL,0.27mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.14mL,0.81mmol)のジオキサン(2mL)の溶液に追加する。マイクロ波条件の下で、混合物を125℃で1時間反応させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1
)して、化合物26-a(80mg、収率は67%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=437[M+H]+。
室温で、水酸化ナトリウム(72mg、1.8mmol)を、化合物26-a(80mg、0.18mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(4mL)の混合溶液に追加する。混合物を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物26(20mg、収率は27%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=409[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.60(s,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),7.34(m,2H),7.24(m,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,1H),5.64(s,1H),2.37(s,3H),1.35(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、2-アミノ-6-ブロモピリジン(500mg、2.89mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(510mg、3.47mmol)及び炭酸ナトリウム(920mg、8.67mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)と水(5mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(240mg、0.29mmol)を追加する。混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温まで冷却させ、水(15mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。水(20mL)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物27-d(400mg、収率は71%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=196[M+H]+。
0℃で、N-ブロモスクシンイミド(360mg、2.05mmol)を、化合物27-d(400mg、2.05mmol)と醋酸アンモニウム(160mg、2.05mmol)のアセトニトリル(10mL)の溶液に追加する。反応液を室温まで上昇させて12時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物27-c(500mg、収率は89%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=274[M+H]+。
酢酸ナトリウム(42mg、0.78mmol)と2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン(0.28mL,1.8mmol)の濃塩酸(0.1mL)と水(0.6mL)の混合溶液を、110℃まで加熱し、10分間還流させる。反応液を60℃まで冷却させ、前記溶液を、化合物27-b(250mg、0.91mmol)と酢酸ナトリウム(83mg、1.55mmol)の60%のエタノール物(10mL)の溶液に追加する。混合物を100℃まで加熱し、2.5時間還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物を氷水(5mL)に追加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で前記溶液をPH値を7に調整し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。水(20mL)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物27-b(150mg、収率は55%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=298[M+H]+。
硫化ナトリウム九水和物(182mg、0.75mmol)を、化合物27-b(180mg、0.5mmol)のN-メチルピロリジノン(2mL)の溶液に追加する。マイクロ波の条件下で、反応液を150℃で1時間反応させ、室温まで冷却させ、2-ブロモイソ酪酸エチル(100mg、0.67mmol)と炭酸カリウム(90mg、0.67mmol)を追加する。混合物を、50℃で2時間撹拌し、室温まで冷却させ、水(5mL)を入れた後、酢酸エチル(10mL)で抽出する。水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物27-a(10mg、収率は8%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=366[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(13.1mg、0.55mmol)を、化合物27-a(10mg、0.02mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(4mL)の混合溶液に追加する。混合物を2時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を7に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物27(5mg、収率は54%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=338[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.97(d,J=8.0 Hz,1H),7.59-7.70(m,5H),7.26(s,1H),1.38(s,6H)ppm。
室温で、2-ヒドラジノ-5-ブロモピリジン(1.0g、5.3mmol)、4-シアノベンゾイルクロリド(0.97g、5.85mmol)、トリエチルアミン(0.64g、0.88mmol)及びジクロロメタン(15mL)の混合物を、12時間撹拌した後、濾過する。固体を、ジクロロメタン(5mL)で洗浄し、真空乾燥して、淡黄色固体28-c(1.13g、収率は67%)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=319[M+H]+。
化合物28-c(1.03g、3.25mmol)を、オキシ塩化リン(10mL)に追加する。混合物を100℃で12時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水の溶液に追加してpH値を7に調整し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。水(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物28-b(0.85g、収率は80%)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=301[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(54mg、0.05mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(68mg、0.11mmol)を、化合物28-b(350mg、1.17mmol)、2-メチル-2-メルカプトプロピオン酸(208mg、1.4mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(302mg、2.34mmol)のジオキサン(10mL)の溶液に追加する。マイクロ波の条件下で、混合物を110℃で1時間反応させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮してジオキサンを除去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1-1:1)して、化合物28-a(268mg、収率は55%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(51mg、1.22mmol)を、化合物28-a(223mg、0.61mmol)のメタノール(2mL)、テトラヒドロフラン(6mL)及び水(2mL)の混合溶液に追加する。混合液を3時間撹拌した後、減圧濃縮して、水(10mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、2Mの塩酸水溶液で水相をpH値を5〜6に調整し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。酢酸エチル(15mL)と石油エーテル(10mL)で残留物を再結晶させて、淡黄色固体28(108mg、収率は52%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=339[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.92(s,1H),8.56(s,1H),8.12(m,4H),7.92(d,J=9.8 Hz,1H),7.45(d,J=9.4 Hz,1H),1.44(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(24mL,60mmol)を、デジイソプロピルアミン(6.1g、60mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を15分間撹拌した後、化合物である3-ブロモ-4-クルロロピリディン(9.6g、50mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液を滴下し、1時間撹拌した後、無水 N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を再度追加し、30分間撹拌し続ける。混合物を、室温までゆっくり上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を追加し、続いて酢酸エチル(300mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(100mL)と飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1-1:1)して、淡黄色固体29-c(5.9g、収率は54%)を得る。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.44(s,1H),8.80(s,1H),7.67(s,1H)ppm。
チオグリコール酸エチル(2.4g、20mmol)と炭酸カリウム(3.0g、24mmol)を、化合物29-c(4.4g、20mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)の溶液に追加する。混合物を45℃まで加熱し、12時間撹拌して、室温まで冷却させ、氷水(200mL)を追加し、固体が生成すると、濾過する。水(100mL×3)で固体を洗浄し、真空乾燥して、白色固体29-b(5.1g、収率は89.5%)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI
):m/z=286[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物29-b(285mg、1mmol)、化合物3-c(279mg、1mmol)及び炭酸ナトリウム(212mg、2mmol)を、ジオキサン(6mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(73mg、0.1mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物29-a(190mg、収率は53%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(41mg、1mmol)を、化合物29-a(190mg、0.53mmol)のメタノール(3mL)、テトラヒドロフラン(3mL)及び水(3mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を5〜6に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、淡黄色固体29(130mg、収率は74%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=331[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.42(s,1H),8.64(s,1H),8.40(s,1H),8.35(d,J=8.0 Hz,1H),8.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.90(m,2H),7.66(s,2H)ppm。
-78℃で、1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウムのジクロロメタン溶液(58mL,58mmol)を、化合物29-b(5.7g、20mmol)のジクロロメタン(50mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を1時間撹拌し、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を追加する。有機相を分離し、ジクロロメタン(50mL×3)で水相を抽出する。有機相を合わせてから、水(50mL)と飽和食塩水(50mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、淡黄色固体30-d(4g、収率は83%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=242[M+H]+。
0℃で、トリエチルホスホノアセテート(2.82mL,10mmol)と水素化ナトリウム(0.48g、12mmol)を、化合物30-d(2.42g、10mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にそれぞれ追加する。混合液を1時間続いて撹拌し、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を追加し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(30mL×3)と飽和食塩水(30mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色固体30-c(2g、収率は64%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=312[M+H]+。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.25g、6.4mmol)を、化合物30-c(2.0g、6.4mmol)と塩化ニッケル(0.82g、6.4mmol)のメタノール(50mL)溶液にゆっくり追加する。混合液を3時間続いて撹拌し、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を追加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、淡黄色固体30-b(1.6g、収率は80%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=314[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物30-b(155mg、0.5mmol)、化合物3-c(140mg、0.5mmol)と炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(40mg、0.05mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(30mL)で洗浄する。水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物30-b(120mg、収率は62%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=387[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物30-a(120mg、0.31mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合物を1時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を5〜6に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体30(93mg、収率は84%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.15(s,1H),8.42(s,1H),8.32(d,J=8.0 Hz,1H),8.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.90(m,1H),7.81(m,1H),7.68(m,2H),3.10(t,J=8.0 Hz,2H),3.07(d,J=8.0 Hz,2H)ppm。
水酸化ナトリウム(40mg、1mmol)を、メチル(メチルチオメチル)スルホキシド(18mg、1.5mmol)と化合物30-d(240mg、1mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)の溶液に追加する。混合物を80℃まで加熱して4時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物を2Mの塩酸メタノール溶液(10mL)に追加し、1時間加熱還流させ、減圧濃縮する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)に追加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、化合物31-b(0.15g、収率は88%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=285[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物31-b(87mg、0.3mmol)、化合物3-c(84mg、0.3mmol)及び炭酸ナトリウム(60mg、0.6mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.03mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(30mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物31-a(76mg、収率は71%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物31-a(120mg、0.31mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液でpH値を5〜6に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体31(44mg、収率は64%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=345[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.30(s,1H),8.55(s,1H),8.36(d,J=7.6 Hz,1H),8.29(d,J=7.6 Hz,1H),7.90(m,2H),7.72(m,3H),4.04(s,2H)ppm。
窒素の保護下で、化合物31-b(140mg、0.5mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(75mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(60mg、0.6mmol)をジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(25mg、0.03mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(30mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物32-a(86mg、収率は56%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=309[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物32-a(86mg、0.28mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(10mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体32(28mg、収率は34%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=295[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.87(s,1H),9.11(s,1H),8.64(s,1H),8.06(d,J=7.6 Hz,1H),7.91(d,J=7.6 Hz,1H),7.57(s,1H),4.06(s,2H)ppm。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(2.0mL,5mmol)を、デジイソプロピルアミン(505mg、5mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を15分間撹拌し、化合物30-b(630mg、2mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、2時間撹拌した後、ヨウ化メチル(720mg、5mmol)をまた追加して3時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1-1:1)して、淡黄色液体33-b(310mg、収率は45%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=342[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物33-b(310mg、0.91mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(140mg、0.91mmol)及び炭酸ナトリウム(212mg、2mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(40mg、0.05mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(30mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色液体33-a(76mg、収率は23%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=365[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物33-a(73mg、0.19mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)と水(1mL)混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液(2mL)と水(1mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体33(39mg、収率は61%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=337[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.34(s,1H),8.64(s,1H),8.02(s,4H),7.71(s,1H),7.57(s,1H),3.34(s,2H),1.26(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、化合物33-b(230mg、0.7mmol)、化合物3-c(280mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(150mg、1.4mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(40mg、0.05mmol)を追加する。混合物を80℃まで加熱して3時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過し、酢酸エチル(30mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー(移動相:10mM、炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=35%-45%)により残留物から化合物34-a(53mg、収率は18%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物34-a(41mg、0.1mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸水溶液(2mL)と水(1mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体34(16mg、収率は41%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=387[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41(s,1H),9.19(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J=7.6 Hz,1H),8.27(d,J=7.6 Hz,1H),7.88(m,2H),7.65(m,2H),7.47(s,1H),3.14(s,2H),1.12(s,6H)ppm。
0℃で、トリエチルアミン(3.6mL)を、N-ブタノール(10mL)とカルボン酸(1mL)の混合液にゆっくり追加する。混合物を10分間撹拌した後、7-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド(241mg、1mmol)と2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(216mg、1.5mmol)を追加する。混合物を8時間加熱還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)して、化合物35-b(200mg、収率は59%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=341[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(54mg、0.05mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(94mg、0.02mmol)及び0.4Mの2,6-ジクロロベンジル臭化亜鉛テトラヒドロフラン溶液(2.5mL,1mmol)を、化合物35-b(170mg、0.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に追加する。混合液を60℃で16時間反応させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物35-a(170mg、収率は80%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=421[M+H]+。
室温で、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を、化合物35-a(84mg、0.2mmol)のメタノール(4mL)とテトラヒドロフラン(8mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。1Mの塩酸水溶液で残留物のpH値を3に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾
燥させた後、白色固体35(60mg、収率は82%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=365[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35(s,br. 1H),7.61(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,2H),7.42(t,J=8.0 Hz,1H),7.25(s,1H),7.21(t,J=8.0 Hz,1H),6.47(d,J=7.2 Hz,1H),4.35(s,2H),3.16(t,J=7.2 Hz,2H),2.71(t,J=7.2 Hz,2H)ppm。
0℃で、トリエチルアミン(3.6mL)を、N-ブタノール(10mL)とカルボン酸(1mL)の混合液にゆっくり追加する。混合液を10分間撹拌した後、4-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド(241mg、1mmol)と2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(216mg、1.5mmol)を追加する。混合物を8時間加熱還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)して、化合物36-b(221mg、収率は65%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=341[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(47mg、0.05mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(94mg、0.02mmol)及び0.4Mの2,6-ジクロロベンジル臭化亜鉛テトラヒドロフラン溶液(2.5mL,1mmol)を、化合物36-b(170mg、0.5mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に追加する。混合液を60℃で16時間反応させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物36-a(180mg、収率は86%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=421[M+H]+。
室温で、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(3mL)を、化合物36-a(84mg、0.2mmol)のメタノール(4mL)とテトラヒドロフラン(8mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。1Mの塩酸水溶液で残留物のpH値を3に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体36(70mg、収率は95%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=365[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,br. 1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.57(d,J=8.0 Hz,2H),7.51(s,1H),7.41(t,J=8.0 Hz,1H),7.13(t,J=8.0 Hz,1H),6.41(d,J=7.2 Hz,1H),4.54(s,2H),3.18(t,J=7.2 Hz,2H),2.72(t,J=7.2 Hz,2H)ppm。
チオグリコール酸エチル(1.81g、15.1mmol)と炭酸セシウム(6.0g、18.6mmol)を、3,5-ジブロモ-4-ピリジンカルボキシアルデヒド(4.0g、15.1mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)の溶液に追加する。混合物を60℃で3時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=15:1)して、化合物37-e(3.7g、収率は85%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=286[M+H]+。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(530mg、13.9mmol)を、化合物37-e(1.0g、3.48mmol)、塩化リチウム(590mg、13.9mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)及びメタノール(20mL)の混合液にそれぞれ追加する。混合液を室温まで上昇させて4時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水(40mL)とジクロロメタン(40mL)に追加し、有機相を分離して、ジクロロメタン(20mL×3)で水相を抽出する。有機相を合わせてから、水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物37-d(750mg、収率は89%)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=244[M+H]+。
0℃で、(1,1,1-トリアセトックシ)-1,1-ジヒドロ-1,2- ベンゾイル-3(1H)-オン(1.39g、3.27mmol)を、化合物37-d(750mg、2.18mmol)のジクロロメタン(30mL)の溶液に追加する。反応液を室温まで上昇させて2時間撹拌し続いた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)及び飽和ティオファングサンナトリュム水溶液(10mL)を追加する。混合液を10分間撹拌した後、有機相を分離する。水(20mL×3)と飽和食塩水(20mL)で有機相を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物37-c(680mg、収率は91%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=342[M+H]+。
0℃で、トリエチルアミン(3.6mL)を、N-ブタノール(10mL)とカルボン酸(1mL)の混合液にゆっくり追加する。混合物を10分間撹拌した後、化合物37-c(300mg、1.24mmol)と2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(300mg、2.08mmol)を追加し、8時間加熱還流させる。混合物を室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=12:1)して、化合物37-b(280mg、収率は66%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=342[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物37-b(120mg、0.35mmol)、化合物3-c(110mg、0.39mmol)及び炭酸ナトリウム(150mg、1.4mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(10mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(40mg、0.05mmol)を追加する。混合物を75℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)して、化合物37-a(90mg、収率は62%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=415[M+H]+。
室温で、1.0Mの水酸化リチウム水溶液(2mL)を、化合物37-a(100mg、0.25mmol)のメタノール(10mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物を水(10mL)に溶解させて、1Mのクエン酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体37(50mg、収率は55%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=359[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,br. 1H),9.30(s,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J=8.0 Hz,1H),8.26(d,J=8.0 Hz,1H),7.87(t,J=8.8 Hz,1H),7.73(d,J=7.2 Hz,1H),7.68(t,J=7.2 Hz,1H),7.57(d,J=8.8 Hz,1H),6.74(s,1H),3.10(t,J=7.2 Hz,2H),2.59(t,J=7.2 Hz,2H)ppm。
-78℃で、1Mのリリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(3mL,3mmol)を、メチルイソブチレート(714mg、7.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(5mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を1時間撹拌し、化合物である4-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド(500mg、2.38mmol)を追加する。混合液を室温までゆっくり上昇させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物38-c(700mg、収率は86%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=365[M+Na]+。
0℃で、トリフルオロ酢酸(2mL)を、化合物38-c(170mg、0.5mmol)とトリエチルシラン(392mg、4mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴下する。混合液を室温まで上昇させて16時間撹拌し続いた後、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン(30mL)に追加する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)と飽和食塩水(10mL)で混合液を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物38-b(150mg、収率は92%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=349[M+Na]+。
窒素の保護下で、化合物38-b(150mg、0.46mmol)、化合物3-c(150mg、0.54mmol)及び炭酸ナトリウム(300mg、2.8mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(12mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg、0.06mmol)を追加する。混合物を75℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、化合物38-a(105mg、収率は57%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=400[M+H]+。
室温で、1.0Mの水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を、化合物38-a(100mg、0.25mmol)のメタノール(10mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水(10mL)を追加する。1Mのクエン酸水溶液で混合液のpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体37(80mg、収率は83%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=408[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37(s,br. 1H),8.29(d,J=8.0 Hz,1H),8.24(d,J=8.0 Hz,1H),8.06(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(t,J=8.0 Hz,1H),7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.58 -7.62(m,2H),7.49(t,J=7.2 Hz,2H),7.36(d,J=7.2 Hz,1H),2.99(s,2H),1.06(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、亜鉛粉末(130mg、2mmol)を、4-ブロモ-1-ベンゾチオフェン-2-カルバルデヒド(500mg、2.38mmol)とブロモジフルオロ酢酸エチル(808mg、4mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に追加する。混合物を45℃まで加熱して16時間続いて撹拌して、室温まで冷却させて、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して化合物39-a(253mg、収率は71%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=388[M+Na]+。
窒素の保護下で、化合物39-a(190mg、0.5mmol)、化合物3-c(140mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(20mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg、0.06mmol)を追加する。混合物を75℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物に水(20mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。1Mの塩酸水溶液で水相のpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体39(120mg、収率は58%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=432[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.30(d,J=7.2 Hz,1H),8.25(d,J=8.0 Hz,1H),8.14(d,J=8.0 Hz,1H),7.85(t,J=7.0 Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.60 -7.63(m,1H),7.55(t,J=8.0 Hz,2H),7.39-7.42(m,1H),6.82(d,J=16.8 Hz,1H),5.23-5.30(m,1H)ppm。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(47mg、0.05mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(94mg、0.02mmol)及び0.4Mの2,6-ジクロロベンジル臭化亜鉛テトラヒドロフラン溶液(2.5mL,1mmol)を、化合物38-b(130mg、0.4mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に追加する。混合液を60℃で16時間反応させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)して、化合物40-a(150mg、収率は72%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=407[M+H]+。
室温で、1.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を、化合物40-a(84mg、0.2mmol)のメタノール(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水(10mL)を追加し、1Mの塩酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体40(40mg、収率は50%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=393[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.49(s,br. 1H),7.73(d,J=8.0 Hz,1H),7.56(d,J=8.0 Hz,1H),7.45(s,1H),7.41(t,J=8.0 Hz,2H),6.45(d,J=10.4 Hz,1H),4.54(s,2H),3.16(s,3H),1.20(s,6H)ppm。
室温で、7.0Mの水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を、化合物37-e(1.0g、3.5mmol)のメタノール(4mL)とテトラヒドロフラン(10mL)の混合溶液に追加する。混合液を2時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水(30mL)を追加し、1Mのクエン酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物41-e(740mg、収率は82%)を得る。
室温で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(546mg、5.6mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.08g、5.6mmol)、1-ヒドロックシベンゾトリアゾル(378mg、2.8mmol)及びトリエチルアミン(1.13g、11.2mmol)を、化合物41-e(720mg、2.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)及びジクロロメタン(30mL)の溶液に追加する。混合液を24時間撹拌して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物41-d(740mg、収率は82%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=301[M+H]+。
-78℃で、3Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(1mL,3mmol)を、化合物41-d(604mg、2mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液に滴下する。混合液を室温までゆっくり上昇させた後、20分間続いて撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)、水(20mL)及び酢酸エチル(30mL)を順次に追加する。有機相を分離し、酢酸エチル(20mL×2)で水相を抽出する。有機相を
合わせてから、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=8:1)して、化合物41-c(740mg、収率は82%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=256[M+H]+。
窒素の保護下で、亜鉛粉末(65mg、1mmol)を、化合物41-c(257mg、1mmol)とブロモ酢酸エチル(217mg、1.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)の溶液に追加する。混合物を50℃まで加熱して16時間撹拌し続けて、室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)と水(20mL)を順次に追加する。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、化合物41-b(281mg、収率は82%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=344[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物41-b(137mg、1mmol)、化合物3-c(140mg、0.5mmol)及び炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)を、エチレングリコールジメチルエーテル(15mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(50mg、0.06mmol)を追加する。混合物を75℃で16時間撹拌した後、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物41-a(160mg、収率は96%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=417[M+H]+。
室温で、1.0Mの水酸化リチウム水溶液(5mL)を、化合物41-a(42mg、0.1mmol)のメタノール(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌した後、減圧濃縮する。残留物に水(10mL)を追加し、1Mのクエン酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体41(30mg、収率は77%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=389[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.08(s,br. 1H),9.31(s,1H),8.44(s,1H),8.32(d,J=7.2 Hz,1H),8.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.87(t,J=8.0 Hz,1H),7.73(t,J=7.2 Hz,1H),7.62 -7.67(m,1H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),6.79(d,J=10.0 Hz,1H),2.65-2.76(m,2H),1.56(d,J=6.0 Hz,3H)ppm。
20℃で、塩化チオニル(2mL)を、化合物41-a(160mg、0.4mmol)のジクロロメタン(10mL)の溶液に追加する。混合液を16時間撹拌して、減圧濃縮して、化合物42-bを得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(114mg、3mmol)を、化合物42-b,10%のパラジウム炭素(30mg)とエタノール(10mL)の混合液に追加する。混合液を室温まで上昇させて16時間撹拌して、珪藻土で濾過する。濾液に水(10mL)を追加し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、化合物42-a(62mg、収率は42%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(5mL)を、化合物42-a(40mg、0.1mmol)のメタノール(5mL)とテトラヒドロフラン(5mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌して、減圧濃縮する。残留物に水(10mL)を追加し、1Mのクエン酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体42(20mg、収率は53%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.12(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J=8.8 Hz,1H),8.01(t,J=8.0 Hz,1H),7.69-7.74(m,1H),7.61(d,J=8.8 Hz,1H),7.47 -7.55(m,2H),6.67(d,J=4.4 Hz,1H),3.59-3.64(m,1H),2.58-2.74(m,2H),1.24(d,J=9.0 Hz,3H)ppm。
化合物42-a(170mg)において、カラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う(方法2、移動相:n-Hexane(0.1%のDEA):EtOH(0.1%のDEA)=80:20)ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物43A-a(59mg)(Tr=18.0min)と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物43B-a(46mg)(Tr=20.0min)が得られ、43A-aの絶対配置と3B-aの絶対配置は不明である。室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を、43A-a(59mg、0.14mmol)のメタノール(5mL)の溶液に追加する。混合液を4時間撹拌した後、減圧濃縮して、溶媒を除去する。残留物に水(10mL)を追加し、1Mのクエン酸水溶液でpH値を6に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体43A(38mg、収率は69%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20(s,1H),9.31(s,1H),8.43(s,1H),8.45(s,1H),8.30(dd,J=20.3 Hz,7.9
Hz,1H),7.87(t,J=7.4 Hz,1H),7.81 -7.52(m,3H),6.67(d,J=5.7 Hz,1H),3.50(dd,J=13.4 Hz,6.4 Hz,1H),2.57(dd,J=9.7 Hz,6.30 Hz,1H),1.28(d,J=9.0 Hz,3H)ppm。
室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(2.5mL)を、43B-a(46mg、0.11mmol)のメタノール(5mL)の溶液に追加する。混合液を4時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物に水(10mL)を追加し、1Mのクエン酸水溶液でpH値を6に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真
空乾燥させた後、白色固体43B(25mg、収率は58%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.19(s,1H),8.47-8.28(m,2H),8.18(d,J=7.4 Hz,1H),7.93-7.78(m,1H),7.70(d,J=7.4 Hz,1H),7.63(t,J=3.7 Hz,1H),6.75(d,J=8.6 Hz,1H),3.61(dd,J=13.6 Hz,6.9 Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),1.40(d,J=9.0 Hz,3H)ppm。
室温で、水酸化リチウム(1.68g、40mmol)を、化合物29-b(5.7g、20mmol)のメタノール(10mL)、テトラヒドロフラン(40mL)と水(10mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌した後、2Mの塩酸(20mL)と水(20mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。固体を水(50mL)で洗浄して、真空乾燥させた後、化合物44-f(4.5g、収率は100%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=258[M+H]+。
室温で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.6g、3mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(5.6g、3mmol)、1-ヒドロックシベンゾトリアゾル(4.04g、3mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.9g、3mmol)を、化合物44-f(4.9g、3mmol)のジクロロメタン(100mL)の溶液に追加する。混合液を8時間撹拌して、2Mの塩酸(50mL)と水(20mL)を追加し、ジクロロメタン(80mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、化合物44-e(6g、収率は100%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=301[M+H]+。
-78℃で、1.5Mのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液(20mL,30mmol)を、化合物44-e(6.0g、20mmol)の無水テトラヒドロフラン(100mL)溶液に滴下する。混合液を、室温までゆっくり上昇させた後、20分間撹拌し続けて、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1-1:1)して、化合物44-d(4.8g、収率は94%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=256[M+H]+。
0℃で、トリエチルホスホノアセテート(5.6mL,20mmol)と水素化ナトリウム(1.6g、20mmol)を、化合物44-d(4.8g、18.9mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液にそれぞれ追加する。混合液を1時間撹拌して、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を追加し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(100mL×3)と飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、淡黄色固体44-c(5.2g、収率は89%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=
326[M+H]+。
0℃で、水素化ホウ素ナトリウム(0.38g、10mmol)を、化合物44-c(5.2g、16mmol)と塩化ニッケル(1.3g、10mmol)のメタノール(50mL)溶液にそれぞれ追加する。混合液を3時間撹拌して、室温まで上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(100mL)を追加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)して、淡黄色固体44-b(2.24g、収率は43%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=328[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物44-b(327mg、1mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(150mg、1mmol)及び炭酸ナトリウム(212mg、2mmol)を、ジオキサン(8mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(60mg、0.1mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させ、珪藻土で濾過して、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、ラセミ化合物を得て、またカラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う(方法一、移動相:Hexane:EtOH:DEA=70:30:0.1)ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物44A-a(80mg、収率は22.8%、LC-MS(ESI):m/z=351[M+H]+)(Tr=6.0min)と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物44B-a(90mg、収率は25.6%、LC-MS(ESI):m/z=351[M+H]+)(Tr=7.0min)を得る。44A-aの絶対配置と44B-aの絶対配置は不明である。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物44A-a(70mg、0.2mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液(1mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、化合物44A(53mg、収率は82%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=323[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J=8.0 Hz,2H),7.97(d,J=8.0 Hz,2H),7.51(s,1H),3.58(m,1H),2.66(t,J=8.0 Hz,2H),1.37(d,J=8.0 Hz,3H)ppm。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物44B-a(70mg、0.2mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液(1mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物44B(39mg、収率は60.6%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=323[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),9.07(s,1H),8.52(s,1H),8.06(d,J=8.0 Hz,2H),7.97(d,J=8.0 H
z,2H),7.51(s,1H),3.58(m,1H),2.66(t,J=8.0 Hz,2H),1.37(d,J=8.0 Hz,3H)ppm。
窒素の保護下で、化合物44-b(800mg、2.5mmol)、化合物3-c(750mg、2.5mmol)及び炭酸ナトリウム(510mg、5mmol)を、ジオキサン(8mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(140mg、0.25mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌しながら反応させた後、室温まで冷却させて、珪藻土で濾過して、酢酸エチル(50mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、ラセミ化合物を得て、またカラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う(方法2、移動相:CO2:Methanol(0.1%のNH4OH)=65:35)ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物45A-a(260mg、収率は26%、LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=8.5min)と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物45B-a(230mg、収率は23%、LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=10.5min)を得る。45A-aの絶対配置と45B-aの絶対配置は不明である。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物45A-a(80mg、0.2mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液(1mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物45A(61mg、収率は82%)を得る。[α]25D=+26.248(c=1.1018 MeOH ),LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),9.17(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J=7.2 Hz,1H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.90(dd,J=7.2 Hz,5.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.2 Hz,1H),7.68(dd,J=6.8 Hz,6.0 Hz,1H),7.64(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(s,1H),3.50(m,1H),2.60(m,2H),1.31(dd,J=7.6 Hz,6.8 Hz,3H)ppm。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物45B-a(80mg、0.2mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(2mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液(1mL)と水(2mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、化合物45B(56mg、収率は75%)を得る。[α]25D=-25.594(c=1.002 MeOH ),LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),9.17(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J=7.2 Hz,1H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.90(dd,J=7.2 Hz,5.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.2 Hz,1H),7.68(dd,J=6.8 Hz,6.0 Hz,1H),7.64(d,J=8.4
Hz,1H),7.52(s,1H),3.50(m,1H),2.60(m,2H),1.31(dd,J=7.6 Hz,6.8 Hz,3H)ppm。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(2.0mL,5mmol)を、デジイソプロピルアミン(505mg、5mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を15分間撹拌し、化合物30-b(630mg、2mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、2時間撹拌して、またヨウ化メチル(720mg、5mmol)を追加して3時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を追加し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。有機相を合わせてから、水(10mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1-1:1)して、化合物46-b(170mg、収率は26%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=328[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物46-b(170mg、0.52mmol)、化合物3-c(145mg、0.52mmol)及び炭酸ナトリウム(120mg、1.13mmol)を、ジオキサン(4mL)と水(1mL)に懸濁し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(43mg、0.05mmol)を追加する。混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。珪藻土で残留物を濾過して、酢酸エチル(30mL)でフィルターケーキを洗浄する。水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で濾液を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、ラセミ化合物を得て、またカラムクロマトグラフィーでエナンチオマーの分離を行う(方法一、移動相:Hexane:EtOH:DEA=80:20:0.1)ことにより、結構早めに溶出されたエナンチオマー化合物46A-a(66mg、収率は31%; LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=14.0min)と結構遅めに溶出されたエナンチオマー化合物46B-a(61mg、収率は29%、LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+)(Tr=18.0min)を得る。46A-aの絶対配置と46B-aの絶対配置は不明である。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物46A-a(60mg、0.15mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液(1mL)と水(10mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、化合物46A(26mg、収率は46%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J=8.0 Hz,1H),8.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(m,2H),7.66(m,2H),7.49(s,1H),3.16(m,1H),3.02(m,1H),2.68(m,1H),1.23(d,J=6.8 Hz,1H)ppm。
室温で、水酸化リチウム(42mg、1mmol)を、化合物46B-a(60mg、0.15mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(4mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液(1mL)と水(10mL)を追加し、固体が析出すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄し、真空乾燥させた後、白色固体46B(26mg、収率は46%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.31(s,1H),9.17(s,1H),8.44(s,1H),8.33(d,J=8.0 Hz,1H),8.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(m,2H),7.66(m,2H),7.49(s,1H),3.16(m,1H),3.02(m,1H),2.68(m,1H),1.23(d,J=6.8 Hz,1H)ppm。
-78℃で、1Mのリリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液(3mL,3mmol)を、メチルイソブチレート(306mg、3mmol)の無水テトラヒドロフラン(4mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を1時間撹拌し、化合物37-c(242mg、1mmol)を追加して1時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を追加し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、化合物47-d(425mg)を得る。生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=344[M+H]+。
塩化チオニル(6mL)を、化合物47-d(425mg)のジクロロメタン(10mL)の溶液に追加する。混合液を40℃まで加熱し、16時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物に水(15mL)を追加し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮して、化合物47-c(487mg)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=364[M+H]+。
室温で、水素化ホウ素ナトリウム(204mg、5.37mmol)を、化合物47-c(487mg)、10%のパラジウム炭素(50mg)及びエタノール(20mL)の混合物にそれぞれ追加して、16時間撹拌する。珪藻土で混合物を濾過し、エタノール(10mL×3)でフィルターケーキを洗浄する。濾液を減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)して、化合物47-b(135mg、収率は31%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=328[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物47-b(135mg、0.41mmol)、化合物3-c(121mg、0.43mmol)及び炭酸ナトリウム(106mg、1mmol)を、ジオキサン(8mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(30mg、0.04mmol)を追加する。混合物を90℃で16時間撹拌して、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物47-a(130mg、収率は79%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(55mg、1.3mmol)を、化合物47-a(130mg、0.32mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を1時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液を追加してpH値を5〜6に調整し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー(移動相:10mMの炭化水素アンモニウム水溶液:アセトニトリル=35%-45%)により残留物から白色固体47(13mg、収率は10.5%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=387[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.22(s,1H),8.39(s,1H),8.22(d,J=8.1 Hz,1H),8.10-8.01(m,1H),7.71(dd,J=7.9 Hz,3.7 Hz,1H),7.60(d,J=7.1 Hz,1H),7.50(s,2H),6.68(s,1H),3.13-3.02(m,2H),1.19(s,3H),1.18(s,3H)ppm。
塩化チオニル(5mL)を、化合物37-d(200mg、0.82mmol)のジクロロメタン(10mL)の溶液に追加する。混合液を30℃まで加熱して、16時間撹拌し、減圧濃縮して、化合物48-c(236mg)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=264[M+H]+。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.37mL,3.43mmol)を、デジイソプロピルアミン(347mg、3.43mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を0℃まで上昇させ、1時間撹拌し続いて、-78℃まで再度冷却させ、メチルイソブチレート(350mg、3.43mmol)を追加し、1時間撹拌して、化合物48-c(180mg、0.69mmol)を追加して1時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、2時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を追加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物48-b(280mg、収率は97%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=329[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物48-b(280mg、0.85mmol)、化合物4-シアノフェニルボロン酸(138mg、0.94mmol)及び炭酸ナトリウム(180mg、1.7mmol)を、ジオキサン(15mL)と水(2mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(62mg
、0.08mmol)を追加する。混合物を90℃で16時間撹拌して、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物48-a(135mg、収率は45%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=351[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(65mg、1.54mmol)を、化合物48-a(135mg、0.38mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(1mL)の混合溶液に追加する。混合液を6時間撹拌し、1Mの塩酸水溶液を追加してpH値を5〜6に調整し、減圧濃縮する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液で残留物のpH値を7〜8に調整し、酢酸エチル(10mL)で抽出して、不純物を除去する。1Mの塩酸水溶液で水相のpH値を5〜6に調整し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色固体48(75mg、収率は58%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=337[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.52(s,1H),9.21(s,1H),8.48(s,1H),8.03(d,J=8.2 Hz,2H),7.84(d,J=8.2 Hz,2H),7.30(s,1H),3.21(s,2H),1.16(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、クロロトリメチルシラン(11mg、0.1mmol)を、亜鉛粉末(130mg、2mmol)とテトラヒドロフラン(4mL)の混合物に滴下する。混合液を室温で15分間撹拌し、40℃まで加熱して、2-ブロモイソ酪酸メチル(181mg、1mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下する。混合物を40℃で30分間撹拌し続いて、化合物5-b(90mg、0.25mmol)、塩化リチウム(11mg、0.25mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(23mg、0.025mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル(12mg、0.025mmol)及びテトラヒドロフラン(4mL)の混合液に滴下する。混合液を80℃まで加熱して1時間撹拌し続いた後、室温まで冷却させ、減圧濃縮して溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、水(20mL×3)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(ジクロロメタン:メタノール=20:1)して、化合物49-a(40mg、収率は42%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=381[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(22mg、0.5mmol)を、化合物49-a(40mg、0.1mmol)のメタノール(1mL)とテトラヒドロフラン(3mL)の混合溶液に追加する。混合液を16時間撹拌して、減圧して溶媒を除去し、水(5mL)を追加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。1Mの塩酸水溶液を追加して水相のpH値を5〜6に調整し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出して、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー(移動相:水(0.05%のトリフルオロ酢酸):アセトニトリル=25%-40%)により残余物から化合物49(15mg、収率は39%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=367[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J=8.4 Hz,1H),8.13(d,J=8.4 Hz,1H),7.77(d,J=8.4 Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.58(d,J=7.2 Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),7.34(s,1H),1.45(s,6H)ppm。
6-ブロモフタリド(2.30g、10.9mmol)を、N-ブロモスクシンイミド(2.1g、11.8mmol)、アゾビスイソブチロニトリル(0.1g、0.06mmol)の1,2-ジクロロエタン(60mL)の溶液に追加する。混合物を2時間加熱還流させ、室温まで冷却させた後、減圧濃縮する。水(10mL×3)で残留物を洗浄して、化合物50-fを得る。前記生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。
前記化合物50-fと水(40mL)の混合物を2時間加熱還流させた後、室温まで冷却させて、白色固体が析出すると、濾過する。固体を水(20mL×3)で洗浄し、真空乾燥して、化合物50-e(1.6g、収率は64%)を得る。前記生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。
85%のヒドラジン水和物(2mL)を、化合物50-e(1.60g、7mmol)のイソプロパノール(40mL)の混合物に追加する。混合物を2時間加熱還流させ、室温まで冷却させ、白色固体が析出すると、濾過する。固体を水(20mL×3)で洗浄し、真空乾燥して、化合物50-d(1.2g、収率は76%)を得る。前記生成物をさらに精製する必要なく、次の段階に直接投入する。
化合物50-d(600 mg、2.67mmol)とオキシ塩化リン(8mL)の混合物を、1.5時間加熱還流させ、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン(40mL)で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム(40mL)と飽和食塩水(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物50-c(500mg、収率は75%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=243[M+H]+。
窒素の保護下で、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(30mg、0.03mmol)と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(38mg、0.06mmol)を、化合物50-c(131mg、0.5mmol)、2-ヒドロキシイソ酪酸エチル(73mg、0.5mmol)とジイソプロピルエチルアミン(193mg、1.5mmol)のジオキサン(10mL)の溶液に追加する。混合液を100℃で16時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物50-b(120mg、収率は77%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=311[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物50-b(120mg、0.38mmol)、化合物3-c(111mg、0. 4mmol)と炭酸ナトリウム(170mg、2.8mmol)をエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)と水(1mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(43mg、0.05mmol)を追加する。混合物を80℃で4時間撹拌し、室温まで冷却させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=2:1)して、化合物50-a(96mg、収率は60%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=428[M+H]+。
室温で、1Mの水酸化リチウム水溶液(3.0mL)を、化合物50-a(86mg、0.2mmol)のメタノール(4mL)とテトラヒドロフラン(8mL)の混合溶液に追加する。混合物を16時間撹拌して、減圧濃縮する。残留物を水(10mL)に溶解させ、1Mの塩酸水溶液でpH値を3に調整し、固体が生成すると、濾過する。水(5mL)で固体を洗浄して、真空乾燥させた後、白色固体50(60mg、収率は75%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=400[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.77(s,br. 1H,),9.87(s,1H),8.39(d,J=8.0 Hz,1H),8.30(d,J=8.0 Hz,2H),7.98-8.00(m,1H),7.85-7.90(m,2H),7.62(t,J=8.0 Hz,1H),7.47(d,J=8.8 Hz,1H),7.42(s,1H),1.32(s,3H),1.26(s,3H)ppm。
0℃で、水素化アルミニウムリチウム(214mg、5.64mmol)を無水テトラヒドロフラン(100mL)に懸濁し、化合物19-f(1.5g、5.64mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をゆっくり追加する。混合液を10分間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物(2.0g)を、分けて入れた後、室温まで上昇させて30分間撹拌し続ける。反応混合物を濾過して、酢酸エチル(20mL)で固体を洗浄する。濾液を減圧濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、化合物51-d(600mg、収率は44%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=238[M+H]+。
塩化チオニル(1.84mL)を、化合物51-d(600mg、2.52mmol)のジクロロメタン(25mL)の溶液に追加する。混合液を30℃まで加熱して、16時間撹拌した後、減圧濃縮して、化合物51-c(720mg)を得る。前記生成物は精製する必要なく、次の反応に直接投入する。LC-MS(ESI):m/z=256[M+H]+。
窒素の保護下で、-78℃で、2.5Mのn-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液(2.05mL,5.1mmol)を、デジイソプロピルアミン(0.72mL,5.1mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液にゆっくり滴下する。混合液を室温まで上昇させ、1時間撹拌して、-78℃まで再度冷却させる。混合液にメチルイソブチレート(0.
59mL,5.1mmol)を追加して1時間撹拌して、また化合物51-c(300mg、1.02mmol)を追加して1時間撹拌し続ける。混合液を室温までゆっくり上昇させ、2時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を追加し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)して、黄色油状物51-b(300mg、収率は91%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=322[M+H]+。
窒素の保護下で、化合物51-b(300mg、0.93mmol)、化合物である4-シアノフェニルボロン酸(215mg、0.93mmol)及び炭酸ナトリウム(296mg、2.79mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)と水(5mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(76mg、0.09mmol)を追加する。混合物を80℃で16時間撹拌し、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=3:1-2:1)して、化合物51-a(250mg、収率は78%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=345[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(152mg、3.6mmol)を、化合物51-a(250mg、0.72mmol)のメタノール(1mL)、テトラヒドロフラン(5mL)及び水(2mL)の混合溶液に追加する。混合物を6時間撹拌して、1Mの塩酸水溶液を追加してpH値を5〜6に調整し、減圧濃縮して、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧濃縮する。高速液体クロマトグラフィー(移動相:水(0.01%のNH3+10mのM NH4HCO3):アセトニトリル=45%-75%)により残留物から化合物51(33mg、収率は14%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=331[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.19(s,1H),8.36(s,1H),7.94(m,1H),7.51-7.65(m,6H),3.06(s,2H),1.27(s,6H)ppm。
窒素の保護下で、化合物44-c(9.0g、27.6mmol)、化合物3-c(15.4g、55.2mmol)及び炭酸ナトリウム(5.85g、55.2mmol)を、ジオキサン(240mL)と水(40mL)の混合溶液に入れて懸濁させ、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(1.0g、1.38mmol)を追加する。混合物を80℃で16時間撹拌して、室温まで冷却させて、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)して、淡黄色固体52-b(9.1g、収率は82.8%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=399[M+H]+。
水素雰囲気(1大気圧)で、水酸化パラジウム(3.0g)を化合物52-b(9.1g、22.8mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)とメタノール(280mL)
の溶液に追加する。混合物を16時間撹拌して、濾過して、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)して、黄色油状物52-a(8.0g、収率は87.5%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=401[M+H]+。
室温で、水酸化リチウム(1.51g、36mmol)を、化合物52-a(8.0g、20mmol)のメタノール(15mL)、テトラヒドロフラン(30mL)及び水(5mL)の混合溶液に追加する。混合液を8時間撹拌して、1Mの塩酸水溶液を追加してpH値を5〜6に調整し、固体が析出すると、濾過する。水(20mL×3)で固体を洗浄し、真空乾燥して、白色固体52(6.18g、収率は83%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27(s,1H),9.17(s,1H),8.43(s,1H),8.33(d,J=7.2 Hz,1H),8.27(d,J=8.4 Hz,1H),7.90(dd,J=7.2 Hz,5.6 Hz,1H),7.83(d,J=7.2 Hz,1H),7.68(dd,J=6.8 Hz,6.0 Hz,1H),7.64(d,J=8.4 Hz,1H),7.52(s,1H),3.50(m,1H),2.60(m,2H),1.31(dd,J=7.6 Hz,6.8 Hz,3H)ppm。
室温で、水酸化ナトリウム(8mg、0.02mmol)を、化合物45A(74mg、0.02mmol)の水溶液(1mL)に追加する。混合液を2時間撹拌して、冷却乾燥して、白色固体53A(79mg、収率は100%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=373[M-Na+2H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.11(s,1H),8.38(s,1H),8.32(d,J=7.2 Hz,1H),8.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.88(t,J=6.4 Hz,1H),7.82(d,J=7.2 Hz,1H),7.65(m,2H),7.42(s,1H),3.47(m,1H),2.23(m,1H),2.11(m,1H),1.25(dd,J=7.2 Hz,6.8 Hz,3H)ppm。
化合物48-bの製造方法によって製造され、市販の化合物54-cを使用する。化合物54-b(1000mg、46%)を得る。LC-MS(ESI):m/z=349[M+H]+。
化合物47の製造方法によって製造され、化合物47-aを使用する。得られた化合物
54(63mg、32%)は、白色固体である。LC-MS(ESI):m/z=394[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.46(s,1H),9.30(s,1H),8.45(s,1H),8.32(d,J=8Hz,1H),8.26(d,J=8Hz,1H),7.89(d,J=8Hz,1H),7.74(d,J=8Hz,1H),7.65(m,1H),7.59(m,1H),6.67(s,1H),3.09(s,2H)ppm。
試験例1:尿酸トランスポーターに対する本発明の化合物の阻害活性
HEK293ヒト胚性腎細胞は、DMEM組織培地で、37℃の温度で、5%のCO2と95%の空気雰囲気で繁殖される。TransIT-293トランスフェクション剤(MIRUS BIO,Cat. No. MIR2706)を使って、モデル尿酸トランスポーター 構成体で、HEK293細胞をトランスフェクションする。トランスフェクションされたHEK293/hURAT1細胞は、14C-尿酸輸送活性の試験に使われる。
示であり、本発明の原理と実質を逸脱しないことを前提に、このような実施形態に対して様々な変更または修正を行うことができると解釈しなければならない。従って、本発明の保護範囲は、添付された保護請求の範囲によって限定される。
Claims (17)
-
Uは、
X1は、CHまたはNであり、
Yは、
X7及びX8は、それぞれ独立的にCHまたはSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロシクロアルキル基であり、またはR1及びR2は、それらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
R3は、水素、重水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基またはアミノ基であり、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記アリール基、前記ヘテロアリール基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記アミノ基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アリール基、ハロゲンに置換されたアリール基、ベンジル基、ベンゼン環でハロゲンに置換されたベンジル基、ベンゾイル基またはベンゼン環でハロゲンに置換されたベンゾイル基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、置換基が複数の場合、前記置換基は同一または不同であり、
R4は、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基であって、前記アルキル基は、アリール基、ハロゲン及び/またはCNに置換されたアリール基、ヘテロアリール基、CNに置換されたヘテロアリール基の群から選ばれた置換基で置換されており、前記アリール基または前記ヘテロアリール基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ハロゲン及び/またはシアノ基に置換されたアリール基、ヘテロアリール基また
はシアノ基に置換されたヘテロアリール基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、重水素、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロシクロアルキル基であり、またはR5及びR6は、それらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基またはヘテロシクリル基を形成し、前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記シクロアルキル基、前記アルケニル基、前記アルキニル基、前記ヘテロシクロアルキル基、前記R5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともに形成したシクロアルキル基またはヘテロシクリル基は、重水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロシクロアルキル基またはアリール基である置換基の中の一つまたは複数にさらに置換されることができ、
R7は、水素またはアルキル基であり、
nは、0、1または2であり、
pは、1、2、3または4であり、
前記「アルキル基」は、1〜20個の炭素原子の直鎖及び分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、
前記「アルコキシ基」は、酸素架橋を通じて結合される前記炭素原子数を有する環一般式または非環一般式のアルキル基を意味し、前記「アルコキシ基」は、前記アルキル基及び前記シクロアルキル基の定義を含み、
前記「シクロアルキル基」は、飽和または部分的に不飽和である1〜3個の環を含み、環を形成することができる3〜20個の炭素原子を含む単環一般式アルキル基、二環一般式アルキル基、および三環一般式アルキル基を含み、
前記「アルケニル基」は、前述の炭素原子といずれか1つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環一般式非芳香族炭化水素基を意味し、
前記「アルキニル基」は、前述の炭素原子といずれか1つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖、又は環一般式アルキル基を意味し、
前記「ヘテロシクロアルキル基」は、N、O、及びSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する4〜12員の飽和環または一部が不飽和結合である環を意味し、
前記「ヘテロシクリル基」は、O、N、及びSから選ばれた1〜4個のヘテロ原子を有する5〜10員の芳香族ヘテロ環又は非芳香族ヘテロ環を意味し、また、二環一般式基を含み、
前記「アリール基」は、それぞれの環において7個までの原子を有する任意の安定した一環の炭素環または二環の炭素環を意味し、この中で、いずれか1つの環は、芳香族環であり、
前記「ヘテロアリール基」は、それぞれの環において7個までの原子を有する安定した一環または二環を意味し、少なくとも一つの前記環は、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む芳香環であり、
前記「アミノ基」は、
- Mは、水素または薬学的に許容されるカチオンであり、
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲンまたはアルキル基であり、またはR1とR2はそれらに結合される炭素原子とともにシクロアルキル基を形成し、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル基またはアリール基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、ヒドロキシ基、ハロゲンまたはアルキル基であり、
pは、1であることを特徴とする請求項1に記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。 - Mがナトリウムイオン、カリウムイオンまたはカルシウムイオンでであり、及び/または、前記R1及びR2がそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1〜4のアルキル基、C1−4のアルコキシ基、C3-6のシクロアルキル基、C2-4のアルケニル基、C2-4のアルキニル基、またはヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、または、前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともにC3-6のシクロアルキル基を形成し、または、前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともにヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、ヘテロ原子数が1〜2個であるC2-5のヘテロシクリル基を形成し、
及び/または、前記R3がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4のアルキル基、C1-4のアルコキシ基、C6-10のアリール基、またはヘテロ原子が窒素原子で、またヘテロ原子数が1〜3個であるC2-5のヘテロアリール基であり、またはヘテロ原子が窒素原子、酸素原子または硫黄原子で、またヘテロ原子数が1〜3個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基であり、
及び/または、R5及びR6がそれぞれ独立的にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4のアルキル基、C1-4のアルコキシ基、C3-6のシクロアルキル基、C2-4のアルケニル基、C2-4のアルキニル基、またはヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基、または、前記R5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともにC3-6のシクロアルキル基を形成し、または、前記R5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともにヘテロ原子が酸素原子または硫黄原子で、またヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基を形成し、
及び/または、前記R7がC1-4のアルキル基であることを特徴とする請求項1に記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともに形成されたシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1〜4のアルキル基、C1−4のアルコキシ基、C3-6のシクロアルキル基、C2-4のアルケニル基、C2-4のアルキニル基、C6-10のアリール基、それにヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基の中の一つまたは複数により置換され、
及び/または、前記R5及びR6がそれらに結合される炭素原子とともに形成されたシクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4のアルキル基、C1−4のアルコキシ基、C3-6のシクロアルキル基、C2-4のアルケニル基、C2-4のアルキニル基、C6-10のアリール基、それにヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基の中の一つまたは複数により置換され、
及び/または、前記R3における前記アルキル基、前記アルコキシ基、前記アリール基、ヘテロアリール基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記アミノ基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4のアルキル基、C6-10のアリール基、2,6-ジクロロフェニル、2,6-ジクロロベンジル、2,6-デ−ジクロロベンゾイルの中の一つまたは複数により置換され、
及び/または、前記R4における前記アルキル基は、
及び/又は、前記R4における前記アリール基又は前記ヘテロアリール基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4のアルキル基、C1-4のアルコキシ基、C3-6のシクロアルキル基、C2-4のアルケニル基、C2-4のアルキニル基、C6-10のアリール基、及びヘテロ原子が酸素原子、硫黄原子または窒素原子で、またヘテロ原子数が1〜2個であるC2-10のヘテロシクロアルキル基、
- 前記R1及びR2は、それぞれ独立的にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり、または、前記R1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともにシクロブチル基を形成し、
及び/または、前記R3は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、フェニル基、ピリジニル基または
及び/または、前記R4は、フェニル基またはナフチル基、
及び/または、R5及びR6は、それぞれ独立的にメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり、
及び/または、前記R7は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であることを特徴とする請求項3に記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。 - 前記一般式IIに示されている化合物は、一般式II-1に示されている化合物であり、
前記一般式IVに示されている化合物は、一般式IV-1に示されている化合物であり、
- 前記一般式II-1に示されている化合物において、
R1及びR2はそれぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり、またはR1及びR2がそれらに結合される炭素原子とともにシクロブチル基を形成し、
MはHであり、
R4は、フェニル基、ナフチル基、
Uは
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり、
nは1であり、
前記一般式IV-1に示されている化合物おいて、
X7及びX8は、それぞれ独立的にCHまたはSであり、
R1及びR2は、それぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり、
R4は、フェニル基、ナフチル基、
R5及びR6は、それぞれ独立的に水素、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基またはtert-ブチル基であり、
nは、0または1であることを特徴とする請求項6に記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式II-1に示されている化合物において、Uは
一般式IV-1に示されている化合物において、X7がCHであり;X8がSであり;R1及び/またはR2がアルキル基の場合、R5及びR6は水素であり;R5及び/またはR6がアルキル基の場合、R1及びR2は水素であり;X7はSであり、X8はCHであり、R1及びR2はアルキル基であり、R5及びR6が水素の場合、R4はフェニル基であることを特徴とする請求項7に記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩。 - 請求項1乃至9のいずれか一つに記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の、高尿酸血症またはそれに関連する疾患を予防及び/または治療するための薬物の製造への応用。
- 前記高尿酸血症に関連する疾患は、通風、高血圧、糖尿病、高トリグリセリド血症、メタボリックシンドローム、冠状動脈性心疾患及び腎臓損傷の中の一つまたはそれ以上であることを特徴とする請求項13に記載の請求項1乃至9のいずれか一つに記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の、高尿酸血症またはそれに関連する疾患を予防及び/または治療するための薬物の製造への応用。
- 治療有効量の請求項1乃至9のいずれか一つに記載の一般式IIまたはIVに示されている縮合環誘導体、その互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される一つまたはそれ以上の運搬体及び/または希釈剤を含むことを
特徴とする薬学的組成物。 - 前記薬学的組成物は、他の尿酸低下薬をさらに含み、前記他の尿酸低下薬は、尿酸トランスポーター阻害剤、キサンチンオキシダーゼ阻害剤、キサンチン酸化還元酵素及びキサンチン脱水素酵素阻害剤の中の一つまたはそれ以上であることを特徴とする請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記組成物は、更にアロプリノール及び/またはフェブキソスタットを有することを特徴とする請求項16に記載の薬学的組成物。
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