KR102080264B1 - 트레프로스티닐 및 그의 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

트레프로스티닐 및 그의 유도체를 제조하는 개선된 방법이 기술되어 있다. 종래 기술과 반대로, 상기 방법은 이들 화합물의 제조를 위해 주요 중간체의 용이한 확장성 효소 분할을 이용한다. 종래 방법에 비해 상기 기술된 방법의 또 다른 중요한 개선점은 2-위치에서 브로모 치환기에 의해 용이해지는, 5-알릴옥시-벤즈알데하이드 전구체의 위치 선택성 클라이젠 재배열이다.

Description

트레프로스티닐 및 그의 유도체를 제조하는 방법{Process for the Preparation of Treprostinil and Derivatives Thereof}
본 발명은 트레프로스티닐을 제조하기 위한 더욱 편리하고 단축된 방법 및 상기 방법에 유용한 신규의 중간체에 관한 것이다. 기술되는 방법의 주요 특성은 알릴옥시 벤즈알데하이드 전구체의 위치 선택성 클라이젠 재배열 (regioselective 클라이젠 rearrangement); 비-입체 선택적, 분자 내 Pauson-Khand 고리화 과정 동안 측쇄를 가진 알킨에서 알코올 부분의 tert-부틸-디메틸실릴 (TBDMS) 보호; 및 2 개의 부분입체 이성질체 후기 단계 중간체의 효소에 의한 속도론적 분할 (enzymatic kinetic resolution) 및 이어서 크로마토그래피 분리를 포함한다. 본 출원의 방법은 99% 이상의 부분입체 이성질체 순도를 갖는 벤진덴 프로스타사이클린 트레프로스티닐을 제공한다.
트레프로스티닐 (treprostinil)은 폐동맥고혈압 (PAH)의 치료를 위한 프로스타사이클린 (PGI2)의 합성 유사체이다. 트레프로스티닐 작용의 주요 약학적 메커니즘은 폐 및 전신성 동맥 혈관상의 직접적 혈관확장 및 혈소판 응집 억제이다.
US6700025는 특히 트레프로스티닐을 위한 프로스타사이클린 유도체의 입체 선택적 합성 방법을 기술하고 있다. 그러나, 이 방법 및 다른 공지 방법은 다수의 합성 단계 및 크로마토그래피 정제를 포함한다.
본 발명의 목적은 상기 방법을 규모확장에 더욱 적합하게 하는 효소적 수단에 의해 주요 중간체의 고도의 부분입체 선택적 분할뿐만 아니라 소수의 단계 및 크로마토그래피 정제를 포함하는 매우 유용한 방법의 발견에 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 적절한 리파아제 및 적절한 아실화제를 이용한 속도론적 효소 분할을 포함하는 방법에 의한 트레프로스티닐 및 그의 유도체 및 중간체의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 트레프로스티닐의 합성 과정 동안 제조되는 중간체 (예를 들어, 화학식 4a, 5, 8, 9, 10, 11', 12', 13a, 14a, 15a, 16a, 16 및 17의 화합물)의 신규의 합성에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 파라 위치에서 알릴옥시 기에 할로겐 원자의 도입으로 인해 위치 선택성이 증가된, 알릴옥시 벤즈알데하이드 전구체 (화학식 V의 화합물)의 클라이젠 재배열을 통한 알릴 벤즈알데하이드 중간체의 제조에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 C-11 측쇄의 비-벤질 알코올 부분을 위한 실릴 보호 기의 이용에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 클라이젠 재배열을 통해 하기 화학식 VI의 화합물로 전환시키는 것에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00001
Figure 112014109070477-pct00002

상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 Br, I, Cl, F 또는 H이고; 바람직하게는, X는 Br이고, Y는 H이다.
상기 위치 선택성 클라이젠 재배열로 인해, 크로마토그래피 또는 증류에 의한 위치 이성질체의 분리가 필요하지 않다. 필요한 위치 이성질체는 재결정화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 VII의 화합물이 중간체로서 수득된다:
Figure 112014109070477-pct00003

상기 식에서,
X 및 Y는 상기에서 정의된 바와 같고; 여기서 PG1은 페놀 부분을 위한 보호 기, 예를 들어 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2C(O)-ORx 또는 -CH2CH2ORx이다. 바람직하게는 PG1은 벤질이고, Rx는 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 벤질이다.
알킬은 포화된 직쇄 (비분지형) 또는 분지형 탄화수소 사슬을 가리킨다. 각각의 기의 대표예는 메틸; 에틸; n-프로필; 이소프로필 (1-메틸에틸); n-부틸; 1-메틸프로필; 이소부틸 (2-메틸프로필); sec-부틸 (1-메틸프로필) 및 tert-부틸 (1,1-디메틸에틸)이다.
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 하기 구조식 VIII의 중간체는 비-입체 선택적 분자 내 Pauson-Khand 고리화의 반응물로서 수득된다:
Figure 112014109070477-pct00004

상기 식에서,
X, Y 및 PG1은 상기에서 정의된 바와 같고; 여기서 PG2는 THP 또는 실릴 알코올 보호 기 -SiR1R2R3이고, 여기서 R1, R2, R3은 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐로부터 선택되고, 바람직하게는 R1 및 R2는 메틸이고, R3은 t-부틸이거나 또는 R1, R2 및 R3은 이소프로필, 가장 바람직하게는 R1 및 R2는 메틸이고, R3은 t-부틸이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 적절한 촉매 및 수소 기체를 사용하여 하기 화학식 IXa의 화합물 (두 종류의 입체 이성질체의 혼합물)을 하기 화학식 X 및 XI의 화합물 혼합물 (두 종류의 부분입체 이성질체의 혼합물)로의 환원에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00005
Figure 112014109070477-pct00006

상기 식에서,
X, Y, PG1 및 PG2는 상기에서 정의된 바와 같고,
Ra는 H, OH, -ORx, -O-PG1, Br, I, Cl, F, -OAc, -OPiv 또는 -OCORy, -OCOORy, -SRy 또는 -SO2Ry이고,
Ry는 C1 -4 알킬 또는 아릴이다.
아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 1-, 2- 또는 3-고리형 탄소 고리를 나타낸다. 일반적인 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐 (2,3-디하이드로인데닐), 1,2,3,4-테트라-하이드로나프틸 및 플루오레닐이 포함된다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 적절한 리파아제 및 적절한 아실화제를 사용하여 하기 화학식 XII 및 XIII의 화합물 혼합물을 하기 화학식 XIV 및 XV의 화합물 혼합물로의 효소적 분할에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00007
상기 식에서,
PG2는 상기에서 정의된 바와 같고;
W는 H, -CH2CN,
-CH2COR4, -CH2CONR1R2 및 -CH2COSR3에서 선택되고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, 모르피닐, 피페리딜 및 피롤리디닐에서 선택되고;
R3은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 페닐이고;
R4는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -O(CH2)3CH3, -OCH2CH(CH3)2 또는 -OCH2-Ph이고;
Figure 112014109070477-pct00008

상기 식에서,
PG2 및 W는 상기에서 정의된 바와 같고,
R은 아실 기, 예를 들어 아세틸, 에타노일, 프로파노일, 벤조일 또는 피발로일이다.
바람직하게는, PG2는 TBDMS이고, R은 아세틸이고, W는 -CH2-CN, -CH2COOH 또는 -CH2COORx이고, Rx는 C1 -4 알킬 또는 벤질이다.
바람직하게는, 상기 전환은 적절한 용매 중에 적절한 아실화제, 예를 들어 C5-C8 알칸 또는 알카닐 에테르의 존재 하에 적절한 리파아제 효소, 예를 들어 아스퍼길루스 나이거 (Aspergillus niger)의 리파아제 (리파아제 AP6), 카디다 루고사 (Candida rugosa)의 리파아제 (CCL), 돼지 췌장 리파아제 (PPL), 리파아제 Amano AK 및 리파아제 Amano PS30을 사용하여 효소적 아실화에 의해 수행된다.
가장 바람직하게는, 상기 전환에 사용되는 리파아제는 리파아제 Amano AK 및 리파아제 Amano PS30이다. 바람직한 아실화 시약은 아세트산비닐이고, 바람직한 용매는 헥산(들) 또는 헵탄(들)이다.
바람직하게는, 상기 전환에서, 상기 아실화 생성물은 적절한 수단, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 비아실화 생성물로부터 분리되어, 부분입체 이성질체 및 거울상이성질체의 순수 형태의 아실화 생성물을 제공한다.
순수한 부분입체 이성질체란 효소적 아실화 후 비아실화 생성물로부터 아실화 생성물의 분리가 >99%의 순도를 갖는 상기 화학식의 아실화 부분입체 이성질체를 생성시키는 것을 의미한다. 순도는 상기 부분입체 이성질체의 >99%가 단일 거울상이성질체 및 부분입체 이성질체의 순수 화합물로서 칼럼을 빠져나오는, 거울상이성질체를 분리시킬 수 있는 고정 상으로 충전된 HPLC 칼럼을 통해 상기 생성물을 통과시킴으로써 결정된다.
본 발명은 또한 하기 반응 도식 (도식 1-3)을 사용한 트레프로스티닐의 제조 방법에 관한 것이다.
도식 1: 2-알릴-3-벤질옥시-6-브로모-벤즈알데하이드 (5)의 제조.
Figure 112014109070477-pct00009
도식 2: (s)-tert-부틸-(1-부트-3-이닐-헥실옥시)-디메틸-실란 (10)의 제조
Figure 112014109070477-pct00010
도식 3: 트레프로스티닐 (18)의 제조.
Figure 112014109070477-pct00011

본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIb, 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb의 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00012

상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG1은 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2COOH, -CH2COORx 및 -CH2CH2OPG2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG2는 THP, SiR1R2R3; 또는 -CH2ORx이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra는 수소, 하이드록시 -ORx, -OCOORx, -OSO2Rx, Cl, Br F, I, -SRx 또는 -SO2Rx이고;
Rx는 C1 -4 알킬 또는 아릴이고; 그리고
X 또는 Y 중 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명의 추가의 실시형태는 전술된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIb, 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb의 화합물 (여기서 X 및 Y는 서로 독립적으로 H, Br 또는 Cl로부터 선택되고; X 또는 Y 중 적어도 하나는 H가 아님)에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 전술된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIb, 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb의 화합물 (여기서 X는 Br 또는 Cl이고; Y는 H, 바람직하게는 X는 Br임)에 관한 것이다
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIb, 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb의 화합물 (여기서 PG2는 THP 또는 TBDMS, 바람직하게는 PG2는 TBDMS임)에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIb, 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb의 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00013

상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG1은 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2COOH, -CH2COORx 및 -CH2CH2OPG2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG2는 TBMDS이고, 그리고
Ra는 수소, 하이드록시 -ORx, -OCOORx, -OSO2Rx, Cl, Br F, I, -SRx 또는 -SO2Rx이고;
Rx는 C1 -4 알킬 또는 아릴이고; 그리고
X 또는 Y 중 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00014

상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG1은 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2COOH, -CH2COORx 및 -CH2CH2OPG2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG2는 THP, SiR1R2R3; 또는 -CH2ORx이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra는 수소, 하이드록시 -ORx, -OCOORx, -OSO2Rx, Cl, Br F, I, -SRx 또는 -SO2Rx이고;
Rx는 C1 -4 알킬 또는 아릴이고; 그리고
X 또는 Y 중 적어도 하나는 H가 아니다.
본 발명의 추가의 실시형태는 하기 단계를 포함하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00015

상기 식에서,
X, Y, Ra, PG1 및 PG2는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시형태는 PG2가 TBDMS인 상술한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 Ra가 하이드록시인 상술한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 X가 Br이고, Y가 수소이고, PG1이 벤질이고, PG2가 TBDMS이고; Ra가 하이드록시인 상술한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는
a) 화학식 II의 화합물을 수소화 및 환원시켜 화학식 III의 라세미 화합물을 얻는 단계;
b) 용매의 존재 하에 화학식 III의 라세미 화합물을 리파아제 AK와 접촉시키는 단계; 및
c) 광학적으로 순수한 화합물 IV를 얻는 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112014109070477-pct00016

상기 식에서,
PG2는 THP 또는 TBDMS, 바람직하게는 PG2는 TBDMS이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 상기 용매가 아세트산비닐, 헥산(들), 헵탄(들) 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 상술한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 수소화가 약 8 내지 12의 pH, 바람직하게는 약 9 내지 10의 pH에서 수행되는 상술한 방법에 관한 것이다.
하기 정의의 물질은 본 발명의 실시형태로서 고려된다:
1. 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 IIb, 화학식 IIIb 또는 화학식 IVb의 화합물:
Figure 112014109070477-pct00017

여기서
X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG1은 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2COOH, -CH2COORx 및 -CH2CH2OPG2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG2는 TBDMS이고;
Ra는 수소, 하이드록시 -ORx, -OCOORx, -OSO2Rx, Cl, Br F, I, -SRx 또는 -SO2Rx이고;
Rx는 C1 -4 알킬 또는 아릴이고; 그리고
X 또는 Y 중 적어도 하나는 H가 아니다.
2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 서로 독립적으로 H, Br 또는 Cl로부터 선택되고; X 또는 Y 중 적어도 하나가 H가 아닌 것인 화합물.
3. 제2항에 있어서,
X가 Br 또는 Cl이고;
Y가 H인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 Br인 화합물.
5. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
Figure 112014109070477-pct00018

상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG1은 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2COOH, -CH2COORx 및 -CH2CH2OPG2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
PG2는 THP, SiR1R2R3; 또는 -CH2ORx이고;
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ra는 수소, 하이드록시 -ORx, -OCOORx, -OSO2Rx, Cl, Br F, I, -SRx 또는 -SO2Rx이고;
Rx 는 C1 -4 알킬 또는 아릴이고; 그리고
X 또는 Y 중 적어도 하나는 H가 아니다.
6. 하기 단계를 포함하는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법:
Figure 112014109070477-pct00019

상기 식에서,
X, Y, Ra, PG1 및 PG2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
7. 제6항에 있어서, PG2가 TBDMS인 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, Ra가 하이드록시인 방법.
9. 제6항에 있어서,
X가 Br이고;
Y가 수소이고;
PG1이 벤질이고;
PG2가 TBDMS이고; 그리고
Ra가 하이드록시인 방법.
10.
a) 화학식 II의 화합물을 수소화 및 환원시켜 화학식 III의 라세미 화합물을 얻는 단계;
b) 용매의 존재 하에 화학식 III의 라세미 화합물을 리파아제 AK와 접촉시키는 단계; 및
c) 광학적으로 순수한 화합물 IV를 얻는 단계를 포함하는 화학식 IV의 화합물의 제조 방법:
Figure 112014109070477-pct00020

상기 식에서,
PG2는 THP 또는 TBDMS이다.
11. 제 10항에 있어서, 상기 용매가 아세트산비닐, 헥산(들), 헵탄(들) 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 여기서 상기 수소화가 약 8 내지 12의 pH, 바람직하게는 약 9 내지 10의 pH에서 수행되는 것인 방법.
13. 하기 단계를 포함하는 트레프로스티닐 (18)의 제조방법:
Figure 112014109070477-pct00021

14. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신규의 중간체 화합물:
Figure 112014109070477-pct00022

본 발명은 이들로 제한하는 것은 아니나, 하기 실시예에 의해 추가로 기술된다.
실시예
(1R,2R,3aS,9aS)-[[2,3,3a,4,9,9a-헥사하이드로-2-하이드록시-1-[(3S)-3-하이드록시옥틸]-1H-벤즈[f]인덴-5-일]옥시]아세트산 (트레프로스티닐, 18)의 제조
실시예 1: 브로모벤즈알데하이드 2의 제조
Figure 112014109070477-pct00023
화합물 2는 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(3), 1169-1172; 2010 또는 Organic Chemistry 저널, 67(26), 9248-9256; 2002에 기술된 바와 같이 제조한다.
실시예 2: 알릴에테르 3의 제조
Figure 112014109070477-pct00024

응축기, 온도 포트 (temperature port) 및 교반기가 설치된 5 L의 건조한 삼구 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 포름아미드 (1250 mL) 중 6-브로모-메타 하이드록실 벤즈알데하이드 (2, 250g, 1.23 몰)를 첨가하였다. 교반 중에, 생성된 용액에 무수 탄산 칼륨 (538 g, 3.81 몰)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 브롬화 알릴을 천천히 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반시켰다 (헥산: 디클로르-메탄:에틸 아세테이트 :: 7:4:0.5의 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 모니터링함). 반응 완료 후, 디클로로메탄 및 물을 첨가하고, 생성된 용액을 교반하고, 층 분리를 수행하였다. 유기 층을 10% NaOH 용액으로 처리하고, 층 분리를 반복 수행하였다. 수득된 유기 층을 감압 하에 증류시켜, 갈색 액체 덩어리로서 6-브로모-3-알릴옥시 벤즈알데하이드를 수득하였다; 수율 290 g (98%), 순도 HPLC>95%.
1HNMR (CDCl3): 4.55- 4.65 (s, 2H), 5.15 - 5.40 (m, 2H), 6.00-6.10 (m, 1H), 7.0 - 7.10 (dd, 1H), 7.18 - 7.24 (d, 1H), 7.52-7.56 (d, 1H), 10.1 (s, 1H, CHO)
실시예 3: C알릴-벤즈알데하이드 4a 및 4b로의 클라이젠 재배열 (WO0176693)
Figure 112014109070477-pct00025

50 L 유리 플라스크 어셈블리에 o-디클로로벤젠 (18 L) 중의 알릴 에테르 (3, 600 g, 2.48 몰)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 욕 (oil bath) 중에서 155 ℃까지 천천히 가열하고, 40 시간 동안 온도에서 방치하였다. 상기 반응물 덩어리를 냉각시키고, 10% NaOH 용액으로 추출하였다. o-디클로로벤젠의 유기 층을 유리 플라스크 어셈블리로 회수시키고, 가열 작업을 두 번 반복하였다. 수성 층을 HCl로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 부분 증류시키고, 헥산을 플라스크에 첨가하였다. 상기 용액을 냉각 하에 1 내지 2일 이상 방치한 다음 Bucchner 펀넬을 사용하여 여과하고, 고형물을 냉각한 헥산으로 세척하여, 짙은 갈색 내지 거무스름한 색의 분말로서 6-브로모-3-하이드록시-2-알릴 벤즈알데하이드를 제공하였다; 총 수율 160 g (27%), 순도 HPLC>93%.
실시예 4: 벤질 에테르 5의 제조
Figure 112014109070477-pct00026

환류 응축기, 온도 포트 및 교반기가 설치된 5 L의 건조한 사구 둥근 바닥 플라스크에 메탄올 중 m-하이드록실 벤즈알데하이드 (4a, 100 g, 0.41 몰)를 첨가하였다. 생성된 용액에 염화 벤질 (175 mL, 1.26 몰)을 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 환류하면서 서서히 가열하고, 반응이 완료될 때까지 3 내지 4 시간 동안 교반 하에 유지하였다 (헥산:디클로로메탄:에틸 아세테이트 :: 7:4:0.5 TLC에 의해 모니터링함). 완료 후, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 상기 화합물을 유기 층으로 추출하고, 10% NaOH 용액으로 세척한 다음, 디클로로메탄을 감압 하에 증류시켰다. 상기 오일 덩어리에 헥산을 첨가하고, 온도를 0-10 ℃로 맞추었다. 203 시간 동안 교반 후, 생성된 슬러리를 Bucchner 펀넬에서 여과하고, 고형물을 헥산으로 세척하여, 백색 내지 회색 분말로 6-브로모-3-벤질옥시-2-알릴 벤즈알데하이드를 제공하였다; 수율 110　g (80%); 순도 HPLC>99%.
실시예 5: 클로로알코올 7의 제조
Figure 112014109070477-pct00027

실시예 6: tert-부틸디메틸실릴 에테르 8의 제조
Figure 112014109070477-pct00028

실시예 7: 트리메틸실릴알킨 9의 제조
Figure 112014109070477-pct00029

실시예 8: 알킨 10의 제조
Figure 112014109070477-pct00030

실시예 9: 알키닐 알코올 11의 제조
Figure 112014109070477-pct00031

질소 하에서 건조 THF 90 mL 중에 용해시킨 10의 용액 (20.3 g; 75.6 mmol)에 THF (58.1 mL, 75.6 mmol) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 복합체, 1.3 M을 10 분 이상 첨가 펀넬을 통하여 적가하였다. 상기 갈색 용액을 15 분 동안 실온 (RT)에서 교반하였다. 이 용액에 건조 THF 120 mL 중 5의 용액 (12.5 g; 37.8 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TLC (10% 에틸 아세테이트:헥산-UV 검출)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 나타내었다. 반응 용액을 수성 염화 암모늄 (200 mL)으로 퀀칭하고, tert-부틸 메틸 에테르 (MTBE) 500 mL으로 증류시켰다. 상기 층을 분리시켰다. 상기 수성 층을 MTBE (2x500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 결합시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 소결 유리 펀넬을 통하여 여과하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축하여, 오일로서 비정제 생성물 24.1 g을 제공하였다. 상기 비정제 생성물을 0 내지 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 Isco 자동 크로마토그래피 시스템을 사용하여 330 g Agela 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여, 목적 생성물로서 16 g (71%)의 11을 회수하고, 3.7 g (18%)의 10을 회수하였다. (NMR, MS)
실시예 10: 싸이클로펜테논 12로의 분자 내 비-입체 선택적 Pauson-Khand 고리화 (PKC)
Figure 112014109070477-pct00032

마그네틱 스터 바, 환류 응축기, 3 방향 스탑콕 진공 주입구 연결부 및 외부 온도 조절기를 포함하는 1 L의 둥근 바닥 플라스크에, 11 (16.0 g; 26.7 mmol)을 실온에서 271 mL의 디옥산 중에 용해시켰다. 상기 시스템을 10 초 동안 진공 하에 배치한 다음 일산화탄소의 블랭킷 (blanket)에 배치하였다. 상기 공정을 2 번 이상 반복하였다. 상기 시스템을 일산화탄소의 블랭킷 하에 유지하면서, 코발트 카르보닐 (3.6 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 다시 상기 시스템을 진공처리하고, 일산화탄소로 충전하였다. 35-40℃의 반응 온도를 유지시키고, 상기 반응 플라스크에 백색 광원 (300 W bulb)을 제공하면서, 상기 혼합물을 교반하였다. 48 시간 후, TLC (10% 에틸 아세테이트:헥산 UV 검출)는 출발 물질이 소모되었다는 것을 나타내었다. 상기 여과물을 진공하에서 농축시켜, 오일로서 비정제 생성물 18.1 g을 제공하였다. 상기 비정제 생성물을 5-60% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 SiliaFlash G 60 실리카를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 목적 생성물로서 9.2 g (55%)의 12를 회수하였다. (NMR, MS)
실시예 11: 브로모, 하이드록실 및 벤질 에테르 부분의 동시 환원성 개열 및 싸이클로펜타논 13의 환원
Figure 112014109070477-pct00033

공정 A: 자석 교반기를 포함하는 2 L의 둥근 바닥 플라스크에, 12 (10.0 g; 15.9 mmol)를 질소 하에서 교반하면서 메탄올 802 mL 중에 용해시켰다. 중탄산 칼륨 (4.7 g; 47.8 mmol, 3.0 당량)을 질소 하에서 첨가하였다. 30 분 동안 상기 용액을 통하여 질소를 거품화하여, 상기 혼합물로 부터 기체를 제거하였다. 이때, 탄소 (4.5 g) 상 10% Pd를 질소 하에서 첨가하였다. 이후 15 분 동안 기체 제거 과정을 계속하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 20 분 동안 수소 기체로 포화시켰다. 이어서 상기 반응 시스템을 6 개의 수소 함유 풍선을 사용하여 수소 대기 하에 배치하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. TLC (30% 에틸 아세테이트:헥산, UV 및 암모늄 세륨(IV)몰리브데이트 염색)는 출발 물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 상기 풍선을 수소 기체로 재충전하고, 상기 반응 혼합물을 다음 날까지 교반하였다. 총 48 시간 후, TLC는 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타내었다. 상기 반응 혼합물에 중탄산 칼륨 (3.1 g, 2.0 당량)을 첨가하고, 10 분 동안 교반하였다 (pH=10). 상기 펀넬 상에 질소 기체를 통과시키면서, 상기 반응 혼합물을 Whatman 퀄러티 필터 페이퍼를 통해 여과한 다음, 쇼트 셀라이트 플러그 (short Celite plug)를 통해 다시 여과하여, 잔류 촉매를 제거하였다. 이어서 상기 플러그를 150 mL의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 14.0 g의 잔여물을 제공하였다. 상기 잔여물을 200 mL의 에틸 아세테이트 중에 넣고, 셀라이트를 통해 다시 여과하였다. 상기 셀라이트 플러그를 150 mL의 에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 비정제 생성물로서 7.1 g의 점성 오일을 제공하였다. 상기 비정제 생성물을 10 mL의 헥산 중에 용해시키고, 0 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하는 Isco 자동 크로마토그래피 시스템을 사용하여 120 g Agela 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하여, 목적 생성물로서 4.0 g (57%)의 13을 회수하였다. (NMR, MS).
공정 B: 자석 교반기를 포함하는 3 L의 둥근 바닥 플라스크 (3 구)에, 12 (21.5 g; 34.2 mmol)를 질소 하에서 교반하면서 1.7 L의 메탄올 중에 용해시켰다. 중탄산 칼륨 (10.2 g; 102.7 mmol, 3.0 당량)을 질소 하에서 첨가하였다. 30 분 동안 질소를 상기 반응 혼합물을 통해 거품화하여, 기체를 제거하였다. 30 분의 기체 제거 과정 후, 탄소 (9.6 g) 상 10% Pd를 질소 하에서 첨가하였다. 이후 15 분 동안 기체 제거 과정을 계속하였다. 이때, 수소 기체를 20 분 동안 상기 반응 혼합물로 거품화하였다. 6 개의 풍선을 상기 반응 플라스크에 부착시키고, 상기 시스템을 수소 대기 하에서 밤새 교반하였다. TLC (30% 에틸 아세테이트:헥산, UV 검출 및 암모늄 세륨(IV)몰리브데이트 염색)는 출발 물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 상기 풍선을 수소 기체로 재충전하고, 상기 반응 혼합물을 다음 날까지 교반하였다. 48 시간 후, TLC는 일부 출발 물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 상기 풍선을 재충전하고, 상기 반응 혼합물을 다음 날까지 교반하였다. 72 시간 후, TLC는 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타내었다. 중탄산 칼륨 (6.8 g; 67.9 mmol, 2 당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 질소 블랭킷 하에서, 상기 반응 혼합물을 Whatman 필터 페이퍼를 통해 여과한 다음, 셀라이트 플러그에 의해 잔류 촉매를 제거하였다. 상기 여과물은 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 12: 싸이클로펜타놀 (14)로의 입체 선택적 나트륨 수소화붕소 환원
Figure 112014109070477-pct00034

공정 A (상기 수소화 반응으로부터 정제 화합물 사용):
260 mL의 메탄올 중 13의 분액 (3.0 g; 6.7 mmol)을 실온에서 1.4 mL의 10% NaOH로 처리하고, 질소 하에서 교반하였다. 90 분 후, TLC, (20% 에틸 아세테이트: 헥산, UV 검출 및 암모늄 세륨(IV)몰리브데이트 염색)는 바닥 스팟이 사라졌다는 것을 나타내었다. 상기 반응 용액을 -10℃로 냉각시키고, 나트륨 수소화붕소를 첨가하였다 (255 mg; 6.7 mmol). 1 시간 후, TLC (30% 에틸 아세테이트:헥산)는 출발 물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 다시 255 mg (6.7 mmol)의 나트륨 수소화붕소를 첨가하였다. -10℃에서 2 시간 후, TLC는 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타내었다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산에 의해 pH 6으로 산성화하였다. 상기 반응물을 100 mL의 물로 희석시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 25 mL의 5% 중탄산 나트륨 (1x100 mL) 및 염수 (1x100 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 소결 유리 펀넬을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 3.0 g의 비정제 생성물을 회수하였다. 상기 비정제 생성물을 15 mL의 헥산 중에 용해시키고, 40 g Agela 실리카 칼럼 상에 로딩하였다. 상기 칼럼을 자동 Isco 크로마토그래피 시스템 상에 배치하였다. 상기 비정제 생성물을 20 분 이상 0 내지 15% 에틸 아세테이트:헥산으로부터 용리하고, 5 분 이상 15-20% 에틸 아세테이트:헥산으로부터 용리하고, 5 분 이상 20-25% 에틸 아세테이트:헥산으로부터 용리하고, 마지막으로 25-40% 에틸 아세테이트로부터 용리하여, 목적 생성물로서 1.7 g (57%)의 14를 회수하였다.
공정 B (상기 수소화로부터 반응 여과물 사용):
5 L의 둥근 바닥 플라스크에, 3000 mL (73.5 mmol)의 13 반응 여과물을 실온에서 160 mL의 10% NaOH로 처리하고, 질소 하에서 교반하였다. 2 시간 후, TLC (20 % 에틸 아세테이트:헥산, UV 검출 및 암모늄 세륨(IV)몰리브데이트 염색)는 바닥 에피머 (스팟)가 사라졌다는 것을 나타내었다. 상기 반응 용액을 -10℃로 냉각하였다. 나트륨 수소화붕소 (3.1 g; 84.2 mmol)를 한 분액에 첨가하였다. 1 시간 후, TLC (30% 에틸 아세테이트:헥산, UV 검출 및 암모늄 세륨(IV)몰리브데이트 염색)는 출발 물질이 남아 있다는 것을 나타내었다. 다시 3.1 g (84.2 mmol)의 나트륨 수소화붕소를 첨가하였다. -10℃에서 총 2 시간 후, TLC는 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타내었다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산에 의해 pH 6으로 산성화시켰다. 상기 반응물을 200 mL의 물로 희석하고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 (1600 mL)로 희석하고, 25 mL의 5% 중탄산 나트륨 (1x500 mL) 및 염수 (1x300 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 하에서 건조하고, 소결 유리 펀넬을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 38.4 g의 비정제 생성물을 회수하였다. 상기 비정제 생성물을 65 mL의 헥산 중에 용해시키고, 770 g 실리카 플래쉬 G60 칼럼 상에 로딩하고, 5% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL), 10% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL), 15% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL), 20% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL), 25% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL), 30% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL), 35% 에틸 아세테이트:헥산 (1x1000 mL) 및 40% 에틸 아세테이트:헥산 (1x500 mL)으로 용리하여, 16.7 g (44% 수율)의 목적 생성물 14를 제공하였다.
실시예 13: 페놀 (15)의 알킬화
Figure 112014109070477-pct00035
5 분 동안 아르곤 기체 흐름을 상기 혼합물을 통해 통과시키면서, 아르곤 하에서 아세톤 (45 mL) 중의 14의 용액 (0.5 g; 1.11 mmol)에, 탄산 칼륨 (1.5 g; 11.1 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 클로로아세토니트릴 (1.4 mL; 22.3 mmol, 20 당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5 시간 동안 환류로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜서, 오일로서 1.8 g의 비정제 생성물을 제공하였다. 상기 오일을 밤새 0℃에서 저장하였다. 상기 비정제 생성물을 10 mL의 20% 에틸 아세테이트:헥산 중에 용해시키고, 20% 에틸 아세테이트:헥산 (2x100 mL)로 용리하는 실리아플래쉬 (Siliaflash) 실리카 겔을 통해 통과시켰다. 용매를 진공 하에 농축시켜, 0.48 g의 오일을 회수하였다. 이어서 상기 실리카 플러그를 50% 에틸 아세테이트:헥산 (3x100 mL)으로 세정하고, TLC는 목적 생성물이 두 분획 모두에 존재한다는 것을 나타내었다. 상기 분획을 결합하여, 정제하였다. 상기 비정제 생성물을 8 mL의 헥산 중에 용해시키고, 12 g Agela 실리카 칼럼 상에 로딩하였다. 상기 비정제 생성물을 20 분 동안 0 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용리하여, 목적 생성물로서 0.35 g (65%)의 15a를 회수하였다.
실시예 14: 리파아제 AK에 의한 부분입체 이성질체 순수 아세테이트 (16a)로의 효소적 분할
Figure 112014109070477-pct00036

15의 분액 (18.6 g; 38.2 mmol)을 실온에서 400 mL의 건조 헥산 중에 용해시켰다. 아세트산비닐 (50 mL) 및 리파아제 AK "AMANO" (36 g)를 하나의 분액 중에 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에서 48 시간 동안 교반하였다. TLC (20% 에틸 아세테이트:헥산)는 두 스팟 모두 동일한 UV 세기에서 존재한다는 것을 나타내었다. 이는 1H-NMR에 의해 확인되었다. 상기 반응 혼합물을 소결 유리 펀넬을 통해 여과하고, 250 mL의 1:1 헥산:에틸 아세테이트로 세정하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 21 g의 오일을 회수하였다. 상기 비정제 생성물을 50 mL의 헥산 중에 용해시키고, 330 g Agela 실리카 칼럼 상에 로딩하였다. 상기 칼럼을 자동 Isco 크로마토그래피 시스템 상에 배치하였다. 상기 비정제 생성물을 10-20% 에틸 아세테이트: 헥산으로 용리하여, 16a로서 8.7 g (43%)의 목적 이성질체 및 8.6 g (43%)의 용해 알코올 16b를 회수하였다.
실시예 15: 페녹시-아세트산 (17)의 제조
Figure 112014109070477-pct00037

16a의 분액 (15.8 g; 29.9 mmol)을 748 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 35% aq. KOH (262 mL)를 5 분 이상 분액 중에 첨가하였다. 상기 반응물을 환류로 가열하였다. 1 시간 후, TLC (30% 에틸 아세테이트:헥산)는 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타내었다. 4 시간 후, TLC (100% 에틸 아세테이트)는 기점 이상의 무거운 UV 활성 스팟을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 욕 중에 배치하였다. 2M HCl (600 mL)을 첨가하여 상기 반응물을 pH 5로 산성화하였다. 상기 반응 혼합물을 1.6 L의 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaCl (1.6 L)로 세척하였다. 상기 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 소결 유리 펀넬을 통해 여과하였다. 상기 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 점성 오일로서 15.1 g의 17을 회수하여, 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 16: 트레프로스티닐 (18)의 제조
Figure 112014109070477-pct00038

17의 분액 (15.1 g; 29.9 mmol)을 300 mL의 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에 냉각시켰다. 73 mL의 48% HF를 분액 중에 조심스럽게 첨가하였다. 5 분 후, TLC (100% 에틸 아세테이트)는 출발 물질이 남아 있지 않다는 것을 나타내었다. 상기 반응물을 -20℃에서 밤새 저장하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온하고, 활발하게 교반하면서 1.5 L의 증류수로 희석하였다. 침전물이 형성되었고, 5 분 동안 계속 교반시켰다. 상기 고체를 침강시키고, Buchner 펀넬을 통해 여과하였다. 상기 고체를 250 mL의 증류수로 세정하였다. 상기 고체를 30 분 동안 진공 하에서 건조하였다. 상기 고체를 실온에서 5 시간 동안 고도의 진공 하에 배치하였다. 17.6 g의 고체를 회수하였다. 상기 물질을 5 시간 동안 300 mL의 헥산 중에서 교반하였다. 상기 고체를 Buchner 펀넬을 통해 여과하고, 15 분 동안 진공 하에서 건조하였다. 마지막으로 상기 물질을 48 시간 동안 동결 건조기에 배치하여, 존재할 수 있는 미량의 용매를 제거하였다. 목적 생성물로서 10.5 g (91%)의 트레프로스티닐 (18)을 회수하였다.
본 발명의 방법 및 신규의 중간체에 대한 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 그들이, 첨부된 청구범위 및 균등물의 범위 내라면 본 발명은 이러한 변형 및 변화를 포함하는 것이다.

Claims (14)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
    Figure 112019074178506-pct00044

    상기 식에서,
    X는 Br이고, Y는 H이며;
    PG1은 메틸, 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메톡시에톡시메틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,6-디클로로벤질, 3,4-디클로로벤질; -CH2COOH, -CH2COORx 및 -CH2CH2OPG2로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    PG2는 테트라하이드로피라닐(THP), SiR1R2R3; -CH2ORx; 또는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)이고;
    R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 메틸, 이소프로필, t-부틸 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ra는 수소, 하이드록시, -ORx, -OCOORx, -OSO2Rx, Cl, Br, F, I, -SRx 또는 -SO2Rx이고;
    Rx 는 C1-4 알킬 또는 아릴이다.
  2. 하기 단계를 포함하는 화학식 II의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112019074178506-pct00045

    상기 식에서,
    X, Y, Ra, PG1 및 PG2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제2항에 있어서, PG2가 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)인 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    X가 Br이고;
    Y가 수소이고;
    PG1이 벤질이고;
    PG2가 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)이고;
    Ra가 하이드록시인 방법.
  5. 화학식 IV의 화합물의 제조 방법으로서,
    a) 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 수소화 및 환원시켜 화학식 III의 라세미 화합물을 얻는 단계;
    b) 용매의 존재 하에 화학식 III의 라세미 화합물을, 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)로부터 유래한 리파아제 AK와 접촉시키는 단계; 및
    c) 화학식 IV의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 방법:
    Figure 112019074178506-pct00046

    상기 식에서,
    PG2는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 용매가 아세트산비닐, 헥산, 헵탄 및 클로로포름으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 수소화가 8 내지 12의 pH, 또는 9 내지 10의 pH에서 수행되는 것인 방법.
  8. 하기 단계를 포함하는 트레프로스티닐 (18)의 제조방법:
    Figure 112019074178506-pct00047

    상기 식에서,
    TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)이고, Bn은 벤질이고, 리파아제 AK는 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)로부터 유래한 것이다.
  9. 삭제
  10. 하기 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 신규의 중간체 화합물:
    Figure 112019074178506-pct00048

    상기 식에서,
    TBDMS는 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)이다.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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