JP2893473B2 - （＋）―エキレニンの製造法および中間体 - Google Patents
（＋）―エキレニンの製造法および中間体Info
- Publication number
- JP2893473B2 JP2893473B2 JP22256590A JP22256590A JP2893473B2 JP 2893473 B2 JP2893473 B2 JP 2893473B2 JP 22256590 A JP22256590 A JP 22256590A JP 22256590 A JP22256590 A JP 22256590A JP 2893473 B2 JP2893473 B2 JP 2893473B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- solution
- equilenin
- minutes
- mmol
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬品、生理活性物質として大変有用な
（＋）−エキレニンの中間体、および該中間体から
（＋）−エキレニンを製造する方法に関するものであ
る。
（＋）−エキレニンの中間体、および該中間体から
（＋）−エキレニンを製造する方法に関するものであ
る。
（従来の技術） （＋）−エキレニンは、エストロゲンステロイドホル
モンであり、医薬品等に利用されるが、その製造法は、
ラセミ体（バックマンら、J.Am.Chem,Soc.61,974（193
9）他）を合成する方法、あるいはエストロンから製造
する方法（コンベリニら、Farmaco Ed.Sci.,19,913（19
64）等）が知られているが、完全に立体選択的に合成さ
れたことはなく、工業的に優れた簡便な製造法、あるい
は有利な中間体といったものは皆無であった。
モンであり、医薬品等に利用されるが、その製造法は、
ラセミ体（バックマンら、J.Am.Chem,Soc.61,974（193
9）他）を合成する方法、あるいはエストロンから製造
する方法（コンベリニら、Farmaco Ed.Sci.,19,913（19
64）等）が知られているが、完全に立体選択的に合成さ
れたことはなく、工業的に優れた簡便な製造法、あるい
は有利な中間体といったものは皆無であった。
（発明が解決しようとする課題） 上述したように、医薬品として有用な（＋）−エキレ
ニンは、完全に立体が制御された製造法が従来なく天然
型と立体の一致する効率の良い製造法が望まれていた。
ニンは、完全に立体が制御された製造法が従来なく天然
型と立体の一致する効率の良い製造法が望まれていた。
本発明者らは、（＋）−エキレニンの効率良い製造法
として、Ｏ−アルキルデヒドロエキレニンを中間体とす
る製造法を見出し、本発明に至った。
として、Ｏ−アルキルデヒドロエキレニンを中間体とす
る製造法を見出し、本発明に至った。
（課題を解決するための手段） 本発明は、一般式 （但し上式において、ＲはＨあるいはアルキル基を表
す。）で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニン、お
よびこれを中間体とする、式 で示される（＋）−エキレニンの製造法である。
す。）で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニン、お
よびこれを中間体とする、式 で示される（＋）−エキレニンの製造法である。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるＯ−アルキルデヒド
ロエキレニンは、式 で示されるジシクロペンタジエノンを出発原料として合
成される。
ロエキレニンは、式 で示されるジシクロペンタジエノンを出発原料として合
成される。
式（III）で示されるジシクロペンタジエノンは、出
発原料としてジシクロペンタジエノンを用い、セレンオ
キサイドにより酸化して得られるラセミートリシクロ
〔5,2,1,02.6〕デカ−３−ヒドロキシ−4,8−ジエンを
リパーゼを用いてエステル交換するか、あるいはアセチ
ル化後加水分解することにより（J.C.S.Chem.Commun.,1
989,271）、光学分割することにより、得ることができ
る。
発原料としてジシクロペンタジエノンを用い、セレンオ
キサイドにより酸化して得られるラセミートリシクロ
〔5,2,1,02.6〕デカ−３−ヒドロキシ−4,8−ジエンを
リパーゼを用いてエステル交換するか、あるいはアセチ
ル化後加水分解することにより（J.C.S.Chem.Commun.,1
989,271）、光学分割することにより、得ることができ
る。
得られたジシクロペンタジエノンを出発物質として、
一般式（Ｉ）で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニ
ンを製造する方法を次に例示する。まず、ジシクロペン
タジエノンに、６−アルコキシ−２−ナフチルマグネシ
ウムブロミドを反応させることにより、exo−ナフチル
化合物を得る。
一般式（Ｉ）で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニ
ンを製造する方法を次に例示する。まず、ジシクロペン
タジエノンに、６−アルコキシ−２−ナフチルマグネシ
ウムブロミドを反応させることにより、exo−ナフチル
化合物を得る。
exo−ナフチル化合物は、臭化アリルとブチルリチウ
ムにより、アリルケトン体に導かれる。さらにヨウ化メ
チルを反応させ、アリルメチルケトン体とする。このア
リルメチルケトン体を加熱することにより、レトロ−デ
ィールス・アルダー反応を起こし、シクロペンテノン誘
導体を得る。
ムにより、アリルケトン体に導かれる。さらにヨウ化メ
チルを反応させ、アリルメチルケトン体とする。このア
リルメチルケトン体を加熱することにより、レトロ−デ
ィールス・アルダー反応を起こし、シクロペンテノン誘
導体を得る。
シクロペンテノン誘導体を還元してシクロペンタノン
誘導体とした後、カルボニル基を保護して、アリル基を
メシルオキシエチル基に変換する。更にスルフィド、ス
ルホキシドへと変換し、トリフルオロ酢酸を用いること
により、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物が生成
する。
誘導体とした後、カルボニル基を保護して、アリル基を
メシルオキシエチル基に変換する。更にスルフィド、ス
ルホキシドへと変換し、トリフルオロ酢酸を用いること
により、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物が生成
する。
最後に、接触還元、脱保護により、（＋）−エキレニ
ンが得られる。
ンが得られる。
以上述べた合成経路により、式（Ｉ）で示される中間
体を経由して、反応の温度、時間、溶媒、取扱い量等は
異なっても、（＋）−エキレニンを製造することが出来
る。反応の温度、時間、溶媒等は、当業者の類推できる
範囲で変化させることが出来る。
体を経由して、反応の温度、時間、溶媒、取扱い量等は
異なっても、（＋）−エキレニンを製造することが出来
る。反応の温度、時間、溶媒等は、当業者の類推できる
範囲で変化させることが出来る。
また、出発物質として、ジシクロペンタジエノンの鏡
像異性体を用いれば、（−）−エキレニンを得ることが
出来る。
像異性体を用いれば、（−）−エキレニンを得ることが
出来る。
（発明の効果） 本発明のＯ−アルキルデヒドロエキレニンは、医薬品
として有用な（＋）−エキレニンの中間体として、立体
を完全に制御して製造することが出来る優れた化合物で
ある。
として有用な（＋）−エキレニンの中間体として、立体
を完全に制御して製造することが出来る優れた化合物で
ある。
それ故、本発明の製造法によって、立体を制御できる
効率の良い（＋）−エキレニンを製造することが出来、
広く提供することが可能になった。
効率の良い（＋）−エキレニンを製造することが出来、
広く提供することが可能になった。
（実施例） 以下、実施例により本発明を更に詳しく説明するが、
実施例のみによって制限されるものではない。
実施例のみによって制限されるものではない。
実施例１ （＋）−エキレニン中間体の製造 exo−ナフチル体の合成 マグネシウム2.4g（98.6mmol）の無水テトラヒドロフ
ラン（以下THFと呼ぶ）（50ml）懸濁液に、２−ブロモ
−６−メトキシナフタレン23.4g（98.6mmol）の無水THF
（100ml）溶液を加熱還流下45分間かけて滴下した。反
応液をヨウ化第一銅9.39g（49.3mmol）の無水THF（800m
l）懸濁液に−30℃で15分間かけて滴下した後、同温で2
0分間撹拌した。反応液にジシクロペンタジエノン6.0g
（41.1mmol）の無水THF（20ml）溶液を、10分間かけて
滴下し20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液（40ml）を加え、セライトを用いて濾過した。濾
液をエチルエーテルで抽出し、エーテル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をエチルエーテルから再結晶し、無色針状のexo−ナ
フチル体9.10g（収率73％）を得た。
ラン（以下THFと呼ぶ）（50ml）懸濁液に、２−ブロモ
−６−メトキシナフタレン23.4g（98.6mmol）の無水THF
（100ml）溶液を加熱還流下45分間かけて滴下した。反
応液をヨウ化第一銅9.39g（49.3mmol）の無水THF（800m
l）懸濁液に−30℃で15分間かけて滴下した後、同温で2
0分間撹拌した。反応液にジシクロペンタジエノン6.0g
（41.1mmol）の無水THF（20ml）溶液を、10分間かけて
滴下し20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液（40ml）を加え、セライトを用いて濾過した。濾
液をエチルエーテルで抽出し、エーテル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残
渣をエチルエーテルから再結晶し、無色針状のexo−ナ
フチル体9.10g（収率73％）を得た。
mp.116〜118℃ 〔α〕D 27−49.1゜（C1.138,CHCl3）； IR（Nujol）；νmax1692,1430cm-1 1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.75（d,1H,J＝2.9Hz）,7.65
（d,1H,J＝3.43）,7.45〜7.55（m,1H）,7.29（dd,1H,J
＝1.71,8.57Hz）,7.03〜7.21（m,2H）,6.19〜6.42（m,2
H）,3.91（s,3H）,2.90〜3.38（m,5H）,2.46〜2.68（m,
2H）,1.53〜1.72（m,1H）,1.34〜1.71（m,1H）； MS m/z;304（M+）,238（100％）,66; C21H20O2（M+）：計算値304.1462,実測値304.1463; 分析値C21H20O2:計算値C,82.86;H,6.62 実測値C,82.92;H,6.57 アリルケトン体の合成 exo−ナフチル体5.5g（18.1mmol）の無水ベンゼン（1
50ml）溶液にシクロヘキシルアミン21ml（0.18mmol）を
加え、ディーンスターク装置を用いて生成する水を除去
しながら12時間加熱還流した。減圧下に溶媒留去を行
い、粗イミン体7.7gを得た。精製することなく次の反応
に用いた。
（d,1H,J＝3.43）,7.45〜7.55（m,1H）,7.29（dd,1H,J
＝1.71,8.57Hz）,7.03〜7.21（m,2H）,6.19〜6.42（m,2
H）,3.91（s,3H）,2.90〜3.38（m,5H）,2.46〜2.68（m,
2H）,1.53〜1.72（m,1H）,1.34〜1.71（m,1H）； MS m/z;304（M+）,238（100％）,66; C21H20O2（M+）：計算値304.1462,実測値304.1463; 分析値C21H20O2:計算値C,82.86;H,6.62 実測値C,82.92;H,6.57 アリルケトン体の合成 exo−ナフチル体5.5g（18.1mmol）の無水ベンゼン（1
50ml）溶液にシクロヘキシルアミン21ml（0.18mmol）を
加え、ディーンスターク装置を用いて生成する水を除去
しながら12時間加熱還流した。減圧下に溶媒留去を行
い、粗イミン体7.7gを得た。精製することなく次の反応
に用いた。
粗イミン体7.7gの無水THF（120ml）溶液を、−25℃に
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.4M/ヘキサン）溶液32.
5ml（45.5mmol）を５分間かけて滴下し、同温で15分間
撹拌後、０℃で20分間撹拌した。反応液を再び−25℃に
冷却した後、臭化アリル6.3ml（72.7mmol）を加え50分
間撹拌し、０℃で更に30分間撹拌した。反応液に酢酸−
酢酸ナトリウム−水（1:1:2w/w）50mlを加えた後、７時
間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、
エーテル層を、10％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジア
ステレオ混合物としてアリルケトン体3.5g（56％）と出
発物質であるexo−ナフチル体1.74g（32％）を回収し
た。それ以上精製することなく次の反応を用いた。
冷却し、ｎ−ブチルリチウム（1.4M/ヘキサン）溶液32.
5ml（45.5mmol）を５分間かけて滴下し、同温で15分間
撹拌後、０℃で20分間撹拌した。反応液を再び−25℃に
冷却した後、臭化アリル6.3ml（72.7mmol）を加え50分
間撹拌し、０℃で更に30分間撹拌した。反応液に酢酸−
酢酸ナトリウム−水（1:1:2w/w）50mlを加えた後、７時
間加熱還流した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、
エーテル層を、10％（w/v）水酸化ナトリウム水溶液、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ジア
ステレオ混合物としてアリルケトン体3.5g（56％）と出
発物質であるexo−ナフチル体1.74g（32％）を回収し
た。それ以上精製することなく次の反応を用いた。
アリルメチルケトン体の合成 カリウム・ターシャリイ・ブトキサイド1.37g（12.2m
mol）の無水THF（20ml）溶液を−30℃に冷却し、アリル
ケトン体3.5g（10.2mmol）の無水THF（30ml）溶液を滴
下し、15分間撹拌後、０℃で更に10分間撹拌した。反応
液を再び−30℃に冷却し、ヨウ化メチル0.95ml（15.3mm
ol）を加え、30分間かけて０℃に昇温し、同温で30分間
撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20
ml）を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わ
せたエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エノールエーテル体
1.09g（30％）とアリルメチルケトン体2.24g（62％）を
得た。
mol）の無水THF（20ml）溶液を−30℃に冷却し、アリル
ケトン体3.5g（10.2mmol）の無水THF（30ml）溶液を滴
下し、15分間撹拌後、０℃で更に10分間撹拌した。反応
液を再び−30℃に冷却し、ヨウ化メチル0.95ml（15.3mm
ol）を加え、30分間かけて０℃に昇温し、同温で30分間
撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20
ml）を加え、水層をジエチルエーテルで抽出した。合わ
せたエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、エノールエーテル体
1.09g（30％）とアリルメチルケトン体2.24g（62％）を
得た。
〔α〕D 27＋58.8゜（C1.098,CHCl3）； IR（neat）；νmax1692,1571,1244,1196,716cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.53〜7.86（m,3H）,7.36（dd,
1H,J＝2.00,8.86Hz）,7.04〜7.25（m,2H）,6.29（dd,1
H,J＝2.29,5.71Hz）,6.13（dd,1H,J＝2.86,5.71Hz）,5.
43〜6.45（m,1H）,5.09〜5.29（m,1H）,4.91〜5.09（m,
1H）,3.93（s,3H）,3.15〜3.50（m,3H）,2.82〜3.05
（m,2H）,2.16〜2.48（m,1H）,1.46〜1.99（m,3H）,0.8
1（s,3H）； MS m/z:（385（M+）,292,57（100％）； C25H26O2計算値358.1931, 実測値358.1932; シクロペンテノン誘導体の合成 アリルメチルケトン体2.2g（6.15mmol）の無水ｏ−ジ
クロロベンゼン（30ml）溶液を20時間加熱還流した。真
空下ｏ−ジクロロベンゼンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、シクロペンテノン誘
導体1.7g（95％）を得た。一部をｎ−ヘキサンから再結
晶し、無色プリズム状のシクロペンテノン誘導体を得、
諸スペクトルデータとした。
1H,J＝2.00,8.86Hz）,7.04〜7.25（m,2H）,6.29（dd,1
H,J＝2.29,5.71Hz）,6.13（dd,1H,J＝2.86,5.71Hz）,5.
43〜6.45（m,1H）,5.09〜5.29（m,1H）,4.91〜5.09（m,
1H）,3.93（s,3H）,3.15〜3.50（m,3H）,2.82〜3.05
（m,2H）,2.16〜2.48（m,1H）,1.46〜1.99（m,3H）,0.8
1（s,3H）； MS m/z:（385（M+）,292,57（100％）； C25H26O2計算値358.1931, 実測値358.1932; シクロペンテノン誘導体の合成 アリルメチルケトン体2.2g（6.15mmol）の無水ｏ−ジ
クロロベンゼン（30ml）溶液を20時間加熱還流した。真
空下ｏ−ジクロロベンゼンを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、シクロペンテノン誘
導体1.7g（95％）を得た。一部をｎ−ヘキサンから再結
晶し、無色プリズム状のシクロペンテノン誘導体を得、
諸スペクトルデータとした。
mp.82〜83.5℃； 〔α〕D 27−307.4゜（C1.304,CHCl3）； IR（Nujol）；νmax1661,1567,1241,1191,839cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.75（dd,1H,J＝2.50,6.25H
z）,7.70（d,1H,J＝4.75Hz）,7.68（d,1H,J＝5.00Hz）,
7.40（d,1H,J＝1.25Hz）,7.16（dd,1H,J＝2.5,9.5Hz）,
7.11〜7.20（m,2H）,6.395（dd,1H,J＝2.25,6.25Hz）,
5.74〜5.84（m,1H）,5.24（dd,1H,J＝2.25,16.3Hz）,5.
19（dd,1H,J＝1.25,10.0Hz）,4.19〜4.23（m,1H）,3.92
（s,3H）,2.45（dd,1H,J＝7.0,13.8Hz）,2.33（dd,1H,J
＝7.75,13.75Hz）,0.63（s,3H）； MS m/z:292（M+,100％）,264,250; C20H20O2計算値292.1463, 実測値292.1470; 分析値C20H20O2計算値C,82.34;H,6.89 実測値C,82.34;H,6.89 シクロペンテノン誘導体の合成 水素化リチウムアルミニウム308mg（8.12mmol）のTHF
−ヘキサメチル燐酸トリアミド（HMPA）4:1（v/v）15mg
懸濁液を−70℃に冷却し、ヨウ化第一銅1.55g（8.12mmo
l）を加え40分間撹拌した。反応液にシクロペンテノン
誘導体58g（5.41mmol）のTHF−HMPA4:1（v/v）5ml溶液
を10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（15ml）を加えた後、室温で4.5時間撹拌した。反応
液をセライトを用いて濾過し、濾液をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、無色結晶のシクロペンタノン誘導
体1.26g（80％）を得た。一部をｎ−ヘキサンより再結
晶し、無色プリズム状のシクロペンタノン誘導体を得、
諸スペクトルデータを測定した。
z）,7.70（d,1H,J＝4.75Hz）,7.68（d,1H,J＝5.00Hz）,
7.40（d,1H,J＝1.25Hz）,7.16（dd,1H,J＝2.5,9.5Hz）,
7.11〜7.20（m,2H）,6.395（dd,1H,J＝2.25,6.25Hz）,
5.74〜5.84（m,1H）,5.24（dd,1H,J＝2.25,16.3Hz）,5.
19（dd,1H,J＝1.25,10.0Hz）,4.19〜4.23（m,1H）,3.92
（s,3H）,2.45（dd,1H,J＝7.0,13.8Hz）,2.33（dd,1H,J
＝7.75,13.75Hz）,0.63（s,3H）； MS m/z:292（M+,100％）,264,250; C20H20O2計算値292.1463, 実測値292.1470; 分析値C20H20O2計算値C,82.34;H,6.89 実測値C,82.34;H,6.89 シクロペンテノン誘導体の合成 水素化リチウムアルミニウム308mg（8.12mmol）のTHF
−ヘキサメチル燐酸トリアミド（HMPA）4:1（v/v）15mg
懸濁液を−70℃に冷却し、ヨウ化第一銅1.55g（8.12mmo
l）を加え40分間撹拌した。反応液にシクロペンテノン
誘導体58g（5.41mmol）のTHF−HMPA4:1（v/v）5ml溶液
を10分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液（15ml）を加えた後、室温で4.5時間撹拌した。反応
液をセライトを用いて濾過し、濾液をジエチルエーテル
で抽出し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、無色結晶のシクロペンタノン誘導
体1.26g（80％）を得た。一部をｎ−ヘキサンより再結
晶し、無色プリズム状のシクロペンタノン誘導体を得、
諸スペクトルデータを測定した。
mp.72.5〜74℃； 〔α〕D 31＋48.9゜（C1.064,CHCl3）； IR（Nujol）；νmax1736,1606cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.52〜7.82（m,3H）,7.02〜7.4
6（m,3H）,5.50〜6.05（m,1H）,5.02〜5.35（m,2H）,3.
93（s,3H）,3.31〜3.71（m,1H）,1.92〜2.89（m,6H）,
0.72（s,3H）； MS m/z:294（M+）,184（100％）,58; C20H22O2計算値294.1620, 実測値294.1635; 分析値C20H22O2計算値C,81.59;H,7.54 実測値C,81.39;H,7.69 カルボニル基の保護 シクロペンタノン誘導体200mg（0.68mmol）の無水ト
ルエン（5ml）溶液にエチレングルコール0.19ml（3.40m
mol）、ｐ−トルエンスルホン酸3.4mg（20.4μmol）を
加え、ディーンスターク装置を用いて生成する水を留去
しながら12時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテ
ル（20ml）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（5ml）、飽和食塩水（5ml）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、無色あめ状のシクロ
ペンタノン類似体219mg（95％）を得た。一部をｎ−ヘ
キサンより再結晶し、該スペクトルデータを測定した。
6（m,3H）,5.50〜6.05（m,1H）,5.02〜5.35（m,2H）,3.
93（s,3H）,3.31〜3.71（m,1H）,1.92〜2.89（m,6H）,
0.72（s,3H）； MS m/z:294（M+）,184（100％）,58; C20H22O2計算値294.1620, 実測値294.1635; 分析値C20H22O2計算値C,81.59;H,7.54 実測値C,81.39;H,7.69 カルボニル基の保護 シクロペンタノン誘導体200mg（0.68mmol）の無水ト
ルエン（5ml）溶液にエチレングルコール0.19ml（3.40m
mol）、ｐ−トルエンスルホン酸3.4mg（20.4μmol）を
加え、ディーンスターク装置を用いて生成する水を留去
しながら12時間加熱還流した。反応液をジエチルエーテ
ル（20ml）で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（5ml）、飽和食塩水（5ml）で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下、溶媒留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、無色あめ状のシクロ
ペンタノン類似体219mg（95％）を得た。一部をｎ−ヘ
キサンより再結晶し、該スペクトルデータを測定した。
mp.101〜103℃； 〔α〕D 25−53.9゜（C1.084,CHCl3）； IR（Nujol）；νmax1606,1485,1199,1161,1123cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.53〜7.80（m,1H）,7.35（dd,
1H,J＝2.29,8.57Hz）,7.02〜7.27（m,2H）,5.51〜6.02
（m,1H）,4.71〜5.04（m,2H）,3.90（s,3H）,3.59〜4.1
5（m,4H）,3.13〜3.44（m,1H）,2.42（dd,1H,J＝7.1,1
3.7Hz）,1.62〜2.28（m,5H）,0.85（s,3H）； MS m/z:338（M+）,99（100％）； C22H26O3計算値338.1882, 実測値338.1845; 分析値C22H26O3計算値C,81.59;H,7.54 実測値C,81.39;H,7.69 スルフィド体の合成 シクロペンタノン類似体210mg（0.62mmol）のTHF−水
1:1（v/v）10ml溶液に炭酸水素ナトリウム1.30g（15.5m
mol）を加え室温で10分間撹拌後、0.15M酸化オスミウム
−THF溶液0.21ml（31μmol）、過ヨウ素酸ナトリウム64
4mg（3.11mmol）の水（5ml）溶液を加え、室温で12時間
撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、濾液をジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、無色結晶のアルデヒド136mg（74％）を得た。一部
をジエチルエーテルから再結晶し、無色プリズム状のア
ルデヒドを得、該スペクトルデータを測定した。
1H,J＝2.29,8.57Hz）,7.02〜7.27（m,2H）,5.51〜6.02
（m,1H）,4.71〜5.04（m,2H）,3.90（s,3H）,3.59〜4.1
5（m,4H）,3.13〜3.44（m,1H）,2.42（dd,1H,J＝7.1,1
3.7Hz）,1.62〜2.28（m,5H）,0.85（s,3H）； MS m/z:338（M+）,99（100％）； C22H26O3計算値338.1882, 実測値338.1845; 分析値C22H26O3計算値C,81.59;H,7.54 実測値C,81.39;H,7.69 スルフィド体の合成 シクロペンタノン類似体210mg（0.62mmol）のTHF−水
1:1（v/v）10ml溶液に炭酸水素ナトリウム1.30g（15.5m
mol）を加え室温で10分間撹拌後、0.15M酸化オスミウム
−THF溶液0.21ml（31μmol）、過ヨウ素酸ナトリウム64
4mg（3.11mmol）の水（5ml）溶液を加え、室温で12時間
撹拌した。反応液をセライトを用いて濾過後、濾液をジ
エチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、無色結晶のアルデヒド136mg（74％）を得た。一部
をジエチルエーテルから再結晶し、無色プリズム状のア
ルデヒドを得、該スペクトルデータを測定した。
mp.140.5〜141.5℃； 〔α〕D 29−59.1゜（C1.104,CHCl3）； IR（Nujol）；νmax1716,1606,1028cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝9.84（t,1H,J＝3.3Hz）7.69
（d,2H,J＝7.1Hz）,7.60（br.s,1H）,7.35（dd,1H,J＝
0.57,6.0）,7.18（dd,1H,J＝2.28,5.4）,3.91（s,3H）,
3.70〜4.10（m,4H）,3.57（dd,1H,J＝7.7,9.7Hz）,2.25
（dd,1H,J＝2.57,11.4Hz）,1.82〜2.25（m,5H）,1.01
（s,3H）； MS m/z:340（M+）,296,99（100％）； C21H24O4計算値340.1674, 実測値340.1677; 分析値C21H24O4計算値C,74.08;H,7.11 実測値C,73.90;H,7.29 アルデヒド130mg（0.38mmol）のメタノール−THF1:1
（v/v）2ml溶液に炭酸水素ナトリウム185mg（2.20mmo
l）を加え５分間撹拌後、氷冷し、水素化硼素ナトリウ
ム28mg（0.76mmol）を加え、15分間撹拌した。反応液に
アセトン0.5mlを加え、10分間撹拌後、セライトを用い
て濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残渣に水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、無色結晶のアルコール114mg（88％）を得
た。一部のジエチルエーテルから再結晶し、無色プリズ
ム状のアルコールを得、該スペクトルデータを測定し
た。
（d,2H,J＝7.1Hz）,7.60（br.s,1H）,7.35（dd,1H,J＝
0.57,6.0）,7.18（dd,1H,J＝2.28,5.4）,3.91（s,3H）,
3.70〜4.10（m,4H）,3.57（dd,1H,J＝7.7,9.7Hz）,2.25
（dd,1H,J＝2.57,11.4Hz）,1.82〜2.25（m,5H）,1.01
（s,3H）； MS m/z:340（M+）,296,99（100％）； C21H24O4計算値340.1674, 実測値340.1677; 分析値C21H24O4計算値C,74.08;H,7.11 実測値C,73.90;H,7.29 アルデヒド130mg（0.38mmol）のメタノール−THF1:1
（v/v）2ml溶液に炭酸水素ナトリウム185mg（2.20mmo
l）を加え５分間撹拌後、氷冷し、水素化硼素ナトリウ
ム28mg（0.76mmol）を加え、15分間撹拌した。反応液に
アセトン0.5mlを加え、10分間撹拌後、セライトを用い
て濾過し、濾液を減圧下に溶媒留去した。残渣に水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、無色結晶のアルコール114mg（88％）を得
た。一部のジエチルエーテルから再結晶し、無色プリズ
ム状のアルコールを得、該スペクトルデータを測定し
た。
mp.132.5〜134℃； 〔α〕D 27−22.8゜（C1.18,CHCl3）； IR（Nujol）；νmax3340,1605,1484,1267,1225,1160,10
34cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.51〜7.80（m,3H）,7.02〜7.4
5（m,3H）,3.85〜4.21（m,4H）,3.92（s,3H）,3.11〜3.
78（m,3H）,1.82〜2.96（m,5H）,1.52〜1.82（br.s,1H,
D2Oと交換可能）1.18〜1.52（m,1H）,0.93（s,3H）； MS m/z:342（M+）,297,99（100％）； C21H26O4計算値342.1831, 実測値342.1808; 分析値C21H26O4計算値C,73.64;H,7.60 実測値C,73.48;H,7.68 アルコール278mg（0.81mmol）の無水塩化メチレン（3
ml）溶液に氷冷下トリエチルアミン0.34ml（2.44mmo
l）、次いでメタンスルホニルクロリド94μ（1.22mmo
l）を加え10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン（20m
l）で希釈後、塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（5ml）、飽和食塩水（5ml）で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、粗メシレート
体380mgを得、精製することなく次の反応に用いた。
34cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.51〜7.80（m,3H）,7.02〜7.4
5（m,3H）,3.85〜4.21（m,4H）,3.92（s,3H）,3.11〜3.
78（m,3H）,1.82〜2.96（m,5H）,1.52〜1.82（br.s,1H,
D2Oと交換可能）1.18〜1.52（m,1H）,0.93（s,3H）； MS m/z:342（M+）,297,99（100％）； C21H26O4計算値342.1831, 実測値342.1808; 分析値C21H26O4計算値C,73.64;H,7.60 実測値C,73.48;H,7.68 アルコール278mg（0.81mmol）の無水塩化メチレン（3
ml）溶液に氷冷下トリエチルアミン0.34ml（2.44mmo
l）、次いでメタンスルホニルクロリド94μ（1.22mmo
l）を加え10分間撹拌した。反応液を塩化メチレン（20m
l）で希釈後、塩化メチレン層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（5ml）、飽和食塩水（5ml）で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去し、粗メシレート
体380mgを得、精製することなく次の反応に用いた。
粗メシレート体380mgの無水ジメチルホルムアミド（5
ml）溶液に炭酸カリウム674mg（4.88mmol）及びチオフ
ェノール0.25ml（2.44mmol）を加え室温で３時間撹拌し
た。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、無色あめ状のスルフィ
ド体306mg（87％）を得た。
ml）溶液に炭酸カリウム674mg（4.88mmol）及びチオフ
ェノール0.25ml（2.44mmol）を加え室温で３時間撹拌し
た。反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、無色あめ状のスルフィ
ド体306mg（87％）を得た。
〔α〕D 31−110.3゜（C0.718,CHCl3）； IR（neat）；νmax1605,1482,1268,1122cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝7.45〜7.82（m,3H）,6.98〜7.8
2（m,8H）,3.91（s,3H）;3.71〜4.24（m,4H）,2.50〜3.
40（m,3H）,1.80〜2.40（m,5H）,1.50〜1.80（m,1H）,
0.93（s,3H）； MS m/z:434（M+）,297,99（100％）； C27H30OS 計算値434.1916, 実測値434.1942; スルホキシドの合成 スルフィド体200mg（0.46mmol）の無水塩化メチレン
（5ml）溶液に炭酸水素ナトリウム194mg（2.30mmol）を
懸濁させた後、−30℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸
87mg（0.51mmol）を５分間かけて少しずつ加え、同温で
20分間撹拌した。反応液にジメチルスルフィド（0.5m
l）を加え室温で10分間撹拌後、塩化メチレンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ジアステレオ混合物として無色あめ状のス
ルホキシド体193mg（93％）を得た。ジアステレオマー
の分離精製を行うことなしに次の反応に用いた。
2（m,8H）,3.91（s,3H）;3.71〜4.24（m,4H）,2.50〜3.
40（m,3H）,1.80〜2.40（m,5H）,1.50〜1.80（m,1H）,
0.93（s,3H）； MS m/z:434（M+）,297,99（100％）； C27H30OS 計算値434.1916, 実測値434.1942; スルホキシドの合成 スルフィド体200mg（0.46mmol）の無水塩化メチレン
（5ml）溶液に炭酸水素ナトリウム194mg（2.30mmol）を
懸濁させた後、−30℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸
87mg（0.51mmol）を５分間かけて少しずつ加え、同温で
20分間撹拌した。反応液にジメチルスルフィド（0.5m
l）を加え室温で10分間撹拌後、塩化メチレンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、ジアステレオ混合物として無色あめ状のス
ルホキシド体193mg（93％）を得た。ジアステレオマー
の分離精製を行うことなしに次の反応に用いた。
Ｏ−メチルデヒドロエキレニンの合成 スルホキシド体196mg（0.44mmol）の無水トルエン（5
ml）溶液を140℃に加熱し、トリフルオロ無水酢酸（TFA
A）0.18ml（1.31mmol）、トリフルオロ酢酸（TFA）0.20
ml（2.61mmol）を順次加え、１時間加熱還流した。反応
液に水（1ml）を加え、更に1.5時間加熱還流した後、酢
酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、淡黄色結晶73mg
（60％）を得た。一部をメタノールから再結晶し、淡黄
色針状のＯ−メチルデヒドロエキレニンを得、該スペク
トルを測定した。
ml）溶液を140℃に加熱し、トリフルオロ無水酢酸（TFA
A）0.18ml（1.31mmol）、トリフルオロ酢酸（TFA）0.20
ml（2.61mmol）を順次加え、１時間加熱還流した。反応
液に水（1ml）を加え、更に1.5時間加熱還流した後、酢
酸エチルで抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、淡黄色結晶73mg
（60％）を得た。一部をメタノールから再結晶し、淡黄
色針状のＯ−メチルデヒドロエキレニンを得、該スペク
トルを測定した。
mp.188〜192℃； 〔α〕D 26＋170.3゜（C0.40,1,4−ジオキサン）； IR（Nujol）；νmax2954,1735,1241cm-1;1 H−NMR（CDCl3）；δ＝8.21（d,1H,J＝14.4Hz）,7.02
（d,1H,J＝7.75Hz）,7.34（d,1H,J＝7.75Hz）,7.22（d,
1H,J＝9.75Hz）,7.19（dd,1H,J＝2.5,9.75Hz）,7.14
（d,1H,J＝2.5Hz）,6.62（d,1H,J＝14.4Hz）,3.93（s,3
H）,3.35（dd,1H,J＝5.5,12.5Hz）,2.74（dd,1H,J＝8.7
5,18.0Hz）,2.53（dd,1H,J＝9.75,18.2Hz）,2.42〜2.51
（m,1H）,2.11〜2.22（m,1H）,0.77（s,3H）； MS m/z:278（M+,100％）,263,235,221; 分析値C19H18O2計算値C,81.98;H,6.52 実測値C,81.82;H,6.69 実施例２ （＋）−エキレニンの製造 Ｏ−メチルデヒドロエキレニンの12mg（43μmol）の
無水メタノール−THF1:1（v/v）2ml溶液に10％Pd−C1.2
mg（10％ｗ）を懸濁させ、水素気流下室温で12時間撹拌
した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下
溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ｏ−メチルエキレニン10.9ml（90％）を淡黄色結
晶として得た。メタノールから再結晶を行い、無色針状
のＯ−メチルエキレニンを得、該スペクトルデータを測
定した。
（d,1H,J＝7.75Hz）,7.34（d,1H,J＝7.75Hz）,7.22（d,
1H,J＝9.75Hz）,7.19（dd,1H,J＝2.5,9.75Hz）,7.14
（d,1H,J＝2.5Hz）,6.62（d,1H,J＝14.4Hz）,3.93（s,3
H）,3.35（dd,1H,J＝5.5,12.5Hz）,2.74（dd,1H,J＝8.7
5,18.0Hz）,2.53（dd,1H,J＝9.75,18.2Hz）,2.42〜2.51
（m,1H）,2.11〜2.22（m,1H）,0.77（s,3H）； MS m/z:278（M+,100％）,263,235,221; 分析値C19H18O2計算値C,81.98;H,6.52 実測値C,81.82;H,6.69 実施例２ （＋）−エキレニンの製造 Ｏ−メチルデヒドロエキレニンの12mg（43μmol）の
無水メタノール−THF1:1（v/v）2ml溶液に10％Pd−C1.2
mg（10％ｗ）を懸濁させ、水素気流下室温で12時間撹拌
した。反応液をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下
溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、ｏ−メチルエキレニン10.9ml（90％）を淡黄色結
晶として得た。メタノールから再結晶を行い、無色針状
のＯ−メチルエキレニンを得、該スペクトルデータを測
定した。
mp.198〜200℃，文献値197〜198℃； 〔α〕D 31＋81.9゜（C0.44,ジオキサン）， 文献値〔α〕D 28＋82.8゜（C1.04,ジオキサン）； その他諸スペクトルデータは、天然エキレニンから誘
導したものと完全に一致した。
導したものと完全に一致した。
Ｏ−メチルエキレニン153mg（0.55mmol）の無水塩化
メチレン（5ml）に溶液に氷冷下、三臭化ホウ素（1.0M
塩化メチレン溶液、アルドリッチ社製）1.10ml（1.10mm
ol）を５分間かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）を加え、
水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、エキレニン121mg（83％）を淡黄色結晶として得
た。一部をメタノールから再結晶し、淡黄色針状のもの
を得、諸スペクトルデータを測定した。
メチレン（5ml）に溶液に氷冷下、三臭化ホウ素（1.0M
塩化メチレン溶液、アルドリッチ社製）1.10ml（1.10mm
ol）を５分間かけて滴下し、同温で１時間撹拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5ml）を加え、
水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、エキレニン121mg（83％）を淡黄色結晶として得
た。一部をメタノールから再結晶し、淡黄色針状のもの
を得、諸スペクトルデータを測定した。
mp.249〜252℃，文献値250〜252℃（dec）； 〔α〕D 29＋86.9゜（C1.06,ジオキサン）， 文献値〔α〕D 28＋87゜（C1.0,ジオキサン）； その他諸スペクトルデータは、天然エキレニンと完全
に一致した。
に一致した。
Claims (3)
- 【請求項１】一般式 （但し上式において、ＲはＨあるいはアルキル基を表
す。）で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニン。 - 【請求項２】一般式 （但し上式において、ＲはＨあるいはアルキル基を表
す。）で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニンを還
元し、式 で示される（＋）−エキレニンを製造することを特徴と
する（＋）−エキレニンの製造法。 - 【請求項３】式 で示されるジシクロペンタジエノンを出発物質とし、式 で示されるＯ−アルキルデヒドロエキレニンを製造し、
得られた化合物を中間体として、式 で示される（＋）−エキレニンに導くことを特徴とする
（＋）−エキレニンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22256590A JP2893473B2 (ja) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22256590A JP2893473B2 (ja) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04108798A JPH04108798A (ja) | 1992-04-09 |
| JP2893473B2 true JP2893473B2 (ja) | 1999-05-24 |
Family
ID=16784454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22256590A Expired - Fee Related JP2893473B2 (ja) | 1990-08-27 | 1990-08-27 | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2893473B2 (ja) |
-
1990
- 1990-08-27 JP JP22256590A patent/JP2893473B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04108798A (ja) | 1992-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS63264565A (ja) | エチニルシクロヘキセン誘導体 | |
| US7323576B2 (en) | Synthetic route to dronabinol | |
| JPH07316188A (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| JP2893473B2 (ja) | （＋）―エキレニンの製造法および中間体 | |
| EP0585104B1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| WO2014094511A1 (zh) | 一种制备曲前列尼尔的中间体、其制备方法以及通过其制备曲前列尼尔的方法 | |
| JPS6157836B2 (ja) | ||
| US4395561A (en) | Synthesis of 3-hydroxyoxetane | |
| US5300664A (en) | Method for producing (+)-estrone derivatives | |
| JP3748933B2 (ja) | １−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
| JP2654835B2 (ja) | 光学活性４―エン―６―オール化合物、その製造中間体及びそれらの製造方法 | |
| JP2675569B2 (ja) | ２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法 | |
| JP2654834B2 (ja) | 光学活性ビニル化合物、その製造中間体及びそれらの製造方法 | |
| JPH07233164A (ja) | ピロカルピン誘導体の製造方法 | |
| JP2003113189A (ja) | シクロペンタベンゾフラン誘導体の製造方法及びその製造原料となる新規化合物 | |
| JP3228486B2 (ja) | ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH0220616B2 (ja) | ||
| JPH0631201B2 (ja) | 光学活性γ―ラクトン誘導体の製法 | |
| JPH0427980B2 (ja) | ||
| JPH0651694B2 (ja) | 光学活性化合物 | |
| JP2002265412A (ja) | 新規シクロペンテノン誘導体 | |
| JPH0651692B2 (ja) | 光学活性化合物 | |
| JPH0977694A (ja) | グアイアズレンまたはその誘導体の新規製造方法 | |
| JPH0144696B2 (ja) | ||
| JPH0651693B2 (ja) | 光学活性化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |