KR102041654B1

KR102041654B1 - 액체 제형

Info

Publication number: KR102041654B1
Application number: KR1020147035546A
Authority: KR
Inventors: 니콜라스 보바; 스티븐 페이지; 주세페 핏피아
Original assignee: 루오다 파마 리미티드
Priority date: 2012-05-18
Filing date: 2013-05-17
Publication date: 2019-11-06
Also published as: MX2014013871A; CA2873502A1; EP2849792A1; JP6448001B2; US11357855B2; AU2013262438B2; US20150148335A1; ZA201409269B; EP2849792B1; MX369832B; WO2013170317A1; CA2873502C; JP2017061512A; US20180028665A1; BR112014028602B1; HK1208372A1; AU2013262438A1; IN2014MN02271A; RU2640023C2; KR20150024337A

Abstract

본 발명은 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제, 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형, 및 심장 질환 및/또는 고혈압을 치료하기 위한 상기 제형의 용도에 관한 것이다.

Description

액체 제형{LIQUID FORMULATION}

본 발명은 포유류, 특히 개 또는 고양이에서 심장 질환 및/또는 고혈압을 치료하는데 사용을 위한 액제 제형, 특히 심장수축성 혈관확장제(inodilator), 바람직하게는 피모벤단, 및/또는 앤지오텐신 전환효소 저해제, 바람직하게는 에날라프릴 또는 베나제프릴을 포함하는 액체 제형에 관한 것이다.

심장 질환 및/또는 고혈압은 동물, 특히 반려동물 및 동물원 동물에서 점점 더 흔한 문제가 되고 있다. 예를 들어, 가정에서 기르는 개의 대략 10%는 심장 질환을 가지는 것으로 추정된다. 개에서 흔한 심장 질환은 원발성 또는 속발성 심장병, 예컨대 울혈성 심부전(congestive heart failure: CHF), 급성 CHF, 만성 CHF, 대상부전 심내막증(decompensated endocardiosis: DCE), 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy: DCM), 무증상(잠재적) CHF, 무증상 DCM, 만성 심장판막증을 포함한다. 심장 기능장애는 쇼크, 위 확장, 축염전증, 및 심근 허혈과 관련될 수 있다. 이들 병태 중에서, 만성 심장판막증(chronic valvular heart disease: CVHD)(또한 점액종성 판막 변성으로서 공지됨)이 가장 흔하다.

CVHD은 수컷견보다는 암컷견에서 더 흔하며, 우방실판 또는 삼천판이 약 30%의 경우에 연루되긴 하지만, 보통 좌방실판 또는 승모판에 영향을 미친다. CVHD의 유병률은 대형견도 영향받을 수는 있지만, 예를 들어 체중이 20㎏ 미만인 소형견에서 훨씬 더 높다. CVHD의 원인은 알려져 있지 않다.

수의 내과학 아메리컨 컬리지(American College of Veterinary Internal Medicine: ACVIM)는 심부전의 기능적 클래스에 대해 4단계로 시작하는 2009년에 CVHD에 관한 합의된 견해(consensus statement)를 발표하였다, 즉:

클래스 I은 무증상 심장병을 지니는 환자를 설명함;

클래스 II는 과격한 운동 동안에만 임상적 징후를 야기하는 심장병을 지니는 환자를 설명함;

클래스 III은 일상적인 매일의 활동 또는 약한 운동에 의한 임상적 징후를 야기하는 심장병을 지니는 환자를 설명함; 및

클래스 IV는 휴식 시조차 중증의 임상적 징후를 야기하는 심장병을 지니는 환자를 설명함.

CVHD의 치료를 위한 ACVIM 합의된 권장사항은 심장수축성 혈관확장제의 투여를 포함한다. ACVIM은 클래스 III CVHD의 급성 병원 기반 및 만성 가정 기반 치료를 위해 심장수축성 혈관확장제인 피모벤단의 1일 2회 투여를 권장하였다.

ACVIM 합의된 권장사항은 또한 피모벤단에 의한 치료에 추가로, 이뇨제인 퓨로세마이드(furosemide)에 의한 만성의 클래스 III CVHD의 치료를 포함한다. 이뇨제는 급성치료와 만성 치료 둘 다에 대해 권장된다. CVHD의 급성 치료를 위해, 퓨로세마이드와 피모벤단의 조합물이 바람직하다.

ACVIM 합의된 권장사항은 앤지오텐신 전환효소(ACE) 저해제(ACE-I), 예컨대 에날라프릴을 이용하는 CVHD의 만성 치료를 포함한다. ACE-I 효능 및 안전성을 뒷받침하는 증거는 CVHD의 만성 치료에 대해서 보다는 클래스 III CVHD의 급성 치료에 대해 덜 명확하다. 추가적으로, ACE-I는 고혈압의 치료에서 유용하다.

클래스 III CVHD의 만성 치료에 대해 바람직한 ACVIM 합의는 피모벤단, 퓨로세마이드 및 ACE-I 중 하나 이상의 투여이다.

심장 질환 및/또는 고혈압의 상당한 문제를 고려하여, 이러한 병태의 치료에서 유용한 활성제의 개선된 제형을 개발할 지속적인 필요가 있다.

제1 양상에서, 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제, 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형이 제공된다.

제2 양상에서, 유효량의 심장수축성 혈관확장제와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형이 제공된다.

제3 양상에서, 유효량의 앤지오텐신 전환효소 저해제와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형이 제공된다.

제4 양상에서, 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형이 제공된다.

제형은 이뇨제 또는 칼슘 채널 차단제와 같은 하나 이상의 추가적인 활성제를 포함할 수 있다.

제5 양상에서, 상기 정의한 제형을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 심장 질환 및/또는 고혈압을 치료하는 방법이 제공된다.

또한 심장 질환 및/또는 고혈압의 치료를 위한 액체 제형의 제조에서, 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물의 용도가 제공된다.

또한 심장 질환 및/또는 고혈압의 치료에서 사용을 위한 상기 정의한 제형이 제공된다.

또한 심장 질환 및/또는 고혈압의 치료에서 사용을 위한 상기 정의한 제형의 용도가 제공된다.

심장 질환은 원발성 및 속발성 심장병을 포함한다. 원발성 심장병은 울혈성 심부전(CHF), 급성 CHF, 만성 CHF, 대상부전 심내막증(DCE), 확장성 심근병증(DCM), 무증상(잠재적) CHF, 무증상 DCM, 및 만성 심장판막증, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 속발성 심장병은 마취, 쇼크, 위 확장, 축염전증, 심근허혈 및 신장 허혈 동안 심혈관계 기능장애 및 감소된 신관류, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

고혈압은 흔히 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템(renin-angiotensin-aldosterone system: RAAS)의 활성화와 관련된다. 고혈압과 관련된 장애는 부신피질 기능항진증, 갑상선 기능 항진증, 크롬친화성 세포종, 원발성 고알도스테론증, 진성 당뇨병, 및 신장병, 또는 이들의 조합을 포함한다.

제6 양상에서, 유효량의 심장수축성 혈관확장제 및/또는 앤지오텐신 전환효소 저해제와 프로필렌 글라이콜을 혼합하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 제형의 제조를 위한 방법이 제공된다.

제7 양상에서, 유효량의 심장수축성 혈관확장제를 포함하는 제1 제형, 및 유효량의 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 키트가 제공되되, 제1 제형과 제2 제형은 별도로 보유되며, 제1 제형과 제2 제형 중 적어도 하나는 프로필렌 글라이콜을 포함한다.

제8 양상에서, 유효량의 심장수축성 혈관확장제 또는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는 제1 제형 및 추가적인 활성제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 키트가 제공되되, 제1 제형과 제2 제형은 별도로 보유되며, 제1 제형과 제2 제형 중 적어도 하나는 프로필렌 글라이콜을 포함한다.

도 1은 시험용 수의과적 제품(Investigational Veterinary Product: IVP) 및 참조 수의과적 제품(Reference Veterinary Product: RVP)의 경구 투여 후에 개에서 혈장 피모벤단 사이의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 2는 별개의 생체내 시험으로부터 피모벤단을 함유하는 상업적 수의과적 제품(Commercial Veterinary Product: CVP)에 비교한 다른 IVP와의 도 1에서와 같은 유사한 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 3은 피모벤단 및 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형, 및 프로필렌 글라이콜 없이 피모벤단을 포함하는 액체 제형의 경구 투여 후에 개에서 혈장 피모벤단 농도 간의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 4는 피모벤단과 ACE-I의 조합물을 함유하는 2가지 시험용 수의과적 제품 및 활성 성분으로서 피모벤단을 함유하는 상업적 수의과적 제품의 경구 투여 후에 개에서 혈장 피모벤단 농도 간의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 5는 피모벤단과 에날라프릴을 함유하는 시험용 수의과적 제품 및 피모벤단 없이 에날라프릴을 함유하는 상업적 수의과적 제품의 경구 투여 후에 개에서 혈장 에날라프릴 농도 간의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 6은 도 5의 IVP 및 CVP의 경구 투여 후에 개에서 혈장 에날라프릴라트(enalaprilat) 농도 간의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 7은 프로드러그 에날라프릴의 활성 에날라프릴라트로 생체내 전환을 입증하는 도 5 및 도 6의 IVP의 경구 투여 후에 에날라프릴 및 에날라프릴라트의 혈장 농도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 8은 피모벤단과 베나제프릴을 함유하는 IVP4, 피모벤단 없이 베나제프릴을 함유하는 IVP3, 및 피모벤단 없이 베나제프릴을 함유하는 상업적 수의과적 제품(CVP2)에서 혈장 베나제프릴 농도의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 9는 도 8에 대해 기재한 바와 같은 IVP4, IVP3 및 CVP2의 혈장 베나제프릴 농도의 비교를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 10은 프로드러그 베나제프릴의 활성 베나제프릴라트(benazeprilat)로 생체내 전환을 입증하는 IVP3의 경구 투여 후에 베나제프릴 및 베나제프릴라트의 혈장 농도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 11은 프로드러그 베나제프릴의 활성 베나제프릴라트로의 생체내 전환을 입증하는 IVP4의 경구 투여 후에 베나제프릴 및 베나제프릴라트의 혈장 농도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.

액체 제형

일 양상은 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제, 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형을 제공한다.

제형은 치료가 필요한 대상체, 예컨대 개 또는 고양이에 대한 경구 혹은 비경구 투여에 적합하고, 심장 질환 및/또는 고혈압의 급성 또는 만성 치료를 위해 사용될 수 있다. 경구 투여는 일반적으로 만성 요법에 대해 바람직한 반면, 비경구 투여는 급성 치료에 대해 바람직할 수 있다. 따라서, 액체 제형은 수의과적 또는 인간 약제학적 제형의 형태일 수 있다.

일 양상은 유효량의 심장수축성 혈관확장제와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형을 제공한다.

심장수축성 혈관확장제의 예는 피모벤단이다. 본 발명 전에, 피모벤단이 경구 고체 제형 또는 주사용 수성 제형으로서 이용가능하였다. 이들 제형은 종종 투여하기가 어렵다. 이는 특히 만성 병태, 예컨대 CVHD의 치료에서 문제가 되는데, 종종 동물의 나머지 수명 동안 약물 요법을 투여할 필요가 있기 때문이다.

예를 들어, 개 또는 고양이에 대한 정제의 투여는 종종 대상체가 정제를 삼키기 꺼려하는 것 때문에 아주 힘든 것이다. 또한 주사, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 경로를 통한 약물 요법의 투여는 임의의 의학적 훈련을 받은 적이 없는 동물 소유자가 하기 어려우며, 다수의 가능한 합병증을 초래할 수도 있다. 더 나아가, 투약이 어려운 대상체는 치료에 의해 스트레스를 받을 가능성이 있고, 후속적으로 그들의 임상적 심장 질환의 관리는 최상은 아닐 것이다. 또한, 동물이 소유자 또는 관리자가 투여를 주저해서 동물에게 투약이 어렵다면, 치료 및 순응은 낮을 것이고, 심장 질환의 최적 관리보다 더 적게 첨가될 것이다.

놀랍게도 심장수축성 혈관확장제와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형은 예상치 못하게 유리한 특성을 가지는 것이 발견되었다. 이와 관련하여, 피모벤단과 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형은 안정하고 경구적으로 생체이용가능한 제형을 제공하는 것으로 발견되었다.

피모벤단은 (RS)-6-[2-(4-메톡시페닐)-1H-벤즈이미다졸-5-일]-5-메틸-4,5-다이하이드로피리다진-3(2H)-온이고, 다음의 구조를 가진다:

피모벤단은 수 중에서 고도로 불용성인 치환된 벤즈이미다졸이다. 예를 들어, 1g의 피모벤단을 10,000㎖의 물에 용해시킨다. 이 용해도는 pH 의존적인 것으로 알려져 있고, 용해도는 pH 7에서 100㎖ 당 0.1㎎(또는 1,000,000㎖ 당 1g)이다. 이들 용해도는 유효량의 약물을 지니는 용액을 생성하기에는 너무 낮다. 추가로, 대상체 위의 pH는 일반적으로 낮지만, 예를 들어, 개에 대해 약 pH 1 내지 2이지만, 개개 대상체 위 pH는 변할 수 있으며, 예를 들어 개의 위 pH는 약 1 내지 약 8로 변할 수 있는데, 이는 pH 측정이 금식 또는 섭식 상태 동안 취해졌는지 여부와 같은 인자에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 본 발명 전에, 위에서 피모벤단의 용해도는 투여된 제형에 시트르산의 첨가에 의해 증가되는 것으로 알려져 있었다. 따라서, 피모벤단의 생체이용가능한 형태를 제공하기 위해, 시트르산을 포함하는 피모벤단의 고체 제형이 제조되었다.

대안적으로, 피모벤단의 수용액에 대한 증가된 농도의 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPβCD)의 첨가는 pH 5 초과에서 수성 제형 중에서 0.5 내지 1.5㎎/㎖의 농도로 피모벤단의 용해도를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 그러나, pH 3 내지 5에서, HPβCD의 첨가는 피모벤단의 수성 용해도를 효과적으로 증가시키지 않는다. 이러한 수성 제형은 피모벤단의 정맥내(IV) 및/또는 피하(SC) 투여에 유용하다.

결과적으로, 본 발명 전에, 시트르산 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 첨가제는 피모벤단의 낮은, 그리고 pH 의존적인 수성 용해도 때문에 안정하고 생체이용가능한 피모벤단 제형을 성공적으로 제조하는데 필요한 것으로 생각되었다.

본 명세서에 기재되는 바와 같이, 피모벤단의 액체 제형은 안정하게 제조될 수 있고, 용이하고 빠르게 전신으로 흡수되거나 생체이용가능한 피모벤단의 공급원인 한편, 시트르산 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 첨가를 필요로 하지 않는 것으로 발견되었다.

액체 제형은 동물에 약물을 투여하였을 때, 고체 제형 이상으로 이점을 가진다. 예를 들어, 대부분의 경우에 동물이 씹거나 또는 일부 경우에 삼키는 것을 필요로 하지 않고, 예를 들어 주사기 또는 다른 투약 장치로부터 동물의 입 안으로 용량을 빠르게 전달함으로써 동물에 대해 액체 형태로 활성제를 투여하는 것이 더 용이하다. 또한 고정된 용량을 함유하는 정제 및 캡슐에 비해, 피모벤단이 투여되는 양은, 투여하는 액체 제형의 적절한 용적을 선택함으로써 대상체의 체중에 따라 용이하게 조절될 수 있다.

본 발명자들은 놀랍게도 심장수축성 혈관확장제, 예컨대 피모벤단의 안정한 용액이 시트르산 또는 사이클로덱스트린 없이 프로필렌 글라이콜을 사용하여 형성될 수 있다는 것을 발견하였다. 예상치 못하게, 이러한 액체 제형은 생체내 pH 수준과 일치되는 pH 범위에 거쳐 수용액 중에서 양호한 용해도의 피모벤단을 제공한다. 본 발명자들은 또한 이러한 액체 제형이 경구로 생체이용가능한 심장수축성 혈관확장제를 제공하는 것을 발견하였다.

시트르산은 개와 같은 동물에 대해 불쾌한 맛을 만든다. 결과적으로, 시트르산 함유 정제는 개에 대해, 종종 향미 증진 물질의 사용에 의해 만족스럽게 가려지지 않는 불쾌한 맛을 가진다. 따라서, 피모벤단의 안정한 제형이 시트르산 없이 프로필렌 글라이콜을 사용하여 제조될 수 있다는 발견은 개 또는 고양이와 같은 동물에 대해 더 맛 좋은 제형을 제공하는 이점을 가진다. 이는 동물에 대한 피모벤단 제형 투여의 용이함을 크게 개선시키며, 또한 치료의 장기간 유지를 도울 수 있다.

pH 3 내지 5에서 수 중에서 HPβCD를 포함하는 제형 중의 피모벤단의 용해도는 낮다. 이러한 제형은 피모벤단의 수성 용해도가 넓은 pH 범위에 걸쳐 유지되지 않기 때문에 경구 투여에 적합하지 않을 수 있다.

따라서, HPβCD 없이 프로필렌 글라이콜을 사용하여 피모벤단의 안정한 제형이 제조될 수 있다는 본 발명자에 의한 발견은 경구로 생체이용가능하고, 또한 비경구적 투여에 적합할 수 있는 제형을 제공하는 이점을 가진다. 이는 대상체에 대한 피모벤단 제형의 투여를 도울 수 있고, 또한 심장 질환, 예를 들어 CHF 또는 CVHD의 장기간 치료의 유지를 도울 수 있다.

액체 제형은 용액 혹은 에멀전으로 이루어지거나 또는 용액 혹은 에멀전을 포함할 수 있다. 용액은 액체 담체 중에 용해된 1종 이상의 성분을 포함한다. 에멀전은 다른 액체 중에서, 전형적으로 유화제의 도움에 의해 현탁된 액체를 포함한다. 마이크로에멀전은 육안 검사 시 맑은 열역학적으로 안정한 용액이다. 일부 마이크로에멀전에 대해, 1종 이상의 성분은 입자 크기가 너무 작아서 눈으로 관찰할 수 없는 액체 담체 중에서 현탁될 수 있다.

심장수축성 혈관확장제는 치료가 필요한 대상체에 투여할 때, 긍정적인 변역성 효과(inotropic effect) 및 혈관확장 효과를 생성할 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. 예를 들어, 심장수축성 혈관확장제는 피모벤단, 레보시멘단, 암리논, 에녹시몬, 밀리논, 올프리논 또는 베스나리논일 수 있다. 전형적으로, 심장수축성 혈관확장제는 피모벤단일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "심장수축성 혈관확장제"는 피모벤단, 이의 약제학적으로 및/또는 수의과적으로 허용가능한 염, 유도체, 대사물질, 입체이성질체 또는 프로드러그를 포함한다.

상기 언급한 대상체는 심장수축성 혈관확장제에 의한 치료가 유리할 수 있는 인간 또는 어떤 동물일 수 있다. 동물은 포유류, 전형적으로 반려 동물, 예컨대 개, 말 또는 고양이일 수 있지만, 또한 다른 포유류 종일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 동물이라는 용어는 개, 고양이, 기니 픽, 햄스터, 말, 소, 염소, 양 등과 같은 반려 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 전형적으로, 대상체는 개, 말 또는 고양이, 가장 전형적으로는 개 또는 고양이이다. 그러나, 이러한 치료가 필요한 동물은 또한 원숭이, 코끼리, 기린 및 기타 유제류(ungulates), 곰, 마우스 및 다른 소형 포유류와 같은 동물원 동물을 포함할 수 있다.

액체 제형의 바람직한 실시형태에서, 심장수축성 혈관확장제는 피모벤단, 이의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 대사물질이다.

약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염의 경우에, 이들은, 예를 들어, 클로라이드, 설페이트, 포스페이트, 다이포스페이트, 브로마이드 및/또는 나이트레이트 염과 같은 무기염을 포함한다. 더 나아가, 본 발명의 제형은 또한, 예를 들어 말레이트, 말레에이트, 퓨마레이트, 타트레이트, 숙시네이트, 에틸숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 아스코베이트, 파라-톨루엔설포네이트, 팔모에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 에스톨레이트, 글루셉테이트 또는 락토바이오네이트 염과 같은 유기염을 함유할 수 있다. 동시에, 대응하는 염은, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 암모늄과 같은 약제학적으로 허용가능한 양이온을 함유할 수 있다.

심장수축성 혈관확장제는 전체 제형의 약 0.01중량% 내지 약 50중량%, 약 0.01중량% 내지 약 45중량%, 약 0.01중량% 내지 약 40중량%, 약 0.01중량% 내지 약 35중량%, 약 0.01중량% 내지 약 30중량%, 약 0.01중량% 내지 약 25중량%, 약 0.05중량% 내지 약 50중량%, 약 0.05중량% 내지 약 35중량%, 약 0.05중량% 내지 약 25중량%, 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 0.1중량% 내지 약 35중량%, 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 약 1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 35중량%, 약 1중량% 내지 약 25중량%, 약 0.01중량% 내지 약 20중량%, 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 3중량% 내지 약 25중량%, 약 3중량% 내지 약 50중량% 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 심장수축성 혈관확장제는 전체 제형의 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.1, 0.05 또는 0.01중량% 이하의 양으로 존재한다.

제형은 또한 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 프로필렌 글라이콜은 분자식 C₃H₆(OH)₂를 가진다.

본 발명자는 놀랍게도, 심장수축성 혈관확장제와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형이 개에서 피모벤단의 상업적으로 입수가능한 고체 제형의 생체이용가능성과 비슷하고, 일부 경우에 더 우수한 생체이용가능성을 가진다는 것을 발견하였다. 특히, 본 명세서에 기재된 생체이용가능성 연구에서 나타낸 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 고체 피모벤단 제형과 달리, 본 발명의 액체 제형은 효과적인 경구 생체이용가능성을 나타내기 위해 시트르산을 필요로 하지 않는다. 본 명세서에 기재된 생체이용가능성 연구에서의 액체 제형 중 어떤 것도 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린을 포함하지 않는다.

본 발명자들은 또한 피모벤단과 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형이 프로필렌 글라이콜 없이 피모벤단을 포함하는 액체 제형보다 개에서 경구 투여 후 생체이용가능한 피모벤단을 더 효과적으로 제공한다는 것을 발견하였다, 예를 들어, 실시예 3 및 도 3 참조.

프로필렌 글라이콜은 전체 제형의 약 0.05중량% 내지 약 99.99중량%, 약 0.05중량% 내지 약 99.9중량%, 약 0.05 내지 약 99중량%, 약 0.05중량% 내지 약 97중량%, 약 0.05중량% 내지 약 55중량%, 약 0.05중량% 내지 약 50중량%, 약 0.05중량% 내지 약 65중량%, 약 5중량% 내지 약 99.99중량%, 약 10중량% 내지 약 99.99중량%, 약 20중량% 내지 약 99.99중량%, 약 5중량% 내지 약 60중량%, 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 10중량% 내지 약 50중량%, 또는 적어도 20중량%의 양에서 존재할 수 있다. 예를 들어, 프로필렌 글라이콜은 전체 제형의 적어도 65, 60, 65, 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.75, 0.5, 0.2, 0.1 또는 0.05중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 명세서에 언급된 프로필렌 글라이콜의 임의의 양은 본 명세서에 언급된 심장수축성 혈관확장제, 예컨대 피모벤단의 임의의 양과 함께 사용될 수 있으며, 단, 충분한 프로필렌 글라이콜이 선택된 양의 심장수축성 혈관확장제를 용해시키는데 사용된다.

예를 들어 피모벤단을 이용하는, 특히 급성 CHF의 치료를 위해서뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 다른 치료적 용도를 위한 일반적인 치료적으로 유효한 표적 용량은 약 0.05 내지 1.0㎎ 피모벤단/㎏ 동물 체중/일, 전형적으로는 약 0.1 내지 0.5㎎ 피모벤단/㎏ 동물 체중/일, 훨씬 더 전형적으로는 약 0.5㎎ 피모벤단/㎏ 동물 체중/일이다. 1일 용량은 전형적으로는 2회의 동일한 용량으로서 그리고 몇몇 경우에 거의 동일한 간격의 시간 간격으로 3회 용량으로 분할되고 주어진다. 약물 제품 내 피모벤단의 목표 농도는 적절하게는 5.0㎎/㎖으로 시작되어 안전하고 균일한 용적으로 투여되게 하여야 한다. 예를 들어, 10㎏의 체중을 지니는 개는 2.5㎎의 피모벤단을 함유하여 정확하게 0.5㎖ 용량을 수용하였다. 당업자는 체중 및 동물의 품종 및 다른 고려사항, 예를 들어, 이미 존재하는 조건, 동물의 식이요법, 구체적 질환 상태 및 종합적 증상 등에 따라서 액체 제형의 양을 용이하게 조절할 수 있다. 추가로, 당업자는 투약 권장량 및 실행과 함께 동물의 질환 상태 및 중증도에 따라서 다른 심장수축성 혈관확장제에 대해 필요한 용량을 용이하게 결정할 수 있다.

개에서 클래스 III CVHD의 만성 치료를 위한 ACVIM 합의된 권장사항은 피모벤단과 ACE-I, 예를 들어, 에날라프릴, 또는 다른 적합한 ACE-I, 예컨대 베나제프릴과의 병용 치료를 포함하다.

본 발명자들은 ACE-I와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 제형이 투여 후에 동물, 특히 개에서 경구로 생체이용가능한 양의 ACE-I를 제공한다는 것을 발견하였다.

따라서, 일 양상은 유효량의 앤지오텐신 전환효소 저해제와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형을 제공한다.

레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)은 복합체이며, 활성화될 때 혈압의 상승을 초래한다. 앤지오텐신 II은 혈관 수축을 야기하는 RAAS에 연루된 강력한 혈압 조절제이다. 따라서 앤지오텐신 II 수준을 낮추는 것은 RAAS의 이런 양상을 불활성화함으로써 혈압을 감소시키는 것을 돕는다. 앤지오텐신 전환효소(ACE)는 앤지오텐신 I의 앤지오텐신 II로의 전환을 촉매한다. 따라서, ACE의 저해는 인간과 동물에서 똑같이 혈압을 낮추는 유효한 혈압강하제가 되는 것으로 나타났다. 추가로, RAAS 활성화는 개 및 고양이와 같은 동물에서 고혈압에 대한 주된 원인 중 하나이기 때문에, ACE-I는 동물에 고혈압이 존재할 때 초기 요법으로서 권장된다.

추가로, 혈압의 감소는 종종 CHF 및 CVHD와 같은 심장 병태의 치료에서 유용하다.

에날라프릴은 ACE의 저해제인 에날라프릴라트의 경구 활성인 프로드러그이다. 에날라프릴 및 에날라프릴라트는 다음의 각각의 구조를 가진다:

베나제프릴은 ACE의 다른 저해제인 베나제프릴라트의 경구 활성인 프로드러그이다. 베나제프릴 및 베나제프릴라트는 다음의 각각의 구조를 가진다:

본 명세서에 사용되는 바와 같은 앤지오텐신 전환효소 저해제(ACE-I)에 대한 언급은 ACE-I의 프로드러그 또는 ACE-I의 활성 형태 중 하나에 대한 언급이라는 것이 인식될 것이며, 즉, 이는 에날라프릴과 에날라프릴라트, 베나제프릴과 베나제프릴라트, 이들의 약제학적으로 및 수의과적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 다른 적합한 ACE-I는 알라세프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 이미다프릴, 모엑시프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란도라프릴, 조페노프릴, 캅토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴 및 이들의 약제학적으로 및 수의과적으로 허용가능한 염, 및 이들의 프로드러그 또는 대응하는 활성 형태, 또는 이들의 조합물을 포함한다.

앤지오텐신 전환효소는 전체 제형의 약 0.01중량% 내지 약 50중량%, 약 0.01중량% 내지 약 45중량%, 약 0.01중량% 내지 약 40중량%, 약 0.01중량% 내지 약 35중량%, 약 0.01중량% 내지 약 30중량%, 약 0.01중량% 내지 약 25중량%, 약 0.05중량% 내지 약 50중량%, 약 0.05중량% 내지 약 35중량%, 약 0.05중량% 내지 약 25중량%, 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 0.1중량% 내지 약 35중량%, 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 약 1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 35중량%, 약 1중량% 내지 약 25중량%, 약 0.01중량% 내지 약 20중량%, 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 3중량% 내지 약 25중량%, 약 3중량% 내지 약 50중량% 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 앤지오텐신 전환효소 저해제는 전체 제형의 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.1, 0.05 또는 0.01중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.

프로필렌 글라이콜은 상기 기재한 것과 유사한 양으로 존재할 수 있다. 상기 기재한 바와 같은 프로필렌 글라이콜의 임의의 양은 상기 기재한 ACE-I의 임의의 양과 함께 사용될 수 있으며, 단 충분한 프로필렌 글라이콜이 선택된 양의 ACE-I를 용해시키는데 사용될 수 있다.

특히 클래스 III CVHD의 만성 치료를 위해서뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 바와 같은 어떤 다른 치료적 용도를 위한 ACE-I의 일반적인 치료적으로 유효한 표적 용량은 약 0.05 내지 1.0㎎ ACE-I/㎏ 동물 체중/일, 전형적으로는 약 0.1 내지 0.5㎎ ACE-I/㎏ 동물 체중/일, 훨씬 더 전형적으로는 약 0.5㎎ ACE-I/㎏ 동물 체중/일이다. 1일 용량은 전형적으로 물 섭취 후 단일 용량으로서 주어지지만, 그러나, 중증의 경우에 하루의 과정에서 거의 동일한 간격의 시간 간격에서 2 또는 3회 용량으로서 투여될 수 있다. 약물 제품에서 ACE-I의 표적 농도는 적절하게는 5.0 내지 10㎎/㎖에서 시작해서 선택된 ACE-I에 따라 안전하고 균일한 용적으로 투여되게 하여야 한다. 예를 들어, 10㎏의 체중을 지니는 개는 2.5㎎ 또는 5.0㎎의 ACE-I를 함유하여 정확하게 0.5㎖ 용량을 수용하였다. 당업자는 체중 및 동물의 품종 및 다른 고려사항, 예를 들어, 이미 존재하는 조건, 동물의 식이요법, 구체적 질환 상태 및 종합적 증상 등에 따라서 액체 제형의 양을 용이하게 조절할 수 있다. 추가로, 당업자는 투약 권장량 및 실행과 함께 동물의 질환 상태 및 중증도에 따라서 구체적 ACE-I의 유효량을 투여하는데 필요한 용량을 용이하게 결정할 수 있다.

예를 들어, 개에서 클래스 III CVHD의 만성 치료를 위한 에날라프릴의 권장 투약량은 약 0.5㎎/㎏, PO q12h이다. 에날라프릴에 대한 권장 투약량은 0.25 내지 0.5㎎/㎏, PO q12h 또는 q24h이다. 유사하게는, 베나제프릴에 대해 권장되는 투약량 범위는 0.25 내지 0.5㎎/㎏, PO q12h 또는 q24h이다.

본 명세서에 기재되는 심장수축성 혈관확장제 액체 제형과 유사하게, 비인간 동물, 예컨대 개 또는 고양이에 대해 액체 제형의 전달을 통한 ACE-I의 투여는 다른 투여 형태, 예를 들어 정제를 통해서보다 종종 더 용이한 것으로 인식될 것이다. 추가로, 본 발명 전에 ACE-I의 상업적으로 입수가능한 비수용성의 경구적으로 이용가능한 레디-투-유즈(ready-to-use) 액체 제형은 없었다. 개 또는 고양이와 같은 동물에서 만성 심장 병태의 유지를 위해, 레디-투-유즈의 경구적으로 이용가능한 액체 제형이 바람직하다.

본 명세서에 기재되는 바와 같이, 본 발명자들은 심장수축성 혈관확장제, ACE-I와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 제형이 공개된 치료적 범위 내에서 활성 심장수축성 혈관확장제 및 ACE-I의 혈장 수준을 제공한다는 것을 발견하였다.

따라서, 일 양상은 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형을 제공한다.

심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 레디-투-유즈 액체 제형의 공급은, 액체 제형의 동물에 대한 활성제의 투약의 용이함에 있어서 다른 제형 유형에 비해 상기 기재한 이유 때문에 유리하다. 추가로, 심장수축성 혈관확장제 및 앤지오텐신 전환효소 저해제는 종종 심장 질환의 치료에서 조합물로서 투여되기 때문에, 이 제형은 치료와의 순응 및 치료의 유지를 도울 수 있다.

조합물 제형은 상기 기재한 것과 유사한 양으로 프로필렌 글라이콜, 심장수축성 혈관확장제 및 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함한다. 당업자는 특정 작용제가 선택되는 권장되는 투약량에 기반하여 조합 제형에 포함을 위해 각각의 활성에 대한 양을 용이하게 결정할 것이다. 추가로, 투여되어야 하는 조합물 제형의 양은 각 활성의 농도에 기반하여 용이하게 인식될 것이고, 상기 기재한 인자, 예컨대 동물 체중, 질환 상태 및 중증도 등에 따라서 조절될 수 있다.

본 명세서에 기재된 제형은 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 부형제(들)를 추가적으로 포함할 수 있다. 부형제는 액체 투약 형태를 위한 임의의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 부형제일 수 있다. 제형에 존재할 수 있는 부형제는 계면활성제, 증점제, 향미 증진제, 보존제, 용매 또는 이들의 조합물을 포함한다.

예를 들어, 제형은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 동일한 분자 내에 친수성과 소수성 영역을 둘 다 함유하여, 그것들이 수성과 비수성 상 사이의 계면 장력을 감소시켜 혼합이 일어날 수 있게 하는 화합물이다. 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양성 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제일 수 있거나, 또는 이러한 계면활성제의 조합물이 사용될 수 있다. 음이온성 계면활성제는 알루미늄 모노스테아레이트, 칼슘 스테아로일-락틸레이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 코코일 이세티오네이트, 나트륨 코코일 사르코시네이트, 나트륨 라우릴설페이트, 나트륨 라우로일 이세티오네이트 또는 나트륨 코코일 이세티오네이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 나트륨 올레이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 스테아로일-락틸레이트 및 황산화된 피마자 오일을 포함한다. 양이온성 계면활성제는 톤조늄 브로마이드를 포함한다. 양성 계면활성제는 아미노카복실산, 아미노프로피온산 유도체, 이미다졸린 유도체, 및 도디신을 포함한다. 비이온성 계면활성제는 아세토글라이세라이드, 다이에틸렌 글라이콜 에스터, 다이에틸렌 글라이콜 에터, 에틸렌 글라이콜 에스터, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 모노- 및 다이-에스터, 글라이세릴 모노카프릴로카프레이트, 글라이세릴 모노리놀레에이트, 글라이세릴 모노-올레에이트, 글라이세릴 스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에터, 마크로골/글라이세롤 에스터, 마크로골 6 글라이세릴 카프릴로카프레이트, 마크로골 20 글라이세릴 모노스테아레이트, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 마크로골 라우레이트, 마크로골 라우릴 에터, 마크로골 모노메틸 에터, 마크로골 올레에이트, 마크로골 올레일 에터, 마크로골 40 솔비톨 헵타올레에이트, 마크로골 스테아레이트, 마크로골글라이세롤 코코에이트, 노녹시놀, 옥토시놀, 올레일 올레에이트, 팔미트산, 폴록사머, 폴리옥실 피마자 오일, 폴리옥실 경화된 피마자 오일, 폴리솔베이트(예를 들어, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 20 등), 폴리비닐 알코올, 프로필렌 글라이콜 카프릴레이트, 프로필렌 글라이콜 다이아세테이트, 프로필렌 글라이콜 라우레이트, 프로필렌 글라이콜 모노팔미토스테아레이트, 킬라쟈(quillaia), 솔비탄 에스터, 수크로스 에스터, 트라이글라이세롤 다이아이소스테아레이트, 및 틸록사폴을 포함한다.

계면활성제는 전체 제형의 약 1중량% 내지 약 99중량%, 약 1중량% 내지 약 90중량%, 약 1중량% 내지 약 80중량%, 약 1중량% 내지 약 60중량%, 약 1중량% 내지 약 40중량%, 약 1중량% 내지 약 30중량%, 약 1중량% 내지 약 25중량%, 약 5중량% 내지 약 99중량%, 약 5중량% 내지 약 90중량%, 약 5중량% 내지 약 80중량%, 약 5중량% 내지 약 60중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 25중량%, 약 20중량% 내지 약 99중량%, 약 20중량% 내지 약 90중량%, 약 20중량% 내지 약 80중량%, 약 20중량% 내지 약 60중량% 또는 약 20중량% 내지 약 40중량%의 양으로 존재할 수 있다.

예를 들어, 제형은 점도 개질제를 포함할 수 있다. 점도 개질제는 액체 제형의 점도를 사용에 적합한 점조도로 개질시키는 어떤 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 물질일 수 있다. 따라서, 점도 개질제는 증점제 또는 시너일 수 있다. 점도 개질제는, 예를 들어 아카시아, 한천, 알긴산, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 카보머, 카멜로스, 카라기난, 셀룰로스, 세라토니아, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 에틸셀룰로스, 젤란검, 구아라프롤로스, 하이에텔로스, 하이메텔로스, 하이프롤로스, 하이프로멜로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 실리카스, 스테아릴 알코올 및 트래거캔스, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 전형적으로, 점도 개질제는 폴리에틸렌 글라이콜, 예컨대 PEG300, 폴리프로필렌 글라이콜, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 또는 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 이들의 조합물일 수 있다.

점도 개질제는 전체 제형의 약 0.05중량% 내지 약 50중량%, 약 0.05중량% 내지 약 30중량%, 약 0.05중량% 내지 약 10중량%, 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 0.1중량% 내지 약 30중량%, 약 0.1중량% 내지 약 10중량%, 약 1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 30중량%, 또는 약 1중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 제형은 향미 증진제를 추가적으로 포함할 수 있다. 향미 증진제는 치료가 필요한 대상체에 대해 제형의 향미를 증진시키는 임의의 물질 또는 혼합물일 수 있다. 향미 증진제는 감미제일 수 있다. 따라서, 향미 증진제는 당 대체물 또는 다른 향미제, 예컨대 닭고기 또는 쇠고기 향을 포함할 수 있다. 예를 들어, 향미 증진제는 아세설팜 칼륨, 알리탐, 아스파탐, 아스파탐 아세설팜, 벤즈알데하이드, 캬라멜, 사이클람산, 다이뷰틸 세바케이트, 에리트리톨, 에틸 아세테이트, 에틸 신남메이트, 에틸 말톨, 에틸 바닐린, 말톨, 글루탐산일나트륨, 네오헤스페리딘 다이하이드로칼콘, 네오탐, 라즈베리, 레드 체리, 사카린, 사프란, 스테비오사이드, 수크로스 옥타-아세테이트, 타우마틴, 테오브로마, 트라이뷰틸 아세틸시트레이트, 바닐라, 바닐린, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스 또는 글루코스, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 전형적으로, 향미 증진제는 아세설팜 칼륨 및 스테비오사이드, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

향미 증진제는 전체 제형의 약 0.1중량% 내지 약 40중량%, 0.1중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량% 또는 약 5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 제형은 또한 보존제를 포함할 수 있다. 보존제는 항산화제, 항미생물제, 자유 라디칼 제거제 또는 제형의 저장 수명을 연장시키는 임의의 다른 작용제일 수 있다. 예를 들어, 보존제는 벤조산, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 솔브산, 벤질 알코올, 브로노폴, 클로르뷰톨, 페녹시에탄올, o-페녹시에탄올, 클로르헥시딘염, 하이드록시벤조에이트 유도체, 페닐수은 염, 티오머살, 클로로크레졸, 크레졸, 페놀, 염화벤즈알코늄, 세트리마이드, 알파-토코페롤, 아스콜브산, 아스콜브산나트륨, 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 뷰틸화된 하이드록시톨루엔 또는 메타중아황산 나트륨, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 전형적으로, 보존제는 벤질 알코올, 페녹시에탄올, o-페닐에탄올 또는 페놀, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 더 전형적으로, 보존제는 벤질 알코올일 수 있다.

보존제는 전체 제형의 약 0.001중량% 내지 10중량%, 약 0.001 내지 약 1중량%, 약 0.01 내지 약 10중량% 또는 약 0.01중량% 내지 약 1중량%의 양으로 제형에서 존재할 수 있다.

본 발명의 제형은 또한 프로필렌 글라이콜에 추가로 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 용매는 글라이세롤, 에탄올, 프로판올, 뷰탄올, 아밀 아세테이트, 아밀렌 하이드레이트, 뷰틸렌 글라이콜, 글라이세롤 포몰, 헥실렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 예를 들어 PEG300, 글라이코퓨롤, 피롤리돈, 프로필렌 글라이콜 다이아세테이트, 또는 식물성 오일, 예컨대 카놀라 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 피넛 오일 등, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 전형적으로, 용매는 글라이세롤 또는 PEG300일 수 있다.

용매는 전체 제형의 약 1중량% 내지 약 99.94중량%, 약 1중량% 내지 약 90중량%, 약 1중량% 내지 약 75중량%, 약 1중량% 내지 약 70중량%, 약 1중량% 내지 약 65중량%, 약 1중량% 내지 약 60중량%, 약 1중량% 내지 약 50중량%, 약 7중량% 내지 약 99.94중량%, 약 7중량% 내지 약 90중량%, 약 7중량% 내지 약 75중량%, 약 7중량% 내지 약 70중량%, 약 7중량% 내지 약 65중량%, 약 7중량% 내지 약 60중량%, 약 7중량% 내지 약 50중량%, 약 15중량% 내지 약 99.94중량%, 약 15중량% 내지 약 90중량%, 약 15중량% 내지 약 75중량%, 약 15중량% 내지 약 70중량%, 약 15중량% 내지 약 65중량%, 약 15중량% 내지 약 60중량% 또는 약 15중량% 내지 약 50중량%의 양으로 제형에서 존재할 수 있다.

당업자는 부형제, 예를 들어, 향미 증진제, 예컨대 오렌지, 레몬 또는 라임향이 소량의 시트르산을 함유할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 부형제가 본 명세서에 기재된 액체 제형에 포함될 때, 시트르산의 양은, 경구 투여 후 동물에 대해 피모벤단과 같은 심장수축성 혈관확장제의 생체이용가능한 양을 제공하는데 필요한 양보다 적다. 이들 제형은 1:10의 피모벤단 대 시트르산의 비로 시트르산을 함유할 것이다.

따라서, 다른 양상은 피모벤단과 같은 심장수축성 혈관확장제를 포함하며, 시트르산과 같은 산성 용해도 증진제를 제외한 경구적으로 이용가능한 액체 제형을 제공한다. 실시형태에서, 이 양상에 따른 제형은 전체 제형의 약 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.05, 또는 0.01중량% 미만의 양으로 시트르산을 포함하며, 전형적으로는 시트르산이 없다.

부형제에 추가로, 본 발명의 제형은 또한 하나 이상의 추가적인 활성제(들)를 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "활성제"는 다음의 투여가 대상체에서 치료적 효과를 제공하며, 바꿔 말하면, 활성제가 약제학적 또는 수의학적 물질인 화합물에 관한 것이다. CFH, CVHD 또는 상기 논의한 다른 심장 병태와 같은 심장 질환의 치료를 위해, 피모벤단과 같은 심장수축성 혈관확장제 및/또는, 예를 들어 에날라프릴 또는 베나제프릴과 같은 ACE-저해제와 함께 투여될 수 있는 추가적인 활성제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 퓨로세마이드, 스피로놀락톤, 클로르탈리돈 또는 하이드로클로로티아자이드, 또는 이들의 조합물과 같은 이뇨제를 포함한다. 고혈압의 치료를 위해 ACE-저해제와 함께 투여될 수 있는 추가적인 활성제는, 예를 들어 암로다이핀과 같은 칼슘 채널 차단제를 포함한다.

추가적인 활성제는 전체 제형의 약 0.01중량% 내지 약 50중량%, 약 0.01중량% 내지 약 45중량%, 약 0.01중량% 내지 약 40중량%, 약 0.01중량% 내지 약 35중량%, 약 0.01중량% 내지 약 30중량%, 약 0.01중량% 내지 약 25중량%, 약 0.05중량% 내지 약 50중량%, 약 0.05중량% 내지 약 35중량%, 약 0.05중량% 내지 약 25중량%, 약 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 0.1중량% 내지 약 35중량%, 약 0.1중량% 내지 약 25중량%, 약 1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 35중량%, 약 1중량% 내지 약 25중량%, 약 0.01중량% 내지 약 20중량%, 0.1중량% 내지 약 50중량%, 약 1중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 50중량%, 약 3중량% 내지 약 25중량%, 약 3중량% 내지 약 50중량% 또는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있다.

일부 실시형태에서, 추가적인 활성제는 전체 제형의 50, 49, 48, 47, 46, 45, 44, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31, 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0.5, 0.3, 0.1, 0.05 또는 0.01중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.

추가적인 활성제의 상기 양 중 어떤 것은 임의의 양의 상기 정의한 심장수축성 혈관확장제 및/또는 ACE-I과 함께 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 심장수축성 혈관확장제, ACE-I 및 추가적인 활성제의 상대적 양은 각각의 상대적인 권장되는 투약량에 따라 선택될 수 있다.

실시형태에서, 액체 제형은 이뇨제, 예컨대 퓨로세마이드, 스피로놀락톤, 클로르탈리돈 또는 하이드로클로로티아자이드 또는 이의 수의과적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.

퓨로세마이드(때때로 프루세마이드(frusemide)라 지칭됨)는 다음의 화학식의 이뇨제이다:

퓨로세마이드는 루프이뇨제이며, 고혈압 및 부종의 치료에서의 그것의 용도가 기재되었다. 퓨로세마이드는 개에서 클래스 III CVHD의 급성 또는 만성 치료를 위해 권장된다. 급성 클래스 III CVHD에 대한 퓨로세마이드의 합의된 권장 투약량은 임상적 징후의 중증도 및 초기 용량, 예를 들어 약 1 내지 약 4㎎/㎏에 대한 반응과 연관되어야 한다. 만성 치료를 위해, 더 높은 투약량, 예를 들어 6㎎/㎏ q12h 이상, 또는 동물 환자가 편안함을 유지하는데 필요한 만큼이 권장된다.

"이뇨제"에 대한 언급은 이의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염, 또는 이의 프로드러그에 대한 언급을 포함하는 것으로 인식될 것이다. 적합한 이뇨제는 퓨로세마이드, 하이드로클로로티아자이드, 뷰메타나이드, 에타크리닌산, 토라세마이드, 클로로티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 클로르티알리돈, 스피로놀락톤, 트라이암테렌, 아밀로라이드, 이들의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합물을 포함한다.

본 발명의 액체 제형이 퓨로세마이드 또는 다른 이뇨제를 함유할 때, 당업자는 동물의 체중 및 품종 및 다른 고려사항, 예를 들어 이미 존재하는 조건, 동물의 식이요법, 구체적 질환 상태 및 종합적 증상 등에 따라서, 액체 제형의 투약량을 용이하게 조절할 수 있다. 추가로, 당업자는 권장 투약량 및 실행과 연관되는 동물의 질환 상태 및 중증도에 따라서 투여되어야 하는 구체적 이뇨제, 예를 들어, 퓨로세마이드에 대해 필요한 용량을 용이하게 결정할 수 있다.

다른 양상은 활성제 및 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형을 제공하되, 활성제는 심장수축성 혈관확장제, ACE-I, 이뇨제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

실시형태에서, 이 양상에 따른 액체 제형은 피모벤단, 에날라프릴, 베나제프릴, 퓨로세마이드, 하이드로클로로티아자이드 및 이들의 수의과적으로 및 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 활성제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 제형은 경구 투여에 적합하다. 경구 투여는 구강에 의해 치료가 필요한 대상체에 제형을 투여한 후에 활성제를 생체이용가능하게 되는 것을 의미한다. 심장수축성 혈관확장제를 포함하는 본 발명의 제형에 대해, 경구 투여 후에 심장수축성 혈관확장제의 유효량인 제형의 양이 생체이용가능하고, 동물 환자의 혈장에서 치료적 농도로 존재한다. ACE-I를 포함하는 본 발명의 제형에 대해, 경구 투여 후에, ACE-I의 활성 형태의 유효량이 생체이용가능하며, 동물 환자의 혈액 혈장에서 치료적 농도로 존재한다. 경구 또는 협측 점막, 위장관 또는 구강으로 투여될 때 약물 흡수를 위해 이용가능한 어떤 다른 경로를 통한 흡수가 포함된다.

바람직하게는, 본 발명의 액체 제형은 전체 pH 범위, 예를 들어, 약 1 내지 약 9에 걸쳐 물에 첨가될 때 맑은 용액을 형성한다. 예를 들어, 액체 제형은 pH 약 1 내지 약 2, 약 6 내지 약 8 또는 약 8 내지 약 9에서 물에 첨가될 때, 맑은 수용액을 형성한다. 이들 용액은 다양한 생물학적 환경의 pH 조건을 모방하며, 예를 들어 pH 8 내지 9는 구강의 pH를 모방하도록 의도되고, 약 pH 6 내지 8의 중성 pH는 소장을 모방하며, pH 약 1 내지 2는 위를 모방한다. 액체 제형이 물에 의해 이들 pH 범위 각각으로 조절되면서 맑은 용액을 형성할 때, 이는 피모벤단이 용액 중에 남아있다는 것과, 치료가 필요한 대상체에 경구 투여 후에 생체이용가능할 수 있다는 것을 나타낸다.

일부 실시형태에서, 제형은 멸균 주사용 수용액 또는 유성 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 해당되는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어 N-메틸피롤리돈과 혼합물로, 추가적인 프로필렌 글라이콜과 함께 비독성의 비경구적으로-허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 어떤 추가적인 첨가제 없이 적합할 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드를 포함하는 어떤 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산은 주사용 제형의 제조에서 사용된다. 주사용 제형은 볼루스 주사에 의해, 정맥내(IV)에 의해, 근육내(IM)에 의해 및/또는 피하(SC) 경로에 의해 투여될 수 있다.

따라서 일반적으로 액체 제형은 단독으로 또는 용액, 에멀전 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 액체 제형은 직접적으로 투여될 수 있거나, 또는 대안적으로 적합한 담체 또는 희석제에 의해 희석될 수 있다. 예를 들어, 담체 또는 희석제는 물, 글라이세롤, 알킬 벤조에이트, 밀납, 황산칼슘, 칸데릴라 왁스, 셀룰로스, 세토스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 세틸 에스터, 콜레스테롤, 코코넛 오일, 면실 오일, 크레아티닌, 덱스트레이트, 다이메틸 설폭사이드, 유화 왁스, 에리트리톨, 에틸 올레에이트, 글라이세릴 스테아레이트, 경질 지방, 경질 파라핀, 아이소프로필 미리스테이트, 아이소프로필 팔미테이트, 마크로골 모노메틸 에터, 액체 파라핀, 미정질 왁스, 미리스틸 알코올, 올레산, 올레일 알코올, 팜 오일, 폴리덱스트로스, 쉬어 버터, 실리콘, 연질 파라핀, 스쿠알란, 스테아릴 알코올, 테오브로마, 울 알코올, 양모지 및 식물성 지방 오일, 또는 이들의 조합물일 수 있다.

용액 및 현탁액은 일반적으로 수성일 것이며, 예를 들어 물 단독으로부터(예를 들어, 멸균 또는 무발열원수) 또는 물과 생리학적으로 허용가능한 공용매(예를 들어, 에탄올 또는 폴리에틸렌 글라이콜, 예컨대 PEG 400)로부터 제조된다.

이러한 용액 또는 현탁액은 다른 부형제, 예를 들어 보존제(예컨대 염화벤즈알코늄), 가용화제/계면활성제, 예컨대 폴리솔베이트(예를 들어 트윈(Tween) 80, 스팬(Span) 80, 염화벤즈알코늄), 완충제, 등장성 조절제(예를 들어, 염화나트륨), 흡수 증진제 및 점도 증진제를 추가적으로 함유할 수 있다. 현탁액은 현탁제(예를 들어, 미정질 셀룰로스 및 카복시메틸 셀룰로스 나트륨)를 추가적으로 함유할 수 있다.

원한다면, 활성 화합물의 지속 방출을 제공하는데 적합한 제형이 사용될 수 있다.

본 발명의 제형은 또한 직장으로 투여될 수 있다. 이들 실시형태에서, 제형은 대상체의 직장에 적용되며, 상기 기재한 바와 같이 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.

액체 제형은, 예를 들어 당업계에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 수의과적 조성물의 형태로 사용을 위해 제공될 수 있다. 이러한 수의과적 조성물의 예는 하기에 적합한 것들을 포함한다:

(a) 경구 투여, 외용, 예를 들어 드렌치(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액); 액체 충전 캡슐 또는 볼루스; 분말, 과립을 포함하는 정제 또는 본 명세서에 기재된 액체 제형을 포함하는 펠렛, 예를 들어 사료와 혼합하여 사용될 수 있음; 구강 내에 또는 혀에 적용을 위한 페이스트;

(b) 비경구 투여, 예를 들어 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액으로서;

(c) 국소 적용; 또는

(d) 직장으로 또는 질내로.

병용 요법을 용이하게 하기 위해, 상기 정의한 제형은 활성제의 조합물을 포함하는 키트의 부분으로서 제공될 수 있다.

따라서, 일 양상은 유효량의 심장수축성 혈관확장제를 포함하는 제1 제형, 및 유효량의 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 키트를 제공하되, 제1 제형과 제2 제형은 별도로 보유되고, 제1 제형과 제2 제형 중 적어도 하나는 프로필렌 글라이콜을 포함한다.

다른 양상은 유효량의 심장수축성 혈관확장제 또는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는 제1 제형 및 추가적인 활성제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 키트를 제공하되, 제1 제형과 제2 제형은 별도로 보유되고, 제1 제형과 제2 제형 중 적어도 하나는 프로필렌 글라이콜을 포함한다.

상기 정의된 키트의 심장수축성 혈관확장제 및/또는 앤지오텐신 전환효소 저해제는 본 명세서에 기재된 어떤 적합한 심장수축성 혈관확장제 또는 앤지오텐신 전환효소 저해제일 수 있다. 일 실시형태에서, 심장수축성 혈관확장제는 피모벤단 또는 이의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염이다. 다른 실시형태에서, 앤지오텐신 전환효소 저해제는 에날라프릴, 베나제프릴, 이의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제1 제형과 제2 제형은 용기 내에서 각각 별도로 보유될 수 있다. 용기는 제형을 저장하고, 조제하는데 적합할 수 있다. 저장에 적합한 용기는, 예를 들어 블리스터팩, 바이알, 앰플 등을 포함한다. 이러한 용기가 사용될 때, 키트는 디스펜서, 예컨대 주사기 또는 용적측정 표시가 있는 저장소를 추가적으로 포함할 수 있다. 액체 제형의 저장과 조제 둘 다에 적합한 용기는, 예를 들어 주사기, 용적측정 표시가 있는 저장소, 액체 제형으로 적신 스펀지 등을 포함한다.

일부 실시형태에서, 키트는 별개로, 순차적으로 또는 동시에 제1 제형과 제2 제형을 투여하는데 적합하다. 별개의, 순차적인 또는 동시 투여는 상이한 경로를 통한 투여를 포함하며, 예를 들어, 제1 제형은 경구로 투여될 수 있고, 제2 제형은 비경구로 투여될 수 있다. 추가로, 별개의 및 순차적인 투여는 상이한 시간에, 예를 들어 최대 6시간 간격으로, 일반적으로 서로 약 2시간 내에 제1 제형과 제2 제형을 동일 또는 상이한 경로에 의해 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 제1 제형과 제2 제형은 둘 다 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 이들 실시형태에서, 제1 제형과 제2 제형은 그들의 투여 전에 배합될 수 있다.

실시형태에서, 키트는 유효량의 추가적인 활성제를 포함하는 추가적인 제형을 포함한다. 전형적으로, 이 제형은 액체 제형이다.

추가적인 활성제는 퓨로세마이드, 클로르티알리돈, 하이드로클로로티아자이드 및 이들의 약제학적으로 또는 수의과적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 조합물을 포함하는 이뇨제, 예컨대, 상기 기재한 임의의 적합한 이뇨제일 수 있거나, 또는 상기 기재한 바와 같은 칼슘 채널 차단제를 포함할 수 있다. 대안적으로, 키트가 이미 이뇨제를 포함한다면, 키트가 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제 및 이뇨제의 조합물을 포함하도록, 추가적인 활성제는 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제 또는 칼슘 채널 차단제 중 어떤 하나일 수 있다.

다른 실시형태에서, 키트는 사용을 위한 설명서를 포함한다.

과정

액체 제형은 열을 가하면서, 또는 열을 가하지 않고, 유효량의 심장수축성 혈관확장제 및/또는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 프로필렌 글라이콜과 혼합한 다음, 원한다면, 상기 언급한 원하는 부형제 또는 추가적인 활성제 중 어떤 것을 계속해서 첨가함으로써 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 양상은 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제, 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물과 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형의 제조를 위한 방법을 제공하되, 유효량의 심장수축성 혈관확장제 또는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 프로필렌 글라이콜과 혼합하는 단계를 포함한다.

실시형태에서, 상기 방법은 다음의 부형제 중 하나 이상의 순차적인 첨가를 추가로 포함한다: 계면활성제, 점도 개질제, 향미 증진제, 보존제, 및 용매, 또는 이들의 조합물.

예를 들어, 다음의 프로토콜을 사용하여 하기를 함유하는 액체 제형을 제조할 수 있다:

심장수축성 혈관확장제 0.25g

프로필렌 글라이콜 23㎖

보존제 0.05㎖

점도 개질제 10㎖

향미 증진제 0.2g

계면활성제 0.3㎖

용매 50㎖까지

단계 1 프로필렌 글라이콜(15㎖) 중에 심장수축성 혈관확장제를 용해시키는 한편, 약 65℃까지 가열하는 단계.

단계 2 교반하면서 용매(5㎖)를 첨가하는 단계.

단계 3 교반하면서 보존제를 첨가하는 단계.

단계 4 교반하면서 점도 개질제를 첨가하는 단계.

단계 5 별도의 용기에서, 교반하면서 프로필렌 글라이콜(5㎖) 중에 향미 증진제를 용해시키는 단계.

단계 6 단계 5에서 제조한 용액을 단계 4에서 제조한 벌크 용액에 교반하면서 옮기는 단계.

단계 7 별개의 용기에서 프로필렌 글라이콜(3㎖) 및 용매(3㎖) 중에서 계면활성제를 분산시키고 용해시키는 단계. 용액을 벌크에 첨가하기 전에 약 65℃까지 가열하는 단계.

단계 8 단계 6에서 제조한 용액을 벌크와 합하는 단계. 맑아질 때까지 혼합하는 단계. 냉각시키는 단계.

단계 9 최종 배취 용적에 용매를 첨가하는 단계.

심장수축성 혈관확장제와 다른 활성제의 조합물을 포함하는 액체 제형을 비롯하여, 심장수축성 혈관확장제 이외의 활성제를 포함하는 액체 제형의 실시형태에서, 상기 기재한 방법은 필요하다면 가열하면서 또는 가열하지 않고 교반하면서 프로필렌 글라이콜 중에 활성제를 용해시키는 추가적인 단계를 포함한다. 추가적인 활성제의 첨가는 종종 상기 단계 1과 동시에 또는 바로 후에 수행될 것이다.

앤지오텐신 전환효소 저해제(ACE-I)와 프로필렌 글라이콜을 포함하는 실시형태에 대해, ACE-I는 상기 기재한 것과 유사한 방법에서 심장수축성 혈관확장제로 대체된다.

사용방법

제형은 질환의 치료에서 사용될 수 있되, 강심, 혈압 강하, 항염증 및 항혈전 물질은 치료적 이점을 가진다. 이러한 질환은 심장 질환 및 고혈압을 포함한다.

심장 질환은 원발성 및 속발성 심장병을 포함한다. 원발성 심장병은, 예를 들어, 울혈성 심부전(CHF), 급성 CHF, 만성 CHF, 대상부전 심내막증(DCE), 확장성 심근병증(DCM), 무증상(잠재적) CHF, 무증상 DCM, 및 만성 심장판막증, 또는 이들의 조합을 포함한다. 속발성 심장병은, 예를 들어 마취, 쇼크, 위 확장, 축염전증, 심근허혈, 및 신장 허혈, 또는 이들의 조합 동안 심혈관계 기능장애 및 손상된 신관류를 포함한다.

따라서, 일 실시형태는 치료가 필요한 대상체에 상기 정의한 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 원발성 또는 속발성 심장병을 치료하는 방법을 제공한다.

고혈압은 보통 상기 기재한 바와 같은 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활성화와 관련된다. 고혈압과 관련된 장애는 부신피질 기능항진증, 갑상선 기능 항진증, 크롬친화성 세포종, 원발성 고알도스테론증, 진성 당뇨병, 및 신장병, 또는 이들의 조합을 포함한다.

따라서, 일 실시형태는 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS)의 활성화와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

또한 심장 질환 및/또는 고혈압의 치료를 위한 액체 제형의 제조에서 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물의 용도가 제공된다.

또한 심장 질환 및/또는 고혈압의 치료에서 사용을 위한 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형이 제공된다.

또한 심장 질환 및/또는 고혈압을 치료하기 위한 프로필렌 글라이콜 및 유효량의 심장수축성 혈관확장제, 앤지오텐신 전환효소 저해제 또는 심장수축성 혈관확장제와 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합물을 포함하는 액체 제형의 용도가 제공된다.

일 실시형태에서, 원발성 심장병은 울혈성 심부전(CHF), 급성 CHF, 만성 CHF, 대상부전 심내막증(DCE), 확장성 심근병증(DCM), 무증상(잠재적) CHF, 무증상 DCM, 및 만성 심장판막증, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시형태에서, 속발성 심장병은 마취, 쇼크, 위 확장, 축염전증, 심근허혈, 및 신장 허혈, 또는 이들의 조합 동안 심혈관계 기능장애, 및/또는 손상된 신관류로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시형태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다.

일부 실시형태에서, 투여는 경구 투여이다. 반면, 나머지에서, 투여는 비경구 투여이다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 유효량의 활성제, 예컨대 심장수축성 혈관확장제, ACE-I 또는 이뇨제는, 선택된 구체적 활성제의 활성, 치료가 필요한 대상체의 체중 및 치료되어야 하는 병태의 유형 및 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 당업자는 치료가 필요한 대상체에 투여되는 유효량의 활성제, 예컨대 심장수축성 혈관확장제, ACE-I 또는 이뇨제를 용이하게 결정할 수 있을 것이고, 이 유효량에 기반하여, 본 발명의 제형이 투여되는 양을 결정할 것이다.

상기 기재한 바와 같이, 일반적인 치료적 유효량의 피모벤단은 동물 및 적용대상의 ㎏ 체중 당 약 0.2 내지 1.0㎎ 피모벤단이고, 전형적으로는 동물 및 적용대상의 ㎏ 체중 당 약 0.3 내지 0.6㎎ 피모벤단이며, 훨씬 더 전형적으로는 동물의 ㎏ 체중 당 약 0.5㎎ 피모벤단이다. 전형적으로, 1일 당 2 용량이 투여되며, 각각의 용량은 상기 언급한 유효량의 절반을 나타낸다. 일부 경우에, 제3 용량이 투여될 수 있다. 지속 흡수에 의한 피모벤단의 액체 제형은 1일 1회 투여에 적합할 수 있다.

예를 들어, CHF의 치료를 위한 치료적 유효량은 약 0.2 내지 약 1.0㎎ 피모벤단/㎏ 동물 체중/일, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.6㎎ 피모벤단/㎏ 동물 체중, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.5㎎ 피모벤단/㎏ 동물 체중이다. 전형적으로, 1일 당 2회 용량이, 즉, 아침에 1회 용량이 그리고 나머지는 대략 12시간 후에 투여된다. 이러한 치료는 또한, 예를 들어 수술, 특히 위장관 수술뿐만 아니라 외상에 의해 야기되는 마취, 쇼크, 위 확장 또는 축염전증 동안 심혈관 기능 및/또는 신관류 유지의 경우에 유리하다.

일반적인 치료적 유효량의 ACE-I 에날라프릴 및 베나제프릴은 상기 기재되어 있다. 또한 일반적인 치료적 유효량의 퓨로세마이드가 상기 기재되어 있다.

일반적으로, 용어 "치료"는 원하는 약리학적 및/또는 생리적 효과를 얻기 위해 대상체, 조직 또는 세포에 영향을 미치는 것을 의미하며, 하기를 포함한다: (a) 질환을 억제하는 것, 즉, 그의 발생 또는 추가적인 발생을 막는 것; (b) 질환의 효과를 완화시키거나 또는 개선시키는 것, 즉, 질환 효과의 경감을 야기하는 것; (c) 질환의 발생률을 감소시키는 것 또는 (d) 질환에 취약하거나 또는 질환의 위험에 있지만, 아직 보호적인 약리학적 및/또는 생리학적 효과에 의해 진단되지 않은 대상체, 조직 또는 세포에서 질환이 생기는 것을 예방하고, 따라서 대상체, 조직 또는 세포에서 질환이 발생하거나 또는 생기지 않는 것.

이후에 본 발명의 구체적 실시형태에 대해 더욱 상세하게 언급된다. 본 발명은 이들 구체적 실시형태와 함께 기재되었지만, 이는 이러한 구체적 실시형태로 본 발명을 제한하기 위한 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 반대로, 이는 첨부되는 특허청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 정신과 범주 내에 포함될 수 있는 대안, 변형, 치환, 변화 및 동등물을 다루는 것으로 의도된다.

실시예

실시예 1 : 피모벤단의 용해도 연구

프로필렌 글라이콜 또는 표 1 내지 4에 기재한 바와 같은 다른 용매 중에 용해시킴으로써 각각의 제형을 제조한 다음, 남아있는 구성성분을 계속해서 첨가하는 한편, 피모벤단 및 용매를 자기 교반봉으로 교반하였다. 일단 각각의 시험 제형을 제조하면, 일회용 피펫 또는 주사기에 의해 1㎖ 샘플을 취하였고, 100㎖ 물을 pH 1 내지 2, 7 또는 9까지 첨가하였다. 증류수에 염산의 첨가에 의해 산성수를 제조하였고, 원하는 pH가 얻어질 때까지 전자 pH계를 이용하여 pH를 모니터링하였다. 증류수에 수산화나트륨을 첨가함으로써 알칼리수를 제조하였고, pH계를 이용하여 pH 변화를 모니터링하였으며, 원하는 pH에 도달되었을 때, NaOH의 첨가를 중단하였다.

상이한 pH의 3가지 물의 100㎖ 샘플 중에 1㎖의 각 시험 제형의 첨가 및 철저한 혼합 후에, 각 혼합물의 시각적 외관을 주목하였고, 기록하였으며, 표 1 내지 4에 요약하였다.

피모벤단의 용해도
구성성분	V5 + 스테비아+ 닭고기 향	V5 + 스테비아+ 쇠고기 향	V5	V6	V7
피모벤단	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
카프릴/카프르 TG			0	0	0
피마자 오일
폴리솔베이트 80	적당량100	적당량100	적당량100	적당량100	적당량100
프로필렌 글라이콜	20	20	20	10	5
물
설명	맑은 황색	맑은 황색	맑은 황색
인공 위액 중에서 희석	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음
중성 ph-7 및 pH 9에서 수중에서 희석	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음

비교를 통한 피모벤단 용해도
구성성분	V1	피마자 오일 + 물
피모벤단	0.5	0.5
카프릴/카프르 TG	40
피마자 오일		20
폴리솔베이트 80	적당량100	0
프로필렌 글라이콜	20	0
물		100 적당량
설명	혼탁 반투명	용해되지 않음
인공 위액 중에서 희석	흰색 액체, 점적 없이 상부에 오일층의 광택
중성 ph-7 및 pH 9에서 수중에서 희석	흰색 액체, 점적 없이 상부에 오일층의 광택

피모벤단의 용해도
구성성분	N2	IVPi
피모벤단	0.5	0.25g
카프릴/카프르 TG	0	0
폴리솔베이트 80	100 적당량	0
프로필렌 글라이콜	20	23
에탄올 200 프루프	습윤	0
폴리에틸렌 글라이콜 300		10
벤질 알코올		0.05
스테비오사이드		0.1
아세설팜 칼륨		0.1
폴리비닐 피롤리돈		0.3
글라이세롤		적당량 50㎖
로트 번호	0405@54
설명	맑은 황색	맑은 황색
인공 위액 중에서 희석-설명	맑은 액체 오일층 없음	맑은 액체 오일층 없음
중성 ph에서 수중에서 희석 - 설명	맑은 액체 오일층 없음	흰색 액체

비교를 통한 피모벤단 용해도
구성성분	N1	A_ V1	A_ V2
피모벤단	0.5	0.5	0.5
카프릴/카프르 TG	0	40	20
폴리솔베이트 80	적당량100	적당량100	적당량100
프로필렌 글라이콜	습윤	0	0
에탄올 200 프루프	0	습윤	습윤
폴리에틸렌 글라이콜 300
벤질 알코올
스테비오사이드
아세설팜 칼륨
폴리비닐 피롤리돈
글라이세롤
로트 번호	0405@21	0405@4	0405@7
설명	황색 반투명	혼탁하고 반투명	맑고, 소수의 작은 입자
인공 위액 중에서 희석-설명	맑지만 덩어리가 많은 겔이 형성됨	흰색 액체, 점적 없이 상부에 오일층의 광택	맑지만 덩어리가 많은 겔이 형성됨
중성 ph에서 수중에서 희석 - 설명	맑지만 덩어리가 많은 겔이 형성됨	흰색 액체, 점적 없이 상부에 오일층의 광택	맑지만 덩어리가 많은 겔이 형성됨.

실시예 2: 생체이용가능성 연구

양호한 건강상태의 6마리 성체견을 포함을 위해 선택하였다. 모든 개는 실시예의 개시 전에 체중 측정을 포함하여, 일반 신체 검사(general physical examination: GPE)를 받았다. GPE에서 심혈관 이상이 분명한 개는 포함시키지 않았다.

경구로 투여한 피모벤단의 생체이용가능성은 음식물과 함께 투여될 때 또는 그 후에 바로 투여될 때 상당히 감소되는 것으로 보고된다. 따라서, 처리 전에 최소 4시간 동안 그리고 처리 후 1시간 동안 음식물을 주지 않았다. 제0일 이외에, 개에 상업적 건식 개 사료를 유지 수준으로 공급하였다. 개는 항상 신선한 물에 접근하게 하였다.

각각의 개/그룹의 처리 할당에 대해 실험실을 맹검처리하였다. 처리군에 대한 사료의 투여는 맹검처리 하지 않았다.

2가지 상이한 제형을 평가하였다 - 시험용 수의과적 제품 또는 IVP - 피모벤단 5㎎/㎖ 액체 제형(이하에 상술) 및 참조 수의과적 제품 또는 RVP - 베트메딘(Vetmedin)(등록상표)(1.25, 2.5 및 5㎎) 캡슐(베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)).

각 개에 대해 처리를 제0일에 1회 투여하였다. 혈액 샘플을 미리 결정한 간격(표 5)에서 수집하였고, 분석하였다.

IVP 액체 제형:

피모벤단 0.5g

프로필렌 글라이콜 23㎖

PEG 300 10㎖

PVP 0.3g

글라이세롤 적당량 50㎖

표 5에서 약술한 스케줄마다 시험 동물을 처리하였다. 직전의 시험 기간에 보고한 바와 같은 개의 체중에 따라 개개 용량을 계산하였다.

사건의 계획
시험일	사건
단계 1
사전-시험	포함시킬 개를 선택 일반 신체 검사 및 개의 체중 측정 모든 개를 2개 그룹 - A 및 B로 그룹 할당
사전-시험	적응; 개에게 1일 1회 건식의 상업적 사료를 먹임
제0일	매일 관찰을 기록 0시간에서만 1회 그룹 A는 IVP로 처리하였고, 그룹 B는 RVP로 처리함 처리 전에, 이어서, 처리 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3 및 4시간에 혈액 샘플을 수집하고, 수집 시간을 기록함 원심분리, 표지, 냉동 및 저장 샘플 2개; 하나는 설계한 실험실로 보내고, 하나는 보유함

개에서 베트메딘(등록상표)에 대한 권장 용량은 0.2 내지 0.6㎎/㎏이다. 바람직한 1일 용량은 0.5㎎/㎏ 체중이다. 용량을 대략 12시간 간격에서 2회 투여로 나누어야 한다. 각각의 용량은 먹이 공급 전 대략 1시간에 부여되어야 한다(베링거 인겔하임, 호주 농약 및 수의약품 관리국(APVMA) 승인 수준).

이 실시예에서, 개에게 권장되는 전체 1일 용량의 절반-즉, 0.25㎎ 피모벤단/㎏ 체중으로 1회 투약하였다.

캡슐 설명은 본 실시예에서 RVP 용량에 대한 제한 인자가 되기 때문에, 모든 용량은 가장 작은 이용가능한 캡슐 투약량에 대응하는 개마다의 1.25㎎ 피모벤단의 가장 근접한 배수로 반올림하였다. 캡슐 크기의 조합을 사용하여 적절하다면, 각 개에 대한 피모벤단의 가장 정확한 용량을 달성하였다.

IVP에 대한 용량은 개의 체중에 대해 캡슐에서의 동일한 용량에 기반하였다.

피모벤단의 용량( 피모벤단의 ㎎)
피모벤단 투약량: 0.25㎎/㎏
			RVP (캡슐의 수)				IVP(이 크기의 개에 대해 RVP 용량을 매칭시킴 )
		캡슐 크기	1.25㎎	2.5㎎	5㎎
체중 (㎏)	용량 (㎎)					실제 용량 피모벤단 RVP(㎎/㎏)	5㎎/㎖	실제 용량 피모벤단 IVP(㎎)


10	2.5			1		0.25	0.50	2.5
11	2.75			1		0.23	0.50	2.5
12	3			1		0.21	0.50	2.5
13	3.25		1	1		0.29	0.75	3.75
14	3.5		1	1		0.27	0.75	3.75
15	3.75		1	1		0.25	0.75	3.75
16	4		1	1		0.23	0.75	3.75
17	4.25		1	1		0.22	0.75	5
18	4.5				1	0.28	1.00	5
19	4.75				1	0.26	1.00	5
20	5				1	0.25	1.00	5
IVP 및 RVP를 경구로 투여하였다.

IVP의 경구 투여는 주사기 내로 필요한 용량을 인출하는 것을 수반하였다. 주사기를 입술의 접합면에서 개의 입안에 넣었고, 용량을 혀의 뒤쪽에 넣었다. 개의 입을 닫은 채로 유지하였고, 머리를 뒤쪽으로 약간 기울여서 투여한 제품의 전체량을 삼키게 하였다.

RVP 캡슐을 구강의 뒤쪽에서 혓바닥에 넣었고, 개의 입을 닫은 채로 유지하였으며, 머리를 뒤쪽으로 약간 기울여서 캡슐을 삼키게 하였다.

처리 후 각각의 개를 면밀히 관찰하여 IVP 및 RVP가 역류되거나 또는 달리 배출되지 않게 하였다.

개를 밤새 금식시켰고, 아침에 투약 후 1시간까지 섭식을 중단시켰다. 가능한 오전 8시에 가깝게 처리에 착수하였다.

0.25㎎ 피모벤단/㎏ 체중의 용량 속도에서 각 그룹에서 3마리의 개에 경구 투여 후, 피모벤단의 다음의 혈장 농도(ng/㎖)를 관찰하였다.

피모벤단의 경구 투약의 평균 결과( ng /㎖)
처리	샘플링 시간( hr )
처리	사전	0.25	0.5	1	1.5	2	3	4
IVP	<0.5	4.0	7.8	11.8	9.9	6.9	2.8	1.2
RVP	<0.5	1.9	8.9	15.9	8.3	4.5	1.3	0.8

초고성능 액체크로마토그래피 및 이중질량분석법을 사용하여 분리 및 정량화에 기반한 입증된 분석 방법을 사용하여 혈장 샘플을 분석하였다. 정량적 데이터를 표 및 그래프 형태에서 보고한다(ng/㎖). 한 마리 개를 제외한 모든 개는 전형적인 흡수 및 제거 프로파일을 나타내지만, 제품 둘 다에 대한 흡수의 변화는 다르다.

데이터는 피모벤단이 IVP의 투여 후 빠르게 흡수되고, 피모벤단이 체순환에서 4시간 초과 동안 최저 정량한계(lower limit of quantitation: LLOQ)보다 높은 농도에서 남아있다는 것을 나타낸다. 경구 용액을 투여한 개에 대해 얻은 약물동력학적 데이터에 기반하여, 활성 구성성분이 용액 중에 존재할 때, 흡수가 시트르산의 존재에 의존하지 않는다는 것은 명확하다.

약동학적 변수
처리	C _max ( ng /㎖)	T _max (h)	AUC ( ng -h/ ㎖ )
IVP	13	1.3	23
RVP	17	0.7	21

IVP 처리군에 대해 관찰한 C_max는 평균값이 대략 13ng/㎖이며, T_max는 1 또는 2시간에 생겼다. 이는 베트메딘에 대한 제품 정보에서 기재된 것보다 피모벤단 용액이 더 큰 속도로 그리고 더 큰 정도로 빠르게 흡수된다는 것을 입증한다.

논의

이 실시예의 분석 성분의 목적은 IVP(경구 용액) 또는 RVP(베트메딘(등록상표) 캡슐) 중 하나를 투여한 6마리 성체견으로부터 얻은 개 혈장에서의 피모벤단의 농도를 결정하는 것이다. 데이터는 피모벤단의 위장관 흡수 속도에 대해 IVP와 RVP 제형 사이의 유사성 또는 차이점, 및 및 중요한 약물동력학적 변수 C_max, T_max 및 AUC를 결정하는데 필요하였다.

피모벤단은 용액 중에서 경구로 전달될 때, 빠르게 흡수되는 것으로 나타난다. 투여 후 15분에 얻은 샘플 내 피모벤단 농도는 4.0ng/㎖(IVP)였고, 1.9ng/㎖(RVP)와 비교하였다. 이들 결과는 용해된 피모벤단이 거의 바로 생체이용가능하다는 것을 나타내며, 캡슐 내 전달된 고체 활성 구성성분과 비교하였다. 추가로, 용액의 빠른 흡수는 강한, 입에 안 맞는 양의 시트르산이 약물 흡수를 용이하게 하는데 필요하지 않다는 것을 나타낸다.

경구 용액은 더 넓은 흡수 프로파일을 제공하며; 각 그룹에서 시험한 3마리 개에 기반하여 약간 더 낮은 C_max, 약간 더 긴 T_max, 및 RVP보다 약간 더 큰 AUC를 특징으로 하였다. 제거 속도는 그룹간에 비슷하지만, 처리 후 3시간 및 4시간에 데이터의 시험은 IVP 그룹의 평균 피모벤단 농도가 RVP 그룹의 평균보다 상당히 더 높다는 것을 나타낸다. 평균적으로 용액은 더 긴 기간 동안 피모벤단의 전반적인 더 높은 전신농도를 달성하였다. 이는 용액을 받은 개에 대해 개선된 치료적 결과로 바꿀 수 있었다.

결론

이 프로젝트는 피모벤단에 대해 48마리 개 혈장 샘플의 분석을 수반하였다. 샘플은 6마리 개를 나타내며, 각각 3개씩 IVP(용액) 또는 RVP(베트메딘(등록상표) 캡슐)로 처리하였다. 혈장 샘플을 제품 투여 후 설계한 시점에 수집하였다.

0.5 내지 50ng/㎖의 범위에서 혈장 중의 피모벤단을 결정할 수 있는 LCMS/MS 분석을 전개하였고, 입증하였다.

만들어진 데이터의 분석은 IVP의 경구 투여가 치료될 가능성이 있는 처리된 개에서 피모벤단의 혈장 농도를 생성할 수 있다는 것을 나타낸다.

피모벤단의 빠른 흡수는 경구 용액의 투여 후 분명하다. 데이터는 제거 단계에서, 경구 용액으로부터의 피모벤단의 전신 농도가 약간 더 높고, RVP보다 약간 더 길게 보유된다는 것을 시사한다.

실시예 3: 생체이용가능성 연구

연구는 중성화한 동물을 포함하여 양성 중 하나이며, 체중은 11.3 내지 21.7㎏이고, 연령은 1년 9개월령 내지 5세인, 24마리의 건강한 성체 비글을 수반하였다. 시험 개를 임상적으로 시험하였고, -제2일에 체중을 달았다. 개를 체중의 내림차순으로 랭크하고, 8마리 동물의 3개 블록으로 순차적으로 차단시켰다. 각 그룹이 유사한 체중 범위를 가지도록 각 블록 내의 동물을 무작위로("제비뽑기"를 통해) 8개 처리군(1 내지 8)에 할당하였다.

시험 및 대조군 제품

시험용 수의과적 제품(IVP)

IVP 1:

피모벤단 0.25g

프로필렌 글라이콜 23㎖

PEG 300 10㎖

PVP 0.3g

스테비오사이드 90% 분말 0.1g

아세설팜 칼륨 0.1g

벤질 알코올 0.05㎖

글라이세롤 50㎖까지

IVP 2:

피모벤단 0.25g

PEG 300 10g

스테비오사이드 90% 분말 0.30g

글라이세롤 6.0g

폴리비닐 피롤리돈(PVP) K90 0.3g

벤질 알코올 0.05g

글라이세롤 50㎖까지

IVP 3:

베나제프릴 하이드로클로라이드 0.25g

프로필렌 글라이콜 23㎖

PEG 300 10㎖

PVP 0.3g

스테비오사이드 90% 분말 0.1g

아세설팜 칼륨 0.1g

벤질 알코올 0.05㎖

글라이세롤 50㎖까지

IVP 4:

피모벤단 0.25g

베나제프릴 하이드로클로라이드 0.25g

프로필렌 글라이콜 23㎖

PEG 300 10㎖

PVP 0.3g

스테비오사이드 90% 분말 0.1g

아세설팜 칼륨 0.1g

벤질 알코올 0.05㎖

글라이세롤 50㎖까지

IVP 5:

피모벤단 0.25g

에날라프릴 말리에이트 0.25g

프로필렌 글라이콜 23㎖

PEG 300 10㎖

PVP 0.3g

스테비오사이드 90% 분말 0.1g

아세설팜 칼륨 0.1g

벤질 알코올 0.05㎖

글라이세롤 50㎖까지

IVP 1을 다음의 프로토콜에 따라 제조하였다:

단계 1 프로필렌 글라이콜(15㎖) 중에 피모벤단을 용해시키는 한편, 약 65℃까지 가열하는 단계

단계 2 교반하면서 글라이세롤(5㎖)을 첨가하는 단계.

단계 3 교반하면서 벤질 알코올을 첨가하는 단계.

단계 4 교반하면서 폴리에틸렌 글라이콜 300을 첨가하는 단계.

단계 5 별개의 용기에서, 교반하면서 프로필렌 글라이콜(5㎖) 중에서 스테비오사이드 90% 분말 및 아세설팜 칼륨을 용해시키는 단계.

단계 7 별개의 용기에서 프로필렌 글라이콜(3㎖) 및 글라이세롤(3㎖) 중에서 폴리비닐피롤리돈 K90 분말을 분산시키고 용해시키는 단계. 용액을 벌크에 첨가하기 전에 약 65℃까지 가열하는 단계.

단계 9 최종 배취 용적에 용매를 첨가하는 단계.

IVP 2는 다음의 프로토콜에 따른 제형이었다:

단계 1. 65℃에서 PEG300 중에 피모벤단을 용해시키는 단계(대략 30분).

단계 2. 스테비오사이드 90% 분말을 혼합물에 첨가하고, 용해시키는 단계.

단계 3. 별개의 용기에서, 글라이세롤(6.0g) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP) K90(65℃에서)을 합하는 단계.

단계 4. 용해시킨 피모벤단에 단계 3에서 제조한 혼합물을 첨가하는 단계.

단계 5. 벤질 알코올을 첨가하는 단계.

단계 6. 글라이세롤을 이용하여 50㎖까지 만드는 단계. 잘 혼합하는 단계.

IVP 3, 4 및 5를, 필요하다면 상기 열거한 성분으로 바꾸어서 IVP1에 대해 약술한 바와 유사한 절차에 따라서 제형화하였다.

대조군 수의과적 제품(Control Veterinary Product: CVP)

CVP 1:

제품명: 베트메딘[1.25㎎, 2.5㎎, 5㎎] 개용 캡슐

활성제: 피모벤단

CVP 2:

제품명: 포르테코르(Fortekor) 2.5㎎/5㎎ 개 및 고양이용 정제

활성제: 베나제프릴 하이드로클로라이드

CVP 3:

제품명: 에날포르(Enalfor) 2.5㎎[5㎎; 10㎎](에날라프릴 말리에이트) 개용 정제

활성제: 에날라프릴 말리에이트

처리 및 샘플 수집

이 실시예는 다양한 심혈관제를 투여한 개에서 수행한 단일 기간 약물동력학적 연구를 기재한다. 피모벤단; 베나제프릴 및 이의 활성 대사물질인 베나제프릴라트; 에날라프릴 및 이의 활성 대사물질인 에날라프릴라트의 농도를 상기 논의한 제형을 투여하고 몇 시간 후에 시험 대상체로부터 수집한 혈장 샘플에서 결정하였다.

개는 0930(제0일) 또는 1000(제1일)에 투여한 처리 전날에 대략 0730부터 금식시켰고, 2분 간격에서 개에게 os마다 투여한 IVP 또는 RVP의 단일 용량으로 이루어졌다. 처리군 1, 2, 4 및 6에서 연구 동물을 제0일에 1회 처리하였고; 그룹 3,5,7 및 8은 제1일에 1회 처리하였다. 처리군 1을 피모벤단 0.5%(IVP1)의 용액으로 투약하였다. 처리군 2를 피모벤단 0.5%(IVP2)의 용액으로 투약하였다. 처리군 3을 베나제프릴 0.5%(IVP3)의 용액으로 투약하였다. 처리군 4를 피모벤단 0.5% 및 베나제프릴 0.5%(IVP4)의 용액으로 투약하였다. 처리군 5를 피모벤단 0.5% 및 에날라프릴 1.0%(IVP5)의 용액으로 투약하였다. 처리군 6을 피모벤단(CVP1)을 함유하는 캡슐로 투약하였다. 처리군 7을 베나제프릴 하이드로클로라이드(CVP2)를 함유하는 정제로 투약하였다. 처리군 8을 에날라프릴 말리에이트(CVP3)를 함유하는 정제로 투약하였다. 각각의 개에 정제 또는 캡슐을 투여한 직후에 주사기에 의해 작은 볼루스의 물(5 내지 10㎖)을 제공하여 정제가 위까지 도달하게 하면서, '건조한' 식도에서 잠재적으로 격리되지 않게 하였다. 1.0㎖ 주사기를 사용하여 액체 제형을 투여하였다. 물은 임의의 이용가능하였다. 개를 처리 후 3시간 동안 우리 내에 개별적으로 수용하였고, 이어서 우리마다 3마리 개의 처리군으로 수용하였다. 처리 후 적어도 4시간 동안 음식물을 허용하지 않았다.

처리 전 -제2일, 및 처리 후 15분, 30분, 60분, 90분, 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하였다. 신선한 멸균 바늘 및 원심성 루어 주사기(eccentric luer syringe)를 사용하여 혈액 샘플(대략 5㎖)을 요측피정맥 또는 목정맥의 정맥천자에 의해 개로부터 수집하였고, 리튬 헤파린 및 겔 세퍼레이터를 함유하는 단일 8㎖ 배큐엣(Vacuette)(등록상표) 내로 직접 주사하였다. 샘플을 원심분리시켰고, 신선한 일회용 플라스틱 피펫을 사용하여 혈장을 수집하였다.

초고성능 액체 크로마토그래피-이중질량분석법을 사용하는 기기적 결정에 기반한 입증된 분석 방법을 사용하여 혈장 중의 피모벤단 농도를 결정하였다. 샘플 제조는 기기적 결정 전에 제단백법 단계를 수반하였다.

초고성능 액체 크로마토그래피-이중질량분석법을 사용하는 기기적 결정에 기반한 분석 방법을 사용하여 베나제프릴, 베나제프릴라트, 에날라프릴 및 에날라프릴라트를 결정하였다. 샘플 제조를 위한 고체상 추출을 사용하여 검출하한을 달성하였다.

분석물 대 중수소화된 내부 표준의 비를 사용하여 준비한 매트릭스-매칭 캘리브레이션 곡선을 분석물 정량화를 위해 사용하였다. 캘리브레이션 곡선 상관계수는 정량화 실행에 대해 0.99를 초과하였다. 피모벤단, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 에날라프릴 및 에날라프릴라트에 대한 정량화 하한(LLOQ)은 0.2ng/㎖이 되는 것으로 결정하였고, 본 연구에 충분한 것으로 여겨졌다.

결과

피모벤단 , 에날라프릴 , 에날라프릴라트 , 베나제프릴 및 베나제프릴라트 생체이용가능성에 대한 약물동력학적( PK ) 연구의 전반적인 요약
그룹	분석물	설명	Tmax h	Cmax ng /㎖	AUC ₀ _- _xh ng .h/㎖	x
그룹 7	베나제프릴	CVP2	0.58	9.91	5.55	3h
그룹 3	베나제프릴	IVP3	0.50	6.04	3.17	3h
그룹 4	베나제프릴	IVP4	0.42	24.73	16.94	3h
그룹 3	베나제프릴라트	IVP3	2.00	31.17	130.04	24h
그룹 7	베나제프릴라트	CVP2	2.33	11.33	91.67	24h
그룹 4	베나제프릴라트	IVP4	1.67	24.55	113.99	24h
그룹 8	에날라프릴	CVP3	1.50	25.50	58.01	24h
그룹 5	에날라프릴	IVP5	0.50	11.99	29.25	24h
그룹 8	에날라프릴라트	CVP3	3.00	80.37	578.55	24h
그룹 5	에날라프릴라트	IVP5	3.67	38.63	328.78	24h
그룹 6	피모벤단	CVP1	1.42	8.13	12.66	4h
그룹 1	피모벤단	IVP1	0.50	25.40	32.00	4h
그룹 2	피모벤단	IVP2	0.83	10.57	21.04	4h
그룹 4	피모벤단	IVP4	0.58	14.70	21.58	4h
그룹 5	피모벤단	IVP5	0.42	12.73	14.31	4h

논의

피모벤단 약물동력학적(PK)

그룹 1, 2, 4, 5 및 6에 피모벤단, 즉, IVP 1, 2, 4 및 5 및 CVP1을 포함하는 조성물을 각각 투여하였다. 그룹 1, 2, 4, 5 및 6의 모든 동물에 0.25㎎/㎏의 표적 용량 속도에서 피모벤단을 투여하였다.

투약 후 24시간의 기간에 걸친 피모벤단 약물동력학

그룹

IVP /
CVP

0

0.25

0.5

1

1.5

2

3

4

8

12

24

1

IVP 1

0.00

14.56

25.40

14.44

9.57

5.52

2.22

0.94

0.05

2

IVP 2

0.00

5.58

9.86

9.08

7.40

5.67

3.55

1.44

0.05

6

CVP1

0.00

4.32

3.76

4.87

4.00

3.28

2.69

1.18

0.05

4

IVP4

0.00

12.24

13.97

8.62

6.38

4.22

2.05

1.12

0.05

5

IVP5

0.00

10.00

11.78

5.71

3.63

2.11

0.85

0.36

0.05

피모벤단 PK 결과의 요약
그룹	설명	Tmax h	Cmax ng / ㎖	AUC0 -4h ng .h/㎖
그룹 1	IVP1	0.50	25.40	32.00
그룹 2	IVP2	0.83	10.57	21.04
그룹 4	IVP4	0.58	14.70	21.58
그룹 5	IVP5	0.42	12.73	14.31
그룹 6	CVP1	1.42	8.13	12.66

모든 처리군은 투여 후 피모벤단의 생체이용가능성을 나타내었다. 피모벤단 및 프로필렌 글라이콜을 포함하는 IVP 1은 상업적인 수의과적 제품, 즉 피모벤단과 시트르산을 포함하는 고체 제형인 베트메딘보다 더 높은 AUC를 입증하였다(도 2). 이들 결과는 상기 실시예 2에서 논의한 더 조기의 시험에 비해 베트메딘에 대해 감소된 AUC를 나타내었는데, 대부분은 천연 생물학적 변화에 기인할 가능성이 있다.

IVP1, 즉, 피모벤단과 프로필렌 글라이콜을 포함하는 것은 또한 IVP 2, 즉, 피모벤단을 포함하면서 프로필렌 글라이콜을 제외하는 것보다 더 큰 AUC를 입증하였다. IVP 2는 PEG300과 글라이세롤을 둘 다 함유하며, 이들 결과는 프로필렌 글라이콜이 프로필렌 글라이콜과 구조적으로 유사한 피모벤단을 용해시킬 수 있는 용매를 포함하는 액체 제형, 즉, PEG300 및 글라이세롤보다 경구 투여 후 피모벤단의 증가된 생체이용가능성을 제공하는데 더 효과적이라는 것을 시사한다(도 3).

IVP 4와 5는 둘 다 피모벤단과 ACE-I의 조합물을 포함한다. 둘 다 치료적 범위 내에서 AUC를 제공하며 CVP1보다 더 큰 것으로 나타난다(도 4). 그러나 IVP 4 및 5는 IVP1보다 더 낮은 AUC를 나타내었는데, 이는 ACE-I의 존재가 피모벤단의 생체흡수에 영향을 미칠 수 있다는 것을 시사한다. 그러나, 상기 언급한 바와 같이, IVP 4 및 5의 경구 투여 후 측정한 피모벤단의 AUC, Cmax 및 Tmax는 본 명세서에 기재된 방법에서의 요법에서 사용에 적합하다. 추가로, 다른 용매, 예를 들어 PEG300 및 글라이세롤에 비해 플로필렌 글라이콜의 증가된 유효성은 경구 투여 후 피모벤단에 대해 바람직한 혈장 농도를 제공하는데 이들 조합 제형에서 특히 유용하다.

에날라프릴 PK

에날라프릴은 활성제 에날라프릴라트의 경구적으로 이용가능한 프로드러그이다. 에날라프릴 및 에날라프릴라트의 혈장 농도를 측정하였다. 에날라프릴라트의 농도는 이 ACE-I 투약량의 유효성에 관한 것이다.

투약 후 24시간에 걸친 에날라프릴 및 에날라프릴라트 약물동력학
그룹	IVP / CVP	0	0.25	0.5	1	1.5	2	3	4	8	12	24
5	IVP5 (에날라프릴)	0.00	9.94	11.99	8.72	6.61	4.76	2.51	1.60	0.53	0.26	0.05
8	CVP3 (에날라프릴)	0.00	0.62	10.89	17.73	11.81	7.38	7.98	6.37	0.98	0.57	0.17
5	IVP5 (에날라프릴라트)	0.00	0.20	1.45	5.35	18.71	31.71	37.50	37.97	17.10	9.05	3.19
8	CVP3 (에날라프릴라트)	0.00	0.05	0.38	11.99	29.34	50.15	62.19	77.03	37.43	10.77	4.92

에날라프릴 PK 결과의 요약
그룹	분석물	설명	Tmax h	Cmax ng /㎖	AUC ₀ _- _xh ng .h/㎖	x
그룹 8	에날라프릴	CVP3	1.50	25.50	58.01	24h
그룹 5	에날라프릴	IVP5	0.50	11.99	29.25	24h

에날라프릴라트 PK 결과의 요약
그룹	분석물	설명	Tmax h	Cmax ng /㎖	AUC ₀ _- _xh ng .h/㎖	x
그룹 8	에날라프릴라트	CVP3	3.00	80.37	578.55	24h
그룹 5	에날라프릴라트	IVP5	3.67	38.63	328.78	24h

도 7에 나타내는 바와 같이, 에날라프릴라트 농도는 에날라프릴 농도가 감소됨에 따라 증가한다. 이 관계는 에날라프릴의 에날라프릴라트로의 생체내 전환에 기인한다.

이들 데이터는 IVP5보다 CVP3의 투여 후 에날라프릴라트에 대해 더 큰 AUC를 나타내지만, IVP5에 대한 AUC는 에날라프릴의 0.5㎎/㎏ 용량 후 에날라프릴라트에 대해 공개된 AUC와 비슷하다. 개에 대해 0.5㎎/㎏에서 에날라프릴의 투여 후 에날라프릴라트에 대해 공개된 AUC는 393ng/h/㎖이다(=23,589ng/분/㎖)(예를 들어, 문헌[Toutain, P. L., H. P. Lefebvre, and V. Laroute. 2000. New insights on effect of kidney insufficiency on disposition of angiotensin converting enzyme inhibitors: case of enalapril and benazepril in dogs. J Pharmacol Exp Ther 292:1094-103] 참조).

베나제프릴 PK

에날라프릴에 대해 상기 논의한 바와 같이, 베나제프릴은 활성 베나제프릴라트의 프로드러그이다. 따라서, 베나제프릴라트의 농도는 각 제형에 대해 유효한 ACE-I 용량에 관한 것이다.

투약 후 24시간의 기간에 걸친 베나제프릴 및 베나제프릴라트 약물동력학
그룹	IVP / CVP ( 분석물 )	0	0.25	0.5	1	1.5	2	3	4	8	12	24
3	IVP3 (베나제프릴)	0.00	4.85	2.00	2.17	0.13	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
4	IVP4 (베나제프릴)	0.00	13.7	22.1	6.11	2.76	0.85	0.33	0.11	0.05	0.05	0.05
7	CVP2 (베나제프릴)	0.00	4.51	6.0	3.33	0.72	0.18	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
3	IVP3 (베나제프릴라트)	0.00	1.92	5.87	15.2	24.3	31.2	15.4	8.75	4.10	2.71	1.48
4	IVP4 (베나제프릴라트)	0.00	1.09	6.86	16.9	17.4	22.1	9.58	6.36	4.93	2.26	2.36
7	CVP2 (베나제프릴라트)	0.00	0.40	2.39	5.55	8.65	9.47	9.68	7.95	4.23	2.65	1.47

베나제프릴 PK 결과의 요약
그룹	분석물	설명	Tmax h	Cmax ng /㎖	AUC ₀ _- _xh ng .h/㎖	x
그룹 7	베나제프릴	CVP2	0.58	9.91	5.55	3h
그룹 3	베나제프릴	IVP3	0.50	6.04	3.17	3h
그룹 4	베나제프릴	IVP4	0.42	24.73	16.94	3h

베나제프릴라트 PK 결과의 요약
그룹	분석물	설명	Tmax h	Cmax ng /㎖	AUC ₀ _- _xh ng .h/㎖	x
그룹 7	베나제프릴라트	CVP2	2.33	11.33	91.67	24h
그룹 3	베나제프릴라트	IVP3	2.00	31.17	130.04	24h
그룹 4	베나제프릴라트	IVP4	1.67	24.55	113.99	24h

도 10 및 도 11에서 나타내는 바와 같이, 베나제프릴라트 농도는 베나제프릴이 생체내에서 베나제프릴라트로 전환됨에 따라 증가한다.

IVP 3과 4의 투여는 둘 다 CVP 2보다 활성 베나제프릴라트의 더 높은 AUC를 초래하였다. 개에 대해 0.5㎎/㎏에서 베나제프릴의 투여 후 베나제프릴라트에 대해 공개된 AUC는 230ng/h/㎖(=13.790ng/분/㎖) = 0.25㎎/㎏의 용량에 대해 114.9 ng/h/㎖이다(예를 들어, 문헌[Toutain, P. L., H. P. Lefebvre, and V. Laroute. 2000. New insights on effect of kidney insufficiency on disposition of angiotensin converting enzyme inhibitors: case of enalapril and benazepril in dogs. J Pharmacol Exp Ther 292:1094-103] 참조). IVP 3과 4 둘 다에 대한 결과는 이 값과 일치한다.

IVP 3은 베나제프릴만을 포함하며, IVP 4는 활성 성분으로서 베나제프릴 및 피모벤단을 포함한다. 베나제프릴라트의 AUC는 IVP4보다 IVP3에 대해 더 크다. IVP 4의 투여 후 베나제프릴 농도는 IVP 3에 대해 처음 3시간에서 더 큰 Cmax 및 AUC를 가지는데, 이는 IVP 4에 대한 베나제프릴라트의 더 낮은 AUC에 기인할 수 있다.

결론

이들 결과는 피모벤단 및 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형이 경구 투여 후 동물에 대해 피모벤단을 효과적으로 투여한다는 것을 입증한다. 추가로, 이들 결과는 IVP1의 Cmax 및 AUC로서 프로필렌 글라이콜의 예상치 못한 효능이 프로필렌 글라이콜이 없는 유사한 IVP2의 효능을 초과한다는 것을 나타낸다. 또, 결과는 피모벤단 및 에날라프릴 또는 베나제프릴 중 하나와 프로필렌 글라이콜의 조합물을 포함하는 액체 제형은 경구로 생체이용가능한 양의 둘 모두의 활성제를 제공한다는 것을 입증한다. 또한, 베나제프릴 및 프로필렌 글라이콜을 포함하는 액체 제형은 경구 투여 후에 개에서 생체이용가능한 베나제프릴라트를 제공한다.

선행기술 문헌에 대한 본 명세서의 언급은 호주에서 또는 임의의 다른 국가에서 해당 문헌이 당업계의 통상적인 일반적 지식의 부분을 형성한다는 용인을 구성하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

다음의 특허청구범위에서 그리고 본 발명의 전술한 설명에서, 내용이 용어 또는 필수적인 의미를 표현하는 것을 이유로 다르게 요구하는 경우를 제외하고, 단어 "포함하다" 또는 변형어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함하는"은 포괄적 의미로 사용되며, 즉, 언급된 특징의 존재를 구체화하지만, 본 발명의 다양한 실시형태에서 추가적인 특징의 존재 또는 첨가를 제외하는 것은 아니다.

Claims

총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜과,
(i) 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 피모벤단, 레보시멘단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 심장수축성 혈관확장제 (inodilator);
(ii) 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제; 또는
(iii) 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 피모벤단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 심장수축성 혈관확장제와, 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제의 조합;
을 포함하는, 경구 투여를 위한 비수성이며 경구적으로 생체이용가능한 액체 제형.
총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜과
총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 피모벤단, 레보시멘단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 심장수축성 혈관확장제를 포함하는, 경구 투여를 위한 비수성이며 경구적으로 생체이용가능한 액체 제형.
총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜과,
총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는, 경구 투여를 위한 비수성이며 경구적으로 생체이용가능한 액체 제형.
총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜과,
총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 피모벤단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염의 심장수축성 혈관확장제와, 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는, 경구 투여를 위한 비수성이며 경구적으로 생체이용가능한 액체 제형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이뇨제를 더 포함하는, 액체 제형.
제5항에 있어서, 상기 이뇨제는 퓨로세마이드, 하이드로클로로티아자이드, 클로르탈리돈, 뷰메타나이드, 에타크리닌산, 토라세마이드, 클로로티아자이드, 스피로놀락톤, 트라이암테렌, 아밀로라이드 및 이들의 약제학적 또는 수의학적 염, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제형.
제6항에 있어서, 상기 이뇨제는 퓨로세마이드 또는 이의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 염인 것인 액체 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형은 하나 이상의 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제(들)를 더 포함하는, 액체 제형.
제8항에 있어서, 상기 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 부형제는 계면활성제, 점도 개질제, 향미 증진제, 보존제 및 용매 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제형.
제9항에 있어서, 상기 계면활성제는 아세토글라이세라이드, 다이에틸렌 글라이콜 에스터, 다이에틸렌 글라이콜 에터, 에틸렌 글라이콜 에스터, 글라이세릴 베헤네이트, 글라이세릴 모노- 및 다이-에스터, 글라이세릴 모노카프릴로카프레이트, 글라이세릴 모노리놀레에이트, 글라이세릴 모노-올레에이트, 글라이세릴 스테아레이트, 마크로골 세토스테아릴 에터, 마크로골/글라이세롤 에스터, 마크로골 6 글라이세릴 카프릴로카프레이트, 마크로골 20 글라이세릴 모노스테아레이트, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트, 마크로골 라우레이트, 마크로골 라우릴 에터, 마크로골 모노메틸 에터, 마크로골 올레에이트, 마크로골 올레일 에터, 마크로골 40 솔비톨 헵타올레에이트, 마크로골 스테아레이트, 마크로골글라이세롤 코코에이트, 노녹시놀, 옥토시놀, 올레일 올레에이트, 팔미트산, 폴록사머, 폴리옥실 피마자 오일, 폴리옥실 경화된 피마자 오일, 폴리솔베이트(예를 들어, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 20 등), 폴리비닐 알코올, 프로필렌 글라이콜 카프릴레이트, 프로필렌 글라이콜 다이아세테이트, 프로필렌 글라이콜 라우레이트, 프로필렌 글라이콜 모노팔미토스테아레이트, 킬라쟈(quillaia), 솔비탄 에스터, 수크로스 에스터, 트라이글라이세롤 다이아이소스테아레이트, 및 틸록사폴, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제형.
제9항에 있어서, 상기 점도 개질제는 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리프로필렌 글라이콜, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리딘 및 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제형.
제9항에 있어서, 상기 보존제는 벤조산, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 솔브산, 벤질 알코올, 브로노폴, 클로르뷰톨, 페녹시에탄올, o-페녹시에탄올, 클로르헥시딘염, 하이드록시벤조에이트 유도체, 페닐수은 염, 티오머살, 클로로크레졸, 크레졸, 페놀, 염화벤즈알코늄, 세트리마이드, 알파-토코페롤, 아스콜브산, 아스콜브산나트륨, 뷰틸화된 하이드록시아니솔, 뷰틸화된 하이드록시톨루엔 또는 메타중아황산 나트륨, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제형.
제9항에 있어서, 상기 용매는 글라이세롤, 에탄올, 프로페놀, 뷰탄올, 아밀 아세테이트, 아밀렌 하이드레이트, 뷰틸렌 글라이콜, 글라이세롤 포몰, 헥실렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, PEG300, 글라이코퓨롤, 피롤리돈, 프로필렌 글라이콜 다이아세테이트, 카놀라 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 피넛 오일, 또는 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 액체 제형.
제1항에 있어서, 수의학적 제형 또는 인간 약제학적 제형인 액체 제형.
제1항의 액체 제형을 포함하는, 대상체의 심장 질환 및/또는 고혈압을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
제15항에 있어서, 심장 질환은 울혈성 심부전(congestive heart failure: CHF), 급성 CHF, 만성 CHF, 대상부전 심내막증(decompensated endocardiosis: DCE), 확장성 심근병증(dilated cardiomyopathy: DCM), 무증상(잠재적) CHF, 무증상 DCM 및 만성 심장판막증, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 원발성 심장병인 조성물.
제15항에 있어서, 심장 질환은 마취, 쇼크, 위 확장, 축염전증, 심근허혈, 및 신장 허혈 동안의 심혈관계 기능장애 및 손상된 신관류, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 속발성 심장병인 조성물.
제15항에 있어서, 상기 대상체는 반려 동물인 조성물.
제18항에 있어서, 상기 대상체는 개 또는 고양이인 것인 조성물.
총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 피모벤단, 레보시멘단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 심장수축성 혈관확장제 및/또는
총 제형의 0.01 내지 50 중량%의 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제를,
물의 부존재하에서 총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜과 혼합하는 것을 포함하는, 제1항의 제형의 제조방법.
(i) 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의, 피모벤단, 레보시멘단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 심장수축성 혈관확장제를 포함하는 제1 제형 및
(ii) 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의, 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 키트로서,
상기 제1 제형과 제2 제형은 상기 키트 내에 별도로 보유되고, 상기 제1 제형과 제2 제형 중 적어도 하나는 총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜을 포함하며, 상기 제1 제형 및 제2 제형은 비수성인, 키트.
(i) 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의, 피모벤단, 레보시멘단 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 심장수축성 혈관확장제를 포함하는 제1 제형 및/또는 총 제형의 0.01 내지 50 중량%의, 에날라프릴, 베나제프릴 및 이의 약제학적 또는 수의학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는 앤지오텐신 전환효소 저해제 및
(ii) 추가적인 활성제를 포함하는 제2 제형을 포함하는 키트로서,
상기 제1 제형과 제2 제형은 키트 내에 별도로 보유되고, 상기 제1 제형은 총 제형의 7 내지 65 중량%의 프로필렌 글라이콜을 포함하며, 상기 제1 제형 및 제2 제형은 비수성인, 키트.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제