JPH05262650A - 安定な注射用組成物 - Google Patents
安定な注射用組成物Info
- Publication number
- JPH05262650A JPH05262650A JP6170892A JP6170892A JPH05262650A JP H05262650 A JPH05262650 A JP H05262650A JP 6170892 A JP6170892 A JP 6170892A JP 6170892 A JP6170892 A JP 6170892A JP H05262650 A JPH05262650 A JP H05262650A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amrinone
- injection
- content
- lactic acid
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- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】安定なアムリノン注射用製剤を提供する。
【構成】アムリノンを溶解するためのモノカルボン酸含
量を０．３V/V ％以下にすることにより、モノカルボン
酸付加物生成量を０.1w/w ％以下にし、アムリノン０．
１〜５W/V ％を含有する安定な水溶液を得る。
量を０．３V/V ％以下にすることにより、モノカルボン
酸付加物生成量を０.1w/w ％以下にし、アムリノン０．
１〜５W/V ％を含有する安定な水溶液を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強心作用を有するアム
リノン（Amrinone)の安定性に優れた注射用組成物に関
する。
リノン（Amrinone)の安定性に優れた注射用組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アムリノンは、心収縮力の増強作用と血
管拡張作用を有する安全性の高い急性心不全治療薬であ
る。アムリノンは水にほとんど溶けないが、弱塩基性物
質であるので適当な酸性物質を加えｐＨを５以下にする
ことにより注射剤として使用可能な濃度に溶解すること
が出来る。
管拡張作用を有する安全性の高い急性心不全治療薬であ
る。アムリノンは水にほとんど溶けないが、弱塩基性物
質であるので適当な酸性物質を加えｐＨを５以下にする
ことにより注射剤として使用可能な濃度に溶解すること
が出来る。
【０００３】一般的に酸性物質として塩酸等が用いられ
るが、アムリノンは弱塩基性物質であるため強酸の塩酸
ではｐＨ調整しにくいこと、および塩化物が含まれると
共通イオン効果により溶解度が低下するため、充分な濃
度にするためには酢酸或いは乳酸等の弱酸を用いること
が必要である。アムリノンは、米国においてＩＮＯＣＯ
Ｒの商品名ですでに市販されており、溶解するための酸
として乳酸が添加物として使用されている。
るが、アムリノンは弱塩基性物質であるため強酸の塩酸
ではｐＨ調整しにくいこと、および塩化物が含まれると
共通イオン効果により溶解度が低下するため、充分な濃
度にするためには酢酸或いは乳酸等の弱酸を用いること
が必要である。アムリノンは、米国においてＩＮＯＣＯ
Ｒの商品名ですでに市販されており、溶解するための酸
として乳酸が添加物として使用されている。
【０００４】
【発明が解決しょうとする課題】しかし、アムリノンは
乳酸と共存する事により乳酸と結合し少量ではあるが経
時的に新たな化合物に除々に変化してしまうことが分か
った。この化合物の詳細な作用は不明であるが、注射剤
として体内に直接投与されることを考えるとこの様な化
合物の量を可能な限り少なくする必要があることは言う
までもないことである。この様な不純物含量の限度につ
いては明確に規定されるべきものではないが、内山は
「毒性が懸念されるものについては０．１％以下の規格
値を望みたい」（平成元年２月２１日開催、薬事講習会
「新医薬品をめぐる諸問題」）と述べており、一つの基
準値として目標とすべき値である。
乳酸と共存する事により乳酸と結合し少量ではあるが経
時的に新たな化合物に除々に変化してしまうことが分か
った。この化合物の詳細な作用は不明であるが、注射剤
として体内に直接投与されることを考えるとこの様な化
合物の量を可能な限り少なくする必要があることは言う
までもないことである。この様な不純物含量の限度につ
いては明確に規定されるべきものではないが、内山は
「毒性が懸念されるものについては０．１％以下の規格
値を望みたい」（平成元年２月２１日開催、薬事講習会
「新医薬品をめぐる諸問題」）と述べており、一つの基
準値として目標とすべき値である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決するためアムリノンおよびモノカルボン酸濃度を
アムリノンの溶解性とｐＨを考慮しながら鋭意検討した
結果、注射可能なｐＨ領域を保ちながらアムリノンのモ
ノカルボン酸付加物と推定される化合物の生成量を許容
される量（0.1%以下）にするためにはモノカルボン酸の
濃度を０．３V/V ％以下にすることが必須であることを
見出し、本発明を完成させた。本発明に用いるモノカル
ボン酸は酢酸、乳酸および製剤学的に許容されるいずれ
のモノカルボン酸、あるいはそれらの混合物であっても
限定されるものではない。
を解決するためアムリノンおよびモノカルボン酸濃度を
アムリノンの溶解性とｐＨを考慮しながら鋭意検討した
結果、注射可能なｐＨ領域を保ちながらアムリノンのモ
ノカルボン酸付加物と推定される化合物の生成量を許容
される量（0.1%以下）にするためにはモノカルボン酸の
濃度を０．３V/V ％以下にすることが必須であることを
見出し、本発明を完成させた。本発明に用いるモノカル
ボン酸は酢酸、乳酸および製剤学的に許容されるいずれ
のモノカルボン酸、あるいはそれらの混合物であっても
限定されるものではない。
【０００６】一方、アムリノンの濃度は、物性上の溶解
度から上限は０．５W/V ％に限定されるが物性上からは
下限は限定されるものではない。しかし、アムリノンの
適応対象疾患である鬱血性心不全の場合には多量の水分
を投与することは避けるべきであることが多いので、治
療上充分な投与量である１００〜２００mgを得るために
は下限の濃度を好ましくは０．１W/V ％に設定される。
また、本発明組成物中には製剤学的に許容されるｐＨ調
整剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤あるいは保存剤な
どを配合し、通常の方法に従って注射剤に製することが
できる。
度から上限は０．５W/V ％に限定されるが物性上からは
下限は限定されるものではない。しかし、アムリノンの
適応対象疾患である鬱血性心不全の場合には多量の水分
を投与することは避けるべきであることが多いので、治
療上充分な投与量である１００〜２００mgを得るために
は下限の濃度を好ましくは０．１W/V ％に設定される。
また、本発明組成物中には製剤学的に許容されるｐＨ調
整剤、抗酸化剤、界面活性剤、緩衝剤あるいは保存剤な
どを配合し、通常の方法に従って注射剤に製することが
できる。
【０００７】
【実施例】次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明
する。 実施例１ ３．５Ｌの注射用水にそれぞれ乳酸２．５ｍｌ、１５ｍ
ｌおよび２５ｍｌを加え、この液に窒素通気を行う。次
にアムリノン５ｇを少量ずつ溶解させながら加える。ア
ムリノンの溶解後０．１Ｎ塩酸溶液或いは１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でpHを４に調整した後、ピロ亜硫酸ナトリ
ウム１．２５ｇを加える。注射用水を加え全量を５Ｌと
し、調製液を製した。調製液２００ｍｌをガラスバイア
ルに分注し、ヘッドスペースを窒素置換したのち、ゴム
栓とアルミ栓を施して、オートクレーブ滅菌(121℃、20
分間) を行い注射用製剤を得た。
する。 実施例１ ３．５Ｌの注射用水にそれぞれ乳酸２．５ｍｌ、１５ｍ
ｌおよび２５ｍｌを加え、この液に窒素通気を行う。次
にアムリノン５ｇを少量ずつ溶解させながら加える。ア
ムリノンの溶解後０．１Ｎ塩酸溶液或いは１Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でpHを４に調整した後、ピロ亜硫酸ナトリ
ウム１．２５ｇを加える。注射用水を加え全量を５Ｌと
し、調製液を製した。調製液２００ｍｌをガラスバイア
ルに分注し、ヘッドスペースを窒素置換したのち、ゴム
栓とアルミ栓を施して、オートクレーブ滅菌(121℃、20
分間) を行い注射用製剤を得た。
【０００８】実施例２ ３．５Ｌの注射用水にそれぞれ乳酸２．５ｍｌ、１５ｍ
ｌおよび２５ｍｌを加え、この液に１５分間窒素通気を
行う。次にアムリノン２５ｇを少量ずつ溶解或いは懸濁
させた後、必要に応じて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液或い
は１Ｎ塩酸溶液でpHを４に調整し、さらにピロ亜硫酸ナ
トリウム１．２５ｇを加える。注射用水を加え全量を５
Ｌとし、調製液を製した。調製液２０ｍｌをガラスバイ
アルに分注し、ヘッドスペースを窒素置換したのち、ゴ
ム栓とアルミ栓を施して、オートクレーブ滅菌(121℃、
20分間) を行い注射用製剤を得た。
ｌおよび２５ｍｌを加え、この液に１５分間窒素通気を
行う。次にアムリノン２５ｇを少量ずつ溶解或いは懸濁
させた後、必要に応じて１Ｎ水酸化ナトリウム溶液或い
は１Ｎ塩酸溶液でpHを４に調整し、さらにピロ亜硫酸ナ
トリウム１．２５ｇを加える。注射用水を加え全量を５
Ｌとし、調製液を製した。調製液２０ｍｌをガラスバイ
アルに分注し、ヘッドスペースを窒素置換したのち、ゴ
ム栓とアルミ栓を施して、オートクレーブ滅菌(121℃、
20分間) を行い注射用製剤を得た。
【０００９】実施例３ 実施例１及び２で調製した注射用製剤（表１に配合を示
す）を用いて、製造過程及び８０℃に１週間保存後の外
観変化、アムリノン含量及び乳酸付加物含量を測定し
た。測定法は外観変化を肉眼による観察で行い、アムリ
ノン含量及び乳酸付加物含量はＨＰＬＣ法で行った。
す）を用いて、製造過程及び８０℃に１週間保存後の外
観変化、アムリノン含量及び乳酸付加物含量を測定し
た。測定法は外観変化を肉眼による観察で行い、アムリ
ノン含量及び乳酸付加物含量はＨＰＬＣ法で行った。
【００１０】測定した結果、外観変化及びアムリノン含
量は各試料とも特に変化を認めなかったが、乳酸付加物
含量は滅菌前には認められなかったが８０℃に１週間保
存した後にはすべての試料から検出された。ＨＰＬＣ法
から求められた乳酸付加物含量をもとにアムリノン含量
に対する比（％）を算出し表２に示した（ｎ＝３の平
均）。
量は各試料とも特に変化を認めなかったが、乳酸付加物
含量は滅菌前には認められなかったが８０℃に１週間保
存した後にはすべての試料から検出された。ＨＰＬＣ法
から求められた乳酸付加物含量をもとにアムリノン含量
に対する比（％）を算出し表２に示した（ｎ＝３の平
均）。
【００１１】
【表１】 表１ 注射液１ｍｌ当たり 試料Ｎｏ アムリノン含量 乳酸含量 乳酸含量、％ １−１ １mg 0.5μｌ 0.05％ １−２ １mg 3 μｌ 0.3 ％ １−３ １mg 5 μｌ 0.5 ％ ５−１ ５mg 0.5μｌ 0.05％ ５−２ ５mg 3 μｌ 0.3 ％ ５−３ ５mg 5 μｌ 0.5 ％
【００１２】
【表２】 表２ 乳酸付加物含量（対アムリノン含量比％） ８０℃ 試料Ｎｏ 滅菌前 滅菌後 １週間保存 １−１ 検出せず 検出せず 痕跡を認む １−２ 検出せず 検出せず 0.05 １−３ 検出せず 検出せず 0.11 ５−１ 検出せず 検出せず 0.01 ５−２ 検出せず 検出せず 0.06 ５−３ 検出せず 0.01 0.14
【００１３】滅菌前及び滅菌後では乳酸付加物はほとん
ど検出されなかったが、流通過程及び医療機関での保存
を考慮した保証期間をほぼ推定すると思われる80℃１週
間経時後のモノカルボン酸付加物を、その安全性を考慮
すべきとされる対主薬含量の０.1％以下に保持するため
には、乳酸濃度はアムリノン濃度に関係なく０.3％以下
である必要が示された。
ど検出されなかったが、流通過程及び医療機関での保存
を考慮した保証期間をほぼ推定すると思われる80℃１週
間経時後のモノカルボン酸付加物を、その安全性を考慮
すべきとされる対主薬含量の０.1％以下に保持するため
には、乳酸濃度はアムリノン濃度に関係なく０.3％以下
である必要が示された。
【００１４】
【発明の効果】本発明は、安定なアムリノン注射用製剤
を提供する。
を提供する。
Claims (1)
- 【請求項１】 アムリノン０．１〜０．５W/V ％を含有
する水溶液を得るために、モノカルボン酸０．３V/V ％
以下で溶解することにより安定な注射剤を得ることを特
徴とする安定な注射用組成物
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6170892A JPH05262650A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 安定な注射用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6170892A JPH05262650A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 安定な注射用組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262650A true JPH05262650A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=13179008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6170892A Pending JPH05262650A (ja) | 1992-03-18 | 1992-03-18 | 安定な注射用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05262650A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015516441A (ja) * | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
-
1992
- 1992-03-18 JP JP6170892A patent/JPH05262650A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015516441A (ja) * | 2012-05-18 | 2015-06-11 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
| JP2017061512A (ja) * | 2012-05-18 | 2017-03-30 | ルオダ ファーマ ピーティーワイ リミテッド | 液体配合剤 |
| US9808529B2 (en) | 2012-05-18 | 2017-11-07 | Luoda Pharma Pty Ltd | Liquid formulation |
| US10413610B2 (en) | 2012-05-18 | 2019-09-17 | Luoda Pharma Limited | Liquid formulation |
| US11357855B2 (en) | 2012-05-18 | 2022-06-14 | Luoda Pharma Limited | Liquid formulation |
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