ES2886045T3 - Sarpogrelato para su uso en un método para el tratamiento de cardiopatías en mamíferos - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cardiopatías valvulares en mamíferos.

Description

DESCRIPCIÓN

Sarpogrelato para su uso en un método para el tratamiento de cardiopatías en mamíferos

Campo de la invención

La invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato o una sal del mismo, y al uso de dicha composición para el tratamiento y/o prevención de cardiopatías en mamíferos, especialmente en mamíferos no humanos. Más particularmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una cardiopatía valvular en humanos o mascotas, más especialmente perros.

Antecedentes de la invención

Los mamíferos, especialmente los mamíferos no humanos, pueden sufrir muchas cardiopatías como: angina vasoespástica, cardiopatía isquémica, cardiopatía congénita, hipertensión pulmonar, cardiopatía valvular...

En los perros, la cardiopatía valvular (VHD), también denominada degeneración de la válvula mitral mixomatosa (MMVD), enfermedad degenerativa de la válvula mitral (DMVD), enfermedad valvular degenerativa (VDD) o valvulopatía, es una enfermedad cardíaca frecuente debido a la degeneración o las lesiones en las válvulas cardíacas. Esta degeneración a menudo está relacionada con la impermeabilidad de las válvulas, lo que a su vez provoca un reflujo de sangre en el pabellón auricular en cada latido del corazón. Conduce a una disminución del volumen de sangre enviado a las arterias, por lo tanto, a un aumento masivo del grosor de la válvula mitral.

En humanos, la VHD es un proceso continuo que se desarrolla sobre una válvula anormal congénita (prolapso de la válvula mitral, válvula aórtica bicúspide...) u otras afecciones adquiridas (factores de riesgo cardiovascular, endocarditis, valvulopatía inducida por fármacos...). La VHD se vuelve cada vez más prevalente, debido al envejecimiento de la población (2,5 % entre 55 y 64 años, luego 4,5 % entre 65 y 74 años, y más del 10 % en personas mayores de 75 años, Nkomo VT y otros, 2006). Desafortunadamente, todavía no se ha identificado ninguna diana terapéutica para prevenir o tratar la VHD. Por lo tanto, la reparación o el reemplazo quirúrgico siguen siendo las opciones más efectivas, a pesar de la esperanza de vida aleatoria de las bioprótesis o el precio del tratamiento anticoagulante, riesgos de por vida para las prótesis mecánicas.

La consecuencia funcional de la VHD es un aumento del volumen y/o carga de presión en el músculo cardíaco que conduce a la insuficiencia cardíaca y sus consecuencias, dificultad para respirar (o disnea), tos, insuficiencia renal o edema pulmonar. Además, la genética, el estrés, la ansiedad, la hipoxia, los trastornos infecciosos o endocrinos pueden agravar esta enfermedad.

En los perros, los cambios degenerativos de la valvulopatía se caracterizan por una sobreproducción y depósito de la matriz extracelular con una alteración del contenido y organización del colágeno en la valva y las cuerdas tendinosas (concentraciones de serotonina en plaquetas, plasma, valvas de la válvula mitral, y tejido miocárdico ventricular izquierdo en perros con enfermedad de la válvula mitral mixomatosa, S.E. Cremer y otros, J Vet Intern Med 2014; 1-3).

La MMVD afecta principalmente a perros pequeños como Cavalier King Charles, Yorkshire terrier, caniche y similares.

Numerosas observaciones como la valvulopatía inducida por fármacos (inducida por el cornezuelo del centeno (Van Camp y otros, 2004) y derivados de la fenfluramina (Connolly y otros, 1997), o inducida por fármacos contra la enfermedad de Parkinson o la hiperprolactinemia, como apomorfina, pergolida, ropinirol, pramipexol, lisurida, bromocriptina, cabergolina, quinagolida) o cardiopatía carcinoide (valvulopatía asociada con el exceso de serotonina plasmática, secretada por tumores neuroendocrinos (Lundin y otros, 1988) argumentaron a favor de la participación del sistema serotoninérgico.

En perros, numerosas líneas de evidencia sugieren que la 5-HT (y moléculas relacionadas como TGF-beta) desempeñan un papel crítico en la patogénesis de esta enfermedad (Oyama y otros). Una variedad de técnicas de investigación, que incluyen la expresión génica, la inmunohistoquímica, la hibridación de proteínas y el cultivo celular, arrojan luz sobre el papel potencial del 5-HT en la diferenciación de células valvulares intersticiales (VIC), la elaboración de los componentes de la matriz extracelular mixomatosa, y la activación de las vías de proteínas quinasas activadas por mitógenos se han usado para respaldar la hipótesis de que la 5-HT y sus vías relacionadas sirven como un estímulo importante en la valvulopatía canina (Oyama MA, Levy RJ. J Vet Intern Med. 2010. 24 (1).

27-36).

La serotonina (o 5-hidroxitriptamina, 5-HT) es el ligando endógeno de los receptores 5-HT2. Es una bioamina localizada principalmente en la periferia (>95 %). La serotonina se sintetiza en las células enterocromafines en el intestino, se libera en la circulación portal y se carga en las plaquetas a través del transportador 5-HT (SERT).

El contenido de 5-HT en las plaquetas es significativamente mayor en perros con valvulopatía en comparación con perros sanos sin CKCS (cavalier King Charles). Además, el contenido de 5-HT en las plaquetas es mayor en CKCS sanos en comparación con perros sanos de otras razas, lo que respalda la posible participación del 5-HT derivado de plaquetas en la patogenia de la valvulopatía en esta raza. (S.E. Cremer, G.E. Singletary, L.H. Olsen, K. Wallace, J. Hággstróm, I. Ljungvall, K. Hóglund, C.A. Reynolds, N. Pizzinat, y M.A. Oyama. J Vet Intern Med 2014, 1-3). La contribución de los receptores periféricos 5-HT y 5-HT2 (5-hidroxitriptamina) a la remodelación de los tejidos cardiovasculares se enfatizó recientemente, particularmente en la hipertrofia cardíaca y la remodelación de válvulas (Monassier y otros, 2004, 2008; Ayme-Dietrich y otros, 2012). Los receptores 5-HT2 son indetectables o se expresan a un nivel muy bajo en animales y humanos normales, pero aparecen cuando se aplica un factor de estrés. Se puede observar una asociación entre la serotonina endógena, liberada en el torrente sanguíneo por las plaquetas, y la regurgitación mitral (Tse y otros, 1997). Además, en este último estudio, el grado de activación plaquetaria se correlacionó positivamente con la gravedad de la insuficiencia mitral, e independiente de la etiología subyacente de la valvulopatía mitral, la edad y el tamaño de la aurícula izquierda. Otro estudio más antiguo informa de una asociación entre el prolapso de la válvula mitral y la activación plaquetaria que conduce al aumento del tromboembolismo en esta pequeña cohorte (Walsh PN y otros, 1981).

Hace más de dos décadas, Brandt y otros descubrieron que los pacientes con estenosis aórtica presentaban un aumento de los niveles de serotonina libre en sangre, atribuido a la activación plaquetaria (1992). Recientemente, Rouzaud-Labordeet y otros confirmaron que la serotonina circulante arterial, la degradación de serotonina y la activación plaquetaria aumentaron en pacientes con estenosis aórtica (2015).

Para resumir estos datos, tanto las lesiones valvulares, el prolapso de la válvula mitral como la estenosis aórtica (las dos etiologías más frecuentes de la cardiopatía valvular degenerativa (Lung B y otros, 2003)) están asociadas con la activación plaquetaria sistémica. Estas observaciones sugieren que el sistema serotoninérgico puede contribuir a la patogénesis de la estenosis aórtica y la regurgitación mitral, y nos llevan a plantear la hipótesis de que un fármaco antiplaquetario podría prevenir y/o inhibir las lesiones valvulares inducidas por la serotonina debido a la activación plaquetaria.

Desafortunadamente, hasta la fecha no existe una cura médica para esta enfermedad cardíaca en los mamíferos, especialmente en los perros, la única forma de tratar esta enfermedad es la cirugía. Sin embargo, algunos medicamentos existentes permiten mejorar el bienestar, mediante una estabilización del remodelado miocárdico y la desaceleración del proceso de insuficiencia cardíaca.

Los estudios han demostrado que muchos fármacos (como la fenfluramina) y sus metabolitos (norfenfluramina) son agonistas de los receptores serotoninérgicos 5-HT2. Además, se ha demostrado que una estimulación crónica de los receptores serotoninérgicos 5-HT2, que puede deberse a un tratamiento farmacológico, induce daños en las válvulas cardíacas (Blanc - SVSE 1 - Physiologie, physiopathologie, santé publique (Blanc SVSE 1) 2012, Projet SEROVALVE).

Particularmente están involucrados dos tipos de receptores 5-HT2: el 5-HT2A y el 5-HT2B. Además, se ha demostrado que los agonistas de estos receptores tienen una afinidad significativa por el subtipo de receptor 5-HT2B específico (Circulation, 2000; 102: 2836-2841, Fitzgerald y otros, 2000; Rothman y otros, 2000).

Estas observaciones conducen a la hipótesis de que las válvulas cardíacas expresan un "sistema serotoninérgico" que podría ser activado por los agonistas de 5-HT que conducen a la remodelación y la degeneración. Por tanto, una de las posibles soluciones para evitar las cardiopatías valvulares consiste en disminuir la producción de serotonina endógena y/o usar antagonistas del receptor 5-HT2 y, más particularmente, antagonistas del receptor 5-HT2B.

Kou-Gi Shyu ha demostrado que la serotonina, a través del receptor 5-HT2B, regula el desarrollo cardíaco. El nivel plasmático de serotonina y la actividad de la serotonina aumentan en estudios de animales con hipertrofia cardíaca. Esto puede indicar que la serotonina induce hipertrofia cardíaca o insuficiencia cardíaca a través del receptor 5-HT2B (Serotonin 5-HT2B Receptor in Cardiac Fibroblast Contributes to Cardiac Hypertrophy A New Therapeutic Target for Heart Failure, Circ Res. 2009; 104: 1-3).

Los antagonistas farmacológicos del receptor 5-HT2B tales como: agomelatina, aripiprazol, SB204741, SB200646, SB228357 y muchos otros son bien conocidos. Pero solo algunos de ellos se han confirmado como antagonistas del receptor 5-HT2A. Además, se ha destacado que el sarpogrelato es un fármaco que actúa como antagonista de los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, con preferencia por el receptor 5-HT2A.

Rashid, M; y otros han demostrado que el sarpogrelato es un antagonista que bloquea preferiblemente el receptor 5-HT2A en comparación con el 5-HT2B (2003b. Identification of the binding sites and selectivity of sarpogrelate, a novel 5-HT2 antagonist, to human 5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C receptor subtypes by molecular modeling. Life Sci. 73, 193-207).

El sarpogrelato se ha usado para tratar varias cardiopatías, pero nunca se ha asociado con la prevención ni el tratamiento de daños valvulares cardíacos.

Tatsuya Muto y otros han demostrado que el sarpogrelato es un buen antagonista contra la disfunción miocárdica postisquémica en corazones de cobaya (Molecular and Celullar Biochemistry, abril de 2005, Volumen 272, Número 1, págs. 119-132).

Miho Sekiguchi y otros investigaron los efectos de un antagonista del receptor 5-HT2A sobre el flujo sanguíneo en la hernia de disco lumbar aplicado en un modelo canino (European Spine Journal, febrero de 2008, Volumen 17, Número 2, págs. 307-313).

El sarpogrelato u otros antagonistas del 5-HT2A pueden tener potencial clínico para el tratamiento de la angina vasoespástica, la cardiopatía isquémica, la lesión por reperfusión y la isquemia de las extremidades traseras (Expert Opin Investig Drugs. Mayo de 2003; 12(5):805-23; The role of 5-HT on the cardiovascular and renal systems and the clinical potential of 5-HT modulation, Doggrell SA1).

En otro estudio, se probó el sarpogrelato para la prevención del desarrollo o la progresión de la nefropatía diabética (Takahashi, T. y otros, Diabetes Res Clin Pract. Noviembre de 2002; 58(2):123-9).

Se ha demostrado que el sarpogrelato (en combinación con la ketanserina) reduce significativamente la presión intraocular en pacientes con glaucoma (Takenaka y otros, Investig Ophthalmol Vis Sci 36:S734 (1995).

Se han probado muchos antagonistas del receptor 5-HT2B para tratar cardiopatías. Sin embargo, la idea de usar como diana específicamente al receptor 5-HT2A aún no se ha investigado para tratar y/o prevenir daños valvulares cardíacos. Los presentes inventores han demostrado sorprendentemente que el sarpogrelato es muy eficaz para disminuir el grosor de la válvula mitral y, por tanto, para tratar y/o prevenir valvulopatías mitrales en mamíferos (incluidos humanos), especialmente mamíferos no humanos.

Resumen de la invención

En vista de lo anterior, los presentes inventores encontraron sorprendentemente que el sarpogrelato, o una sal del mismo, actúa como antagonista del receptor 5-HT2A, es eficaz para tratar y/o prevenir la degeneración de la válvula mitral mixomatosa (MMVD) en mamíferos, especialmente en mamíferos no humanos, más especialmente perros. Por lo tanto, el problema resuelto por la presente invención es proporcionar un método para la prevención y/o el tratamiento de la cardiopatía valvular inducida por una estimulación del receptor serotoninérgico 5-HT2A en mamíferos no humanos y en humanos al disminuir el grosor de la válvula mitral con el uso de sarpogrelato, o una sal del mismo.

Las ventajas del sarpogrelato son numerosas: es seguro, bien aceptado por el organismo no humano o humano (biocompatible), bien absorbido, bien distribuido, bien metabolizado, bien eliminado y, finalmente, fácil de usar como medicamento farmacéutico o veterinario.

La invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cardiopatías en mamíferos, especialmente en mamíferos no humanos, más particularmente para la prevención y/o tratamiento de la hipertensión pulmonar que induce MMVD, más particularmente para la prevención y/o tratamiento de la cardiopatía valvular, más preferiblemente valvulopatía caracterizada por un aumento del grosor mitral.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cardiopatías en mamíferos, especialmente en mamíferos no humanos. La composición farmacéutica o veterinaria de acuerdo con la presente invención se usa preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de la cardiopatía valvular, y/o para la prevención y/o el tratamiento de la hipertensión pulmonar asociada con la VHD, en mamíferos. La invención se refiere a una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de una cardiopatía valvular en humanos o mascotas, más especialmente perros. La composición farmacéutica o veterinaria se usa preferiblemente para disminuir el grosor de la válvula mitral en el caso en que la cardiopatía valvular se caracterice por un grosor de la válvula mitral aumentado y una celularidad aumentada

La composición farmacéutica o veterinaria de acuerdo con la presente invención se usa en el tratamiento y/o prevención de la cardiopatía valvular en mamíferos, en donde la cardiopatía valvular es el resultado de una cardiopatía carcinoide, en donde la cardiopatía valvular está asociada con una hipertensión pulmonar, o en donde la cardiopatía valvular es el resultado de una anomalía inicial de la válvula cardíaca o lesiones de la válvula cardíaca. La composición también se usa en situaciones patológicas en las que la VHD es muy prevalente, como la hemodiálisis para la enfermedad renal crónica.

En el contexto de la invención, "composición farmacéutica" se refiere a una composición que contiene fármacos usados para tratar y/o diagnosticar y/o curar y/o prevenir enfermedades. Además, un fármaco es cualquier sustancia o combinación de sustancias (composición) que se presenta con propiedades para tratar o prevenir enfermedades en los seres humanos; o cualquier sustancia o combinación de sustancias que pueda usarse o administrarse a los seres humanos ya sea con el fin de restaurar, corregir o modificar funciones fisiológicas al ejercer una acción farmacológica, inmunológica o metabólica, o para realizar un diagnóstico médico (de acuerdo con la Directiva 2004/27/EC).

De acuerdo con el glosario de la FDA, dentro del contexto de la invención, "composición farmacéutica" también se refiere a un "producto farmacéutico" que es la forma de dosificación final que contiene una sustancia farmacéutica, generalmente, pero no necesariamente en asociación con otros ingredientes activos o inactivos.

Un medicamento se define como una sustancia reconocida por una farmacopea o formulario oficial, una sustancia destinada al uso en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad, una sustancia (distinta de los alimentos) destinada a afectar la estructura o cualquier función del cuerpo, una sustancia destinada al uso como componente de un medicamento, pero no como dispositivo o componente, parte o accesorio de un dispositivo (los productos biológicos se incluyen en esta definición y generalmente están cubiertos por las mismas leyes y regulaciones, pero existen diferencias respecto a sus procesos de fabricación -proceso químico frente a proceso biológico-).

De acuerdo con la presente invención, el término "veterinario" tiene la misma definición que "farmacéutico", pero adaptado a animales (es decir, seres no humanos): "animal" significa cualquier etapa de vida de cualquier miembro del reino animal excepto los seres humanos.

Más precisamente, un "medicamento veterinario" (o medicina o composición) significa cualquier sustancia o mezcla de sustancias que se usa, o se fabrica, vende o representa como adecuada para su uso, en el diagnóstico, tratamiento, control, erradicación, mitigación o prevención de la enfermedad o el estado físico o mental anormal o los síntomas de los mismos en un animal; o restaurar, corregir, controlar o modificar cualquier función física, mental u orgánica en un animal. Dentro del contexto de esta invención, el sarpogrelato es el ácido (4-[1-dimetilamino-3-[2-[2-(3-metoxifenil)etil]fenoxi]propan-2-il]oxi-4-oxobutanoico (número CAS 125926-17-2, peso molar 429,5) y tiene la siguiente estructura química:

Dentro del contexto de esta invención, el término sarpogrelato también comprende sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos así como sales de ácidos orgánicos. La sal de ácido inorgánico puede ser clorhidrato, bromhidrato, fosfato, nitrato sulfato y similares. Las sales de ácidos orgánicos incluyen fumarato, citrato, tartrato, acetato, maleato, toluenosulfonato, metanosulfonato y similares. Preferiblemente, el sarpogrelato está en forma de su sal clorhidrato.

El clorhidrato de sarpogrelato tiene la siguiente fórmula (Número CAS 135159-51-2, peso molar 465,97):

"Prevenir y/o tratar", como se usa en este documento, incluye el control, la reducción, la desaceleración de la progresión, la erradicación, la cura y/o evitación de las cardiopatías.

Dentro del contexto de la invención, las cardiopatías que pueden prevenirse y/o tratarse incluyen daños cardíacos valvulares tanto inducidos como espontáneamente degenerativos tales como: MMVD (cualquiera que sea su origen (congénito o adquirido), especialmente cuando la activación plaquetaria y/o la liberación de serotonina conducen a lesiones valvulares), valvulopatía inducida por fármacos, hipertensión pulmonar asociada con VHD, cardiopatía carcinoide, fibrosis pulmonar y/o retroperitoneal y/o valvular inducida por ergotamina, fibrosis, miocardiopatía, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía dilatada, miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, cardiopatía congénita, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, estenosis aórtica, insuficiencia aórtica, válvula aórtica bicúspide, prolapso de la válvula mitral, enfermedad de Barlow, cardiopatía reumática, lesiones de la válvula cardíaca inducidas por tratamiento con eritropoyetina y/o hemodiálisis en pacientes hemodializados y/o pacientes con enfermedad renal crónica, lesiones valvulares debidas a la movilización de células progenitoras endoteliales (mecanismos patológicos y/o tratamientos terapéuticos) y similares.

El sarpogrelato, o una sal del mismo, también se puede usar para la protección cardíaca (válvula) de pacientes sometidos a asistencia mecánica de la función de bombeo cardíaco.

En el contexto de la invención, la hipertensión pulmonar se puede definir como un aumento de la presión arterial en la arteria-vena- o capilares pulmonares, conocido como vasculatura pulmonar, que conduce a dificultad para respirar, hinchazón de las piernas, mareos, desmayos y otros síntomas.

El sarpogrelato reduce el grosor de la válvula cardíaca, la movilización sanguínea de los progenitores endoteliales, el reclutamiento valvular de las células progenitoras, la diferenciación de las células progenitoras en miofibroblastos, la migración intersticial de las células progenitoras valvulares y, finalmente, la remodelación de la válvula cardíaca. Funcionalmente, el sarpogrelato reduce las fugas y estenosis de las válvulas cardíacas. Además, el sarpogrelato preserva la función del ventrículo izquierdo, reduce la morbimortalidad cardiovascular inducida por la cardiopatía valvular y evita la fibrilación auricular, la hipertensión pulmonar y la terapia anticoagulante ligada a la valvulopatía. Finalmente, el sarpogrelato reduce la degeneración de las bioprótesis y retrasa el inicio del reemplazo valvular cardíaco.

En una segunda modalidad particular de esta invención, la composición se administra al animal, más especialmente al mamífero no humano, en una dosis terapéutica comprendida entre 0,5 y 50 mg/kg/día, preferiblemente entre 0,5 y 45 mg/kg/día, o 0,5 y 40 mg/kg/día, o 0,5 y 35 mg/kg/día, o 0,5 y 30 mg/kg/día, o 0,5 y 25 mg/kg/día, o 0,5 y 20 mg/kg/día, o 0,5 y 15 mg/kg/día, o 0,5 y 10 mg/kg/día, o 0,5 y 5 mg/kg/día, o 0,5 y 2 mg/kg/día, y más preferiblemente alrededor de 2 mg/kg/día.

En otra modalidad particular de esta invención, la composición se administra al animal, más especialmente al mamífero humano, en una dosis terapéutica comprendida entre 10 y 200 mg/kg/día, preferiblemente entre 15 y 190 mg/kg/día, o 20 y 180 mg/kg/día, o 25 y 170 mg/kg/día, o 25 y 160 mg/kg/día, o 25 y 140 mg/kg/día, o 30 y 130 mg/kg/día, o 30 y 120 mg/kg/día, o 30 y 110 mg/kg/día, o 30 y 105 mg/kg/día, o 30 y 100 mg/kg/día, y más preferiblemente alrededor de 100 mg/kg/día.

En una modalidad particular de esta invención, el sarpogrelato se administra en una dosis terapéutica comprendida entre 0,5 y 200 mg/kg/día.

En mamíferos no humanos, el sarpogrelato se administra diariamente, dos veces al día y, especialmente, una vez al día (liberación prolongada). La composición puede administrarse por vía oral o parenteral (intradérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, perfusión...).

Además, en mamíferos humanos, el sarpogrelato se administra entre una vez al día y tres veces al día, especialmente entre dos y tres veces al día, más especialmente dos veces al día, e incluso más especialmente tres veces al día. La composición puede administrarse por vía oral o parenteral (intradérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, perfusión...), más especialmente por vía oral. Preferiblemente, el sarpogrelato se administra después de las comidas.

Los mamíferos tratados son mamíferos, es decir, seres humanos o mamíferos no humanos. En una modalidad preferida, el mamífero es un ser humano o una mascota.

Los mamíferos no humanos tratados son preferiblemente una mascota, incluidos gatos y perros, más preferiblemente un perro. El perro puede ser un perro de tamaño pequeño, un perro de tamaño mediano o un perro de tamaño grande. Más específicamente, la composición está en forma de solución líquida, suspensión, sólido o semisólido, polvo, precipitado, cápsula, gránulo, píldora recubierta de azúcar, gel, cápsula, aerosol, píldora, tableta, pasta, implante o gel. La composición se administra por vía oral o parenteral.

La administración preferida para mamíferos no humanos, especialmente perros, es una forma inyectable. La administración preferida para mamíferos humanos es una forma oral.

La composición para su uso de acuerdo con la presente invención puede comprender además aditivos farmacéuticamente aceptables correspondientes a ingredientes usados convencionalmente en farmacia para la preparación de suspensiones, formulaciones líquidas o sólidas para administraciones orales o parenterales.

Más precisamente, la composición para su uso de acuerdo con la presente invención comprende además agentes tamponantes y/o excipientes y/o conservantes y/u oxidantes y/o diluyentes, y/o agentes de solubilización, y/o lubricantes y/o un disolvente, y similares.

Para una formulación en tableta o gránulo, para una administración oral, se pueden usar como excipientes lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, crospovidona, aromas y azúcares compresibles, en un disolvente. Ejemplos de disolventes para vía oral son: propilenglicol, etanol, jarabe de sorbitol, agua, aceites vegetales o combinaciones de los mismos y similares.

Para una formulación inyectable, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede preparar mediante la adición de una cantidad terapéuticamente eficaz de sarpogrelato, o una sal del mismo, en un disolvente, con un agente tamponante, un agente de suspensión, un agente de solubilización, un estabilizador, un agente de tonicidad y/o un conservante.

Los ejemplos de disolventes incluyen dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP), etanol, diéster de propilenglicol, propilenglicol o combinaciones de los mismos y similares.

Ejemplos de agentes tamponantes son el fosfato de calcio, bicarbonato de sodio, fosfato de sodio, lactato de sodio, citrato de sodio o combinaciones de los mismos y similares.

Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, hidroxicelulosa, goma de xantana, carboximetilcelulosa de sodio y monolaurato de sorbitán polietoxilado, o combinaciones de los mismos, y similares.

Además, el estabilizador incluye sulfito de sodio, sulfito de metal de sodio y éter, mientras que el conservante incluye p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol, polivinilpirrolidona, jarabe de sorbitol... o combinaciones de los mismos, y similares.

Ejemplos de agentes de tonicidad son manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio, glicerina, lactosa, manitol, cloruro de sodio, dextrosa, sulfato de sodio, sorbitol o combinaciones de los mismos y similares.

Ejemplos de conservantes son p-hidroxibenzoato de etilo, p-hidroxibenzoato de w-propilo, p-hidroxibenzoato de metilo, ácido sórbico, fenol, cresol, clorocresol, ácido benzoico o sus sales, metabisulfito de sodio, benzoato de sodio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, acetato de sodio, parabenos y sales de los mismos, sacarosa o combinaciones de los mismos, o combinaciones de los mismos, y similares.

La composición puede comprender además otros excipientes como agentes de solubilización, antioxidantes, diluyentes, aromas (albaricoque, vainilla, ternera), lubricantes, tensioactivos, agente humectante

Los ejemplos de agentes de solubilización incluyen aceite de ricino solidificado con polioxietileno, polisorbato 80, nicotinamida, monolaurato de sorbitán polietoxilado, macrogol y éster etílico de ácido graso de aceite de casta, o combinaciones de los mismos, o combinaciones de los mismos, y similares.

Ejemplos de diluyentes son carbonato de calcio, fosfato de calcio, caolín, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de sodio, lactosa monohidratada o combinaciones de los mismos y similares.

Ejemplos de antioxidantes incluyen: ácido ascórbico (vitamina C) o sales del mismo, ácido cítrico o sales del mismo, ácido málico, monotioglicerol, ácido fumárico, ácido fosfórico, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, vitamina E (tocoferol), acetona, cisteína, etanolamina del ácido gentísico, glutamato monosódico, sulfoxilato de formaldehído sódico o combinaciones de los mismos, y similares.

Los lubricantes pueden seleccionarse de: aceites, ceras, ácido esteárico, estearatos (estearato de magnesio, estearato de calcio...), talco, ácidos grasos de cadena larga, polietilenglicol, ácido palmítico, aceites vegetales hidrogenados, estearilfumarato de sodio, benzoato de sodio y mezclas de los mismos...

Los tensioactivos se pueden seleccionar de poloxámero, polisorbato, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno...) y mezclas de los mismos.

El agente humectante puede ser etanol, y similares.

La concentración de sarpogrelato o una sal del mismo en la composición de acuerdo con la invención depende de la vía de administración, los síntomas, la edad del animal (es decir, mamíferos, no humanos y humanos). Para un mamífero no humano, en forma de solución inyectable, la composición puede comprender entre 0,5 y 130 mg/ml de sarpogrelato o una sal del mismo. Una composición sólida puede comprender entre 10 y 80 mg de sarpogrelato o una sal del mismo.

Para un mamífero humano, una composición sólida (oral) puede comprender entre 10 y 200 mg de sarpogrelato o una sal del mismo.

La composición farmacéutica o veterinaria para usar de acuerdo con la presente invención puede comprender además otro ingrediente activo, más específicamente uno o más ingredientes activos, usados convencionalmente para tratar cardiopatías. Preferiblemente, el otro ingrediente activo, más específicamente el uno o más ingredientes activos, se selecciona(n) de: un inhibidor de la fosfodiesterasa y/o un vasodilatador arterial, y/o un diurético, y/o un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidor de la ECA), y/o un antagonista del receptor de angiotensina II y/o un inhibidor de la agregación plaquetaria, y/o un anorexígeno y/o un fármaco antimigrañoso.

Más particularmente, el inhibidor de fosfodiesterasa preferido se selecciona de cilostazol, pimobendan, cafeína, aminofilina, 3-isobutil-1-metilxantina, paraxantina, pentoxifilina, teobromina, teofilina, vinpocetina, oxindol, mesembrenona, rolipram, ibudilast, luteolina, drotaverina, piclamilast, roflumilast, apremilast, crisaborol, sildenafil, vardenafil, tadalafil, avanafil, udenafil, dipiridamol, icaiína, quinazolina, papaverina, y similares. Más particularmente, el inhibidor de fosfodiesterasa preferido se selecciona de pimobendan, o cilostazol, también llamado 6-[4-(1-ciclohexil-1H-tetrazol-5-il)-butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona (Número de CAS: 73963-72-1, peso molar: 369,46 g/mol):

El pimobendan es el inhibidor de fosfodiesterasa preferido, especialmente para mamíferos no humanos, especialmente para perros.

Más particularmente, el vasodilatador arterial se selecciona de adenosina, adrenalina, bradicinina, histamina, ácido nicotínico, óxido nítrico, diltiazem, verapamilo, nifedipina, captopril, enalapril, hidralazina, prazosina, (acetil-gliceriléter-fosforilcolina (factor activador de plaquetas), prostaciclina, dinitrato de isosorbida, y similares.

Más particularmente, el diurético se selecciona de anfotericina B, citrato de litio, tolvaptán, conivaptán, dopamina, dorzolamida, acetazolamida, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, torsemida, glucosa, manitol, eplerenona, espironolactona, amilorida, cafeína, teofilina, teobromina, bendroflumetiazida, hidroclorotiazida, canrenoato y similares.

Más particularmente, el inhibidor de la ECA se selecciona de captopril, cilazapril, trandolapril, imidapril, benazepril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, enalapril, zofenopril y similares.

Más particularmente, el antagonista del receptor de angiotensina II preferido se selecciona de fimasartan, azilsartan, olmesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, irbesartan, candesartan, losartan y similares.

Más particularmente, el inhibidor de la agregación plaquetaria se selecciona de cilostazol, aspirina, clopidogrel, triflusal, prasugrek, ticagrelor, toclopidina, tirofiban, eptifibatida, abciximab, vorapaxar, terutroban, dipiridamol, antagonistas del receptor de ADP, antagonistas del receptor de IIIa/GpIIb, y similares, el preferido es el cilostazol.

Más particularmente, el anorexígeno se selecciona de dexfenfluramina, dietilpropión, oximetazolina, fentermina, benfluorex, butenolida, catina, fenmetrazina, fenilpropanolamina, y similares, la preferida es la dexfenfluramina.

Más particularmente, el fármaco antimigrañoso se selecciona de medicación de tipo cornezuelo de centeno, como dihidroergotamina, metisergida, ergotamida, tartrato de ergotamina y similares.

Más particularmente, el ingrediente activo es cilostazol o pimobendano.

Los siguientes ejemplos a continuación son ilustrativos y de ninguna manera limitan el alcance de la presente invención.

Ejemplos

Ejemplo 1: Efecto del sarpogrelato en un modelo de ratón

En este ejemplo, las lesiones de las valvas de la válvula mitral se inducen a ratones mediante la administración crónica de nordexfenfluramina (NdF), un agonista de 5-HT2B. Estas lesiones aparecen como reclutamiento y migración de células endoteliales hacia las valvas valvulares con intensa producción de matriz extracelular.

30 ratones machos, de más de 12 semanas de edad, con un peso corporal de alrededor de 30 g, fueron asignados aleatoriamente en 3 grupos como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Grupos de animales usados en el experimento:

Antes del inicio del experimento, se midieron la presión arterial sistólica de referencia, la frecuencia cardíaca y el peso corporal. Después de este paso, a los ratones se les implantó subcutáneamente una bomba miniosmótica (Alzet® 1004) que administraba NdF disuelto en agua estéril a 1 mg/kg/día o agua estéril (vehículo) durante 28 días. La dosis de sarpogrelato administrada fue de 2 mg/kg/día.

El experimento se inició dos días después de la implantación subcutánea para permitir la activación de la bomba miniosmótica. Se midieron la presión arterial sistólica, la frecuencia cardíaca y el peso corporal cada semana hasta el final del experimento. Al término (día 28), se recolectaron muestras de orina de ratones para determinar la concentración de ácido 5-hidroxi-indol acético (5-HIAA, que es un metabolito de la serotonina). El NdF induce la liberación de serotonina, lo que aumenta el 5-HIAA urinario.

Luego, los ratones se sacrificaron con el uso de una inyección de una dosis no letal de pentobarbital seguida de una punción de sangre intracardíaca y se determinó la concentración de serotonina en sangre total.

Las concentraciones de 5-HT en sangre y de 5-HIAA en orina se midieron durante las semanas siguientes al sacrificio, y se resumen en la Tabla 2. Todo el plasma se recolectó y analizó en una única ejecución.

Tabla 2: Concentración de 5-HT y 5-HIAA determinada.

Estos datos muestran claramente que el Ndf aumenta la concentración sanguínea total de serotonina y, a la inversa, el sarpogrelato reduce esta concentración. A medida que la cantidad de 5-HIAA en la orina disminuye simultáneamente, significa una reducción de la síntesis de 5-HT.

Medidas de peso corporal (Tabla 3), ingesta de alimentos (Tabla 4), ingesta de agua (Tabla 5), presión arterial sistólica (Tabla 6), frecuencia cardíaca (Tabla 7), efecto del sarpogrelato sobre la celularidad (Tablas 8-9) y el efecto del sarpogrelato sobre la reducción del grosor de la válvula mitral (tabla 10) se muestran a continuación.

Tabla 3: Peso corporal (g)

Ninguno de los tratamientos alteró el peso corporal en comparación con el grupo control.

Tabla 4: Ingesta de alimentos: Estimación de la ingesta de alimentos para cada ratón por semana (g)

Ninguno de los tratamientos alteró la ingesta de alimentos en comparación con el grupo control.

Tabla 5: Ingesta de agua: _Estimación de la ingesta de agua por jaula por día (g = ml)

Ninguno de los tratamientos alteró la ingesta de agua en comparación con el grupo control.

Tabla 6: Presión arterial sistólica (mmHg):

Ninguno de los tratamientos alteró la presión arterial en comparación con el grupo control.

Tabla 7: Frecuencia cardíaca (latidos!min):

Ninguno de los tratamientos alteró la frecuencia cardíaca en comparación con el grupo control.

Para el análisis morfométrico, se obtiene una sección sagital (5 |_im de grosor) después de la inclusión en parafina y se tiñe con tinción de hematoxilina y eosina. En cada sección, se examinan las válvulas mitrales y se cuenta la celularización. Se tiene mucho cuidado al seccionar el corazón para que las válvulas se corten principalmente transversalmente (con los lados de unión de las valvas visibles en ambos extremos de la válvula).

El análisis morfométrico histológico de la válvula se realiza visualmente con el uso de un microscopio (Leica DM750®, Alemania) con un objetivo calibrado 40x conectado a una cámara y un sistema de adquisición y análisis de datos (Leica /Microsystems®LAs V4.8) por un solo operador. Prácticamente, en cada sección, el operador aplica un gran cuadrado de 250 |_im x 250 |_im dividido en 100 partes iguales de 25 |_im x 25 |_im cada una. Para la cuantificación, la sección completa de la valva de la válvula mitral se divide en tres partes iguales. La región proximal es la más cercana a la cúspide de la base, seguida de las regiones medial y distal. Los grosores de las partes proximal, medial y distal se miden en tres sitios distintos en cada región. El resultado medio se expresa en |_im, en la Tabla 8.

Tabla 8: Efecto del sarpogrelato sobre la reducción del grosor de la válvula mitral

El NdF induce un aumento masivo del grosor de la válvula mitral. Este aumento del grosor se evita casi por completo con sarpogrelato.

Tablas 9-10: Efecto del sarpogrelato sobre la celularidad

La densidad de las células endoteliales se evalúa en las regiones proximal, medial y distal. El número de células se determina en una longitud de valva de 25x4 jm (100 jm 2). El resultado (media) se expresa en número de células por 100 |jm2.

Tabla 9: Celularidad endotelial (células/0,01 mm2)

No se observa ningún cambio significativo de la celularidad endotelial.

Tabla 10: Celularidad intersticial (celdas/0,01 mm2)

Se observa un aumento en la celularidad intersticial de la válvula con NdF. El Sarpogrelato evita el aumento.

En resumen, el sarpogrelato reduce el 5-HT plasmático y el 5-HIAA (ácido 5-hidroxiindolacético) urinario. Este resultado indica que el sarpogrelato limita la síntesis de 5-HT y/o la liberación de plaquetas. Además, el sarpogrelato reduce notablemente el grosor de la válvula mitral en el modelo anterior de remodelado mitral inducido por NdF, lo que demuestra el efecto antirremodelador de este antagonista del receptor 5-HT2A. Finalmente, el sarpogrelato reduce la migración intersticial de las células endoteliales, lo que indica que este receptor está involucrado en un mecanismo que vincula el reclutamiento y la migración de los progenitores endoteliales circulantes.

Ejemplo 2: formulación oral (1 mg/ml)

Se prepara 1 l de solución oral mediante la solubilización de 1 g de clorhidrato de sarpogrelato y 1 g de alcohol bencílico en agua destilada. Se almacena en un vial de vidrio de uso múltiple y es fisicoquímicamente estable durante al menos 3 meses, a una temperatura comprendida entre 4 y 40 °C. La dosis es de 1 ml por 10 kg de peso corporal.

Ejemplo 3: formulación oral (1 mg/ml)

Se prepara 1 l de formulación oral de acuerdo con el siguiente proceso: 1 g de clorhidrato de sarpogrelato, 1,5 mg de parahidroxibenzoato de metilo, 0,2 g de parahidroxibenzoato de propilo, 0,1 g de hidroxicelulosa, 5 g de sacarosa y 0,5 g de aroma de albaricoque se solubilizan en agua destilada. Se almacena en viales de vidrio de uso múltiple y es fisicoquímicamente estable durante al menos 3 meses, a una temperatura comprendida entre 4 y 40 °C. La dosis es de 1 ml por 10 kg de peso corporal.

Ejemplo 4: suspensión oral (100 mg/g)

Se prepara 1 l de suspensión oral mediante la dispersión de 100 g de clorhidrato de sarpogrelato micronizado, en 900 g de una solución acuosa que comprende 1 g de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), 40 g de etanol, 60 g de jarabe de sorbitol al 70 %, 1,2 mg de parahidroxibenzoato de metilo y 0,2 g de parahidroxibenzoato de propilo. Se almacena en un vial de vidrio de uso múltiple y es fisicoquímicamente estable durante al menos 3 meses, a una temperatura comprendida entre 4 y 40 °C.

Ejemplo 5: suspensión oral (100 mg/g)

Se prepara 1 l de suspensión oral mediante la dispersión de 100 g de clorhidrato de sarpogrelato micronizado, en 900 g de una solución acuosa que comprende 1 g de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa), 100 g de jarabe de sorbitol, 60 g de jarabe de sorbitol al 70 %, 1,5 mg de parahidroxibenzoato de metilo, 0,2 g de parahidroxibenzoato de propilo y 0,5 g de aroma de vainilla. Se almacena en un vial de vidrio de uso múltiple y es fisicoquímicamente estable durante al menos 3 meses, a una temperatura comprendida entre 4 y 40 °C.

Ejemplo 6: compuesto: tableta (50 mg de clorhidrato de sarpogrelato)

Los compuestos que comprenden clorhidrato de sarpogrelato se preparan de acuerdo con un proceso de dos pasos: - Paso 1: granulación

Se mezclan en seco 500 g de clorhidrato de sarpogrelato, 250 g de lactosa monohidratada, 200 g de celulosa microcristalina y 50 g de polivinilpirrolidona, se granulan con etanol en un granulador de alto cizallamiento DIOSNA® y, finalmente, se secan al vacío a 40 °C.

- Paso 2: compresión

_ _____

Se mezclan 500 g del granulado obtenido en el paso 1 con 200 g de aroma artificial de vacuno, se comprimen 275 g de azúcar compresible, 24 g de crospovidona y 1 g de estearato de magnesio, con una prensa FROGERAIS®, en compuestos oblongos rompibles en dos partes de 200 mg cada uno.

Ejemplo 7: Contribución del sistema serotoninérgico en la valvulopatía inducida por fármacos a la enfermedad valvular cardíaca

Se recolectaron 38 válvulas humanas degeneradas durante el reemplazo de válvulas cardíacas, en el Departamento de Cirugía Cardiovascular (Hospitales Universitarios de Estrasburgo). Se analizaron 21 válvulas aórticas y 17 mitrales degeneradas mediante RT-qPCR. Las válvulas mitral y aórtica normales se obtuvieron de un corazón explantado (un hombre de 55 años) en el momento del trasplante por insuficiencia cardíaca de origen no valvular y sirvieron como controles. Las etiologías de la enfermedad de los tejidos valvulares cardíacos recolectados se distribuyeron de la siguiente manera: 12 estenosis aórticas, 5 regurgitaciones aórticas, 4 válvulas aórticas bicúspides, 12 prolapsos de la válvula mitral, 2 con la enfermedad de Barlow y 3 cardiopatías reumáticas. Los resultados son los siguientes:

1) los ARNm de los receptores 5-HT^2A y 5-HT^2B (receptores de 5-hidroxitriptamina 2A y 2B: HTR^2A y HTR^2B) se detectan en todas las válvulas cardíacas patológicas aórticas y mitrales humanas en cantidades similares.

2) La expresión de ARNm de HTR^2B en tejidos valvulares patológicos es de 5 a 10 veces mayor en comparación con los sanos, mientras que el ARNm de HTR^2A no es significativamente diferente del control (Tabla 11): Cuantificación de los ARNm de los receptores 5-HT^2A y 5-HT^2B se realizaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real de las válvulas mitral degenerativa (MV) (n=17) y aórtica (AV) (n=21), en comparación con las válvulas mitral y aórtica normales (n=1). Los resultados se normalizaron con el 18S y se presentan en relación con VM o AV normales. Los datos se expresan en veces con respecto al control como la media 2^-AACt ± DE.

Tabla 11: Expresión de receptores de serotonina (receptores 5-HT2A y 5-HT2b) en válvulas cardíacas

3) La sobreexpresión de HTR^2B se observa sea cual sea la etiología (Tabla 12):

Tabla 12: Comparación de la expresión de ARNm de los receptores de serotonina (5-HT2a/2b) según la etiología de las lesiones valvulares: análisis por RT-qPCR.

Los valores son medias ±DE, *p<0,05 de significación estadística (prueba t para datos independientes entre ACT (HTR^2A-I8S) frente a ACT (HTR^2B-I8S) para cada etiología, n=número por grupo.

Luego, se analizó la expresión de los receptores 5-HT² en 5 válvulas degeneradas aórticas y 5 mitrales mediante transferencias de Western. Los resultados son los siguientes:

En comparación con el control, se observó un aumento de 3 veces de la proteína receptora 5-HT^2A en las válvulas mitrales (2,98±0,69) y un aumento de 6 veces en el tejido patológico aórtico (6,37±1,97).

Para la proteína receptora 5 -HT2B, se encontró un aumento de 11 veces en las válvulas mitrales (10,99±5,11) y de 2,6 veces en las muestras aórticas (2,63±0,99).

Además, la expresión del receptor 5 -HT2B se encuentra, por inmunohistoquímica, en las células endoteliales (en la superficie de la válvula) pero también en las lesiones valvulares internas. El porcentaje de células 5 -HT2B positivas es del 40,2±4,2 % en las lesiones de la válvula mitral (n=4 prolapso de la válvula mitral) y del 35,5±3,9 % en las lesiones de la válvula aórtica (n=4 estenosis aórtica), en comparación con el total de células por 0,03 mm².

En resumen, los receptores 5HT2a,2b se expresan en las válvulas degenerativas humanas aórtica y mitral. Estos dos receptores 5-HT² contribuyen a la degeneración de la válvula cardíaca y podrían ser dianas terapéuticas.

Ejemplo 8: compuesto oral (humano) (50 % de clorhidrato de sarpogrelato)

Los compuestos que comprenden clorhidrato de sarpogrelato se preparan de acuerdo con un proceso de dos pasos: - Paso 1: granulación

Se mezclan en seco 500 g de clorhidrato de sarpogrelato, 250 g de lactosa monohidratada, 200 g de celulosa microcristalina y 50 g de polivinilpirrolidona, se granulan con etanol en un granulador de alto cizallamiento DIOSNA® y, finalmente, se secan al vacío a 40 °C.

- Paso 2: compresión

_ _____

Se mezclan 500 g del granulado obtenido en el paso 1 con 200 g de aroma artificial de vacuno, se comprimen 275 g de azúcar compresible, 24 g de crospovidona y 1 g de estearato de magnesio, con una prensa FROGERAIS®, en compuestos oblongos rompibles en dos partes de 200 mg cada uno.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende sarpogrelato, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de cardiopatías valvulares en mamíferos.

2. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cardiopatía valvular es el resultado de una cardiopatía carcinoide.

3. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cardiopatía valvular está asociada con una hipertensión pulmonar.

4. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cardiopatía valvular es el resultado de una anomalía inicial de la válvula cardíaca.

5. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cardiopatía valvular se caracteriza por un grosor de la válvula mitral aumentado y una celularidad aumentada.

6. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el sarpogrelato está en forma de su sal clorhidrato.

7. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el sarpogrelato se administra en una dosis terapéutica comprendida entre 0,5 y 200 mg/kg/día.

8. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el sarpogrelato se administra entre una vez al día y tres veces al día.

9. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el sarpogrelato se administra después de las comidas.

10. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde la composición se administra por vía oral o parenteral.

11. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 10, en donde el mamífero es un ser humano o una mascota.

12. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1­ 11, en donde la composición comprende además uno o más ingredientes activos, en donde el ingrediente activo es un inhibidor de fosfodiesterasa y/o un vasodilatador arterial y/o un inhibidor de la agregación plaquetaria, y/o un anorexígeno y/o un fármaco antimigrañoso.

13. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el ingrediente activo es cilostazol o pimobendano.

14. La composición farmacéutica o veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la composición comprende además agentes tamponantes y/o conservantes y/u oxidantes y/o diluyentes y/o agentes de solubilización y/o lubricantes y/o un disolvente.