KR102027563B1 - 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 골아 세포 분화 또는 골 형성 촉진능을 갖는 합성 펩타이드를 표면에 코팅함으로써 생체적합성과 골형성 능력을 한층 증가시켜 시술시간의 단축 및 식립지 이탈을 방지할 수 있는 고기능성을 갖는 고분자 임플란트에 관한 것이다.
본 발명의 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트는 고분자물질로 형성된 지지체와, 골아 세포 분화 또는 골 형성 촉진능을 갖는 펩타이드를 함유한 코팅조성물을 상기 지지체의 표면에 코팅하여 형성시킨 코팅층을 포함한다.

Description

생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트{polymeric Implants using bioactive materials}
본 발명은 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 골아 세포 분화 또는 골 형성 촉진능을 갖는 합성 펩타이드를 표면에 코팅함으로써 생체적합성과 골형성 능력을 한층 증가시켜 시술시간의 단축 및 식립지 이탈을 방지할 수 있는 고기능성을 갖는 고분자 임플란트에 관한 것이다.
체내에 삽입되는 외과용 임플란트가 오랜 기간 동안 유지되기 위해서는, 골과 생체재료의 접합면이 안정적으로 유지되어야 한다. 임플란트 시술부의 빠른 골융합과 생체적합성은 이러한 장기간의 임플란트 사용과 관련이 있다. 그러나 일반적으로 체내에 삽입되는 임플란트는 우수한 기계적 특성에도 불구하고, 골융합 및 생체적합성은 양호하지 않다.
최근에는 골 및 임플란트 표면간의 세포 작용을 자극하는 표면 처리법이 증가하고 있다. 임플란트를 보다 의학적으로 적용하는 데 있어서 중요한 것은 임플란트에 사용되는 생체재료 표면에 생체 활성물질을 고정하는 것이다. 따라서 임플란트 코팅기술에 의하여 골형성 단백질을 골-임플란트 접합면에 전달하는 방법이 임플란트의 효과적인 고정과 시술 부위치유를 위해 많이 사용되어 왔다.
주로 하이드록시아파타이트로 구성된 칼슘 포스페이트는 임플란트 적용에 있어서 전형적이고도 매우 뛰어난 생체적합성이 우수한 세라믹 물질이다. 그러나 하이드록시아파타이트는 골융합을 증가시키는 장점을 갖고 있는 반면, 박리현상이 일어나는 단점이 있다.
최근, 조골세포의 증식과 분화를 촉진시키는 TGF-β family에 속하는 단백질인 BMP(Bone matrix protein)과 같은 생리활성물질을 임플란트 식립 시 임플란트 표면에 직접 도포하거나 수술부위 주변에 유포시키는 방법이 사용되고 있다.
BMP계열 단백질이 골 형성 및 골분화, 치조골의 형성에 중요한 기능을 하는 것이 보고된 이후, 많은 실험이 진행되었으며, 동물뿐만 아니라, 인간에서도 BMP 계열의 단백질이 골형성과 분화에 관여하여, 뼈를 재생시키고, 강화해 준다는 결과가 발표된 바 있다.
그러나, BMP는 가격이 비쌀 뿐만 아니라, 체내에 존재하는 효소 등에 의하여 빠르게 분해되어 사라지므로, 효과적인 적용이 어려운 실정이다.
1. 대한민국 등록특허 제10-1744763호: BMP 유래 펩타이드 및 이의 용도 2. 대한민국 등록특허 제10-0630903호: 표면에 골조직 형성 증진 펩타이드가 고정된 차폐막 및 임플란트
본 발명은 상기의 문제점을 개선하고자 창출된 것으로서, 인간의 케모카인(Chemokines) 중 특정 부위를 기초로 합성한 SDF-1d 유래의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 표면에 코팅함으로써 생체적합성과 골 형성 능력을 한층 증가시켜 시술시간의 단축 및 식립지 이탈을 방지할 수 있는 고기능성을 갖는 고분자 임플란트를 제공하는 데 그 목적이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위한 본 발명의 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트는 고분자물질로 형성된 지지체와; 골아 세포 분화 또는 골 형성 촉진능을 갖는 펩타이드를 함유한 코팅조성물을 상기 지지체의 표면에 코팅하여 형성시킨 코팅층;을 포함한다.
그리고 상기 펩타이드는 SDF-1d-유래의 아미노산 서열을 포함한다.
그리고 상기 지지체는 3D 프린팅에 의해 3차원 형상의 다공 구조로 성형된다.
그리고 상기 고분자물질은 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)이다.
그리고 상기 코팅층은 상기 코팅조성물을 전기분사에 의해 코팅할 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명은 인간의 케모카인(Chemokines) 중 특정 부위를 기초로 합성한 SDF-1d 유래의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 표면에 코팅함으로써 생체적합성과 골 형성 능력을 한층 증가시켜 시술시간의 단축 및 식립지 이탈을 방지할 수 있는 고기능성을 갖는 고분자 임플란트를 제공할 수 있다.
따라서 본 발명은 골다공증, 골관절염 및 골결손 질환 치료시 기존의 치료물질에 비해 부작용이 없고, 우수한 골형성 효과를 가질 뿐만 아니라 비교적 제조단가가 저렴한 장점을 지닌 펩타이드를 이용하므로 시술 후 부작용의 감소 및 제조의 경제성을 도모할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 예에 따른 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트에 대하여 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 예에 따른 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트는 크게 지지체와, 지지체의 표면에 형성된 코팅층으로 이루어진다.
지지체는 임플란트의 골격을 이루는 부분으로서, 고분자물질로 형성된다.
고분자물질로 생체적합성이 우수한 다양한 고분자소재가 이용될 수 있다. 가령, 고분자물질로 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)을 이용할 수 있다. 폴리카프로락톤은 생체 안정성이 우수하여 생체 내부에서 독성이 낮으며, 적절한 탄성 및 기계적 강도를 가진다.
이러한 고분자물질은 다양한 성형방법을 통해 특정한 형태를 갖는 지지체로 만들 수 있다.
바람직하게는 3D 프린팅에 의해 3차원 형상으로 지지체를 형성한다. 이러한 지지체는 내부에 미세한 기공이 형성된 다공구조를 갖는다.
3D 프린팅에 의한 지지체의 성형은 의도한 3차원 형상의 지지체를 정확하게 구현할 수 있으며 복잡한 형상을 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 기공의 크기와 형태까지 정밀하게 조절할 수 있다. 또한 이러한 방법을 통해 제작된 3차원적 지지체는 기공을 가지는 우수한 내부연결구조를 지니고 있어 세포의 침투를 통해 세포의 증식과 분화를 향상시켜 균일한 조직의 재생을 기대할 수 있다.
코팅층은 코팅조성물을 지지체의 표면에 코팅하여 형성시킨다.
본 발명에 적용된 코팅조성물은 골아 세포 분화 또는 골 형성 촉진능을 갖는 펩타이드를 함유한다. 펩타이드는 펩타이드 결합에 의해 아미노산 잔기들이 서로 결합되어 형성된 선형의 분자를 의미한다. 펩타이드는 당업계에 공지된 화학적 합성 방법, 특히 고상 합성 기술(solid-phase synthesis techniques)에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 적용된 펩타이드는 바람직하게 SDF-1d 유래의 아미노산 서열을 포함한다. 즉, C-X-C motif chemokine12(CXCL12)로 알려진 stromal cell-derived factor 1(SDF-1)의 델타형의 일부 부위를 기초로 합성된 펩타이드이다.
케모카인(Chemokines)은 선택적으로 백혈구 소집단의 세포접합, 화학유인작용, 활성화 등을 조절하는 사이토카인으로 세포 유주를 주된 작용으로 하며, 4개의 보존된 시스테인 잔기를 가지는 분자량 10kD(90~130 a.a) 정도의 물질로서 연속된 두개의 cystein의 위치에 따라 CC chemokine과 CXC chemokine의 두 가지 종류로 구분된다.
이러한 SDF-1d 유래의 펩타이드는 골형성단백질(BMP)로부터 유래된 펩타이드와 동일하거나 우수한 기능 또는 작용을 할 수 있으면서도 천연 BMP보다 안정성이 우수하고 저가로 생산 가능하다는 장점을 갖는다.
SDF-1d 유래의 펩타이드는 천연 BMP 또는 케모카인 중 하나 이상과 유사한 작용을 수행하여 수용기와 결합하여 분화인자와 같은 기능을 수행한다. 특히 골아세포 또는 혈관내피세포의 분화를 촉진하는 기능을 한다. SDF-1d 유래의 펩타이드는 천연 BMP 또는 케모카인과 거의 동일하거나 더 우수한 활성으로 생리활성을 발휘할 뿐만 아니라, 열안정성 및 산과 알칼리 등의 물리화학적 인자에 대한 안정성이 우수하다.
본 발명에 적용된 펩타이드는 대한민국 등록특허 제10-1747824호에 개시된 서열목록 제1서열의 아미노산 서열로 필수적으로 구성된다. 이러한 서열목록 제1서열의 펩타이드는 bone forming peptiede 5(BFP 5)로 불리울 수 있다.
코팅조성물은 상술한 펩타이드를 함유한다. 가령, 코팅조성물은 펩타이드의 농도가 0.005 ~ 0.5M일 수 있다.
코팅조성물은 다양한 공지의 부형화제, 첨가제 등을 펩타이드와 함께 혼합하여 퍼티, 페이스트, 주형 가능한 스트립, 블록, 칩 등의 형태로 성형되어 사용될 수 있다. 또한, 코팅조성물은 분말, 페이스트, 정제, 펠렛 등의 형태로 사용될 수도 있다. 또한, 코팅조성물은 수용액의 형태로 사용될 수 있다.
수용액 형태의 코팅조성물의 일 예로 인산버퍼용액에 펩타이드를 첨가하여 조성할 수 있다.
코팅 전에 지지체를 에탄올과 증류수를 이용하여 세척하고 건조시켜 표면에 잔류하는 유기물을 제거할 수 있다.
코팅조성물을 이용하여 지지체의 표면에 코팅층을 형성하기 위해 다양한 코팅방법이 적용될 수 있다. 가령, 침지, 도포, 분사 등의 코팅방법, 그리고 물리적 또는 화학적 증착에 의한 코팅방법 등 중 어느 하나를 적용할 수 있다.
바람직하게 코팅방법으로 전기분사법을 이용할 수 있다.
전기분사(electro spray)법은 전기를 이용하여 매우 미세한 액체 연무질(aerosol)을 생성하는 방법이다. 전기분사(electrospray) 장치 안에서, 펩타이드를 함유한 수용액은 분사구를 통과하게 되며, 이 수용액에 아주 높은 전압을 가하여 전기적으로 전하를 띠게 함으로써 작은 물방울의 기둥(plume)을 생ㅅ성시킨다. 분사구 내의 전하를 띤 수용액이 점점 더 강한 전하를 띠게 됨에 따라 불안정한 상태가 되며, 수용액이 더 이상의 전하를 유지할 수 없는 임계점(critical point)에 이르면 분사구의 끝에서 강한 전하를 띠는 수용액이 미세한 입자 형태로 뿜어져 나오게 된다.
본 발명에서는 전기분사를 위하여 통상적으로 사용되는 전기분사기를 이용할 수 있다. 전기분사 시 전압은 0.1 ~ 30kV, 바람직하게는 5 ~ 15kV일 수 있다. 또한, 분사속도는 0.005 ~ 1㎖/분, 바람직하게는 0.010 ~ 0.050㎖/분일 수 있다.
그리고 전기분사 시 분사가 이루어지는 분사구 끝과 코팅될 지지체와의 거리는 2~50㎝가 바람직하다.
전기분사에 의한 코팅은 펩타이드의 파괴를 방지하고, 보다 간편하고 경제적으로 코팅하는 방법으로 코팅막의 성능을 크게 높일 수 있다. 또한, 표면이 일정 크기의 입자로 골고루 코팅되므로 코팅효율을 향상시킬 수 있다.
한편, 코팅 전에 지지체의 표면에 거칠기를 부여하기 위한 표면처리과정을 거칠 수 있다.
지지체의 표면처리는 전기화학적 처리(electro-chemical treatment)를 하거나 샌드블러스팅에 의한 기계적 처리(machinical treatment-sandblasted)나 산부식에 의한 화학적 처리(chemical treatment-acid corrosion)를 하여 표면적이 넓어지도록 거칠기를 부여할 수 있다.
화학적 처리의 일 예로 지지체를 수산화나트륨 용액에 침지하는 방법을 적용할 수 있다. 가령, 지지체를 10N의 NaOH 용액에 2 내지 4시간 동안 침지시킨 후 증류수를 세척하여 표면처리를 할 수 있다.
특히, 폴리카프로락톤으로 지지체를 형성할 경우 이러한 화학적 처리는 유용하다. 폴리카프로락톤은 구조적으로 메틸기를 가지고 있어 상대적으로 높은 소수성을 지니고 있어 단백질 부착에 어려움을 가질 수 있다. 따라서 수산화나트륨을 이용하여 지지체의 표면의 거칠기를 조절함으로써 부착성을 향상시킬 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명은 인간의 케모카인(Chemokines) 중 특정 부위를 기초로 합성한 SDF-1d 유래의 펩타이드를 지지체의 표면에 코팅함으로써 생체적합성과 골 형성 능력을 한층 증가시켜 시술시간의 단축 및 식립지 이탈을 방지할 수 있는 고기능성을 갖는 고분자 임플란트를 제공할 수 있다.
따라서 본 발명은 골다공증, 골관절염 및 골 결손 질환 치료시 기존의 치료물질에 비해 부작용이 없고, 우수한 골 형성 효과를 가질 뿐만 아니라 비교적 제조단가가 저렴한 장점을 지닌 펩타이드를 이용하므로 시술 후 부작용의 감소 및 제조의 경제성을 도모할 수 있다.
이상, 본 발명은 일 실시 예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 실시 예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 보호 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 정해져야 할 것이다.

Claims (5)

  1. 3D 프린팅에 의해 3차원 형상의 다공 구조를 갖는 고분자물질의 지지체를 형성하는 단계와;
    상기 지지체를 10N의 수산화나트륨(NaOH) 용액에 2 내지 4시간 동안 침지시킨 후 증류수로 세척하여 표면처리하는 단계와;
    골아 세포 분화 또는 골 형성 촉진능을 갖는 펩타이드를 함유한 코팅조성물을 전기분사에 의해 상기 지지체의 표면에 코팅하여 코팅층을 형성시키는 단계;를 포함하고,
    상기 고분자물질은 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)이며,
    상기 코팅조성물은 인산버퍼용액에 펩타이드를 0.005 ~ 0.5M의 농도로 첨가하여 조성하고,
    상기 전기분사시 전압 0.1 ~ 30kV, 분사속도 0.005 ~ 1㎖/분인 것을 특징으로 하는 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 펩타이드는 SDF-1d 유래의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체활성물질을 이용한 고분자 임플란트의 제조방법.


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  4. 삭제
  5. 삭제
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