KR101278204B1 - 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법 - Google Patents

다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료는, 생분해성 물질 내부에 생리활성물질을 함유시킨 후 생리활성물질 함유 미세입자의 표면을 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리한 다음, 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료의 표면 전하간의 정전기적 상호작용을 유도하여 표면 처리된 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화하여 제조된 것을 특징으로 한다.

Description

다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법{Method for preparing biomedical metal/alloy material with multi-drug delivery system}
본 발명은 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법에 관한 것이다.
생체이식용 금속합금은 세라믹스 및 고분자 등 타 재료에 비해 강도, 피로저항성, 성형가공성이 우수하여 현재까지도 인공 고관절, 스텐트, 경조직인 골(bone) 결손 및 회손 부위의 재생 및 치료를 목적으로 하는 치과, 정형외과 및 성형외과에서 가장 널리 사용되고 있는 생체재료이다. 금속합금은 철, 크롬, 니켈, 스테인레스 강, 코발트계 합금, 티타늄, 티타늄 합금, 지르코늄, 니오븀, 탄탈, 금, 은 등이 있으며, 이들 중 다른 금속재료에 비해 내식성이 우수하고, 인체 조직 내에서도 안정한 특성을 보이는 스테인레스 강, 티타늄 및 티타늄 합금, 금 등이 인체에 가장 널리 사용되고 있다. 이러한 금속재료를 인체에 적용할 경우 크게 두 가지 조건을 만족해야 한다. 첫째로, 생체적합성이 우수해야 한다. 즉, 금속합금을 인체 지지용 대체물로 사용할 경우 이물반응 및 주위 조직에 독성을 유발하지 말아야 하고, 골 대체 이식재 및 골 형성 지지체로 사용할 경우 골의 내증식이 일어나는 골 전도 기질과 숙주의 간엽줄기세포들을 동원하고 자극하여 골의 재생과 수복을 유도하는 골유도 요소를 가지고 있어야 한다. 둘째로, 골 형성과 골절 치유 중 다양한 단계에서 분화하는 골 형성 세포 및 신생골이 이식된 금속합금 표면과 잘 용합될 수 있는 표면기능 및 구조적 완전성 등을 가져야 한다. 이러한 기능성을 가진 금속합금은 이상적인 골 재생 및 치유를 위한 대체물로서 사용할 수 있다. 그러나, 현재 이용되고 있는 대부분의 금속합금 재료들은 이러한 속성을 갖고 있지 못하다. 따라서, 상기와 같은 금속합금 재료들의 단점을 개선하고자 지난 수년간 금속합금의 표면적을 늘리고 표면형상을 변화시키거나 물리적, 화학적 표면처리를 통해 골 결합력을 향상시키고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 그러나, 아직까지 이에 대한 명확한 방법은 개발되지 않고 있다.
일반적으로, 금속 재료의 표면은 세포와의 상호작용으로 단백질 흡착뿐 아니라 세포부착, 증식, 분화, 사멸 등 전반적인 세포 활동에 중요한 역할을 하며, 이와 마찬가지로 금속 재료로부터 방출된 이온 및 생리활성물질도 세포의 활성에 영향을 미치게 된다. 따라서 금속합금의 표면성질은 재료표면-부착분자-세포막 수용체 간의 일련의 반응을 일으키는 시작점으로서, 금속합금의 가장 중요한 성질이다. 이에 1990년대 이후, 골과의 유착율을 높이면서 금속합금 임플란트 주위골의 흡수를 최소화하고 또 주변 연조직과의 친화성과 결합력을 더 좋게 하기 위한 방법으로 다양한 표면 개질의 시도가 꾸준히 진행되어 왔다. 금속합금 재료의 대표적인 표면처리 방법으로는 금속비즈 신터링[Amigo et al, J. Mat. Proc. Technol., 141, 117-122 (2003)], 블라스팅 및 산처리[Felghan et al, J. Bone and Joint Surg., 77, 1380-1395 (1995)], 알카리 침지 및 열처리[Kim et al, J. Mater. Sci. Mater. Med., 8, 341-347 (1997)], 하이드록시아파타이트 코팅[Popa et al, J. Mater. Sci. Mater. Med., 16, 1165-1171 (2005)], 양극산화법[Lee et al, J. Korean Acad. Prosthodont, 45, 85-97 (2007), 이온주입법[Rautray et al, J. Biomed. Mater. Res. B Appl. Biomater., 93, 581-591 (2010)] 등이 있으며, 이러한 표면디자인의 제어는 꾸준히 연구되어 표면 처리된 금속합금 임플란트의 임상적 효과가 미처리 표면의 금속합금 임플란트보다 우수함이 보고되었다.
상기와 같이 현재 연구되고 있는 생체의료용 금속합금 임플란트는 표면의 물리화학적 개질을 통해 신생조직과의 완벽한 융합을 시도하고 있지만 임플란트 표면 자체에는 골 등의 경조직 및 연골 등의 연조직을 유도하고 재생하는 기능이 없어 직접적이고 빠른 골 재생을 기대하기 어렵다. 따라서, 조직유도에 효과적인 생리활성물질을 금속합금 표면에 코팅하는 기술에 대해 연구되어 왔다.
임플란트 표면에 생리활성물질을 코팅하는 방법은 크게 세 가지 기술로 나누어질 수 있다. 첫째는, 임플란트 표면에 생리활성물질이 혼합된 기능성 고분자를 코팅하는 방법이다. 상기 기능성 고분자 코팅법은 고분자가 쉽게 열화되거나, 변질되는 문제와 생체 적합성이 나쁜 문제점이 있다. 둘째는, 임플란트 표면 위에 수산화 인회석 코팅층을 형성시킨 후 그 위에 생리활성물질을 물리적으로 흡착시키는 방법이다. 상기 물리적 흡착법은 표면에 흡착된 생리활성물질의 방출 속도 제어가 어렵다는 문제점이 있다. 셋째는, 생체모방(biomimetic) 코팅법을 이용하여 수산화아파타이트와 생리활성물질을 동시에 복합화시키는 방법으로, 적절한 pH 하에서 Ca과 P 성분을 함유하는 수용액으로부터 Ca2 +, PO4 3 - 이온을 석출시켜 생성된 수산화아파타이트 결정을 임플란트 표면에 코팅하는 방법으로서 상기 수용액에 생리활성물질을 첨가함으로써 수산화 인회석과 생리활성물질을 동시에 코팅을 가능하게 한다. 그러나, 상기 생체모방법은 이온의 석출을 이용하기 때문에, 코팅층의 증착 속도가 시간당 0.5㎛ 이하로 매우 느리고, 코팅공정이 복잡하며, 코팅층 내의 생리활성물질의 농도를 정확하게 제어하기가 어려울 뿐만 아니라 고농도의 생리활성물질의 첨가가 어렵고, 코팅층과 금속재료 표면 간의 결합력이 낮다는 문제가 있어 산업적으로 적용함에 있어서 큰 제한이 있다.
상기 임플란트 표면에 생리활성물질을 코팅하는 방법에 관한 기술로는 항생제가 혼합된 고분자 물질을 금속 임플란트 표면에 코팅하는 방법[Diefenbeck et al, Injury, Int. J. Care Injured (2006) 37, S95-S104]이 보고되어 있으며, 대한민국 등록특허공보 제 10-1070345호에는 생체활성인자가 포함된 유무기 혼성 복합코팅층, 생체 이식용 임플란트 및 그 제조방법에 관하여 기재되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제 10-2007-42245호에는 생분해성 고분자, 성장인자 및 수성 용매를 포함하는 임플란트 코팅용 조성물 및 전기분사법을 이용한 코팅 방법에 관하여 기재되어 있으며, 대한민국 등록특허공보 제 10-892866호에는 임플란트 표면에 생리활성 물질을 고정화시키는 방법에 관하여 기재되어 있다.
상기한 바와 같이, 지난 수십년간 생체적용 금속합금 재료에 대한 물리적 기능은 다양한 소재의 개발로 인해 괄목할만한 진척이 이루어진 상황이나 조직재생 및 상처치유를 위한 생리적 기능은 많이 결여되어 있다. 특히, 최근 들어 우리 몸속에 존재하는 여러 줄기세포(지방줄기세포, 탯줄줄기세포, 양막줄기세포, 골수줄기세포, 간협줄기세포)를 이용한 조직공학(tissue engineering)이 연구되면서 금속합금 재료와 줄기세포와의 상관관계, 즉 금속합금 재료에서 줄기세포의 증식과 분화를 유도하여 조직재생 및 상처치유를 효과적으로 이룩하고자 하는 방법들이 연구되면서 금속합금 재료의 생리적 기능이 더욱 중요하게 주목받고 있다.
한편, 생체고분자(천연 및 합성 고분자 포함)는 조직재생을 위한 지지체 및 약물전달을 위한 전달체로서 생체의료용 재료로 널리 사용되고 있다. 특히, 약물전달체로서 생체고분자는 다양한 방법에 의해 친수성 및 소수성 생리활성물질을 효과적으로 고분자 미립구에 봉입할 수 있으며, 미립구의 크기 또한 물리적 공정을 통해 수십 나노미터에서 수백 마이크로미터 크기까지 제어가 가능하다. 이러한 생체고분자 미립구는 사용된 고분자의 분자량, 조성, 미립구의 크기 및 다공도 등에 따라서 봉입된 약물을 몇 주부터 몇 달까지 다양하게 조절할 수 있는 장점이 있다.
그러나, 지금까지 연구되어온 생리활성물질을 함유한 생체고분자를 금속합금 표면에 코팅한 방법은 공정이 다소 복잡하고, 생체 적합성이 나쁘며, 생리활성물질 코팅층과 금속재료 표면 간의 결합력이 약하고, 약물 방출 제어가 다소 어려운 문제점이 있다.
따라서, 상기와 같은 문제점을 해결하여 공정이 간단하고, 생체 적합성이 우수하며, 생리활성물질 코팅층과 금속재료 표면 간의 결합력을 향상시키고, 약물 방출을 효과적으로 조절할 수 있는 생체의료용 금속합금 재료의 개발의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 생체 적합성이 우수하며, 생리활성물질 코팅층과 금속재료 표면 간의 결합력을 향상시키고, 약물 방출을 효과적으로 조절할 수 있는 생체의료용 금속합금 재료에 대해 연구하던 중, 생분해성 물질 내부에 생리활성물질을 함유시킨 후 생리활성물질 함유 미세입자의 표면을 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리한 다음, 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료의 표면 전하간의 정전기적 상호작용을 유도하여 표면 처리된 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화함으로써 금속합금 재료에 도입하고자 하는 생리활성물질의 수, 함량 및 방출속도 등을 효과적으로 제어할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은
1) 생분해성 물질 내부에 생리활성물질을 봉입하여 생리활성물질 함유 미세입자를 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 생리활성물질 함유 미세입자의 표면을 양전하 또는 음전하를 갖는 이온성 고분자로 코팅하여, 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리하는 단계, 및
3) 상기 2)단계에서 표면 처리된 생리활성물질 함유 미세입자를 용매에 분산시키고, 여기에 금속합금 재료를 넣은 후 교반하여 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료의 표면 전하간의 정전기적 상호작용을 유도하여 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화하는 단계를 포함하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료는, 생분해성 물질 내부에 생리활성물질을 함유시킨 후 생리활성물질 함유 미세입자의 표면을 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리한 다음, 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료의 표면 전하간의 정전기적 상호작용을 유도하여 표면 처리된 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화하여 제조된 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법에 대해 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 1)단계는 생분해성 물질 내부에 생리활성물질을 봉입하여 생리활성물질 함유 미세입자를 제조하는 단계이다.
상기 생분해성 물질은 특별히 한정되지 않으며 생체용으로 사용될 수 있는 물질은 모두 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리디옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 글리콜산-트리메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴, 폴리아미노산, 폴리안하이드라이드, 폴리오르토에스테르, 및 이들의 혼합물과 공중합체; 콜라겐, 젤라틴, 키틴/키토산, 알기네이트, 알부민, 히알루론산, 헤파린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 덱스트란, 펙틴, 폴리라이신, 폴리에틸렌이민, 덱사메타손, 콘드로이친 설페이트, 리소자임, DNA, RNA, RGD(Arg-Gly-Asp) 등의 단백질 유도체; 지질, 성장인자, 성장 호르몬, 펩타이드 의약품, 단백질 의약품, 소염진통제, 항암제, 항바이러스제, 성호르몬, 항생제, 항균제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 미국 식품의약청(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 생분해성 물질로 승인된 폴리디옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 혼합물; 콜라겐, 젤라틴, 키틴/키토산, 알기네이트, 알부민, 히알루론산, 헤파린, 피브리노겐, 셀룰로오스, 덱스트란, 펙틴, 콘드로이친 설페이트, 리소자임, DNA, RNA, 성장인자, 성장 호르몬, 성호르몬 등의 천연 고분자; RGD 등의 단백질 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 생리활성물질은 성장인자, 성장 호르몬, 펩타이드 의약품, 단백질 의약품, 소염진통제, 항암제, 항바이러스제, 성호르몬, 항생제, 항균제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전환 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 골 형태발생 단백질, 혈관내피 성장인자, 표피 성장인자, 인슐린-유사 성장인자, 혈소판-유래 성장인자, 신경 성장인자, 간세포 성장인자, 태반 성장인자, 과립구 콜로니 자극인자 등의 성장인자; 동물 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬 등의 성장 호르몬; 콘드로이친 설페이트, 헤파린, 적혈구 증강제, 과립구 집락 자극인자, 인터페론, 난포 자극 호르몬, 황체 호르몬, 고세릴린 아세테이트, 루프로레인 아세테이트, 데카펩틸, 황체 호르몬 방출 호르몬 작용약 등의 펩타이드 또는 단백질 의약품; 덱사메타손, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙 등의 소염진통제; 파클리탁셀, 독소루비신, 캄토테신, 5-플루오로우라실, 사이토신 아라비노오스, 메토트렉세이트 등의 항암제; 아시클로버, 루바빈, 타미플루 등의 항바이러스제; 테스토스테론, 에스트로겐, 프로게스테론, 에스트라디올 등의 성호르몬; 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 클라리스로마이신, 에리트로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신 등의 항생제; 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 니스타틴, 그리세오풀빈 등의 항진균제; β-인산글리세롤, 아스코르베이트, 하이드로코르티손, 5-아자사이티딘 등의 화합물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 생리활성물질 함유 미세입자를 제조하는 방법은, 특별히 한정되지 않으며 생리활성물질을 생분해성 물질 내로 포함시키기 위해 당분야에서 사용되는 기술을 모두 사용할 수 있다. 바람직하게는 유중수 유화법, 수중유중수 유화법, 분사법, 용매확산법, 상분리법, 전하를 갖는 물질간의 분자간 전해질 복합체법 및 리포좀 방법 등을 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는 유화법 또는 전해질 복합체법을 사용할 수 있다.
상기 생리활성물질 함유 미세입자는, 유화법에 의해 생리활성물질이 생분해성 물질 내로 봉입된 형태이거나 전해질 복합체법에 의해 복합체 형태로 제조될 수 있다. 또한, 생리활성물질 함유 미세입자는 2종 이상의 생리활성물질을 각각 독립적으로 함유할 수 있다.
상기 미세입자에 함유된 생리활성물질의 함량은, 생체의료용 금속합금 재료의 이식대상 내지 이식부위 및/또는 관련 질환의 치료 또는 예방에 적합한 함량이 될 수 있으며, 이는 이식대상의 연령, 성별, 일반 건강 상태 및 체중, 질병의 종류 및 중증도, 금속합금 재료의 제조 공정, 미세입자 제조에 사용되는 생분해성 물질의 종류 및 함량, 생리활성물질의 분비율 및 투여기간 등의 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으며, 각 인자에 따른 적합한 함량은 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
상기 생리활성물질 함유 미세입자는 원형 또는 분말 형태로 제조될 수 있다. 또한, 상기 생리활성물질 함유 미세입자는 비다공성이거나, 또는 5% 내지 98%, 바람직하게는 5% 내지 90% 범위의 다공도를 갖도록 제조할 수 있다. 다공도를 갖는 미세입자는 당업계에 널리 알려진 다양한 기공형성물질을 사용하여 제조할 수 있으며, 바람직하게는 상기와 같은 다공도 범위를 갖도록 함으로써 미세입자의 생리활성물질 방출 속도를 효과적으로 조절할 수 있다. 예를 들어, 빠른 방출 속도를 요하는 생리활성물질의 경우 보다 큰 다공도를 부여함으로써 방출속도를 보다 높일 수 있다.
또한, 생리활성물질 함유 미세입자는 수십 ㎚에서 수백 ㎛에 이르는 직경 크기를 가질 수 있으며, 바람직하게는 10㎚ 내지 500㎛ 범위의 직경 크기를 가질 수 있다. 만일 생리활성물질 함유 미세입자의 크기가 500㎛를 초과할 경우 금속합금 표면에 고정화하기가 어려우며, 또한 금속합금 재료가 다공 구조를 갖는 것일 경우 재료의 다공도를 감소시킬 수 있어 바람직하지 않다. 또한, 생리활성물질 함유 미세입자의 크기가 10㎚ 미만일 경우 생리활성물질을 충분히 함유할 수 없어 바람직하지 않다.
상기 2)단계는 생리활성물질 함유 미세입자의 표면을 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리하는 단계이다. 먼저, 상기 1)단계에서 제조된 생리활성물질 함유 미세입자의 표면에 친수성을 부여하기 위하여 플라즈마 처리를 통해 표면 개질한다. 그 다음, 친수성으로 표면 개질된 생리활성물질 함유 미세입자를 양전하 또는 음전하를 갖는 이온성 고분자로 코팅하여, 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리한다.
상기 플라즈마 처리는 플라즈마 상태에 놓인 높은 에너지를 가진 입자가 어떤 재료의 표면에 충돌하면서 충돌되는 재료의 표면에 에너지를 전달하도록 하는 방법으로, 무진공 또는 200 mtorr 이하의 진공에서 기체 존재 하에 10 내지 200 Watt로 1 내지 5분 동안 이루어질 수 있다. 상기 플라즈마 처리 시 사용되는 기체로는 산소, 아르곤, 과산화수소, 암모니아 기체 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 산소 또는 아르곤 기체를 사용할 수 있다.
상기 양전하 또는 음전하를 갖는 이온성 고분자로는 폴리에틸렌 이민, 폴리라이신, 폴리알릴아민, 폴리비닐아민, 폴리디알린메틸암모늄 클로라이드, 폴리메틸아미노 에틸메타크릴레이트, N-히드록시석신이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카본디이미드 하이드로클로라이드, 키토산, 리소자임, 덱스트란, 단백질 및 반코마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양이온성 고분자; 또는 폴리디옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 글리콜산-트리메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴 및 이들의 공중합체, 콜라겐, 헤파린, 알부민, 히알루로산, 콘드로이친 설페이트, 하이드로클로라이드 카르복시메틸셀롤로오스, 소듐 트리폴리포스페이트 폴리스틸렌 설포네이트, 젤라틴 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 음이온성 고분자를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 3)단계는 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료의 표면 전하간의 정전기적 상호작용을 유도하여, 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화하는 단계이다. 먼저, 금속합금 재료의 표면 전하를 활성화시키기 위하여 표면 개질한다. 그 다음, 상기 2)단계에서 표면 처리된 생리활성물질 함유 미세입자를 용매에 분산시키고, 여기에 표면 개질된 금속합금 재료를 넣은 후 교반하여, 이온성 고분자로 코팅된 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화시킨다.
상기 금속합금 재료는 생체의료용으로 사용할 수 있는 금속합금이면 모두 사용 가능하고, 인공 합성 금속합금 및 천연 금속합금 원료를 포함한다. 바람직하게는 철, 크롬, 니켈, 스테인레스 강, 코발트계 합금, 티타늄, 티타늄 합금, 지르코늄, 니오븀, 탄탈, 금, 은, 등이 있으며, 이들 중 다른 금속합금 재료에 비해 내식성이 우수하고, 인체 조직 내에서도 안정한 특성을 보이는 스테인레스 강, 티타늄 및 티타늄 합금, 금 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 또한, 금속합금 재료는 어떠한 형태로도 적용할 수 있으며, 예를 들어 블록, 필름, 필라멘트, 섬유, 멤브레인, 메쉬, 직포/부직포, 니트, 알갱이, 입자, 플레이트, 볼트/너트, 못 등의 형태일 수 있으며, 이들 중 두 가지 이상의 형태가 복합된 형태도 가능하다. 바람직하게는, 표면 요철 구조인 블록 형태를 갖는 것이 조직재생에 보다 유리하다. 상기 금속합금 재료는 완전 비다공성이거나, 또는 5 내지 98% 범위의 다공도를 가질 수 있으며, 0.1㎚ 내지 5㎜ 범위의 기공크기를 가질 수 있다.
상기 금속합금 재료의 표면 개질 방법으로는, 플라즈마 처리, 금속비즈 신터링, 블라스팅 및 산처리, 알카리 침지 및 열처리, 세라믹 코팅법, 양극산화법, 이온주입법 및 이들 방법의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 표면 개질 방법들 중 플라즈마 처리 조건은 상기 2)단계에 기재된 플라즈마 처리 조건과 동일하게 한다. 플라즈마 처리를 통해 생리활성물질 함유 미세입자의 표면 친수성 개질 및/또는 금속합금 재료의 표면 전하의 활성화를 통해 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료 간의 정전기적 상호인력을 더욱 높여줄 수 있다.
또한, 상기 표면 개질 방법들 중 세라믹 코팅법은 히드록시아파타이트(HA), 제삼인산칼슘(TCP), 제사인산칼슘(TTCP), 제이인산칼슘(DCPA) 등의 인산칼슘계 세라믹; 실리카 계열 유리(silica-based glasses), 인산 계열 유리(phosphate-based glasses), 유리 세라믹(glass ceramics) 등의 생활성 유리; 알루미나; 지르코니아; 및 이들의 복합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질로 코팅할 수 있다. 상기 생활성 유리는 생물 활성의 특징을 보이는 임의의 유리를 지칭하며, 원래는 점착성이 아니지만 유사체액(simulated body fluid, SBF) 또는 트리스히드록시메틸아미노메탄 완충액과 같은 적절한 생체 내 및 실험실 환경에 노출되었을 때 경성 및 연성 조직 모두에 점착성 결합을 형성하는 능력이 있는 무정형 고체 물질이다.
상기 세라믹을 금속합금 재료 표면에 코팅하는 방법으로는, 이온빔 스퍼터링 (ion beam sputtering), 라디오-주파 스퍼터링(radio-frequency sputtering), 펄스레이저 증착(pulsed laser deposition), 플라즈마 도포(plasma spray), 고속충격코팅(super high speed blast coating), 유사체액 등을 이용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화하는 방법은, 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료가 상반된 표면 전하를 갖는 것이라면 별도의 처리 없이 생리활성물질 함유 미세입자를 적당한 용매에 분산시킨 후 금속합금 재료를 침지하여 수행할 수 있다. 상기 미세입자를 분산시키기 위한 용매는 특별히 한정되지 않으며, 금속합금 재료나 미세입자의 표면 전하 특성에 크게 영향을 주지 않는 것이면 모두 사용할 수 있다. 바람직하게는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 헵탄, 펜탄 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, pH 2 내지 9의 조건의 용매를 사용할 수 있다.
상기 생리활성물질 함유 미세입자 및 금속합금 재료의 표면 전하가 동일할 경우, 생리활성물질 함유 미세입자 또는 금속합금 재료의 표면을 미세입자 또는 금속합금 재료의 표면 전하와 상반되는 전하를 갖는 물질로 코팅하여 정전기적 상호작용을 유도할 수 있다. 예를 들어, 생리활성물질 함유 미세입자의 표면 전하가 음전하를 가지고 금속합금 재료의 표면 또한 음전하를 갖는다면, 상반된 표면 전하를 갖도록 하기 위해 음전하를 갖는 생리활성물질 함유 미세입자 또는 금속합금 재료의 표면을 이와 상반되는 양전하를 갖는 물질로 코팅한 후, 정전기적 상호작용을 유도하여 금속합금 재료의 표면에 미세입자를 고정화할 수 있다.
상기 고정화된 생리활성물질 함유 미세입자의 함량은, 금속합금 재료의 중량 대비 10-7 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 10-5 중량% 내지 50 중량%로 고정화될 수 있다. 만일 고정화된 생리활성물질 함유 미세입자의 함량이 90 중량%를 초과하면 금속합금 재료 표면에 미세입자가 과도하게 고정화됨으로써 금속합금 재료의 우수한 표면 기능을 저해할 수 있는 문제가 있어 바람직하지 않으며, 10-7 중량% 미만이면 극소량의 생리활성물질만을 금속합금 재료에 함입시킬 수 있기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명은 상기 고정화 단계 이후에, 금속합금 재료의 표면과 이에 고정된 생리활성물질 함유 미세입자의 접착력을 향상시키거나 또는 금속합금 재료 표면의 생체활성을 높이기 위한 후처리 단계로서, 상기 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 물리적으로 처리하는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, a) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 용매에 침지한 후 건조하는 단계, b) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 부분적으로 용융하여 처리하는 단계, 또는 c) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료의 표면을 아파타이트로 코팅하는 단계를 수행할 수 있다. 후처리 단계를 수행하면, 금속합금 재료를 생체 내 적용 후, 혈류 등의 요인으로 인한 표면에 고정화된 미세입자의 탈락 및 생리활성물질의 소실을 방지할 수 있어 생리활성물질의 효과를 보다 향상시킬 수 있다.
상기 a) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 용매에 침지한 후 건조하는 단계는, 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를, 물, 염산, 아세트산, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 용매에 침지한 후 건조하는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다. 상기 침지 공정에 소요되는 시간은 미세입자 제조시 사용된 생분해성 물질에 따라 다르게 적용될 수 있으며, 미세입자에 함유된 생리활성물질이나 금속합금 재료의 특성을 저해하지 않는 범위 내에서 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 b) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 부분적으로 용융하여 처리하는 단계는, 생리활성물질 함유 미세입자가 열가소성을 가진 고분자이거나 미세입자에 함유된 생리활성물질이 유기용매에 민감한 경우 수행할 수 있다. 상기 용융처리는 건식 또는 습식 열에 의하여 이루어질 수 있으며, 구체적인 열의 범위 및 시간은 사용되는 생분해성 물질에 따라 적절히 조절할 수 있다. 바람직하게는, 유리전이온도 이상 용융온도 이하에서 수행할 수 있으며, 보다 바람직하게는 30℃ 내지 300℃에서 10초 내지 1시간, 더욱 바람직하게는 30℃ 내지 150℃에서 10초 내지 10분간, 가장 바람직하게는 50℃ 내지 100℃에서 30초 내지 5분 동안 처리할 수 있다.
상기 c) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료의 표면을 아파타이트로 코팅하는 단계는, 먼저 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료의 표면에 아파타이트를 보다 빠르게 형성시키기 위하여, 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 i) 0.1M 내지 1M 범위의 염화칼슘(CaCl2)을 녹인 30%(v/v) 내지 90%(v/v)의 에탄올 수용액에 3 내지 10초간 침지한 다음, 순수한 30 내지 90%(v/v) 범위의 에탄올 수용액에 1 내지 3초간 침지시키고 3 내지 5분간 상온에서 건조한 다음, ii) 0.1M 내지 1M 범위의 제2인산칼륨(K2HPO4)을 녹인 30%(v/v) 내지 90%(v/v)의 에탄올 수용액에 다시 3 내지 10초간 침지한 다음, 순수한 30 내지 90%(v/v) 범위의 에탄올 수용액에 1 내지 3초간 침지시키고 3 내지 5분간 상온에서 건조하는 과정을 1 내지 5회 반복하여 교대침지공정을 수행한다. 상기와 같이 교대침지공정을 수행하면, 금속합금 재료에 고정화된 미세입자의 표면 및 금속합금 재료 표면에 아파타이트를 수일 이내에 빠르게 형성시킬 수 있으며, 경조직 재생을 위한 금속합금 재료 표면의 생체 활성을 효과적으로 높일 수 있다.
그 다음, 상기 교대침지공정을 수행한 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 유사체액(SBF) 용액에 침지하여 수행할 수 있다. 상기 유사체액 (SBF) 용액은 1배 내지 5배 농도로 사용할 수 있으며, 상기 침지 공정은 37±0.5℃의 온도 및 6.4 내지 7.4의 pH 조건 하에 1시간 내지 5일간, 바람직하게는 1시간 내지 2일간 수행할 수 있다.
상기 금속합금 재료의 표면에 아파타이트를 코팅함으로써 미세입자에 함유된 생리활성물질의 방출속도를 느리게 제어할 수 있으며, 금속합금 재료 표면에 고정된 생리활성물질 함유 미세입자의 탈락을 방지할 수 있어 생리활성물질의 효과를 보다 향상시킬 수 있다.
상기 방법으로 제조된 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료는, 인체에 적용시 생체재생, 생체대체 및 지지 또는 치료를 목적으로 하는 살아있는 생체조직에 직접 접촉 가능한 모든 금속합금 재료, 예를 들어 인공뼈, 인공관절, 뼈시멘트, 턱뼈 및 안면 부위의 소형뼈, 심장 밸브 및 혈관, 치과 및 정형외과용 임플란트, 지대주, 충진재, 도재, 브라켓, 코어, 포스트 등 각종 경조직 재생을 위한 지지체, 조인트, 뼈고정 디바이스들, 척추 고정 디바이스에 적용 가능하다. 또한 기타 응용관련 약물전달용, 혈관조영제, 미세전자기계 시스템(MEMS), 항균성 충전재, 하이브리드 복합체를 위한 금속합금 재료 등으로 적용 가능하다.
따라서, 본 발명에 따른 생체의료용 금속합금 재료는, 경조직 또는 연조직 등의 조직 재생, 상처 치유 또는 질병의 치료 등을 위하여 사용될 수 있고, 설계된 금속합금 재료의 원료, 형태, 강도, 다공도, 및 표면기능 등에 무관하게 전하를 갖는 모든 생리활성물질을 이용하여 제조가 가능하며, 각기 다른 종류의 다수의 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료 표면에 간단하면서 효율적으로 도입할 수 있는 장점이 있다. 또한, 본 발명에 따른 생체의료용 금속합금 재료는, 금속합금 재료에 도입하고자 하는 생리활성물질의 수, 함량 및 방출속도 등을 효과적으로 제어할 수 있어 이식부위의 세포친화성, 염증반응, 조직재생 및 치유 효과가 대폭 개선된 약물전달계를 갖는 생제의료용 금속합금 재료를 제조할 수 있으며, 능동적 조직재생이 가능한 모든 이식형 생체 디바이스에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료는, 기존 방법에 비해 효율적이면서 간단하게 다른 종류의 다수의 생리활성물질을 금속합금 재료에 함유시킬 수 있으며, 생리활성물질 함유 미세입자를 수십 ㎚에서 수백 ㎛의 크기까지 제어가 가능하고, 금속합금 재료의 원료, 형태, 강도, 다공도, 및 표면기능 등에 무관하게 전하를 갖는 모든 생리활성물질을 이용하여 제조가 가능하며, 금속합금 재료에 도입하고자 하는 생리활성물질의 수, 함량 및 방출속도 등을 효과적으로 제어할 수 있어 기존의 낮은 생체적합성 및 치료효과, 염증반응 및 이물반응, 낮은 줄기세포 분화 유도능 등을 효과적으로 해결할 수 있는 동시에, 능동적 조직재생을 유도할 수 있어 이식된 부위의 조직재생 및 치유, 세포친화성, 염증반응 등을 획기적으로 개선시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 샌드 블라스팅 처리된 티타늄의 형태학적 특성을 주사전자현미경 (SEM)으로 관찰한 도이다 [(A) 후처리 전, 및 (B) 후처리 후].
도 2는 본 발명의 실시예 2에 따라 제조된 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄의 형태학적 특성을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 도이다[(A) 후처리 전, 및 (B) 후처리 후].
도 3은 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄의 형태학적 특성을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰한 도이다 [(A) 후처리 전, 및 (B) 후처리 후].
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄의 아파타이트로 코팅 전과 후의 생리활성물질의 방출 거동 변화를 측정한 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 임플란트의 제조
1-1. 거친 표면을 갖는 티타늄 디스크의 제조
티타늄 디스크는 직경 5㎜ × 높이 3㎜로 주물 제작하였다. 그리고 표면에 요철을 부여하기 위하여 샌드 블라스팅 처리하였다.
1-2. 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 제조
반코마이신 함유 PLGA 미세입자는 이중유화법으로 제조하였다. 먼저, PLGA [poly(lactic-co-glycolic acid)](75:25 단위체 비율) 1g을 10㎖의 디클로로메탄에 완전히 녹이고, 여기에 생리활성물질로서 반코마이신 40㎎을 1㎖의 물에 녹인 용액을 넣고 균질기로 20,000rpm에서 3분 동안 교반하여 현탁액을 제조하였다. 상기 제조된 현탁액을 100㎖의 0.2 중량% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액에 넣고 다시 균질기로 20,000rpm에서 3분 동안 교반한 다음 200㎖의 0.5 중량% PVA 수용액에 쏟아 붓고 600rpm에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증류수에 3번 수세하고 동결건조(freeze-drying)하여 반코마이신이 함유된 PLGA 미세입자를 제조하였다.
상기 제조된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 2㎛로 관찰되었고, PLGA에 함유된 반코마이신의 양은 920ng으로 측정되었으며, 반코마이신의 봉입 효율은 41% 이었다.
1-3. 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 표면 처리
상기 1-2에서 제조한 반코마이신 함유 PLGA 미세입자는 산소 플라즈마를 이용하여 30 Watt에서 3분 동안 처리하여 표면 친수성 개질을 수행하였다. 친수성으로 표면 개질된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자를 0.05 중량%의 폴리에틸렌이민 (PEI) 수용액에 분산시키고 12시간 동안 교반하여 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 표면을 양전하성 물질로 코팅하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 원심분리기를 이용하여 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 폴리에틸렌이민(PEI)으로 코팅된 PLGA 미세입자를 회수하고 증류수로 3번 수세하여 미반응의 폴리에틸렌이민(PEI)를 제거한 다음 -20℃에서 동결건조 하였다.
1-4. 티타늄 표면에 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 고정
상기 1-1에서 제조한 샌드 블라스팅 처리된 티타늄 디스크를 산소 플라즈마를 이용하여 30 Watt에서 3분 동안 처리하여 표면 활성화를 위하여 표면 개질하였다. 그 다음, 상기 1-3에서 제조한 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자 5㎎을 증류수에 분산시켰다. 상기 PEI로 코팅된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 분산되어 있는 증류수에 상기 플라즈마 처리를 통해 표면 개질한 티타늄 디스크를 10개 넣고 4시간 동안 천천히 교반한 후 증류수에 3번 이상 수세하여 표면에 고정되지 않은 과량의 PLGA 미세입자를 제거하고 상온에서 완전 건조시켰다. 이로써, 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 음전하성 표면을 갖는 티타늄 표면에 고정되었다.
상기 티타늄 표면에 고정화된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 양은 평균 2.3㎍ 이었다.
1-5. 후처리 단계
반코마이신 함유 PLGA 미세입자와 티타늄 표면 사이의 접착력을 향상시키기 위하여, 상기 1-4에서 제조한 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄을 80%(v/v) 에탄올 수용액에 3분 침지한 후 상온에서 건조하여 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 약물전달계를 갖는 티타늄 임플란트를 제조하였다.
상기 제조된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 샌드 블라스팅 처리된 티타늄의 형태학적 특성을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰하여 도 1에 나타내었다[(A) 후처리 전, 및 (B) 후처리 후].
도 1에 나타난 바와 같이, PEI로 코팅된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 티타늄 표면에 잘 분산되어 고르게 고정된 것을 확인하였다. 또한, 후처리 전의 PLGA 미세입자보다는 후처리 후의 반코마이신 함유 PLGA 미세입자가 티타늄 표면에 완전 고정된 것을 확인할 수 있었다. 이처럼 후처리를 통해 PLGA 미세입자를 티타늄 표면에 완전히 고정함으로써 티타늄 재료의 인체 이식시 티타늄 표면 위에 존재하는 PLGA 미세입자의 탈락 현상을 효과적으로 방지할 수 있다.
실시예 2 : 반코마이신과 덱사메타손의 이중 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 하이드록시아파타이트 ( HA ) 박막 코팅된 티타늄 임플란트의 제조
2-1. 하이드록시아파타이트 ( HA ) 박막 코팅된 티타늄 디스크의 제조
티타늄 디스크는 직경 5㎜ × 높이 3㎜로 주물 제작하였다. 그리고 저온고속충격 코팅법을 이용하여 하이드록시아파타이트(HA) 나노입자를 티타늄 임플란트 표면에 박막 코팅하였다.
2-2. 반코마이신 함유 PLGA 미세입자 및 덱사메타손( DEX ) 함유 PLGA 미세입자의 제조
반코마이신 함유 PLGA 미세입자는 유중수 유화법으로 제조하였다. 먼저, PLGA(75:25 단위체 비율) 500㎎을 8㎖의 DMSO에 완전히 녹이고, 여기에 생리활성물질로서 반코마이신 30㎎을 3㎖의 DMSO에 녹인 용액을 넣고 균질기로 20,000rpm에서 3분 동안 교반하여 현탁액을 제조하였다. 상기 제조된 현탁액을 100㎖의 0.1 중량% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액에 넣고 500rpm에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 원심분리기를 이용하여 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 회수하고 증류수에 3번 수세한 다음 -20℃에서 동결건조하여 반코마이신 함유 PLGA 미세입자를 제조하였다.
덱사멕타손(DEX) 함유 PLGA 미세입자는 하기와 같이 제조하였다. 구체적으로는, PLGA(50:50 단위체 비율) 1g을 9㎖의 디클로로메탄에 완전히 녹이고, 여기에 생리활성물질로서 덱사멕타손(DEX) 40㎎을 1㎖의 아세톤에 녹인 용액을 넣고 20분 동안 교반하여 현탁액을 제조하였다. 상기 제조된 현탁액을 100㎖의 0.2 중량% 폴리비닐알콜(PVA) 수용액에 넣고 균질기로 10,000rpm에서 3분 동안 교반한 다음 300㎖의 0.5 중량% PVA 수용액에 쏟아 붓고 600rpm에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 원심분리기를 이용하여 3000rpm에서 5분 동안 원심분리하여 회수하고 증류수에 3번 수세한 다음 -20℃에서 동결건조하여 덱사멕타손(DEX) 함유 PLGA 미세입자를 제조하였다.
상기 제조된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 800㎚로 관찰되었고, PLGA에 함유된 반코마이신의 양은 672ng으로 측정되었으며, 반코마이신의 봉입 효율은 56% 이었다.
또한, 상기 제조된 덱사멕타손(DEX) 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 2㎛로 관찰되었고, PLGA에 함유된 덱사멕타손(DEX)의 양은 510ng으로 측정되었으며, 덱사멕타손(DEX)의 봉입 효율은 34% 이었다.
2-3. 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자의 표면 처리
상기 2-2에서 제조한 반코마이신 함유 PLGA 미세입자 및 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자는 상기 실시예 1-3의 방법과 동일하게 하여 표면을 양전하성 물질 (PEI)로 코팅하였다.
2-4. 하이드록시아파타이트 ( HA ) 박막 코팅된 티타늄 표면에 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자의 고정
상기 2-3에서 제조한 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자와 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자를 1:1의 중량비로 혼합한 후 증류수에 분산시켰다. 그 다음, 티타늄 디스크를 PLGA 미세입자가 분산되어 있는 증류수에 넣고 4시간 동안 천천히 교반한 후 증류수에 3번 이상 수세하여 표면에 고정되지 않은 과량의 PLGA 미세입자를 제거하고 상온에서 완전 건조시켰다.
상기 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄 표면에 고정화된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 양은 평균 1.2㎍ 이었고, 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄 표면에 고정화된 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자의 양은 평균 1.5㎍ 이었다.
2-5. 후처리 단계
반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자와 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄 표면 사이의 접착력을 향상시키기 위하여, 상기 2-4에서 제조한 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄을 80℃로 유지되는 챔버 안에서 3분 동안 처리하여 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 두 종류의 약물전달계를 갖는 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄 임플란트를 제조하였다.
상기 제조된 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄의 형태학적 특성을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰하여 도 2에 나타내었다[(A) 후처리 전, 및 (B) 후처리 후].
도 2에 나타난 바와 같이, PEI로 코팅된 반코마이신과 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자가 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄 표면에 잘 분산되어 고정된 것을 확인하였다. 또한, 후처리 후 PLGA 미세입자가 하이드록시아파타이트(HA) 박막 코팅된 티타늄 표면에 더욱 견고하게 고정된 것을 확인하였다.
실시예 3 : rhBMP -2/헤파린, 반코마이신 및 덱사메타손의 삼중 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 임플란트의 제조
3-1. 거친 표면을 갖는 티타늄 디스크의 제조
티타늄 디스크는 직경 5㎜ × 높이 3㎜로 주물 제작하였다. 그리고 표면에 요철을 부여하기 위하여 샌드 블라스팅 처리하였다.
3-2. rhBMP -2/헤파린, 반코마이신 및 덱사메타손의 삼중 함유 PLGA 미세입자의 제조
rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자를 하기와 같이 제조하였다. 먼저, PLGA (75:25 단위체 비율) 40㎎을 2㎖의 DMSO에 완전히 녹이고, 여기에 헤파린(Aldrich Co.)이 녹아 있는 5%(w/v) 플루오닉 F-127 수용액을 천천히 적가하여 헤파린으로 기능화된 PLGA 미세입자를 제조하였다. 상기 헤파린으로 기능화된 PLGA 미세입자를 12,000rpm에서 1시간 동안 원심분리하여 회수한 다음, 8㎎의 PLGA 미세입자를 40㎕의 인산염 완충액(PBS)에 다시 분산시켰다. 그 다음, 상기 PLGA 미세입자가 분산된 인산염 완충액에 rhBMP-2(R&D system Co.) 4㎍을 추가하여 4℃에서 6시간 동안 천천히 교반하였다. 그 다음, 헤파린과의 전기적인 상호작용으로 rhBMP-2가 표면에 고정된 PLGA 미세입자 현탁액을 투석튜브에 넣고 15㎖의 인산염 완충액에 침지하여 37℃에서 6시간 동안 약하게 교반하여 미반응 rhBMP-2를 제거하여 rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자를 제조하였다.
반코마이신 함유 PLGA 미세입자 및 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자는 각각 실시예 1-2 및 실시예 2-2와 동일하게 하여 제조하였다.
상기 제조된 rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 800㎚로 관찰되었고, PLGA에 함유된 rhBMP-2의 양은 720ng으로 측정되었으며, rhBMP-2의 봉입 효율은 90% 이었다.
또한, 상기 제조된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 800㎚로 관찰되었고, PLGA에 함유된 반코마이신의 양은 672ng으로 측정되었으며, 반코마이신의 봉입 효율은 56% 이었다.
또한, 상기 제조된 덱사멕타손(DEX) 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 2㎛로 관찰되었고, PLGA에 함유된 덱사멕타손(DEX)의 양은 510ng으로 측정되었으며, 덱사멕타손(DEX)의 봉입 효율은 34% 이었다.
3-3. rhBMP -2/헤파린, 반코마이신 및 덱사메타손의 삼중 함유 PLGA 미세입자의 표면 처리
상기 3-2에서 제조한 rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자, 반코마이신 함유 PLGA 미세입자 및 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자 중 rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자를 제외하고 반코마이신 함유 PLGA 미세입자 및 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자는 상기 실시예 1-3의 방법과 동일하게 하여 표면을 양전하성 물질(PEI)로 코팅하였다.
3-4. 티타늄 표면에 rhBMP -2/헤파린, 반코마이신 및 덱사메타손의 삼중 함유 PLGA 미세입자의 고정
상기 3-3에서 제조한 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 반코마이신 함유 PLGA 미세입자와 덱사메타손 함유 PLGA 미세입자, rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자를 1:1:1의 중량비로 혼합한 후 증류수에 분산시켰다. 그 다음, 상기 3-1에서 제조한 티타늄 디스크를 PLGA 미세입자가 분산되어 있는 증류수에 넣고 4시간 동안 천천히 교반한 후 증류수에 3번 이상 수세하여 표면에 고정되지 않은 과량의 PLGA 미세입자를 제거하고 상온에서 완전 건조시켰다.
상기 티타늄 표면에 고정화된 rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자의 양은 평균 0.8㎍ 이었고, 상기 제조된 rhBMP-2/헤파린, 반코마이신과 덱사메타손의 삼중 함유 PLGA 미세입자가 티타늄 표면에 잘 분산되어 고정된 것을 확인하였다(미도시).
실시예 4 : rhBMP -2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 임플란트의 제조
4-1. 티타늄 디스크의 제조
티타늄 디스크는 직경 5㎜ × 높이 3㎜로 주물 제작하였으며, 샌드 블라스팅 처리는 하지 않았다.
4-2. rhBMP -2 함유 PLGA 미세입자의 제조
rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자는 수중유중수(water-in-oil-in-water) 이중유화법으로 하기와 같이 제조하였다. 먼저, PLGA(50:50 단위체 비율) 300㎎을 5㎖의 디클로로메탄에 녹이고, 여기에 10㎍의 rhBMP-2(R&D system Co.)를 4mM HCl 1㎖에 녹인 용액을 넣고 12,000rpm에서 3분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0.5% (w/v) 폴리비닐알콜(PVA) 수용액에 쏟아 붓고 500rpm에서 6시간 동안 교반한 후, 원심분리기를 이용하여 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 회수하고 증류수에 3번 수세한 다음 -20℃에서 동결건조하여 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자를 제조하였다.
상기 제조된 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자의 크기는 평균 5㎛로 관찰되었고, PLGA에 함유된 rhBMP-2의 양은 288ng으로 측정되었으며, rhBMP-2의 봉입 효율은 12% 이었다.
4-3. rhBMP -2 함유 PLGA 미세입자의 표면 처리
상기 4-2에서 제조한 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자는 상기 실시예 1-3의 방법과 동일하게 하여 표면을 양전하성 물질(PEI)로 코팅하였다.
4-4. 티타늄 표면에 rhBMP -2 함유 PLGA 미세입자의 고정
상기 4-3에서 제조한 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자 5㎎을 증류수에 분산시켰다. 그 다음, 상기 4-1에서 제조한 티타늄 디스크를 PLGA 미세입자가 분산되어 있는 증류수에 넣고 4시간 동안 천천히 교반한 후 증류수에 3번 이상 수세하여 표면에 고정되지 않은 과량의 PLGA 미세입자를 제거하고 -20℃에서 동결건조하여 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 고정된 티타늄을 제조하였다. 상기 티타늄 표면에 고정화된 rhBMP-2/헤파린 함유 PLGA 미세입자의 양은 평균 2.4㎍ 이었다.
4-5. 아파타이트 코팅에 의한 후처리 단계
1ℓ의 증류수에 NaCl 8.035g, NaHCO3 0.355g, KCl 0.225g, K2HPO4·3H2O 0.231g, MgCl2·6H2O 0.311g, CaCl2 0.292g, Na2SO4 0.072g, [(HOCH2)3(CNH2)] 6.118g 및 1.0M HCl 39㎖를 첨가하여 1배 SBF(Simulated Body Fluid) 용액을 제조하였다. 그 다음, rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 디스크 표면에 아파타이트를 빠르게 형성시켜줄 수 있는 전구체를 부여하기 위하여, 상기 4-4에서 제조한 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 디스크를 100mM의 염화칼슘이 녹아 있는 30% 에탄올 수용액에 10초 동안 침지한 다음 순수한 30% 에탄올 수용액에 1초 동안 침지시킨 후 상온에서 3분 동안 건조한 다음, 100mM 제2인산칼륨이 녹아 있는 30% 에탄올 수용액에 다시 10초 동안 침지한 후 순수한 30% 에탄올 수용액에 1초 동안 침지시키고 상온에서 3분 동안 건조하는 교대 침지 공정 (alternate dipping process)을 3회 반복하였다. 상기의 과정이 완료된 티타늄 디스크를 상기 제조한 1배의 이온농도를 가지는 SBF 용액에 37℃에서 24시간 동안 침지하여 아파타이트가 코팅된 장기간 약물전달계를 갖는 티타늄 디스크를 제조하였다.
상기 제조된 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄의 형태학적 특성을 주사전자현미경(SEM)으로 관찰하여 도 3에 나타내었다[(A) 후처리 전, 및 (B) 후처리 후].
도 3에 나타난 바와 같이, rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 티타늄 표면에 잘 분산되어 고정된 것을 확인하였다. 또한, 후처리 후 PLGA 미세입자가 티타늄 표면에 더욱 견고하게 고정된 것을 확인하였다.
실시예 5 : rhBMP -2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자 및 반코마이신 함유 BSA(bovine serum albumin ) 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 임플란트의 제조
5-1. 거친 표면을 갖는 티타늄 디스크의 제조
티타늄 디스크는 직경 5㎜ × 높이 3㎜로 주물 제작하였다. 그리고 표면에 요철을 부여하기 위하여 샌드 블라스팅 처리하였다.
5-2. rhBMP -2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자 및 반코마이신 함유 BSA 미세입자의 제조
rhBMP-2와 콘드로이친 설페이트(CS) 미세입자는 이들의 이온 복합체를 이용하여 제조하였다. 먼저, 10㎍의 rhBMP-2를 PBS 500㎕에 녹여 rhBMP-2 수용액을 준비하였고, 10㎍의 콘드로이친 설페이트를 PBS 500㎕에 녹여 콘드로이친 설페이트 수용액을 준비하였다(pH 7.4). 상기 rhBMP-2 수용액을 콘드로이친 설페이트 수용액에 넣고 1시간 동안 교반하여 양이온성을 갖는 rhBMP-2와 음이온성을 갖는 콘드로이친 설페이트가 상반되는 전하에 의해 미세입자를 형성할 수 있도록 유도하여 rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자를 제조하였다.
반코마이신 함유 BSA 미세입자는 나노침전(nanoprecipitation) 방법으로 제조하였다. 먼저, 100㎎의 BSA를 PBS 10㎖에 녹여 BSA 수용액을 준비하였고, 50㎎의 반코마이신을 PBS 10㎖에 녹여 반코마이신 수용액을 준비하였다. 상기 BSA 수용액 1㎖에 10mM NaCl 수용액 1㎖를 가하고 약하게 교반한 다음, 100㎕의 반코마이신 수용액을 가하고 4℃에서 1시간 동안 방치하였다. 그 다음, 반응 용액을 교반기로 옮겨 700rpm으로 교반하면서 아세톤 2㎖를 서서히 적가하고 1시간 동안 교반하여 반코마이신 함유 BSA 미세입자를 제조하였다.
상기 제조된 rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자의 크기는 평균 80㎚로 관찰되었고, 콘드로이친 설페이트에 함유된 rhBMP-2의 양은 1.7㎍으로 측정되었으며, rhBMP-2의 봉입 효율은 92% 이었다. 또한, 상기 제조된 반코마이신 함유 BSA 미세입자의 크기는 평균 250㎚로 관찰되었고, BSA에 함유된 반코마이신의 양은 2.6㎍으로 측정되었으며, 반코마이신의 봉입효율은 95% 이었다.
5-3. rhBMP -2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자 및 반코마이신 함유 BSA 미세입자의 표면 처리
rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자의 표면을 구성하고 있는 콘드로이친 설페이트로 인해 음전하성을 갖는 미세입자를 양전하성으로 개질하기 위하여, 상기 5-2에서 제조한 rhBMP-2/콘드로이친 설페이트 미세입자에 0.05㎎/㎖의 폴리에틸렌이민(PEI) 수용액 500㎕를 가하고 3시간 동안 약하게 교반하였다. 그 다음, 생성된 미세입자를 13,000rpm에서 30분 동안 원심분리하여 회수하고 증류수로 3회 수세한 후 미반응의 PEI를 제거하고 -20℃에서 동결건조하여, 양전하성 PEI로 코팅된 rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자를 제조하였다.
또한, 반코마이신 함유 BSA 미세입자의 표면을 양전하성으로 개질하기 위하여, 상기 5-2에서 제조한 반코마이신 함유 BSA 미세입자에 0.05 중량%의 폴리 L-라이신(PLL) 1㎖를 가하고 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 생성된 미세입자를 원심분리하여 회수하고 증류수로 3번 수세한 후 동결건조하여 양전하성 PLL로 코팅된 반코마이신 함유 BSA 미세입자를 제조하였다.
5-4. 티타늄 표면에 rhBMP -2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자와 반코마이신 함유 BSA 미세입자의 고정
상기 5-3에서 제조한 양전하성 고분자인 PEI로 코팅된 rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자 1㎎ 및 양전하성 고분자인 PLL로 코팅된 반코마이신 함유 BSA 5㎎을 증류수에 분산시켰다. 그 다음, 여기에 상기 5-1에서 제조한 티타늄 디스크를 넣고 4시간 동안 천천히 교반한 후 증류수에 3번 이상 수세하여 표면에 고정되지 않은 과량의 미세입자를 제거하고 -20℃에서 동결건조하여 rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자 및 반코마이신 함유 BSA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄을 제조하였다.
상기 제조된 티타늄 표면에 고정화된 rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자의 양은 평균 1.9㎍이며, 반코마이신 함유 BSA 미세입자의 양은 평균 2.8㎍ 이었다. 또한, rhBMP-2 함유 콘드로이친 설페이트 미세입자와 반코마이신 함유 BSA 미세입자가 티타늄 표면에 잘 분산되어 고정된 것을 확인하였다(미도시).
실험예 1 : 생리활성물질의 방출 거동 변화 측정
상기 실시예 4에서 제조한 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 디스크와 아파타이트가 코팅된 rhBMP-2 함유 PLGA 미세입자가 표면에 고정된 티타늄 디스크를 각각 1개(n=6)씩 인산염 완충액(PBS, pH 7.4) 2㎖에 넣고 30일 동안 37℃로 유지되는 항온조에 넣은 다음 일정량의 PBS 용액을 채취하여 티타늄 디스크로부터 방출된 rhBMP-2의 양을 분석하였다. 티타늄으로부터 PBS 용액으로 방출된 rhBMP-2의 양은 ELISA(enzyme-linked immounosrobent assay, Pepro Tech, USA) kit를 이용하여 측정하였다[참고문헌: Peprotech Human BMP-2 ELISA Development Kit 900-K225; http://www.peprotech.com/pdf/900-K225%20Human%20BMP-2%20EDK%20Lot%200305255.pdf].
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 아파타이트 코팅에 의한 후처리 단계를 거치지 않은 티타늄 디스크의 경우, 생리활성물질인 rhBMP-2의 방출량이 빠르게 증가하여 30일째에는 90% 이상에 해당하는 양이 방출된 반면, 아파타이트 코팅에 의한 후처리 단계를 거친 티타늄 디스크의 경우 rhBMP-2의 방출이 아파타이트 코팅에 의한 후처리 단계를 거치지 않은 티타늄 디스크에 비해 천천히 일어나 30일째에 이르러서도 50%에 불과한 양이 방출되어 생리활성물질의 방출이 안정적이고 지속적으로 일어남을 알 수 있다. 즉, 미세입자의 고정 단계 이후 후처리 단계로서 아파타이트 코팅을 수행함으로써, 금속합금 표면에 대한 미세입자의 접착력을 향상시킬 수 있음은 물론이고, 생리활성물질의 소실을 현저히 방지할 수 있어 장기간 방출이 요구되는 생리활성물질에 적합한 금속합금 재료를 효과적으로 제조할 수 있음을 알 수 있다.

Claims (24)

1) 생분해성 물질 내부에 생리활성물질을, 유중수 유화법, 수중유중수 유화법, 분사법, 용매확산법, 상분리법, 전하를 갖는 물질간의 분자간 전해질 복합체법 및 리포좀 방법으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법을 이용하여 봉입하여 생리활성물질 함유 미세입자를 제조하는 단계;
2) 상기 1)단계에서 제조된 생리활성물질 함유 미세입자의 표면을 양전하 또는 음전하를 갖는 이온성 고분자로 코팅하여, 금속합금 재료의 표면 전하와 상반된 전하를 갖도록 표면 처리하는 단계, 및
3) 상기 2)단계에서 표면 처리된 생리활성물질 함유 미세입자를 용매에 분산시키고, 여기에 금속합금 재료를 넣은 후 교반하여 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료의 표면 전하간의 정전기적 상호작용을 유도하여 생리활성물질 함유 미세입자를 금속합금 재료의 표면에 고정화하는 단계를 포함하고,
상기 생분해성 물질은 폴리글리콜산, 폴리락트산, 락트산-글리콜산 공중합체, 소혈청알부민(BSA), 헤파린, 콘드로이친 설페이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하며,
상기 생리활성물질은 반코마이신, 덱사메타손, 재조합 골형성단백질-2 (rhBMP-2), 헤파린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
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제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 제조된 생리활성물질 함유 미세입자는 비다공성, 또는 5% 내지 98% 범위의 다공도를 갖는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 1)단계에서 제조된 생리활성물질 함유 미세입자는 10㎚ 내지 500㎛ 범위의 직경 크기를 갖는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 2)단계 및 3)단계 전에 생리활성물질 함유 미세입자와 금속합금 재료를 플라즈마 처리로 전처리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 8항에 있어서, 상기 플라즈마 처리 단계는 무진공 또는 200 mtorr 이하의 진공에서, 산소, 아르곤, 과산화수소 및 암모니아로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기체 존재 하에 10 내지 200 Watt로 1 내지 5분 동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 2)단계에서 양전하 또는 음전하를 갖는 이온성 고분자는 폴리에틸렌 이민, 폴리라이신, 폴리알릴아민, 폴리비닐아민, 폴리디알린메틸암모늄 클로라이드, 폴리메틸아미노 에틸메타크릴레이트, N-히드록시석신이미드, N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카본디이미드 하이드로클로라이드, 키토산, 리소자임, 덱스트란, 단백질 및 반코마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 양이온성 고분자; 또는 폴리디옥사논, 폴리글리콜산, 폴리락트산, 폴리카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 글리콜산-트리메틸카보네이트, 글리콜산-ε-카프로락톤, 폴리글리코네이트, 폴리글락틴 및 이들의 공중합체, 콜라겐, 헤파린, 알부민, 히알루로산, 콘드로이친 설페이트, 하이드로클로라이드 카르복시메틸셀롤로오스, 소듐 트리폴리포스페이트 폴리스틸렌 설포네이트, 젤라틴 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 음이온성 고분자인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 금속합금 재료는 철, 크롬, 니켈, 스테인레스 강, 코발트계 합금, 티타늄, 티타늄 합금, 지르코늄, 니오븀, 탄탈, 금 및 은으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 금속합금 재료는 블록, 필름, 필라멘트, 섬유, 멤브레인, 메쉬, 직포/부직포, 니트, 알갱이, 입자, 플레이트, 볼트/너트, 및 못으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 형태 또는 2종 이상의 형태가 복합된 형태인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 금속합금 재료는 비다공성, 또는 5% 내지 98% 범위의 다공도를 갖는 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 금속합금 재료는 0.1㎚ 내지 5㎜ 범위의 기공크기를 갖는 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 3)단계에서 금속합금 재료는 플라즈마 처리, 금속비즈 신터링, 블라스팅 및 산처리, 알카리 침지 및 열처리, 세라믹 코팅법, 양극산화법, 이온주입법 또는 이들 방법의 조합에 의해 전처리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 15항에 있어서, 상기 세라믹 코팅법은 히드록시아파타이트(HA), 제삼인산칼슘(TCP), 제사인산칼슘(TTCP), 제이인산칼슘(DCPA), 실리카 계열 유리(silica-based glasses), 인산 계열 유리(phosphate-based glasses), 유리 세라믹(glass ceramics), 알루미나, 지르코니아, 및 이들의 복합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 물질로 코팅하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 16항에 있어서, 상기 세라믹 코팅법은 이온빔 스퍼터링(ion beam sputtering), 라디오-주파 스퍼터링(radio-frequency sputtering), 펄스레이저 증착(pulsed laser deposition), 플라즈마 도포(plasma spray), 고속충격코팅(super high speed blast coating), 및 유사체액으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 방법으로 코팅하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 3)단계에서 용매는 물, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 헵탄, 펜탄 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 3)단계에서 고정화된 생리활성물질 함유 미세입자의 함량은, 금속합금 재료의 중량 대비 10-7 중량% 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항에 있어서, 상기 3)단계 이후에 a) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 용매에 침지한 후 건조하는 단계, b) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 부분적으로 용융하여 처리하는 단계, 또는 c) 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료의 표면을 아파타이트로 코팅하는 단계 중에서 선택된 하나의 단계로 후처리하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 20항에 있어서, 상기 a)단계에서 용매는 물, 염산, 아세트산, 에탄올, 아세톤, 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 헥사플루오로이소프로판올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 20항에 있어서, 상기 b)단계에서 용융 조건은 30℃ 내지 300℃에서 10초 내지 1시간인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 20항에 있어서, 상기 c)단계에서 아파타이트로 코팅하는 단계는, 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 i) 0.1M 내지 1M 범위의 염화칼슘 (CaCl2)을 녹인 30%(v/v) 내지 90%(v/v)의 에탄올 수용액에 3 내지 10초간 침지한 다음, 순수한 30 내지 90%(v/v) 범위의 에탄올 수용액에 1 내지 3초간 침지시키고 3 내지 5분간 상온에서 건조한 다음, ii) 0.1M 내지 1M 범위의 제2인산칼륨 (K2HPO4)을 녹인 30%(v/v) 내지 90%(v/v)의 에탄올 수용액에 다시 3 내지 10초간 침지한 다음, 순수한 30 내지 90%(v/v) 범위의 에탄올 수용액에 1 내지 3초간 침지시키고 3 내지 5분간 상온에서 건조하는 과정을 1 내지 5회 반복하여 교대침지공정을 수행한 후, 상기 교대침지공정을 수행한 생리활성물질 함유 미세입자가 고정된 금속합금 재료를 유사체액(SBF) 용액에 37±0.5℃의 온도 및 6.4 내지 7.4의 pH 조건 하에 1시간 내지 5일간 침지하는 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료의 제조방법.
제 1항, 및 제 6항 내지 제 23항 중 어느 한 항의 방법으로 제조되며, 고정화된 생리활성물질 함유 미세입자의 함량이 금속합금 재료의 중량 대비 10-7 중량% 내지 90 중량%인 것을 특징으로 하는, 다중 약물전달계를 갖는 생체의료용 금속합금 재료.
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