KR20090130090A - 이미다졸리딘온 유도체 - Google Patents

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탄자 슐츠-가쉬
매튜 라이트
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다졸리딘온 유도체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합되고, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112009066318377-PCT00018
상기 식에서,
R1 내지 R11 및 X는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

이미다졸리딘온 유도체{IMIDAZOLIDINONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다졸리딘온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure 112009066318377-PCT00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독 립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐-저급-알킬, 저급-알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 결합하거나, R6 및 R7은 함께 결합하거나, R8 및 R9는 함께 결합하거나, 또는 R10 및 R11은 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, -R4-R5-, -R6-R7-,-R8-R9- 및/또는 -R10-R11-은 -(CH2)2-6-이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 제조하기 위한 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학 제제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
간-X-수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체 상과의 구성원이다. LXR은 내인성 옥시스테롤 및 글루코스에 의해 활성화되고, 다중 대사 경로를 제어하는 유전자의 전사를 조절한다. 2개의 아형인 LXR 알파 및 LXR 베타가 기술되었다(문헌[Willy, P.J. et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song, C. et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13]). LXR 베타는 어디에서나 발현되는 반면에, LXR 알파는 콜레스테롤 대사 조직, 예컨대 간, 지방, 창자 및 대식 세포에서 주로 발현한다. LXR은 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 제거(바일산 합성), 및 말초 조직으로부터 혈장 리포단백질을 통한 간으로의 콜레스테롤의 수송의 조절을 비롯한 다양한 생리학적 반응을 조절한다. LXR은 또한 글루코스 대사, 뇌에서의 콜레스테롤 대사, 세포 분화 및 세포 자멸, 염증 및 감염성 질환과 관련된 유전자를 조절하는 것으로 나타난다(문헌[Geyeregger, R. et al., Cell. Mol. Life. Sci. 2006, 63:524-539]).
관상 동맥 질환을 갖는 모든 환자의 대략 절반은 저 농도의 혈장 고밀도 리포단백질 콜레스테롤(HDL-C)을 갖는다. HDL의 죽상경화 예방 기능은 거의 25년 전에 처음으로 관심이 집중되었고, HDL-C 수준에 영향을 주는 유전적 및 환경적 인자의 탐구를 자극하였다(문헌[Miller NE., Lipids 1978, 13:914-9]). HDL의 예방적 기능은 콜레스테롤 역 수송으로 지칭되는 과정에서의 이의 역할로부터 유래한다(문헌[Forrester, J.S. and Shah, P.K., Am. J. Cardiol. 2006, 98:1542-49]). HDL은 말초 조직내의 세포, 예컨대 동맥 벽의 동맥 경화 병소내의 대식 세포의 거품 세포로부터의 콜레스테롤의 제거를 조절한다. HDL은 이의 콜레스테롤을 간, 및 담즙으 로의 전환 및 배설물내에서의 제거를 위한 스테롤-대사 기관으로 전달한다. 연구는 HDL-C 수준이 저밀도 리포단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준과는 독립적으로 관상 동맥 질환 위험의 전조인 것을 나타냈다(문헌[Gordon, T. et al., Am J Med. 1977, 62:707-14]).
현재 20세 이상의 미국인중에서 35mg/㎗ 미만의 HDL-C 수준을 갖는 연령-조정 평가된 발병률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. HDL-C의 실질적인 증가는 현재 다양한 제형의 나이아신을 이용한 치료에 의해 달성된다. 그러나, 실질적인 원치 않는 부작용으로 인해 상기 접근방법의 치료 가능성이 제한된다.
미국의 1,400만명의 진단된 2형 당뇨병 환자의 90%에 달하는 많은 환자가 과체중 또는 비만이며, 높은 비율의 2형 당뇨병 환자가 비정상적 농도의 리포단백질을 갖는 것이 관찰되었다. 연구는 240mg/㎗ 초과의 총 콜레스테롤의 발병률이 당뇨병 남성에서 37%이고 여성에서는 44%인 것으로 나타났다. 당뇨병 남성 및 여성 각각에서 160mg/㎗ 초과의 LDL-C에 대한 비율은 각각 31% 및 44%이고, 35mg/㎗ 미만의 HDL-C의 경우, 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은 혈액내의 글루코스 수준을 제어하는 환자의 능력이 인슐린 작용에 대한 반응에서의 부분적인 장애로 인해 감소되는 질환이다. II형 당뇨병(T2D)은 또한 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 지칭되며, 선진국의 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%가 앓고 있는 것으로 나타났다. T2D에서는, 췌장 랑게르한스섬이 계속 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린 작용에 대한 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 큰 내성을 나타낸다. 인체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성하여 계속 보 충하는데, 상기 인슐린 수준은 췌장 인슐린-생성 능력의 고갈 및 부족으로 인해 질환의 후기 단계에서 궁극적으로 감소된다. 따라서, T2D는 인슐린 내성, 이상지질혈증, 고혈압, 내피 기능장애 및 염증성 죽상경화증을 비롯한 다중 동반이환과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
현재 이상지질혈증 및 당뇨병에 대한 가장 중요한 치료는 일반적으로 저지방 및 저글루코스 식이요법, 운동 및 체중 감소를 포함한다. 그러나, 순응성은 중간정도일 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라 다양한 대사 결핍의 치료, 예를 들어, 이상지질혈증에 대한 스타틴 및 피브레이트와 같은 지질-조절제, 및 혈당강하 약물, 예를 들어, 인슐린 내성에 대한 설포닐우레아, 메트포민, 또는 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 PPARγ-작용제인 인슐린 증감제를 사용한 치료가 필요하게 된다. 최근 연구는 LXR의 조절제가 강화된 치료 가능성을 갖는 화합물을 야기하고, 이에 따라 LXR의 조절제가 혈장 지질 프로파일을 개선하고, HDL-C 수준을 상승시켜야 하는 증거를 제공한다(문헌[Lund, E.G. et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77; Mitro, N. et al., Nature 2007, 445:219-23]). LXR은 또한 죽상경화 병소의 대식세포의 거품 세포로부터의 콜레스테롤의 유출을 제어하는 것으로 공지되어 있고, LXR의 작용제는 죽상경화 예방 효과가 있는 것으로 나타났다(문헌[Joseph, S.B. and Tontonoz, P., Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7]). 따라서, LXR의 조절제는 심혈관 동반이환 및 뇌졸중 및 심장 질환의 원인인 죽상경화증에 대해 효과적인 치료제일 것이다. 최근의 관찰은 또한 죽상경화 예방에서의 이의 역할 외에 인슐린-감작에 대한 독립적인 LXR 매개된 효과가 존재함을 시사한 다(문헌[Cao, G. et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]). 따라서, LXR 조절제는 또한 현재의 치료법에 비해서, 당뇨병에 대한 부가적인 효과 외에, HDL-상승 및 죽상경화 예방에 대한 우수한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 결합하여 LXR 알파 및 LXR 베타를 선택적으로 활성화시키거나, 또는 LXR 알파 및 LXR 베타를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되고, 염증성 죽상경화증이 감소된다. 합한 이상지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다면성은 LXR 조절자에 의해 처리되고, 본 발명의 신규한 화합물은 당업계에 이미 공지되어 있는 화합물에 비해 강화된 치료적 가능성을 갖는다. 따라서, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 및 염증성 질환, 예컨대 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 건선 및 피부의 다른 염증성 질환, 및 염증성 요소를 갖는 질병, 예컨대 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능을 포함한다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 감염성 질환, 예컨대 HIV 또는 암의 치료, 및 황반 변성의 노화-관련 및 유전적(스타가트병) 형태의 예방에 사용될 수 있다.
LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하고, 이를 활성화시키는 다른 화합물이 이전에 제시되었다(예: 국제특허공개 제03/099769호). 그러나, 개선된 특성을 갖는 신규한 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 에 결합하는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예기치 않게도 당업계에 공지된 화합물에 비해, 예를 들어 대사 안정성, 선택성, 생체이용가능성 및 활성에 대한 개선된 약리학적 특성을 나타낸다.
달리 정의되지 않는 한, 하기 정의는 본원에서 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 제시된다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기 저급-알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다.
용어 "저급-알킬"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다.
저급-알킬 기는, 예를 들어 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다. 이러한 기는 "할로겐-저급-알킬"로 지칭된다. 할로겐-저급-알킬 기의 예는, 예컨대 클로로에틸 또는 요오도프로필 기이다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일치환 또는 다중치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예는, 예컨대 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "알켄일"은, 단독 또는 다른 기와 조합된 형태로, 올레핀계 결합 및 20개 이하, 바람직하게는 16개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 용어 "저급-알켄일"은 올레핀계 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기, 예컨대 2-프로펜일을 지칭한다.
용어 "아미노"는, 단독 또는 조합된 형태로, 질소 원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노 기를 나타내고, 2차 아미노 기가 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3차 아미노 기가 2개의 유사하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나, 또는 2개의 질소 치환기와 함께 고리를 형성하며, 예를 들어, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 탄소환형 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-를 지칭하되, R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R''-O-를 지칭하되, R''는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예는, 예컨대 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 하기 저급-알킬렌 기가 또는 바람직한 알킬렌 기이다. 용어 "저급-알킬렌"은 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급-알킬렌 기가 바람직하다.
용어 "아릴"은, 단독 또는 조합된 형태로, 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이고, 저급-알킬, 저급-알콕시, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 다이옥소-저급-알킬렌(예컨대, 벤조다이옥실 기를 형성함), 저급-알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급-알킬카보닐, 저급-알킬카보닐옥시, 저급-알킬카보닐-NH, 저급-알콕시카보닐, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 나프틸이 또한 바람직한 아릴이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, CN 및 저급-알콕시카보닐이다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 단독 또는 조합된 형태로, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 4- 내지 10-원 1환형 또는 2환형 헤테로사이클을 지칭한다. 이러한 헤테로사이클릴 기의 예는 피페리딘일, 피페라진일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피란일, 모폴린일 및 옥세탄일이다. 피페리딘일 및 피란일이 바람직하다. 다른 바람직한 헤테로사이클릴은 테트라하이드로피란일이다. 헤테로사이클릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 또한, 헤테로사이클릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 1환형 고리 또는 9- 또는 10-원 2환형 고리, 예컨대 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 이속사졸일, 옥사졸일, 옥사다이아졸일, 이미다졸일, 피롤일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라아졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 1,2,3-티아다이아졸일, 벤조이미다졸일, 인돌릴, 인다졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이속사졸일, 3-티에노[3,2-c]피리딘-4-일 및 퀴놀린일을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피라진일 및 3-티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 특히 피리딘일이다. 다른 바람직한 헤테로아릴은 벤조[d]이소티아졸일 및 벤조옥사졸일이다. 헤테로아릴 기는 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 패턴을 선택적으로 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서 및 청구의 범위에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "이탈기"는 친핵체(예컨대, 2차 아민)에 의해 치환될 수 있는 기를 지칭한다. 전형적인 이탈기는, 예를 들어 Cl, Br, I, O-SO2-저급-알킬(이때, O-SO2-CH3= OMs), O-SO2-플루오로-저급-알킬(이때, O-SO2-CF3= OTf), O-SO2-아릴(이때, O-SO2-프톨일= OTs) 및 O-(파라-나이트로페닐)이다.
용어 "보호기"는 작용기, 특히 하이드록시, 산 및 아미노 기를 일시적으로 보호하는데 사용될 수 있는 기를 지칭한다. 보호기의 예는 벤질, p-메톡시벤질, t-부틸-다이메틸실릴, 트라이에틸실릴, 트라이이소프로필실릴, t-부틸-다이페닐실릴, 메틸, 에틸, t-부틸, t-부틸옥시카보닐 및 벤질옥시카보닐이다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기 산, 예컨대 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과의 화학식 I의 화합물의 염이다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009066318377-PCT00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R2는 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐-저급-알킬, 저급-알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 결합하거나, R6 및 R7은 함께 결합하거나, R8 및 R9는 함께 결합하거나, 또는 R10 및 R11은 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, -R4-R5-, -R6-R7-,-R8-R9- 및/또는 -R10-R11-은 -(CH2)2-6-이다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭적인 C 원자를 갖고, 이에 따라 거울상 이성질체 혼합물, 입체 이성질체의 혼합물, 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 N인 화합물이다. 본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물이다. 더욱 바람직하게는, R1은 저급-알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐은 할로겐 및 플루오로-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R1은 이소프로필, 2-트라이플루오로메틸-페닐, 2-클로로-페닐 또는 2,3-다이클로로-페닐이다. 또한, R1이 페닐인 것이 바람직하다. 상기한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R1이 피리딘일, 나프틸, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬인 화합물, 특히 R1이 나프틸인 화합물이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R2가 저급-알킬, 저급-알켄일, 사이클로알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, R2는 이소프로필, 사이클로헥실, 페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐 또는 2,4-다이플루오로-페닐이다. 상기한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R2가 할로겐-저급-알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딘일 또는 아릴-저급-알킬인 화합물, 특히 R2가 벤질인 화합물이다.
또한, R3이 페닐, 또는 피리딘일, 3-티에노[3,2-c]피리딘-4-일 및 피라진일로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R3은 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 피리딘일은 할로겐, 저급-알킬 및 플루오로-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R3은 2,5-다이메틸-페닐, 2-메틸-5-클로로-페닐, 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일 또는 3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일이다. 상기한 바와 같은 화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R3이 벤조[d]이소티아졸일, 벤조옥사졸일 및 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴이 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물, 특히 R3이 벤조[d]이소티아졸-3-일 또는 3,6-다이메틸-피라진-2-일인 화합물이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소 또는 저급-알킬인 화합물이다. 또한, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11중 4개 이상이 수소인 것이 바람직하다. -R4-R5-, -R6-R7-,-R8-R9- 및 -R10-R11-중 2개 이하가 함께 결합되어 고리를 형성하는 것이 또한 바람직하다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소인 화합물이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-2-{4-[2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-에틸-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-이소프로필-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-프로필-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-알릴-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-부틸-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로펜틸-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(R)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(3-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(+)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(-)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(부탄-1-설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-2-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-6-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페라진-1-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-2-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-6-메틸-니코티노나이트릴;
(RS)-1-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온; 및
(S)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-이소프로필-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온; 및
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
(RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조옥사졸-2-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(피리딘-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[(R)-2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[(S)-2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-이소프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-3-부틸-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(3-요오도-프로필)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-사이클로프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-3-프로필-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-2-온;
(S)-3-벤질-1-사이클로프로판설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-3-벤질-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온; 및
(S)-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
(RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온; 및
(S)-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위하여 작용기에서 유도체화될 수 있음이 인정될 것이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시키는 단계;
(c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 b의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 c의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112009066318377-PCT00003
Figure 112009066318377-PCT00004
Figure 112009066318377-PCT00005
R2NCO
Figure 112009066318377-PCT00006
R1SO2Cl
Figure 112009066318377-PCT00007
R2LG
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 상기 정의된 바와 같고;
LG는 이탈기이다.
상기 반응은 당업자에게 널리 공지된 조건, 예를 들어 반응식 1, 2, 3 및 4로 본원에 기술된 조건하에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 방법에 의해 제조된, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 또는 하기한 바와 같이 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 상기한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 또는 하기 반응식 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 모든 출발 물질은 시판중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8, R9, R10, R11 및 X는 상기한 바와 같다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 거울상 이성질체적으로 순수한 생성물의 제조를 위하여, 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질이 사용되어야 한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 키랄 HPLC 컬럼상 크로마토그래피, 또는 키랄 용리액을 사용하는 크로마토그래피에 의해, 또는 부분입체 이성질체성 염을 통한 결정화에 의해 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 분리될 수 있다.
방법 A
Figure 112009066318377-PCT00008
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 라세미체이거나 거울상 이성질체적으로 순수한 형태인 적절히 보호된 세린 2, 및 설포닐 클로라이드 3은 시판중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 2의 설포닐화는 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산중에서, 염기, 예컨대 N-에틸-다이이소프로필아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 선택적으로 DMAP의 존재하에, 0℃ 내지 실온에서 설포닐 클로라이드 3을 사용하는 처리에의해 달성될 수 있다(단계 a). 4의 미츠노부(Mitsunobu) 반응은 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 0℃ 내지 실온에서 다이알킬아조다이카복실레이트, 예컨대 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이-tert-부틸다이아조다이카복실레이트, 및 트라이페닐포스핀을 사용한 처리를 의미 하고, 아지리딘 5의 형성을 야기한다(단계 b). 선택적으로, 4의 하이드록시 기는 염기, 예컨대 N-에틸-다이이소프로필아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란중에서, 0℃ 내지 실온에서 설포닐 클로라이드, 예컨대 메틸설포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드를 사용한 처리에 의해 이탈기로 전환될 수 있다. 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸아세트아마이드중에서 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서, 염기, 예컨대 NaH, 트라이에틸아민 또는 N-에틸-다이이소프로필아민을 사용한 후속 처리는 아지리딘 5을 제공할 수 있다. 금속 할라이드, 예컨대 나트륨 요오다이드 또는 마그네슘 브로마이드의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산중에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서, 이소사이안에이트 6(시판중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조됨)을 사용한 5의 처리는 설포닐-이미다졸리딘온 7을 제공한다(단계 c). 화합물 7의 보호기(PG)는, 메틸 및 에틸 에스터의 경우, 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물중에서, 0℃ 내지 60℃의 온도에서 나트륨 하이드록사이드 또는 리튬 하이드록사이드를 사용한 처리에 의해 분해될 수 있다. tert-부틸 에스터는 트라이플루오로아세트산, HCl 또는 폼산과 같은 산성 조건하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산중에서, 0℃ 내지 60℃의 온도에서 분해될 수 있다. 벤질 에스터는 촉매로서 Pd/C를 사용하여 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트중에서 수소화에 의해 분해되어 산 8을 제공할 수 있다(단계 d). 보호기에 대한 보다 많은 정보를 위해서는 문헌[T.W. Greene, P.G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis" Second Edition, John Wiley & Sons, 1991]을 참고한다. 카복실산 8 및 아민 9의 축합은 아마이드 형성에 대해 널리 공지된 방법, 예컨대 염기, 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린의 존재하에, 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산중에서 0℃ 내지 상온의 온도에서의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 다른 커플링제의 사용에 의해 달성될 수 있다. 선택적으로, 2-단계 과정이 사용될 수 있다: DMF의 존재하에 CH2Cl2중 옥살일 클로라이드, 또는 톨루엔중 티온일 클로라이드를 사용한 산 8의 처리, 및 이어지는 아민 9와의 반응.
방법 B
Figure 112009066318377-PCT00009
화학식 I의 화합물의 선택적인 합성은 반응식 2에 기술되어 있다. 라세미체 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 형태인 세린 10의 설포닐화는 염기, 예컨대 NaOH, Na2CO3 또는 NaHCO3의 존재하에, 용매, 예컨대 물, 아세톤, 다이에틸에터, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 이들의 혼합물중에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 설포닐 클로라이드 3으로 처리함으로써 달성되어 설폰아마이드 11을 제공할 수 있다(단계 a). 카복실산 11 및 아민 9의 축합은 아마이드 형성에 대한 널리 공지된 방법, 예를 들어 염기, 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민, N-메틸모폴린의 존재하에, 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산중에서, 0℃ 내지 상온 의 온도에서의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 다른 커플링제의 사용에 의해 달성되어 화합물 12를 제공할 수 있다(단계 b). 선택적으로, 2-단계 과정이 사용될 수 있다: DMF의 존재하에 CH2Cl2중 옥살일 클로라이드, 또는 톨루엔중 티온일 클로라이드를 사용한 산 11의 처리, 및 이어지는 아민 9와의 반응. 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란중에서 0℃ 내지 실온에서 다이알킬아조다이카복실레이트, 예컨대 다이에틸아조다이카복실레이트, 다이이소프로필아조다이카복실레이트 또는 다이-tert-부틸다이아조다이카복실레이트, 및 트라이페닐포스핀을 사용한 처리를 의미하는 12의 미츠노부 반응은 아지리딘 13의 형성을 야기한다(단계 c). 선택적으로, 12의 하이드록시 기는 염기, 예컨대 N-에틸-다이이소프로필아민, 트라이에틸아민 또는 피리딘의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란중에서, 0℃ 내지 실온에서, 설포닐 클로라이드, 예컨대 메틸설포닐 클로라이드 또는 토실 클로라이드를 사용한 처리에 의해 이탈기로 전환될 수 있다. 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸아세트아마이드중에서, 0℃ 내지 환류 온도의 온도에서, 염기, 예컨대 NaH, 트라이에틸아민 또는 N-에틸-다이이소프로필아민을 사용하는 후속적인 처리는 아지리딘 13을 제공할 수 있다. 금속 할라이 드, 예컨대 나트륨 요오다이드 또는 마그네슘 브로마이드의 존재하에, 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 다이옥산중에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서, 이소사이안에이트 6을 사용한 13의 처리는 화학식 I의 화합물을 제공한다(단계 d).
방법 C
Figure 112009066318377-PCT00010
화학식 I의 화합물을 합성하는 다른 방법은 반응식 3에 기술되어 있다. N-아릴설포닐-이미다졸리딘온, 예컨대 화합물 14(방법 A 또는 방법 B에 의해 수득됨)의 N-아릴설포닐 결합은 환류하는 메탄올중에서 마그네슘을 사용하는 환원 조건(문헌[J. Heterocyclic Chem. 2004, 41, 737] 참고)하에 분해되어 이미다졸리딘온 15를 제공할 수 있다(단계 a). 화합물 15의 설포닐화는 용매, 예컨대 다이메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 다이클로로메탄중에서, 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드, N-에틸-다이이소프로필아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에, 선택적으로 DMAP의 존재하에, 0℃ 내지 실온에서 설포닐 클로라이드 5를 사용하여 달성된다(단계 b).
방법 D
Figure 112009066318377-PCT00011
화학식 I의 화합물의 선택적인 합성이 반응식 4에 기술되어 있다. 적절히 보호된 (S)-(-)-옥소-1,5-이미다졸린 카복실산 16 및 아민 9는 시판중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 16 및 9의 축합은 아마이드 형성에 관한 널리 공지된 방법, 예컨대 염기, 예컨대 에틸-다이이소프로필-아민, 트라이에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재하에, 선택적으로 4-다이메틸아미노-피리딘 또는 1-하이드록시벤조-트라이아졸(HOBt)의 존재하에, 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이옥산중에서, 0℃ 내지 상온의 온도에서 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드-하이드로클로라이드(EDCI), O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU) 또는 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이 트(BOP) 또는 다른 커플링제의 사용에 의해 달성될 수 있다(단계 a). 선택적으로, 2-단계 과정이 사용될 수 있다: DMF의 존재하에 CH2Cl2중 옥살일 클로라이드, 또는 톨루엔중 티온일 클로라이드를 사용한 산 16의 처리, 및 이어지는 아민 9와의 반응. 화합물 17의 설포닐화는 용매, 예컨대 다이클로로메탄, THF, DMF 또는 다이옥산중에서, 염기, 예컨대 N-에틸-다이이소프로필아민 또는 트라이에틸아민의 존재하에, 선택적으로 DMAP의 존재하에, 0℃ 내지 실온에서, 설포닐 클로라이드 3을 사용하여 달성된다(단계 b). 화합물 18의 보호 잔기(PG)는 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 에틸 아세테이트중에서, Cbz-기를 위해 Pd/C를 사용하거나, 또는 BOC-기를 위해 CH2Cl2중 TFA 또는 다이옥산중 HCl과 같은 산성 조건을 사용하는 수소화에 의해 분해되어 설포닐 우레아 19를 생성한다(단계 c). 19는 알킬화제 R2-X 20에 의해 처리될 수 있고, 이때 X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, OMs, OTs 또는 OTf이다. 이러한 반응은 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에, 불활성 용매, 예컨대 아세톤, 다이옥산, DMF 또는 DMA중에서, 선택적으로 KI 또는 NaI의 존재하에 수행되어 I을 제공할 수 있다(단계 d). 선택적으로, 설포닐 우레아 19는 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 용매, 예컨대 DMA, DMF 또는 THF중에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 알킬화제 R2-X 20에 의해 처리될 수 있다. R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물의 경우, 우레아의 팔라듐 촉매화된 아릴화/헤테로아릴화가 사용될 수 있다. 설포닐 우레아 19는 용매, 예컨대 다이옥산, THF 또는 톨루엔 중에서, 리간드로서 잔트포스(Xantphos), P(o-Tol)3 또는 P(t-Bu)3, 팔라듐 공급원으로서 Pd(OAc)2 또는 Pd2dba2, 및 염기, 예컨대 NaOtBu, NaOH 또는 Cs2CO3을 사용하여 R2-X 20 (이때, X= Cl, Br, I 또는 TfO)에 의해 처리될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 또는 다른 무기 산, 예컨대 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산을 사용한 상기 화합물의 처리에 의해 수행될 수 있다. 상기 염을 형성하는 하나의 방법은 1/n 당량의 산(이때, n은 산에 있는 산성 양성자의 수이다)을 적절한 용매(예컨대, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 또는 테트라하이드로푸란-물 혼합물)내의 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조함으로써 용매를 제거하는 것이다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되어 있지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 상기한 방법에 따라 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나 당업계에 공지되어 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 결합하여 LXR 알파 및 LXR 베타를 선택적으로 활성화시키거나, LXR 알파 및 LXR 베타를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되고, 염증성 죽상경화증이 감소된다. 따라서, 이들은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 특히 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 및 염증성 질환, 예컨대 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체/섬유증, 건선 및 피부의 다른 염증성 질환, 및 염증성 요소를 갖는 질병, 예컨대 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능을 포함한다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 감염성 질환, 예컨대 HIV 및 암의 치료, 및 황반 변성의 노화-관련 및 유전적(스타가트병) 형태의 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 화합물을 포괄한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜 레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 상기 화합물의 용도를 포괄한다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화증, 이상지질혈증 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이고, 구체적으로 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 죽상경화증 또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료, 특히 죽상경화증 또는 이상지질혈증의 예방 및/또는 치료가 바람직하다. 당뇨병, 구체적으로 비인슐린 의존성 진성 당뇨병이 다른 바람직한 질환이다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다. 수행된 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Nichols JS et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119]에서 찾을 수 있다.
완전한 길이의 인간 LXR 알파 및 LXR 베타를 발현하기 위하여 포유동물 발현 벡터를 구성하였다. 박테리아 발현 벡터를 구성하여 인간 LXR 알파(aa 164 내지 447) 및 인간 LXR 베타(aa 155 내지 460)의 리간드 결합 도메인(LBD)의 표지 버전을 제조하였다. 이를 수행하기 위하여, LBD를 코딩하는 서열의 부분을 PCR에 의해 완전한 길이의 클론으로부터 증폭한 후, 플라즈미드 벡터로 서브클로닝하였다. 최종 클론을 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다(문헌[Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13]).
LBD 단백질의 유도, 발현 및 정제를 표준 방법에 의해 대장균(E. coli) 균주BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참고).
방사성리간드 결합 분석
LXR 알파 및 LXR 베타 수용체 결합을 50mM 헤페스(HEPES), pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 이루어진 완충액에서 분석하였다. 96-웰 반응을 위해, 500ng의 LXRα-LBD 또는 700ng의 LXR 베타-LBD 단백질을 최종 부피 50㎕로 진탕에 의해 각각 80㎍ 또는 40㎍ SPA 비드에 결합하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 배양하고, 2분 동안 1300xg로 원심분리하였다. 결합되지 않은 단백질을 함유하는 상청액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠렛을 50㎕의 완충액에 재현탁하였다. 방사성리간드(예컨대, 100,000dpm의 (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드))를 첨가하고, 반응물을 시험 화합물의 존재하에 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 섬광방출 근접 계수(scintillation proximity counting)를 수행하였다. 모든 결합 분석을 96-웰 플레이트에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트스(OptiPlates; 팩커드(Packard))를 사용하여 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)상에서 측정하였다. 투여량 반응 곡선을 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위내에서 측정하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석
신생아 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCLlO)를 95% O2:5% CO2 대기하에 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지안에서 성장시켰다. 세포를 105 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 시딩한 후, LXR 반응 요소의 제어하에 완전한 길이의 LXRα 또는 완전한 길이의 LXRβ 발현 플라즈미드와 리포터 플라스미드 발현 루시퍼라제로 회분-형질감염시켰다. 형질감염은 제안된 프로토콜에 따라 퓨진 6(Fugene 6) 시약(로슈 몰레큘러 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))으로 수행하였다. 형질감염한 지 6시간 후, 세포를 트립신처리에 의해 수확하고, 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 부착한 지 24시간 후, 배지를 제거하고, 시험 물질 또는 대조 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 페놀 레드-비함유 배지 100㎕로 대체하였다. 시험 물질로 세포를 24시간 동안 배양한 후, 50㎕의 상청액을 폐기하고, 이어서 50㎕의 루시퍼라제 컨스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent; 로슈 몰레큘러 바이오케미칼스)을 첨가하여 세포를 분해하고, 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서 발광을 팩커드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 물질 존재하의 전사 활성화가, 시험 물질 부재하에 배양된 세포에 비해 발광에서 폴드-체인지(fold-change)로서 표현되었다. EC50 값을 엑스엘피트(XLfit) 프로그램(영국 소재 아이디 비즈니스 솔루션스 리미티드(ID Business Solutions Ltd))을 사용하여 계산하였다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석(EC50 또는 IC50)중 하나 이상에서 1nM 내지 100μM, 바람직하게는 1nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 1nM 내지 1μM의 활성을 갖는다.
예를 들어, 하기 화합물은 상기 결합 분석에서 다음과 같은 IC50 값을 나타냈다:
실시예 LXR 알파 결합 IC50[μmol/ℓ] LXR 베타 결합 IC50[μmol/ℓ]
39 5.5 0.48
50 0.26 0.10
63 2.5 0.24
이러한 결과는 상기 시험을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 약제로서, 예를 들어 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액, 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 기술된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료학적으로 가치가 있는 물질과 조합하여 적절한 무독성 불활성의 치료학적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 임의의 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담쳬 물질은 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제 및 에멀젼화제, 점도개선제, 풍미개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액 물질, 가용화제, 착색제, 차폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 조절되어야 할 질병, 환자의 나이 및 개별적인 조건, 및 투여 방식에 따라 넓은 한계내에서 변할 수 있고, 물론 각각 구체적인 경우 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2,000mg, 특히 약 1 내지 500mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약동학 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수회의 일일 투여 단위로, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 역할을 한다. 그러나, 이는 어떠한 방식으로든 그 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3-메톡시벤젠 설포닐 클로라이드(0.639g)를 다이클로로메탄(5㎖)중 DL-세린메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.481g)의 현탁액에 첨가하였다. N-에틸-다이이소프로필아민(0.839g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발 건조하였다. 조질 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.
단계 2: 단계 1의 조질 생성물을 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해시켰다. 용액을 아르곤 대기하에 0℃까지 냉각하였다. 트라이페닐포스핀(0.896g) 및 다이에틸아조다이카복실레이트(DEAD, 0.595g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥 산/에틸 아세테이트 4:1 => 1:4)로 정제하여 무색 오일로서 (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.496g)를 수득하였다.
단계 3: 나트륨 요오다이드(0.054g) 및 페닐 이소사이안에이트(0.043g)를 테트라하이드로푸란(3㎖)중 (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.098g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 1% Na2S2O3 수용액 및 다시 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1 => 1:1)로 정제하여 무색 고체로서 (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터(0.060g)를 수득하였다. MS: 391.1([M+H]+).
단계 4: 1M NaOH 수용액(0.13㎖)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(0.5㎖) 및 메탄올(0.5㎖)중 (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터(0.043g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 1M HCl(0.15㎖)을 첨가하고, 유기 용매를 증발시켰다. 무색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 무색 고체로서 (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(0.040g)을 수득하였다.
단계 5: 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진(0.030g), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP 시약, 0.071g) 및 N-에틸-다이이소프로필아민(0.041g)을 테트라하이드로푸란(2㎖)중 (RS)-1-(3-메 톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(0.040g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 => 1:1)로 정제하여 무색 고체로서 (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온(0.065g)을 수득하였다. MS: 549.0([M+H]+).
실시예 2
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
단계 1: DL-세린(1.051g)을 1M NaOH 수용액(20㎖)에 용해시켰다. 벤젠설포닐 클로라이드(1.77g)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, 빙 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다시 빙 욕에 위치시켰다. 혼합물을 25% 수성 HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시켰다. 무색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 1M HCl로 세척하고, 건조하여 무색 고체로서 (RS)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산(1.23g)을 수득하였다.
단계 2: (RS)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산(1.204g)을 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진(1.12g), (벤조트라이아졸-1-일옥시)-트리스-(다이메틸아미노)-포스포늄-헥사플루오로포스페이트(BOP 시약, 3.26g) 및 N-에틸-다이이소프로필아민(1.90g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 10% KHSO4 용액을 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 => 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 포말로서 (RS)-N-{2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드(1.45g)를 수득하였다. MS: 418.3([M+H]+).
단계 3: 다이에틸아조다이카복실레이트(DEAD, 0.65g)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(12㎖)중 (RS)-N-{2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드(1.417g) 및 트라이페닐포스핀(0.979g)의 용액에 첨가하였다. 15분 후, 빙 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 => 1:1)로 정제하여 무색 고체로서 (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(0.934g)을 수득하였다.
단계 4: 나트륨 요오다이드(0.035g) 및 페닐 이소사이안에이트(0.038g)를 테트라하이드로푸란(2㎖)중 (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(0.084g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 1% Na2S2O3 수용액 및 다시 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1 => 1:1)로 정제하여 무색 고체로서 (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온(0.071g)을 수득하였다. MS: 519.3([M+H]+).
실시예 3
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 1의 단계 4)을 1-(2-메톡시페닐)-피페라진과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 551.3([M+H]+).
실시예 4
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 1의 단계 4)을 N-(3-트라이플루오로메틸페닐)-피페라진과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 588.5([M+H]+).
실시예 5
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 1의 단계 4)을 1-[3-(트라이플루오로메틸)-피리드-2- 일]-피페라진과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 589.8([M+H]+).
실시예 6
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 1의 단계 4)을 1-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 536.2([M+H]+).
실시예 7
(RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-2-옥소-3-페닐-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 1의 단계 4)을 4-(2-메톡시페닐)-피페리딘과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 550.0([M+H]+).
실시예 8
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 1의 단계 2)를 먼저 나트륨 요오다이드 및 2-클로로페닐 이소 사이안에이트와 반응시키고; 이어서, 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 에스터 가수분해하고, 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 583.3([M+H]+).
실시예 9
(RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 1의 단계 2)를 먼저 나트륨 요오다이드 및 2-클로로페닐 이소사이안에이트와 반응시키고; 이어서, 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 에스터 가수분해하고, 1-(5-클로로-2-메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 603.3([M+H]+).
실시예 10
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 2와 유사하게, DL-세린을 4-톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 3-하이드록시-2-(톨루엔-4-설포닐아미노)-프로피온산을 수득하였다.
단계 2: 실시예 2와 유사하게, 3-하이드록시-2-(톨루엔-4-설포닐아미노)-프로피온산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 반응시켜 N-{2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-4-메틸-벤젠설폰아마이드를 수 득하였다.
단계 3: 실시예 2와 유사하게, N-{2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-4-메틸-벤젠설폰아마이드를 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트와 반응시켜 [4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1-(톨루엔-4-설포닐)-아지리딘-2-일]-메탄온을 수득하였다.
단계 4: 실시예 2와 유사하게, [4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-[1-(톨루엔-4-설포닐)-아지리딘-2-일]-메탄온을 나트륨 요오다이드 및 페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 532.8([M+H]+).
실시예 11
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 1 및 2: 실시예 1과 유사하게, DL-세린메틸 에스터 하이드로클로라이드 를 2-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켰다. 이어서, 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트로 처리하여 (RS)-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 실시예 1과 유사하게, (RS)-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 페닐 이소사이안에이트 및 나트륨 요오다이드와 반응시켜 (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리 딘-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 4 및 5: 실시예 1과 유사하게, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 가수분해하여 (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산을 수득하였다. 최종적으로, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 586.8([M+H]+).
실시예 12
(RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 11 단계 4)을 1-(5-클로로-오르토-톨릴)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 608.5([M+H]+).
실시예 13
(RS)-2-{4-[2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설 포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 11 단계 4)을 1-(2-사이아노페닐)-피페라진과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 583.5([M+H]+).
실시예 14
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-에틸-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 에틸 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 471.1([M+H]+).
실시예 15
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-이소프로필-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 이소프로필 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 485.2([M+H]+).
실시예 16
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-프로필-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 프로필 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 485.2([M+H]+).
실시예 17
(RS)-3-알릴-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 알릴 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 483.2([M+H]+).
실시예 18
(RS)-1-벤젠설포닐-3-부틸-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 부틸 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 499.0([M+H]+).
실시예 19
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로펜틸-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 사이클로펜틸 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 511.1([M+H]+).
실시예 20
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 사이클로헥실 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 525.4([M+H]+).
실시예 21
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 2와 유사하게, L-세린을 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 (S)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산을 수득하였다.
단계 2: 실시예 2와 유사하게, (S)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피 온산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 N-{(S)-2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드를 수득하였다.
단계 3: 실시예 2와 유사하게, N-{(S)-2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드를 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트와 반응시켜 ((S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온을 수득하였다.
단계 4: 실시예 2와 유사하게, ((S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온을 나트륨 요오다이드 및 페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 519.3([M+H]+).
실시예 22
(R)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 2와 유사하게, D-세린을 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 (R)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산을 수득하였다.
단계 2: 실시예 2와 유사하게, (R)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드를 수득하였다.
단계 3: 실시예 2와 유사하게, N-{(R)-2-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-1-하이드록시메틸-2-옥소-에틸}-벤젠설폰아마이드를 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트와 반응시켜 ((R)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온을 수득하였다.
단계 4: 실시예 2와 유사하게, ((R)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온을 나트륨 요오다이드 및 페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 519.0([M+H]+).
실시예 23
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, ((S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 21 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 2-플루오로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.0([M+H]+).
실시예 24
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 2-클로로 페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 553.3([M+H]+).
실시예 25
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(3-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 3-클로로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.7([M+H]+).
실시예 26
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 4-클로로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.7([M+H]+).
실시예 27
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 4-플루오로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.0([M+H]+).
실시예 28
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, ((S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 21 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 4-플루오로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.2([M+H]+).
실시예 29
(S)-1-벤젠설포닐-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, ((S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 21 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 2,4-다이플루오로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 554.8([M+H]+).
실시예 30
(RS)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, (RS)-(1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 2 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 벤질 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 532.9([M+H]+).
실시예 31 및 32
(+)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온; 및
(-)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
(RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온(실시예 9)을 이동 상으로서 헵탄/30% 이소프로판올을 사용하는 키랄팩(Chiralpak) AD상 키랄 HPLC로 거울상 이성질체로 분리하여 무색 고체로서 (+)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온(MS: 604.7 [M+H]+) 및 (-)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온(MS: 604.7 [M+H]+)을 수득하였다.
실시예 33
(RS)-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 메탄올(25㎖)중 (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-이미다졸리딘-2-온(실시예 10, 0.59g) 및 마그네슘 분말(0.215g)의 현탁액을 7시간 동안 환류하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트 => 에틸 아세테이트/메탄올 95:5)로 정제하여 무색 고체로서 (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(0.292g)을 수득하였다.
단계 2: 나트륨 하이드라이드(광유중 55%, 6.3mg)를 0℃에서 아르곤 대기하에 다이메틸아세트아마이드(1㎖)중 (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(0.050g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 => 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하여 무색 고체로서 (RS)-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온(0.049g)을 수득하였다. MS: 552.7([M+H]+).
실시예 34
(RS)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.7([M+H]+).
실시예 35
(RS)-1-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2,4-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 555.2([M+H]+).
실시예 36
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 3,3,3-트 라이플루오로프로판-1-설포닐 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 539.0([M+H]+).
실시예 37
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 이소프로필설포닐 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 485.2([M+H]+).
실시예 38
(RS)-1-(부탄-1-설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 1-부탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 499.0([M+H]+).
실시예 39
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 1과 유사하게, DL-세린메틸 에스터 하이드로클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 실시예 1과 유사하게, 2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 트라이페닐포스핀 및 DEAD로 처리하여 1-벤젠설포닐-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 3: 실시예 1과 유사하게, 1-벤젠설포닐-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 NaI 및 사이클로헥실 이소사이안에이트와 반응시켜 1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 4: 실시예 1과 유사하게, 1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 NaOH 용액으로 가수분해하여 (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산을 수득하였다.
단계 5: 실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산을 1-[3-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 565.8([M+H]+).
실시예 40
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리 딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 600.3([M+H]+).
실시예 41
(RS)-2-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-(2-(3-사이아노피리딜))-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 523.3([M+H]+).
실시예 42
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카보닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-(2-피리딜)-피페라진과 커플링시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 498.3([M+H]+).
실시예 43
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리 딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-[5-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 566.2([M+H]+).
실시예 44
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-(2-(6-메틸피리딜)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 512.5([M+H]+).
실시예 45
(RS)-6-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 6-(피페라지노)-피리딘-3-카보나이트릴과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 523.5([M+H]+).
실시예 46
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페라진-1-카보닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 4-피페라진-1-일-티에노[2,3-C]피리딘과 커플 링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 554.2([M+H]+).
실시예 47
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-(3,5-다이클로로-2-피리딘일)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 566.3([M+H]+).
실시예 48
(RS)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 11)을 1-[3-(트라이플루오로메틸(피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 627.8([M+H]+).
실시예 49
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 1과 유사하게, 1-벤젠설포닐-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 39 단계 2)를 NaI 및 2-클로로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 1-벤젠 설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 NaOH 용액으로 가수분해하여 1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산을 수득하였다.
단계 3: 1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산을 1-[3-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 593.7([M+H]+).
실시예 50
(S)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 1과 유사하게, L-세린메틸 에스터 하이드로클로라이드를 벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 (S)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 실시예 1과 유사하게, (S)-2-벤젠설포닐아미노-3-하이드록시-프로피온산 메틸 에스터를 트라이페닐포스핀 및 DEAD로 처리하여 (S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 3 내지 5: 실시예 1과 유사하게, (S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 NaI 및 2-클로로페닐 이소사이안에이트와 반응시켰다. 상기 반 응의 생성물을 NaOH 용액으로 가수분해하였다. 상기 반응의 생성물을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 552.7([M+H]+).
실시예 51
(RS)-4-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 11)을 1-[3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 663.5([M+H]+).
실시예 52
(RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 아세토나이트릴(5㎖)중 3-브로모-2-클로로-6-피콜린(0.2g), 피페라진(0.083g) 및 트라이에틸아민(0.096g)의 용액을 마이크로파 장치에서 가열하였다: 120℃에서 30분, 150℃에서 60분, 및 170℃에서 30분. 혼합물을 농축하고, 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2 => CH2Cl2/CH3OH 4:1)로 정제하여 연황색 고체로서 1-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진(0.05g)을 수득하였다.
단계 2: 실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이 미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 591.7([M+H]+).
실시예 53
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 1-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 512.3([M+H]+).
실시예 54
(RS)-2-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-6-메틸-니코티노나이트릴
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 6-메틸-2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴(CAS 622405-21-4)과 커플링시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.0([M+H]+).
실시예 55
(RS)-1-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2,3-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 588.7([M+H]+).
실시예 56
(RS)-1-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2,5-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 588.7([M+H]+).
실시예 57
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.0([M+H]+).
실시예 58
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 537.0([M+H]+).
실시예 59
(RS)-1-(3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 3-클로로-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 570.8([M+H]+).
실시예 60
(RS)-1-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 3-(다이플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수 득하였다. MS: 584.7([M]+).
실시예 61
(RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 3-트라이플루오로메틸벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 586.8([M+H]+).
실시예 62
(RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 3',6'-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일(CAS 59215-42-8)과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 526.8([M+H]+).
실시예 63
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다 졸리딘-4-카복실산(실시예 49 단계 2)을 1-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진 하이드로클로라이드(CAS 85386-86-3)와 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 560.2([M+H]+).
실시예 64
(RS)-1-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2,5-다이플루오로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 555.3([M+H]+).
실시예 65
(RS)-1-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 587.1([M+H]+).
실시예 66
(S)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸 리딘-2-온
단계 1: O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)(12.36g) 및 트라이에틸아민(15.8㎖)을 N,N-다이메틸폼아마이드중 (S)-(-)-옥소-1,5-이미다졸린다이카복실산 1-벤질에스터(10g) 및 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진(7.92g)에 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 부가적인 양의 시약으로서, 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진(1.44g), TPTU(2.25g) 및 트라이에틸아민(2.9㎖)을 첨가하고, 어떠한 출발 물질도 검출되지 않을 때까지 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/Na2CO3 1M 수용액에 다시 용해시켰다. 무기 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 95:5)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(14.4g)를 수득하였다. MS: 435.3([M-H]-).
단계 2: 벤젠설포닐 클로라이드(0.35㎖)를 0℃에서 다이클로로메탄(15㎖)중 (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.0g), N-에틸-다이이소프로필아민(0.43㎖) 및 4-다이메틸아미노피리딘(0.14g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 희석된 NaHCO3의 수용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄/메탄올 98:2)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-3-벤젠설포닐-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(1.08g)를 수득하였다. MS: 576.8([M+H]+).
단계 3: 에틸 아세테이트(3㎖)중 (S)-3-벤젠설포닐-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(300mg)를 10% Pd/C(28mg)의 존재하에 수소화하였다. 촉매의 제거 및 용매의 증발 후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온(120mg)을 수득하였다. MS: 443.4([M+H]+).
단계 4: 아세톤(5㎖)중 (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온(40mg)을 벤질 브로마이드(0.02㎖) 및 칼륨 카본에이트(25mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 부가적인 벤질 브로마이드(0.03㎖) 및 칼륨 카본에이트(37mg)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 70℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 에틸 아세테이트 및 희석된 Na2CO3의 수용액을 첨가하였다. 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 컬럼 크로마토그 래피(SiO2, n-헵탄/에틸 아세테이트 3:1 내지 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온(41mg)을 수득하였다. MS: 533.3([M+H]+).
실시예 67
(RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 49 단계 2)을 3-피페라진-1-일-벤조[d]이소티아졸 하이드로클로라이드와 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 581.6([M+H]+).
실시예 68
(RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조옥사졸-2-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 49 단계 2)을 2-피페라진-1-일-벤조옥사졸(CAS 111628-39-8)과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 566.3([M+H]+).
실시예 69
4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(피리딘-2-설포닐)-이미다 졸리딘-2-온
실시예 33과 유사하게, (RS)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-페닐-이미다졸리딘-2-온(실시예 33 단계 1)을 나트륨 하이드라이드 및 피리딘-2-설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 520.2([M+H]+).
실시예 70
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1 및 2: 실시예 1과 유사하게, L-세린메틸 에스터 하이드로클로라이드를 2-클로로페닐설포닐 클로라이드와 반응시켰다. 이어서, 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트로 처리하여 연황색 오일로서 (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 276.0([M+H]+).
단계 3: 실시예 1 단계 3과 유사하게, (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 2-클로로페닐 이소사이안에이트 및 나트륨 요오다이드와 반응시켜 무색 포말로서 (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 4 및 5: 실시예 1과 유사하게, (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 나트륨 하이드록사이드 용액으로 가수분해하여 (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이 미다졸리딘-4-카복실산을 수득하였다. 최종적으로, (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 587.2([M+H]+).
실시예 71
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 1 단계 5와 유사하게, (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 70 단계 4)을 1-[3-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 628.3([M+H]+).
실시예 72
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 2와 유사하게, L-세린을 2-클로로벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 무색 고체로서 (S)-2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-하이드록시-프로피온산을 수득하였다. MS: 278.1([M-H]-).
단계 2: 실시예 2와 유사하게, (S)-2-(2-클로로-벤젠설포닐아미노)-3-하이드록시-프로피온산을 1-[3-(트라이플루오로메틸)-피리드-2-일]-피페라진과 반응시켜 무색 포말로서 2-클로로-N-{(S)-1-하이드록시메틸-2-옥소-2-[4-(3-트라이플루오로 메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-벤젠설폰아마이드를 수득하였다. MS: 493.0([M+H]+).
단계 3: 실시예 2와 유사하게, 2-클로로-N-{(S)-1-하이드록시메틸-2-옥소-2-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-에틸}-벤젠설폰아마이드를 트라이페닐포스핀 및 다이에틸아조다이카복실레이트와 반응시켜 무색 오일로서 [(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온을 수득하였다. MS: 475.0([M+H]+).
단계 4: 실시예 2와 유사하게, [(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온을 나트륨 요오다이드 및 n-프로필 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 포말로서 (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온을 수득하였다. MS: 559.6([M+H]+).
실시예 73
1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[(R)-2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
티온일 클로라이드(169mg)를 톨루엔(0.15㎖)중 (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4, 50mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질 산 클로라이드를 다이클로로메탄(0.2㎖)에 용해시켰다. (R)-3-메틸-1-(3-트라이플 루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진(42mg) 및 N-에틸다이이소프로필아민(37mg)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 => 1:1)로 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 580.3([M+H]+).
실시예 74
1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[(S)-2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 73과 유사하게, (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 39 단계 4)을 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 (S)-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진과 반응시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 580.3([M+H]+).
실시예 75
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-이소프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, [(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 72 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 이소프로필 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 560.2([M+H]+).
실시예 76
(S)-3-부틸-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, [(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 72 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 n-부틸 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 574.2([M+H]+).
실시예 77
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(3-요오도-프로필)-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, ((S)-1-벤젠설포닐-아지리딘-2-일)-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 21 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 3-브로모프로필 이소사이안에이트와 반응시켜 연황색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 610.6([M+H]+).
실시예 78
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-사이클로프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, [(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-일]-[4-(3- 트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 72 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 사이클로프로필 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 포말로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 557.6([M+H]+).
실시예 79
(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
실시예 2와 유사하게, [(S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-아지리딘-2-일]-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온(실시예 72 단계 3)을 나트륨 요오다이드 및 테트라하이드로피란-4-일-이소사이안에이트와 반응시켜 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 601.9([M+H]+).
실시예 80
(RS)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 11)을 3',6'-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일(CAS 59215-42-8)과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 589.0([M+H]+).
실시예 81
(RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로- [1,2']바이피라진일-4-카보닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, 1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 49 단계 2)을 3',6'-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일(CAS 59215-42-8)과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 555.2([M+H]+).
실시예 82
(RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 트라이에틸아민(0.95g) 및 이소프로필설포닐 클로라이드(1.38g)를 0℃에서 다이클로로메탄(20㎖)중 아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터(0.5g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 황색 오일로서 조질 1-(프로판-2-설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다.
단계 2: 실시예 1과 유사하게, 1-(프로판-2-설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 나트륨 요오다이드 및 2,4-다이플루오로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 무색 고체로서 (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 363.3([M+H]+).
단계 3: 실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-1- (프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이드 용액으로 가수분해하여 (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산을 수득하였다.
단계 4: 실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 521.5([M+H]+).
실시예 83
(RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 82 단계 3)을 3',6'-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일(CAS 59215-42-8)과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 523.2([M+H]+).
실시예 84
(RS)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 82 단계 3)을 1-(3-클로로피리딘-2-일)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 527.8([M+H]+).
실시예 85
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 1과 유사하게, 실시예 82 단계 1로부터의 조질 1-(프로판-2-설포닐)-아지리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 나트륨 요오다이드 및 2-클로로페닐 이소사이안에이트와 반응시켜 연황색 오일로서 (RS)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. MS: 361.1([M+H]+).
단계 2: 실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸 에스터를 리튬 하이드록사이드 용액으로 가수분해하여 무색 고체로서 (RS)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산을 수득하였다. MS: 345.0([M-H]-).
단계 3: 실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산을 1-(2,5-다이메틸페닐)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 519.3([M+H]+).
실시예 86
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피 라진일-4-카보닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 85 단계 2)을 3',6'-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 521.3([M+H]+).
실시예 87
(RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
실시예 1과 유사하게, (RS)-3-(2-클로로-페닐)-2-옥소-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-4-카복실산(실시예 85 단계 2)을 1-(3-클로로피리딘-2-일)-피페라진과 커플링시켜 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 526.3([M+H]+).
실시예 88
(S)-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 66 단계 2와 유사하게, (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 66 단계 1) 및 나프탈렌설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서 (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(나프탈렌-1-설포닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 제조하였다. MS: 627.0([M+H]+).
단계 2: 실시예 66 단계 3과 유사하게, (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(나프탈렌-1-설포닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터로부터 백색 고체로서 (S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. MS: 493.0([M+H]+).
단계 3: 실시예 66 단계 4와 유사하게, (S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온 및 벤질 브로마이드로부터 백색 고체로서 (S)-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. MS: 583.2([M+H]+).
실시예 89
(S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-3-프로필-이미다졸리딘-2-온
실시예 66 단계 4와 유사하게, (S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온 및 프로필 요오다이드를 압력 튜브에서 나트륨 요오다이드의 존재하에 반응시켜 백색 고체로서 (S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-3-프로필-이미다졸리딘-2-온을 수득하였다. MS: 535.0([M+H]+).
실시예 90
(S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-2-온
오븐-건조된 플라스크를 아르곤 대기하에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(2.5mg), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(4.7mg), 세슘 카본에이트(41.2mg) 및 다이옥산(0.75㎖)으로 충전하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 다이옥산(0.75㎖)중 (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온(실시예 66 단계 3)(40mg) 및 2-브로모피리딘(17.1mg)의 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃까지 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, NaHCO3의 수용액을 첨가하고, 상을 분리하고, 무기 상을 에틸 아세테이트(3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸 아세테이트 4:1 => 에틸 아세테이트)로 정제하여 연황색 고체로서 (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-2-온을 수득하였다. MS: 519.8([M+H]+).
실시예 91
(S)-3-벤질-1-사이클로프로판설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 66 단계 2와 유사하게, (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 66 단계 1) 및 사이클로프로판설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서 (S)-3-사이클로프로판설포닐-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실 산 벤질 에스터를 제조하였다. MS: 540.8([M+H]+).
단계 2: 실시예 66 단계 3과 유사하게, ((S)-3-사이클로프로판설포닐-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터로부터 연황색 고체로서 (S)-1-사이클로프로판설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. MS: 407.5([M+H]+).
단계 3: 실시예 66 단계 4와 유사하게, (S)-1-사이클로프로판설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온 및 벤질 브로마이드로부터 백색 고체로서 (S)-3-벤질-1-사이클로프로판설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. MS: 497.1([M+H]+).
실시예 92
(S)-3-벤질-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
단계 1: 실시예 66 단계 2와 유사하게, (S)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터(실시예 66 단계 1) 및 사이클로헥실-메탄설포닐 클로라이드로부터 백색 고체로서 (S)-3-(사이클로헥실메탄설포닐)-5-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 제조하였다. MS: 596.7([M+H]+).
단계 2: 실시예 66 단계 3과 유사하게, (S)-3-(사이클로헥실메탄설포닐)-5- [4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-2-옥소-이미다졸리딘-1-카복실산 벤질 에스터로부터 연황색 고체로서 (S)-1-사이클로헥실메탄설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. MS: 463.1([M+H]+).
단계 3: 실시예 66 단계 4와 유사하게, (S)-1-사이클로헥실메탄설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온 및 벤질 브로마이드로부터 백색 고체로서 (S)-3-벤질-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온을 제조하였다. MS: 553.0([M+H]+).
실시예 93
(S)-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
구리 아세테이트(39mg) 및 트라이에틸아민(60㎕), 및 이어서 페닐 보론산(53mg)을 CH2Cl2(3㎖)중 (S)-1-사이클로헥실메탄설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온(100mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 부가적인 페닐 보론산(53mg) 및 트라이에틸 아민(60㎕)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 잔사를 크로마토그래피(SiO2, n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 (S)-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온을 수득하였다. MS: 539.0([M+H]+).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
성분 정제 당
핵:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로스 23.5mg 43.5mg
함수 락토스 60.0mg 70.0mg
포비돈 K30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅 층:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
철 산화물(황색) 0.8mg 1.6mg
티탄 2산화물 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120mg 및 350mg의 핵을 수득하였다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 용액/현탁액으로 래커링하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다:
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0이 되도록 하는 충분한 양
주사 용액용 물 1.0㎖가 되도록 하는 충분한 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.0로 조정하였다. 잔여량의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0㎖로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과잉 공급을 사용하여 바이알에 충전하고, 멸균 처리하였다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다:
캡슐 내용물:
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화된 대두 오일 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
(캡슐 내용물의 중량) 165.0mg
젤라틴 캡슐:
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온 83 8.0mg(무수 중량)
티탄 2산화물 0.4mg
철 산화물(황색) 1.1mg
활성 성분을 가온 용융하는 다른 성분에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 향낭을 통상적인 방식으로 제조하였다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토스, 미세 분말 1015.0mg
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 102) 1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K 30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 사용하여 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 향낭에 충전하였다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112009066318377-PCT00012
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1은 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-저급-알킬 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R2는 저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 할로겐-저급-알킬, 저급-알켄일, 사이클로알킬, 사이클로알킬-저급-알킬, 아릴, 아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-저급-알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급-알킬이되, 상기 사이 클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R3은 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 결합하거나, R6 및 R7은 함께 결합하거나, R8 및 R9는 함께 결합하거나, 또는 R10 및 R11은 함께 결합하여 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하고, -R4-R5-, -R6-R7-,-R8-R9- 및/또는 -R10-R11-은 -(CH2)2-6-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 N인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급-알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐 및 플루오로-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 이소프로필, 2-트라이플루오로메틸-페닐, 2-클로로-페닐 또는 2,3-다이클로로-페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐인 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 피리딘일, 나프틸, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급-알킬인 화합물.
  8. 제 1 항, 제 2 항 및 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 나프틸인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급-알킬, 저급-알켄일, 사이클로알킬 또는 페닐이되, 상기 페닐이 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 이소프로필, 사이클로헥실, 페닐, 2-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐 또는 2,4-다이플루오로-페닐인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 할로겐-저급-알킬, 테트라하이드로피란일, 피리딘일 또는 아릴-저급-알킬인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 벤질인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐, 또는 피리딘일, 3-티에노[3,2-c]피리딘-4-일 및 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, CN, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 및 저급-알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 페닐 또는 피리딘일이되, 상기 페닐 또는 피리딘일이 할로겐, 저급-알킬 및 플루오로-저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 2,5-다이메틸-페닐, 2-메틸-5-클로로-페닐, 3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일, 3-클로로-피리딘-2-일 또는 3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 벤조[d]이소티아졸일, 벤조옥사졸일 및 피라진일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴이 저급-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 및 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 벤조[d]이소티아졸-3-일 또는 3,6-다이메틸-피라진-2-일인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소 또는 저급-알킬인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11이 수소인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이 미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-3-페닐-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(3-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(톨루엔-4-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이 플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-2-{4-[2-옥소-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-4-카보닐]-피페라진-1-일}-벤조나이트릴;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-에틸-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-이소프로필-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-프로필-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-알릴-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-부틸-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로펜틸-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (R)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이 미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(3-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(4-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(4-플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (+)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1-(3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (-)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-클로로-페닐)-1- (3-메톡시-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(3,3,3-트라이플루오로-프로판-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(부탄-1-설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-2-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카보닐)-이 미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-6-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-니코티노나이트릴;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(4-티에노[3,2-c]피리딘-4-일-피페라진-1-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3,5-다이클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(3-클로로-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐] -3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-2-[4-(1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-2-옥소-이미다졸리딘-4-카보닐)-피페라진-1-일]-6-메틸-니코티노나이트릴;
    (RS)-1-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2,5-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드 로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온; 및
    (S)-1-벤젠설포닐-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(5-클로로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-이소프로필-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(2-플루 오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-[4-(3-브로모-6-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-사이클로헥실-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온; 및
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조옥사졸-2-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-1-(피리딘-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[(R)-2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    1-벤젠설포닐-3-사이클로헥실-4-[(S)-2-메틸-4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-이소프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피 리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-3-부틸-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-(3-요오도-프로필)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-사이클로프로필-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-1-벤젠설포닐-3-(2-클로로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-3-(2,4-다이플루오로-페닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1- (프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-클로로-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-3-프로필-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-벤젠설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-피리딘-2-일-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-3-벤질-1-사이클로프로판설포닐-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-3-벤질-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온; 및
    (S)-1-(사이클로헥실메탄설포닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-3-페닐-이미다졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항 및 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    (RS)-1-벤젠설포닐-4-(4-벤조[d]이소티아졸-3-일-피페라진-1-카보닐)-3-(2-클로로-페닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (S)-1-(2-클로로-벤젠설포닐)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(3-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-4-(3',6'-다이메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-카보닐)-3-페닐-1-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-이미다졸리딘-2-온;
    (RS)-3-(2-클로로-페닐)-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(프로판-2-설포닐)-이미다졸리딘-2-온; 및
    (S)-3-벤질-4-[4-(2,5-다이메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-1-(나프탈렌-1-설포닐)-이미다졸리딘-2-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계;
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 a의 화합물과 반응시키는 단계;
    (c) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 b의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (d) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 c의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112009066318377-PCT00013
    화학식 III
    Figure 112009066318377-PCT00014
    화학식 IV
    Figure 112009066318377-PCT00015
    화학식 a
    R2NCO
    화학식 V
    Figure 112009066318377-PCT00016
    화학식 b
    R1SO2Cl
    화학식 VI
    Figure 112009066318377-PCT00017
    화학식 c
    R2LG
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 및 X는 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    LG는 이탈기이다.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 24 항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/ 개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 방법.
  30. LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 증가된 지질 수준, 증가된 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 죽상경화증, 당뇨병, 비인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 패혈증, 염증성 질환, 감염성 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙 정체, 간의 섬유증, 건선, 알츠하이머병, 손상된/개선가능한 인지 기능, HIV, 암, 황반 변성의 노화 관련 형태, 황반 변성의 유전된 형태 및/또는 스타가트병의 치료 및/또는 예방적 치료용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  34. 상기 정의된 바와 같은 발명.
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