JP2006193494A - 4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤 - Google Patents
4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006193494A JP2006193494A JP2005008940A JP2005008940A JP2006193494A JP 2006193494 A JP2006193494 A JP 2006193494A JP 2005008940 A JP2005008940 A JP 2005008940A JP 2005008940 A JP2005008940 A JP 2005008940A JP 2006193494 A JP2006193494 A JP 2006193494A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- quaternary ammonium
- therapeutic agent
- carbon atoms
- ammonium compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 C*C(C(*)=C(*)C1(C)*)=C(*)C1O*C(C)C Chemical compound C*C(C(*)=C(*)C1(C)*)=C(*)C1O*C(C)C 0.000 description 3
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【解決手段】 一般式(I)又は(I’)
(式中、Aは水酸基を有してもよい炭素数1〜4の直鎖状又は分岐状のアルキル基、R1〜R3は、直鎖状又は分岐状の炭素数1〜12のアルキル基、R4〜R8の一つはCO2 −又はSO3 −、残りのうちの多くとも三つは水酸基、炭素数1〜4のアルコキシ基から選ばれる基、それ以外は水素原子、R'4〜R'8の一つはCO2H又はSO3H、残りのうちの多くとも三つは保護された水酸基及び炭素数1〜4のアルコキシ基から選ばれる基、それ以外は水素原子、X−は、4級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表す。)で表わされる4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
【選択図】なし
Description
まして、新規なフェノキシ基含有4級アンモニウム系化合物が、安全性に優れ、心臓疾患治療剤として極めて優れた効果を発現することは、これまで全く知られていない。
即ち、本発明は、
一般式(I)又は(I’)
で表わされる4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤に関する。
一般式(I)で示されるR4からR8の一つはCO2 −、又はSO3 −であり、残りのR4からR8のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数1〜4のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のR4からR8は水素原子を表わす。ここで、残りのR4からR8は、水酸基を含んでも含まなくてもよいが、最低1個の水酸基を含むことが好ましい。また、一般式(I')で示されるR'4からR'8の一つはCO2H、又はSO3Hであり、残りのR'4からR'8のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数1〜4のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のR'4からR'8は水素原子を表わし、X−は、4級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。ここで、残りのR'4からR'8は、水酸基を含んでも含まなくてもよいが、最低1個の水酸基を含むことが好ましい。
上記一般式(I’)に於けるX−としては、通常のアンモニウム基と塩形成が可能な陰イオンであればよく、例えば、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、水酸化物イオン、有機酸のイオンとして、ギ酸アニオン、酢酸アニオン、プロピオン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、p−トルエンスルホン酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、マレイン酸アニオン、フタル酸アニオン等が含まれる。また、炭酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン等の鉱酸類の陰イオンが挙げられる。
また、炭素原子の置換基によっては、光学活性体になるが、ここで含まれる光学活性体は、R体、S体どちらであってもよい。
(式中、Aは炭素数1〜4の直鎖状アルキル基、炭素数2〜4の枝分かれしたアルキル基、水酸基を有する炭素数1〜4の直鎖状アルキル基、又は水酸基を有する炭素数2〜4の枝分かれしたアルキル基を表わし、R1からR3は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数1〜12のアルキル基を表わし、R4からR8の一つはCO2 −、又はSO3 −、残りのR4からR8のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数1〜4のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のR4からR8は水素原子を表わす。R'4からR'8の一つはCO2H、又はSO3H、残りのR'4からR'8のうちの多くとも三つは水酸基、及び炭素数1〜4のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のR'4からR'8は水素原子を表わし、X−は、4級アンモニウム基と塩を形成しうる陰イオンを表わす。また、R9からR13の一つは、エステル基により保護されたカルボキシル基、又はスルホン酸基、残りのR9からR13のうちの多くとも三つは保護された水酸基、及び炭素数1〜4のアルコキシ基からなる群から選ばれる基、それ以外のR9からR13は水素原子を表わし、R14からR15は、互いに同一もしくは異なった直鎖状、又は枝分れした炭素数1〜12のアルキル基を表す。)
(上式中の記号は前出と同じ。)
で表されるスルホン酸エステルとのアルキル化反応を行う。一般式(IV)で表される化合物としては、例えば、AがCH2CH2である化合物を製造する場合、(2−ジメチルアミノエチル)−メタンスルホネート塩酸塩等のスルホン酸エステル類を用いる。ここで、スルホン酸エステル類としては、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、トリフロロメタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ニトロ−トルエンスルホン酸エステル類が挙げられるが、メタンスルホン酸エステルが好ましい。これらのスルホン酸エステル類は、公知の製造方法によって製造することができる。
反応は、塩基性物質の存在下に行い、使用される塩基性物質としては、通常のアルキル化反応に用いる物質が挙げられ、例えば、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物、一般式(II)で表される化合物の種類によっては、金属アルコラート、金属水酸化物等を挙げることができる。アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を、また、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物を、金属アルコラートとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物を挙げることができる。
これらの塩基性物質は、通常、反応させる化合物(II)に対し、1〜5倍モル用いることができるが、1〜3倍モルが好ましい。
同様にして、AがCH2CH2以外の化合物についても、対応するアルキル基を有するスルホン酸エステルを用いて製造することができる。
本反応では、4級アンモニウム系化合物を製造する通常の試薬を用いることができ、このような試薬として、例えば、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ブチル、臭化イソブチル、臭化ヘキシル、臭化オクチル、臭化デシル、臭化ドデシル等の直鎖状、又は枝分れした炭素数1〜12のハロゲン化アルキルを挙げることができ、ハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物等が挙げられる。また、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ヘキシル、メタンスルホン酸オクチル、メタンスルホン酸デシル、トルエンスルホン酸メチル、トルエンスルホン酸エチル、トルエンスルホン酸オクチル、トルエンスルホン酸ドデシル等のスルホン酸エステル等の試薬を挙げることができる。本反応は、反応を阻害しない有機溶媒中で行うことができ、有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。
反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−20℃〜120℃、好ましくは0℃〜80℃であり、反応時間は、通常1〜5時間である。
また、一般式(I')で表わされる化合物の製造には、脱保護後の化合物に、反応容器中で酸性物質を添加し、処理することによって製造することができる。酸性物質としては、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸等の有機カルボン酸類、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸等のスルホン酸類の酸性物質を挙げることができる。こうして得られた一般式(I')で表わされる化合物は、通常、再結晶法による精製を行い、精製品を得ることができる。
更に、一般式(I)、又は(I')で表される化合物のうち、R4からR8の一つがSO3 −、又はR'4からR'8の一つがSO3Hである場合でも、同様にして製造することができる。
但し、表中のMeはメチル基、Etはエチル基、Buはブチル基、Hexはヘキシル基、Octはオクチル基、Dodはドデシル基を、空欄は水素原子を表わすが、これらの記載によって、本発明にいう4級アンモニウム系化合物の範囲が限定されるものではない
かかる製剤中における本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に0.01〜100重量%であることが望ましい。
本発明化合物の投与量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判範断等により広範囲に変えることが出来るが、一般に有効成分として、経口投与の場合、体重1kg当たり1日に0.01〜50mgが好ましく、特に0.05〜10mgが好ましい。また、非経口投与の場合の投与量は、同様に、体重1kg当たり1日に0.01〜10mgが好ましい。また、上記投与量は1日1回又は数回に分けて投与することが出来、患者の症状の軽重、医師の診断に応じて適宜変えることができる。
本発明化合物の安全性を確認するため表1〜3に記載された化合物3、9、27〜33、39、56、60、66、71、77について、ラット静脈内投与による安全性の確認を行い、何れの化合物でも150mg/kgの投与で死亡例が確認されず、本発明化合物は安全性に優れていることが確認された。
本発明化合物の心臓疾患治療作用を確認するため、実施例1で用いた化合物に於いて、抗不整脈薬の薬効評価に広く用いられているウアバイン誘発不整脈モデルを用いた薬効試験(新薬開発のための動物モデル利用集成、R&Dプランニング、166頁、1985年)を行なった。
モルモット(ハートレイ系、6週齢)をウレタン麻酔した後、後肢及び前肢に誘導電極を装着し、標準第二誘導での心電図を動物用心電図解析システム(ECG-01、株式会社ジャパンエナジー製)により記録、解析した。心電図の波形及び心拍数が正常の範囲内であることを確認した後、頸の表皮を切開し、気管挿管後、左の外頸静脈及び左総頸動脈にポリエチレンチューブをカニュレーションした。
右外頸静脈から注射針を用いて本発明化合物を生理的食塩水溶液として投与した直後に、左外頸静脈にカニュレーションしたポリエチレンチューブからウアバイン 3μg/0.1ml/分をシリンジポンプ(アトムシリンジポンプ1235、アトム株式会社製)を用いて持続投与した。
また、左総頸動脈にカニュレーションしたポリエチレンチューブを圧トランスデューサーに(P23XL、Gould Electronics)に接続し、プレッシャープロセッサーシグナルコンディショナー(Gould Electronics)に導き、サーマルアイレコーダー(TA-11、Gould Electronics)上に血圧及び心拍数を記録した。
効果の判定は不整脈の出現及び心停止が起こるまでに投与したウアバインの投与量(μg/kg)を比較した(抗不整脈効果が高ければ、多量のウアバインを投与しても不整脈は誘発されない)。尚、溶剤投与群(被験薬剤群と同量の生理的食塩水のみを投与)と、陽性対照群として代表的抗不整脈薬であるリン酸ジソピラミド(生理的食塩水溶液)を投与した群とを設けた。試験結果を表4に示す。
一方、本発明化合物の投与では、リン酸ジソピラミドと同等又はそれ以上の不整脈及び心停止誘発閾値の増加が認められた。
本実施例が示すように本発明化合物は市販の抗不整脈薬と同等以上の抗不整脈作用を有し、心臓疾患治療剤として有用である。
心臓疾患治療薬、特に抗不整脈薬は副作用として心毒性を示すものが多く、実施例2において陽性対照として使用したリン酸ジソピラミドも抗不整脈作用を有する一方で催不整脈作用を有することが知られている(医薬品要覧第5版、大阪府病院薬剤師会、543頁、1992年)。
本実施例では実施例2と同様の操作方法により、ウアバインを投与せずリン酸ジソピラミド、又は本発明化合物のみを投与して投与後1時間まで不整脈又は心停止誘発の有無を観察した。検討結果を表5に示す。
本発明化合物の心筋梗塞及び心筋梗塞に起因する不整脈に対する有効性を確認するため、実施例1で用いた化合物に於いて、イヌを用いた虚血再潅流心筋障害モデルによる薬効試験を行なった。
体重約10kgのイヌをペントバルビタール(30mg/ml/kg)により麻酔し、人工呼吸を開始してから手術部位を毛刈りした。大腿静脈及び大腿動脈を剥離しカニュレーションした。大腿静脈は被験薬を投与するルートとして、大腿動脈は血圧測定用とした。
次に左胸部を開胸し心嚢膜を切開し、左心室を露出した後、左冠動脈を剥離した。冠動脈に閉塞用の絹糸を通し、血流測定用電磁流量計プローブを装着した。
また、心室壁長の変化を心筋収縮力として測定するため一対の超音波クリスタルプローブを固定し、更に左心室内圧測定用留置針を設置した。本発明化合物3mg/kg(15%生理食塩水溶液)を大腿静脈より投与し、その10分後から20分間冠動脈を閉塞し、その後、冠動脈を再潅流させた。虚血再潅流前の心筋収縮力を100として、虚血再潅流後の心筋収縮力を各群比較した。また生理食塩水のみを投与した溶剤投与群と比較した。試験結果を表6に示す。
実施例1で用いた化合物に於いて、ラットを用いた虚血再潅流心筋障害モデルによる薬効試験を行なった。
55mg/kgのペントバルビタールナトリウム腹腔内投与による麻酔下に背位に保定し、頸部を切開し気管内に人工呼吸用のチューブを挿入し、人工呼吸器(SN-480-7、シナノ)を稼働させた(1.5mL/100g:50回/分)。血圧は、左大腿動脈に血圧測定用のカニューレを挿入し、圧トランスジューサー(TP-400T、日本光電)及び圧ひずみ計(AP-601G、日本光電)を介して測定した。
また薬剤投与用のカニューレを左大腿動脈に挿入し、第II誘電心電図は電極を前肢、後肢に付け心電計(JB-101J、AB-651J、日本光電)を介し測定した。心拍数は脈圧の波形から心拍計(AT-601G、日本光電)により測定し、体温は保温用マットを用いて36.5±0.5℃に維持した。
次に第五肋間を開胸し心嚢膜を切開し心臓を露出させ、リング付きピンセットを用いて心臓を胸腔外に出し、糸付き縫合針を肺動脈円錐の筋肉内に刺し込み左冠動脈下行肢の下をくぐらせて糸を通し、直ちに心臓を胸腔内に戻した。この糸をポリエチレンチューブの中に通し結紮の準備をした。
約20分間血圧及び心拍数が安定するのを確認後、被験物質を静脈内投与した。5分後、ポリエチレンチューブを絞り込みモスキート鉗子で固定し冠動脈を5分間結紮した。結紮後血液を再通過させ、5分間における心室頻拍、及び心室細動の発現を測定し、死亡例の有無を観察した。ラットは1群8匹用い、本発明化合物、リドカインは、ラット体重1kg当り3mg(2mL)、コントロール群である生理的食塩水は2mL投与した。試験結果を表7に示す。
これに対して、本発明化合物の投与群には、陽性対照であるリドカイン投与群と同等、又はそれ以上の効果が確認され、本実施例より本発明化合物は心筋梗塞及び心筋梗塞に伴う心筋障害の治療に有用な心臓疾患治療剤であることが明らかである。
表1に示す化合物27の結晶50mgを乳鉢で粉砕し、それに乳糖950mgを添加し、乳棒で粉砕しながら、充分混合し、5%散剤とした。
乳鉢内で、300mgの表1に示す化合物27を300mgのでんぷんと混合粉砕した。これに2000mgの乳糖、370mgのでんぷんを加え混合した。別にゼラチン30mgに精製水1mlを加えて、加熱溶解し、冷後かき混ぜながらこれにエタノール1mlを加え、ゼラチン液としたものを調製し、先の混合物にゼラチン液を添加練合し、造粒した後、乾燥して整粒した。
10mgの表1に示す化合物31を、全量が10mlになるように注射用蒸留水に溶解し、無菌的にアンプルに充填した。
Claims (9)
- 一般式(I)又は(I')
で表わされる4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。 - 請求項1において、R4からR8の一つはCO2 −、又はR'4からR'8の一つはCO2Hである4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項1において、R4からR8の一つはSO3 −、又はR'4からR'8の一つはSO3Hである4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項2において、残りのR4からR8、又はR'4からR'8の一つが水酸基である4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項3において、残りのR4からR8、又はR'4からR'8の一つが水酸基である4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項4において、Aが炭素数2の直鎖状アルキル基である4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項5において、Aが炭素数2の直鎖状アルキル基である4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項6において、R1からR3は、メチル基である4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
- 請求項7において、R1からR3は、メチル基である4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005008940A JP2006193494A (ja) | 2005-01-17 | 2005-01-17 | 4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005008940A JP2006193494A (ja) | 2005-01-17 | 2005-01-17 | 4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006193494A true JP2006193494A (ja) | 2006-07-27 |
Family
ID=36799845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005008940A Ceased JP2006193494A (ja) | 2005-01-17 | 2005-01-17 | 4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2006193494A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012143337A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Neurosearch A/S | Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3801641A (en) * | 1966-05-31 | 1974-04-02 | Ciba Geigy Corp | Quaternary ammonium salts |
JPS5136256B1 (ja) * | 1969-04-29 | 1976-10-07 | ||
JPS63233969A (ja) * | 1987-03-23 | 1988-09-29 | Kao Corp | 新規な両性化合物 |
JPH09315967A (ja) * | 1996-03-22 | 1997-12-09 | Dainippon Ink & Chem Inc | ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤 |
-
2005
- 2005-01-17 JP JP2005008940A patent/JP2006193494A/ja not_active Ceased
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3801641A (en) * | 1966-05-31 | 1974-04-02 | Ciba Geigy Corp | Quaternary ammonium salts |
JPS5136256B1 (ja) * | 1969-04-29 | 1976-10-07 | ||
JPS63233969A (ja) * | 1987-03-23 | 1988-09-29 | Kao Corp | 新規な両性化合物 |
JPH09315967A (ja) * | 1996-03-22 | 1997-12-09 | Dainippon Ink & Chem Inc | ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012143337A1 (en) | 2011-04-19 | 2012-10-26 | Neurosearch A/S | Novel modulators of cortical dopaminergic- and nmda-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission |
US9006227B2 (en) | 2011-04-19 | 2015-04-14 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | Modulators of cortical dopaminergic- and NMDA-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission |
US9120728B2 (en) | 2011-04-19 | 2015-09-01 | Integrative Research Laboratories Sweden Ab | Modulators of cortical dopaminergic- and NMDA-receptor-mediated glutamatergic neurotransmission |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11786501B2 (en) | Nitroxyl donors with improved therapeutic index | |
KR101536023B1 (ko) | 조합된 sert, 5-ht3 및 5-ht1a 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
TWI664169B (zh) | 用於合成造影劑及其中間體之方法及裝置 | |
JPS5892611A (ja) | 抗繊維素溶解活性化合物及び抗繊維素溶解剤並びに抗繊維素溶解活性化合物の製造方法 | |
CN102665714A (zh) | 心房纤颤的治疗 | |
US20220395491A1 (en) | Uses of complex of angiotensin ii receptor antagonist metabolite and nep inhibitor in treating heart failure | |
WO2010034269A1 (zh) | 2,5-二羟基甲基-3,6-二甲基吡嗪及其衍生物在制药中的应用 | |
JP2006193494A (ja) | 4級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤 | |
ZA200506328B (en) | 2-(butyl-1sylfonylamino)-N-Ä1(R)-6methoxy-pyridin-3-yl)-propylÜ-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preperations containing said compound | |
WO2021160134A1 (zh) | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型 | |
US7687546B2 (en) | Quaternary ammonium compound, process for producing the same, therapeutic agent for cerebrovascular disorder, and therapeutic agent for heart disease | |
US20220249448A1 (en) | Compositions and methods for treating arrhythmogenic cardiomyopathy | |
US20110150767A1 (en) | Alpha-substituted and alpha-unsubstituted aromatic amino acid derivatives and compositions thereof for use to treat, diagnose, or monitor a medical condition | |
JP3885900B2 (ja) | ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする心臓疾患治療剤 | |
CA2421738C (en) | Purine ribosides as antiarrhythmics | |
JP2989059B2 (ja) | 置換アニリド | |
EP1734031A1 (en) | Novel 2-(alpha-n-pentanonyl)benzoetes, their preparation and use | |
Kimura et al. | Hemodynamic and electrophysiological effects of mitemcinal (GM-611), a novel prokinetic agent derived from erythromycin in a halothane-anesthetized canine model | |
CN104363906B (zh) | 去乙基胺碘酮组合物 | |
JPS6054360A (ja) | 3−アリ−ル−3−ピロリン誘導体、その製造法ならびに医薬品組成物 | |
JPS6154777B2 (ja) | ||
JPH03112964A (ja) | 環状アミノ置換スチレン誘導体および前記化合物を有効成分とする強心剤 | |
JPS60156657A (ja) | 経口投与で有効な変力剤化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20070117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071214 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110524 |
|
A521 | Written amendment |
Effective date: 20110720 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110830 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application |
Effective date: 20111220 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 |