ES2566634T3 - Nuevos moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por los receptores NMDA y dopaminérgica cortical - Google Patents

Nuevos moduladores de la neurotransmisión glutamatérgica mediada por los receptores NMDA y dopaminérgica cortical Download PDF

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Abstract

Un derivado de fenoxi-etil-amina de Fórmula 1:**Fórmula** un estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros o uno de sus N-óxidos o uno de sus análogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 representa CH3 o CF3; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4- trifluorobutilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3 y CH2CH3; o R2 y R3 forman juntos CH2(CH2)CH2 o CH2(CH2)3CH2; R4 representa F o Cl; y R' y R" representan independientemente hidrógeno o metilo.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos moduladores de la neurotransmision glutamatergica mediada por los receptores NMDA y dopaminergica cortical
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de fenoxi-etil-amina sustituida, utiles como moduladores de la neurotransmision glutamatergica mediada por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y dopaminergica de los ganglios corticales y basales. En otros aspectos, la invencion se refiere al uso de estos compuestos en un metodo para terapia y a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion.
Fundamento tecnico
La dopamina es un neurotransmisor del cerebro. Desde este descubrimiento, hecho en los anos 1950, ha sido intensamente explorada la funcion de la dopamina en el cerebro. Hasta la fecha, esta bien establecido que la dopamina es esencial en varios aspectos de la funcion cerebral, incluyendo funciones motoras, cognitivas, sensoriales, emocionales y autonomas (por ejemplo, la regulacion del apetito, la temperatura corporal y el sueno). Por tanto, la modulacion de la funcion dopaminergica puede ser beneficiosa en el tratamiento de una amplia gama de trastornos que afectan a las funciones cerebrales. De hecho, los farmacos que actuan, directa o indirectamente, sobre los receptores centrales de la dopamina se utilizan comunmente en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos, por ejemplo, las enfermedades de Huntington y de Parkinson y la esquizofrenia.
Los farmacos antipsicoticos (o neurolepticos) son una clase de compuestos con efectos diversos sobre diferentes sistemas receptores. Sin embargo, tienen en comun la capacidad de bloquear los receptores D2 de la dopamina en los ganglios basales (es decir, el cuerpo estriado) y se utilizan para gestionar la psicosis (incluyendo delirios o alucinaciones, asf como el pensamiento desordenado), particularmente en la esquizofrenia y el trastorno bipolar.
La corteza cerebral abarca varias regiones principales que estan implicadas en funciones superiores como el pensamiento, los sentimientos, la memoria y la planificacion. Las aminas biogenicas, tal como la dopamina son importantes para la funcion cortical de mairnferos. Las vfas ascendentes de la dopamina inervan la corteza. Las disfunciones primarias o secundarias en la actividad de estas vfas conducen a la desregulacion de la actividad en la dopamina en estas zonas del cerebro y, posteriormente, a manifestaciones de smtomas psiquiatricos y neurologicos. Tanto los receptores D1 de la dopamina como los N-metil-D-aspartato (NMDA) en la corteza prefrontal desempenan un papel cntico en la plasticidad sinaptica, los mecanismos de la memoria y la cognicion.
La enfermedad de Huntington (abreviadamente en lo sucesivo HD por la expresion inglesa Huntington's Disease) es un raro trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central caracterizado por el deterioro progresivo de las funciones motoras y cognitivas, asf como trastornos conductuales y psiquiatricos. Esta bien establecido que ciertos aspectos de las funciones dopaminergicas se ven tambien afectados en la enfermedad de Huntington. Los cambios neuropatologicos en la enfermedad de Huntington implican perdida de celulas prominentes y atrofia en el cuerpo estriado, pero tambien en muchas otras regiones del cerebro, tales como la corteza, la sustancia negra, el hipotalamo, el cerebelo y el talamo.
En la HD, esta alterada la transmision por glutamato y dopamina (DA), lo que es probable que induzca un desequilibrio en la actividad de las vfas directas e indirectas y contribuya a los smtomas motores, cognitivos y psiquiatricos de la HD (es decir, la comunicacion entre la corteza y el cuerpo estriado, (Capeda et al; ASN Neuro 2010 2 (2) e00033). Por lo tanto, los compuestos que puedan fortalecer la transmision por la dopamina y NMDA corticales, y ejercer un antagonismo a la excesiva transmision por dopamina subcortical, pueden equilibrar el funcionamiento anomalo en el retmulo cortico-estriado-talamico que controla las funciones motoras (Alexander et al; Ann. Rev. Neurosci. 1986 9 357-381).
El documento JP 2006-193494 (Dainippon Ink and Chemicals, Inc) describe ciertos compuestos de amonio cuaternario utiles como agentes terapeuticos para las enfermedades cardfacas.
El documento WO 2009/133107 (NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige) describe ciertos derivados de 1- (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanamina, el documento WO 2009/133109 (NSAB, Fiilial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige) describe ciertos derivados de 1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metanamina y el documento WO 2009/133110 (NSAB, Filial af NeuroSearch Sweden AB, Sverige) describe ciertos derivados de 1-(4H-1,3- benzodioxin-2-il)metanamina, utiles como moduladores de la neurotransmision por dopamina, y mas espedficamente como estabilizantes dopaminergicos. El documento WO 2007 (sic) describe difenilsulfonas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
El documento WO 02/00602 describe fenoxipropilaminas para el tratamiento de la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, no se han descrito anteriormente los derivados de fenoxi-etil-amina de la presente invencion.
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Sumario de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar nuevos compuestos farmaceuticamente activos, especialmente utiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Un objeto adicional es la creation de compuestos para la modulation de sistemas dopaminergicos y glutamatergicos en el cerebro de mamriferos, incluyendo el cerebro humano.
En su primer aspecto, la invencion proporciona un derivado de fenoxi-etil-amina de Formula 1
imagen1
un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterados o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R1, R2, R3, R4, R' y R" son como se definen mas adelante.
En su segundo aspecto, la invencion proporciona una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con al menos un vehiculo, excipiente o diluyente farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invencion proporciona el derivados de fenoxi-etil-amina de la invencion, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso en el tratamiento, prevention o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afeccion de un mamifero, incluyendo un ser humano, siendo la enfermedad, trastorno o afeccion sensible a la modulacion de la funcion dopaminergica y glutamatergica del sistema nervioso central.
Otros aspectos de la invencion seran evidentes para los expertos en la tecnica a partir de la siguiente description detallada y ejemplos.
Descripcion detallada de la invencion
Derivados de fenoxi-etil-amina
En su primer aspecto la presente invencion proporciona derivados de fenoxi-etil-amina de formula 1
imagen2
un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterados o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
R1 representa CH3 o CF3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2CH2cH2F, CH2CH2ChF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4- trifluorobutilo; y
R3se selecciona del grupo que consiste en H, CH3y CH2CH3; o
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R2y R3 forman juntos CH2(CH2)CH2 0 CH2(CH2)sCH2; R4representa F o Cl; y
R' y R" representan independientemente hidrogeno o metilo.
En una realization preferida el derivado de fenoxi-etil-amina de la invention es un compuesto de Formula 1a
imagen3
un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3o CF3;
R2se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2- ciclopropilo, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo;
R3se selecciona del grupo que consiste en H, CH3y CH2CH3; y
R4se selecciona del grupo que consiste en F y Cl.
En otra realizacion preferida el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de Formula 1a, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que
R1 se selecciona del grupo que consiste en CH3o CF3;
R2se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4- trifluorobutilo;
R3se selecciona del grupo que consiste en H, CH3y CH2CH3;
o R2y R3 forman juntos CH2(CH2)3CH2; y
R4se selecciona del grupo que consiste en F y Cl.
En una tercera realizacion preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de Formula 1 o 1a, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R1 representa CH3o CF3.
En una realizacion mas preferida R1 representa CH3.
En otra realizacion mas preferida R1 representa CF3.
En una cuarta realizacion preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de formula 1 o 1a, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci-C4, alilo, CH2CH2OCH3, C (CH3)2CH2CH3, CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo.
En una realizacion mas preferida R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, CH2-ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
En otra realizacion mas preferida R2 representa alquilo de C1-C4.
En una tercera realizacion mas preferida R2 representa CH2-ciclopropilo.
En una cuarta realizacion mas preferida R representa ciclobutilo.
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En una quinta realizacion mas preferida R2representa ciclopentilo.
En una quinta realizacion preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de formula 1 o 1a, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R3se selecciona del grupo que consiste en H y CH3.
En una realizacion mas preferida R3representa H.
En otra realizacion mas preferida R3representa CH3.
En una sexta realizacion preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de formula 1 o 1a, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R2y R3forman juntos CH2(CH2)CH2o CH2(CH2)3CH2.
En una realizacion mas preferida R2y R3 forman juntos CH2(CH2)CH2.
En otra realizacion mas preferida R2y R3 forman juntos CH2(CH2)3CH2.
En una septima realizacion preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de Formula 1 o 1a, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R4representa F o Cl.
En una realizacion mas preferida R4representa F.
En otra realizacion mas preferida R4representa Cl.
En una octava realizacion preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es un compuesto de Formula 1, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que R' y R" representan independientemente hidrogeno o metilo.
En una realizacion mas preferida uno de R' y R" representa hidrogeno; y el otro de R' y R" representa metilo.
En otra realizacion mas preferida R' representa hidrogeno; y R" representa metilo.
En una tercera realizacion mas preferida R' representa metilo; y R" representa hidrogeno.
En una cuarta realizacion mas preferida R' y R", representan ambos hidrogeno.
En una quinta realizacion mas preferida R' y R", representan ambos metilo.
En una realizacion mas preferida, el derivado de fenoxi-etil-amina de la invencion es:
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1-amina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-1-amina;
N-Etil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]-N-metil-propan-1-amina;
N-[2-(3-Cloro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1-amina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-2-amina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]cIclopentamina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]-2-metil-butan-2-amina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]ciclobutamina;
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-2-amina;
1-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]piperidina;
N,N-Dietil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina;
N-1,1-di-Deuterio-propil-[2-(3-fluoro-5-metanosulfonil-fenoxi)-etil]-amina;
N-(Ciclopropilmetil)-N-{2-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}amina;
N-{2-[3-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}-N-isobutilamina;
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1- [2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]azetidina;
1- (3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-2-amina; o
2- (3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-1-amina;
un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Cualquier combinacion de dos o mas de las realizaciones descritas anteriormente se considera dentro del alcance de la presente invencion.
Definicion de terminos
En el contexto de esta invencion alquilo de C1-C4 significa una cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro atomos de carbono, incluyendo, pero sin limitacion, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t- butilo.
El termino "alilo" se refiere al grupo -CH2-CH=CH2.
El termino "tratamiento" como se usa en la presente memoria, significa la gestion y cuidado de un paciente con el proposito de combatir una enfermedad, trastorno o afeccion. El termino pretende incluir el retraso del progreso de la enfermedad, trastorno o afeccion, el alivio o atenuacion de los smtomas y complicaciones y/o la cura o eliminacion de la enfermedad, trastorno o afeccion. El paciente que se ha de tratar es preferiblemente un mairnfero, en particular un ser humano.
Los terminos "enfermedad", "afeccion" y "trastorno", como se usan en la presente memoria, se emplean indistintamente para especificar el estado de un paciente que no es el estado fisiologico normal del hombre.
El termino "medicamento", como se usa en la presente memoria, significa una composicion farmaceutica adecuada para la administracion a un paciente del compuesto farmaceuticamente activo.
El termino "farmaceuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, significa adecuado para aplicaciones farmaceuticas normales, es decir, que no da lugar a ningun episodio adverso en pacientes, etc.
El termino "cantidad eficaz", como se usa en la presente memoria, significa una dosificacion que es suficiente para que sea eficaz el tratamiento del paciente en comparacion con ningun tratamiento.
El termino "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto, como se usa en la presente memoria, significa una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clmicas de una enfermedad dada y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "cantidad terapeuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada proposito dependeran de la gravedad de la enfermedad o lesion, asf como del peso y estado general del sujeto. Se entendera que la determinacion de una dosificacion apropiada se puede conseguir usando experimentacion habitual, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos de la matriz, estando todo al alcance de los conocimientos usuales de un medico o veterinario cualificado.
Sales farmaceuticamente aceptables
El compuesto de la invencion puede proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administracion pretendida. Las formas adecuadas incluyen sales farmaceuticamente (es decir, fisiologicamente) aceptables del compuesto de la invencion.
Dichas sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa usual para su preparacion son conocidas en la tecnica. Mas detalles se pueden encontrar en P Stahl et al, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use; Wiley-VCH, 2002.
El compuesto qmmico de la invencion puede proporcionarse en formas solubles o insolubles junto con un disolvente farmaceuticamente aceptable, tal como agua, etanol, y similares. Las formas solubles tambien pueden incluir formas hidratadas tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares. En general, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles para los propositos de esta invencion.
Isomeros estericos
Los expertos en la tecnica apreciaran que los compuestos de la presente invencion pueden existir en diferentes formas estereoisomeras, incluyendo enantiomeros, diastereoisomeros o isomeros cis-trans.
La invencion incluye todos estos isomeros y cualquiera de sus mezclas incluyendo las mezclas racemicas.
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Las formas racemicas pueden resolverse en las anffpodas opticos por metodos y tecnicas conocidos. Una forma de separar los compuestos enantiomeros (incluyendo los compuestos intermedios enantiomeros) es, en el caso de que el compuesto sea un acido quiral, por uso de una amina opticamente activa, y la liberacion de la sal diastereoisomera desdoblada, por tratamiento con un acido. Otro metodo para desdoblar racematos en los
anffpodas opticos se basa en cromatograffa sobre una matriz opticamente activa. Los compuestos racemicos de la presente invencion pueden desdoblarse por tanto en sus anffpodas opticos, por ejemplo, por cristalizacion fraccionada de las sales D- o L- (tartratos, mandelatos, o alcanforsulfonato).
Los compuestos qmmicos de la presente invencion tambien pueden desdoblarse por la formacion de amidas diastereoisomeras por reaccion de los compuestos qmmicos de la presente invencion con un acido carboxflico opticamente activo, tal como el derivado de (+) o (-)fenilalanina, (+) o (-)fenilglicina, (+) o (-)acido canfanico o por formacion de carbamatos diastereoisomeros por reaccion del compuesto qmmico de la presente invencion con un cloroformiato opticamente activo o similar.
Otros metodos s para desdoblar isomeros opticos son conocidos en la tecnica. Tales metodos incluyen los descritos por Jaques J, Collet A., & Wilen S., in "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Los compuestos opticamente activos tambien se pueden preparar a partir de materiales de partida opticamente activos.
N-oxidos
En el contexto de esta invencion, un N-oxido designa un derivado de oxido de una amina terciaria, que incluye un atomo de nitrogeno de un compuesto aromatico N-heterodclico, un compuesto no aromatico N-heterodclico, una trialquilamina y una trialquenilamina.
Los N-oxidos de los compuestos de la invencion se pueden preparar por oxidacion de la base nitrogenada correspondiente usando un agente oxidante convencional, tal como peroxido de hidrogeno, en presencia de un acido, tal como acido acetico, a una temperatura elevada o por reaccion con un peracido, tal como acido peracetico, en un disolvente adecuado, por ejemplo, diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o en cloroformo o diclorometano con acido 3-cloroperoxibenzoico.
Compuestos marcados
Los compuestos de la invencion se pueden usar en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invencion, el compuesto marcado tiene uno o mas atomos reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico usualmente encontrado en la naturaleza. El marcaje permitira la facil deteccion cuantitativa de dicho compuesto.
Los compuestos marcados de la invencion pueden ser utiles como herramientas de diagnostico, radiotrazadores o agentes de control en diversos metodos de diagnostico, y para formacion de imagenes del receptor in vivo.
El isomero marcado de la invencion contiene preferiblemente al menos un radionucleido como marcador. Los radionucleidos que emiten positrones son todos candidatos para uso. En el contexto de esta invencion, el radionucleido se selecciona preferiblemente de 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I y 18F.
El metodo ffsico para detectar el isomero marcado de la presente invencion se puede seleccionar de Tomograffa de emision de positrones (abreviadamente PET por la expresion inglesa Positron Emission Tomography), Tomograffa por ordenador de formacion de imagen de un solo proton (abreviadamente SPECT por la expresion inglesa Single Photon Imaging Qomputed Tomography), Espectroscopfa de resonancia magnetica (abreviadamente MRS por la expresion inglesa Magnetic Resonance Spectroscopy), Formacion de imagenes por resonancia magnetica (abreviadamente MRI por la expresion inglesa Magnetic Resonance Imaging) y Tomograffa de rayos X axial por ordenador (abreviadamente CAT por la expresion inglesa Computed Axial X-ray Tomography) o su combinaciones.
Analogos deuterados
Los compuestos de la invencion se pueden proporcionar en forma de sus analogos deuterados. El deuterio forma enlaces con carbono que vibran a una frecuencia menor y por lo tanto son mas fuertes que los enlaces C-H. Por lo tanto, las versiones con "hidrogeno pesado" (deuterio) de farmacos pueden ser mas estables frente a la degradacion y durar mas tiempo en el organismo vivo.
Procedimientos de preparacion
Los compuestos qmmicos de la invencion se pueden preparar por metodos convencionales de smtesis qmmica, por ejemplo, los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales de partida para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o se pueden preparar facilmente por metodos convencionales a partir de productos qmmicos disponibles en el mercado.
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Un compuesto de la invencion se puede convertir tambien en otro compuesto de la invencion usando metodos convencionales.
Los productos finales de las reacciones descritas en la presente memoria se pueden aislar por tecnicas convencionales, por ejemplo, por extraccion, cristalizacion, destilacion, cromatograffa, etc.
Los expertos en la tecnica apreciaran que, con el fin de obtener los compuestos de la invencion en una alternativa, y en algunas ocasiones, de manera mas conveniente, las etapas individuales del proceso mencionadas anteriormente en esta memoria se pueden realizar en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se puede realizar en diferentes etapas en la ruta global (es decir, las transformaciones qmmicas se pueden realizar sobre productos intermedios diferentes a los asociados en la presente memoria anteriormente con una reaccion particular).
Actividad biologica
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion poseen modulacion de la neurotransmision glutamatergica mediada por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y dopaminergica de los ganglios corticales y basales y tanto ellos como sus composiciones farmaceuticas son utiles en el tratamiento de numerosos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo tanto trastornos psiquiatricos como neurologicos. Particularmente, los compuestos y sus composiciones farmaceuticas se pueden usar en el tratamiento de trastornos del SNC cuando los sistemas dopaminergico y glutamatergico son disfuncionales debido a causas directas o indirectas.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con la invencion se pueden utilizar para mejorar todas las formas de psicosis, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes y bipolares, asf como trastornos psicoticos inducidos por drogas. Tambien se pueden tratar psicosis iatrogenica y alucinosis y psicosis no iatrogenica y alucinosis.
En una realizacion especial la enfermedad, trastorno o afeccion contemplados de acuerdo con la invencion es una forma de psicosis, en particular esquizofrenia, un trastorno esquizofreniforme, un trastorno bipolar, o un trastorno psicotico inducido por drogas.
Los trastornos del estado ammico y de ansiedad, depresion y enfermedad obsesivo-compulsivas se pueden tratar tambien con los compuestos y composiciones de acuerdo con la invencion.
Los compuestos con efectos moduladores sobre los sistemas dopaminergico y glutamatergico se pueden usar tambien para mejorar las funciones motoras y cognitivas y en el tratamiento de perturbaciones emocionales relacionadas con el envejecimiento, trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, demencia e incapacidad cognitiva relacionada con la edad) y del desarrollo (tales como trastornos del espectro autista, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (abreviadamente ADHD por la expresion inglesa Attention Deficit Hyperactivity Disorder), paralisis cerebral, smdrome de Gilles de la Tourette), asf como despues de una lesion cerebral. Dicha lesion cerebral puede ser inducida por causas traumaticas, inflamatorias, infecciosas, neoplasicas, vasculares, hipoxicas o metabolicas o por reacciones toxicas por productos qmmicos exogenos, en las que los productos qmmicos exogenos se seleccionan del grupo que consiste en sustancias de abuso, compuestos farmaceuticos y toxinas ambientales
Los compuestos y composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion tambien se pueden usar en trastornos conductuales diagnosticados normalmente por primera vez en la infancia, ninez, o adolescencia, asf como en trastornos del control de impulsos.
Tambien se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, asf como trastornos caracterizados por el mal uso de la alimentacion. Son ademas utiles para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueno, trastornos sexuales, trastornos de la alimentacion, obesidad y cefalea y otros dolores en afecciones caracterizadas por un aumento del tono muscular.
Las indicaciones neurologicas incluyen el uso de los compuestos y sus composiciones farmaceuticas para mejorar las funciones mental y motora en la enfermedad de Parkinson, y en smdromes parkinsonianos relacionados, discinesias (incluyendo discinesias inducidas por L-DOPA y discinesias tardfas) y distomas. Tambien se pueden utilizar para aliviar los tics y temblores de diferentes ongenes.
Tambien se pueden utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, asf como trastornos del movimiento inducidos por drogas. Tambien se pueden tratar con los compuestos incluidos de acuerdo con la invencion piernas inquietas y trastornos relacionados, asf como narcolepsia.
Los compuestos y sus composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o trastornos relacionados con la demencia.
En una realizacion adicional, la enfermedad, trastorno o afeccion contemplado de acuerdo con la invencion se seleccionan del grupo de la esquizofrenia, discinesias inducidas por L-DOPA y enfermedad de Huntington.
Composiciones farmaceuticas
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En otro aspecto, la invencion proporciona nuevas composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion.
Aunque se puede administrar un compuesto de la invencion para uso en terapia en forma del compuesto en bruto, se prefiere introducir el ingrediente activo, opcionalmente en forma de una sal fisiologicamente aceptable, en una composicion farmaceutica junto con uno o mas adyuvantes, excipientes, vetnculos, tampones, diluyentes, y/u otros compuestos auxiliares farmaceuticos habituales.
En una realizacion preferida, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto de la invencion o una de sus sales o derivados farmaceuticamente aceptables, junto con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes terapeuticos y/o profilacticos, conocidos y utilizados en la tecnica. El (los) vetnculo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para su receptor.
La composicion farmaceutica de la invencion se puede administrar por cualquier via conveniente que se adapte a la terapia deseada. Las vfas preferidas de administracion incluyen administracion oral, en particular en forma de comprimidos, en capsulas, en grageas, en polvo o en forma lfquida, y administracion parenteral, en particular, inyeccion cutanea, subcutanea, intramuscular o intravenosa. La composicion farmaceutica de la invencion se puede fabricar por el experto en la materia utilizando metodos estandares y tecnicas convencionales apropiadas para la formulacion deseada. Cuando se desee, se pueden emplear composiciones adaptadas para dar una liberacion prolongada del ingrediente activo.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden ser las adecuadas para administracion oral, rectal, bronquial, nasal, pulmonar, topica (incluyendo bucal y sub-lingual), transdermica, vaginal o parenteral (incluyendo inyeccion cutanea, subcutanea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, intraocular o infusion), o aquellas en una forma adecuada para administracion por inhalacion o insuflacion, incluyendo polvos y administracion por aerosol lfquido o por sistemas de liberacion prolongada. Los ejemplos adecuados de sistemas de liberacion prolongada incluyen matrices semipermeables de polfmeros hidrofobos solidos que contienen el compuesto de la invencion, matrices que pueden estar en forma de artfculos conformados, por ejemplo, pelfculas o microcapsulas.
El compuesto qrnmico de la invencion, junto con un adyuvante, vetnculo o diluyente convencional, puede por tanto ser colocado en forma de composiciones farmaceuticas y sus dosificaciones unitarias. Dichas formas incluyen solidos, y en particular comprimidos, capsulas rellenas, formas en polvo y pelets, y lfquidos, en particular soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires y capsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, supositorios para la administracion rectal, y soluciones inyectables esteriles para uso parenteral. Dichas composiciones farmaceuticas y sus formas de dosificacion unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y dichas formas de dosificacion unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz adecuada del ingrediente activo de acuerdo con el intervalo de dosificacion diaria que se pretende emplear.
El compuesto qrnmico de la presente invencion se puede administrar en una amplia variedad de formas de dosificacion oral y parenteral. Sera obvio para los expertos en la tecnica que las siguientes formas de dosificacion pueden comprender, como componente activo, un compuesto qrnmico de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto qrnmico de la invencion.
Para preparar composiciones farmaceuticas a partir de un compuesto qrnmico de la presente invencion, los vetnculos farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, pfldoras, capsulas, sellos, supositorios y granulos dispersables. Un vehnculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de puesta en suspension, aglutinantes, conservantes, agentes disgregadores de comprimidos o un material encapsulante.
En los polvos, el vehnculo es un solido finamente dividido, que esta mezclado con el componente activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo esta mezclado con el vehnculo que tiene la capacidad de union necesaria en proporciones adecuadas y esta compactado en la forma y tamano deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los vetnculos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azucar, lactosa, pectina, dextrina, celulosa, almidon, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusion, manteca de cacao y similares. El termino "preparacion" pretende incluir la formulacion del compuesto activo con material encapsulante como vehnculo que proporciona una capsula en la que el componente activo, con o sin vetnculos, esta rodeado por un vehnculo, que esta asf en asociacion con el. Similarmente, se incluyen sellos y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, capsulas, pfldoras, sellos y pastillas para chupar se pueden utilizar como formas solidas adecuadas para la administracion oral.
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Para preparar supositorios, se funde primeramente una cera de bajo punto de fusion, tal como una mezcla de glicerido de acido graso o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogeneamente en ella, como por agitacion. La mezcla homogenea fundida se vierte luego en moldes de tamano conveniente, se deja enfriar, y por tanto solidificar.
Las composiciones adecuadas para administracion vaginal se pueden presentar como ovulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o esprays que contienen ademas del ingrediente activo, vehnculos tales como los que se conocen en la tecnica que se sabe que son apropiados.
Las preparaciones lfquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de agua-propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones lfquidas para inyeccion parenteral se pueden formular como soluciones en solucion acuosa de polietilenglicol.
El compuesto qrnmico de acuerdo con la presente invencion por lo tanto se puede formular para administracion parenteral (por ejemplo, por inyeccion, por ejemplo inyeccion de bolo o infusion continua) y se puede presentar en forma de dosis unitarias en ampollas, jeringas precargadas, infusion de pequeno volumen o en recipientes multidosis con un conservante anadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehfculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion, tales como agentes de puesta en suspension, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aseptico de solido esteril o por liofilizacion de solucion, para reconstitucion antes de su uso con un vehfculo adecuado, por ejemplo, agua esteril, exenta de pirogenos.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y anadiendo colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, segun se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sinteticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio u otros agentes de puesta en suspension bien conocidos.
Tambien se incluyen preparaciones en forma solida, destinadas para su conversion, poco antes del uso en preparaciones de forma lfquida para administracion oral. Dichas formas lfquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Ademas del componente activo, dichas preparaciones pueden comprender colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Para administracion topica a la epidermis, el compuesto qrnmico de la invencion se puede formular como pomadas, cremas o lociones, o como un parche transdermico. Las pomadas y cremas, por ejemplo, se pueden formular con una base acuosa u oleosa con la adicion de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y en general tambien contendran uno o mas agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de puesta en suspension, agentes espesantes o agentes colorantes.
Las composiciones adecuadas para administracion topica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arabiga o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arabiga; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehfculo lfquido adecuado.
Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las composiciones se pueden proporcionar en forma de unidosis o multidosis.
La administracion al tracto respiratorio se puede conseguir tambien por medio de una formulacion en aerosol en la que se proporciona el ingrediente activo en un envase presurizado con un agente propulsor adecuado, tal como un clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono, u otro gas adecuado. El aerosol tambien puede contener convenientemente un tensioactivo, tal como lecitina. La dosis de farmaco se puede controlar por la disposicion de una valvula dosificadora.
Alternativamente, los ingredientes activos se pueden proporcionar en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto en una base en polvo adecuada, tal como lactosa, almidon, derivados de almidon, tales como hidroxipropilmetil-celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehfculo en polvo formara un gel en la cavidad nasal. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria por ejemplo en capsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases blister desde los cuales el polvo puede ser administrado por medio de un inhalador.
En composiciones destinadas para administracion al tracto respiratorio, incluyendo composiciones para administracion intranasal, el compuesto tendra generalmente un pequeno tamano de partfculas por ejemplo del
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orden de 5 micrometros o menos. Dicho tamano de partmulas se puede obtener por medios conocidos en la tecnica, por ejemplo por micronizacion.
Cuando se desee se pueden emplear composiciones adaptadas para proporcionar una liberacion prolongada del ingrediente activo.
Las preparaciones farmaceuticas estan preferiblemente en formas de dosificacion unitaria. En dicha forma, la preparacion esta subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificacion unitaria puede ser una preparacion envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparacion, tales como comprimidos envasados, capsulas, y polvos en viales o ampollas. Tambien, la forma de dosificacion unitaria puede ser una capsula, comprimido, sello o pastilla para chupar o puede ser el numero apropiado de cualquiera de estas en forma envasada.
Los comprimidos o capsulas para administracion oral y los lfquidos para administracion intravenosa e infusion continua son las composiciones preferidas.
En una realizacion, cuando la composicion farmaceutica de la invencion esta destinada al tratamiento de pacientes con riesgo de abuso y los smtomas de abstinencia causados por la adiccion a la nicotina, se preven formulaciones tales como gomas, parches, pulverizaciones, inhaladores, aerosoles, etc.
Mas detalles sobre las tecnicas para la formulacion y administracion pueden encontrarse en el ultima edicion de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Una dosis terapeuticamente eficaz se refiere a la cantidad de ingrediente activo que mejore los smtomas o la afeccion. La eficacia terapeutica y la toxicidad, por ejemplo, la DE50 y la DL50, se pueden determinar por procedimientos farmacologicos estandares en cultivos celulares o en animales experimentales. La relacion de dosis entre los efectos terapeuticos y toxicos es el mdice terapeutico y se puede expresar por la relacion DL50/DE50. Se prefieren las composiciones farmaceuticas que muestran grandes indices terapeuticos.
La dosis administrada debe ser ajustada, por supuesto, cuidadosamente a la edad, peso y estado del individuo que esta siendo tratado, asf como la via de administracion, forma y regimen de dosificacion y el resultado deseado, y la dosificacion exacta debe ser determinada, por supuesto, por el profesional de la salud.
La dosificacion real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se trata, del modo exacto de administracion y la forma de administracion, y esta dentro de la discrecion del medico, y se puede variar por valoracion de la dosificacion a las circunstancias particulares de esta invencion para producir el efecto terapeutico deseado. Sin embargo, se contempla actualmente que las composiciones farmaceuticas que contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de ingrediente activo por dosis individual, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, mas preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg, son adecuadas para tratamientos terapeutico.
El ingrediente activo se puede administrar en una o varias dosis al dfa. Un resultado satisfactorio puede, en ciertos casos, ser obtenido con una dosificacion tan baja como 0,1 pg/kg i.v. y 1 pg/kg p.o. El lfmite superior del intervalo de dosificacion se considera actualmente que es aproximadamente 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los intervalos preferidos son desde aproximadamente 0,1 pg/kg a aproximadamente 10 mg/kg/dfa i.v., y desde aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 100 mg/ kg/dfa p.o.
Metodos de terapia
Los compuestos de la presente invencion son moduladores de la neurotransmision glutamatergica mediada por los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y dopaminergica de los ganglios corticales y basales y por lo tanto utiles para el tratamiento de una serie de dolencias que implican la modulacion de la funcion dopaminergica y glutamatergica.
Las indicaciones contempladas son las mencionadas anteriormente.
En la actualidad se contempla que los intervalos de dosificacion adecuados son de 0,1 a 1000 miligramos al dfa, 10500 miligramos al dfa, y especialmente 30-100 miligramos al dfa, dependiendo como es habitual del modo exacto de administracion, la forma en que se administra, la indicacion para la que la administracion esta dirigida, el sujeto implicado y del peso del sujeto implicado, y ademas la preferencia y experiencia del medico o veterinario a cargo.
Ejemplos
La invencion se ilustra adicionalmente en los ejemplos siguientes y como se describe a continuacion en el Esquema 1, los cuales de ningun modo pretenden limitar el alcance de la invencion.
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Los sustituyentes en el Esquema 1 son los siguientes: A es un grupo labil y R2, R3, R4, R’ y R" son como se han definido anteriormente.
Ejemplo 1
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1 -amina
Una mezcla de 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil-benceno (2,65 g, 8,9 mmol) y propan-1-amina (5,24 ml, 63,7 mmol) en etanol (32 ml) se dividio en 3 partes aflcuotas que fueron cada una calentadas bajo radiacion de microondas a 120°C durante 30 minutos. Las mezclas de reaccion se enfriaron hasta la temperatura ambiente, se filtraron y se reunieron antes de que se evaporaran los compuestos volatiles. La purification por cromatografia en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 1:0 a 1:1) dio el compuesto del epigrafe (2,14 g, 87%). La amina se convirtio en la sal del acido clorhidrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f. 191°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (M+, 2), 246 (32), 73 (5), 72 (bp), 56 (11).
Ejemplo 2
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-1 -amina
Preparation de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una portion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,3 g, 1,01 mmol) y butan-1-amina (0,61 ml, 0,5907 mmol) en etanol (4 ml). Rendimiento: 290 mg (99%). La amina se convirtio en la sal del acido clorhidrico y se recristalizo en etanol/eter dietflico: P.f. 204°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 246 (35), 86 (bp), 56 (12), 87 (12).
Ejemplo 3
N-Etil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,321 g, 1,08 mmol) y etanamina (4,3 ml, 8,6 mmol 2 M en metanol) en etanol (6 ml). Rendimiento: 255 mg (90%). La amina se convirtio en la sal del acido clorhidrico y se recristalizo en etanol/eter dietflico: P.f. 200,8- 201,1°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, 3), 94 (6), 59 (12), 58 (bp), 56 (8).
Ejemplo 4
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]-N-metil-propan-1 -amina
Una mezcla del producto del Ejemplo 1 (0,54 g, 1,95 mmol) en acido formico (5,75 ml) y formaldehido (solution al 40%, 5,1 ml) se calento a 85°C durante 5 horas. Se dejo que la solucion alcanzara la temperatura ambiente, se anadieron agua (5 ml) y eter dietflico, las fases se separaron y la fase acuosa se alcalinizo por adicion de hidroxido de sodio acuoso (5 M). La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, se secaron las fases organicas reunidas (Na2SO4) y se evaporaron bajo presion reducida obteniendose el producto en bruto que se purifico a continuation por cromatografia de desarrollo rapido (EtOAc:MeOH 100:0 a continuation se cambio gradualmente a
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0:100). La amina se convirtio en la sal del acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietilico: P.f.128-130°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 260 (26), 87 (6), 86 (bp), 58 (6).
Ejemplo 5
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-2-amina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) y sec-butilamina (1,37 ml, 13,46 mmol) en etanol (5 ml). La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 100:0 a 85:15) dio el compuesto del epfgrafe (342 mg, 70%). La amina se convirtio en la sal del acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f.166,5°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 261 (25), 260 (bp), 86 (49), 70 (12).
Ejemplo 6
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]ciclopentanamina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) y ciclopentilamina (1,34 ml, 13,46 mmol) en etanol (5 ml) .La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 100:0 a 85:15) dio el compuesto del epfgrafe (443 mg, 87,4%). La amina se convirtio en la sal del acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f. 207,5°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 2), 272 (7), 99 (24), 98 (bp), 70 (7).
Ejemplo 7
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]-2-metil-butan-2-amina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) y terc-amilamina (1,61 ml, 13,46 mmol) en etanol (5 ml). La purificacion por
cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 100:0 a 85:15) dio el compuesto del
epfgrafe (389 mg, 76,2%). La amina se convirtio en la sal de acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f. 190,2°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 303 (M+, 0), 288 (21), 276 (10), 275 (41), 274 (bp), 84 (10).
Ejemplo 8
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]ciclobutanamina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) y ciclobutilamina (1,17 ml, 13,46 mmol) en etanol (4 ml). La purificacion por
cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 100:0 a 85:15) dio el compuesto del
epfgrafe (400 mg, 82,7%). La amina se convirtio en la sal de acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f. 202°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 0), 260 (33), 259 (91), 216 (bp), 215 (23), 56 (73).
Ejemplo 9
N-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-2-amina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) e isopropilamina (1,15 ml, 13,46 mmol) en etanol (4 ml). La purificacion por
cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 100:0 a 85:15) dio el compuesto del
epfgrafe (421 mg, 90,9%). La amina se convirtio en la sal de acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f. 173°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 275 (M+, 4), 261 (16), 260 (41), 73 (32), 72 (bp).
Ejemplo 10
1-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]piperidina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) y piperidina (1,33 ml, 13,46 mmol) en etanol (5 ml). La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 100:0 a 85:15) dio el compuesto del epfgrafe (480 mg, 94,7%). La amina se convirtio en la sal de acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter dietflico: P.f. 194,6°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 301 (M+, 1), 99 (8), 98 (bp), 96 (4), 55 (5).
Ejemplo 11
N,N-Dietil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,68 mmol) y dietilamina (1,39 ml, 13,46 mmol) en etanol (4 ml). La purificacion por cromatograffa en
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columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 1:0 a 1:1) dio el compuesto del epfgrafe (300 mg, 61,6%). La amina se convirtio en la sal de acido clorhndrico y se recristalizo en metanol/eter diefflico: P.f. 172,3°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 274 (6), 87 (6), 86 (bp), 58 (5).
Ejemplo 12
N-[2-(3-Cloro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1-amina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-cloro-5-metilsulfonil- benceno (0,5 g, 1,59 mmol) y propan-1-amina (1,04 ml, 12,76 mmol) en etanol (5 ml). Rendimiento: 368 mg (79,1%). La amina se convirtio en la sal de acido clorhndrico y se recristalizo en etanol/eter diefflico: P.f. 195-197°C. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 291 (M+, 1), 264 (8), 262 (22), 73 (9), 72 (bp).
Ejemplo 13
N-{2-[3-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}-N-propilamina D2
2-[3-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etanamina (0,3 g, 1,26 mmol), 4-metilbencenosulfonato de propilo D2 (1,04 ml, 12,76 mmol) y carbonato de potasio (0,35 g, 2,52 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se calento bajo radiacion de microondas a 120°C durante 45 minutos. Las mezclas de reaccion se enfriaron hasta la temperatura ambiente, se filtraron y se reunieron antes de que se evaporaran los productos volatiles. La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/metanol, 1:0 a 1:1) dio el compuesto del epfgrafe (0,15 g, 44%). La amina se convirtio en la sal de acido clortndrico y se recristalizo en metanol/eter diefflico. eM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 277 (M+, 2), 248 (26), 138 (3), 94 (3), 74 (bp).
Ejemplo 14
N-(Ciclopropilmetil)-N-{2-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}amina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil- benceno (0,05 g, 0,16 mmol) y aminometilciclopropano (0,11 ml, 1,3 mmol) en etanol (5 ml). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 2), 246 (6), 138 (2), 84 (bp), 56 (14).
Ejemplo 15
N- {2- [3-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}-N-isobutilamina
Preparacion de acuerdo con el Ejemplo 1, pero realizada en una porcion: 1-(2-bromoetoxi)-3-cloro-5-metilsulfonil- benceno (0,05 g, 0,16 mmol) e isobutilamina (0,2 ml, 1,3 mmol) en etanol (5 ml). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 246 (bp), 138 (2), 86 (70), 56 (17).
Ejemplo 16
1-[2-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]azetidina
1-(2-Bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil-benceno (0,5 g, 1,6 mmol), azetidina (0,23 ml, 3,2 mmol) y carbonato de potasio (0,58 g, 4,2 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml). La mezcla se calento en un recipiente sellado a 120°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta la temperatura ambiente, se anadio CH2Cl2 (100 ml), los solidos se separaron por filtracion y se evaporaron los productos volatiles. La amina se convirtio en la sal de acido fumarico y se recristalizo en metanol/eter diefflico. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 273 (M+, 1), 94 (5), 82 (3), 71 (5), 70 (bp).
Ejemplo 17
1- (3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-2-amina
Se anadio triacetoxiborohidruro de sodio (1,16 g, 5,51 mmol) a una mezcla agitada de 1-(3-fluoro-5-metilsulfonil- fenoxi)propan-2-ona (0,905 g, 3,67 mmol), propilamina (0,24 g, 4,04 mmol), acido acetico (0,5 g, 8,33 mmol) y tamices moleculares (2 g, 4 A, malla 4-8) en 1,2-dicloroetano anhidro (20 ml), la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 horas, la suspension se filtro y se anadio carbonato de sodio (100 ml, solucion acuosa al 10%). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases organicas reunidas se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. Purificacion en cromatograffa de desarrollo rapido (acetato de etilo:metanol 1:0 a 4:1). 0,3 g, 28%. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 260 (9), 152 (4), 87 (6), 86 (bp).
Ejemplo 18
2- (3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-1-amina
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Se anadio cloruro de toluenosulfonilo (0,60 g, 3,1 mmol) a una mezcla agitada de 4-dimetilaminopiridina (0,41 g, 3,4 mmol), trietilamina (0,53 g, 5,26 mmol) y una mezcla de 1-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)propan-2-ol y 2-(3-fluoro-5- metilsulfonil-fenoxi)propan-1-ol (0,65 g, 2,63 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 5 horas, se anadio HCl (100 ml, solucion acuosa al 5%), la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml), las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera (50 ml) y carbonato de sodio (50 ml, solucion acuosa al 5%).
El aceite resultante se disolvio en etanol (5 ml) y se anadio metanol (5 ml) y propilamina (3,24 ml, 39,51 mmol), la mezcla resultante se calento a reflujo durante 15 horas. La mezcla en bruto se concentro a vado y se purifico por cromatograffa de desarrollo rapido (acetato de etilo:metanol 1:0 a 5:1). 0,52 g (en forma de una mezcla de 2-(3- fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-1-amina y 1-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-2-amina), 68%. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 289 (M+, 1), 260 (3), 73 (5), 72 (bp), 70 (9).
Preparaciones
Preparacion 1
3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenol
Se burbujeo nitrogeno a traves de una solucion de 3-bromo-5-fluorofenol (10 g, 51,31 mmol) en dimetilsulfoxido anhidro (70 ml) durante 10 minutos, despues de lo cual se anadieron metanosulfinato de sodio (8,27 g, 76,96 mmol), yoduro de cobre(I) (5,86 g, 30,79 mmol), L-prolina (7,09 g, 61,57 mmol) y carbonato de potasio (4,25 g, 30,79 mmol). El flujo de nitrogeno se continuo durante 10 minutos mas, despues de lo cual la mezcla se calento a 100°C durante 24 horas. Se anadio acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), las fases organicas reunidas se lavaron con cloruro de litio acuoso (100 ml, 5%) y acido clortffdrico acuoso (100 ml, 5%), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/isooctano, 0:1 a 1:1) dio el compuesto del epfgrafe (7,17 g, 73%). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 190 (M+, 81), 175 (27), 128 (50), 111 (bp), 83 (58).
Preparacion 2
1- (2-Bromoetoxi)-3-fluoro-5-metilsulfonil-benceno
Una mezcla de 3-fluoro-5-metilsulfonil-fenol (4,2 g, 22,08 mmol), 1,2-dibromoetano (24 ml, 27,7 mmol) y carbonato de potasio (6,1 g, 44,2 mmol) en acetonitrilo (36 ml) se dividio en 6 partes affcuotas que se calento cada una bajo radiacion de microondas a 120°C durante 30 minutos. Las mezclas de reaccion se enfriaron hasta la temperatura ambiente, se filtraron y se reunieron. Se evaporaron los productos volatiles, se anadio carbonato de sodio acuoso (100 ml, 10%) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/isooctano, 0:1 a 1:0) dio el compuesto del epfgrafe (4,77 g, 73%). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 298 (M+, 18), 296 (M+, 18), 109 (bp), 107 (99), 82 (15).
Preparacion 3
2- [3-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de trifenilfosfina (1,9 g, 7,3 mmol) en THF anhidro (20 ml) se barrio con N2 (gaseoso) y se anadio gota a gota DEAD (3,1 ml, 6,9 mmol), 1,2-dibromoetano seguido de 3-fluoro-5-metilsulfonil-fenol (1,1 g, 6,1 mmol) y despues Boc-glicinol (1,0 ml, 6,1 mmol) en porciones. La mezcla se agito a 70°C durante 20 horas, se enfrio hasta la temperatura ambiente y se anadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con NaOH acuoso (3 M, 50 ml) y salmuera (75 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. La purificacion por cromatograffa en columna de desarrollo rapido (acetato de etilo/isooctano, 0:1 a 1:0) dio el compuesto del epfgrafe (1,4 g, 70%). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 298 (M+, 18), 296 (M+, 18), 109 (bp), 107 (99), 82 (15).
Preparacion 4
2-[3-Fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etanamina
A una mezcla de 2-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etilcarbamato de terc-butilo (1,4 g, 4,2 mmol) en EtOH (18 ml) se anadio HCl (1,25 M en EtOH, 6 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La fase acuosa se hizo basica por adicion de NaOH acuoso (1 M, 50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las fases organicas reunidas se lavaron con salmuera (75 ml), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron obteniendose el compuesto del epfgrafe (0,77 g, 77%). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 298 (M+, 18), 296 (M+, 18), 109 (bp), 107 (99), 82 (15).
Preparacion 5
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3-Cloro-5-metilsulfonil-fenol
Preparacion de acuerdo con la Preparacion 1: 3-bromo-5-clorofenol (4,0 g, 19,3 mmol), metanosulfinato de sodio (3,1 g, 28,9 mmol), yoduro de cobre(I) (2,2 g, 11,5 mmol), L-prolina (2,7 g, 23,1 mmol), carbonato de potasio (1,6 g, 11,6 mmol), dimetilsulfoxido anhidro (70 ml). Rendimiento: 3,7 g (92%). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 206 (M+, 88), 191 (36), 144 (58), 127 (bp), 99 (76).
Preparacion 6
1- (2-Bromoetoxi)-3-cloro-5-metilsulfonil-benceno
Preparacion de acuerdo con la Preparacion 2: 3-cloro-5-metilsulfonil-fenol (2,8 g, 13,5 mmol), 1,2-dibromoetano (12 ml, 135 mmol), carbonato de potasio (3,7 g, 27,1 mmol), acetonitrilo (15 ml). Rendimiento: 2,1 g, (50%). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 314 (M+, 35), 312 (M+, 25), 206 (7), 126 (9), 109 (98), 107 (bp).
Preparacion 7
2- (3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)propan-1-ol
Se anadio una mezcla de 1-bromo-2-propanol (70%) y 2-bromo-1-propanol (30%) (5,81 g, 41,8 mmol) a una solucion de 3-fluoro-5-metilsulfonil-fenol (1,59 g, 8,36 mmol) y carbonato de potasio (2,37 g, 16,71 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml), la mezcla se calento hasta 120°C durante 20 horas, la mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se anadio agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fases organicas reunidas se lavaron con LiCl (solucion acuosa al 5%, 4 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. Purificacion por cromatograffa de desarrollo rapido (isooctano:acetato de etilo 1:0 a 3:2). 0,65 g (mezcla de 1-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)propan-2-ol y 2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)propan-1-ol), 31%. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 248 (M+, 14), 204 (54), 203 (bp), 191 (37), 190 (44).
Preparacion 8
1-(3-Fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)propan-2-ona
Se anadio 1-cloroacetona (95%, 2,66 g, 27,34 mmol) a una solucion agitada de 3-fluoro-5-metilsulfonil-fenol (80%, 1,3 g, 5,46 mmol) y carbonato de potasio (2,26 g, 16,40 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 ml), la mezcla se calento hasta 120°C durante 20 minutos, la mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se anadio agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fases organicas reunidas se lavaron con LiCl (solucion acuosa al 5%, 4 x 50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. Purificacion en cromatograffa de desarrollo rapido (isooctano:acetato de etilo 1:0 a 3:2). 0,905 g, 67%. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 246 (M+, 79), 204 (55), 203 (bp), 141 (30), 94 (67).
Actividad biologica
Acido 3,4-dihidroxifenil-acetico (DOPAC) en el cuerpo estriado
El aumento del recambio de dopamina en las zonas terminales de las proyecciones dopaminergicas ascendentes del cerebro de mairnferos se puede ilustrar midiendo los cambios en los indices bioqmmicos en el cerebro con los aspectos caracteffsticos de los antagonistas de la dopamina, por ejemplo, produciendo aumentos de las concentraciones de metabolitos de dopamina, tal como el acido 3,4-dihidroxifenilacetico (DOPAC) en el cuerpo estriado.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Valores estimados de la DE50 al aumentar el DOPAC (acido 3,4-dihidroxifenilacetico) en el cuerpo estriado de rata despues de la administracion sistemica del compuesto de ensayo. Para los metodos y calculos estadfsticos veanse los metodos de ensayo siguientes.
Compuesto
DE50 de DOPAC (pmol/kg)
Ejemplo 1
8,5 (7,4 -10,3)
Compuesto
DE50 de DOPAC (pmol/kg)
Ejemplo 2
4,2 (3,5 -5,3)
Ejemplo 4
28,1 (24,5 -28,1)
Ejemplo 8
36 (25,6-51,1)
Ejemplo 10
14,5 (10,8 -16,9)
Ejemplo 12
10,5 (7,7 -15,6)
Efectos sobre la locomocion espontanea
Se sabe que los antagonistas de los receptores de la dopamina de la tecnica anterior inducen una profunda disminucion de la actividad locomotora (catalepsia). Efectos de un compuesto de la invencion sobre la locomocion 5 espontanea se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2
Efectos de un compuesto de la invencion sobre la actividad locomotora en ratas sin tratamiento con farmacos. Los animales fueron colocados en los medidores de motilidad inmediatamente despues de la administracion del farmaco y se registro la actividad locomotora durante 60 minutos (numeros/60 min ± SEM (error tfpico de la media)).
Compuesto
Grupo de control 3,7 pmol/kg 11 pmol/kg 33 pmol/kg
Ejemplo 1
6414 8049 7325 6025
Ejemplo 2
14161 13941 8617 6325
Ejemplo 4
13890 11435 10025 12829
Ejemplo 8
13633 10319 12888 12872
Ejemplo 10
9816 11979 9344 8144
Ejemplo 12
13630 14414 12740 7826
10
Hiperlocomocion inducida por anfetamina
El aumento de la actividad despues de tratamiento con d-anfetamina es un modelo estandar de hiperdopaminergia. En este modelo, la neurotransmision dopaminergica aumenta con la administracion sistemica de d-anfetamina a una dosis que sea suficientemente alta para producir un gran aumento en la actividad locomotora. La capacidad de un 15 compuesto para antagonizar esta hiperactividad refleja propiedades antidopaminergicas. Ademas, el antagonismo de la hiperactividad inducida por la d-anfetamina se utiliza ampliamente como un ensayo estandar de la actividad antipsicotica (vease Psychopharmacology 4th Generation of progress, Chapter 68, pp. 793-795).
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]Los efectos de un compuesto de la invencion sobre el aumento de la actividad inducida por agonistas dopaminergicos directos o indirectos, es decir, d-anfetamina y congeneres se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Efecto del compuesto de la presente invencion sobre la reduccion de la hiperlocomocion inducida por anfetamina. Para los metodos y calculos estadfsticos veanse los metodos de ensayo siguientes.
DE50
Compuesto
pmol/kg
24
Ejemplo 1
O CO CO
69
Ejemplo 4
(24 - 290)
Reduccion de la hiperlocomocion inducida por MK-801
Otro modelo animal de actividad antipsicotica se basa en la administracion del antagonista de glutamato MK-801. Los antagonistas de glutamato (es decir, antagonistas de NMDA) pueden inducir psicosis en el hombre (vease Psicopharmacology, 4th Generation of progress, Chapter 101, pp. 1205 and 1207) e inducir anomalfas conductuales en animales. Por tanto, la capacidad de un farmaco para afectar a la esquizofrenia y a los estados psicoticos se puede medir usando modelos conductuales basados en estados hipoglutamatergicos inducidos experimentalmente. En este estudio se uso el antagonista de NMDA, MK-801 (0,7 mg/kg i.p.) para crear un estado hipoglutamatergico cuando las ratas muestran una conducta hiperactiva anomala.
Los resultados del ensayo para un compuesto de la presente invencion se recogen en la Tabla 4.
Tabla 4
Efecto del compuesto de la presente invencion sobre la reduccion de la hiperlocomocion inducida por MK-801 (0,7 mg/kg i.p., 90 minutos antes del compuesto de ensayo). Para los metodos y calculos estadfsticos veanse los metodos de ensayo siguientes. Los animales fueron colocados en los medidores de motilidad inmediatamente despues de la administracion del compuesto de ensayo y se registro la actividad locomotora entre 45 y 60 minutos despues de la administracion (numero/15 min ± SEM)
Compuesto
DE50
pmol/kg
Ejemplo 1
5,6 (0,3 -18)
Ejemplo 8
O O O T_ ^ ' O CM
Aumento de la expresion del gen Arc
Se sabe que los sistemas dopaminergicos del cerebro interaction fuertemente con otros sistemas transmisores (vease Psychopharmacology 4th Generation of progress, Chapter 101, pp. 1208-1209).
Para investigar los efectos potenciales de los compuestos de la presente invencion sobre la senalizacion sinaptica relacionados con el receptor NMDA cortical y estriado, se evaluo la induccion del mRNA de Arc por administracion breve de un compuesto de la presente invencion. Arc (Arc/Arg3.1-actividad regulada por la proterna asociada al citoesqueleto/ actividad regulada por el gen 3.1; (Link Wet al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5734-5738; Lyford GL et al; Neuron 1995, 14, 433-445)), es un gen temprano inmediato (abreviadamente IEG por la expresion
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en ingles Immediate Early Gene), inducido por la actividad sinaptica, cuya expresion y localizacion en sitios sinapticos es desencadenada espedficamente por la activacion del receptor NMDA y esta fuertemente relacionada con la plasticidad neural (Steward O, Worley PF; Neuron 2001, 30, 227-240; Takashi Kawashima et al.; PNAS 2009, 106 (1), 316-321; Clive R. Bramham et al.; Exp. Brain Res. 2010, 200, 125-140).
Los resultados del ensayo para un compuesto de la invencion se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
Valores estimados de la DE50 al aumentar la expresion del gen Arc en el cuerpo estriado y en la corteza de rata despues de la administracion sistemica del compuesto de ensayo. Para metodos y calculos estadfsticos veanse los metodos de ensayo siguientes.
DE50 Arc
Compuesto
(pmol/kg)
Ejemplo 1
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(cuerpo estriado)
(5,6 -77)
Ejemplo 1
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(corteza)
Metodos de ensayo
Los siguientes ensayos se usan para evaluacion de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Ensayo in vivo: Conducta
La actividad conductual se mide usando ocho monitores de actividad Digiscan (RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA), conectados a un analizador Omnitech Digiscan y a un ordenador Apple Macintosh equipado con una tarjeta de interfaz digital (NB DIO-24, National Instruments, USA). Cada monitor de actividad consiste en una estructura metalica cuadratica (WxL = 40 cm x 40 cm), equipada con sensores de fotohaz. Durante las mediciones de la actividad conductual, se coloca una rata en una jaula acnlica transparente (WxLxH, 40x40x30 cm) que a su vez se coloca en el monitor de actividad. Cada monitor de actividad esta equipado con tres filas de sensores de fotohaz infrarrojos, constando cada fila de 16 sensores. Dos filas estan colocadas a lo largo de la parte frontal y lateral del suelo de la jaula, en un angulo de 90°, y la tercera fila esta colocada 10 cm por encima del suelo para medir la actividad vertical. Los sensores de fotohaz estan separados 2,5 cm. Cada monitor de actividad esta montado en una caja identica atenuante de la luz y el sonido que tiene una iluminacion debil y un ventilador.
El programa informatico del ordenador esta escrito utilizando una programacion orientada a objetos (LabVIEW®, National Instruments, Austin, TX, USA).
Los datos conductuales de cada monitor de actividad, que representan la posicion (centro horizontal de gravedad y actividad vertical) del animal en cada momento, se registran a una frecuencia de muestreo de 25 Hz y se recogen usando una aplicacion LabVIEW™ escrita personalizada. Los datos de cada sesion de registro se almacenan y analizan con respecto a la distancia recorrida. Cada sesion de registro conductual dura 60 minutos, partiendo aproximadamente a los 4 minutos de la inyeccion del compuesto de ensayo. Se aplican procedimientos de registro conductuales similares a ratas sin tratamiento con farmacos y a ratas tratadas previamente con farmacos. A las ratas tratadas previamente con d-anfetamina se les administra una dosis de 1,5 mg/kg i.p. 10 minutos antes de la sesion de registro en el monitor de actividad. A las ratas tratadas previamente con MK-801 se les administra una dosis de 0,7 mg/kg i.p. 90 minutos antes de la sesion de registro en el monitor de actividad. Los resultados se presentan como numeros/60 minutos o numeros/30 minutos, en unidades de longitud arbitrarias. Las comparaciones estadfsticas se realizan usando la prueba t de Student frente al grupo de control. En los animales tratados previamente con anfetamina o MK-801, las comparaciones estadfsticas se realizan frente a los controles de d- anfetamina o MK-801, respectivamente.
El valor de la DE50 para la reduccion de la hiperlocomocion inducida por anfetaminas se calcula por ajuste de curvas. La evaluacion se basa en 16 animales tratados previamente con anfetamina en el intervalo de dosis 0, 11, 33 y 100 pmol/kg s.c. en un unico experimento. Los calculos se basan en la distancia durante los ultimos 45 minutos de una hora de medicion. Las distancias se normalizan al control de anfetamina y se ajustan por minimizacion por mmimos cuadrados a la funcion “Fin-(Fin-Control)/(1+(dosis/DE50)Pendiente)". Los cuatro parametros (Control, Fin, DE50 y
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Pendiente) se ajustan con las restricciones: DE50>0, 0,5<Pendiente<3, Fin = 0% de control. La restriccion con Fin bloqueado se hace para centrarse en la potencia en lugar de la eficacia. Para estimar los niveles de confianza para los parametros, el ajuste se repite 100 veces con un peso cuadrado aleatorio distribuido uniformemente (0 a 1) para cada valor de medicion. Los intervalos de DE50 presentados abarcan el 95% de estos valores.
El valor de DE50 para la reduccion de la hiperlocomocion inducida por MK-801 se calcula por ajuste de curvas. La evaluacion se basa en 16 animales tratados previamente con mK-801 en el intervalo de dosis 0, 11, 33 y 100 pmol/kg s.c. en un unico experimento. Los calculos se basan en la distancia durante los ultimos 15 minutos de una hora de medicion. Las distancias se normalizan al control de ^ MK-801 y se ajustan por minimizacion por mmimos cuadrados a la funcion “Fin-(Fin-Control)/(1+(dosis/DE50)Pendiente)". Los cuatro parametros (Control, Fin, DE50 y Pendiente) se ajustan con las restricciones: DE50>0, 0,5<Pendiente<3, Fin = 0% de control. La restriccion con Fin bloqueado se hace para centrarse en la potencia en lugar de la eficacia. Para estimar los niveles de confianza para los parametros, el ajuste se repite 100 veces con un peso cuadrado aleatorio distribuido uniformemente (0 a 1) para cada valor de medicion. Los intervalos de DE50 presentados abarcan el 95% de estos valores.
Ensayo in vivo: Neuroqmmica
Despues de las sesiones de actividad conductual, las ratas se decapitan y sus cerebros se extraen rapidamente y se colocan en una placa de Petri enfriada con hielo. El prosencefalo ftmbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal y las partes hemisfericas restantes de cada rata se disecan y congelan. Cada parte del cerebro se analiza posteriormente para determinar su contenido de monoaminas y sus metabolitos.
Las sustancias transmisoras de monoaminas (NA (noradrenalina), DA (dopamina), 5-HT (serotonina)), asf como sus metabolitos ammicos (NM (normetanofrina), 3-MT (3-metoxitiramina)) y acidos (DOPAC (acido 3,4- dihidroxifenilacetico), 5-HIAA (acido 5-hidroxiindolacetico), HVA (acido homovamlico)) se cuantifican en homogeneizados de tejido cerebral por separaciones por HPLC y deteccion electroqmmica.
El metodo analftico se basa en dos separaciones cromatograficas dedicadas a aminas o acidos. Dos sistemas cromatograficos comparten un autoinyector comun con una valvula de 10 puertos y dos bucles de muestra para inyeccion simultanea en los dos sistemas. Ambos sistemas estan equipados con una columna de fase inversa (Luna C18 (2), dp 3 pm, 50 x 2 mm d.i., Phenomenex) y la deteccion electroqmmica se realiza en dos potenciales con electrodos de carbono vftreo (MF-1000, Bioanalytical Systems, Inc.). El efluente de la columna se hace pasar por una conexion en T a la celda de deteccion o a una salida de residuos. Esto se consigue con dos valvulas de solenoide, que bloquean bien la salida de residuos o la del detector. Impidiendo que el frente cromatografico alcance el detector, se consiguen mejores condiciones de deteccion. La fase movil acuosa (0,4 ml/min) para el sistema acido contiene acido cftrico 14 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH al 15% (v/v) y eDtA 0,1 mM. Los potenciales de deteccion con relacion a la referencia Ag/AgCl son 0,45 y 0,60V. La fase movil acuosa para el emparejamiento de iones (0,5 ml/min) para el sistema de aminas contiene acido cftrico 5 mM, citrato de sodio 10 mM, MeOH al 9% (v/v), MeCN al 10,5% (v/v), acido decanosulfonico 0,45 mM y EDTA 0,1 mM. Los potenciales de deteccion con relacion a la referencia Ag/AgCl son 0,45 y 0,65V.
El valor de la DE50 para el aumento de DOPAC en el cuerpo estriado se calcula por ajuste de curvas. La evaluacion se basa en 40 animales en el intervalo de dosis 0, 3,7, 11, 33 y 100 pmol/kg s.c. en dos experimentos combinados. Los niveles de DOPAC se normalizan para ^ el control y se ajustan por minimizacion por mmimos cuadrados a la funcion “Fin-(Fin-Control)/(1+(dosis/DE50)Pendiente)". Los cuatro parametros (Control, Fin, DE50 y Pendiente) se ajustan con las restricciones: DE50>0, 0,5<Pendiente<3, 350<Fin<400% de control. Para estimar los niveles de confianza para los parametros, el ajuste se repite 100 veces con un peso cuadrado aleatorio distribuido uniformemente (0 a 1) para cada valor de medicion. Los intervalos de DE50 presentados abarcan el 95% de estos valores.
Ensayo in vivo: Biodisponibilidad oral
Los experimentos se realizan 24 horas despues de la implantacion de cateteres arteriales y venosos. El compuesto de ensayo se administra por via oral a 12,5 pmol/kg o por via intravenosa a 5 pmol/kg usando los cateteres venosos, n = 3 por grupo. A continuacion se toman muestras de sangre arterial durante seis horas a 0, 3, 9, 27, 60, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos despues de la administracion del compuesto de ensayo. La biodisponibilidad oral se calcula como la relacion entre la AUC (area bajo la curva) obtenida despues de administracion oral y la AUC obtenida despues de administracion intravenosa para cada rata. El parametro AUC se calcula segun lo siguiente:
AUC: el area bajo la curva de concentracion plasmatica frente al tiempo desde el tiempo cero hasta la ultima concentracion medida (Cultima), calculada por el metodo trapezoidal log/lineal.
Los niveles de compuesto de ensayo se miden por medio de cromatograffa de ftquidos-espectrometna de masas (CL-EM) (Hewlett-Packard 1100MSD Series). El modulo de CL-EM incluye un sistema de bombas cuaternarias, desgasificador a vado, automuestreador termostatizado, compartimento de columna termostatizado, detector de diodos en fila y camara de pulverizacion API-ES. La manipulacion de los datos se realizo con un sistema HP ChemStation rev. A.06.03. Ajustes del instrumento: modo MSD: monitorizacion de iones seleccionada (SIM);
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polaridad de MSD: positiva; temperatura del gas: 350°C; gas de secado: 13,0 L/min; gas nebulizador: 0,344 MPa (50 psig); tension del capilar: 5000 V; tension del fragmentador: 70 V.
Columna analftica: Zorbax eclipse XDB-C8 (4,6 x 150 mm, 5 pm) a 20°C. La fase movil es acido acetico (0,03%) (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). El caudal de la fase movil es 0,8 ml/min. La elucion comienza al 12% de disolvente B isocratico durante 4,5 minutos, aumentando a continuacion linealmente hasta el 60% durante 4,5 min.
Procedimiento de extracciones: las muestras de plasma (0,25-0,5 ml) se diluyen con agua hasta 1 ml y se anaden 60 pmol (100 pL) de patron interno (-)-OSU6241. El pH se ajusto a 11 por adicion de 25 pL de Na2CO3 saturado. Despues de mezclamiento, las muestras se extraen con 4 ml de diclorometano agitando durante 20 minutos. La capa organica despues de centrifugacion se transfiere a un tubo mas pequeno y se evapora hasta sequedad bajo una corriente de nitrogeno. El residuo se disuelve luego en 120 pL de fase movil (acido acetico (0,03%):acetonitrilo, 95:5) para analisis de CL-EM (10 pL inyectados). El ion selectivo (MH+) se monitoriza para cada ejemplo y MH+ 296 para (-)-OSU6241 ((3-[3-(etilsulfonil)fenil]-1 -propilpiperidina).
Se prepara una curva patron en el intervalo de 1-500 pmol anadiendo cantidades apropiadas de compuesto de ensayo a muestras de plasma en blanco.
Ensayo in vitro: Estabilidad metabolica en microsomas de higado de rata
Se afslan microsomas de hngado de rata como ha sido descrito por Forlin [Forlin L: Tox Appl Pharm. 54 (3) 420-430, 1980], con modificaciones menores, por ejemplo, se anaden 3 ml/g de hngado a un tampon Na/K*PO4 0,1 M con KCl
0. 15 M, pH 7,4, (tampon 1) antes de la homogeneizacion, el homogeneizado se centrifuga durante 20 minutos en lugar de 15, el lfquido sobrenadante se ultracentnfuga a 100.000 g en lugar de a 105.000 g y el sedimento de la ultracentrifugacion se vuelve a poner en suspension en 1 ml/g de hngado de 20% v/v de glicerol al 87% en el tampon
1.
Se mezclan 1 pL de sustancia de ensayo de 0,2 o 1 mM diluida en agua y 10 pL de 20 mg/ml de microsoma de hngado de rata con 149 pL de tampon 1 a 37°C y la reaccion se inicia por adicion de 40 pL de 4,1 mg/ml de NADPH. Despues de una incubacion de 0 o 15 minutos a 37°C en un bloque de calentamiento (LAB-LINE, MULTI-BLOK Heater o lab4you, TS-100 Termo agitador a 700 rpm) la reaccion se detiene por adicion de 100 pL de acetonitrilo puro. A continuacion se elimina la precipitacion de protemas rechazando el sedimento despues de centrifugacion a 10.000 g durante 10 minutos (Heraeus, Biofuge fresco) en 4°C. El compuesto de ensayo se analiza utilizando HPLC- EM (Hewlett-Packard 1100MSD Series) con una columna Zorbax SB-C18 (2,1 x 150 mm, 5 pm) usando acido formico al 0,03% y acetonitrilo como fase movil (gradiente) o una columna Zorbax Eclipse XDB-C18 (3 x 75 mm, 3,5 pm) usando acido acetico al 0,03% y acetonitrilo como fase movil (gradiente). El recambio a los 15 minutos se calcula como la fraccion de compuesto de ensayo eliminada despues de 15 minutos, expresada en porcentaje de niveles a 0 minutos, es decir, 100 x [concentracion de compuesto de ensayo a 0 min - concentracion a 15 min]/concentracion a 0 min.
La preparacion de microsomas de hngado se realiza como ha sido descrito por Forlin [Forlin L: Tox Appl Pharm. 54 (3) 420-430, 1980]. Los protocolos para la incubacion con microsomas de hngado han sido descritos por Crespi et Stresser [Crespi C L, DM Stresser J. Pharm.Tox. Meth. 44, 325-331, 2000] y Renwick et al [Renwick AB et al; Xenobiotica 2001, 31 (4), 187-204].
Microdialisis
Para los experimentos se usan ratas macho Sprague-Dawley con un peso de 220-320 g. Antes del experimento los animales son alojados en grupo, cinco animales en cada jaula, con libre acceso a agua y comida. Los animales se alojan al menos una semana despues de la llegada antes de la cirugfa y el uso en los experimentos. Cada rata se utiliza solo una vez para microdialisis.
Los autores de la presente invencion usaron una version modificada de Waters et al. [Waters et al.; J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1994, 98 (1), 39-55] de la sonda en forma de I como ha sido descrita por Santiago and Westerink [Santiago M, Westerink BHC; Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1990, 342, 407-414]. La membrana de dialisis que utilizaron es el copolfmero de poliacrilonitrilo/metalilsulfonato de sodio AN69 (HOSPAL; d.o./i.d. 310/220 pm: Gambro, Lund, Suecia). En el cuerpo estriado dorsal se utilizaron sondas con una longitud expuesta de 3 mm de membrana de dialisis y en la corteza prefrontal la longitud correspondiente es 2,5 mm. Las ratas son operadas con anestesia por inhalacion de isoflurano mientras estan montadas en un instrumento estereotaxico Kopf. Las coordenadas se calculan con relacion al bregma; cuerpo estriado dorsal AP +1, ML ± 2,6, DV -6,3; corteza Pf, AP +3,2, 8° ML ± 1,2, DV -4,0 de acuerdo con Paxinos and Watson [Paxinos G, Watson C: The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates; New York, Academic Press 1986]. La sonda de dialisis se coloca en un orificio de trepano bajo grna estereotaxica y se cementa con cemento dental de fosfatina.
Las ratas se alojan individualmente en jaulas durante 48 horas antes de los experimentos de dialisis, dejandolas que se recuperen de la cirugfa y minimizando el riesgo de interacciones de los farmacos con la anestesia durante los siguientes experimentos. Durante este penodo las ratas tienen libre acceso a comida y agua. El dfa del experimento,
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las ratas se conectan a una bomba de microperfusion a traves de una cabeza de sonda y se devuelven a la jaula en la que pueden moverse libremente dentro de su confinamiento. El medio de perfusion es una solucion de Ringer que contiene en mmol/L: NaCl, 140; CaCl2, 1,2; KCl, 3,0; MgCh, 1,0 y acido ascorbico, 0,04 de acuerdo con Moghaddam and Bunney [Moghaddam B, Bunney BS; J. Neurochem. 1989, 53, 652-654]. La bomba se ajusta a una velocidad de perfusion de 2 pL/min y se recogen muestras de 40 pL cada 20 minutos.
Cada muestra se analiza en dos sistemas de HPLC. En un autoinyector (CMA 200) con una valvula de 10 puertos (Valco C10WE), que contiene dos bucles de muestra en serie (4 jL y 20 jL), se carga cada muestra de dializado de cerebro en ambos bucles simultaneamente. En la inyeccion se introduce la muestra de 20 pL en un sistema de conmutacion de columnas (fase inversa combinada con apareamiento ionico en fase inversa) para la determinacion de dopamina (DA), noradrenalina (NA), normetanofrina (NM), 3-metoxitiramina (3-MT) y serotonina (5- hidroxitriptamina, 5-HT), mientras que la muestra de 4 pL se introduce en una columna en fase inversa para la cromatograffa de los metabolitos acidos de monoamina: acido 3,4-di-hidroxifenilacetico (DOPAC), acido homovamlico (HVA) y acido 5-hidroxiindolacetico (5-HIAA). Las corrientes generadas por los dos detectores de la CE se convierten en datos digitales y se evaluan utilizando el programa informatico Chromeleon (Dionex) en un PC. El tiempo de recambio de la muestra en el metodo es 4,5 minutos y normalmente se analizan simultaneamente en el sistema dos experimentos paralelos. Despues del experimento, las ratas se desacoplan de la bomba de perfusion y son decapitadas. Se extraen rapidamente sus cerebros y se fijan en solucion de Neo-fix (Kebo-lab, Suecia) para inspeccion posterior de la localizacion de la sonda. El Comite de etica animal de Gotemburgo, Suecia, aprobo los procedimientos aplicados en estos experimentos.
PCR
El RNA total se prepara por el metodo de isotiocianato de guanidina descrito por Chomczynski & Sacchi [Chomczynski P & Sacchi N; Anal. Biochem. 1987, 162, 156-159]. Los sedimentos de RNA se disuelven en agua MQ y se conservan a -80°C. La concentracion de la muestra se determino espectrofotometricamente por un NanoDrop ND-1000. Se midieron un numero indicador de la calidad y un numero de integridad de r-RNA con un Experion (BioRad) en muestras aleatorias.
La transcripcion inversa se realizo usando un kit SuperScript III (Invitrogen). Se transcribio de forma inversa 1 pg de RNA total con 5 pL 2 x mezcla de reaccion a temperatura ambiente (RT), 1 pL de mezcla de enzimas a RT, se ajusto el volumen a 10 pL con agua tratada con DEPC. Se anadio 1 U de RNasa H de E. coli. Se diluyo cDNA 40 veces y se conservo a -20°C.
Para las mediciones de la PCR en tiempo real, se amplificaron 0,7 pL de la mezcla de reaccion de cDNA en 25 pL de una mezcla de reaccion de que contema 1 x tampon de PCR, dNTP 0,2 mM, MgCh 3,7 mM, verde SYBR 0,15 mM, 0,4 pM de cada cebador y 1 U de DNA-polimerasa JumpStart Taq. Se midio la PCR en tiempo real en CFX96 (Biorad) usando los siguientes ajustes para todos los genes, pre-incubacion de 60 segundos a 95°C, seguido por 40 ciclos de desnaturalizacion a 95°C durante 10 segundos, asociacion a 56°C durante 10 segundos y alargamiento a 72°C durante 10 segundos.
Las secuencias de los cebadores fueron las siguientes:
Hipoxantina-fosforribosil-transferasa (HPRT) (Numero de acceso AF001282)
Sentido : 5’-GGC CAG ACT TGT TGG ATT TG-3’
Antisentido: 5’-CCG CTG TCT TTT AGG CTT TG-3’
Ciclofilina A (Numero de acceso M19533)
Sentido: 5’-GTC TCT TTT CGC CGC TTG CT-3’
Antisentido: 5’-TCT GCT GTC TTT GGA ACT TTG TCT G-3’
Gen (Arc) regulado por actividad (Numero de acceso U19866)
Sentido: 5’- GTC CCA GAT CCA GAA CCA CA-3’
Antisentido: 5 - CCT CCT CAG CGT CCA CAT AC-3’
Se cuantificaron las cantidades iniciales de DNA por una curva patron construida para cada gen usando 6 diluciones 4 veces en serie de los productos de la PCR purificados. Los productos de la PCR correctos se confirmaron por
electroforesis en gel de agarosa (2%). Los productos de la PCR se purificaron con el kit de purificacion de PCR de
Qiagen (Valencia, CA, USA). Todos los genes se secuenciaron en MWG, Alemania y habitualmente por analisis de la curva de fusion.
Las cantidades del gen Arc se normalizaron utilizando la media geometrica de las cantidades de los dos genes constitutivos evaluados (HPRT y ciclofilina A).
El valor de la DE50 para el aumento de Arc en el cuerpo estriado se calcula por ajuste de curvas. La evaluacion se basa en 20 animales en el intervalo de dosis 0, 11, 33 y 100 pmol/kg s.c. en un solo experimento. Los niveles de Arc 5 se normalizan para controlar y ajustar por minimizacion de mmimos cuadrados a la funcion “Fin-(Fin- Control)/(1+(dosis/DE50)Pendiente)". Los cuatro parametros (Control, Fin, DE50 y Pendiente) se ajustan con las restricciones: DE50>0, 0,5<Pendiente<3, 300<Fin<600% de control. Para estimar los niveles de confianza para los parametros, el ajuste se repite 100 veces con un peso cuadrado aleatorio distribuido uniformemente (0 a 1) para cada valor de medicion. Los intervalos de DE50 presentados abarcan el 95% de estos valores.
10 Se evalua el valor de la DE50 para el aumento de Arc en la corteza (prefrontal) para que sea claramente inferior a la dosis mas baja.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de fenoxi-etil-amina de Formula 1:
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    un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde
    R1 representa CH3 o CF3;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2CH3, CH2- ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4- trifluorobutilo; y
    R3 se selecciona del grupo que consiste en H, CH3 y CH2CH3; o R2 y R3 forman juntos CH2(CH2)CH2 o CH2(CH2)3CH2;
    R4 representa F o Cl; y
    R’ y R” representan independientemente hidrogeno o metilo.
  2. 2. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con la reivindicacion 1, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde R1 representa CH3.
  3. 3. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4, CH2-ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.
  4. 4. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en H y CH3.
  5. 5. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde R2 y R3 forman juntos CH2(CH2)CH2 o CH2(CH2)3CH2.
  6. 6. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde R4 representa F.
  7. 7. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, donde R’ y R” representan independientemente hidrogeno.
  8. 8. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con la reivindicacion 1, que es:
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1-amina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-1-amina;
    • N-etil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]-N-metil-propan-1-amina;
    • N-[2-(3-cloro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1-amina;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-2-amina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]ciclopentamina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]-2-metil-butan-2-amina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]ciclobutamina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-2-amina;
    • 1-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]piperidina;
    • N,N-dietil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina;
    • N-1,1-di-deuterio-propil-[2-(3-fluoro-5-metanosulfonil-fenoxi)-etil]-amina;
    • N-(ciclopropilmetil)-N-{2-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}amina;
    • N-{2-[3-fluoro-5-(metilsulfonil)fenoxi]etil}-N-isobutilamina;
    • 1-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]azetidina;
    • 1-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-2-amina; o
    • 2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)-N-propil-propan-1-amina;
    • un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  9. 9. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con la reivindicacion 1, que es:
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]propan-1-amina;
    • N-[2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etil]butan-1-amina;
    • N-etil-2-(3-fluoro-5-metilsulfonil-fenoxi)etanamina
    • o uno de sus N-oxidos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  10. 10. El derivado de fenoxi-etil-amina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  11. 11. Una composicion farmaceutica, que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un derivado de fenoxi- etil-amina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con al menos un velmculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. El derivado de fenoxi-etil-amina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso como medicamento.
  13. 13. Un derivado de fenoxi-etil-amina de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, un estereoisomero o una mezcla de sus estereoisomeros o uno de sus N-oxidos o uno de sus analogos total o parcialmente deuterado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso en el tratamiento, prevencion o alivio de una enfermedad o un trastorno o una afeccion de un mairnfero, incluyendo un ser humano, cuya enfermedad, trastorno o afeccion es sensible a la modulacion de la funcion dopaminergica en el sistema nervioso central.
  14. 14. Un derivado de fenoxi-etil-amina para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, donde la enfermedad, trastorno o afeccion se selecciona del grupo de psicosis, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno bipolar, trastorno psicotico, trastorno psicotico inducido por drogas, trastorno del estado de animo, trastorno de ansiedad, depresion, enfermedad obsesiva-compulsiva, demencia, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastornos del espectro autista, ADHD, paralisis cerebral, smdrome de Gilles de la Tourette, lesion cerebral, trastornos del sueno, trastorno sexual, trastorno de la alimentacion, obesidad, cefalea, dolores en afecciones caracterizadas por el aumento del tono muscular, enfermedad de Parkinson, smdrome parkinsoniano, discinesia, discinesias inducidas por L-DOPA, discinesias tardfa, distoma, demencia con tics y temblores, enfermedad de Huntington, trastorno del movimiento inducido por drogas, piernas inquietas, narcolepsia, enfermedad de Alzheimer y trastorno relacionado con la enfermedad de Alzheimer.
  15. 15. Un derivado de fenoxi-etil-amina para uso de acuerdo con la reivindicacion 13, donde la enfermedad, trastorno o afeccion se selecciona del grupo de esquizofrenia, discinesias inducidas por L-DOPA y enfermedad de Huntington.
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