KR101952222B1 - 신규 피라졸 유도체 - Google Patents

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다카시 다카하시
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히데타카 스즈키
신이치 나카야마
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Abstract

본 발명은, 알츠하이머병의 신규한 치료 수단을 제공한다.
하기 일반식(I)
Figure 112013102541348-pct00122

[식 중에서, Ar1은 2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐 등을 나타내고, Ar2는 1H-인돌-6-일기 등을 나타냄]으로 표시되는 화합물 또는 그 염.

Description

신규 피라졸 유도체{NOVEL PYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은, 신규한 화합물, 및 그것을 이용한 타우 응집 억제제, β-세크레타제 저해제, 아밀로이드 β단백질 응집 억제제, 및 치매증, 알츠하이머병 등의 질병의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다.
노인성 치매는, 최근의 급속한 고령화 사회의 도래와 함께, 의학적, 사회적으로도 중대한 문제가 되고 있으며, 유효한 항인지증약(抗認知症藥)이 갈망되고 있다. 알츠하이머병에 대해서는 매우 많은 연구가 이루어지고 있지만, 아직도 그 병인은 규명되고 있지 않다. 알츠하이머병 치료약 아리셉트는 아세틸콜린에스테라제 저해 작용에 기초하고 있으며, 대증 요법으로서 매우 유용하지만 근본 치료약은 아니다.
알츠하이머병의 원인으로서, 아밀로이드 β단백질(이하, Aβ라고도 함)의 응집이나 타우의 응집 등을 생각할 수 있다. 따라서, 이들 단백질의 응집을 억제하는 물질은, 알츠하이머병의 근본 치료약이 될 가능성이 있다.
Yang et. al.은, 커큐민에 Aβ 응집 억제 작용, 응집 Aβ 분해 작용 등이 있는 것에 대하여 보고하고 있다(비특허 문헌 1). 또한, 본 발명자들은, 커큐민이나 그 유도체에, Aβ의 생성에 관여하는 세크레타제를 저해하는 작용이 있는 것을 밝히고 있다(특허 문헌 1, 특허 문헌 2). 또한, Narlawar et. al.은, 커큐민의 1,3-디카르보닐 부분을 피라졸환으로 치환하여 유도체를 합성하고, 이들 화합물에 타우 응집 억제 작용이 있는 것에 대하여 보고하고 있다(비특허 문헌 2).
WO2008/066151호 공보 WO2009/145219호 공보
Fusheng Yang et al. , J. Biol. Chem. 2005, Feb 18; 280(7) 5892-5901 Rajeshwar Narlawar et al. , ChemMedChem 2008, 3, 165-172
이상의 문헌에 기재되어 있는 바와 같이, 커큐민의 유도체는 알츠하이머병의 근본 치료약의 유력한 후보가 될 수 있다. 이와 같은 기술적 배경 하에서, 본 발명은, 알츠하이머병의 신규한 치료 수단을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 공지의 화합물과는 다른 신규 화합물의 창제(創製)에 성공하여, 상기 화합물이 우수한 약리 활성을 가지는 것을 지견하고, 또한 검토를 거듭하여 본 발명을 완성했다.
본 발명자들은, 상기 문제점을 해결하기 위해 검토를 거듭한 결과, 커큐민의 1,3-디카르보닐 부분을 피라졸환으로 치환하고, 양단의 4-하이드록시-3-메톡시페닐기 중 적어도 한쪽을 다른 치환기로 치환하여 유도체를 합성하고, 이 커큐민 유도체가 강한 타우 응집 억제 작용을 가지는 것을 발견하였다. 또한, 이 유도체의 뇌내 이행성이 높은 것과, 이 유도체가 β세크레타제 저해 작용과 Aβ 응집 억제 작용 등을 가지는 것을 발견하였다.
루크민의 1,3-디카르보닐 부분을 피라졸환으로 치환한 커큐민 유도체는, 비특허 문헌 2 등에 기재되어 있다. 또한, 커큐민의 양단의 4-하이드록시-3-메톡시페닐기의 한쪽을 다른 치환기로 치환한 유도체는, 특허 문헌 1 및 2 등에 기재되어 있다. 그러나, 피라졸환을 가지고, 또한 양단의 4-하이드록시-3-메톡시페닐기 중 적어도 한쪽을 다른 치환기로 치환한 커큐민 유도체는, 공지 문헌에 개시되어 있지 않은 신규한 화합물이다.
커큐민의 유도체가 타우 응집 억제 작용을 가지는 것은 비특허 문헌 2에 기재되어 있다. 그러나, 이 문헌에서는, 피라졸환의 1번 위치의 질소에 다양한 기를 도입하고 있고, 그 도입된 기에 의해, 각 유도체의 타우 응집 억제 작용은 크게 변화하고 있다. 한편, 양 단의 벤젠환에 대하여 변경이 행해지지 않고 있으며, 합성된 유도체는, 모두 커큐민과 마찬가지로 4-하이드록시-3-메톡시페닐기를 가지고 있다. 이러한 사실로부터, 비특허 문헌 2를 읽은 당업자는, 피라졸환의 도입기가 타우 응집 억제 작용에 중요한 역할을 하고 있는 한편, 양단의 4-하이드록시-3-메톡시페닐기는 타우 응집 억제 작용과는 무관한 것으로 생각하여, 상기 4-하이드록시-3-메톡시페닐기를 다른 치환기로 치환하고자 시도하지는 않았다.
본 발명은, 이상의 지견에 따라 완성된 것이다.
즉, 본 발명은, 이하의 발명에 관한 것이다.
[1] 하기 일반식(I)
[화학식 1]
Figure 112013102541348-pct00001
[식 중, R은 수소, 치환기를 가질 수도 있는 쇄상(鎖狀) 또는 환상(環狀)의 탄화수소기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기를 나타내고, Ar1 및 Ar2는 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 가질 수도 있는 동소환기 또는 복소환기를 나타낸다. 단, R이 수소이고, Ar1 및 Ar2가 모두 4-하이드록시-3-메톡시페닐기인 것을 제외함]으로 표시되는 화합물 또는 그 염.
[2] 상기 일반식(I)에 있어서 R이 수소인 것을 특징으로 하는 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[3] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 치환기를 가질 수도 있는 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1]또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[4] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 치환기를 가질 수도 있는 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[5] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기로 치환된 C1-3 알킬옥시기를 가지는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 디알킬아미노기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[6] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 테트라하이드로퓨란-3-일메톡시기, 테트라하이드로퓨란-2-일메톡시기, 2-(피페리딘-1-일)에톡시기, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시기, 2-(4-벤질피페라지노)에톡시기, 2-모르폴리노에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기, β-D-글루코피라노실옥시기, 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에톡시기, 2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]에톡시기, 또는 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시기를 가지는 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[7] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-(β-D-글루코피라노실)옥시-2-메톡시페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-벤질피페라지노)에톡시]-4-메톡시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디메틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-피롤리디노에톡시)페닐기, 또는 4-디에틸아미노-2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[8] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 피리딘-2-일메톡시기, 피리딘-3-일메톡시기, 피리딘-4-일메톡시기, 또는 1-피롤릴메톡시기를 가지는 페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[9] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, 4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-모르폴리노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-피롤리디노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-하이드록시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 5-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-니트로-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 또는 2-메톡시-2-(1-피롤릴메톡시)페닐기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[10] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar2가, 치환기를 가질 수도 있는 2환성의 동소환기 또는 복소환기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[11] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar2가, 치환기를 가질 수도 있는 2환성의 복소환기인 것을 특징으로 하는 상기 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염.
[12] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar2가, 인돌-2-일기, 인돌-3-일기, 인돌-4-일기, 인돌-5-일기, 인돌-6-일기, 인돌-7-일기, 벤조트리아졸-5-일기, 벤조이미다졸-5-일기, 퀴녹살린-6-일기, 벤조퓨란-2-일기, 벤조티오펜-2-일기, 1H-인다졸-5-일기, 7-아자인돌-3-일기, 퀴놀린-2-일기, 퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-8-일기, 1,4-벤조디옥산-6-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 크로몬-3-일기, 쿠마린-6-일기, 7-메톡시쿠마린-4-일기, 또는 4-메톡시쿠마린-6-일기인 것을 특징으로 하는 상기 [11]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[13] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar2가, 메틸기, 에틸기, 벤질기, 아세틸기, 벤조일기, tert-부톡시카르보닐기, 메틸술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 하이드록시기, 또는 니트로기를 가지는 2환성의 복소환기인 것을 특징으로 하는 상기 [11]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[14] 상기 일반식(I)에 있어서 Ar2가, 1-메틸-인돌-6-일기, 1-메틸인돌-2-일기, 1-메틸인돌-3-일기, 1-에틸인돌-6-일기, 1-벤질인돌-3-일기, 1-벤질인돌-6-일기, 1-아세틸인돌-3-일기, 1-아세틸인돌 6-일기, 1-벤조일인돌-3-일기, 1-tert-부톡시카르보닐인돌 5-일기, 1-메틸술포닐인돌-3-일기, 1-메틸술포닐인돌-6-일기, 1-p-톨루엔술포닐인돌-3-일기, 1-p-톨루엔술포닐인돌-6-일기, 4-하이드록시인돌-3-일기, 또는 4-니트로인돌-3-일기인 것을 특징으로 하는 상기 [11]에 기재된 화합물 또는 그 염.
[15] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 타우 응집 억제제.
[16] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 β-세크레타제 저해제.
[17] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 아밀로이드 β단백질 응집 억제제.
[18] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
[19] 타우, β-세크레타제, 또는 아밀로이드 β단백질이 관여하는 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 [18]에 기재된 의약 조성물.
[20] 알츠하이머병의 예방 또는 치료를 위해 사용되는 것을 특징으로 하는 상기 [18]에 기재된 의약 조성물.
[21] 상기 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염 및 1 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 배합한 것을 특징으로 하는 경구 또는 비경구 제제.
[22] 하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물 또는 그 염.
[화학식 2]
Figure 112013102541348-pct00002
[식 중, Ar3 및 Ar4는 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 가질 수도 있는 동소환기 또는 복소환기를 나타낸다(단, (i) Ar3가, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, Ar4가, 2번 위치에 전자 흡인성기를 가지는 치환기를 가질 수도 있는 페닐기, 치환기를 가질 수도 있는 1H-인돌-2-일기, 1H-인돌-3-일기, 1H-인돌-4-일기, 1H-인돌-5-일기, 1H-인돌-6-일기, 또는 1H-인돌-7-일기인 것, 및 (ii) Ar3가, 수산기, 메톡시기, 또는 아세톡시기에 의해 치환될 수도 있는 페닐기이며, Ar4가, 페닐기, 4-클로로페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 3-하이드록시페닐기, 4-아세틸아미노페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,3-디메톡시페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 2,6-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 3,4-디하이드록시페닐기, 3-플루오로-4-하이드록시페닐기, 2-하이드록시-5-메톡시페닐기, 3-하이드록시-4-메톡시페닐기, 3-하이드록시-5-메톡시페닐기, 3-메톡시-4-니트로페닐기, 4-아세톡시-3-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노-3-메톡시페닐기, 4-하이드록시-3-니트로페닐기, 2-메톡시나프탈렌-1-일기, 6-메톡시나프탈렌-2-일기, 1H-피롤-2-일기, 피리딘-2-일기, 1H-이미다졸-2-일기, 1-메틸-1H-피롤-2-일기, 9-에틸-9 H-카르바졸-3-일기, 1-메틸-1H-인돌-3-일기, 1H-인돌-3-일기, 1H-인돌-5-일기, 또는 1H-인돌-6-일기인 것을 제외함)].
본 발명의 화합물은, 타우 응집 억제 작용, β세크레타제 저해 작용, Aβ 응집 억제 작용 등을 가지고, 또한, 뇌내 이행성도 높으므로, 알츠하이머병 등의 치료약으로서 유용하다.
도 1은 약리 시험예 1에서 제작한 티오플라빈 S 샘플의 전자 현미경 사진이다. 좌측 도면은 DMSO만을 첨가한 경우의 결과, 중앙의 도면은 0.1μM의 실시예 2의 화합물을 첨가한 경우의 결과, 우측 도면은 1μM의 실시예 2의 화합물을 첨가한 경우의 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 화합물 및 실시예 2의 (2)의 화합물에서의 경구 투여시의 혈중 농도 추이를 나타낸 도면이다.
도 3은 실시예 2의 화합물을 투여한 마우스의 뇌내에서의 불용성 및 가용성 Aβ1-42량을 나타낸 도면이다. 좌측 도면이 불용성 Aβ1-42량을 나타내고, 우측 도면이 가용성 Aβ1-42량을 나타낸다.
도 4는 실시예 2의 화합물을 투여한 마우스의 뇌내에서의 불용성 타우량을 나타낸 도면이다.
이하에서, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 일반식(I)에서의 R은, 수소, 치환기를 가질 수도 있는 쇄상 또는 환상의 탄화수소기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기를 나타내고, 바람직하게는 수소를 나타낸다. 상기 쇄상 또는 환상의 탄화수소기로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등의 알킬기(바람직하게는 C1 -6), 비닐기 등의 알케닐기(바람직하게는 C1 -6), 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기(바람직하게는 C6 -12) 등을 예시할 수 있다. 상기 복소환기로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 1∼3개의 산소 원자, 유황 원자, 질소 원자를 포함하는 복소환기 등이 있고, 구체적으로는, 예를 들면, 피롤릴기, 피롤리닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기 등이 있다. 또한, 상기 치환기로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기(바람직하게는 C1 -6), 벤질기 등의 아르알킬기(바람직하게는 C7 -10), 아세틸기, 벤조일기 등의 아실기(바람직하게는 C2 -7), tert-부톡시카르보닐기 등의 알킬카르보닐기(바람직하게는 C2-7), 메틸술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 알킬술포닐기(바람직하게는 C1 -6), 하이드록시기, 니트로기 등을 예시할 수 있다.
상기 일반식(I)에 있어서 Ar1 및 Ar2는 동일하거나 또는 상이하며, 치환기를 가질 수도 있는 동소환기 또는 복소환기를 나타낸다. "동소환기"로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 비닐기, 페닐기, 나프틸기 등을 예시할 수 있다. "복소환기"로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않고, 피롤릴기, 피롤리닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 퓨릴기, 티에닐기, 옥사졸릴기 등을 예시할 수 있다. "2환성의 동소환기"로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 나프틸기 등을 예시할 수 있다. 또한, 상기 치환기로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등의 알킬기(바람직하게는 C1 -6), 벤질기 등의 아르알킬기(바람직하게는 C7 -10), 아세틸기, 벤조일기 등의 아실기(바람직하게는 C2 -7), tert-부톡시카르보닐기 등의 알킬카르보닐기(바람직하게는 C2 -7), 메틸술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등의 알킬술포닐기(바람직하게는 C1 -6), 하이드록시기, 니트로기 등을 예시할 수 있다.
Ar1은, 바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 페닐기를 나타낸다. 여기서, 페닐기의 치환기로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, (1) 치환기를 가질 수도 있는 C1 -3 알킬옥시기, (2) 치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기, (3) 2치환 아미노기(2개의 치환기는 함께 이루어져 환을 형성할 수도 있다), (4) 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기, (5) 브롬 원자, (6) 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 알키닐기, (7) 니트로기, (8) 아실기, (9) 알킬카르보닐아미노기, 술포닐기, 술피닐기, 술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
(1) 치환기를 가질 수도 있는 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 C1 -3 알킬옥시기"로서는, (1a) 치환기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기, (1b) 치환기를 가질 수도 있는시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기, (1c) 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기, (1d) 치환기를 가질 수도 있는 아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기, (1e) 치환기를 가질 수도 있는 디알킬아미노기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기, (1f) 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기, (1g) 치환기를 가질 수도 있는 알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기 등을 예시할 수 있다.
(1a) 치환기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 테트라하이드로퓨란-3-일메톡시기, 테트라하이드로퓨란-2-일메톡시기, 2-(피페리딘-1-일)에톡시기, 2-(4-메틸피페라지노)에톡시기, 2-(4-벤질피페라지노)에톡시기, 2-모르폴리노에톡시기, 2-피롤리디노에톡시기, β-D-글루코피라노실옥시기, 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]에톡시기, 2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]에톡시기, 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에톡시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 헤테로시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-(β-D-글루코피라노실)옥시-2-메톡시페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-벤질피페라지노)에톡시]-4-메톡시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디메틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-피롤리디노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기 등을 예시할 수 있다.
(1b) 치환기를 가질 수도 있는시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 시클로헥실메톡시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 시클로알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 4-시클로헥실메톡시-2-메톡시페닐기, 2-시클로헥실메톡시-4-하이드록시페닐기, 2-시클로헥실메톡시-3-플루오로페닐기, 2-시클로헥실메톡시-5-플루오로페닐기, 5-클로로-2-시클로헥실메톡시페닐기, 2,4-디(시클로헥실메톡시)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(1c) 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 피리딘-2-일메톡시기, 피리딘-3-일메톡시기, 피리딘-4-일메톡시기, 1-피롤릴메톡시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-모르폴리노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-피롤리디노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-하이드록시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 5-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-니트로-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-2-(1-피롤릴메톡시)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(1d) 치환기를 가질 수도 있는 아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 페네틸옥시기, 벤질옥시기, 1-나프틸메톡시기, 디페닐메톡시기, 4-메톡시벤질옥시기, 2-클로로-6-플루오로벤질옥시기, 2,4-디클로로벤질옥시기, 4-tert-부틸벤질옥시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 아릴기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 2-메톡시-4-페네틸옥시페닐기, 4-벤질옥시-2-메톡시페닐기, 4-(1-나프틸메톡시)-2-메톡시페닐기, 4-디페닐메톡시-2-메톡시페닐기, 2-벤질옥시-4-하이드록시페닐기, 2-벤질옥시-4-클로로페닐기, 2-벤질옥시-3-플루오로페닐기, 2-벤질옥시-3,5-디클로로페닐기, 5-벤질옥시-2-니트로페닐기, 5-(4-메톡시벤질옥시)-2-니트로페닐기, 5-(2-클로로-6-플루오로 벤질옥시)-2-니트로페닐기, 5-(2,4-디클로로벤질옥시)-2-니트로페닐기, 5-(4-tert-부틸벤질옥시)-2-니트로페닐기, 4-벤질옥시-2-브로모페닐기, 4-벤질옥시-2-페닐페닐기, 2-벤질옥시-5-브로모페닐기, 2-벤질옥시-5-페닐페닐기, 2-벤질옥시-5-(인돌-6-일)페닐기, 2-벤질옥시-4-디메틸아미노페닐기, 2-벤질옥시-4-디에틸아미노페닐기, 4-디에틸아미노-2-(4-메톡시벤질옥시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-클로로-6-플루오로 벤질옥시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2,4-디클로로벤질옥시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(4-tert-부틸벤질옥시)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(1e) 치환기를 가질 수도 있는 디알킬아미노기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 디알킬아미노기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 2-디메틸아미노에톡시기, 3-디메틸아미노프로폭시기, 2-디메틸아미노-1-메틸에톡시기, 2-디메틸아미노-1-메틸에톡시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 디알킬아미노기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 4-(3-디메틸아미노프로폭시)페닐기, 2-클로로-4-(3-디메틸아미노에톡시)페닐기, 2-브로모-5-(3-디메틸아미노에톡시)페닐기, 2-(2-디메틸아미노에톡시)-4-메톡시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-디메틸아미노-1-메틸에톡시)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(1f) 치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 메톡시에톡시기, 벤질옥시 에톡시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 알킬옥시기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 2-메톡시-4-메톡시에톡시페닐기, 2-벤질옥시 에톡시-4-메톡시페닐기 등을 예시할 수 있다.
(1g) 치환기를 가질 수도 있는 알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기"로서는, 이소프로폭시기, 2-메틸프로폭시기, 3-메틸-2-부테닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 알킬기로 치환된 C1 -3 알킬옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 4-하이드록시-2-이소프로폭시페닐기, 4-이소프로폭시-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-(2-메틸프로폭시)페닐기, 3-플루오로-2-(2-메틸프로폭시)페닐기, 2,5-디(2-메틸프로폭시)페닐기, 2,4-디(2-메틸프로폭시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-이소프로폭시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(2) 치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기
"치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기"로서는, 페녹시기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 아릴옥시기를 가지는 페닐기"로서는, 2-페녹시페닐기, 3-페녹시페닐기, 4-페녹시페닐기 등을 예시할 수 있다.
(3) 2치환 아미노기
"2치환 아미노기"로서는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 예시할 수 있으며, "2치환 아미노기" 중, 2개의 치환기가 함께 이루어져 환을 형성한 기로서는, 이미다졸-1-일기, 피라졸-1-일기, 트리아졸-2-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 4-벤질피페리딘-1-일기, 모르폴린-4-일기, 피페라진-1-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 4-벤질피페라진-1-일기, 4-페닐피페라진-1-일기, 4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일기, 4-(메틸술포닐)피페라진-1-일기, 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일기, 1,4-디아제판-1-일기, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일기, 4-벤질-1,4-디아제판-1-일기, 4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일기 등을 예시할 수 있다.
"2치환 아미노기(2개의 치환기는 함께 이루어져 환을 형성할 수도 있음)를 가지는 페닐기"로서는, 4-디메틸아미노페닐기, 4-디메틸아미노-2-메톡시페닐기, 4-디에틸아미노-2-하이드록시페닐기, 4-디에틸아미노-2-메톡시페닐기, 2-디메틸아미노페닐기, 4-브로모-2-디메틸아미노페닐기, 5-브로모-2-디메틸아미노페닐기, 2-디메틸아미노-5-트리플루오로메틸페닐기, 2-디메틸아미노-4-페닐페닐기, 2-디메틸아미노-5-페닐페닐기, 4-디메틸아미노-3-메톡시페닐기, 4-디메틸아미노-2-니트로페닐기, 4-디메틸아미노-2-클로로페닐기, 4-디메틸아미노-2-메톡시메톡시페닐기, 4-디메틸아미노-2-트리플루오로메틸페닐기, 5-디메틸아미노-2-니트로페닐기, 2-벤조일옥시-4-디에틸아미노페닐기, 4-디에틸아미노-2-에톡시카르보닐옥시페닐기, 4-디에틸아미노-2-에틸아미노카르보닐옥시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-하이드록시에톡시)페닐기, 4-(이미다졸-1-일)페닐기, 4-(피라졸-1-일)페닐기, 4-(트리아졸-2-일)페닐기, 4-(피롤리딘-1-일)페닐기, 4-(피페리딘-1-일)페닐기, 4-(모르폴린-4-일)페닐기, 4-(피페라진-1-일)페닐기, 4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐기, 4-(4-벤질피페라진-1-일)페닐기, 2-(피롤리딘 1-일)페닐기, 2-(피페리딘-1-일)페닐기, 2-(모르폴린-4-일)페닐기, 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]페닐기, 2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]페닐기, 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐기, 2-브로모-4-(피페리딘-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(4-벤질피페리딘-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(모르폴린-4-일)페닐기, 2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(4-벤질피페라진-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(4-페닐피페라진-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(피롤리딘-1-일)페닐기, 2-브로모-4-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]페닐기, 2-브로모-4-(피페라진-1-일)페닐기, 2-브로모-4-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]페닐기, 2-브로모-4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐기, 4-(1,4-디아제판-1-일)페닐기, 4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐기, 4-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)페닐기, 4-[4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐기, 2-브로모-4-(1,4-디아제판-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐기, 2-브로모-4-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)페닐기, 2-브로모-4-[4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐기, 5-하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)페닐기, 5-하이드록시-2-(피페리딘-1-일)페닐기, 5-하이드록시-2-(모르폴린-4-일)페닐기, 2-(4-벤질피페리딘-1-일)-5-하이드록시페닐기, 5-하이드록시-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐기, 5-하이드록시-2-(피페라진-1-일)페닐기, 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일]-5-하이드록시페닐기, 5-하이드록시-2-(4-페닐피페라진-1-일)페닐기, 5-하이드록시-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐기, 2-(1,4-디아제판-1-일)-5-하이드록시페닐기, 5-하이드록시페닐-2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)기, 2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-5-하이드록시페닐기, 2-[4-(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-하이드록시페닐기, 5-브로모-2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]페닐기 등을 예시할 수 있다.
(4) 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기
"치환기를 가질 수도 있는 아릴기"로서는, 페닐기, 2-메틸페닐기, 2-에톡시페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 예시할 수 있고, "치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기"로서는, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 이미다졸-1-일기, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일기, 4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일기, 5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일기, 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일기, 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일기, 1-에톡시카르보닐메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일기, 1-에톡시카르보닐메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일기, 1H-벤즈이미다졸-1-일기, 1H-테트라졸-5-일기, 1-벤질-1H-테트라졸-5-일기, 1-에톡시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-일기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 아릴기 또는 치환기를 가질 수도 있는 헤테로아릴기를 가지는 페닐기"로서는, 2-페닐페닐기, 3-페닐페닐기, 4-페닐페닐기, 5-하이드록시-2-페닐페닐기, 5-플루오로-2-페닐페닐기, 5-클로로-2-페닐페닐기, 5-하이드록시-2-(2-메틸페닐)페닐기, 2-(2-에톡시페닐)-5-하이드록시페닐기, 2-(1-나프틸)페닐기, 2-(2-나프틸)페닐기, 5-하이드록시-2-(1-나프틸)페닐기, 2-(2-피리딜)페닐기, 2-(3-피리딜)페닐기, 2-(4-피리딜)페닐기, 4-(2-피리딜)페닐기, 4-(이미다졸-1-일)페닐기, 4-(1H-벤즈이미다졸-1-일)페닐기, 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐기, 2-(4-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐기, 2-(5-에톡시카르보닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐기, 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐기, 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐기, 2-(1-에톡시카르보닐메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐기, 2-(1-에톡시카르보닐메틸-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)페닐기, 2-(1H-테트라졸-5-일)페닐기, 2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)페닐기, 2-(1-에톡시카르보닐메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(5) 브롬 원자
"브롬 원자를 가지는 페닐기"로서는, 2-브로모페닐기, 3-브로모페닐기, 4-브로모페닐기, 2-브로모-3-하이드록시페닐기, 2-브로모-4-하이드록시페닐기, 2-브로모-5-하이드록시페닐기, 2-브로모-5-메톡시페닐기, 2-브로모-5-메톡시메톡시페닐기, 4-브로모-2-플루오로페닐기, 5-브로모-2-플루오로페닐기, 2-브로모-4-하이드록시-5-메톡시페닐기, 2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐기, 2,4-디브로모-5-하이드록시페닐기, 2,3-디브로모-4-하이드록시-5-메톡시페닐기 등을 예시할 수 있다.
(6) 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 알키닐기
"치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 알키닐기"로서는, 이소프로필기, 하이드록시메틸기, n-프로필기, 2-시클로프로필에틸기, 2-(메톡시메틸)에틸기, 2-(디메틸아미노메틸)에틸기, 2-(디에틸아미노메틸)에틸기, 페네틸기, 2-(피리딘-2-일)에틸기, 2-(피리딘-3-일)에틸기, 2-(피리딘-4-일)에틸기, 2-메틸에테닐기, 2-시클로프로필에테닐기, 2-(메톡시메틸)에테닐기, 2-(디메틸아미노메틸)에테닐기, 2-(디에틸아미노메틸)에테닐기, 스티릴기, 2-(피리딘-2-일)에테닐기, 2-(피리딘-3-일)에테닐기, 2-(피리딘-4-일)에테닐기, 1-프로피닐기, 시클로프로필에티닐기, 메톡시메틸에티닐기, 2-(디메틸아미노메틸)에티닐기, 2-(디에틸아미노메틸)에티닐기, 페닐에티닐기, 피리딘-2-일에티닐기, 피리딘-3-일에티닐기, 피리딘-4-일에티닐기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 알키닐기를 가지는 페닐기"로서는, 4-이소프로필페닐기, 2-(하이드록시메틸)페닐기, 2-메톡시-4-(n-프로필)페닐기, 4-(2-시클로프로필에틸)-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-[2-(메톡시메틸)에틸]페닐기, 4-[2-(디메틸아미노메틸)에틸]-2-메톡시페닐기, 4-[2-(디에틸아미노메틸)에틸]-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-페네틸페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-2-일)에틸]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-3-일)에틸]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-4-일)에틸]페닐기, 2-스티릴페닐기, 2-메톡시-4-(2-메틸에테닐)페닐기, 4-(2-시클로프로필에테닐)-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-[2-(메톡시메틸)에테닐]페닐기, 4-[2-(디메틸아미노메틸)에테닐]-2-메톡시페닐기, 4-[2-(디에틸아미노메틸)에테닐]-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-스티릴페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-2-일)에테닐]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-3-일)에테닐]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-4-일)에테닐]페닐기, 2-메톡시-4-(1-프로피닐)페닐기, 4-(2-시클로프로필에티닐)-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-[2-(메톡시메틸)에티닐]페닐기, 4-[2-(디메틸아미노메틸)에티닐]-2-메톡시페닐기, 4-[2-(디에틸아미노메틸)에티닐]-2-메톡시페닐기, 2-메톡시-4-(페닐에티닐)페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-2-일)에티닐]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-3-일)에티닐]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피리딘-4-일)에티닐]페닐기 등을 예시할 수 있다.
(7) 니트로기
"니트로기를 가지는 페닐기"로서는, 2-니트로페닐기, 4-하이드록시-3-니트로페닐기, 3-메톡시-4-니트로페닐기, 5-메톡시-2-니트로페닐기, 5-메톡시메톡시-2-니트로페닐기, 5-플루오로-2-니트로페닐기, 5-하이드록시-2-니트로페닐기, 5-클로로-2-니트로페닐기, 2-클로로-5-니트로페닐기, 4,5-디메톡시-2-니트로페닐기 등을 예시할 수 있다.
(8) 아실기
"아실기를 가지는 페닐기"로서는, 2-하이드록시카르보닐페닐기, 3-하이드록시카르보닐페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 3-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 2-디메틸아미노카르보닐페닐기, 3-(디-n-프로필아미노카르보닐)페닐기 등을 예시할 수 있다.
(9) 알킬카르보닐아미노기 등
알킬카르보닐아미노기, 술포닐기, 술피닐기, 또는 술포닐옥시기를 가지는 페닐기도, 상기 "치환기를 가질 수도 있는 페닐기"에 포함된다.
상기 (1)∼(9)의 치환기의 개수는 특별히 한정되지 않고, 동종 또는 이종의 치환기가 복수 개 도입될 수도 있지만, 1개의 치환기가 도입되어 있는 것이 바람직하다. 또한, 상기 (1)∼(9)의 치환기의 페닐기 상의 위치도 특별히 한정되지 않으며, 오르토 위치, 메타 위치, 파라 위치의 어디에 도입되어 있어도 되지만, 파라 위치에 도입되어 있는 것이 바람직하다. Ar1에 의해 표시되는 페닐기는, 상기 (1)∼(9)의 치환기 이외에도, 하이드록시기, 메톡시기, 브롬 원자 이외의 할로겐 원자 등의 치환기를 가질 수도 있다.
상기 일반식(I)에서의 Ar2는, 바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 동소환기 또는 복소환기를 나타내고, 더욱 바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 2환성의 동소환기 또는 복소환기를 나타내고, 가장 바람직하게는 치환기를 가질 수도 있는 2환성의 복소환기를 나타낸다.
"2환성의 복소환기"로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 인돌-2-일기, 인돌-3-일기, 인돌-4-일기, 인돌-5-일기, 인돌-6-일기, 인돌-7-일기, 벤조트리아졸-5-일기, 벤조이미다졸-5-일기, 퀴녹살린-6-일기, 벤조퓨란-2-일기, 벤조티오펜-2-일기, 1H-인다졸-5-일기, 7-아자인돌-3-일기, 퀴놀린-2-일기, 퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-8-일기, 1,4-벤조디옥산-6-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 크로몬-3-일기, 쿠마린-6-일기, 7-메톡시쿠마린-4-일기, 4-메톡시쿠마린-6-일기 등을 예시할 수 있다. 2환성의 복소환기의 치환기로서는, 메틸기, 에틸기, 벤질기, 아세틸기, 벤조일기, tert-부톡시카르보닐기, 메틸술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 하이드록시기, 니트로기 등을 예시할 수 있다.
"치환기를 가질 수도 있는 2환성의 복소환기"로서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 무치환의 2환성의 복소환기 외에, 예를 들면, 1-메틸-인돌-6-일기, 1-메틸인돌-2-일기, 1-메틸인돌-3-일기, 1-에틸인돌-6-일기, 1-벤질인돌-3-일기, 1-벤질인돌-6-일기, 1-아세틸인돌-3-일기, 1-아세틸인돌-6-일기, 1-벤조일인돌-3-일기, 1-tert-부톡시카르보닐인돌-5-일기, 1-메틸술포닐인돌-3-일기, 1-메틸술포닐인돌-6-일기, 1-p-톨루엔술포닐인돌-3-일기, 1-p-톨루엔술포닐인돌-6-일기, 4-하이드록시인돌-3-일기, 4-니트로인돌-3-일기 등, 알킬기(예를 들면, C1 -6 등), 아르알킬기(예를 들면, C7 -10 등), 아실기(예를 들면, C2 -10 등), 하이드록실기, 니트로기 등으로 치환된 2환성의 복소환기를 예시할 수 있다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은, 타우 응집 억제 작용 등의 점으로부터, 다음과 같은 구조를 취하는 것이 바람직하다.
상기 일반식(I)에 있어서 Ar1은, 특히 바람직하게는, 상기 치환기(1)를 가지는 페닐기이며, 보다 바람직하게는, 상기 치환기(1a) 또는 치환기(1c)를 가지는 페닐기이며, 더욱 바람직하게는, 2-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기이다.
상기 일반식(I)에 있어서 Ar2는, 특히 바람직하게는, 치환기를 가질 수도 있는 인돌-2-일기, 치환기를 가질 수도 있는 인돌-3-일기, 치환기를 가질 수도 있는 인돌-4-일기, 치환기를 가질 수도 있는 인돌-5-일기, 치환기를 가질 수도 있는 인돌-6-일기, 치환기를 가질 수도 있는 인돌-7-일기, 치환기를 가질 수도 있는 벤조트리아졸-5-일기, 치환기를 가질 수도 있는 벤조이미다졸-5-일기, 치환기를 가질 수도 있는 퀴녹살린-6-일기, 치환기를 가질 수도 있는 벤조퓨란-2-일기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 벤조티오펜-2-일기이며, 보다 바람직하게는, 인돌-2-일기, 인돌-3-일기, 인돌-6-일기, 1-메틸-인돌-6-일기, 벤조트리아졸-5-일기, 벤조이미다졸-5-일기, 퀴녹살린-6-일기, 벤조퓨란-2-일기, 또는 벤조티오펜-2-일기이며, 더욱 바람직하게는, 인돌-6-일기이다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 염도, 본 발명에 포함된다. 이와 같은 염으로서는, 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 예를 들면, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 등의 할로겐화 수소산염; 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등의 무기산염; 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 주석산염, 푸마르산염 등의 유기 카르본산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄 술폰산염, 벤젠 술폰산염, 톨루엔 술폰산염, 캄포르 술폰산염 등의 유기 술폰산염; 아스파라긴산염, 글루타민산염 등의 아미노산염; 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 프로카인염, 피리딘염, 페네틸벤질아민염 등의 아민과의 염; 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염 등이 있으며, 바람직하게는 염산염, 옥살산염이다.
상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은, 예를 들면, Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172, 국제공개 2008/066151, 국제공개 2009/145219 등에 기재되어 있는 방법, 또는 이들을 조합한 방법 등을 참고로 하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 이하의 공정 1 및 공정 2에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112013102541348-pct00003
상기 식 중, Ar1 및 Ar2는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
공정 1은, 용매 및 촉매 존재 하에서, 일반식(A)으로 표시되는 알데히드와 일반식(B)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 일반식(C)으로 표시되는 디케톤을 얻는 공정이다. 일반식(C)으로 표시되는 디케톤 또는 그 염도 본 발명에 포함된다. 그리고, 상기 식 중에서는, 일반식(A)으로 표시되는 알데히드가 Ar1을 가지고, 일반식(B)으로 표시되는 화합물이 Ar2를 가지고 있지만, Ar2를 가지는 일반식(A)으로 표시되는 알데히드와 Ar1을 가지는 일반식(B)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 일반식(C)으로 표시되는 디케톤을 얻을 수도 있다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 아세트산 에틸, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭시드, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 등이 있다. 이들 용매는 단독 또는 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다 종류를 적절 비율 혼합하여 사용할 수도 있다.
사용되는 촉매도 특별히 한정되지 않고, 1급 아민 및 2급 아민 등의 염기를 예로 들 수 있고, 보다 구체적으로는, n-부틸아민, 에탄올아민, 피페리딘, 모르폴린 등을 예로 들 수 있다.
또한, 반응에 의해 생성되는 물을 포획하기 위해 수분 제거제(water scavenger)를 첨가할 수도 있다. 수분 제거제로서는, 알킬 붕산염, 알킬 인산염, 오르토에스테르 등을 예로 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 오르토포름산 트리메틸, 붕산 트리-n-부틸을 예로 들 수 있다.
일반식(A)으로 표시되는 알데히드와 일반식(B)으로 표시되는 화합물의 양비(質比)는 특별히 한정되지 않지만, 전자 1 몰에 대하여 후자를 0.5∼10 몰로 하는 것이 바람직하고, 0.5∼2 몰로 하는 것이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 0∼200 ℃로 하는 것이 바람직하고, 50∼100 ℃로 하는 것이 더욱 바람직하다.
반응 시간도 특별히 한정되지 않지만, 0.5∼48 시간으로 하는 것이 바람직하고, 1∼24 시간으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
공정 1에서 사용되는 일반식(A)으로 표시되는 알데히드나 일반식(B)으로 표시되는 화합물은, 시판품이나 공지의 방법(예를 들면, 국제 공개 2008/066151, 국제 공개 2009/145219에 기재되어 있는 방법)에 따라 합성된 것을 사용할 수 있다.
공정 2는, 용매 존재 하에서, 일반식(C)으로 표시되는 디케톤과 하이드라진 또는 그 유도체를 반응시켜, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다. 공정 2는, 목적으로 하는 화합물에 따라, 상기 일반식(C)으로 표시되는 디케톤과 하이드라진 또는 그 유도체(H2N-NHR로 나타내는 화합물 또는 그 염 등)를 반응시켜 얻어진 화합물에, 치환기를 부가하는 공정을 가질 수도 있다.
사용되는 하이드라진은 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 하이드라진 일수화물, 하이드라진 수용액, 무수 하이드라진, 하이드라진 아세트산염, 하이드라진 일염산염 또는 이들의 유도체 등이 있다.
사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 물 등의 프로톤성 용매나, 아세트산 에틸, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 염화 메틸렌, 클로로포름 등의 비프로톤성 용매 등이 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 필요에 따라 2종 또는 그 이상의 다종류를 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수도 있다.
일반식(C)으로 표시되는 디케톤과 하이드라진의 양비는 특별히 한정되지 않지만, 전자 1몰에 대하여 후자를 1∼50 몰로 하는 것이 바람직하고, 2∼10 몰로 하는 것이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 20∼120 ℃로 하는 것이 바람직하고, 50∼80 ℃로 하는 것이 더욱 바람직하다.
반응 시간도 특별히 한정되지 않지만, 1∼24 시간으로 하는 것이 바람직하고, 1∼6 시간으로 하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 투여할 수도 있고, 본 발명의 다른 1 이상의 화합물과 조합하여 투여할 수도 있으며, 본 발명의 화합물 이외의 1 이상의 화합물과 조합하여 투여할 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 1 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 배합한 제제로서 투여될 수도 있다. 유효 용량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 상이하지만, 통상 하루당, 0.01∼100 mg/kg 정도이며, 1∼50 mg/kg 정도가 더욱 바람직하다.
본 발명의 화합물을 유효 성분으로 하는 제를 투여하는 경우, 그 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 사용되는 방법에 의해 경구 투여일 수도 있고 비경구 투여일 수도 있다. 예를 들면, 정제, 산제(散劑), 과립제, 캡슐제, 액제, 유제, 엘릭시르제(elixir), 현탁제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로숀제 등의 경구 제제 또는 비경구 제제 등의 제로서 제제화하여, 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 타우 응집 억제 작용, β-세크레타제 저해 작용, Aβ 응집 억제 작용을 가지므로, 타우, β-세크레타제, 또는 Aβ가 관여하는 질환, 예를 들면, 알츠하이머병(가족성 알츠하이머병 및 고발성(孤發性) 알츠하이머병), 노년기 치매, 다운증, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 척수 측색 경화증, 당뇨병성 뉴로파시(neuropathy), 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증 등의 예방 및 치료에 유효하다. 이들 신경성 질환 중에서도, 특히 알츠하이머병의 예방 및 치료에 유효하다.
본 발명의 화합물은, 관용적으로 사용되고 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 액제, 유제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로숀제 등의 제로 제제화할 수 있다. 제제화에는 통상 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하여 통상적인 방법에 의해 제제화된다. 예를 들면, 경구 제제를 제조하기 위해서는, 본 발명의 결정 또는 비결정 화합물과 부형제, 나아가서는 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 동상적인 방법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 만든다. 이들 성분으로서는, 예를 들면, 대두유, 우지, 합성 글리세리드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산 옥틸도데실, 미리스틴산 이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 수크로오스 등의 당; 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분체, 정제 물 등이 있다.
부형제로서는, 예를 들면, 유당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정 셀룰로오스, 이산화 규소 등이 사용되고, 결합제로서는, 예를 들면, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 검, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락(shellac), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등이 사용되고, 붕괴제로서는, 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴 가루, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소 나트륨, 시트르산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘 등이 사용되고, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화 식물성유 등이 있고, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이 사용되고, 교미교취제로서는, 코코아 가루, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 가루 등이 사용된다. 이들의 정제·과립제에는, 당의, 그 외에 필요에 따라 적절하게 코팅해도 물론 상관없다. 또한, 시럽제, 유제, 엘릭시르제, 현탁제, 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때는, 본 발명의 화합물에, 필요에 따라 pH 조정제, 용해제, 유화제, 분산제, 등장화제 등, 용해 보조제, 안정화제 등을 더하여, 통상적인 방법에 의해 제제화한다. 외용제를 제조할 때 방법은 한정되지 않으며, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 제제화 시에 사용하는 기제 원료로서는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 각종 원료를 사용할 수 있다. 사용하는 기제 원료로서 구체적으로는, 예를 들면, 동식물유, 광물성유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료가 있고, 또한 필요에 따라 pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있지만, 본 발명에 따른 외용제의 기제 원료는 이들로 한정되지 않는다. 또한, 필요에 따라 분화 유도 작용을 가지는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 활성화제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 그리고, 상기 기제 원료의 첨가량은, 통상적으로 외용제의 제조 시에 설정되는 농도가 되는 양이다.
본 발명의 화합물은, 타우, β-세크레타제, 또는 Aβ가 관여하는 질환의 치료 방법에 이용할 수 있다. 구체적인 방법으로서는, 하기의 (a)∼(c)를 예시할 수 있다.
(a) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, 타우가 관여하는 질환의 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 타우가 관여하는 질환의 치료 방법.
(b) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, β-세크레타제가 관여하는 질환의 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 β-세크레타제가 관여하는 질환의 치료 방법.
(c) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, Aβ가 관여하는 질환의 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 Aβ가 관여하는 질환의 치료 방법.
본 발명의 화합물은, 타우의 응집 억제 방법, β-세크레타제의 저해 방법, Aβ의 응집 억제 방법에도 이용할 수 있다. 구체적인 방법으로서는, 하기의 (d)∼(i)를 예시할 수 있다.
(d) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, 사람에게 투여하고, 사람 생체 내의 타우의 응집을 억제하는 공정을 포함하는 타우의 응집 억제 방법.
(e) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, 타우와 접촉시키는 공정을 포함하는 타우의 응집 억제 방법.
(f) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, 사람에 투여하고, 사람 생체 내의 β-세크레타제를 저해하는 공정을 포함하는 β-세크레타제의 저해 방법.
(g) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, β-세크레타제와 접촉시키는 공정을 포함하는 β-세크레타제의 저해 방법.
(h) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, 사람에 투여하고, 사람 생체 내의 Aβ의 응집을 억제하는 공정을 포함하는 Aβ의 응집 억제 방법.
(i) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 또는 그 염을, Aβ와 접촉시키는 공정을 포함하는 Aβ의 응집 억제 방법.
그리고, 상기에 있어서, 염은 약리학적으로 허용되는 염이면 된다.
[실시예]
이하에서, 실시예 등에 따라 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되지 않고, 본 발명의 기술적 사상 내에서 당 분야에 있어서 통상적인 지식을 가지는 사람에 의하여, 많은 변형이 가능하다.
그리고, 하기와 같이, 일반식(I)의 R = 수소 원자로 표시되는 구조를 가지는 실시예 중의 합성 화합물은 1H NMR의 측정 조건에 따라서는, 일반식(I)과 일반식(I')의 호변이성체(互變異性體)로서 검출되고, 일반식(I)과 일반식(I')은 동일 물질이다. 따라서, 실시예 중의 합성 화합물은 일반식(I)과 일반식(I')의 어느 하나에 의해서도 명명할 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112013102541348-pct00004
하기 일반식(II)으로 표시되는 화합물은, 상기 일반식(C)으로 표시되는 화합물에 상당하며, 본 발명에 포함되는 합성 중간체이다. 일반식(II)으로 표시되는 화합물은, 케톤형과 에놀형의 호변이성이 있지만 동일 물질이다. 따라서, 일반식(II), 일반식(II'), 및 일반식(II")의 어느 하나에 의해서도 명명할 수 있다. 또한, 융점에 대해서는, 결정계나 불순물의 혼입 정도에 따라서, 실시예 중에서 나타낸 수치와 다른 수치를 나타낼 가능성이 있다.
[화학식 5]
Figure 112013102541348-pct00005
[실시예 1] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 6]
Figure 112013102541348-pct00006
(1) 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드의 합성
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 24.5 g(161 ㎜ol)을 N-메틸피롤리돈 160 mL에 용해시키고, 실온에서 탄산 세슘 63 g(0.19 mol) 및 테트라하이드로푸르푸릴브로미드 40 g(0.24 mol)을 더하여, 80℃에서 22시간 교반했다. 얻어진 반응 용액에 빙랭 하에서, 물(800 mL)을 더하여, 디에틸에테르(500 mL×3회)로 추출했다. 결합된 유기층(combined organic layer)을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 조(粗)생성물을 염기성 알루미나(헥산/아세트산 에틸=50/50→0/100)에 의해 정제함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 23.7 g(수율 62%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.7-2.0(m, 4H), 3.74(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.97(s, 3H), 4.10(m, 2H), 4.21(m, 1H), 6.64(ddd, J = 0.8, 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.71(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.71(d, J = 8.5 Hz, 1H), 10.27(d, J = 0.8 Hz, 1H). 융점 73.3℃.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-(1H-인돌-6-일)헥사-5-엔-2,4-디온 19.3 mg(85.0㎛ol) 및 산화 붕소 22 mg(0.32 ㎜ol)을 넣어 아세트산 에틸 0.4 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)과 붕산 트리이소프로필 32μL(0.14 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 18μL(0.18 ㎜ol)를 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(2 mL)을 첨가하여 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상(有機相)에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 10.2 mg(수율 27%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.7-2.0(m, 4H), 3.74(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.95(s, 3H), 4.05(m, 2H), 4.21(m, 1H), 6.00(s, 1H), 6.53(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.67(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.78(d, J = 16 Hz, 1H), 6.82(d, J = 16 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.78(d, J = 16 Hz, 1H), 7.93(d, J = 16 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 159-161 ℃, MS (ESI+) m/z 446.3 (M+1).
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
(1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 아세트산 4.5 mL에 용해시키고, 하이드라진 일수화물 0.45 g(9.0 ㎜ol)을 실온에서 첨가하여, 60℃에서 3시간 교반했다. 얻어진 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사(殘渣)에 대하여, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)한 후, 얻어진 고체를 유기용매로 세정함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 298 mg(수율 75%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.7-2.0(m, 4H), 3.74(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.92(s, 3H), 4.01(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21(m, 1H), 6.47(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.58(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.62(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(d, J = 17 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 218-220 ℃, MS (ESI+) m/z 442.2 (M+1).
[실시예 2] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 7]
Figure 112013102541348-pct00007
(1) 2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 8.00 g(52.6 ㎜ol), 탄산칼륨 14.5 g(105 ㎜ol) 및 2-클로로메틸피리딘 염산염 9.06 g(55.2 ㎜ol)을 N,N-디메틸포름아미드 53 mL로 용해하고, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응 용액에 실온에서 물 260 mL를 가한 후, 석출한 결정을 여과하여 취했다. 결정을 물로 세정한 후, 감압 하에서 건조하여, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.5 g(수율 82%)을 미회갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.97(s, 3H), 5.31(s, 2H), 6.74(ddd, J = 0.8, 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.28(d, J = 0.8 Hz, 1H). 융점 93.6℃.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 21 mg(85㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 12.4 mg(수율 32%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.95(s, 3H), 5.27(s, 2H), 6.00(s, 1H), 6.53(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.78(d, J = 16 Hz, 1H), 6.79(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.82(d, J = 16 Hz, 1H), 7.33(m, 1H), 7.44(dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.78(d, J = 16 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.93(d, J = 16 Hz, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 165-168 ℃, MS (ESI+) m/z 453.2 (M+1).
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.884 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 239 mg(수율 60%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.92(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.47(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.75(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 3H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.59(m, 2H), 7.59(br s, 1H), 7.84(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 237-239 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 3] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-하이드록시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 8]
Figure 112013102541348-pct00008
(1) 2-하이드록시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
2-클로로메틸피리딘 염산염 16.4 g(100 ㎜ol)을 물 50 mL에 용해하고, 클로로포름 50 mL를 가하였다. 이 용액에 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화한 후, 유기층을 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 아세토니트릴 250 mL를 가하여 2-클로로메틸피리딘의 아세토니트릴 용액을 얻었다. 2,4-디하이드록시벤즈알데히드 13.8 g(100 ㎜ol)을 아세토니트릴 250 mL에 용해시켜, 실온에서 탄산 세슘 32.5 g(100 ㎜ol)을 가하였다. 이 용액에 미리 조제한 2-클로로메틸피리딘아세토니트릴 용액을 50℃에서 4시간에 걸쳐 적하하고, 또한 11시간 교반했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸=80/20→50/50)를 행함으로써 표제 화합물 6.10 g(수율 27%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 5.25(s, 2H), 6.53(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.73(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.61(d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.73(s, 1H), 11.4(s, 1H). 융점 89.2-89.7 ℃, MS (EI) m/z 229 (M+).
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-하이드록시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 3-하이드록시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 908 mg(3.96 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 356 mg(수율 21%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 5.19(s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.48(m, 1H), 6.55-6.59(m, 2H), 6.79(d, J = 16 Hz, 1H), 6.86(d, J = 16 Hz, 1H), 7.35-7.37(m, 1H), 7.41-7.43(m, 1H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.74(d, J = 16 Hz, 1H), 7.81(d, J = 16 Hz, 1H), 3.14(dt, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.59(m, 1H), 10.4(s, 1H), 11.4(s, 1H), 16.4(br s, 1H). 융점 187.6-189.5 ℃.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-하이드록시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-하이드록시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 700 mg(1.61 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 226 mg(수율 32%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.17(s, 2H), 6.46(m, 1H), 6.58-6.60(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.68(s, 1H), 7.09(d, J = 16 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.34(m, 3H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.40(d, J = 16 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.81(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(m, 1H), 10.2(br s, 1H). 융점 202.5-203.5 ℃, MS (EI) m/z 434 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C27H22N4O2 (M+) 434.1743, found 434.1740.
[실시예 4] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 9]
Figure 112013102541348-pct00009
(1) 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 N,N-디메틸포름아미드 5.0 mL에 용해시키고, 실온에서 탄산 세슘 3.26 g(10.0 mol) 및 2-클로로메틸피리딘 염산염 0.98 g(6.0 ㎜ol)을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 얻어진 반응 용액을 아세트산 에틸(100 mL)로 희석하고, 물, 포화 식염수(각 30 mL)로 차례로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸=80/20→50/50)를 행함으로써 표제 화합물 821 mg(수율 77%)을 연한 녹색 결정으로서 얻었다.
(2) 6-(1H-인돌-5-일)헥사-5-엔-2,4-디온의 합성
냉각관을 구비한 300 mL의 가지형 플라스크에 아세트산 에틸 15.5 mL, 2,4-펜탄디온 15.9 mL(155 ㎜ol) 및 산화 붕소 3.24 g(46.5 ㎜ol)을 넣고, 70℃에서 교반하면서 1H-인돌-5-카르복시알데히드 4.50 g(31.0 ㎜ol), 붕산 트리이소프로필 7.2 mL(31 ㎜ol)의 아세트산 에틸 용액(31 mL)을 적하하였다. 70℃에서 30분간 교반한 후, n-부틸아민 3.68 mL(37.2 ㎜ol)의 아세트산 에틸 용액(9.3 mL)을 적하하였다. 85℃에서 1시간 교반한 후, 50℃까지 냉각하고 3 N의 염산(22 mL)을 첨가했다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 포화 중조수로 중화했다. 얻어진 용액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 식염수로 2회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸=90/10→70/30)를 행하고, 또한 정석(晶析)(아세트산 에틸/헥산계)을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.46 g(수율 49%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.11(s, 3H), 5.81(s, 1H), 6.53(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.63(d, J = 16 Hz, 1H), 7.38(m, 1H), 7.47(m, 2H), 7.73(d, J = 16 Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 10.49(br s, NH). 융점 136-137 ℃.
(3) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-(1H-인돌-5-일)헥사-5-엔-2,4-디온 31.0 mg(136㎛ol) 및 산화 붕소 13.2 mg(0.190 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 0.88 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 62μL(0.27 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 2.7μL(27㎛ol)의 아세트산 에틸(0.135 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.4 mL)을 첨가하여 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 37.1 mg(수율 65%)을 황색 분말로서 얻었다.
(4) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
(1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 아세트산 0.34 mL에 용해하고, 하이드라진 일수화물 34μL(0.70 ㎜ol)를 실온에서 첨가하여, 60℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)한 후, 얻어진 고체를 유기용매로 세정함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.5 mg(수율 24%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.22(s, 2H), 6.48(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.03(d, J = 17 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.16(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.41(dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55(br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 95-102 ℃, MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
[실시예 5] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 10]
Figure 112013102541348-pct00010
(1) 3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데히드 761 mg(5.00 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 1.016 g(수율 84%)을 연한 녹색 결정으로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 42.3 mg(수율 69%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.0 mg(수율 34%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.93(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.48(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.99-7.09(m, 4H), 7.15(d, J = 17 Hz, 1H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.40(dd, J = 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60(br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.57(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 96-101 ℃, MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
[실시예 6] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 11]
Figure 112013102541348-pct00011
(1) 4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 761 mg(5.00 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 989 mg(수율 81%)을 연한 녹색 결정으로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 38.9 mg(수율 63%)을 황색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.8 mg(수율 26%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.87(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.49(d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 7.00(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 2.0, 8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.36(m, 3H), 7.41(dd, J = 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.64(br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71(br s, 1H), 7.83(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 109-118 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 7] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 12]
Figure 112013102541348-pct00012
(1) 3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 3-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 772 mg(수율 72%)을 백색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 24.9 mg(수율 43%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.4 mg(수율 63%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.25(s, 2H), 6.49(d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.95(ddd, J = 1, 2.5, 8.1 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.17(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 7.25-7.36(m, 5H), 7.41(dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58(br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72(br s, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 183-186 ℃, MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
[실시예 8] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 13]
Figure 112013102541348-pct00013
(1) 2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 2-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 882 mg(수율 83%)을 미갈색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 36.3 mg(수율 63%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.9 mg(수율 67%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 5.30(s, 2H), 6.44(br s, 1H), 6.69(s, 1H), 6.9-7.4(m, 10H), 7.49(d, J = 17 Hz, 1H), 7.58(br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.88(br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 11.2(br s, NH). 융점 220-223 ℃, MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
[실시예 9] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 14]
Figure 112013102541348-pct00014
(1) 2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 5-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 761 mg(5.00 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 1.018 g(수율 84%)을 백색 아몰퍼스 고체로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 30.6 mg(수율 50%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.2 mg(수율 62%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.85(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.49(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.94(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.19(d, J = 17 Hz, 1H), 7.33(d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.36(m, 3H), 7.41(dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45(d, J = 17 Hz, 1H), 7.58(br d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73(br s, 1H), 7.81(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 116-122 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 10] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 15]
Figure 112013102541348-pct00015
(1) 6-(1H-인돌-3-일)헥사-5-엔-2,4-디온의 합성
실시예 4의 (2)의 1H-인돌-5-카르복시알데히드 4.50 g(31.0 ㎜ol)을 1H-인돌-3-카르복시알데히드 4.50 g(31.0 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 2.14 g(수율 30%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.08(s, 3H), 5.81(s, 1H), 6.66(d, J = 16 Hz, 1H), 7.1-7.3(m, 2H), 7.51(m, 1H), 7.85(s, 1H), 7.89(d, J = 16 Hz, 1H), 8.00(m, 1H). 융점 155-158 ℃.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성 20 mL의 반응 용기에 6-(1H-인돌-3-일)헥사-5-엔-2,4-디온 31.0 mg(136㎛ol) 및 산화 붕소 13.2 mg(0.190 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 0.88 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 62μL(0.27 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 2.7μL(27㎛ol)의 아세트산 에틸(0.135 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.4 mL)을 첨가하고 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 25.7 mg(수율 45%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.8 mg(수율 39%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.21(s, 2H), 6.46(dd, J = 1, 3.0 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.15(d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.43(d, J = 17 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.60(m, 2H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 196-199 ℃, MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
[실시예 11] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 16]
Figure 112013102541348-pct00016
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 29.2 mg(수율 47%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.4 mg(수율 57%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.93(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.69(s, 1H), 7.0-7.13(m, 5H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.27(d, J = 2 Hz, 1H), 7.30(m, 1H), 7.43(d, J = 17 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.61(d, J = 7 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 8.56(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 120-130 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 12] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 17]
Figure 112013102541348-pct00017
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 26.3 mg(수율 43%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.9 mg(수율 40%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.80(s, 3H), 5.23(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.94(d, J = 17 Hz, 1H), 6.9-7.2(m, 6H), 7.30(br s, 1H), 7.32(d, J = 17 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.42(br d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56(br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.88(br t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.87(br d, J = 8 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 11.4(br s, NH). 융점 232-243 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 13] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 18]
Figure 112013102541348-pct00018
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 15.7 mg(수율 27%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.7 mg(수율 38%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.25(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.94(ddd, J = 1, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11-7.21(m, 5H), 7.25-7.30(m, 2H), 7.33(m, 1H), 7.44(d, J = 17 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 198-201 ℃, MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
[실시예 14] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 19]
Figure 112013102541348-pct00019
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 34.6 mg(수율 60%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.8 mg(수율 53%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.31(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.99(dd, J = 7, 7 Hz, 1H), 7.08(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.44(d, J = 17 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.57-7.65(m, 3H), 7.67(dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.85(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 114-125 ℃, MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
[실시예 15] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 20]
Figure 112013102541348-pct00020
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 38.0 mg(수율 62%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.3 mg(수율 49%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.85(s, 3H), 5.20(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.93(dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.19(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(m, 1H), 7.34(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.44(d, J = 17 Hz, 1H), 7.46(d, J = 17 Hz, 1H), 7.46(m, 1H), 7.56-7.62(m, 2H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 233-238 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 16] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 21]
Figure 112013102541348-pct00021
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-(1H-인돌-6-일)헥사-5-엔-2,4-디온 31.0 mg(136㎛ol) 및 산화 붕소 13.2 mg(0.190 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 0.88 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 62μL(0.27 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일한 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 2.7μL(27㎛ol)의 아세트산 에틸(0.135 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.4 mL)을 첨가하여 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 41.3 mg(수율 72%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.2 mg(수율 35%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.21(s, 2H), 6.46(dd, J = 1, 3.0 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 7.03(d, J = 17 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.16(d, J = 17 Hz, 1H), 7.26-7.36(m, 4H), 7.52(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53-7.6(m, 3H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 211-214 ℃, MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
[실시예 17] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 22]
Figure 112013102541348-pct00022
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 29.7 mg(수율 48%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.3 mg(수율 63%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.86(s, 3H), 5.17(s, 2H), 6.41(br s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.94-7.1(m, 5H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.47-7.55(m, 3H), 7.84(br d, J = 8 Hz, 1H), 8.57(br d, J = 4 Hz, 1H), 11.2(br s, NH). 융점 236-243 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 18] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 23]
Figure 112013102541348-pct00023
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 32.0 mg(수율 52%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.9 mg(수율 67%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.87(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.46(dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 7.00(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11(m, 1H), 7.13(d, J = 17 Hz, 1H), 7.25-7.38(m, 5H), 7.53-7.58(m, 2H), 7.64(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 110-117 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 19] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 24]
Figure 112013102541348-pct00024
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 23.4 mg(수율 41%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 10.7 mg(수율 72%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.25(s, 2H), 6.46(dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.95(ddd, J = 1, 2.6, 8.1 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.17(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.18(m, 2H), 7.23-7.38(m, 6H), 7.53-7.62(m, 3H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 193-195 ℃, MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1).
[실시예 20] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 25]
Figure 112013102541348-pct00025
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 37.0 mg(수율 64%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.7 mg(수율 65%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.31(s, 2H), 6.46(dd, J = 0.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.99(dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 0.9, 8.2 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.22(m, 1H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 4H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.62(d, J = 17 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67(dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.85(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 113-120 ℃, MS (ESI+) m/z 419.3 (M+1).
[실시예 21] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 26]
Figure 112013102541348-pct00026
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 42.1 mg(수율 68%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.6 mg(수율 78%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.85(s, 3H), 5.19(s, 2H), 6.46(dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.94(dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 6.96(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.19(d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 5H), 7.45(d, J = 17 Hz, 1H), 7.53-7.62(m, 3H), 7.81(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 111-120 ℃, MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
[실시예 22] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 27]
Figure 112013102541348-pct00027
(1) 2-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 3-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 100 mg(0.657 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 66.8 mg(수율 42%)을 백색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 40.6 mg(수율 66%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-3-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.4 mg(수율 57%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.46(dd, J = 0.8, 3.2 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 7.0-7.06(m, 2H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.19(d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 5H), 7.50(d, J = 17 Hz, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 7.64(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 109-114 ℃, MS (ESI+) m/z 449.3 (M+1).
[실시예 23] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 28]
Figure 112013102541348-pct00028
(1) 4-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 2-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 100 mg(0.657 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 69.3 mg(수율 43%)을 백색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 42.7 mg(수율 69%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.5 mg(수율 50%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.79(s, 3H), 5.30(s, 2H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.59(dd, J = 2, 8.6 Hz, 1H), 6.67(d, J = 2 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.52(d, J = 17 Hz, 1H), 7.53-7.58(m, 2H), 7.57(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85(br t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 107-115 ℃, MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
[실시예 24] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[5-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 29]
Figure 112013102541348-pct00029
(1) 5-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 2-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드 100 mg(0.657 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 77.3 mg(수율 48%)을 백색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[5-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 5-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 29.4 mg(수율 48%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[5-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[5-메톡시-2-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.0 mg(수율 47%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.75(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.41(br s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.81(br d, J = 9 Hz, 1H), 7.01(d, J = 9 Hz, 1H), 7.01(d, J = 17 Hz, 1H), 7.18(d, J = 17 Hz, 1H), 7.17-7.6(m, 9H), 7.87(dd, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 11.2(br s, NH). 융점 119-124 ℃, MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
[실시예 25] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 30]
Figure 112013102541348-pct00030
(1) 3-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 4의 (1)의 4-하이드록시벤즈알데히드 611 mg(5.00 ㎜ol)을 3-하이드록시-5-메톡시벤즈알데히드 100 mg(0.657 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 85.6 mg(수율 54%)을 백색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[3-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 3-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 22.8 mg(수율 37%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[3-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[3-메톡시-5-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.5 mg(수율 57%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.82(s, 3H), 5.23(s, 2H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.76(br s, 1H), 6.86(br s, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.13(d, J = 17 Hz, 1H), 7.18(d, J = 17 Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 4H), 7.51-7.60(m, 3H), 7.85(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 88-93 ℃, MS (ESI+) m/z 449.4 (M+1).
[실시예 26] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피페리디노에톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 31]
Figure 112013102541348-pct00031
(1) 2-메톡시-4-(2-피페리디노에톡시)벤즈알데히드의 합성
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 304 mg(2.00 ㎜ol), 탄산칼륨 0.55 g(4.0 ㎜ol) 및 테트라부틸암모늄브로미드 64 mg(0.20 ㎜ol)을 N,N-디메틸포름아미드 2.0 mL에 용해시켜, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 0.74 g(4.0 ㎜ol)을 가하여, 100℃에서 하룻밤 교반했다. 얻어진 반응 용액을 아세트산 에틸(100 mL)로 희석하고, 물, 포화 식염수(각 20 mL)로 차례로 세정하고 후, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(아세트산 에틸/메탄올=100/0→90/10)를 행함으로써 표제 화합물 88.9 mg(수율 16%)을 갈색 점체(粘體)로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피페리디노에톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(2-피페리디노에톡시)벤즈알데히드 36 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 46.3 mg(수율 75%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피페리디노에톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피페리디노에톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(32㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.7 mg(수율 52%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.41(m, 2H), 1.54(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.69(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 4.12(t, J = 6.0 Hz, 2H), 6.46(dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.56(d, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.3-7.38(m, 2H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.60(m, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 150-155 ℃, MS (ESI+) m/z 469.4 (M+1).
[실시예 27] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 32]
Figure 112013102541348-pct00032
(1) 2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 26(1)의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 0.74 g(4.0 ㎜ol)을 4-(2-클로로에틸) 모르폴린 염산염 0.74 g(4.0 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 302 mg(수율 56%)을 갈색 점체로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드 36 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 50.1 mg(수율 82%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(32㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.2 mg(수율 62%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.52(t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.74(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61(t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.90(s, 3H), 4.16(t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.46(dd, J = 1, 3.1 Hz, 1H), 6.57(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.60(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.60(m, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 113-122 ℃, MS (ESI+) m/z 471.4 (M+1).
[실시예 28] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 33]
Figure 112013102541348-pct00033
(1) 2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]벤즈알데히드의 합성
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 304 mg(2.00 ㎜ol)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0 mL) 용액에 대하여, 실온에서 수소화 나트륨 105 mg(55%, 2.40 ㎜ol)을 첨가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 에틸렌디브로미드 0.69 mL(8.0 ㎜ol)를 첨가했다. 80℃에서 7시간 교반한 후, 1-메틸피페라진 2.2 mL(20 ㎜ol)를 첨가했다. 80℃에서 하룻밤 교반한 후, 반응 용액에 빙랭 하에서, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 얻어진 유기층을 포화 중조수, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(아세트산 에틸/메탄올=100/0→40/60)를 행함으로써 표제 화합물 115 mg(수율 20%)을 갈색 점체로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]벤즈알데히드 38 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 40.9 mg(수율 65%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(31㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.8 mg(수율 59%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.18(s, 3H), 2.37(br s, 4H), 2.55(br s, 4H), 2.74(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 4.13(t, J = 5.9 Hz, 2H), 6.46(br d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.59(m, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 134-142 ℃, MS (ESI+) m/z 484.4 (M+1).
[실시예 29] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-[β-D-글루코피라노실)옥시]-2-메톡시페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 34]
Figure 112013102541348-pct00034
(1) 2-메톡시-4-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸β-D-글루코피라노실)옥시]벤즈알데히드의 합성
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드 666 mg(4.38 ㎜ol), 2,3,4,6-테트라-O-아세틸α-D-글루코피라노실브로미드 1.50 g(3.65 ㎜ol) 및 테트라부틸암모늄브로미드 1.18 g(3.66 ㎜ol)의 클로로포름(11 mL) 용액에 대하여, 실온에서 1 N의 수산화 나트륨 수용액(10.4 mL)을 첨가하고, 1시간 격렬하게 교반했다. 반응 용액을 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 중조수, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸=75/25→60/40)를 행함으로써 2-메톡시-4-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸β-D-글루코피라노실)옥시]벤즈알데히드 606 mg(수율 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
(2) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸β-D-글루코피라노실)옥시]페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸β-D-글루코피라노실)옥시]벤즈알데히드 65 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 83.0 mg(수율 92%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-[β-D-글루코피라노실)옥시]-2-메톡시페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸β-D-글루코피라노실)옥시]페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(22㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸β-D-글루코피라노실)옥시]-2-메톡시페닐]에테닐]-1H-피라졸의 조생성물 14.7 mg을 얻었다.
상기 화합물 14.7 mg을 테트라하이드로퓨란 1.0 mL에 용해시키고, 실온에서 나트륨메톡시드 5.4 mg(0.10 ㎜ol)의 메탄올(1.0 mL) 용액을 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 1 N의 염산 100μL(0.10 ㎜ol)로 중화했다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(염화메틸렌/메탄올=95/5→70/30)를 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.9 mg(2 단계수율 53%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.84(s, 3H), 4.64(m, 1H), 4.90(m, 1H), 5.07(m, 1H), 5.14(m, 1H), 5.34(m, 1H), 6.41(br s, 1H), 6.65(br d, J = 9 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99(br d, J = 17 Hz, 2H), 7.20-7.40(m, 4H), 7.47-7.60(m, 3H), 11.2(br s, NH). 융점 194-199 ℃, MS (ESI+) m/z 520.3 (M+1).
[실시예 30] 3-[(1E)-2-(1H-벤조트리아졸-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 35]
Figure 112013102541348-pct00035
(1) 6-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헥사-5-엔-2,4-디온의 합성
실시예 4의 (2)의 1H-인돌-5-카르복시알데히드 4.50 g(31.0 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 10.0 g(41.1 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.65 g(수율 42%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.10(s, 3H), 3.92(s, 3H), 5.25(s, 2H), 5.75(s, 1H), 6.63(d, J = 16 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.56(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 16 Hz, 1H), 8.58(m, 1H). 융점 81-82 ℃, MS (ESI+) m/z 326.2 (M+1).
(2) (1E, 6E)-1-(1H-벤조트리아졸-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헥사-5-엔-2,4-디온 44.3 mg(136㎛ol) 및 산화 붕소 13.2 mg(0.190 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 0.88 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 62μL(0.27 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 2.7μL(27㎛ol)의 아세트산 에틸(0.135 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.4 mL)을 첨가하여 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 5.9 mg(수율 10%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(3) 3-[(1E)-2-(1H-벤조트리아졸-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-벤조트리아졸-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 1.7 mg(수율 11%)을 미황백색 분말로서 얻었다. 융점 113-120 ℃, MS (ESI+) m/z 451.2 (M+1).
[실시예 31] 3-[(1E)-2-(1H-벤즈이미다졸-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 36]
Figure 112013102541348-pct00036
(1) (1E, 6E)-1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1H-벤즈이미다졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 15.1 mg(수율 24%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-벤즈이미다졸-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-벤즈이미다졸-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(33㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.8 mg(수율 32%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.74(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.13(d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.4(m, 2H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.45-7.75(m, 5H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 11.6(br s, NH). 융점 135-142 ℃, MS (ESI+) m/z 450.3 (M+1).
[실시예 32] 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(퀴녹살린-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 37]
Figure 112013102541348-pct00037
(1) (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(퀴녹살린-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 퀴녹살린-6-카르복시알데히드 21 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 19.4 mg(수율 31%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(퀴녹살린-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(퀴녹살린-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(32㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.0 mg(수율 27%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.86(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.99(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.46(m, 3H), 7.50(m, 1H), 7.54(d, J = 8 Hz, 1H), 7.85(d, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.06(d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12(br s, 1H), 8.18(br s, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 1H), 8.88(d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.93(d, J = 1.7 Hz, 1H). 융점 205-213 ℃, MS (ESI+) m/z 462.2 (M+1).
[실시예 33] 3-[(1E)-2-(벤조퓨란-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 38]
Figure 112013102541348-pct00038
(1) (1E, 6E)-1-(벤조퓨란-2-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 벤조퓨란-2-카르복시알데히드 186μL(1.54 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 169 mg(수율 24%)을 적색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 3.88(s, 3H), 5.25(s, 2H), 5.86(s, 1H), 6.59-6.61(m, 2H), 6.65(d, J = 16 Hz, 1H), 6.77(d, J = 15 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.21-7.25(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.46-7.51(m, 4H), 7.57(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73(dt, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.93(d, J = 16 Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 15.9(br s, 1H). 융점 125.8-127.7℃, MS (EI) m/z 453 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 453.1576, found 453.1576.
(2) 3-[(1E)-2-(벤조퓨란-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(벤조퓨란-2-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 100 mg(0.221 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 21.0 mg(수율 21%)을 엷은 갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 3.86(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.56-6.62(m, 3H), 6.69(s, 1H), 6.95(d, J = 17 Hz, 1H), 7.00(d, J = 16 Hz, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 7.24(d, J = 16 Hz, 1H), 7.31(d, J = 17 Hz, 1H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.52(d, J = 11 Hz, 2H), 7.72(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.61(m, 1H). 융점 199.4-200.9 ℃, MS (EI) m/z 449 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H23N3O3 (M+) 449.1739, found 449.1743.
[실시예 34] 3-[(1E)-2-(벤조티오펜-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 39]
Figure 112013102541348-pct00039
(1) (1E, 6E)-1-(벤조티오펜-2-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 벤조티오펜-2-카르복시알데히드 150μL(0.923 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 97 mg(수율 22%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 3.88(s, 3H), 5.25(s, 2H), 5.82(s, 1H), 6.46(d, J = 15 Hz, 1H), 6.61-6.58(m, 2H), 6.64(d, J = 16 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.71-7.80(m, 3H), 7.82(d, J = 15 Hz, 1H), 7.92(d, J = 16 Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 15.9(m, 1H). 융점 187.7-188.4 ℃, MS (EI) m/z 469 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 469.1348, found 469.1351.
(2) 3-[(1E)-2-(벤조티오펜-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(벤조티오펜-2-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 40 mg(0.085 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.0 mg(수율 20%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.86(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.63-6.77(m, 3H), 6.86-7.01(m, 2H), 7.23-7.37(m, 4H), 7.42-7.56(m, 4H), 7.77-7.93(m, 2H), 7.85(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.59(m, 1H), 13.0(m, 1H). 융점 231.1-232.1 ℃, MS (EI) m/z 465 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H23N3O2S (M+) 465.1511, found 465.1509.
[실시예 35] 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 40]
Figure 112013102541348-pct00040
(1) (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(1-메틸-1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1-메틸-1H-인돌-6-카르복시알데히드 391 mg(2.46 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 367 mg(수율 32%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 3.83(s, 3H), 3.88(s, 3H), 5.25(s, 2H), 5.83(s, 1H), 6.48(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.59-6.60(m, 2H), 6.63(d, J = 16 Hz, 1H), 6.66(d, J = 16 Hz, 1H), 7.12(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.37(dd, J = 1.0, 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.52(m, 3H), 7.60(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73(dt, J = 2.1, 7.7 Hz, 1H), 7.81(d, J = 16 Hz, 1H), 7.90(d, J = 16 Hz, 1H), 8.61(m, 1H), 16.1(br s, 1H). 융점 190.6-191.6 ℃, MS (EI) m/z 466 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 466.1893, found 466.1891.
(2) 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(1-메틸-1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 130 mg(0.279 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 48 mg(수율 37%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.86(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.23(s, 2H), 6.42(m, 1H), 6.66(dd, J = 2.6, 8.4 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.75(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.15(d, J = 17 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 3H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.52-7.58(m, 4H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(m, 1H), 11.9(br s, 1H). 융점 172.0-174.0 ℃, MS (EI) m/z 462 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C29H26N4O2 (M+) 462.2056, found 462.2060.
[실시예 36] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 41]
Figure 112013102541348-pct00041
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-2-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1H-인돌-2-카르복시알데히드 220 mg(1.54 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 64 mg(수율 9.2%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 3.87(s, 3H), 5.25(s, 2H), 5.79(s, 1H), 6.40(d, J = 15 Hz, 1H), 6.57-6.61(m, 2H), 6.62(d, J = 16 Hz, 1H), 6.83(m, 1H), 7.12(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.27(m, 2H), 7.35(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.60-7.65(m, 2H), 7.92(d, J = 16 Hz, 1H), 8.29(br s, 1H), 8.61(m, 1H), 15.8(s, 1H). 융점 177.7-179.4 ℃, MS (EI) m/z 452 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 452.1736, found 452.1737.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-2-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 100 mg(0.221 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 49 mg(수율 49%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.23(s, 2H), 6.59(m, 1H), 6.66(dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.75(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.24(d, J = 16 Hz, 1H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.39(d, J = 16 Hz, 1H), 7.51(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 2.0, 7.7 Hz, 1H), 8.59(m, 1H), 10.5(br s, 1H), 12.1(br s, 1H). 융점 150.8-151.6 ℃, MS (EI) m/z 448 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C28H24N4O2 (M+) 448.1899, found 448.1897.
[실시예 37] 3-[(1E)-2-(2-벤질옥시-4-디에틸아미노페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 42]
Figure 112013102541348-pct00042
(1) (1E, 6E)-1-(2-벤질옥시-4-디에틸아미노페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-벤질옥시-4-디에틸아미노벤즈알데히드 411 mg(1.45 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 482 mg(수율 74%)을 흑색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.45 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 5.28(s, 2H), 5.85(s, 1H), 6.35-6.40(m, 2H), 6.51(m, 1H), 6.65(d, J = 16 Hz, 1H), 6.74(d, J = 16 Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 5H), 7.41(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.72(d, J = 15 Hz, 1H), 8.01(d, J = 16 Hz, 1H), 10.4(br s, 1H), 16.7(br s, 1H). 융점 160.1-162.9 ℃, MS (EI) m/z 492 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(2-벤질옥시-4-디에틸아미노페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(2-벤질옥시-4-디에틸아미노페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 300 mg(0.609 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.4 mg(수율 3.83%)을 엷은 갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.11(t, J = 7.2, 3H), 3.39 (q, J = 7.2, 4H), 5.25(s, 2H), 6.33-6.53(m, 2H), 6.46(m, 1H), 6.60(s, 1H), 6.97(d, J = 17 Hz, 1H), 7.10(d, J = 16 Hz, 1H), 7.28(d, J = 16 Hz, 1H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.46(d, J = 17 Hz, 1H), 7.54-7.58(m, 4H), 10.3(s, 1H), 11.9(br s, 1H). 융점 78.1-80.0 ℃, MS (EI) m/z 488 (M+). EI-HRMS m/z calcd for C32H32N4O (M+) 488.2576, found 488.2574.
[실시예 38] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 43]
Figure 112013102541348-pct00043
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1H-인돌-3-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 81.2 mg(수율 67%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.8 mg(수율 32%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.64(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.31(dd, J = 5.1, 7.2 Hz, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.43(d, J = 17 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.97(br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 4 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점 112-116 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 39] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-4-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 44]
Figure 112013102541348-pct00044
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-4-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1H-인돌-4-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 32.9 mg(수율 27%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-4-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-4-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.8 mg(수율 39%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.88(d, J = 3 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.12(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.44(m, 5H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64(d, J = 17 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.4(br s, NH). 융점 108-113 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 40] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 45]
Figure 112013102541348-pct00045
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1H-인돌-5-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 108 mg(수율 89%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.6 mg(수율 31%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.81(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 98-104 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 41] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-7-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 46]
Figure 112013102541348-pct00046
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-7-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1H-인돌-7-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 17.3 mg(수율 28%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-7-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-7-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 6.1 mg(수율 41%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.51(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.38(br d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69(d, J = 17 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.6(br s, NH). 융점 99-110 ℃, MS (ESI+) m/z 449.0 (M+1).
[실시예 42] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 47]
Figure 112013102541348-pct00047
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 20.7 mg(수율 34%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 2.7 mg(수율 18%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.66(s, 1H), 6.68(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.71(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.42(d, J = 17 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 1.7, 5.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.89(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97(br d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.55(dd, J = 2.5, 4.8 Hz, 1H), 8.72(d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.5(br s, NH). 융점129-137 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 43] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 48]
Figure 112013102541348-pct00048
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 10의 (2)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 61 mg(정량적 수율)를 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.4 mg(수율 23%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.64(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.1-7.2(m, 2H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.43(d, J = 17 Hz, 1H), 7.43-7.46(m, 3H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.97(br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 2H), 10.5(br s, NH). 융점 128-139 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 44] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 49]
Figure 112013102541348-pct00049
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 32.4 mg(수율 53%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 2.8 mg(수율 19%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.48(d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.38-7.42(m, 2H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.89(br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.55(dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.71(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 127-135 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 45] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 50]
Figure 112013102541348-pct00050
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 4의 (3)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 30.4 mg(수율 50%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 2.9 mg(수율 19%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.48(d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.28-7.36(m, 3H), 7.38-7.46(m, 4H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 8.58(br d, J = 4 Hz, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 133-141℃, MS (ESI+) m/z 449.0 (M+1).
[실시예 46] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 51]
Figure 112013102541348-pct00051
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 31.0 mg(수율 51%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.0 mg(수율 33%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.45(dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.3, 8.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.89(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.55(dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.72(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 90-95 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 47] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 52]
Figure 112013102541348-pct00052
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 42.0 mg(수율 69%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.0 mg(수율 33%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.45(br d, J = 5 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 8.59(dd, J = 1.4, 4.5 Hz, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 103-118 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 48] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-4-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 53]
Figure 112013102541348-pct00053
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-4-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-(1H-인돌-4-일)헥사-5-엔-2,4-디온 31.0 mg(136㎛ol) 및 산화 붕소 13.2 mg(0.190 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 0.88 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 62μL(0.27 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 2.7μL(27㎛ol)의 아세트산 에틸(0.135 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.4 mL)을 첨가하고 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 42.8 mg(수율 70%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-4-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-4-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 6.4 mg(수율 43%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.68(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.88(br d, J = 3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H), 7.13(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36-7.42(m, 4H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 17 Hz, 1H), 7.89(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56(dd, J = 1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.72(d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.4(br s, NH). 융점 109-114 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 49] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-4-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 54]
Figure 112013102541348-pct00054
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-4-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 49(1)의 2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 56.0 mg(수율 92%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-4-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-4-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.1 mg(수율 61%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.88(d, J = 3 Hz, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H), 7.13(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32-7.42(m, 4H), 7.46(br d, J = 5 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64(d, J = 17 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 2H), 10.4(br s, NH). 융점 207-215 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 50] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-7-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 55]
Figure 112013102541348-pct00055
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-7-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헥사-5-엔-2,4-디온 88 mg(0.27 ㎜ol) 및 산화 붕소 26.4 mg(0.380 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 1.76 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 1H-인돌-7-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)와 붕산 트리이소프로필 124μL(0.54 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 5.4μL(54㎛ol)의 아세트산 에틸(0.27 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.8 mL)을 첨가하고 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 21.6 mg(수율 18%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-7-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-7-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.2 mg(수율 48%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.52(d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 7.06(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.38(br d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 17 Hz, 1H), 7.89(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56(br d, J = 5 Hz, 1H), 8.71(br s, 1H), 10.6(br s, NH). 융점 122-129 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 51] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-7-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 56]
Figure 112013102541348-pct00056
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-7-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헥사-5-엔-2,4-디온 88 mg(0.27 ㎜ol) 및 산화 붕소 26.4 mg(0.380 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 1.76 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 1H-인돌-7-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 124μL(0.54 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 5.4μL(54㎛ol)의 아세트산 에틸(0.27 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.8 mL)을 첨가하고 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 43.5 mg(수율 36%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-7-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-7-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.4 mg(수율 23%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.25(s, 2H), 6.52(br d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 7.06(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.38(br d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46(br d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.52(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70(d, J = 17 Hz, 1H), 8.59(br d, J = 5 Hz, 2H), 10.7(br s, NH). 융점 201-206 ℃, MS (ESI+) m/z 449.2 (M+1).
[실시예 52] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 57]
Figure 112013102541348-pct00057
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-2-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 51의 (1)의 1H-인돌-7-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)을 1H-인돌-2-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 44.4 mg(수율 36%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-2-일)-7-[2-메톡시-4-(3-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 6.3 mg(수율 42%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.68(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.72(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98(t, J = 7 Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.24(d, J = 17 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.40(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.50(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.56(dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.71(d, J = 1 Hz, 1H), 10.6(br s, NH). 융점 126-138 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 53] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸 합성
[화학식 58]
Figure 112013102541348-pct00058
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-2-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
20 mL의 반응 용기에 6-(1H-인돌-2-일)헥사-5-엔-2,4-디온 31.0 mg(136㎛ol) 및 산화 붕소 13.2 mg(0.190 ㎜ol)을 넣고, 아세트산 에틸 0.88 mL로 용해시켰다. 70℃에서 교반한 이 혼합액에 2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)과 붕산 트리이소프로필 62μL(0.27 ㎜ol)를 차례로 첨가했다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 피페리딘 2.7μL(27㎛ol)의 아세트산 에틸(0.135 mL) 용액을 첨가하여 1시간 더 교반했다. 이 반응액에 실온에서 1 N의 염산과 포화 식염수의 1:1 용액(0.4 mL)을 첨가하고 5분∼1시간 교반했다(또한, 필요에 따라 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화했다). 얻어진 유기상에 대하여 직접, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)를 행함으로써, 표제 화합물 47.3 mg(수율 78%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-2-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-2-일)-7-[2-메톡시-4-(4-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 2.8 mg(수율 19%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.24(s, 2H), 6.58(s, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98(br t, J = 7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(m, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.34(d, J = 8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.46(br d, J = 5 Hz, 2H), 7.48(d, J = 8 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.58(dd, J = 1.4, 4.4 Hz, 2H), 10.5(br s, NH). 융점 124-134 ℃, MS (ESI+) m/z 449.1 (M+1).
[실시예 54] 3-[(1E)-2-(2,4-디메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 59]
Figure 112013102541348-pct00059
(1) (1E, 6E)-1-(2,4-디메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2,4-디메톡시벤즈알데히드 21 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 43.6 mg(수율 87%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(2,4-디메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(2,4-디메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(40㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.6 mg(수율 57%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.82(s, 3H), 3.89(s, 3H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.56(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 121-133 ℃, MS (ESI+) m/z 372.2 (M+1).
[실시예 55] 3-[(1E)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 60]
Figure 112013102541348-pct00060
(1) (1E, 6E)-1-[4-(아세틸아미노)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-(아세틸아미노)벤즈알데히드 22 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 40.6 mg(수율 81%)을 적색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[4-(아세틸아미노)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[4-(아세틸아미노)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(40㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.4 mg(수율 36%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.07(s, 3H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.15(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3 Hz, 1H), 7.48(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 >300℃, MS (ESI+) m/z 369.2 (M+1).
[실시예 56] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-페녹시페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 61]
Figure 112013102541348-pct00061
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-페녹시페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-페녹시 벤즈알데히드 27 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 40.1 mg(수율 73%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-페녹시페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-페녹시페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(37㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 6.9 mg(수율 46%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 7.01(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04(d, J = 8 Hz, 2H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.15(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.58(d, J = 9 Hz, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 175-182 ℃, MS (ESI+) m/z 404.2 (M+1).
[실시예 57] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(메탄술포닐)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 62]
Figure 112013102541348-pct00062
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(메탄술포닐)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-(메탄술포닐)벤즈알데히드 25 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 14.4 mg(수율 28%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[4-(메탄술포닐)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(메탄술포닐)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 12 mg(31㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.8 mg(수율 40%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.12(s, 3H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30-7.36(m, 3H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.82(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 260-268 ℃, MS (ESI+) m/z 390.2 (M+1).
[실시예 58] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(5-메톡시-2-니트로페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 63]
Figure 112013102541348-pct00063
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(5-메톡시-2-니트로페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 5-메톡시-2-니트로 벤즈알데히드 25 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 24.0 mg(수율 46%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(5-메톡시-2-니트로페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(5-메톡시-2-니트로페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 18 mg(47㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 14.1 mg(수율 78%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 4.00(s, 3H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 7.04(dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.21(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.33-7.38(m, 3H), 7.56(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.67(d, J = 17 Hz, 1H), 8.05(d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 104-109 ℃, MS (ESI) m/z 387.0 (M+1).
[실시예 59] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(3-피리딜)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 64]
Figure 112013102541348-pct00064
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-(3-피리딜)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-(3-피리딜)벤즈알데히드 25 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 51.1 mg(수율 96%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-(3-피리딜)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-(3-피리딜)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(52㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 10.8 mg(수율 54%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 6.45(dd, J = 0.8, 3.1 Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H), 7.14(d, J = 17 Hz, 1H), 7.25(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29(dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.33-7.6(m, 6H), 7.69(m, 1H), 7.79(ddd, J = 1.8, 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.85(br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.61(d, J = 1.7 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 248-255 ℃, MS (ESI+) m/z 389.0 (M+1).
[실시예 60] 3-[(1E)-2-(2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 65]
Figure 112013102541348-pct00065
(1) (1E, 6E)-1-(2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시벤즈알데히드 31 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 20.7 mg(수율 35%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(2-브로모-5-하이드록시-4-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(34㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.2 mg(수율 35%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.89(s, 3H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.75(s, 1H), 6.94(s, 1H), 6.99(d, J = 17 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.14(s, 1H), 7.29(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.35(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 137-142 ℃, MS (ESI+) m/z 435.9 (M+1).
[실시예 61] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-페닐페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 66]
Figure 112013102541348-pct00066
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-페닐페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-페닐벤즈알데히드 25 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 33.3 mg(수율 64%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-페닐페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-페닐페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(52㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.9 mg(수율 20%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 6.46(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.22(d, J = 17 Hz, 1H), 7.26(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.5, 8 Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.46(dd, J = 7.4, 7.8 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.65-7.7(m, 6H), 10.3(br s, NH). 융점 273-276 ℃, MS (ESI+) m/z 388.1 (M+1).
[실시예 62] 3-[(1E)-2-[2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 67]
Figure 112013102541348-pct00067
(1) (1E, 6E)-1-[2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 38 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 56.4 mg(수율 86%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(41㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.1 mg(수율 41%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.25(s, 3H), 2.48(t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.24(t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.97(d, J = 17 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.12(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.66(d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 120-124 ℃, MS (ESI+) m/z 488.1 (M+1).
[실시예 63] 3-[(1E)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 68]
Figure 112013102541348-pct00068
(1) (1E, 6E)-1-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-벤질옥시-2-메톡시벤즈알데히드 33 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 59.2 mg(수율 98%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(4-벤질옥시-2-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(45㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 10.2 mg(수율 51%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.89(s, 3H), 5.15(s, 2H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.64(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.69(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.32-7.36(m, 3H), 7.40(d, J = 7.2, 7.5 Hz, 2H), 7.49(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 86-91 ℃, MS (ESI+) m/z 448.1 (M+1).
[실시예 64] 3-[(1E)-2-[4-(디페닐메톡시)-2-메톡시페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 69]
Figure 112013102541348-pct00069
(1) (1E, 6E)-1-[4-(디페닐메톡시)-2-메톡시페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-(디페닐메톡시)-2-메톡시벤즈알데히드 43 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 59.9 mg(수율 85%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[4-(디페닐메톡시)-2-메톡시페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[4-(디페닐메톡시)-2-메톡시페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(38㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 12.5 mg(수율 63%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.83(s, 3H), 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.52(s,H), 6.61(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00(d, J = 17 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.24-7.38(m, 10H), 7.43(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.57(m, 5H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 114-119 ℃, MS (ESI+) m/z 524.2 (M+1).
[실시예 65] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-이소프로폭시 2-메톡시페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 70]
Figure 112013102541348-pct00070
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-이소프로폭시 2-메톡시페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-이소프로폭시 2-메톡시벤즈알데히드 26 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 44.7 mg(수율 83%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-이소프로폭시 2-메톡시페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-이소프로폭시 2-메톡시페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(50㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.1 mg(수율 56%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.30(d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.88(s, 3H), 4.66 (tt, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.52-6.56(m, 2H), 6.67(s, 1H), 7.03(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.49(m, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 107-113 ℃, MS (ESI+) m/z 400.2 (M+1).
[실시예 66] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 71]
Figure 112013102541348-pct00071
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)벤즈알데히드 28 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 50.2 mg(수율 90%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(48㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.8 mg(수율 59%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.36(s, 3H), 3.70(t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 4.15(t, J = 4.7 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.56(d, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 90-96 ℃, MS (ESI+) m/z 416.1 (M+1).
[실시예 67] 3-[(1E)-2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 72]
Figure 112013102541348-pct00072
(1) (1E, 6E)-1-(2-브로모-5-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-브로모-5-메톡시벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 35.2 mg(수율 62%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(2-브로모-5-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(2-브로모-5-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(48㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.0 mg(수율 45%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.87(s, 3H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.82(dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.19(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34(d, J = 17 Hz, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 7.44(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 103-109 ℃, MS (ESI+) m/z 420.0 (M+1).
[실시예 68] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 73]
Figure 112013102541348-pct00073
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)벤즈알데히드 37 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 20.1 mg(수율 31%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 18 mg(38㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.2 mg(수율 23%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.80(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.63(dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H), 6.66(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.95(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.3, 8 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점211-214℃, MS (ESI+) m/z 478.1 (M+1).
[실시예 69] 3-[(1E)-2-(퀴놀린-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 74]
Figure 112013102541348-pct00074
(1) (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(퀴놀린-5-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 퀴놀린-5-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 23.8 mg(수율 19%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(퀴놀린-5-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(퀴놀린-5-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 18 mg(39㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.6 mg(수율 26%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.66(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.75(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H), 7.28(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.41(d, J = 17 Hz, 1H), 7.52-7.58(m, 3H), 7.77(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.96(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05(d, J = 17 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 8.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.93(dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H). 융점 107-120 ℃, S (ESI+) m/z 461.2 (M+1).
[실시예 70] 3-[(1E)-2-(1-벤질-1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 75]
Figure 112013102541348-pct00075
(1) (1E, 6E)-1-(1-벤질-1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1-벤질-1H-인돌-6-카르복시알데히드 32 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 32.1 mg(수율 44%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1-벤질-1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1-벤질-1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(37㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.4 mg(수율 42%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.89(s, 3H), 5.21(s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.50(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 4H), 7.28-7.34(m, 4H), 7.36(d, J = 17 Hz, 1H), 7.40(d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H). 융점 89-93 ℃, MS (ESI+) m/z 539.2 (M+1).
[실시예 71] 3-[(1E)-2-[2-브로모-4-(모르폴린 4-일)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 76]
Figure 112013102541348-pct00076
(1) (1E, 6E)-1-[2-브로모-4-(모르폴린 4-일)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-브로모-4-(모르폴린 4-일)벤즈알데히드 36 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 62.6 mg(수율 98%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-브로모-4-(모르폴린 4-일)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-브로모-4-(모르폴린 4-일)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 35 mg(74㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 16.4 mg(수율 47%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.20(t, J = 5 Hz, 2H), 3.77(t, J = 5 Hz, 2H), 6.46(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.99(d, J = 17 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7 j.14(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.32(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.40(d, J = 17 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.67(d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 143-148 ℃, MS (ESI+) m/z 475.3 (M+1).
[실시예 72] 3-[(1E)-2-[2-브로모-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 77]
Figure 112013102541348-pct00077
(1) (1E, 6E)-1-[2-브로모-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-브로모-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)벤즈알데히드 40 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 59.3 mg(수율 87%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-브로모-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-브로모-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 35 mg(70㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.0 mg(수율 20%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.96 (tt, J = 5.6, 6.2 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.50(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58(t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.79(dd, J = 2.5, 8.9 Hz, 1H), 6.90(d, J = 17 Hz, 1H), 6.91(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(d, J = 17 Hz, 1H), 7.32(dd, J = 1.3, 8 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.60(d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 132-136 ℃, MS (ESI+) m/z 502.2 (M+1).
[실시예 73] 3-[(1E)-2-(1-아세틸-1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 78]
Figure 112013102541348-pct00078
(1) (1E, 6E)-1-(1-아세틸-1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1-아세틸-1H-인돌-6-카르복시알데히드 40 mg(0.21 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 25.0 mg(수율 24%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1-아세틸-1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1-아세틸-1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(40㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.6 mg(수율 48%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.69(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.69(dd, J = 1, 3.8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.18(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 17 Hz, 1H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.58(m, 2H), 7.59(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 8.60(br s, 1H). 융점 182-187 ℃, MS (ESI+) m/z 491.3 (M+1).
[실시예 74] 3-[(1E)-2-(1-메탄술포닐 1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 79]
Figure 112013102541348-pct00079
(1) (1E, 6E)-1-(1-메탄술포닐 1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1-메탄술포닐 1H-인돌-6-카르복시알데히드 30 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 14.1 mg(수율 20%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1-메탄술포닐 1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1-메탄술포닐 1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 12 mg(23㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 4.6 mg(수율 38%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.38(s, 3H), 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.80(dd, J = 1, 3.7 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.21(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51-7.57(m, 3H), 7.58(d, J = 1.3, 6.4 Hz, 1H), 7.66(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.04(br s, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H). 융점 212-214 ℃, MS (ESI+) m/z 527.3 (M+1).
[실시예 75] 3-[(1E)-2-(7-아자-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 80]
Figure 112013102541348-pct00080
(1) (1E, 6E)-1-(7-아자-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 7-아자-1H-인돌-3-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 78.4 mg(수율 63%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2)
3-[(1E)-2-(7-아자-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(7-아자-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 30 mg(66㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 18.0 mg(수율 60%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.3, 8 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 6.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.16(dd, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.28(dd, J = 1.5, 4.7 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.8(br s, NH). 융점 219-223 ℃, MS (ESI+) m/z 450.2 (M+1).
[실시예 76] 3-[(1E)-2-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메톡시페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 81]
Figure 112013102541348-pct00081
(1) (1E, 6E)-1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메톡시페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메톡시벤즈알데히드 31 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 34.9 mg(수율 59%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메톡시페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메톡시페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 25 mg(58㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.7 mg(수율 47%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.25(s, 6H), 2.67(br t, J = 6 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 4.11(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.22(s, 2H), 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.56(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.59(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 109-112 ℃, MS (ESI+) m/z 429.4 (M+1).
[실시예 77] 3-[(1E)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 82]
Figure 112013102541348-pct00082
(1) (1E, 6E)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1,3-벤조디옥솔-5-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 23.8 mg(수율 20%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(44㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.6 mg(수율 18%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.01(s, 2H), 6.64(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.80(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99(d, J = 17 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.14(d, J = 17 Hz, 1H), 7.15(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56(br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H). 융점 218-220 ℃, MS (ESI+) m/z 454.3 (M+1).
[실시예 78] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-이소프로필페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 83]
Figure 112013102541348-pct00083
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-이소프로필페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-이소프로필 벤즈알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 27.9 mg(수율 57%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-(4-이소프로필페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-이소프로필페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 30 mg(84㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 22.2 mg(수율 74%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.23(d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.90 (tt, J = 6.9, 6.9 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.18(d, J = 17 Hz, 1H), 7.25(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.48(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 208-212 ℃, MS (ESI+) m/z 354.2 (M+1).
[실시예 79] 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(4-니트로-1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 84]
Figure 112013102541348-pct00084
(1) (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(4-니트로-1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 4-니트로-1H-인돌-6-카르복시알데히드 52 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 20.6 mg(수율 15%)을 황색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(4-니트로-1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(4-니트로-1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(30㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.8 mg(수율 52%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.90(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.62(s, 1H), 6.64(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 17 Hz, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 7.9, 8.0 Hz, 1H), 7.32(m, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.49(d, J = 17 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 0.7, 7.9 Hz, 1H), 7.81(dd, J = 0.7, 8.0 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 11.3(br s, NH). 융점 125-131 ℃, MS (ESI+) m/z 494.3 (M+1).
[실시예 80] 3-[(1E)-2-[4-(시클로헥실메톡시)-2-메톡시페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 85]
Figure 112013102541348-pct00085
(1) (1E, 6E)-1-[4-(시클로헥실메톡시)-2-메톡시페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 4-(시클로헥실메톡시)-2-메톡시벤즈알데히드 67 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 84.1 mg(수율 70%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[4-(시클로헥실메톡시)-2-메톡시페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[4-(시클로헥실메톡시)-2-메톡시페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 30 mg(66㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.0 mg(수율 23%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.02-1.38(m, 6H), 1.64-1.92(m, 5H), 3.83(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 7.03(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.37(d, J = 17 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 104-108 ℃, MS (ESI+) m/z 454.4 (M+1).
[실시예 81] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-[2-(피롤-1-일)에톡시]페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 86]
Figure 112013102541348-pct00086
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-[2-(피롤-1-일)에톡시]페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-[2-(피롤-1-일)에톡시]벤즈알데히드 66 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 60.5 mg(수율 50%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-[2-(피롤-1-일)에톡시]페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-[2-(피롤-1-일)에톡시]페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 30 mg(66㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 14.7 mg(수율 49%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.88(s, 3H), 4.31(m, 4H), 6.01(t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H), 6.55(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.58(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 6.80(t, J = 2.1 Hz, 2H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.36(d, J = 17 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 102-110 ℃, MS (ESI+) m/z 451.4 (M+1).
[실시예 82] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 87]
Figure 112013102541348-pct00087
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-메톡시-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)벤즈알데히드 71 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 52.6 mg(수율 43%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(1,3-티아졸-2-일메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 30 mg(66㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 17.4 mg(수율 58%)을 황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.91(s, 3H), 5.29(s, 2H), 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.68(s, 1H), 6.68(dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.30(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 1.4, 8 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.38(d, J = 17 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.69(br d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03(d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 229-237 ℃, MS (ESI+) m/z 455.3 (M+1).
[실시예 83] 3-[(1E)-2-(1,4-벤조디옥산-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 88]
Figure 112013102541348-pct00088
(1) (1E, 6E)-1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 1,4-벤조디옥산-6-카르복시알데히드 44 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 25.0 mg(수율 20%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(1,4-벤조디옥산-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1,4-벤조디옥산-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(42㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.7 mg(수율 39%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.89(s, 3H), 4.27(s, 4H), 5.22(s, 2H), 6.64(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.65(s, 1H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 17 Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.81(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H). 융점 153-155 ℃, MS (ESI+) m/z 468.3 (M+1).
[실시예 84] 3-[(1E)-2-[2-브로모-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 89]
Figure 112013102541348-pct00089
(1) (1E, 6E)-1-[2-브로모-5-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 2-브로모-5-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 78 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 28.1 mg(수율 21%)을 갈색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-브로모-5-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-브로모-5-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(40㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.4 mg(수율 17%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.28(s, 2H), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.93(dd, J = 3.0, 8.8 Hz, 1H), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H), 7.20(d, J = 17 Hz, 1H), 7.29-7.38(m, 4H), 7.44(d, J = 17 Hz, 1H), 7.50(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.59(br d, J = 8 Hz, 1H), 7.83(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 100-106 ℃, MS (ESI+) m/z 497.3 (M+1).
[실시예 85] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]에테닐]-1-페닐-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]에테닐]-1-페닐-1H-피라졸의 합성
[화학식 90]
Figure 112013102541348-pct00090
(1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 10 mg(22㎛ol)을 톨루엔 0.22 mL, 새 플루오로 아세트산 11μL에 용해하고, 페닐하이드라진 7.3 mg(66㎛ol)을 실온에서 첨가하여, 100 ℃에서 1시간 교반했다.
반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다.
여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)한 후, 얻어진 고체를 유기용매로 세정함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.1 mg(수율 27%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.7-2.0(m, 4H), 3.71(m, 1H), 3.83(m, 1H), 3.88(s, 3H x 0.5), 3.91(s, 3H x 0.5), 3.99(d, J = 5.3 Hz, 1H x 0.5), 4.00(d, J = 5.3 Hz, 1H x 0.5), 4.2(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.53(dd, J = 2, 8 Hz, 1H x 0.5), 6.58(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.61(d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.62(d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.97(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.00(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.01(s, 1H), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.23(dd, J = 2, 8.2 Hz, 1H x 0.5), 7.32-7.62(m, 11 H + 1 H x 0.5), 10.3(br s, NH). 융점 90-95 ℃, MS (ESI+) m/z 518.2 (M+1).
[실시예 86] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-페닐-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-페닐-1H-피라졸의 합성
[화학식 91]
Figure 112013102541348-pct00091
실시예 85의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 10 mg(22㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 10 mg(22㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.7 mg(수율 66%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.88(s, 3H x 0.5), 3.92(s, 3H x 0.5), 5.21(s, 2H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.62(dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H x 0.5), 6.66(dd, J = 2.5, 8.7 Hz, 1H x 0.5), 6.73(d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.74(d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.95(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.01(br s, 1H), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.13(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.23(dd, J = 2, 8 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.63(m, 13 H + 1 H x 0.5), 7.82(m, 1H), 8.57(m, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 96-104 ℃, MS (ESI+) m/z 525.0 (M+1).
[실시예 87] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]에테닐]-1-니트로페닐-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]에테닐]-1-니트로페닐-1H-피라졸의 합성
[화학식 92]
Figure 112013102541348-pct00092
(1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(45㎛ol)을 톨루엔 0.44 mL, 새 플루오로 아세트산 22μL에 용해하고, 4-니트로페닐하이드라진 21 mg(0.14 ㎜ol)을 실온에서 첨가하고, 80 ℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)한 후, 얻어진 고체를 유기용매로 세정함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 5.7 mg(수율 23%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.7-2.0(m, 4H), 3.73(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.93(s, 3H x 0.5), 3.94(s, 3H x 0.5), 4.02(d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 4.03(d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 4.2(m, 1H), 6.49(m, 1H), 6.57(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.60(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.65(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.66(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12(s, 1H), 7.16(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.34(dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.39(m, 1H), 7.41(dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.45-7.61(m, 4H), 7.65(br s, 1H x 0.5), 7.66(br s, 1H x 0.5), 7.94(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 7.95(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.47(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.48(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 10.4(br s, NH). 융점 94-101 ℃, MS (ESI+) m/z 563.2 (M+1).
[실시예 88] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-니트로페닐-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-니트로페닐-1H-피라졸의 합성
[화학식 93]
Figure 112013102541348-pct00093
실시예 87의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(45㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(44㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 20.5 mg(수율 81%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.93(s, 3H x 0.5), 3.94(s, 3H x 0.5), 5.25(s, 2H), 6.49(m, 1H), 6.66(dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.69(dd, J = 2.4, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.77(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.78(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 7.10(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.13(br s, 1H), 7.16(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.30-7.42(m, 3H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.65(br s, 1H x 0.5), 7.66(br s, 1H x 0.5), 7.83(dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.84(dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.94(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 7.95(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.46(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.48(br d, J = 9.2 Hz, 2H x 0.5), 8.60(br d, J = 6 Hz, 1H), 10.4(br s, NH). 융점 107-112 ℃, MS (ESI+) m/z 570.2 (M+1).
[실시예 89] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-메틸-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-메틸-1H-피라졸의 합성
[화학식 94]
Figure 112013102541348-pct00094
(1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 20 mg(44㎛ol)을 아세트산 0.22 mL에 용해하고, 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 실온에서 첨가하여, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔사에 대하여, 실리카겔 컬럼 크로마토 정제(헥산/아세트산 에틸계 또는 염화메틸렌/메탄올계)한 후, 얻어진 고체를 유기용매로 세정함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 2.1 mg(수율 10%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.80(s, 3H x 0.5), 3.90(s, 3H x 0.5), 3.92(s, 3H x 0.5), 3.93(s, 3H x 0.5), 5.22(s, 2H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 6.44(dd, J = 1, 3Hz, 1H x 0.5), 6.46(dd, J = 1, 3Hz, 1H x 0.5), 6.64(dd, J = 2.3, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.65(dd, J = 2.3, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74(br s, 1H + 1 H x 0.5), 6.98(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.09(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.37(m, 4H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.51-7.60(m, 3H), 7.63(br s, 1H), 7.81(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.28(br s, NH x 0.5), 10.33(br s, NH x 0.5). 융점 80-85 ℃, MS (ESI+) m/z 463.1 (M+1).
[실시예 90] 1-tert-부틸-3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸 및 1-tert-부틸-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 95]
Figure 112013102541348-pct00095
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 tert-부틸 하이드라진 16 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작(반응 시간은 14시간)을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 2.5 mg(수율 11%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.69(s, 9 H x 0.5), 1.71(s, 9 H x 0.5), 3.90(s, 3H x 0.5), 3.93(s, 3H x 0.5), 5.22(s, 2H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 6.44(dd, J = 1, 3Hz, 1H x 0.5), 6.46(dd, J = 1, 3Hz, 1H x 0.5), 6.64(dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.65(dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.72(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.761(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.764(br s, 1H), 6.99(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.04(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.17(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.22(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.38(m, 4 H + 1 H x 0.5), 7.44(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.52-7.58(m, 3H), 7.62(br s, 1H), 7.81(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.25(br s, NH x 0.5), 10.31(br s, NH x 0.5). 융점 76-84 ℃, MS (ESI+) m/z 505.3 (M+1).
[실시예 91] 1-하이드록시에틸-3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸 및 1-하이드록시에틸-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 96]
Figure 112013102541348-pct00096
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 2-하이드록시에틸 하이드라진 9.0μL(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작(반응 시간은 2시간)을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 10.2 mg(수율 47%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.88-3.94(m, 2H), 3.90(s, 3H x 0.5), 3.91(s, 3H x 0.5), 4.31(d, J = 5.6 Hz, 2H x 0.5), 4.34(d, J = 5.6 Hz, 2H x 0.5), 5.22(s, 2H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 6.45(dd, J = 1, 3Hz, 1H x 0.5), 6.46(dd, J = 1, 3Hz, 1H x 0.5), 6.64(dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.66(dd, J = 2.5, 9 Hz, 1H x 0.5), 6.73(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.74(d, J = 2.5 Hz, 1H x 0.5), 6.76(br s, 1H), 7.00(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.05(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.16(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.20(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.28(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.40(m, 4 H + 1 H x 0.5), 7.52-7.59(m, 3H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.62(br s, 1H x 0.5), 7.82(br dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H), 10.29(br s, NH x 0.5), 10.33(br s, NH x 0.5). 융점 94-97 ℃, MS (ESI+) m/z 493 (M+1).
[실시예 92] 1-벤질-3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸 및 1-벤질-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 97]
Figure 112013102541348-pct00097
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 벤질하이드라진 21 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작(반응 시간은 10시간)을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 11.2 mg(수율 47%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.88(s, 3H x 0.5), 3.90(s, 3H x 0.5), 5.21(s, 2H x 0.5), 5.22(s, 2H x 0.5), 5.50(s, 2H x 0.5), 5.54(s, 2H x 0.5), 6.44(m, 1H), 6.61(dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.64(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.84(br s, 1H), 7.03(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.12(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.14(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.22-7.35(m, 9 H + 1 H x 0.5), 7.39(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.47(d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.51-7.57(m, 2H + 1 H x 0.5), 7.57(br s, 1H x 0.5), 7.58(br s, 1H x 0.5), 7.81(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.82(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 8.57(m, 1H), 10.29(br s, NH x 0.5), 10.32(br s, NH x 0.5). 융점 80-86 ℃, MS (ESI+) m/z 539.2 (M+1).
[실시예 93] 1-시클로헥실-3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸 및 1-시클로헥실-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 98]
Figure 112013102541348-pct00098
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 시클로헥실하이드라진 20 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작(반응 시간은 12시간)을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.6 mg(수율 15%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 1.2-2.0(m, 10H), 3.90(s, 3H x 0.5), 3.92(s, 3H x 0.5), 4.43(m, 1H), 5.22(s, 2H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 6.44(br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.46(br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.65(br dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6.72(d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74(br s, 1H), 6.75(d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.16(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.20(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.25(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.27-7.38(m, 4H), 7.40(dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.52-7.58(m, 3H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H x 0.5), 7.61(br s, 1H x 0.5), 7.81(br dt, J = 2, 8 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 4 Hz, 1H), 10.29(br s, NH x 0.5), 10.32(br s, NH x 0.5). 융점 101-115 ℃, MS (ESI+) m/z 531.3 (M+1).
[실시예 94] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-(2-피리딜)-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-(2-피리딜)-1H-피라졸의 합성
[화학식 99]
Figure 112013102541348-pct00099
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 2-피리딜하이드라진 15 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 18.2 mg(수율 78%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.92(s, 3H x 0.5), 3.93(s, 3H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 5.24(s, 2H x 0.5), 6.47(br d, J = 3 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.67(dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.75(d, J = 2 Hz, 1H x 0.5), 6.76(d, J = 2 Hz, 1H x 0.5), 7.11(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.102(br s, 1H x 0.5), 7.106(br s, 1H x 0.5), 7.14(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.30-7.61(m, 9H), 7.63(br s, 1H x 0.5), 7.64(br s, 1H x 0.5), 7.818(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.822(dt, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H x 0.5), 7.94-8.02(m, 2H), 8.12(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 8.16(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 8.52-8.60(m, 2H), 10.3(br s, NH). 융점 91-97 ℃, MS (ESI+) m/z 526.2 (M+1).
[실시예 95] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1-(4-메톡시페닐)-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1-(4-메톡시페닐)-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 100]
Figure 112013102541348-pct00100
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 4-메톡시페닐하이드라진 23 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 7.9 mg(수율 32%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.878(s, 3H x 0.5), 3.883(s, 3H x 0.5), 3.90(s, 3H x 0.5), 3.91(s, 3H x 0.5), 5.21(s, 2H x 0.5), 5.23(s, 2H x 0.5), 6.45(m, 1H), 6.61(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.66(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H x 0.5), 6.73(d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.74(d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.88(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.94(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.97(br s, 1H), 7.07(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.08-7.14(m, 2H + 1 H x 0.5), 7.21(dd, J = 1.4, 8.4 Hz, 1H x 0.5), 7.28-7.60(m, 10H), 7.61(br s, 1H x 0.5), 7.81(dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.82(dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 8.57(m, 1H), 10.3(br s, NH). 융점 92-99 ℃, MS (ESI+) m/z 555.1 (M+1).
[실시예 96] 3-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸 및 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1-(2-메틸페닐)-1H-피라졸의 합성
[화학식 101]
Figure 112013102541348-pct00101
실시예 89의 메틸하이드라진 7.0μL(0.13 ㎜ol)를 2-메틸페닐하이드라진 21 mg(0.13 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 21.4 mg(수율 74%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 2.04(s, 3H x 0.5), 2.10(s, 3H x 0.5), 3.81(s, 3H x 0.5), 3.91(s, 3H x 0.5), 5.18(s, 2H x 0.5), 5.22(s, 2H x 0.5), 6.43(br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.45(br d, J = 3 Hz, 1H x 0.5), 6.56(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.57(dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H x 0.5), 6.60(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 6.66(dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H x 0.5), 6.69(d, J = 2.4 Hz, 1H x 0.5), 6.74(d, J = 2.3 Hz, 1H x 0.5), 6.99(br s, 1H), 7.01(d, J = 7.4 Hz, 1H x 0.5), 7.08(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.11(d, J = 7.4 Hz, 1H x 0.5), 7.12(d, J = 17 Hz, 1H x 0.5), 7.26-7.61(m, 12H), 7.79(dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 7.82(dt, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H x 0.5), 8.56(br d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 8.57(br d, J = 5 Hz, 1H x 0.5), 10.27(br s, NH x 0.5), 10.31(br s, NH x 0.5). 융점 94-100 ℃, MS (ESI+) m/z 539.3 (M+1).
[실시예 97] 3-[(1E)-2-[4-디에틸아미노-2-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 102]
Figure 112013102541348-pct00102
(1) 4-디에틸아미노-2-[2-(1-피페리딜)에톡시]벤즈알데히드의 합성
4-디에틸아미노살리실 알데히드 2.8 g(14.6 ㎜ol)을 아세토니트릴 90 mL에 용해시켜, 실온에서 탄산 세슘 14.3 g(43.8 ㎜ol) 및 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 2.8 g(15.3 ㎜ol)을 더하여, 80℃에서 4시간 교반했다. 얻어진 반응 용액에, 물(150 mL)을 더하여, 아세트산 에틸(100 mL×3회)로 추출했다. 결합된 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 여과 후, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 정량적으로 4.5 g 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 1.21(t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.43-1.48(m, 2H), 1.59-1.64(m, 4H), 2.52-2.58(m, 4H), 2.83-2.86(m, 2H), 3.39-3.44(m, 4H), 4.17-4.21(m, 2H), 6.04(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.28(dd, J = 1.7 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.16(s, 1H). 융점 70-72 ℃, MS (EI) m/z 304 (M+).
(2) (1E, 6E)-1-[4-디에틸아미노-2-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-디에틸아미노-2-[2-(1-피페리딜)에톡시]벤즈알데히드 295 mg(0.97 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써 표제 화합물 140 mg(수율 31%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.14(t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37-1.46(m, 2H), 1.51-1.57(m, 4H), 2.48-2.51(m, 4 H, overlapped DMSO), 2.73-2.76(m, 2H), 3.40-3.45(m, 4H), 4.15-4.18(m, 2H), 5.95(s, 1H), 6.22(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.33(dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.46-6.48(m, 1H), 6.65(d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.79(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.69(m, 2H), 7.79(d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.31(s, 1H), 16.61(br s, 1H). MS (EI) m/z 513 (M+).
(3) 3-[(1E)-2-[4-디에틸아미노-2-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[4-디에틸아미노-2-[2-(1-피페리딜)에톡시]페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.78 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 196 mg(수율 49%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.12(t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.37-1.44(m, 2H), 1.52-1.58(m, 4H), 2.52-2.59(m, 4H), 2.76-2.82(m, 2H), 3.35-3.40(m, 4H), 4.12-4.16(m, 2H), 6.24(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.85(d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00(d, J = 16.6 Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.48-7.54(m, 2H), 11.10(s, 1H), 12.68(br s, 1H). 융점 102-104 ℃, MS (EI) m/z 509 (M+).
[실시예 98] 3-[(1E)-2-[4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 103]
Figure 112013102541348-pct00103
(1) 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 97의 (1)의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 2.8 g(15.3 ㎜ol)을 1-(2-클로로에틸) 모르폴린 염산염 5.1 g(27.2 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 7.0 g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 1.22(t, J = 7.4 Hz, 6H), 2.58-2.63(m, 4H), 2.85-2.88(m, 2H), 3.39-3.45(m, 4H), 3.71-3.75(m, 4H), 4.18-4.21(m, 2H), 6.03(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 1.8 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.71(d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.15(s, 1H). 융점 107-109 ℃, MS (EI) m/z 306 (M+).
(2) (1E, 6E)-1-[4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)벤즈알데히드 1.5 g(4.8 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써 표제 화합물 1.2 g(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.14(t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.52-2.55(m, 4H), 2.77-2.81(m, 2H), 3.40-3.45(m, 4H), 3.60-3.63(m, 4H), 4.18-4.21(m, 2H), 5.95(s, 1H), 6.23(d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.46-6.48(m, 1H), 6.66(d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.80(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.44-7.49(m, 2H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.80(d, J = 16.1 Hz, 1H), 11.31(s, 1H), 16.62(br s, 1H). MS (EI) m/z 515 (M+).
(3) 3-[(1E)-2-[4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 712 mg(1.38 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 446 mg(수율 63%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.12(t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.53-2.58(m, 4H), 2.78-2.83(m, 2H), 3.34-3.40(m, 4H), 3.60-3.63(m, 4H), 4.14-4.18(m, 2H), 6.25(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.30(dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 6.42(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.87(d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.00(d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.31-7.36(m, 2H), 7.49-7.54(m, 2H), 11.10(s, 1H), 12.69(br s, 1H). 융점 96-99 ℃, MS (EI) m/z 511 (M+).
[실시예 99] 3-[(1E)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 104]
Figure 112013102541348-pct00104
(1) (1E, 6E)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 5-플루오로-1H-인돌-3-카르발데히드 111 mg(0.68 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 57 mg(수율 20%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.89(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.11(s, 1H), 6.69-6.78(m, 4H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.46-7.50(m, 1H), 7.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 15.4 Hz, 1H ), 7.80-7.88(m, 3H), 8.02(s, 1H), 8.59-8.60(m, 1H), 11.89(s, 1H), 16.50(br s, 1H). 융점 183-186 ℃, MS (EI) m/z 470 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 40 mg(85㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 20 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.86(s, 3H), 5.23(s, 2H), 6.61-6.67(m, 2H), 6.74(s, 1H), 6.90(d, J = 16.7 Hz, 1H), 6.93-7.06(m, 2H), 7.18-7.37(m, 3H), 7.38-7.44(m, 1H), 7.47-7.56(m, 2H), 7.60-7.64(m, 1H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.85(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.58-8.60(m, 1H), 11.30-11.47(m, 1H), 12.55-12.75(m, 1H). 융점 209-213 ℃, MS (EI) m/z 466 (M+).
[실시예 100] 3-[(1E)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 105]
Figure 112013102541348-pct00105
(1) (1E, 6E)-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 5-메톡시-1H-인돌-3-카르발데히드 119 mg(0.68 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 142 mg(수율 48%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.86(s, 3H), 3.89(s, 3H), 5.26(s, 2H), 6.08(s, 1H), 6.67-6.71(m, 2H), 6.73-6.78(m, 2H), 6.87(dd, J = 2.3 Hz, 8.7 Hz, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.42(d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.55(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.85(dt, J = 1.9 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.88-7.93(m, 2H), 8.59-8.60(m, 1H), 11.70(s, 1H), 16.58(br s, 1H). MS (EI) m/z 482 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 40 mg(83㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 22 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.22(s, 2H), 6.61-6.68(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.78-6.90(m, 2H), 6.97(d, J = 16.7 Hz, 1H), 7.20-7.72(m, 8H), 7.85(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.58-8.60(m, 1H), 11.07-11.24(m, 1H), 12.63-12.72(m, 1H). 융점 189-195 ℃, MS (EI) m/z 478 (M+).
[실시예 101] 3-[(1E)-2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 106]
Figure 112013102541348-pct00106
(1) (1E, 6E)-1-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 5-벤질옥시인돌-3-카르복시알데히드 170 mg(0.67 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 94 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.88(s, 3H), 5.21(s, 2H), 5.26(s, 2H), 6.07(s, 1H), 6.66(d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 2.2 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.73-6.78(m, 2H), 6.95(dd, J = 2.0 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.32-7.44(m, 5H), 7.52-7.55(m, 4H), 7.64(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.83-7.92(m, 3H), 8.58-8.60(m, 1H), 11.71(s, 1H), 16.58(br s, 1H). MS (EI) m/z 558 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)에테닐]-5-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(5-벤질옥시-1H-인돌-3-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 100 mg(0.18 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 42 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.86(s, 3H), 5.17(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.61-6.68(m, 2H), 6.73(s, 1H), 6.84-6.92(m, 2H), 6.98(d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.21-7.37(m, 5H), 7.39-7.43(m, 2H), 7.46-7.72(m, 6H), 7.84(dt, J = 1.9, 7.7 Hz, 1H), 8.59-8.60(m, 1H), 11.10-11.26(m, 1H), 12.63-12.72(m, 1H). MS (EI) m/z 554 (M+).
[실시예 102] 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 107]
Figure 112013102541348-pct00107
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-(4-메틸피페라진-1-일)벤즈알데히드 0.45 g(2.2 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.47 g(수율 52%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 2.22(s, 3H), 2.42-2.45(m, 4H), 3.25-3.33(m, 4 H, overlapped H2O), 6.09(s, 1H), 6.46-6.49(m, 1H), 6.68(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.82(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.97(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41(dd, 1H, J=1.3 Hz, 8.4 Hz), 7.46-7.48(m, 1H), 7.52-7.60(m, 4H), 7.68-7.76(m, 2H), 11.33(s, 1H), 15.7-17.1(br, 1H). 융점 65-77 ℃, MS (EI) m/z 413 (M+).
(2) 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 0.45 g(1.09 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 175 mg(수율 39%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 2.22(s, 3H), 2.43-2.47(m, 4H), 3.15-3.21(m, 4H), 6.42(s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.81-7.13(m, 5H), 7.16-7.31(m, 2H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.49-7.57(m, 1H), 7.50(s, 1H), 11.10 and 11.12 (each s, total 1H), 12.78 and 12.79 (each s, total 1H). 융점 192-198 ℃, MS (EI) m/z 409 (M+).
[실시예 103] 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-(4-모르폴리노페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 108]
Figure 112013102541348-pct00108
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-모르폴리노페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-모르폴리노벤즈알데히드 0.42 g(2.2 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.60 g(수율 68%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.22-3.28(m, 4H), 3.72-3.76(m, 4H), 6.10(s, 1H), 6.47-6.49(m, 1H), 6.70(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.83(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.98(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41(dd, 1H, J=1.3 Hz, 8.4 Hz), 7.45-7.48(m, 1H), 7.53-7.61(m, 4H), 7.69-7.71(m, 1H), 7.73(d, 1H, J=16.0 Hz), 11.34(s, 1H), 15.82-17.02(br, 1H). 융점 93-97 ℃, MS (EI) m/z 400 (M+).
(2) 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-(4-모르폴리노페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-(4-모르폴리노페닐)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 0.50 g(1.25 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.26 g(수율 53%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.12-3.17(m, 4H), 3.72-3.76(m, 4H), 6.42(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.83-7.13(m, 3H), 6.94(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.17-7.39(m, 3H), 7.42(d, 2H, J=7.7 Hz), 7.49-7.56(m, 1H), 7.51(s, 1H), 11.05-11.17(m, 1H), 12.80(s, 1H). 융점 236-238 ℃, MS (EI) m/z 396 (M+).
[실시예 104] 3-[(1E)-2-(4-디에틸아미노-2-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 109]
Figure 112013102541348-pct00109
(1) (1E, 6E)-1-(4-디에틸아미노-2-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-(디에틸아미노)-2-메톡시벤즈알데히드 0.46 g(2.2 mol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.68 g(수율 75%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.14 (t, 6 H, J=7.1 Hz), 3.40-3.46(m, 4H), 3.88(s, 3H), 5.99(s, 1H), 6.20(d, 1H, J=1.9 Hz), 6.34(dd, 1H, J=2.6 Hz, 9.0 Hz), 6.46-6.48(m, 1H), 6.58(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.81(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.39(dd, 1H, J=1.3 Hz, 8.3 Hz), 7.44-7.47(m, 1H), 7.50(d, 1H, J=9.0 Hz), 7.58(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.66-7.68(m, 1H), 7.68(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.81(d, 1H, J=16.0 Hz), 11.31(s, 1H), 16.00-17.20(br, 1H). 융점 61-65 ℃, MS (EI) m/z 416 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(4-디에틸아미노-2-메톡시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(4-디에틸아미노-2-메톡시페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 0.59 g(1.42 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 55 mg(수율 9.4%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.12 (t, 6 H, J=7.1 Hz), 3.38 (q, 4 H, J=7.1 Hz), 3.85(s, 3H), 6.23(br s, 1H), 6.27-6.33(m, 1H), 6.40-6.43(m, 1H), 6.62(s, 1H), 6.82(d, 1H, J=16.7 Hz), 6.99(d, 1H, J=16.1 Hz), 7.19-7.28(m, 3H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.52(d, 1H, J=8.4 Hz), 11.10(s, 1H), 12.27-13.07(br, 1H). 융점 104-108 ℃, MS (EI) m/z 412 (M+).
[실시예 105] 3-[(1E)-2-(4-디메틸아미노페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 110]
Figure 112013102541348-pct00110
(1) (1E, 6E)-1-(4-디메틸아미노페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-디메틸아미노벤즈알데히드 0.33 g(2.2 mol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.63 g(수율 36%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 3.00(s, 6H), 6.07(s, 1H), 6.47-6.48(m, 1H), 6.62(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.74(d, 2H, J=9.0 Hz), 6.81(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.40(dd, 1H, J=1.3 Hz, 8.3 Hz), 7.45-7.48(m, 1H), 7.55(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.56(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.58(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68-7.70(m, 1H), 7.71(d, 1H, J=16.0 Hz), 11.33(s, 1H), 15.70-17.20(br, 1H). 융점 112-119 ℃, MS (EI) m/z 358 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(4-디메틸아미노페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(4-디메틸아미노페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 243 mg(0.68 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 66 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 2.93(s, 6H), 6.42(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.73(d, 2H, J=8.3 Hz), 6.75-6.91(m, 1H), 6.94-7.10(m, 2H), 7.14-7.31(m, 2H), 7.32-7.41(m, 1H), 7.38(d, 2H, J=8.3 Hz), 7.49-7.51(m, 1H), 7.53(d, 1H, J=7.1 Hz), 11.04-11.07(m, 1H), 12.68-12.80(m, 1H). 융점 224-227 ℃, MS (EI) m/z 354 (M+).
[실시예 106] 3-[(1E)-2-(4-디에틸아미노페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 111]
Figure 112013102541348-pct00111
(1) (1E, 6E)-1-(4-디에틸아미노페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-디에틸아미노벤즈알데히드 0.39 g(2.2 mol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.63 g(수율 37%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.12 (t, 6 H, J=7.1 Hz), 3.41 (q, 4 H, J=7.1 Hz), 6.06(s, 1H), 6.46-6.49(m, 1H), 6.57(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.70(d, 2H, J=9.0 Hz), 6.81(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.40(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45-7.47(m, 1H), 7.51(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.54(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.58(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.68-7.73(m, 2H), 11.33(s, 1H), 15.68-17.27(br, 1H). 융점 110-118 ℃, MS (EI) m/z 386 (M+).
(2) 3-[(1E)-2-(4-디에틸아미노페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(4-디에틸아미노페닐)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 264 mg(0.68 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 112 mg(수율 43%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.10 (t, 6 H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 4 H, J=7.1 Hz), 6.42(s, 1H), 6.65(s, 1H), 6.66(d, 2H, J=8.3 Hz), 6.71-6.88(m, 1H), 6.93-7.09(m, 2H), 7.15-7.30(m, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.32-7.38(m, 3H), 7.50(s, 1H), 7.53(d, 1H, J=8.3 Hz), 11.10(s, 1H), 12.72(s, 1H). 융점 201-204 ℃, MS (EI) m/z 382 (M+).
[실시예 107] 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[4-(1-피페리디닐)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 112]
Figure 112013102541348-pct00112
(1) (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(1-피페리디닐)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-(1-피페리디닐)벤즈알데히드 0.42 g(2.2 mol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.65 g(수율 74%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.56-1.62(m, 6H), 3.23-3.34(m, 4 H, overlapped H2O), 6.08(s, 1H), 6.47-6.49(m, 1H), 6.65(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.82(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.94(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.41(dd, 1H, J=1.3 Hz, 8.4 Hz), 7.46-7.48(m, 1H), 7.52-7.60(m, 4H), 7.68-7.71(m, 1H), 7.73(d, 1H, J=16.0 Hz), 11.33(s, 1H), 15.94-17.05(br, 1H). 융점 91-96 ℃, MS (EI) m/z 398 (M+).
(2) 5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-3-[(1E)-2-[4-(1-피페리디닐)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[4-(1-피페리디닐)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 580 mg(1.46 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 144 mg(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.52-1.58(m, 2H), 1.58-1.64(m, 4H), 3.16-3.22(m, 4H), 6.40-6.44(m, 1H), 6.67(s, 1H), 6.79-7.10(m, 3H), 6.92(d, 2H, J=9.0 Hz), 7.16-7.30(m, 1H), 7.26(d, 1H, J=7.7 Hz), 7.31-7.41(m, 3H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.53(d, 1H, J=7.7 Hz), 11.10(s, 1H), 12.77(s, 1H). 융점 189-191 ℃, MS (EI) m/z 394 (M+).
[실시예 108] 3-[(1E)-2-[4-디에틸아미노-2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 113]
Figure 112013102541348-pct00113
(1) 4-디에틸아미노-2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드의 합성
실시예 97의 (1)의 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 2.8 g(15.3 ㎜ol)을 2-클로로메틸피리딘 염산염 1.8 g(10.9 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 정량적으로 2.9 g 얻었다.
1H NMR(δ, chloroform-d): 1.16(t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.36-3.41(m, 4H), 5.38(s, 2H), 6.13(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31(dd, J = 2.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.30-7.33(m, 1H), 7.70-7.74(m, 2H), 7.81-7.85(m, 1H), 8.59-8.61(m, 1H), 10.26(s, 1H). 융점 78-81 ℃, MS (EI) m/z 284 (M+).
(2) (1E, 6E)-1-[4-디에틸아미노-2-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 1의 (2)의 2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)벤즈알데히드 20 mg(85㎛ol)을 4-디에틸아미노-2-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 0.39 g(1.4 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 0.68 g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.05 (t, 6 H, J=7.1 Hz), 3.36 (q, 4 H, J=7.1 Hz), 5.33(s, 2H), 5.96(s, 1H), 6.25(d, 1H, J=2.6 Hz), 6.34(dd, 1H, J=2.6 Hz, 9.0 Hz), 6.46-6.48(m, 1H), 6.66(d, 1H, J=16.0 Hz), 6.81(d, 1H, J=16.0 Hz), 7.35-7.39(m, 1H), 7.40(dd, 1H, J=1.3 Hz, 8.3 Hz), 7.44-7.47(m, 1H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.58(d, 1H, J=8.3 Hz), 7.66-7.71(m, 2H), 7.86-7.93(m, 2H), 8.60-8.63(m, 1H), 11.32(s, 1H), 16.00-17.20(br, 1H). 융점 92-96 ℃, MS (EI) m/z 493 (M+).
(3) 3-[(1E)-2-[4-디에틸아미노-2-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 1의 (3)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-테트라하이드로퓨라닐메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 400 mg(0.898 ㎜ol)을 (1E, 6E)-1-[4-디에틸아미노-2-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 280 mg(0.57 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 24 mg(수율 8.6%)을 얻었다.
1H NMR(δ, DMSO-d6): 1.03 (t, 6 H, J=7.7 Hz), 3.30 (t, 4 H, J=7.7 Hz), 5.29(s, 2H), 6.23-6.26(m, 1H), 6.27-6.32(m, 1H), 6.41-6.43(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.87(d, 1H, J=16.7 Hz), 7.00(d, 1H, J=16.7 Hz), 7.20-7.41(m, 6H), 7.48-7.52(m, 1H), 7.52(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55-7.59(m, 1H), 7.87(dt, 1H, J=1.9 Hz, 7.7 Hz), 8.58-8.62(m, 1H), 11.10(s, 1H), 12.33-13.13-(br, 1H). MS (EI) m/z 489 (M+).
[실시예 109] 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-페닐에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 114]
Figure 112013102541348-pct00114
(1) (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-페닐헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 30의 (2)의 1H-벤조트리아졸-5-카르복시알데히드 20 mg(0.14 ㎜ol)을 벤즈알데히드 15 mg(0.14 ㎜ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 표제 화합물 3.9 mg(수율 7%)을 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-페닐에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]-7-페닐헵타-1,6-디엔-3,5-디온 13 mg(31㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 8.6 mg(수율 67%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.22(s, 2H), 6.65(dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.74(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06(d, J = 17 Hz, 1H), 7.15(d, J = 17 Hz, 1H), 7.23(d, J = 17 Hz, 1H), 7.22-7.42(m, 5H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54-7.59(m, 2H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H). 융점 143-146 ℃, MS (ESI+) m/z 410 2 (M+1).
[실시예 110] 3,5-비스[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 115]
Figure 112013102541348-pct00115
실시예 30의 (1)에서 부산물로서 생성된 (1E, 6E)-1, 7-비스[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 149 mg을 얻었다. 실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1,7-비스[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 27.5 mg(50.0㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.0 mg(수율 13%)을 미황백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 5.22(s, 4H), 6.63(s, 1H), 6.68(dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 2H), 6.73(d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.05(d, J = 17 Hz, 2H), 7.31(m, 2H), 7.37(d, J = 17 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56(m, 2H), 7.82(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 2H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 2H). 융점 195-197 ℃, MS (ESI+) m/z 547.3 (M+1).
[실시예 111] 3-[(1E)-2-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]에테닐]-5-[(1E)-2-(3-아미노-4-하이드록시-페닐)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 116]
Figure 112013102541348-pct00116
(1) (1E, 6E)-1-(벤조옥사조르 5-일)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온의 합성
실시예 16의 (1)의 4-(2-피리딜메톡시)벤즈알데히드 29 mg(0.14 ㎜ol)을 벤조옥사조르 5-카르복시알데히드 40 mg(0.27 ㎜ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 10.1 mg(수율 8%)을 오렌지색 분말로서 얻었다.
(2) 3-[(1E)-2-(3-아미노-4-하이드록시페닐)에테닐]-5-[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1-(벤조옥사조르 5-일)-7-(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 8.0 mg(18㎛ol)으로 대체하였고 상대적으로 동일한 수량으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 3.4 mg(수율 44%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 3.89(s, 3H), 5.21(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.64(dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H), 6.66(dd, J = 1.7, 8 Hz, 1H), 6.71(d, J = 8 Hz, 1H), 6.73(d, J = 2 Hz, 1H), 6.85(d, J = 17 Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 17 Hz, 1H), 7.03(d, J = 17 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 5, 7 Hz, 1H), 7.35(d, J = 17 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56(br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81(dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 8.58(br d, J = 5 Hz, 1H). 융점 123-126 ℃, MS (ESI+) m/z 441.3 (M+1).
[실시예 112] 3,5-비스[(1E)-2-(1H-인돌-6-일)에테닐]-1H-피라졸의 합성
[화학식 117]
Figure 112013102541348-pct00117
실시예 4의 (4)의 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-5-일)-7-[4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온 15 mg(35㎛ol)을 (1E, 6E)-1,7-비스(1H-인돌-6-일)헵타-1,6-디엔-3,5-디온 17.7 mg(50.0㎛ol)으로 대체하였고 동일한 방법으로 합성 조작을 행함으로써, 하기 물성을 가지는 표제 화합물 9.2 mg(수율 53%)을 갈색 분말로서 얻었다.
1H NMR(δ, acetone-d6): 6.46(dd, J = 0.9, 3.1 Hz, 2H), 6.74(s, 1H), 7.10(d, J = 17 Hz, 2H), 7.30(d, J = 17 Hz, 2H), 7.32(d, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.56(d, J = 8 Hz, 2H), 7.57(br s, 2H), 10.3(br s, 2 NH). 융점 289-291 ℃, MS (ESI+) m/z 351.1 (M+1).
[약리 시험예 1] 타우 응집 억제 작용의 측정
E. coli를 사용하여 타우 Microtubule domain 리피트 서열(3R-MBD)의 재조합 단백질을 발현시키고, 정제하여 사용하였다. 정제 후의 타우 용액을 50 mM의 트리스 HCl 완충액(pH 7.6)으로 최종 농도 10 μM이 되도록 희석했다. 시험 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)로 최종 농도의 20배로 조제하고, DMSO 5%가 되도록 첨가했다. 헤파린을 최종 농도 10 μM이 되도록 첨가하고 37℃에서 16시간 정치한 후, 티오플라빈 T를 10 μM이 되도록 첨가하고 형광 플레이트 리더(퍼킨엘머사 제조)로 형광 강도를 측정하였다(여기 파장 440 ㎚, 측정 파장 480 ㎚).
각 화합물의 측정 시의 최종 농도는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM로 하였다. 음성 대조군으로서 DMSO만을 가한 것을 취하고, 그 형광 강도를 저해 작용 0%로 하고, 각 화합물의 저해 작용을 50% 저해 농도(IC50)로서 구하였다. 시험 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 실시예 109, 실시예 110, 실시예 112의 화합물에서의 1μM에서의 저해 작용은 각각 0%, 0%, 24%였다.
또한, 이 헤파린 첨가 후 16시간 정치한 샘플의 일부에 대하여, 전자 현미경으로 관찰했다. 샘플을 그리드 상에 첨가한 후 증류수로 세정하고, 1 mM 인텅스텐산 수용액을 첨가하고 세정한 후, 하룻밤 건조하고, 관찰했다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 실시예 2의 화합물을 첨가한 샘플에서는, DMSO만을 첨가한 샘플에 비해, 타우의 응집체가 적고 응집을 억제하고 있었다.
[약리 시험예 2] β-세크레타제 저해 작용의 측정
β-세크레타제 저해 작용은 BACE-1 ERET assay kit(Invitrogen사 제조)를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물은 DMSO로 최종 농도의 30배로 조제한 후, 10%가 되도록 용해시켰다. 이 용액에, 어세이 버퍼에 용해한 인간 유전자 재조합 β-세크레타제(1U/mL) 및 형광 기질 펩티드(2.5 nM)를 같은 양씩 더하여 1시간 정치한 후, 형광 플레이트 리더로 형광 강도를 측정하였다(여기 파장 545 ㎚, 측정 파장 590 ㎚).
각 화합물의 측정 시의 최종 농도는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 또는 0.3, 1, 3, 10, 30, 또는 1, 3, 10, 30, 100 μM로 하였다. 음성 대조군으로서 DMSO만을 가한 것을 취하여, 그 형광 강도를 저해 작용 0%로 하고, 각 화합물의 50% 저해 농도(IC50)를 산출하였다. 형광 기질 펩티드는, Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Arg의 아미노산 배열을 가지고, 1번째 잔기의 Ser에 형광 공여체(Cy3), 9번째의 Lys에 형광 소광체(Cy5Q)로 각각 표지되어 있다. 각 화합물의 50% 저해 농도(IC50)를 산출하였다. 시험 결과를 표 1에 나타내었다. 실시예 109, 실시예 110, 실시예 112의 화합물에서의 1μM에서의 저해 작용은 각각 12%, 12%, 30%였다.
[약리 시험예 3] Aβ 응집 억제 작용의 측정
Aβ1-42(펩티드 연구소 제조)를 0.3%의 암모니아수로 0.5 mM이 되도록 용해한 후, PBS로 20 μM로 희석했다. 시험 화합물은 DMSO로 최종 농도의 100배로 조제한 후, 2%로 되도록 조정하였다. 이들 Aβ 용액과 시험 화합물 용액을 등량 혼합하고 37℃에서 24시간 인큐베이팅했다. 또한, 100 mM의 트리스글리신 완충액(pH 8.5)으로 6 μM로 조정한 티오플라빈 T 용액을 등량 더하고, 형광 플레이트 리더로 형광 강도를 측정하였다(여기 파장 440 ㎚, 측정 파장 480 ㎚).
각 화합물의 측정 시의 최종 농도는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM로 하였다. 음성 대조군으로서 DMSO만을 가한 것을 취하고, 그 형광 강도를 저해 작용 0%로 하였다. 이 형광 강도를 저해 작용 0%로 하고, 각 화합물의 50% 저해 농도(IC50)를 산출하였다. 시험 결과를 표 1에 나타내었다. 또한, 실시예 112의 화합물에서의 3μM에서의 저해 작용은 17%였다.
[표 1]
Figure 112013102541348-pct00118
이상과 같이 상기 일반식(I)으로 표시되는 구조를 가지는 화합물은, 피라졸환을 가지고 있지 않은 커큐민 등과 비교하여, 타우 응집 단백질의 억제 작용, β-세크레타제 저해 작용, 및 Aβ 응집 억제 작용 중 적어도 어느 하나에 있어서 현저하게 우수한 효과를 얻을 수 있으므로, 이 구조가 타우 응집 단백질의 억제 작용에 밀접하게 관련되어 있는 것으로 여겨진다.
[약리 시험예 4] 약물 체내 동태의 평가
SD랫(수컷 7주령)에게 시험 화합물을 50 mg/kg-bw 경구 투여(p. o.) 또는 1 mg/kg-bw 정맥내 투여(i. v.)하고, 3시간 후까지의 혈중 및 뇌내 농도를 측정하였다. 투여 매체는 80% PEG400 수용액으로 하였다. 이소플루란 흡입 마취 하에서 채혈하고, 또한 치사 후에 뇌 적출을 행하였다. 혈액은 혈장을 분리하고, 뇌는 3 배량의 PBS를 첨가하여 균질화(homogenized)한 후 메탄올을 첨가하여 측정용 시료를 조정하였다. 측정은 LC-MS/MS(Applied Biosystems 및 Waters 제조)로 행하였다.
실시예 2의 (2)의 화합물 (1E, 6E)-1-(1H-인돌-6-일)-7-[2-메톡시-4-(2-피리딜메톡시)페닐]헵타-1,6-디엔-3,5-디온) 및 실시예 2의 화합물에서의 경구 투여(p. o.) 시의 혈중 농도 추이를 도 2, 정맥내 투여(i. v.) 및 경구 투여(p. o.) 시의 뇌내 농도 추이를 표 2에 나타내었다. 혈중 농도, 뇌내 농도 중 어디에 있어서도, 실시예 2의 화합물이 실시예 2의 (2)의 화합물보다 높았다.
[표 2]
Figure 112013102541348-pct00119
[약리 시험예 5] 마우스 경구 투여 시의 Aβ 응집 억제 작용 및 생산 억제 작용의 측정
APPswe/PS1dE9Tg 마우스(수컷 10∼12 개월령, n=8∼10)에 실시예 2의 화합물을 경구 투여하고, 뇌내의 Aβ 농도를 측정하였다. 투여 매체는 80% PEG400 수용액으로 하고, 투여액량은 10 mL/kg-bw/day, 용량은 25 mg/kg-bw/day 및 50 mg/kg-bw/day로 되도록 조정하였다. Vehicle군에는 80% PEG400 수용액을 10 mL/kg-bw/day로 투여했다.
투여는 경구 존데(sonde)(후치가미기기사 제조)를 사용하고, 4주간 연속 강제 경구 투여했다. 투여 기간 종료 후 펜토바르비탈 마취 치사 후의 뇌를 적출하고, 10 배량의 인산 버퍼(pH 7.4)를 더하여 균질화하고, 균질화액을 16,000 g, 4℃, 1시간 원심분리했다. 이 원심 상청액(supernatant)을 가용성 단백질 샘플로 하였다. 펠릿을 70%의 포름산으로 재현탁하고, 20 배량의 0.9 M의 트리스버퍼(pH 12.0)를 더하여 중화하여, 불용성 단백질 샘플로 하였다. Aβ의 측정에는 β아밀로이드 1-42 ELISA Kit(와코순약공업사 제조)를 사용하였다. 스탠다드 희석액으로 희석한 샘플, 표준 곡선용 스탠다드 희석 계열액 각 100μL를 1차 항체 고상화(固相化) 플레이트에 더하여, 4℃에서 하룻밤 정치했다. 세정 버퍼로 5회 세정한 후, HRP 표지 2차 항체 용액 100μL를 더하여, 4℃에서 1시간 정치했다. 다시 세정 버퍼로 5회 세정한 후, TMB 용액을 더하여, 20분간 발색 반응시켰다. 반응 정지액 100μL를 더하여 발색 반응을 정지시키고, 마이크로 플레이트 리더(바이오라드사 제조)로 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. Aβ 농도는 스탠다드 희석 계열의 측정값으로부터 표준 곡선을 작성하고 산출하였다.
시험 결과를 도 3에 나타내었다. 실시예 2의 화합물 투여군에 있어서 용량 의존적으로 뇌내의 불용성 및 가용성의 Aβ1-42량이 감소하고 있는 것이 확인되었다(그래프 값은 평균값±SEM, **p<　0.01, 유의차 검정에는 Oneway ANOVA법을 사용하였다).
[약리 시험예 6] 마우스 경구 투여 시 타우 응집 억제 작용의 측정
타우 N279KTg 마우스(수컷 8개월령, n=8)에 실시예 2의 화합물을 경구 투여하고, 뇌내의 타우 농도를 측정하였다. 투여 매체는 80% PEG400 수용액으로 하고, 투여액량은 10 mL/kg-bw/day, 용량 10, 20, 40 mg/kg-bw/day로 되도록 조정하였다. Vehicle군에는 80% PEG400 수용액을 10 mL/kg-bw/day로 투여했다. 포지티브 컨트롤 화합물군에는 메틸렌 블루(MB)를 40 mg/kg-bw/day로 되도록 조정하고, 투여했다. 투여는 경구 존데(후치가미기기사 제조)를 사용하고, 4주간 연속 강제 경구 투여했다. 투여 기간 종료 후 펜토바르비탈 마취 치사 후의 뇌를 적출하고, 5 배량의 highsalt 버퍼(0.8 MNaCl, 1 mM EGTA, 10 mM 트리스 HCl, 10% 수크로오스)를 더하여 균질화하고, 사르코실을 1%로 되도록 첨가하고 37℃에서 1시간 인큐베이팅한 후, 100,000 g, 4℃에서 1시간 원심분리했다. 펠릿을 추출 버퍼(4 M 구아니딘, 50 mM 트리스 HCl)로 재현탁한 것을 50 mM 트리스 HCl 버퍼로 희석하고, 사르코실 불용성 단백질 샘플로 하였다. 타우의 측정에는 human 타우 ELISA Kit(Invitrogen사 제조)를 사용하였다. 스탠다드 희석액으로 희석한 샘플, 표준 곡선용의 스탠다드 희석 계열액 각 100μL를 1차 항체 고상화 플레이트에 더하여, 4℃에서 하룻밤 정치했다. 세정 버퍼로 세정한 후, 2차 항체 용액 100μL를 더하여, 4℃에서 1시간 정치했다. 다시 세정한 후, HRP 표지 항IgG 항체 용액을 더하여, 30분간 정치 했다. 다시 세정한 후, TMB 용액을 더하여, 20분간 발색 반응시켰다. 반응 정지액 100μL를 더하여 발색 반응을 정지시키고, 마이크로 플레이트 리더로 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 타우 농도는 스탠다드 희석 계열의 측정값으로부터 표준 곡선을 작성하고 산출하였다.
마우스 뇌내 불용성 타우량에 대한 시험 결과를 도 4에 나타내었다. 실시예 2의 화합물 투여군에 있어서 용량 의존적으로 뇌내 사르코실 불용성 타우량이 감소하고 있는 것이 확인되었다(그래프 값은 평균값±SEM, **p<　0.01, 유의차 검정에는 Oneway ANOVA법을 사용하였다).
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물은, 알츠하이머병의 예방약이나 치료약 등으로서 유용하므로, 본 발명은 제약 등의 산업분야에 이용 가능하다.

Claims (22)

  1. 하기 일반식(I)
    [화학식 1]
    Figure 112018048341845-pct00120

    [상기 일반식(I) 중에서,
    R은 수소, 치환기를 가질 수도 있는 쇄상 또는 환상의 탄화수소기 또는 치환기를 가질 수도 있는 복소환기를 나타내고, 상기 탄화수소기는 C1-6 알킬기, C1-6 알케닐기, 또는 C6-12 아릴기이고, 상기 복소환기는 피롤릴기, 피롤리닐기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 퓨릴기, 티에닐기, 또는 옥사졸릴기이며, 상기 치환기는 C1-6 알킬기, C7-10 아르알킬기, 아세틸기, C2-7 아실기, C2-7 알킬카르보닐기, C1-6 알킬술포닐기, 하이드록시기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
    Ar1이, (i) 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-(β-D-글루코피라노실)옥시-2-메톡시페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-벤질피페라지노)에톡시]-4-메톡시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디메틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-피롤리디노에톡시)페닐기, 또는 4-디에틸아미노-2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기이거나, 또는
    (ii) 4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-모르폴리노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-피롤리디노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-하이드록시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 5-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-니트로-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 또는 2-메톡시-2-(1-피롤릴메톡시)페닐기이고,
    Ar2가 2환성의 복소환기이며, 상기 2환성의 복소환기는 인돌-2-일기, 인돌-3-일기, 인돌-4-일기, 인돌-5-일기, 인돌-6-일기, 인돌-7-일기, 벤조트리아졸-5-일기, 벤조이미다졸-5-일기, 퀴녹살린-6-일기, 벤조퓨란-2-일기, 벤조티오펜-2-일기, 1H-인다졸-5-일기, 7-아자인돌-3-일기, 퀴놀린-2-일기, 퀴놀린-5-일기, 퀴놀린-8-일기, 1,4-벤조디옥산-6-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 크로몬-3-일기, 쿠마린-6-일기, 7-메톡시쿠마린-4-일기, 또는 4-메톡시쿠마린-6-일기이고,
    상기 2환성의 복소환기는, 메틸기, 에틸기, 벤질기, 아세틸기, 벤조일기, tert-부톡시카르보닐기, 메틸술포닐기, p-톨루엔술포닐기, 하이드록시기, 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상으로 치환되어 있을 수 있음]으로 표시되는 화합물 또는 그 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 일반식(I)에 있어서 R이 수소인, 화합물 또는 그 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, (i) 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]페닐기, 2-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-(β-D-글루코피라노실)옥시-2-메톡시페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-3-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(테트라하이드로퓨란-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-벤질피페라지노)에톡시]-4-메톡시페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디메틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-모르폴리노에톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(2-피롤리디노에톡시)페닐기, 또는 4-디에틸아미노-2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]페닐기인, 화합물 또는 그 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)에 있어서 Ar1이, (ii) 4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-모르폴리노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(2-피롤리디노에톡시)-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-[2-(4-메틸피페라지노)에톡시]-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-하이드록시-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-3-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 3-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-메톡시-5-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 4-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 5-메톡시-2-(피리딘-2-일메톡시)페닐기, 2-니트로-5-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 4-디에틸아미노-2-(피리딘-3-일메톡시)페닐기, 또는 2-메톡시-2-(1-피롤릴메톡시)페닐기인, 화합물 또는 그 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 일반식(I)에 있어서 Ar2가, 1-메틸-인돌-6-일기, 1-메틸인돌-2-일기, 1-메틸인돌-3-일기, 1-에틸인돌-6-일기, 1-벤질인돌-3-일기, 1-벤질인돌-6-일기, 1-아세틸인돌-3-일기, 1-아세틸인돌 6-일기, 1-벤조일인돌-3-일기, 1-tert-부톡시카르보닐인돌 5-일기, 1-메틸술포닐인돌-3-일기, 1-메틸술포닐인돌-6-일기, 1-p-톨루엔술포닐인돌-3-일기, 1-p-톨루엔술포닐인돌-6-일기, 4-하이드록시인돌-3-일기, 또는 4-니트로인돌-3-일기인, 화합물 또는 그 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    타우 응집 억제 작용을 가지는, 화합물 또는 그 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    β-세크레타제 저해 작용을 가지는, 화합물 또는 그 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    아밀로이드 β단백질 응집 억제 작용을 가지는, 화합물 또는 그 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는, 알츠하이머병, 노년기 치매, 다운증, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 척수 측색 경화증, 당뇨병성 뉴로파시(neuropathy), 헌팅턴 무도병, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    알츠하이머병의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물 또는 그 염 및 1 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 배합한, 알츠하이머병, 노년기 치매, 다운증, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 근위축성 척수 측색 경화증, 당뇨병성 뉴로파시(neuropathy), 헌팅턴 무도병, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 예방 또는 치료용 경구 또는 비경구 제제.
  12. 하기 화합물 중 어느 하나의 화합물 또는 그 염:
    Figure 112018048341845-pct00127

    Figure 112018048341845-pct00128

    Figure 112018048341845-pct00129
  13. 삭제
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