KR101941929B1 - 2-아미노피리미딘계 화합물 및 이의 약물 조성물과 응용 - Google Patents

2-아미노피리미딘계 화합물 및 이의 약물 조성물과 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-아미노피리미딘계 화합물 및 이의 약물 조성물과 응용을 공개하고, 2-아미노피리미딘계 화합물의 구조는 I에 도시된 바와 같고, 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, W, (i)의 정의는 명세서와 청구범위에서 서술한 바와 같으며, 이러한 화합물은 다양한 종양 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있고, 표피 생장 인자 수용체 및 인슐린 유사성장인자1 수용체 프로테아제에 대하여 억제 작용이 생기므로, 항종양 약물을 제조할 수 있으며, 종래 약물 제피티닙, 엘로티닙 등이 유발하는 내약품성을 극복할 수 있고, 종양 특히 야생형 비소세포폐암에 대하여 선택성이 있으며, 양호한 약물동태학 성질을 가지고 있다.
Figure 112017060550121-pct00118
(I)

Description

2-아미노피리미딘계 화합물 및 이의 약물 조성물과 응용{2-AMINOPYRIMIDINE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE THEREOF}
본 발명은 화학 의약 분야에 속하는 것으로, 특히 2-아미노피리미딘계 화합물 및 이의 약물 조성물과 응용에 관한 것이다.
종양 분자 표적 치료는 종양 생장과 밀접히 관련되는 관건 분자에 대하여 화학적 또는 생물학적 수단으로 종양 세포를 선택적으로 살상하는 것을 기반으로 하는 치료방법이다. 표적 치료의 특징은 특이성이 높고, 선택성이 강하며, 독성 부작용이 비교적 약하고, 연합 응용할 경우, 전통적인 화학적 치료를 강화할 수 있고으며, 수술 후 재발을 감소할 수 있다. 종양 표적 치료는 종양 치료의 이슈 및 발전 추세이다.
프로틴티로신키나아제(PTKs)는 다수 중요한 단백질의 티로신 잔기 상의 페놀히드록시기에 촉매 작용을 하여 인산화할 수 있으므로, 기능 단백질의 기능인 단백질 효소계를 활성화한다. 연구 결과, 절반 이상의 원암 유전자와 암 유전자의 활성화는 모두 프로틴티로신키나아제와 관련이 있는 것으로 나타났다. 티로신인산화효소를 표적으로 항종양 약물 연구 개발을 진행하는 것은 국제적으로 하나의 이슈이고, 각 나라의 약물 개발 기관이 연구 투입하는 중점이기도 하다.
표피 생장 인자 수용체(EGFR)는 수용체 프로틴티로신키나아제로서, 세포의 증식, 생존, 결착, 전이 및 분화를 제어한다. 표피 생장 인자 수용체는 폐암, 유방암, 전립선암 등과 같은 다수 종양 세포에서 과도하게 활성화되거나 지속적으로 활성화된다. 표피 생장 인자 수용체 및 Erb-B2의 활성화를 차단하는 것은 종양 세포를 표적 치료하는 주도적인 방법으로 임상적으로 이미 검증되었다. 두가지 표피 생장 인자 수용체을 표적으로하는 소분자 억제제인 제피티닙과 엘로티닙은 미국 FDA의 신속한 승인을 받아 말기 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 치료하는 것으로 사용되며, 이러한 환자는 통상적인 화학적 치료에 이미 반응을 잃었다.
여러개의 진보적 임상 연구에서 이미 실증된 바, 표피 생장 인자 수용체 활성화 돌연변이 양성의 비소세포폐암 환자가 표피 생장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제(표피 생장 인자 수용체-프로틴티로신키나아제)에 대한 반응률은 표피 생장 인자 수용체 야생형 비소세포폐암 환자보다 현저히 높고, 무진행생존(PFS)기와 총 생존(OS)기도 현저히 연장된다. 하지만 이러함에도 불구하고, 대부분 표피 생장 인자 수용체 돌연변이 양성 환자의 PFS는 12~14개 월을 초과하지 않으며, 즉 티로신 키나아제 억제제에 대하여 내약품성이 발생한다. 획득성 내약품성의 메카니즘 및 이의 임상 대처 전략은 표적 치료 분야의 또 하나의 연구 이슈가 된다.
내약품성에 있어서, 임상에서 사용하는 전략은 하기와 같다. 전략1―계속하여 표피 생장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제(EGFR-TKI)를 사용하고, 제피티닙와 엘로티닙을 교차 사용한다. 요컨대, 티로신 키나아제 억제제 진행 후에 계속하여 티로신 키나아제 억제제를 사용하는 것은 일정한 유익한 효과가 있지만, 획득한 효과가 매우 한정적이다. 전략2―신형 표피 생장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제를 개발한다. 전략3―기타 표적에 대하여 치료한다. "바이패스 활성 경로”는 표피 생장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제 내약품성에서 중요한 작용을 하므로, 이러한 바이패스에 대한 표적 약물은 부단히 나타난다. 하지만, 현재의 표피 생장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제는 여전히 약물 내약품성이 일으키는 임상 압력을 해결할 수 없고, 기존의 약물 대부분은 퀴나졸린 또는 퀴놀린아민계를 기본 모핵으로 하는 표피 생장 인자 수용체 가역 또는 비가역 억제제이며, 이가 야생형 세포에 대한 선택성이 좋지 않아 독성 부작용도 피할수 없는 것이다.
따라서, 본 분야는 새로운 유형이 절실히 수요되고, 특히 새로운 골격의 화합물로 내약품성, 선택성이 좋지 않고, 약물 성질이 나쁜 등 문제를 해결해야 한다.
본 발명의 목적은 구조가 새로운 2-아미노피리미딘계 화합물 및 약물 조성물과 응용을 제공한다.
본 발명의 제1양태에 있어서, 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자를 제공하고,
Figure 112017060550121-pct00001
(I)
여기서, R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C3~C6시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3~C6시클로알콕시기이며;
R3는 H 또는 -(CH2)mNR8R9이고; R4와 R5는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)m-CR6R8R9이며; 각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고; R6는 H 또는 C1~C3알킬기이며; 각 R8과 각 R9는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C6알킬기로부터 선택되거나 R8, R9는 연결된 N 또는 C와 함께 비치환 또는 치환된 1개, 2개 또는 3개의, O, N, S 헤테로 원자를 함유하는 3~8원 단일 고리 또는 축합 고리를 형성하고;
W는 NH, N(C1~C3알킬기), O 또는 S이며;
X, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 -CR10이고, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C3알콕시기이고;
Figure 112017060550121-pct00002
는 0개, 1개, 2개 또는 3개의, O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 5~7원 방향족 고리이며;
여기서, 각 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), -C(=O)(C1~C3알킬기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 염은 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 말레산염, 파라톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산염 또는 유기산염으로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 각 치환은 독립적으로 단일 치환, 이중 치환, 삼중 치환 또는 사중 치환이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 비치환 또는 치환된 3~8원 단일 고리 또는 축합 고리는, 선택적으로 1개, 2개 또는 3개의 O, N, S로부터 선택된 헤테로 원자를 구비하고, 상기 치환은 할로겐, C1~C3알킬기, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), -C(=O)(C1~C3알킬기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, W는 NH, O, S 또는 -N(CH3)이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, X는 N 또는 -CH-이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, Y는 -CH-이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, Z는 -CH-이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, C1~C6알킬기, C1~C6알콕시기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알콕시기, 할로겐화 C1~C6알킬기 또는 할로겐화 C1~C6알콕시기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, R1은 H, 불소, 염소, 브롬, 시아노기, C1~C4알킬기, 플루오로C1~C3알킬기, 플루오로C1~C3알콕시기 또는 C1~C3알콕시기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 플루오로C1~C3알킬기는 트리플루오로메틸기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서,
Figure 112017060550121-pct00003
는 페닐기, 푸라닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기 또는 피리미디닐기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서,
Figure 112017060550121-pct00004
는 페닐기, 피롤릴기 또는 피리딜기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 식I 화합물은,
R3은 H, -(CH2)sN(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), 또는
Figure 112017060550121-pct00005
이고, 여기서 s는 1 또는 2 또는 3인 특징(1);
R4는 H, C1~C3알킬기, 할로겐화 C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, 할로겐화 C1~C3알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9, 또는
Figure 112017060550121-pct00006
인 특징(2);
(3) R5는 H, C1~C3알킬기, 할로겐화 C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, 할로겐화 C1~C3알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9,
Figure 112017060550121-pct00007
또는
Figure 112017060550121-pct00008
인 특징(3) 중 하나 또는 여러개의 특징을 구비하며,
여기서, 각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
각 R8과 각R9는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬기로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), -C(=O)(C1~C3알킬기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
각 n1, 각n2, 각n3은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
각V는 독립적으로 CH, C(C1~C3알킬기) 또는 N이고;
각U는 독립적으로 없거나, O, S, CR11R12 또는 NR13이며, 여기서 R11, R12, R13은 독립적으로 H, C1~C3알킬기, C3~C6시클로알킬기, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기) 또는 -C(=O)(C1~C3알킬기)이다.
다른 하나의 바람직한 예에서,
Figure 112017060550121-pct00009
는
Figure 112017060550121-pct00010
,
Figure 112017060550121-pct00011
또는
Figure 112017060550121-pct00012
이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 식I 화합물은,
R3은 H,
Figure 112017060550121-pct00013
또는
Figure 112017060550121-pct00014
인 특징(1);
R4는 H, -CH3,
Figure 112017060550121-pct00015
또는
Figure 112017060550121-pct00016
인 특징(2);
R5는 H, -CH3, F,
Figure 112017060550121-pct00017
Figure 112017060550121-pct00018
또는
Figure 112017060550121-pct00019
인 특징(3) 중 하나 또는 여러개의 특징을 구비한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, W는 NH이고; X, Y와 Z는 CH이며;
Figure 112017060550121-pct00020
는 벤젠 고리이고, 식I 화합물의 구조는 식II과 같이 표시된다.
Figure 112017060550121-pct00021
(II)
여기서, R1, R2, R3, R4, R5의 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 식I 화합물의 각 치환기는 실시예에서 각 구체적인 화합물 중 대응위치의 치환기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 식I 화합물은,
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((퀴놀린-6-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((퀴놀린-3-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((인돌-5-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-(N-메틸-(나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)옥시))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)티오))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-(4-((나프탈렌-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-플루오로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-메틸-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-메톡시-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-시아노-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-트리플루오로메틸-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-이소프로필-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-이소프로폭시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-이소프로폭시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((5-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
(E)-N-((5-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(모르폴린-1-일)-2-부텐아미드;
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-부텐아미드;
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-모르폴린메틸페닐)아크릴아미드;
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-(디메틸아미노메틸)페닐)아크릴아미드;
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((N-메틸-N-디메틸아미노에틸)메틸아민)페닐)아크릴아미드;
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((4-메틸호모피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-((N-메틸-N-디메틸아미노에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-아세틸피페라진)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진) -4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-모르폴리닐-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-디메틸아미노피페리딘)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드; 또는
N-((5-((5-클로로-4-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드이다.
본 발명의 제2양태에 있어서, 제1양태에 따른 식I 화합물의 제조방법을 제공하고, 식III 화합물 또는 이의 염을 원료로 사용하여, 식A 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식I 화합물을 얻거나 식B 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 식I 화합물을 얻으며,
Figure 112017060550121-pct00022
Figure 112017060550121-pct00023
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, W, X, Y, Z와
Figure 112017060550121-pct00024
의 정의는 전술한 바와 같으고;
R7은 할로겐, -OCOR14 또는 OR14이며, R14는 C1~C6알킬기, 할로겐화 C1~C6알킬기, C6~C10아릴기 또는 C6~C10아릴기C1~C6알킬기이고, 바람직하게는 C1~C3알킬기, 할로겐화 C1~C3알킬기, 페닐기 또는 페닐C1~C3알킬기이다.
본 발명의 제3양태에 있어서, 본 발명의 제1양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4양태에 있어서, 제1양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자, 또는 제3양태에 따른 약물 조성물의 용도를 제공하고,
(1) 종양을 치료하는 약물을 제조하며;
(2) 표피 생장 인자 수용체 프로테아제 억제제인 약물을 제조하고;
(3) 인슐린 유사성장인자1 수용체(IGF1R) 프로테아제 억제제인 약물을 제조하기 위한 용도로 사용한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 종양은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐편평세포암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장관 간질종양, 백혈병, 조직세포림프종, 비인두암, 두경부 종양, 결장암, 직장암, 신경교종으로부터 선택된다.
본 발명의 제5양태에 있어서, 수요하는 대상에게 제1양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자, 또는 제3양태에 따른 약물 조성물을 제공하는 종양 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제6양태에 있어서, 수요하는 대상에게 제1양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자, 또는 제3양태에 따른 약물 조성물을 제공하는 표피 생장 인자 수용체 프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제7양태에 있어서, 수요하는 대상에게 제1양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자, 또는 제3양태에 따른 약물 조성물을 투여하는 인슐린 유사성장인자1 수용체 프로테아제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 수요하는 대상은 비인간 포유동물 또는 인간이고, 바람직하게는, 인간, 마우스 또는 래트이다.
본 발명의 제8양태에 있어서, 식III 화합물 또는 이의 염을 제공하고,
Figure 112017060550121-pct00025
여기서, R1, R2, R4, R5,
Figure 112017060550121-pct00026
, W, X, Y와 Z의 정의는 전술한 바와 같으며, 식III 화합물이 하기와 같은 구조를 포함하지 않는 것을 조건으로 한다.
Figure 112017060550121-pct00027
.
다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 염은 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염, 질산염，아세트산염, 말레산염, 파라톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산염 또는 유기산염으로부터 선택된다.
하나의 바람직한 예에서,
Figure 112017060550121-pct00028
는 페닐기, 피롤릴기 또는 피리딜기이다.
다른 하나의 바람직한 예에서,
Figure 112017060550121-pct00029
는
Figure 112017060550121-pct00030
Figure 112017060550121-pct00031
또는
Figure 112017060550121-pct00032
이다.
본 발명의 식I 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 다수 종양 세포의 성장을 억제 할 수 있고, 표피 생장 인자 수용체, Her패밀리 프로테아제에 대하여 억제 작용을 일으키며, 특히 선택적으로 표피 생장 인자 수용체L858R / T790M 및 표피 생장 인자 수용체Del E745_A750 폐암 세포에 작용할 수 있다. 야생형 암세포와 비교해 보면, 상기 유형의 화합물은 30배를 초과하는 선택성을 가지고 있다. 상기 유형의 화합물은 항종양 약물을 제조할 수 있고, 기존 약물 제피티닙, 엘로티닙 등이 유발하는 내약품성을 극복할 수 있어, 기존 표피 생장 인자 수용체 티로신인산화효소 억제제의 내약품성을 극복할 수 있고 선택성과 양호한 약리 성질을 구비하는 일종 새로운 단백질 키나아제 억제제이다. 본 분야의 기술자가 이해한 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 인간 및 다른 포유동물의 종양 등 과도 증식성 질병을 치료하기 위한 것으로 제조한다.
본 발명의 범위내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징과 이하(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 서술하는 각 기술적 특징 사이는 서로 조합할 수 있음으로써, 새롭거나 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로, 여기서 일일이 서술하지 않는다.
도1은 화합물 CCB120067 및 CO1686이 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R 돌연변이를 함유하는 NCI-H1975 세포에서 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R 키나아제 및 다운스트림 신호 통로 단백질인산화 영향에 대한 테스트 결과도이다.
도2는 화합물 CCB120067 및 CO1686이 야생형 표피 생장 인자 수용체 고발현의 A431 세포에서 표피 생장 인자 수용체 키나아제 및 다운스트림 신호 통로 단백질인산화 영향에 대한 테스트 결과도이다.
도3은 화합물 CCB120067 및 CO1686이 인간 폐암 NCI-H1975누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 생장 억제 작용 결과도이다.
본원 발명의 발명자는 광범하고 깊은 연구를 거쳐, 처음으로 내약품성, 선택성이 좋지 않고, 약물 성질이 좋지 않는 등 문제를 해결할 수 있는 구조가 새로운 2-아미노피리미딘계 화합물을 의외로 연구 개발하였다. 이 기초상에서 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 전술하는 화합물에서, 임의의 변수(예를 들어 R8, R9 등)가 임의의 조성성분에서 한번 이상 나타날 경우, 매번 나타나는 정의는 기타 매번 나타나는 정의와 독립된다. 마찬가지로, 치환기 및 변수의 조합이 화합물을 안정시키기만 하면 이러한 조합을 허용한다. 치환기로부터 고리 시스템에 구획된 선은 지시하는 결합이 임의의 치환 가능한 고리 원자에 연결 가능한 것을 표시한다. 만약 고리 시스템이 다중 고리이면, 이는 이러한 결합이 인접한 고리의 임의의 적정한 탄소 원자에만 연결되는 것을 의미한다. 본 분야의 통상의 기술자는 본 발명 화합물의 치환기 및 치환 형식을 선택하여, 화학적으로 안정하고 본 분야 기술과 이하에 제출되는 방법을 통하여 쉽게 획득할 수 있는 원료로 쉽게 합성할 수 있는 화합물을 제공할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 만약 치환기 자체가 하나 이상의 라디칼에 의해 치환되면, 이러한 라디칼은 구조를 안정시키기만 하면 같은 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자에 있을 수 있는 것을 이해하여야 한다. 구절 "하기 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환"은 구절 "적어도 하나의 치환기에 의해 치환"에 해당되고, 이 경우에 바람직한 실시양태는 1~4개의 치환기를 구비한다.
본문에서 사용되는 용어 "알킬기"는 특정 탄소 원자 개수를 구비하는 측쇄의 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어, "C1~C6알킬기"에서 "C1~C6"의 정의는 직쇄 또는 측쇄로 배열되는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 탄소 원자를 구비하는 라디칼을 포함한다. 예를 들어, "C1~C6알킬기"는 구체적으로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, tert-부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 헥실기를 포함한다. 용어 "시클로알킬기"는 특정 탄소 원자 개수를 구비하는 단일 고리 포화 지방족 탄화수소기를 지칭한다. 예를 들어 "시클로알킬기"는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등을 포함한다. 용어 "알콕시기"는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)2 등과 같은 -O-알킬기 구조를 구비하는 라디칼을 지칭한다. 본문에서 "0개, 1개, 2개 또는 3개의 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유하는 5~7원 방향족 고리"는 벤젠 고리 또는 헤테로 고리를 지칭하고, 본 발명의 범위내의 헤테로 고리는 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 피라졸릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피롤릴기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 분야 기술자가 이해하는 것과 같이, 본문에서 사용되는 "할로"("halo") 또는 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
본 발명은 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체 또는 이의 프로드러그 분자를 제공하고,
Figure 112017060550121-pct00033
(I)
여기서, R1, R2, R3, W, R4, R5, X, Y, Z,
Figure 112017060550121-pct00034
의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명은 식Ⅰ 화합물의 유리 형식을 포함하고, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체 이성질체도 포함한다. 본문의 일부 특정 예시적 화합물은 아민계 화합물의 양성자화의 염이다. 용어 "유리 형식"은 비염 형식의 아민계 화합물을 지칭한다. 본문에 포함되는 약학적으로 허용 가능한 염은 본문의 상기 특정 화합물의 예시적 염을 포함할 뿐만 아니라, 모든 식I 화합물의 유리 형식의 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다. 본 분야의 이미 알고 있는 기술을 사용하여 상기 화합물의 특정염의 유리 형식을 분리할 수 있다. 예를 들어, NaOH 희용액, 탄산칼륨 희용액, 희암모니아수 및 탄산수소나트륨 희용액과 같은 적정한 염기 희용액을 사용하여 상기 염을 처리함으로써 유리 형식을 재생시킨다. 유리 형식은 일부 물리적 성질 예를 들어 극성 용매 용해에서 이의 각각의 염 형식과 다소 차이가 있으나, 발명의 목적을 위하여 이러한 산염 및 염기염은 기타 약학 방면에서 각각의 유리 형식에 해당된다.
통상적인 화학적 방법을 통하여 알칼리 부분 또는 산성 부분을 함유하는 본 발명 화합물로부터 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염을 합성할 수 있다. 통상적으로, 이온 교환 크로마토그래피 또는 유리 염기와 화학 계산량을 통하거나 과량의 수요되는 염 형식의 무기산 또는 유기산을 적정한 용매 또는 다수 용매의 조합 중에서 반응시켜 염기성 화합물의 염을 제조한다. 유사하게, 적정한 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 산성 화합물의 염을 형성한다.
따라서, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염기성의 본 발명 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 형성한 본 발명 화합물의 통상적인 독성이 없는 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 독성이 없는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 아미노설폰산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 얻은 염을 포함하고, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아린산, 유산, 사과산, 주석산, 구연산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루타민산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시一벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 히드록시에탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염도 포함한다.
만약 본 발명 화합물이 산성이면, 적정한 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 무기 염기 및 유기 염기를 포함하는 독성이 없는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기 염기로부터 제조된 염은 알루미늄염, 암모늄염, 칼슘염, 구리염, 철염, 제일철염, 리튬염, 마그네슘염, 망간염, 아망간염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 등을 포함한다. 특히 바람직하게는 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 나트륨염이다. 약학적으로 허용 가능한 독성이 없는 유기 염기로부터 제조된 염에서, 상기 염기는 일차 아민, 이차 아민 및 삼차 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민은 천연적으로 존재하는 치환 아민, 고리형 아민 및 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 클루코사민, 클루코사민, 히스티딘, 히드록소코발라민, 이소프로필아민, 리신, 메틸클루코사민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피페리딘 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
Berg 등 "Pharmaceutical Salts"J . Pharm . Sci.'1977：66：1－19에서 상기 서술하는 약학적으로 허용 가능한 염 및 기타 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염의 제조를 더 상세하게 설명한다.
생리 조건하에서 화합물 중의 탈양성자화의 카르복실기와 같은 산성 부분은 음이온 일 수 있으나, 이러한 전하는 내부에 양이온을 띤 양성자화되거나 4가 질소원자와 같은 알킬기화된 염기성 부분과 평형되게 상쇄될 수 있기에, 본 발명 화합물은 잠재적인 내염 또는 양성이온이라는 것을 주의하여야 한다.
문헌에서 이미 알려진 또는 실험 단계에서 예증된 표준방법 외에, 하기 해결수단에서 표시하는 반응을 사용하여 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 따라서, 하기 설명성 해결수단은 설명을 목적으로 하고 열거된 화합물 또는 임의의 특정된 치환기에 의해 제한되지 않는다. 해결수단에서 표시하는 치환기 개수는 반드시 청구특허범위에 사용되는 개수에 부합되지 않아도 되고, 명확성을 위하여, 단일 치환기가 상기 식I의 정의하에서 치환기가 여러개인 것이 허용되는 화합물에 연결되는 것을 표시한다.
발명과 같은 상기 식I 화합물은 하기와 같은 반응 경로를 통하여 제조할 수 있다.
Figure 112017060550121-pct00035
Figure 112017060550121-pct00036
여기서, 상기 식A 화합물과 식B 화합물의 구조는 하기와 같다.
Figure 112017060550121-pct00037
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, W, X, Y, Z와
Figure 112017060550121-pct00038
의 정의는 전술한 바와 같고;
R7은 할로겐, -OCOR14 또는 OR14이며, R14는 C1~C6알킬기, 할로겐화 C1~C6알킬기, C6~C10아릴기 또는 C6~C10아릴기C1~C6알킬기이고, 바람직하게는 C1~C3알킬기, 할로겐화 C1~C3알킬기, 페닐기 또는 페닐기C1~C3알킬기이다.
환원
식IV 화합물을 환원시켜 식III 화합물 또는 이의 염을 얻고, 상기 환원 반응의 조건은 철가루, 아연가루 또는 염화제1주석과 같은 환원제를 넣을 수 있고, 수소화 촉매 존재하에서, 수소 가스를 통과시켜 반응을 진행할 수도 있으며, 수소화 촉매는 팔라듐 탄소, 활성 니켈 또는 이산화백금 등일 수 있고, 상기 환원 반응의 용매는 아세트산, 염산, 황산, 메탄올, 에탄올, 물, 에틸아세테이트, 아세토니트릴과 테트라히드로푸란 중의 하나 또는 여러가지이다.
식III 화합물 또는 이의 염과 식A화합물 또는 이의 염의 반응은 축합제와 적합한 염기 존재하, 촉매가 있거나 없는 조건하에서, 적합한 용매에서 진행된다. 바람직하게, 상기 축합제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 또는 이의 염산염(EDC 또는 EDC.HCl), 카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), O-벤조트리아졸- N,N,N',N'-테트라메틸로우늄테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아조벤조트리아졸)- N,N,N',N'-테트라메틸로우늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸로우늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP)과 헥사플루오로인산벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리딘알킬기(PyBOP) 중의 하나 또는 다수로부터 선택되고, 상기 촉매는 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBt) 또는 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)이며; 바람직하게, 상기 염기는 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리n-부틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리메틸아민, 피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 퀴놀린, 모르폴린, N-메틸모르폴린(NMM), N-에틸모르폴린, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7과 1,5-디아자비시클로[4.3.0]-논-5-엔 중의 하나 또는 다수로부터 선택되고; 바람직하게, 반응 용매는 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 아세톤, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드와 상기 용매의 혼합물로부터 선택되며, 더 바람직하게는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 및 상기 용매의 혼합물로부터 선택되고, 바람직하게, 반응 온도는 -20~200이며, 더 바람직하게는 -10~100이다.
식III 화합물 또는 이의 염과 식B화합물 또는 이의 염의 반응은 염기 존재하에서, 적정한 용매에서 진행되고; 바람직하게, 상기 염기는 피리딘, 피페리딘, 피롤리딘, 이미다졸, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디에틸아민, 트리n-부틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필아민, 디이소프로필에틸아민, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 부틸리튬, 1,8-디아자시클로[5,4,0]운데센-7, N-메틸모르폴린, 퀴놀린, 4-디메틸아미노피리딘, 수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨과 탄산칼슘 중의 하나 또는 다수로부터 선택되고, 바람직하게, 상기 반응의 용매는 방향족 탄화수소계 용매, 에테르계 용매, 할로겐화 탄화수소계 용매, 기타 용매와 이의 조합으로부터 선택되며, 바람직하게, 상기 방향족 탄화수소계 용매는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 중의 하나 또는 다수로부터 선택되고, 상기 에테르계 용매는 테트라히드로푸란, 에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 에틸렌글리콜모노메틸에테르, 디옥산 중의 하나 또는 다수로부터 선택되며, 상기 할로겐화 탄화수소계 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄중의 하나 또는 다수로부터 선택되고, 상기 기타 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, n-헥산, 시클로헥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸피롤리돈, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 물중의 하나 또는 다수로부터 선택되며, 바람직하게, 상기 반응의 온도는 -30~150이고, 더 바람직하게는 -10~120사이이며, 바람직하게, 상기 반응의 시간은 10분~24시간 사이이다.
상기 식III 화합물의 염, 식A 화합물의 염 및 식B 화합물의 염은 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염, 질산염，아세트산염, 말레산염, 파라톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산염 또는 유기산염으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본원 발명은 인간 또는 다른 포유동물의 종양 등 과도 증식성 질병 또는 증상을 치료하는 식을 구비하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
하나의 실시양태에서, 본원 발명이 설계한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐편평세포암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장관 간질종양, 백혈병, 조직세포림프종, 비인두암, 두경부 종양, 결장암, 직장암, 신경교종 등 과도 증식성 질병을 치료하거나 제어할 수 있다.
약물 대사산물 및 프로드러그
본원 발명에 관한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 대사산물, 및 체내에서 본원 발명에 관한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 변화될 수 있는 구조의 프로드러그도 본원 발명의 특허청구범위에 포함된다.
약물 조성물
본 발명은 안전 유효량 범위내의 활성 성분, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명에 따른 "활성 성분"은 본 발명이 서술하는 식I 화합물을 지칭한다.
본 발명에 따른 "활성 성분"과 약물 조성물을 표피 생장 인자 수용체 및 인슐린 유사성장인자1 수용체 프로테아제 억제제로 사용할 수 있다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 종양을 예방 및/치료하는 약물을 제조하기 위한 것이다.
"안전 유효량"은 활성 성분의 양이 충분히 병세를 현저하게 개선할 수 있고, 심각한 부작용을 일으키지 않는 것을 지칭한다. 통상적으로, 약물 조성물은 1~2000mg의 활성 성분/제를 함유하고, 더 바람직하게, 10~200mg의 활성 성분/제를 함유한다. 바람직하게, 상술한 "일제"는 하나의 알약이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 인간에게 적합하고 충분한 순도가 있고 독성이 충분히 낮은 하나 또는 다수 상용성 고체 또는 액체 충진재 또는 겔 물질을 지칭한다.
여기서 "상용성"은 조성물 중 각 조성성분이 본 발명의 활성 성분과 이들 사이에 서로 혼합될 수 있으나, 활성 성분의 약효를 현저히 저하시키지 않는 것을 지칭한다.
약학적으로 허용 가능한 담체의 부분적인 예로 셀룰로오스 및 이의 유도체(예를 들어 소듐카복시메틸셀룰로오스, 소듐에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 등), 젤라틴, 탈크, 고체 윤활제(예를 들어 스테아린산, 스테아린산마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브오일 등), 폴리올(예를 들어 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 솔비톨 등), 유화제(예를 들어 트웨인®), 습윤제(예를 들어 도데실황산나트륨), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무열원수 등이 있다.
다른 하나의 바람직한 예에서, 본 발명식I 화합물은 대분자 화합물 또는 고분자와 비결합 작용을 통하여 복합물을 형성할 수 있다. 다른 하나의 바람직한 예에서, 본 발명 식I 화합물은 소분자로서 화학결합을 통하여 대분자 화합물 또는 고분자와도 연결할 수 있다. 상기 대분자 화합물은 다당류, 단백질, 핵산, 폴리펩티드 등과 같은 생물 대분자일 수 있다.
본 발명의 활성 성분 또는 약물 조성물의 사용방식에 대하여 특별한 제한이 없고, 대표적인 사용방식은 경구, 종양내, 직장, 위장밖(정맥내, 근육내 또는 피하) 등이 포함된다(이에 제한되지 않는다).
경구 투여하기 위한 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제와 과립제를 포함한다.
이러한 고체 제형에서, 활성 성분은 적어도 하나의 통상적인 시트르산나트륨 또는 제2인산칼슘과 같은 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합하거나,
(a) 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨과 규산과 같은 충진재 또는 상용화제;
(b) 히드록시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당과 아카시아 고무와 같은 접착제;
(c) 글리세린과 같은 보습제;
(d) 아가, 탄산칼슘, 감자전분 또는 카사바전분, 알기네이트, 일부 복합 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제;
(e) 파라핀과 같은 완충용매;
(f) 4차 아민 화합물과 같은 흡수 가속제;
(g) 세틸알코올 및 글리세릴모노스테아레이트와 같은 습윤제;
(h) 고령토와 같은 흡착제; 및
(i) 탈크, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 도데실황산나트륨과 같은 성분과 혼합하거나, 이들 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제와 환제에서, 제형은 완충제도 포함할 수 있다.
상기 고체 제형은 케이싱과 기타 본 분야에서 공지된 재료와 같은 피복 및 쉘재료를 사용하여 제조할 수도 있다. 이들은 불투명제도 포함할 수 있고, 이러한 조성물에서 활성 성분의 분비를 지연하는 방식으로 소화관의 내부의 어느 한 부분에서 분비할 수 있다. 조성성분을 포매하는 구현예로 폴리머와 왁스계 물질을 사용할 수 있다.
경구 투여하기 위한 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 성분 외에, 액체 제형은 본 분야에서 통상적으로 사용되는 물 또는 기타 용매, 용해화제와 유화제와 같은 불활성 시너를 포함할 수 있고, 예를 들어, 에탄올, 이소프로필알코올, 에틸카보네이트, 에틸아세테이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일이 있으며, 특히 목화씨기름, 땅콩기름, 옥수수 배아기름, 올리브오일, 아주까리기름과 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등이 있다. 이러한 불활성 시너 외에, 조성물은 습윤제, 유화제와 현탁제, 감미제, 방취제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
활성 성분 외에, 서스펜션은 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌솔비톨과 탈수 솔비톨에스테르, 미결정 셀룰로오스, 메탄올알루미늄과 아가 또는 이러한 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제을 포함할 수 있다.
위장밖 주사하기 위한 조성물은 생리적으로 허용 가능한 무균 함수 또는 무수용액, 분산액, 서스펜션 또는 에멀젼과 다시 무균으로 용해하기 위한 주사 가능한 용액 또는 분산액의 무균분말을 포함할 수 있다. 적합한 함수 및 비수담체, 시너, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명 화합물은 단독 투여되거나 기타 치료 약물(예를 들어 혈당 감소약)과 병합 투여할 수 있다.
약물 조성물을 사용할 경우, 안전 유효량의 본 발명 화합물을 치료가 수요되는 포유동물(예를 들어 인간)에게 적용하고, 여기서 사용시 조제량은 약학적으로 인정한 유효 투여 조제량이고, 60kg 체중인 사람에 있어서, 일 투여 조제량은 통상적으로 1~2000mg이며, 바람직하게는 20~500mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로, 환자의 건강상황 등 요인도 고려하여야 하고, 이러한 것은 모두 능숙한 의사 기능 범위내에 있는 것이다.
약물 병용
식I 화합물은 이미 알려진 유사한 병세를 치료하거나 개선하는 기타 약물과 병용할 수 있다. 병합 투여할 경우, 원 약물의 투여 방식과 조제량은 변하지 않고, 동시에 또는 뒤이어 식I 화합물을 복용한다. 식I 화합물을 기타 하나 또는 다수의 약물과 동시에 복용할 경우, 바람직하게는 하나 또는 다수의 이미 알려진 약물과 식I 화합물을 동시에 함유한 약용 조성물을 사용한다. 약물 병용은 중첩된 시간에 식I 화합물과 기타 하나 또는 다수의 이미 알려진 약물을 복용하는 것도 포함한다. 식I 화합물을 기타 하나 또는 다수의 이미 알려진 약물과 병용할 경우, 식I 화합물 또는 이미 알려진 약물의 조제량은 이들을 단독 사용할 경우의 조제량보다 비교적 적다.
식I 화합물과 병용할 수 있는 약물 또는 활성 성분은,
에스트로겐 수용체 조절제, 안드로겐 수용체 조절제, 레티노이드 수용체 조절제, 세포 독소/세포 억제제, 항증식제, 단백질 전이효소 억제제, HMG-CoA 환원효소 억제제, HIV단백질 키나아제 억제제, 역전사효소 억제제, 혈관생성 억제제, 세포증식 및 생존신호 억제제, 세포 주기 체크 포인트를 간섭하는 약물과 세포사멸 유도제, 세포독성 약물, 티로신 단백질 억제제, 표피 생장 인자 수용체 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 억제제, 세린/트레오닌 단백질 억제제, Bcr-Abl 억제제, c-Kit 억제제, Met 억제제, Raf 억제제, MEK 억제제, MMP 억제제, 토포이소머라아제 억제제, 히스톤탈아세틸라아제 억제제, 프로테아좀 억제제, CDK 억제제, Bcl-2 패밀리 단백질 억제제, MDM2 패밀리 단백질 억제제, IAP 패밀리 단백질 억제제, STAT 패밀리 단백질 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, 인테그린 차단제, 인터페론-a, 인터루킨-12, COX-2 억제제 , p53, p53활성제, VEGF 항체, EGF 항체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 식I 화합물과 병용할 수 있는 약물 또는 활성 성분은, 알데스류킨, 알렌드론산, 인터페론, 알리트레티노인, 알로푸리놀, 소듐 알로푸리놀, 팔로노세트론염산염, 헥사메틸멜라민, 아미노클루테치미드, 아미포스틴, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 돌라세트론, 아라네스프(aranesp), arglabin, 삼산화비소, 아로마신, 5-아자시티딘, 아자티오프린, BCG(Bacillus Calmette-Guerin) 또는 BCG Tice, 베스타틴, 아세트산베타메타손, 베타메타손인산나트륨 제제, 벡사로텐, 블레오마이신설포네이트, 브로모우리딘, 보르테조밉(bortezomib), 부슬판, 칼시토닌, 알렘투주맙 주사제, 카페시타빈, 카보플라틴, 비칼루타마이드, cefesone, 셀모류킨, 다우노마이신, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시클로포스파미드, 사이토신 아라비노사이드, 다카바진, 닥티노마이신, 리포조다우노마이신, 덱사메타손, 인산덱사메타손, 에스트라디올발레레이트, 데닐류킨디피톡스2, 데포메드롤, 데스로렐린, 덱스라존, 디에틸스틸베스트롤, 플루코나졸, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 드로나비놀, chin-166-키토산 복합물, 엘리가드(eligard), 라스부리카제, 에피루비신히드로클로라이드, 아프레피턴트, 에피루비신, 에리스로포이에틴, 에리트로게닌, Eptaplatin, 레바미솔정, 에스트라디올 제제, 17-β-에스트라디올, 에스트라머스틴인산나트륨, 에티닐에스트라디올, 아미포스틴, 수산화인산, 에토포포스, 에토포시드, 벤조나이트릴, 타목시펜 제제, 필그라스팀, 피나스테리드, 필그라스팀, 플록슈리딘, 플루코나졸, 플루다라빈, 5-플루오로데옥시우리딘일인산염, 5-플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 포메스테인, 1-β-D-아라비노푸라노티아디아졸-5'-스테아릴포스페이트, fotemustine, 풀베스트란트, 감마글로불린, 젬시타빈, 젬투주맵 오조가미신, 아파티니브 메실레이트, 글리아델, 고세렐린, 그라니세트론염산, 히스트렐린, 하이캠틴, 히드로코르티손, 에리트로-히드록시노닐아데닌, 히드록시요소, 이브리투모맙 튜세탄, 아이다루비신, 이포스파마이드, 인터페론a, 인터페론-a2, 인터페론a-2A, 인터페론a-2B, 인터페론a-nl, 인터페론a-n3, 인터페론β, 인터페론γ-la, 인터류킨-2, 인트론A, 이레사, 이리노테칸, 카이트릴, 렌티난황산, 레트로졸, 류코보린, 류프로렐린, 아세트산류프로렐린, 레바미솔, 칼슘레보폴리네이트, 레보티록신나트륨, 레보티록신나트륨 제제, 로무스틴, 로니다민, 드로나비놀, 염산메클로르에타민, 메코발라민, 메드록시프로제스테론아세테이트, 아세트산메게스트롤, 멜팔란, 메네스트, 6-티오퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 아미노메틸레불리네이트, 밀테포신, 미노싸이클린, 미토마이신C, 미토테인, 미톡산트론, 트릴로스탄, 시트르산독소루비신리포좀, 네다플라틴, 페그필그라스팀, 오프렐베킨, 뉴포젠, 닐루타미드, 타목시펜, NSC-631570, 재조합 인간 인터루킨1-β, 옥트레오타이드, 염산온단세트론, 프레드니솔론 경구 용액제, 옥살리플라틴, 택솔, 프레드니손인산나트륨 제제, 페가스파가제, 페가시스, 펜토스타틴, 피시바닐, 염산필로카르핀, 피라루비신, 미스라마이신, 포르피머나트륨, Prednimustine, 신티손, 프레드니손, 프레마린, 프로카르바진, 재조합 인간 적혈구 생성소, 랄티트렉세드, 레비프, 에치드론산레늄-186, 리툭시맵, 레독손A, Romurtide, 염산필로카르핀 정제, 옥트레오타이드, 사그라모스팀, 세무스틴, 시조피란, Sobuzoxane, 메틸프레드니솔론나트륨호박산염, 파포스산, 줄기세포 치료, 스트렙토조신, 염화스트론튬-89, 레보티록신소듐, 타목시펜, 탐스로신, tasonermin, tastolactone, 도세택솔, Tizipidine, 테모졸로미드, 테니포시드, 프로피온산테스토스테론, 메틸테스토스테론, 티오구아닌, 티오테파, 티로트로핀, Tiludronicacid, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모마브, 트라스투주맙, Treosulfan, 트레티노인, 메토트렉세이트 정제, 트리메틸멜라민, 트라이메트렉세이트, 트립토렐린아세테이트, 프립토렐린파모에이트, 유에프티(UFT), 우리딘, Valrubicin, 베스나리논, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 필데신, 비노렐빈, 비룰리진, 덱스라족산, 지노스타틴스티말라머, 온단세트론, 택솔 단백질 안정제제, acolbifene, 인터페론r-lb, affinitak, 아미노프테린, 아족시펜, asoprisnil, Atamestane, 아트라센탄, BAY43-9006, 아바스틴, CCI-779, CDC-501, 쎄레콕시브, 얼비툭스, crisnatol, 시프로테론아세테이트, 데시타빈, DN-101, 독소루비신-MTC, dSLIM, 두타스테리드, edotecarin, 에플로르니틴, Exatecan, 펜레티나이드, 히스타민디히드로클로라이드, 히스트렐린 히드로젤 임플란트, 홀뮴-166DOTMP, 이반드론산, 인터페론-α, 인트론-PEG, ixabepilone, 키홀-림펫 헤모사이아닌, L-651582, 란레오타이드, 라소폭시펜, libra, lonafamib, miproxifene, Minoxicate, MS-209, 리포좀 MTP-PE, MX-6, 나파렐린, Nemorubicin, 네오바스타트, Nolatrexed, Oblimersen, onco-TCS, osidem, 택솔폴리글루타메，소듐트로파산, PN-401, QS-21, 쿠아제팜, R-1549, 라록시펜, 란피르나제, 13-시스트레티노인, 사트라플라틴, Seocalcitol, T-138067, 타쎄바, 도코사헥사엔산택솔, 티모신 αl, Tiazofurine, 티피파니브, 티라파자민, TLK-286, 토레미펜, 트랜스 MID-lo7R, valspodar, Vapreotide, 바탈라니브, 베르테포르핀, 빈플루닌, Z-100 및 졸레드론산 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 언급한 상기 특징 또는 실시예에서 언급한 특징을 임의로 조합할 수 있다. 본안 명세서에 개시된 모든 특징은 임의의 조성물 형식과 병용할 수 있고, 명세서에서 개시된 각 특징은, 임의의 동일하거나, 균등하거나 비슷한 목적의 대체적 특징에 의해 대체될 수 있다. 따라서 별도의 설명이 없으면, 개시된 특징은 균등하거나 비슷한 특징의 일반적인 예일 뿐이다.
본 발명의 유리한 효과는,
(1) 구조가 새로운 2-아미노피리미딘계 화합물을 제공한다.
(2) 상기 유형의 화합물은 다수 종양 세포의 성장을 효과적으로 억제할 수 있고, 표피 생장 인자 수용체 및 인슐린 유사성장인자1 수용체 프로테아제에 대하여 억제 작용을 일으키므로, 항종양 약물을 제조할 수 있다.
(3) 상기 유형의 화합물은 종래 약물 제피티닙, 엘로티닙 등이 유발하는 내약품성을 극복할 수 있고, 야생형 비소세포폐암에 대하여 선택성이 있으며, 양호한 약물동태학 성질을 구비한다.
아래 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 아래 실시예에서 구체적 조건의 실험방법을 설명하지 않으면, 통상적으로 Sambrook 등 사람, 분자 클론인 실험실수첩(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에서 서술하는 조건 또는 제조업체가 권장하는 조건과 같은 통상적인 조건에 따른다. 별도의 설명이 없으면, 비율과 중량부는 중량에 따라 계산한다.
별도의 정의가 없으면, 본문에서 사용되는 모든 전업과 과학용어는 본 분야의 기술자가 숙지하는 의미와 같다. 이 외에, 임의의 기재된 내용과 비슷하거나 균등한 방법 및 재료는 모두 본 발명 방법에 응용할 수 있다. 본문에서 서술하는 바람직한 실시양태와 재료는 단지 시범용이다.
실시예1
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB118563)
Figure 112017060550121-pct00039
단계1. 2,5-디클로로-N-(나프탈렌-2-일)피리미딘-4-아민(2)
2,4,5-트리클로로프리미딘(6g, 32.7mmol), 2-나프틸아민(4.92g, 34.4mmol), 탄산나트륨(6.94g, 65.4mmol)을 무수 에탄올(100mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 교반하에서 얼음물(300mL)을 넣어, 다량의 고체를 석출한다. 감압하여 여과하고, 진공 건조하여 갈색 고체(8.38g, 수율: 88%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 291 [M+H]+.
단계2. 5-클로로- N2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-N4-(나프틸-2-일)피리미딘-2,4-디아민(3)
봉관에 2,5-디클로로-N-(나프탈렌-2-일)피리미딘-4-아민(2)(3g, 10.3mmol), 2-메톡시-5-니트로아닐린(1.91g, 11.4mmol), 파라톨루엔설폰산일수화물(2.95g, 15.5mmol)을 넣고, 무수 sec-부탄올(30mL)을 넣어 실링하며, 120에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 실온까지 냉각시키고, 10%의 NaHCO3수용액을 넣으며, 디클로로메탄으로 추출하고, 스핀하여 거의 건조되게 하며, 무수 에탄올로 분쇄하고, 침출하며, 진공 건조하여 황색 고체(3.96g, 수율: 91%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 422 [M+H]+.
단계3. N2-(5-아미노-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-디아민(4)
5-클로로-N2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-N4-(나프틸-2-일)피리미딘-2,4-디아민(3)(1g, 2.4mmol), 철가루(1.33g, 24mmol)를 에탄올(12mL)에 용해시키고, 염화암모늄 포화용액(1mL)을 넣으며, 2시간 동안 가열 환류하고 교반한다. 실온까지 냉각 시킨다. 규조토로 침출하고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(705mg, 수율: 75%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 5H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (br, 2H), 3.67 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 392 [M+H]+.
단계4. (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB118563)
N2-(5-아미노-2-메톡시페닐)-5-클로로-N4-(나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-디아민(4)(500mg, 1.28mmol), (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노산염산염(254mg, 1.53mmol), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트(727mg, 1.91mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.441Ml)을 넣어, 실온에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 스핀 건조시키고, 10%의 NaHCO3용액(10mL)을 넣어, 디클로로메탄으로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고 다시 포화 식염수로 한번 세척하며, 스핀 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(397mg, 수율: 62%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.42-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 503 [M+H]+.
실시예2
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((퀴놀린-6-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145213)
Figure 112017060550121-pct00040
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 1H), 6.12 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H). MS (ESI);m/z 504 [M+H]+.
실시예3
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((퀴놀린-3-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145221)
Figure 112017060550121-pct00041
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 1H), 6.13 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). MS (ESI): m/z 504 [M+H]+.
실시예4
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((인돌-5-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145231)
Figure 112017060550121-pct00042
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H). MS (ESI):m/z 492 [M+H]+.
실시예5
(E)-N-((3-((5-클로로-4-(N-메틸-(나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145295)
Figure 112017060550121-pct00043
중간체5의 합성 단계는 하기와 같다.
2,5-디클로로-N-(나프탈렌-2-일)피리미딘-4-아민(2)(3g, 10.3mmol), 수산화나트륨(824mg, 20.6mmol)이 용해된 테트라히드로푸란(40mL)에, 아이스 배스하에서 요오드화메틸(0.96mL, 15.45mmol)을 적가하며, 실온까지 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 스핀 건조시키고, 물(10mL)을 넣어, 디클로로메탄으로 세번 추출한다. 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(1.57g, 수율: 50%)를 얻는다.
중간체5로 최종 생성물 CCB145295를 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계2~4와 같다.
Figure 112017060550121-pct00044
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H). MS (ESI):m/z 517 [M+H]+.
실시예6
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)옥시))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145260)
Figure 112017060550121-pct00045
출발원료1로 중간체6을 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계1과 같다.
여기서, 중간체7의 합성 단계는 하기와 같다.
중간체6(870mg, 3mmol), 2-메톡시-5-니트로아닐린(504mg, 3mmol), 아세트산팔라듐(13.5mg, 0.06mmol), 4,5-비스디벤조페닐포스핀-9,9-디메틸크산텐(87mg, 0.15mmol), 탄산세슘(1.96g, 6mmol)을 디옥산(20mL)에 용해시키고, 아르곤 가스로 세번 치환하며, 가열 환류하고 교반하면서 하룻밤 경과한다. 실온까지 자연적으로 회복시키고, 스핀 건조시키며, 물을 넣어(10mL), 디클로로메탄으로 세번 추출한다. 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(1.04g, 수율: 82%)를 얻는다.
중간체7로 최종 생성물CCB145260을 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계3-4와 같다.
Figure 112017060550121-pct00046
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI):m/z 504 [M+H]+.
실시예7
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)티오))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145291)
Figure 112017060550121-pct00047
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 2H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.05 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI):m/z 520 [M+H]+.
실시예8
(E)-N-((3-(4-((나프탈렌-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145242)
Figure 112017060550121-pct00048
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26-8.25 (m, 2H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 469 [M+H]+.
실시예9
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145286)
Figure 112017060550121-pct00049
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 3H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI);m/z 547 [M+H]+.
실시예10
(E)-N-((3-((5-플루오로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145287)
Figure 112017060550121-pct00050
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H).
MS (ESI);m/z 487 [M+H]+.
실시예11
(E)-N-((3-((5-메틸-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145289)
Figure 112017060550121-pct00051
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI)：m/z 483 [M+H]+.
실시예12
(E)-N-((3-((5-메톡시-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145268)
Figure 112017060550121-pct00052
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 499 [M+H]+.
실시예13
(E)-N-((3-((5-시아노-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145293)
Figure 112017060550121-pct00053
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.46 (br, 1H), 9.02 (br, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (br, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (s, 3H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 494 [M+H]+.
실시예14
(E)-N-((3-((5-트리플루오로메틸-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145274)
Figure 112017060550121-pct00054
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 (br, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.67 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 537 [M+H]+.
실시예15
(E)-N-((3-((5-이소프로필-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145283)
Figure 112017060550121-pct00055
출발원료8로 중간체9를 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계1~2와 같다.
중간체11의 합성 단계는 하기와 같다.
단계1. N2-(2-메톡시-5-니트로페닐)-N4-(나프탈렌-2-일)-5-이소프로페닐피리미딘-2,4-디아민(중간체10)
봉관에 중간체9(771mg, 1.66mmol), 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센디클로로팔라듐(61mg, 0.08mmol), 탄산칼륨(686mg, 4.97mmol)을 넣고, 디옥산/물(20mL, v/v=3/1)넣어, 아르곤 가스로 세번 치환하며, 마지막으로 이소프로페닐브론산피나콜에스테르(0.62mL, 3.32mmol)를 넣고, 실링하며, 80℃에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 실온까지 냉각시키고, 10%의 NaHCO3 수용액을 넣어, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(507mg, 수율: 71%)를 얻는다.
단계2. 5-이소프로필-N2-(2-메톡시-5-아미노페닐)-N4-(나프탈렌-2-일)피리미딘-2,4-디아민(중간체11)
중간체10(500mg, 1.17mmol), 10%의 Pd/C(50mg)의 반응 플라스크에 에탄올(10mL) 용액을 넣고, 수소 가스로 세번 치환하며, 수소 가스 볼 하, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 규조토로 침출하고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(303mg, 수율: 65%)를 얻는다.
중간체11로 최종 생성물CCB145283을 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계4와 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.27 (m, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.26 (s, J = 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI): m/z 511 [M+H]+.
실시예16
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145333)
Figure 112017060550121-pct00056
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.93 (br, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (s, 3H), 7.79 (s, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 473 [M+H]+.
실시예17
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145340)
Figure 112017060550121-pct00057
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 4H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 487 [M+H]+.
실시예18
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145329)
Figure 112017060550121-pct00058
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.23 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 491 [M+H]+.
실시예19
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145373)
Figure 112017060550121-pct00059
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.27 (t, 3H).
MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
실시예20
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-이소프로폭시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145384)
Figure 112017060550121-pct00060
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.80 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
실시예21
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145344)
Figure 112017060550121-pct00061
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.85 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.95 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 487 [M+H]+.
실시예22
(E)-N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145346)
Figure 112017060550121-pct00062
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.36 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.10 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 487 [M+H]+.
실시예23
(E)-N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145380)
Figure 112017060550121-pct00063
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.63 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.75 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.05 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.31 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 521 [M+H]+.
실시예24
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145335)
Figure 112017060550121-pct00064
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.98 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.24 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 517 [M+H]+.
실시예25
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145339)
Figure 112017060550121-pct00065
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.02 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.14 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 531 [M+H]+.
실시예26
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145330)
Figure 112017060550121-pct00066
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.14 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.72-6.65 (m, 1H), 6.21 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 535 [M+H]+.
실시예27
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145374)
Figure 112017060550121-pct00067
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.02 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.27 (t, 3H).
MS (ESI): m/z 561 [M+H]+.
실시예28
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-이소프로폭시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145385)
Figure 112017060550121-pct00068
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.01 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 575 [M+H]+.
실시예29
(E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145342)
Figure 112017060550121-pct00069
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.84 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.85-7.84 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.91 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 531 [M+H]+.
실시예30
(E)-N-((5-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145348)
Figure 112017060550121-pct00070
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.32 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.70-6.63 (m, 1H), 6.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.09 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 531 [M+H]+.
실시예31
(E)-N-((5-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드(CCB145381)
Figure 112017060550121-pct00071
합성방법은 실시예1과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.63 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.04 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.30 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.02 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 565 [M+H]+.
실시예32
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드(CCB120027)
Figure 112017060550121-pct00072
중간체4의 합성방법은 실시예1과 같다. 최종 생성물CCB120027의 합성 단계는 하기와 같다.
중간체4(780mg, 2mmol)가 용해된 디클로로메탄(10mL)에, 디이소프로필에틸아민(0.41mL, 2.4mmol)을 넣고, 0하에서 5분 동안 교반하며, 아크릴로일클로라이드(0.16mL, 2mmol)를 적가하고, 계속하여 2시간 동안 교반한다. 스핀 건조시키고, 물(10mL)을 넣어, 디클로로메탄으로 세번 추출한다. 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(405mg, 수율: 45%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI):m/z 446 [M+H]+.
실시예33
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)-2-부텐아미드(CCB120024)
Figure 112017060550121-pct00073
중간체14의 합성 단계는 하기와 같다.
단계1. (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-에틸에노에이(중간체13)
원료12(965mg, 4mmol)가 용해된 테트라히드로푸란(20mL)을, 0하에서 5분 동안 교반하고, 피페리딘(1mL, 10mmol)을 적가하며, 실온에서 계속하여 2시간 동안 교반한다. 스핀 건조시키고, 디클로로메탄으로 용해시키며, 포화 NaCl 용액으로 2번 세척한다. 무수 Na2SO4으로 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 액체(673mg, 수율: 85%)를 얻는다.
단계2. (E)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔산(중간체14)
10%의 NaOH 용액(400mg/4mL)을 중간체13(650mg, 3.3mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 적가하고, 45에서 1시간 동안 교반한다. 6N의 HCl로 pH를 1~2까지 조절하고, 스핀 건조시키며, 에탄올을 넣고, 침출하며, 여액을 스핀 건조시키고, 이소프로필알코올을 넣어, 침출하여, 고체를 얻고 직접 다음 단계에 사용한다.
중간체4로 최종 생성물CCB120024을 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계4와 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.03 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.31 (br, 4H), 1.51-1.49 (br, 4H), 1.38 (br, 2H).
MS (ESI):m/z 543 [M+H]+.
실시예34
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(모르폴린-1-일)-2-부텐아미드(CCB120025)
Figure 112017060550121-pct00074
합성방법은 실시예33과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66-6.59 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 3.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.35 (br, 4H).
MS (ESI):m/z 545 [M+H]+.
실시예35
(E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-부텐아미드(CCB120029)
Figure 112017060550121-pct00075
합성방법은 실시예33과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.16 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42 (m, 4H), 3.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).
MS (ESI):m/z 586 [M+H]+.
실시예36
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-모르폴린메틸페닐)아크릴아미드(CCB120106)
Figure 112017060550121-pct00076
중간체17의 합성 단계는 하기와 같다.
단계1. (3,5-디니트로페닐)(모르폴린)메타논(중간체16)
원료15(424mg, 2mmol), 모르폴린(0.174mL), 2-(7-아조벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸루로늄헥사플루오로포스페이트(912mg, 2.4mmol)를 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(1.04mL)을 넣어 실온에서 교반하면서 하룻밤을 경과한다. 스핀 건조시키고, 10%의 NaHCO3용액(10mL)을 넣어, 디클로로메탄으로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고 다시 포화 식염수로 한번 세척하며, 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(355mg, 수율: 63%)를 얻는다.
단계2. 3-(모르폴린메틸)-5-니트로아닐린(중간체17)
중간체16(350mg, 1.26mmol)을 무수 THF(5mL)에 용해시키고, 0하에서 2M의 BH3-Me2S용액(3.79mL, 7.58mmol)을 천천히 적가하며, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 환류하여 하룻밤을 경과한다. 실온까지 자연적으로 냉각시키고, 6N의 HCl용액을 넣어 실온에서 1시간 동안 교반하며, 2시간 동안 환류시킨다. 8N의 NaOH 수용액을 중성으로 조절하고, 물을 넣어 희석하며, 에틸아세테이트로 세번 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(150mg, 수율: 50%)를 얻는다.
중간체2로 중간체18을 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계2-3과 같다.
중간체18로 최종 생성물 CCB120106을 합성하는 합성방법은 실시예32와 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86-7.76 (m, 5H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.47 (m, 4H), 3.05 (s, 2H), 2.14 (s, 4H).
MS (ESI):m/z 515 [M+H]+.
실시예37
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-(디메틸아미노메틸)페닐)아크릴아미드 (CCB120081)
Figure 112017060550121-pct00077
합성방법은 실시예36과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 2H), 1.98 (s, 6H).
MS (ESI):m/z 473 [M+H]+.
실시예38
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((N-메틸-N-디메틸아미노에틸)메틸아민)페닐)아크릴아미드 (CCB120069)
Figure 112017060550121-pct00078
합성방법은 실시예36과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.78-7.77 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 16.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.23 (s, 4H), 2.06 (s, 6H), 1.96 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 530 [M+H]+.
실시예39
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드 (CCB120103)
Figure 112017060550121-pct00079
합성방법은 실시예36과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 3H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.19 (br, 8H), 2.11 (s, 3H).
MS (ESI): m/z 528 [M+H]+.
실시예40
N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((4-메틸호모피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드 (CCB120105)
Figure 112017060550121-pct00080
합성방법은 실시예36과 같다.
1H NMR (400 MHz, Acetone-d6) δ 9.20 (br, 1H), 8.64 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87-7.82 (m, 3H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 16.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.56-2.51 (m, 6H), 2.47-2.46 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H).
MS (ESI): m/z 542 [M+H]+.
실시예41
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-((N-메틸-N-디메틸아미노에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120067)
Figure 112017060550121-pct00081
원료1로 중간체19를 합성하는 합성방법은 실시예1의 단계1-2와 같다.
중간체20의 합성 단계는 하기와 같다.
중간체19(330mg, 0.75mmol)를 MeCN(5mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(0.259mL, 1.5mmol) 및 트리메틸에틸렌디아민(0.195mL, 1.5mmol)을 넣어, 80에서 2시간 동안 교반한다. 스핀 건조시키고, 10%의 NaHCO3용액(10mL)을 넣어, 디클로로메탄으로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 다시 포화 식염수로 한번 세척하며, 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(370mg, 수율: 95%)를 얻는다.
중간체20로 최종 생성물 CCB120067을 합성하는 합성방법은 실시예32와 같다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.34 (dd, J = 17.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.19 (s, 6H).
MS (ESI): m/z 546 [M+H]+.
실시예42
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-아세틸피페라진) -4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120111)
Figure 112017060550121-pct00082
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (br, 4H), 2.85-2.80 (m, 4H), 2.06 (s, 3H).
MS (ESI)：m/z 572 [M+H]+.
실시예43
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진) -4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120115)
Figure 112017060550121-pct00083
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 16.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.87 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.26 (s, 3H).
MS (ESI)：m/z 544 [M+H]+.
실시예44
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-모르폴린-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120117)
Figure 112017060550121-pct00084
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.81 (br, 4H), 3.76 (s, 3H), 2.87 (br, 4H).
MS (ESI)：m/z 531 [M+H]+.
실시예45
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸호모피페라진일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120120)
Figure 112017060550121-pct00085
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.69-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.89-1.86 (m, 2H).
MS (ESI)： m/z 558 [M+H]+.
실시예46
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-디메틸아미노피페리딘)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120121)
Figure 112017060550121-pct00086
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.06-3.04 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H).
MS (ESI)： m/z 572 [M+H]+.
실시예47
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120137)
Figure 112017060550121-pct00087
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.26 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 3H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 16.8 Hz, 10.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.77-1.72 (m, 1H).
MS (ESI)： m/z 558 [M+H]+.
실시예48
N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드 (CCB120138)
Figure 112017060550121-pct00088
합성방법은 실시예41과 같다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.10 (s, 6H).
MS (ESI)： m/z 544 [M+H]+.
실시예49
N-((5-((5-클로로-4-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드 (CCB4580030)
Figure 112017060550121-pct00089
원료1로 중간체21을 합성하는 합성방법은 실시예41과 같다.
최종 생성물 CCB4580030의 합성 단계는 하기와 같다.
중간체21(378mg, 0.60mmol)을 DCM(5mL)에 용해시키고, 0까지 냉각시키며 트리플루오로아세트산(446L, 6.0mmol)을 적가하며, 실온으로 회복하여 계속하여 2시간 동안 교반한다. 스핀 건조시키고, 10%의 NaHCO3 용액(10mL)을 넣어, 디클로로메탄으로 세번 추출하며, 유기상을 합병하고, 다시 포화 식염수로 한번 세척하며, 건조시키고, 스핀 건조시키며, 컬럼 크로마토그래피를 진행하고 분리하여 고체(293mg, 수율: 92%)를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.24-8.20 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 16.8 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
MS (ESI)： m/z 532 [M+H]+.
실시예50
2-아미노피리미딘계 화합물 키나아제 활성 억제 테스트
효소 반응 기질 폴리(글루타민산，티로신)4:1(Sigma회사)를 칼륨 이온이 없는 PBS(10mM 인산나트륨 완충액, 150mM의 NaCl, pH 7.2~7.4)를 사용하여 20㎍/mL로 희석하고, 125㎕/웰로 ELISA 플레이트를 코팅하며, 37에 방치하여 12~16시간 동안 반응시킨다. 웰 중의 액체를 폐기한 후, 200㎕/웰의 T-PBS(0.1% Tween-20을 함유하는 PBS)로 플레이트를 매번 5분씩 세번 세척한 후, 37 오븐에서 ELISA 플레이트를 1~2시간 동안 건조시킨다. 매 웰에 반응 완충액(50mM HEPES pH 7.4, 50mM MgCl2, 5mM MnCl2, 0.2mM Na3VO4, 1mM DTT)으로 희석한 ATP용액 50㎕를 넣고, 최종 농도는 5μM이다. 화합물을 각각 1%의 DMSO로 적합한 농도로 희석하여, 매 웰에 10㎕을 넣고, 다시 각각 40㎕의 반응 완충액으로 희석한 다른 종류의 티로신단백질키나아제(표피 생장 인자 수용체wt, 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R 및 IGF-1R을 포함하고, Millipore회사로부터 구매함)를 넣는다. 상기 반응 시스템을 37 진탕기(100rpm)에 방치하여 1시간 동안 반응시킨다. 매번 실험은 효소가 없는 대조웰 및 DMSO용매 대조웰을 설치하여야한다. 반응 완료 후, T-PBS으로 플레이트를 세번 세척한다. 항인산화티로신의 제1항체 PY99 (Santa Cruz회사)를 100㎕/웰 넣고, 항체를 5mg/mL의 BSA를 함유하는 T-PBS를 사용하여 1:1000로 희석하고, 37 진탕기에서 0.5시간 동안 반응시킨 후, T-PBS로 플레이트를 세번 세척한다. 제2항체 양고추냉이 과산화물 효소표지 양 안티 마우스(goat anti　mouse)의 IgG를 100㎕/웰(항체를 5mg/mL의 BSA를 함유하는 T-PBS를 사용하여 1:2000로 희석) 넣고, 37 진탕기에서 0.5시간 동안 반응시키며, T-PBS로 세번 세척한다. 2mg/mL의 OPD발색액을 100㎕/웰(0.03%의 H2O2를 함유하는 0.1M의 시트르산－시트르산나트륨 완충액(pH=5.4)을 사용하여 희석함) 넣고, 25에서 피광하여 1~10분 동안 반응시킨다. 2M의 H2SO4를 50㎕/웰 넣어 반응을 중지시키고, ELISA 레더(SPECTRA MAX 190)로 수치를 읽으며, 파장은 490n이다.
Figure 112017060550121-pct00090
IC50값은 억제 곡선을 통하여 네개의 파라미터로 피팅(fitting) 계산 한다.
Figure 112017060550121-pct00091
표1에 화합물 번호 및 대응되는 키나아제 활성 결과를 열거한다.
표1 화합물 키나아제 억제 활성
Figure 112017060550121-pct00092
Figure 112017060550121-pct00093
Figure 112017060550121-pct00094
키나아제 활성 검측결과로부터 알수 있는 바, 2-아미노피리미딘계 화합물이 존재하면 단백질 시스테인 사이트와 불가역 마이클 부가반응을 형성하므로, 본 발명 화합물은 표피 생장 인자 수용체 두가지 아형 키나아제에 대하여 모두 비교적 높은 억제 활성을 나타낸다. 부분적인 화합물(예를 들어 CCB120027, CCB120024, CCB120067, CCB120115, CCB120120, CCB120069, CCB120137 등)은 강력한 키나아제 억제 활성을 나타내고, 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R에 대하여, 표피 생장 인자 수용체WT에 대한 억제 활성보다 20~100배 이상 강하며, 표피 생장 인자 수용체T790M /L858R의 억제 활성은 양성 대조 화합물 CO1686와 AZD-9291(표피 생장 인자 수용체 억제제)보다 강하다.
실시예51
화합물이 고발현 야생형 표피 생장 인자 수용체의 인간 표피암 A431세포주 및 고발현 표피 생장 인자 수용체 T790M / L858R가 돌연변이된 인간 비소세포폐암 NCI-H1975세포주의 체외 증식에 대한 억제 작용
세포주: 인간 표피암 A431세포주 및 인간 비소세포폐암 NCI-H1975세포주는 미국 표준 생물품 수장 센터(ATCC)로부터 구매한다.
방법: 설포로다민B(sulforhodamine B, SRB)법은, 구체적으로 하기와 같다. 일정한 양의 대수 생장기에 있는 상이한 종양 세포를 96웰 배양 플레이트에 분주하고, 24시간 배양하여 세포가 벽에 붙게 한 후, 상이한 농도의 본 발명의 피시험 화합물을 넣으며, 매 농도는 3개의 반복웰을 설정하고, 상응한 농도의 DMSO용매 대조 및 세포사멸이 없는 웰을 설정한다. 약물로 세포를 72시간 동안 처리한 후, 배양액을 버리고, 아이스 배스에서 냉각된 100㎕의 10%의 트리클로로아세트산 용액을 넣어 세포를 고정하며, 4℃에서 1시간 동안 방치한 후 증류수로 5번 세척하고, 공기중에서 자연 건조시킨다. 다음 100㎕의 SRB(4mg/mL)(Sigma회사)용액을 넣고, 실온에서 15분 동안 염색시키며, 염색액을 제거하고, 1%의 빙초산으로 5번 세척하며, 공기중에서 건조시킨다. 마지막으로 150㎕의 10mM의 Tris 용액(pH 10.5)을 넣고, ELISA r레더 (VERSAmax™, Molecular Device Corporation, Sunnyvale, CA, USA)로 515nm의 파장하에서 OD값을 측정한다. 하기 공식으로 약물이 세포 성장에 대한 억제율을 계산한다.
억제율(%)＝(OD대조-OD가약)/OD대조×100%.
표2에 도시된 바와 같이, 2-아미노피리미딘계 화합물이 이러한 세포에 대한 생장 억제 작용에 따라, 반수 억제 농도(IC50)값을 계산한다.
표2 화합물 세포 활성
Figure 112017060550121-pct00095
Figure 112017060550121-pct00096
키나아제 활성 검측결과로 알수 있는 바, 2-아미노피리미딘계 화합물은 단백질 시스테인 사이트와 불가역 마이클 부가반응을 형성하고, 본 발명 화합물은 표피 생장 인자 수용체 두가지 아형 키나아제에 대하여 모두 비교적 높은 억제 활성을 나타낸다. 부분적인 화합물(예를 들어 CCB120027, CCB120024, CCB120067, CCB120115, CCB120120, CCB120069, CCB120137 등)은 강 효과적인 키나아제 억제 활성을 나타내고, 표피 생장 인자 수용체WT에 대하여, 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R에 대한 활성 억제보다 20-100배 이상 강하며, 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R의 활성 억제는 양성 대조 화합물 CO1686와 AZD-9291(표피 생장 인자 수용체 억제제)보다 강하다.
실시예51
화합물이 고발현 야생형 표피 생장 인자 수용체의 인간 표피암 A431세포주 및 고발현 표피 생장 인자 수용체 T790M / L858R가 돌연변이된 인간 비소세포폐암 NCI-H1975세포주에 대한 체외 증식 억제 작용
세포주: 인간 표피암 A431세포주 및 인간 비소세포폐암 NCI-H1975세포주는 미국 표준 생물품 수장 센터(ATCC)로부터 구매한다.
방법: 설포로다민B(sulforhodamine B, SRB)법, 구체적으로 하기와 같다. 일정한 양의 대수 생장기에 있는 상이한 종양 세포를 96웰 배양 플레이트에 분주하고, 24시간 배양하여 세포가 벽에 붙게 한 후, 상이한 농도의 본 발명의 피시험 화합물, 매 농도는 3개의 반복웰을 설치하고, 상응한 농도의 DMSO용매 대조 및 세포사멸이 없는 웰을 설치한다. 약물로 세포를 72시간 동안 처리한 후, 배양액을 버리고, 아이스 배스에서 냉각된 100㎕의 10%의 트리클로로아세트산 용액을 넣어 세포를 고정하며, 4°C에서 1시간 동안 방치한 후 증류수로 5번 세척하고, 공기중에서 자연 건조시킨다. 다음 100mL의 SRB(4 mg/mL)(Sigma회사)용액을 넣고, 실온에서 15분 동안 염색시키며, 염색액을 제거하고, 1%의 빙아세트산으로 5번 세척하며, 공기중에서 건조시킨다. 마지막으로 150㎕의 10mM Tris용액(pH 10.5)을 넣고, ELISA reader (VERSAmax™, Molecular Device Corporation, Sunnyvale, CA, USA)로 515nm 파장하에서 OD값을 측정한다. 하기 공식으로 약물이 세포 성장에 대한 억제율을 계산한다.
억제율(%)＝(OD대조-OD가약)/OD대조X100%.
표2에 도시된 바와 같이, 2-아미노피리미딘계 화합물이 이러한 세포에 대한 생장 억제 작용에 따라, 반수 억제 농도(IC50)값을 계산한다.
표2 화합물 세포 활성
Figure 112017060550121-pct00097
Figure 112017060550121-pct00098
결과로부터 보아낼 수 있는 바(표2 참조), 2-아미노피리미딘계 화합물은 NCI-H1975 암세포의 증식을 현저히 억제할 수 있고, 화합물이 A431 세포에 대한 억제 활성은 NCI-H1975 세포에 대한 억제 활성보다 많이 낮아, 화합물의 선택성을 나타낸다. 부분적인 화합물이 NCI-H1975세포에 대한 억제 활성은 양성 대조 화합물 CO1686보다 우수하다.
실시예52
2-아미노피리미딘계 화합물이 NCI-H1975세포 및 A431세포에서 표피 생장 인자 수용체 키나아제 인산화 및 다운스트림 신호 통로 활성화에 대한 영향
통상적인 Western Blot(웨스턴블롯법)을 사용하여 검측을 진행하고, 구체적으로 하기와 같다. 대수 생장기에 있는 A431세포와 NCI-H1975세포를 일정한 양에 따라 각각 6웰 플레이트에 분주하고, 인큐베이터내에서 배양하며 하룻밤을 경과한 후, 무혈청 배양액으로 바꾸어 24 시간 동안 굶주리고, 일정한 농도의 화합물로 2시간 동안 작용하며, EGF자극인자를 넣어, 50ng/mL로 10분 동안 작용하며, 용해물로 세포를 용해하여 샘플을 얻는다. 다음 적정한 양의 샘플로 SDS-PAGE 전기영동을 진행하고, 전기영동이 완료된 후, 반건조 전기이동 시스템으로 단백질을 질산셀룰로오스막으로 이동시키고, 질산셀룰로오스막을 밀페액(5%의 탈지분유를 0.1%의 Tween20을 함유하는 TBS에 희석함)에 방치하여 실온에서 2시간 동안 밀페시킨 후, 막을 각각 제1항체 용액(1:500로 0.1%의 Tween20를 함유하는 TBS에 희석함)에 방치하고 4℃하에서 부화시키며 하룻밤을 경과한다. 0.1%의 Tween20을 함유하는 TBS로 매번 15분씩 세번 세척한다. 막을 제2항체 용액(양고추냉이 과산화물 효소표지 goat anti rabbit의 IgG를 1:2000로 0.1%의 Tween20을 함유하는 TBS에 희석함)에 방치하고 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 상기와 같이 막을 세번 세척한 후, ECL plus시약으로 발색하고, Image Quant LAS 4000으로 촬영한다.
도1을 통하여 알 수 있는 바, 2-아미노피리미딘계 화합물에서, CCB120067은 NCI-H1975세포 중의 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R의 인산화 및 다운스트림 신호 통로 단백질AKT 및 ERK의 활성을 현저히 억제할 수 있고, 억제 활성은 양성 대조 화합물 CO1686보다 우수하다. 도면에 도시된 바와 같이, CCB120067은 1nM의 농도하에서 인산화 표피 생장 인자 수용체T790M / L858R 및 다운스트림 인산화 Akt 및 Erk의 억제 활성은, CO1686 100nM의 농도하에서의 억제 활성에 해당되거나 조금 더 우수하다. 이 외에, 도2로부터 알 수 있는 바, 화합물 CCB120067이 A431세포에서 표피 생장 인자 수용체wt의 인산화 활성 억제는 비교적 약하다.
실시예53
2-아미노피리미딘계 화합물이 인간 폐암 NCI-H1975 누드 마우스 피하 이식 종양에 대한 생장 억제 작용
생장이 왕성기인 종양 조직을 취하여, 1.5mm3 정도의 작은 덩어리로 자르고, 무균 조건하에서 누드 마우스 피하에 분주한다. 종양이 100mm3 정도로 생장한 후 누드 마우스를 무작위로 조를 나눈다. 피시험 화합물 CCB120067 투여 조제량은 10mg/kg이고, 양성 대조 화합물 CO1686 투여 조제량은 100mg/kg이며, 모두 경구로 위관에 투여하고, 하루에 한번씩 연속 11일 투여하며, 동시에 용매 대조군(1%의 Tween80을 함유하는 주사용수)을 설립한다. 전체 실험 과정에서, 매주에 2번씩 버니어 캘리퍼스로 이식 종양의 직경을 측정하고, 마우스의 체중을 측정한다. 종양 체적의 계산 공식은,
TV = 1/2×a×b2 (여기서 a, b는 각각 길이, 너비를 표시함)
결과는 도3에 도시된 바와 같다. 도3을 통하여 알 수 있는 바, 2-아미노피리미딘계 화합물에서, CCB120067 10mg/kg(위관에 투여)은 NCI-H1975 누드 마우스 이식 종양의 생장을 현저히 억제할 수 있으며, 투여 7일 후 종양이 완전히 없어진다. 양성 대조 화합물과 비교해 보면, CCB120067은 10mg/kg투여 조제량하에서, 종양 생장에 대한 억제 활성은 CO1686이 100mg/kg투여 조제량에서의 종양 억제 효과보다 강하다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 본원 발명에서 인용되어 참조되고, 매 하나의 문헌이 단독으로 인용되어 참조되는 것과 마찬가지이다. 이 외에, 본 발명에서 상술한 내용을 열독한 후, 본 분야의 기술자는 본 발명에 대하여 다수 변경 또는 보정을 진행할 수 있으며, 이러한 등가 형식 또한 본원 발명이 첨부하는 특허청구범위가 한정하는 범위에 속한다는 것을 이해하여야 한다.

Claims (12)

  1. 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
    Figure 112018115268196-pct00099
    (I)
    상기 식 I에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3~C6시클로알콕시기이고;
    R3은 H 또는 -(CH2)mNR8R9이며; R4와 R5는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9, 및 -(CH2)m-CR6R8R9이고; 각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; R6은 H 또는 C1~C3알킬기이고; 각 R8과 각 R9는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬기로부터 선택되거나, R8, R9 및 연결된 N 또는 C는 함께 비치환 또는 치환된 1개, 2개 또는 3개의, O, N, S 헤테로 원자를 함유하는 3~8원 단일 고리 또는 축합 고리를 형성하며;
    W는 NH, N(C1~C3알킬기), O 또는 S이고;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 -CR10이며, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1~C3알콕시기이고;
    Figure 112018115268196-pct00100
    는 0개, 1개, 2개 또는 3개의, O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 5~7원 방향족 고리이며;
    각 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), 및 -C(=O)(C1~C3알킬기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, C1~C6알킬기, C1~C6알콕시기, C3~C6시클로알킬기, C3~C6시클로알콕시기, 할로겐화 C1~C6알킬기(haloalkyl) 또는 할로겐화 C1~C6알콕시기(haloalkoxy)인 것인 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure 112018115268196-pct00101
    는 페닐기, 푸라닐기(furanyl), 티에닐기, 피롤릴기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리딜기, 이미다졸릴기 또는 피리미디닐기인 것인 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것인 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
    R3은 H, -(CH2)sN(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기) 또는
    Figure 112018115268196-pct00102
    이고, s는 1 또는 2 또는 3인 특징(1);
    R4는 H, C1~C3알킬기, 할로겐화 C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, 할로겐화 C1~C3알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9 또는
    Figure 112018115268196-pct00103
    인 특징(2);
    R5는 H, C1~C3알킬기, 할로겐화 C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, 할로겐화 C1~C3알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9,
    Figure 112018115268196-pct00104
    또는
    Figure 112018115268196-pct00105
    인 특징(3)이며;
    각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    각 R8과 각 R9는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬기로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), -C(=O)(C1~C3알킬기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    각 n1, 각 n2, 각 n3은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
    각 V는 독립적으로 CH, C(C1~C3알킬기) 또는 N이고;
    각 U는 독립적으로 없거나, O, S, CR11R12 또는 NR13이며, R11, R12, R13은 독립적으로 H, C1~C3알킬기, C3~C6시클로알킬기, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기) 또는 -C(=O)(C1~C3알킬기)이다.
  5. 제4항에 있어서,
    식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체는 하기 특징 중 하나 이상을 갖는 것인 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체:
    R3은 H,
    Figure 112018115268196-pct00106
    또는
    Figure 112018115268196-pct00107
    인 특징(1);
    R4는 H, -CH3,
    Figure 112018115268196-pct00108
    또는
    Figure 112018115268196-pct00109
    인 특징(2);
    R5는 H, -CH3, F,
    Figure 112018115268196-pct00110
    Figure 112018115268196-pct00111
    또는
    Figure 112018115268196-pct00112
    인 특징(3).
  6. 제1항에 있어서,
    상기 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체는:
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((퀴놀린-6-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((퀴놀린-3-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((인돌-5-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-(N-메틸-(나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)옥시))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)티오))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-(4-((나프탈렌-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-플루오로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-메틸-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-메톡시-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-시아노-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-트리플루오로메틸-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-이소프로필-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-이소프로폭시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-플루오로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-에톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-이소프로폭시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((5-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-메틸페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((5-((5-브로모-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드;
    N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(피페리딘-1-일)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(모르폴린-1-일)-2-부텐아미드;
    (E)-N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시페닐)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-부텐아미드;
    N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-모르폴린메틸페닐)아크릴아미드;
    N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-(디메틸아미노메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((N-메틸-N-디메틸아미노에틸)메틸아민)페닐)아크릴아미드;
    N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-((3-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-5-((4-메틸호모피페라진-1-일)메틸)페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-((N-메틸-N-디메틸아미노에틸)아미노)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-아세틸피페라진)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸피페라진) -4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-모르폴리닐-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-메틸호모피페라지닐)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(4-디메틸아미노피페리딘)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    N-((5-((5-클로로-4-((나프탈렌-2-일)아미노))피리미딘-2-일)아미노)-2-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)-4-메톡시페닐)아크릴아미드; 또는
    N-((5-((5-클로로-4-(나프탈렌-2-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시-2-(메틸(2-메틸아미노)에틸)아미노)페닐)아크릴아미드인 것인 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체.
  7. 식 A의 화합물 또는 이의 염, 또는 식 B의 화합물 또는 이의 염과 반응시키기 위해 식 III 화합물 또는 이의 염을 사용하여 식I 화합물을 수득하는 것인 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 식 I 화합물의 제조방법,
    Figure 112018115268196-pct00113

    R1, R2, R3, R4, R5, W, X, Y, Z 및
    Figure 112018115268196-pct00114
    의 정의는 제1항 내지 제6항과 같고;
    R7은 할로겐, -OCOR14 또는 OR14이며, R14는 C1~C6알킬기, C1~C6 할로알킬기, C6~C10아릴기 또는 C6~C10아릴기C1~C6알킬기이다.
  8. 제1항에 따른 식I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체 이성질체; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 종양 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서,
    상기 종양은 비소세포폐암, 소세포폐암, 폐선암, 폐편평세포암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 위장관 간질종양, 백혈병, 조직세포림프종, 비인두암, 두경부 종양, 결장암, 직장암, 신경교종으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  11. 식III 화합물 또는 이의 염:
    Figure 112017068999115-pct00115

    상기 식III에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3~C6 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3~C6시클로알콕시기이고;
    R4와 R5는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C1~C6알콕시기, 할로겐, -(CH2)mNR8R9, 및 -(CH2)m-CR6R8R9이고; 각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며; R6은 H 또는 C1~C3알킬기이고; 각 R8과 각 R9는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1~C6 알킬기로부터 선택되거나, R8, R9 및 연결된 N 또는 C는 함께 비치환 또는 치환된 1개, 2개 또는 3개의, O, N, S 헤테로 원자를 함유하는 3~8원 단일 고리 또는 축합 고리를 형성하며;
    W는 NH, N(C1~C3알킬기), O 또는 S이고;
    X, Y, Z는 각각 독립적으로 N 또는 -CR10이며, R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1~C3알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 C1~C3알콕시기이고;
    Figure 112017068999115-pct00120
    는 0개, 1개, 2개 또는 3개의, O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 함유한 치환 또는 비치환된 5~7원 방향족 고리이며;
    각 치환은 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 아미노기, C1~C3알킬기, C1~C3알콕시기, -NH(C1~C3알킬기), -N(C1~C3알킬기)(C1~C3알킬기), 및 -C(=O)(C1~C3알킬기)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며,
    식III 화합물은 하기와 같은 구조를 포함하지 않는다:
    Figure 112017068999115-pct00117
    .


  12. 제7항에 있어서,
    R14는 C1~C3알킬기, C1~C3 할로알킬기, 페닐기 또는 페닐기C1~C3알킬기인 것인 식 I 화합물의 제조방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用
CN106928150B (zh) * 2015-12-31 2020-07-31 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 丙烯酰胺苯胺衍生物及其药学上的应用
CN107417626B (zh) * 2016-05-23 2020-01-24 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的多晶型形式
CN106083736A (zh) * 2016-06-21 2016-11-09 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种嘧啶类化合物、egfr抑制剂及其应用
CN108498477A (zh) * 2017-02-27 2018-09-07 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物及其制备方法
BR112020001124A2 (pt) 2017-07-19 2020-09-01 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e método para tratamento de câncer
KR20190108079A (ko) * 2018-03-13 2019-09-23 보로노이바이오 주식회사 2,4,5-치환된 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN110305161A (zh) * 2018-03-20 2019-10-08 暨南大学 2-氨基嘧啶类化合物及其应用
WO2019196838A1 (zh) * 2018-04-13 2019-10-17 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药学上可接受的盐
CN110856719B (zh) * 2018-08-23 2021-08-10 江苏奥赛康药业有限公司 一种2-氨基嘧啶类化合物的药用组合物
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN113179640A (zh) * 2019-11-26 2021-07-27 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN113304325B (zh) * 2020-02-27 2022-03-11 四川大学 一种集可注射与抗菌于一体的双功能水凝胶及其制备方法和用途
CN113493420A (zh) * 2020-03-18 2021-10-12 南京药石科技股份有限公司 Egfr酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2021244502A1 (zh) * 2020-06-03 2021-12-09 江苏先声药业有限公司 多芳基化合物及应用
CN115536699B (zh) * 2022-12-01 2023-05-23 北京鑫开元医药科技有限公司 一种新型EGFR-TKIs、制备方法、药物组合物及其应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US20090149467A1 (en) * 2005-09-15 2009-06-11 Merck & Co., Inc. Tyrosine Kinase Inhibitors
MX2009011199A (es) * 2007-04-16 2010-03-17 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Derivados de pirimidina.
US8338439B2 (en) * 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
PL2710007T3 (pl) 2011-05-17 2020-06-01 The Regents Of The University Of California Inhibitory kinazy
US20150166591A1 (en) * 2012-05-05 2015-06-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for raf kinase mediated diseases
CN105601573B (zh) * 2014-11-24 2021-07-02 中国科学院上海药物研究所 2-氨基嘧啶类化合物及其药物组合物和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009158571A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Avila Therapeutics And Uses Thereof Heteroaryl compounds and uses thereof

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