KR101938948B1 - 밀집한 나권형 필터 엘리먼트, 모듈 및 시스템 - Google Patents
밀집한 나권형 필터 엘리먼트, 모듈 및 시스템 Download PDFInfo
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-
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- C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
- C02F1/44—Treatment of water, waste water, or sewage by dialysis, osmosis or reverse osmosis
- C02F1/444—Treatment of water, waste water, or sewage by dialysis, osmosis or reverse osmosis by ultrafiltration or microfiltration
Abstract
본 발명은 카세트-유사 성능을 갖는 밀집 나권형 필터 엘리먼트를 제공한다. 본 발명은 카세트-유사 성능을 갖는 밀집 나권형 필터 엘리먼트를 이용한 여과 시스템(예를 들어, TFF 시스템) 및 방법(예를 들어, SPTFF 방법)을 추가로 제공한다.
Description
본 출원은 2014년 6월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 62/017,084호의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 참조로서 본원에 포함된다.
생물약학적 여과 시스템은 거대분자, 예를 들어, 모노클로날 항체의 초여과 및 정용여과를 위해 카세트 필터(cassette filter)를 흔히 이용한다. 카세트 필터, 예를 들어, Pellicon® 3 카세트(EMD Millipore Corp., Billerica, MA)의 고 물질 전달 형태는 이의 밀집성, 고 물질 전달률, 낮은 횡류 필요조건 및 허용가능한 낮은 압력 하락으로 인해 요망되는 시스템 성능에 대한 표준으로 작용한다. 그러나, 카세트 필터는 두꺼운 스테인리스 강철 홀더 플레이트 및 정렬 로드(alignment rod)로 통상적으로 구성되는 압축 홀더 어셈블리에서 작동되어야 한다. 압축은 너트를 조이거나 유압 피스톤을 작동시킴으로써 필터에 적용된다. 단일 용도 적용의 경우, 하우징 어셈블리가 공정 유체와 접촉하게 되는 것을 방지하게 위해 카세트는 통상적으로 고비용의 하우징 어셈블리로부터 분리된다. 이러한 분리는 카세트를 캡슐화시키는 라이너 플레이트(liner plate) 또는 플라스틱 재킷의 사용을 통해 달성된다. 하우징 어셈블리 및 라이너 플레이트/플라스틱 재킷 둘 모두는 사용하기에 불편하고, 여과 시스템의 비용 및 복잡성을 증가시킨다.
나권형 막 모듈은, 압축 홀더 어셈블리의 필요성을 배제시키기 때문에, 카세트 필터에 대한 매력적인 대안이다. 그러나, 통상적인 나권형 막 엘리먼트는 카세트 필터보다 훨씬 낮은 플럭스(flux)를 가지며, 동일한 횡류 속도에서 카세트 필터와 유사한 플럭스를 달성하기 위해 비실용적으로 큰 펌프 또는 긴 여과 유동 경로를 필요로 하여, 시스템이 밀집하지 않고 또한 사용하기에 용이하지 않게 된다. 따라서, 효율적이고, 밀집하고, 확장성이 있고, 개선된 나권형 필터 엘리먼트 및 카세트 필터의 성능 장점을 제공하는 엘리먼트가 필요하다.
본 발명은 부분적으로 카세트 필터의 성능 특성을 제공하는 개선된 나권형 필터 엘리먼트를 기초로 한다. 따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 물질 전달 제한 투과 플럭스의 적어도 약 70%의 투과 플럭스 및 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 공급 채널 압력 하락의 약 1.2배 이하의 공급 채널 압력 하락을 갖는 나권형 필터 엘리먼트에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 투과 플럭스는 참조 카세트 필터의 물질 전달 제한 투과 플럭스의 적어도 약 80% 또는 90%이다. 추가 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 약 6 인치(15.24 cm) 내지 약 18 인치(45.72 cm)의 공급 채널 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 약 12.5 인치(31.75 cm) 이하의 공급 채널 길이를 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 나권형 필터 엘리먼트를 포함하는 TFF 시스템에 관한 것이다. 특정 구현예에서, TFF 시스템은 단일-통과 모드로 작동될 수 있다. 일부 구현예에서, 직렬 또는 병렬적으로 유체 연결된 2개 이상의 나권형 필터 엘리먼트가 TFF 시스템에 포함될 수 있다. TFF 시스템은 일반적으로 재순환되는 잔류액(retentate)의 양을 조절하기 위해 시스템으로부터 잔류액 용기로 잔류액을 운반하는 잔류액 배출구 또는 도관에 위치되는 밸브 또는 유동계를 포함할 수 있다. TFF 시스템은 또한 정용여과 용액에 대한 저장소 및 공급액 저장소로 정용여과액을 전달하기 위한 도관을 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본 발명에 기재된 적어도 하나의 나권형 필터 엘리먼트를 통해 액체 공급액을 통과시키는 단계, 액체 공급액을 필터 엘리먼트 내에서 투과액 및 잔류액으로 분리하는 단계, 및 필터 엘리먼트로부터 투과액 및 잔류액의 적어도 일부를 회수하는 단계를 포함하는 액체 공급액을 여과시키기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 접선 유동 여과(TFF) 방법(예를 들어, 단일-통과 TFF(SPTFF) 방법)일 수 있다. 특정 구현예에서, 액체 공급액은 TFF 시스템에서 유체 연결된 본 발명의 적어도 2개의 나권형 필터 엘리먼트를 통해 통과될 수 있다. 잔류액의 약 10% 이하를 포함하는 잔류액의 일부가 필터 엘리먼트 중 적어도 하나를 통해 재순환될 수 있다. 상기 방법은 농축 및 희석 단계를 포함하는 정용여과 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 공급 스크린의 외부면을 따라 접점을 편평화시키거나 제거함으로써 직물 공급 스크린을 약 350 ㎛의 최종 높이로 열간 압연 캘린더링(hot-roll calendaring)하는 단계를 포함하는 고 와류-촉진 공급 스크린을 생성시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 여러 장점을 갖는 개선된 나권형 필터 엘리먼트를 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 동일 횡류에서 작동하는 경우 카세트 필터에 의해 제공되는 투과 플럭스에 근접하거나 그 부근인 투과 플럭스에 가까운 투과 플럭스를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 통상적인 나권형 필터에서 발생하는 크게 증가되는 공급 채널 압력 하락으로 인한 불이익 없이 상기 투과 플럭스를 달성할 수 있다. 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 또한 여과 시스템으로의 용이한 통합을 보장하는 밀집된 설계의 카세트 성능 특성을 제공한다. 또한, 카세트와 달리, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 압축 하우징 또는 라이너를 필요로 하지 않고, 특히 단일-용도 시스템을 위해 카세트에 비해 증가된 사용 용이성을 제공하는 일회용 슬리브 또는 라이너에 배치될 수 있다. 따라서, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 TFF 시스템 및 공정을 포함하는 여과 시스템 및 공정에서 사용하기 위한 카세트 필터에 대한 적합한 대안을 제공한다. 도 1은 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트와 관련하여 P3B030A01 카세트 필터(EMD Millipore, Billerica, MA) 및 다양한 이용가능한 나권형 필터 엘리먼트를 포함하는 상업적으로 이용가능한 여과 장치의 비교 특성을 표로 제공한다.
상기 기재는 유사한 참조 부호가 다양한 도면 전체에 걸쳐 동일 부분을 나타내는 하기 수반되는 도면에 예시된 바와 같은 본 발명의 예시적 구현예의 하기 더욱 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 일정한 비율은 아니며, 본 발명의 구현예를 예시하는 경우 강조가 대신 이루어진다.
도 1은 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트와 관련하여 카세트 필터 및 다양한 이용가능한 나권형 필터 엘리먼트를 포함하는 상업적으로 이용가능한 여과 장치의 비교 특성을 나열하는 표이다.
도 2는 참조 카세트 필터 및 비교 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 3은 도 2의 그래프의 외삽된 그래프이다.
도 4는 연속된 나권형 필터 엘리먼트의 개략도이다.
도 5는 참조 카세트 필터(P3B030A01) 및 비교 나권형 필터 엘리먼트(분취용(Prep/Scale), CDUF006, 12" 길이 필터)의 횡류에 대한 압력 하락의 그래프이다.
도 6은 나권형 필터 엘리먼트의 단면도이다.
도 7은 통상적인 나권형 막 엘리먼트 주위의 우회 유동(고리모양) 공간의 단면도이다.
도 8은 풍선확장(ballooning)의 메커니즘을 도시하는 개략도이다.
도 9는 두꺼운 투과 스크린(스페이서)를 이용한 풍선확장을 도시하는 개략도이다.
도 10은 얇은 투과 스크린을 이용한 풍선확장을 도시하는 개략도이다.
도 11은 두꺼운(좌측) 및 얇은(우측) 투과 스크린을 이용한 풍선확장시 우회의 비교를 도시하는 개략도이다.
도 12는 막으로의 공급 스크린의 임프린팅(imprinting) 및 풍선확장의 완화를 도시하는 개략도이다.
도 13은 확장 공급 스크린 및 풍선확장의 완화를 도시하는 개략도이다.
도 14는 공급액 유동이 가장 바깥쪽의 공급 채널 내의 하나의 막을 통해 투과하고, 내부 공급 채널 내의 2개의 막을 통해 투과하는 방식을 도시하는 개략도이다.
도 15는 나권형 필터 엘리먼트의 사시도이다.
도 16은 나권형 필터 엘리먼트의 막 외피의 개략도이다.
도 17은 접선 유동 여과(TFF) 시스템의 도식이다.
도 18은 나권형 필터의 효율에 대한 다양한 작제 요인의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 36 lmh를 획득하기 위해 나권형 필터에서 필요한 막간 차압(TMP)에 대한 횡류 비의 그래프이다.
도 20은 통상적인 카세트 필터, 통상적인 분취용 나권형 필터, 및 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트에 대한 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 21은 변경되지 않고 캘린더링되지 않은 a-스크린 공급 스크린의 이미지이다.
도 22는 접선을 제거하고 스크린 높이를 감소시키기 위해 캘린더링된 변형된 a-스크린 필(feel) 스크린의 이미지이다.
도 23은 12" 나권형 필터 엘리먼트(2개의 6" 나권형 필터 엘리먼트로부터 형성되고, 공급 스페이서에 대한 a-스크린을 가짐) 및 6" 나권형 필터 엘리먼트(공급 스페이서에 대한 캘린더링된 a-스크린을 가짐)를 포함하는 본 발명의 구현예의 투과 플럭스 및 압력 하락의 그래프이다.
도 24는 12" 나권형 필터 엘리먼트(a-스크린을 갖는 2개의 6" 나권형 필터 엘리먼트로부터 형성됨) 및 6" 나권형 필터 엘리먼트(각각 Biomax 막을 갖는 공급 스페이서에 대한 캘린더링된 a-스크린을 가짐)를 포함하는 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트의 압력 하락에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 25는 본 발명의 구현예를 따르고, PLCTK 막 및 a-스크린 공급 스크린을 포함하는 연속된 2개의 6" 나권형 필터 서브-엘리먼트(12" 나권형 필터 엘리먼트를 형성함)의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 26은 본 발명의 구현예를 따르고, PLCTK 막 및 c-스크린 공급 스크린을 포함하는 연속된 2개의 6" 나권형 필터 서브-엘리먼트(12" 나권형 필터 엘리먼트를 형성함)의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 27은 본 발명의 구현예에 따른 Biomax-30 막을 갖는 12.5" 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 28은 본 발명의 구현예에 따른 PLCTK(PLC30) 막을 갖는 12.5" 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 29는 본 발명의 구현예에 따른 감마 방사선조사에 대한 노출 전 및 후의 연속된 2개의 6" PLCTK 막 나권형 필터 서브-엘리먼트(12" 나권형 필터 엘리먼트를 형성함)의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 30은 본 발명의 구현예에 따른 가교된 30kD 막을 생성시키기 위한 6" PLCTK(공칭 30kD 막), 및 6" 가교된 Ultracel® 100 막(PLCHK)을 포함하는 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 31은 본 발명의 구현예에 따른 0.22m2 또는 규모 축소된 0.11m2 크기를 갖는 단일 12.5" 길이 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 32는 본 발명의 구현예에 따른 PET 공급 스크린을 포함하는 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 33은 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트를 갖는 TFF 시스템을 이용한 배치 농축(batch concentration) 단계에서의 Bgg의 농도에 대한 플럭스의 그래프이다.
도 34는 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트를 갖는 TFF 시스템을 이용한 배치 농축 단계에서의 Bgg의 농도에 대한 플럭스 및 압력 하락의 그래프이다.
도 35는 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트의 정용여과 부피 수에 대한 남아있는 염의 분획의 그래프이다.
도 36은 본 발명의 구현예에 따른 규모 축소된 나권형 필터 엘리먼트의 정용여과 부피 수에 대한 남아있는 염의 분획의 그래프이다.
도 1은 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트와 관련하여 카세트 필터 및 다양한 이용가능한 나권형 필터 엘리먼트를 포함하는 상업적으로 이용가능한 여과 장치의 비교 특성을 나열하는 표이다.
도 2는 참조 카세트 필터 및 비교 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 3은 도 2의 그래프의 외삽된 그래프이다.
도 4는 연속된 나권형 필터 엘리먼트의 개략도이다.
도 5는 참조 카세트 필터(P3B030A01) 및 비교 나권형 필터 엘리먼트(분취용(Prep/Scale), CDUF006, 12" 길이 필터)의 횡류에 대한 압력 하락의 그래프이다.
도 6은 나권형 필터 엘리먼트의 단면도이다.
도 7은 통상적인 나권형 막 엘리먼트 주위의 우회 유동(고리모양) 공간의 단면도이다.
도 8은 풍선확장(ballooning)의 메커니즘을 도시하는 개략도이다.
도 9는 두꺼운 투과 스크린(스페이서)를 이용한 풍선확장을 도시하는 개략도이다.
도 10은 얇은 투과 스크린을 이용한 풍선확장을 도시하는 개략도이다.
도 11은 두꺼운(좌측) 및 얇은(우측) 투과 스크린을 이용한 풍선확장시 우회의 비교를 도시하는 개략도이다.
도 12는 막으로의 공급 스크린의 임프린팅(imprinting) 및 풍선확장의 완화를 도시하는 개략도이다.
도 13은 확장 공급 스크린 및 풍선확장의 완화를 도시하는 개략도이다.
도 14는 공급액 유동이 가장 바깥쪽의 공급 채널 내의 하나의 막을 통해 투과하고, 내부 공급 채널 내의 2개의 막을 통해 투과하는 방식을 도시하는 개략도이다.
도 15는 나권형 필터 엘리먼트의 사시도이다.
도 16은 나권형 필터 엘리먼트의 막 외피의 개략도이다.
도 17은 접선 유동 여과(TFF) 시스템의 도식이다.
도 18은 나권형 필터의 효율에 대한 다양한 작제 요인의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 36 lmh를 획득하기 위해 나권형 필터에서 필요한 막간 차압(TMP)에 대한 횡류 비의 그래프이다.
도 20은 통상적인 카세트 필터, 통상적인 분취용 나권형 필터, 및 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트에 대한 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 21은 변경되지 않고 캘린더링되지 않은 a-스크린 공급 스크린의 이미지이다.
도 22는 접선을 제거하고 스크린 높이를 감소시키기 위해 캘린더링된 변형된 a-스크린 필(feel) 스크린의 이미지이다.
도 23은 12" 나권형 필터 엘리먼트(2개의 6" 나권형 필터 엘리먼트로부터 형성되고, 공급 스페이서에 대한 a-스크린을 가짐) 및 6" 나권형 필터 엘리먼트(공급 스페이서에 대한 캘린더링된 a-스크린을 가짐)를 포함하는 본 발명의 구현예의 투과 플럭스 및 압력 하락의 그래프이다.
도 24는 12" 나권형 필터 엘리먼트(a-스크린을 갖는 2개의 6" 나권형 필터 엘리먼트로부터 형성됨) 및 6" 나권형 필터 엘리먼트(각각 Biomax 막을 갖는 공급 스페이서에 대한 캘린더링된 a-스크린을 가짐)를 포함하는 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트의 압력 하락에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 25는 본 발명의 구현예를 따르고, PLCTK 막 및 a-스크린 공급 스크린을 포함하는 연속된 2개의 6" 나권형 필터 서브-엘리먼트(12" 나권형 필터 엘리먼트를 형성함)의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 26은 본 발명의 구현예를 따르고, PLCTK 막 및 c-스크린 공급 스크린을 포함하는 연속된 2개의 6" 나권형 필터 서브-엘리먼트(12" 나권형 필터 엘리먼트를 형성함)의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 27은 본 발명의 구현예에 따른 Biomax-30 막을 갖는 12.5" 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 28은 본 발명의 구현예에 따른 PLCTK(PLC30) 막을 갖는 12.5" 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 29는 본 발명의 구현예에 따른 감마 방사선조사에 대한 노출 전 및 후의 연속된 2개의 6" PLCTK 막 나권형 필터 서브-엘리먼트(12" 나권형 필터 엘리먼트를 형성함)의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 30은 본 발명의 구현예에 따른 가교된 30kD 막을 생성시키기 위한 6" PLCTK(공칭 30kD 막), 및 6" 가교된 Ultracel® 100 막(PLCHK)을 포함하는 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 31은 본 발명의 구현예에 따른 0.22m2 또는 규모 축소된 0.11m2 크기를 갖는 단일 12.5" 길이 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 32는 본 발명의 구현예에 따른 PET 공급 스크린을 포함하는 나권형 필터 엘리먼트의 횡류에 대한 투과 플럭스의 그래프이다.
도 33은 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트를 갖는 TFF 시스템을 이용한 배치 농축(batch concentration) 단계에서의 Bgg의 농도에 대한 플럭스의 그래프이다.
도 34는 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트를 갖는 TFF 시스템을 이용한 배치 농축 단계에서의 Bgg의 농도에 대한 플럭스 및 압력 하락의 그래프이다.
도 35는 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트의 정용여과 부피 수에 대한 남아있는 염의 분획의 그래프이다.
도 36은 본 발명의 구현예에 따른 규모 축소된 나권형 필터 엘리먼트의 정용여과 부피 수에 대한 남아있는 염의 분획의 그래프이다.
정의
달리 정의되지 않는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 단수 형태 용어는 문맥이 달리 명백히 기재하지 않는 한 복수 형태 용어를 포함한다.
표현 "나권형 필터 엘리먼트"는 코어 주위에서 나선형으로 권취된 여과 막을 나타낸다. 나권형 필터 엘리먼트는 하우징 내에 포함될 수 있고, 대안적으로 나권형 필터 모듈로 언급될 수 있다.
"카세트-유사 성능" 또는 "카세트 필터-유사 성능"은 참조 카세트 필터의 물질 전달 제한 투과 플럭스의 적어도 약 70%의 투과 플럭스 및 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 공급 채널 압력 하락의 약 1.2배 이하의 공급 채널 압력 하락을 갖는 성능을 의미한다.
"압력 하락"은 필터 엘리먼트의 길이에 걸친 공급 채널 내의 압력(예를 들어, psid)의 하락을 나타낸다.
"플럭스"는 면적-표준화된 유량이다.
"투과 플럭스"는 투과 채널 내의 투과액의 면적 표준화된 유량(예를 들어, 리터/hr/m2, lmh)이다.
"횡류 플럭스"는 공급 채널 내의 잔류액의 면적 표준화된 평균 유량(예를 들어, 리터/min/m2, lmm)이다.
"물질 전달 제한 플럭스"는 막간 차압과 관계 없이 달성가능한 최대 플럭스이다. 이는 공급 채널 내의 유체역학 조건에 의해 결정된 용질 확산율 대 경계층 두께의 비로 흔히 기재되는 물질 전달 계수에 비례한다.
"막간 차압 하락"은 막의 표면에 대해 일반적인 압력 하락이다.
"횡류"는 필터 또는 연속된 필터 내의 공급 채널의 입구와 배출구 사이의 잔류액 유량이다. 달리 언급하지 않는 한, "횡류"는 평균 횡류를 나타낸다.
용어 "공급액", "공급액 샘플" 및 "공급액 스트림"은 분리를 위해 여과 모듈로 도입되는 용액을 나타낸다.
용어 "분리"는 일반적으로 공급액 샘플을 2개의 스트림, 즉, 투과액 스트림 및 잔류액 스트림으로 분리시키는 작용을 나타낸다.
용어 "투과액" 및 "투과액 스트림"은 막을 통해 투과되는 공급액의 일부를 나타낸다.
용어 "정용여과액", "정용여과 완충액" 및 "정용여과액 스트림"은 정용여과 공정 동안 공급액 스트림의 투과액 용질을 세척하기 위해 사용되는 용액을 나타낸다.
용어 "잔류액" 및 "잔류액 스트림"은 막에 의해 잔류되는 용액의 부분을 나타내며, 잔류액은 잔류된 종에서 농축된 스트림이다.
"공급 채널"은 공급액을 위한 여과 어셈블리, 모듈 또는 엘리먼트 내의 도관을 나타낸다.
"투과 채널"은 투과액을 위한 여과 어셈블리, 모듈, 또는 엘리먼트 내의 도관을 나타낸다.
표현 "유동 경로"는 여과되는 용액이 통과하는(예를 들어, 접선 유동 방식) 여과 막(예를 들어, 초여과 막, 미세여과 막)을 포함하는 채널을 나타낸다. 유동 경로는 접선 유동을 지지하는 임의의 토폴로지(topology)(예를 들어, 직선, 나선, 지그재그 방식으로 배열됨)를 가질 수 있다. 유동 경로는 중공 섬유 막에 의해 형성된 채널의 한 예에서와 같이 개방되어 있을 수 있거나, 예를 들어, 직물 또는 부직포 스페이서에 의해 떨어져 위치된 편평-시트 막에 의해 형성된 직사각형 채널의 경우에서와 같이 하나 이상의 유동 방해물을 가질 수 있다.
"TFF 어셈블리", "TFF 시스템" 및 "TFF 장치"는 단일-통과 모드 및/또는 재순환 모드(예를 들어, 전체 또는 부분 재순환)에서 동작하도록 구성된 접선 유동 여과 시스템을 나타내기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"SPTFF 어셈블리," "SPTFF 시스템" 및 "SPTFF 장치"는 단일-통과 TFF 모드에서 동작하도록 구성된 TFF 시스템을 나타내기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"단일-통과 모드" 및 "단일 통과 TFF 모드"는 잔류액의 전부 또는 일부가 시스템을 통해 재순환되지 않는 TFF 시스템/어셈블리에 대한 작업 조건을 나타낸다.
"단일 리프(leaf)" 나선은 하나의 연속 공급 채널과 함께 형성될 수 있는 나권형 필터 엘리먼트이다. 이들은 일반적으로 하나의 시트의 막으로 제조된다.
"다중-리프" 나선은 다수의 공급 채널을 갖는 나권형 필터 엘리먼트이다. 이들은 일반적으로 하나 초과의 시트의 막으로 제조되나, 1개의 막 시트로 또한 제조될 수 있다.
"카세트 홀더"는 하나 이상의 카세트에 대한 압축 어셈블리를 나타낸다. 통상적으로, 카세트 홀더가 하나 초과의 카세트를 함유하는 경우, 카세트는 병렬 처리용으로 형성되나, 일부 구현예에서, 카세트는 연속 처리용으로 형성될 수 있다.
"카세트"는 TFF 공정에 적합한 여과(예를 들어, 초여과 또는 미세여과) 막 시트(들)을 포함하는 카트리지 또는 편평 플레이트 모듈을 나타낸다.
"여과 막"은 여과 시스템, 예를 들어, TFF 시스템에서 사용할 수 있는 선택적으로 투과가능한 막을 나타낸다.
용어 "초여과 막" 및 "UF 막"은 일반적으로 약 1 나노미터 내지 약 100 나노미터의 범위 내의 포어 크기를 갖는 막으로 정의되거나, 대안적으로 MWCO로 약어화되는 달톤의 단위로 표현되며 막의 "분자량 컷오프(molecular weight cut off)"에 의해 정의된다. 다양한 구현예에서, 본 발명은 약 1,000 달톤 내지 1,000,000 달톤 범위 내의 MWCO 등급을 갖는 초여과 막을 이용한다.
용어 "미세여과 막" 및 "MF 막"은 약 0.1 마이크로미터 내지 약 10 마이크로미터의 범위 내의 포어 크기를 갖는 막을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "고 와류-촉진 스크린"은 채널(예를 들어, 공급 채널)에서의 횡류 속도를 증가시키고, 막 표면 근처에서의 혼합을 촉진시키는 스크린을 나타낸다.
용어 "확장가능한 공급 스크린" 또는 "확장 공급 스크린"은 막 표면과의 접촉을 유지시키기 위해 공급 채널의 풍선확장으로 확장되는 공급 스크린을 의미한다.
용어 "복수"는 2개 이상의 유닛, 엘리먼트, 또는 모듈을 나타낸다.
"유체 연결된"은 액체에 대한 하나 이상의 도관, 예를 들어, 공급 채널, 잔류 채널 및/또는 투과 채널에 의해 서로 연결되는 복수의 나권형 막 TFF 모듈을 나타낸다.
"생성물"은 공급액 스트림 내에 존재하는 표적 화합물을 나타낸다. 통상적으로, 생성물은 공급액 스트림 내에 존재하는 모노클로날 항체(mAb)와 같은 관심 생체분자(예를 들어, 단백질)일 것이다.
"처리"는 관심 생성물을 함유하는 공급액을 여과(예를 들어, TFF에 의함)시키고, 이후 농축된 형태 및/또는 정제된 형태의 생성물을 회수하는 작용을 나타낸다. 농축된 생성물은 생성물의 크기 및 여과 막의 포어 크기에 따라 잔류액 스트림 또는 투과액 스트림 내에서 여과 시스템(예를 들어, TFF) 어셈블리)로부터 회수될 수 있다.
표현 "병렬 처리", "병렬로 처리", "병렬 작업" 및 "병렬로 작업"은 공급 채널 또는 다기관으로부터 어셈블리 내의 처리 유닛 각각으로 공급액을 직접 분배함으로써 유체 연결되는 복수의 처리 유닛을 포함하는 TFF 어셈블리(예를 들어, SPTFF 어셈블리) 내의 생성물을 처리하는 것을 나타낸다.
표현 "직렬 처리", "직렬로 처리", "직렬 작업" 및 "직렬로 작업"은 공급 채널로부터 어셈블리 내의 첫번째 처리 유닛으로만 공급액을 직접 분배시킴으로써 유체 연결되는 복수의 처리 유닛을 포함하는 TFF 어셈블리(예를 들어, SPTFF 어셈블리) 내의 생성물을 처리하는 것을 의미한다. 직렬 처리에서, 어셈블리 내의 다른 이후의 처리 유닛 각각은 이전 처리 유닛의 잔류액 라인으로부터의 이의 공급액을 수용(예를 들어, 첫 번째 처리 유닛으로부터의 잔류액은 두 번째의 인접한 처리 유닛에 대한 공급액으로 작용함)한다.
표현 "전환", "단일-통과 전환" 및 "통과 당 전환"은 공급액 스트림 유동 플럭스의 백분율로 표현되는 유동 채널을 통한 단일 통과에서 막을 통해 투과하는 공급액 유동 플럭스의 분획을 나타내기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명의 예시적 구현예의 설명이 후속된다.
통상적인
나권형
필터
엘리먼트와
카세트 필터의 비교
통상적인 나권형 필터 엘리먼트는 일반적으로 카세트 필터보다 훨씬 낮은 플럭스를 가져, 이들을 여러 여과 적용에 대해 카세트 필터보다 열등하게 만든다. 한 예가 기준 카세트(P3B030A01 C2JA48465-6945-.11m2) 및 통상적인 나권형 필터 엘리먼트(분취용 CDUF006TT-C1KA07028-09-.54m2)의 투과 플럭스가 작도된 도 2에 제시된다. 도 2에 제시된 예에 대해, 표준화된 평균 횡류 속도의 함수로서의 통상적인 나권형 필터 엘리먼트의 물질 전달 제한 플럭스 및 압력 하락이 40g/L 소 감마 글로불린(Bgg)을 이용한 TFF 시스템에서 평가되었다. TFF 시스템은 전체 재순환 모드로 작동되었다. 잔류액 압력은 물질 전달 제한 플럭스가 달성되는 것을 보장하기 위해 15psi로 억제되었다. 도 2는 통상적인 6" 길이 카세트 필터 및 통상적인 12.5" 길이 나권형 필터 엘리먼트에서의 횡류에 대한 투과 플럭스를 제시한다. 6 L/min-m2의 통상적인 횡류에서, 통상적인 나권형 필터 엘리먼트 플럭스는 통상적인 카세트 필터보다 약 2.7배 낮았다.
도 3은 도 2에 제시된 결과의 외삽(extrapolation)을 제시한다. 요망되는 6 L/min·m2 카세트 필터 플럭스에 도달시키기 위해, 통상적인 나권형 필터 모듈 횡류 플럭스는 24 L/min·m2로 약 4배 증가해야 한다.
6 L/min·m2 초과의 횡류 플럭스는, 항상 이용가능하지는 않은 더 큰 펌프 및 더 큰 배관을 필요로 함으로써 시스템이 더 큰 공간, 더 많은 자본 비용, 및 더 큰 보유 부피(hold-up volume)를 갖게 되기 때문에, 단일 용도 TFF 시스템에 덜 바람직하다. 더 큰 보유 부피는 최대 농축 계수를 감소시키고, 생성물 회수를 감소시키거나 최종 생성물 풀(pool)의 희석을 야기시킬 수 있다.
횡류 플럭스(예를 들어, L/min·m2)는 필터 엘리먼트를 직렬로 배치하거나 더 긴 공급 채널을 갖는 필터 엘리먼트를 이용함으로써 달성될 수 있는 공급 채널 유동 경로의 길이를 증가시킴으로써 감소될 수 있다. 두 방법 모두, 통상적인 통과 당 저 전환(low-conversion-per-pass) 적용(예를 들어, 농축된 거대분자의 약 10%)에 대해 대략적인 공급 속도 및 이에 따른 투과 플럭스를 유지시키면서 제공된 펌핑 속도에 대한 막 면적을 증가시킬 수 있다. 도 4는 상기 원리를 예시한다. 예를 들어, 횡류 플럭스를 4배 감소시키기 위해, 공급 채널 경로 길이는 4배 증가되어야 한다. 그러나, 이는 종종 더 많은 연접부와 함께 매우 긴 공급 채널 유동 경로를 초래하고, 요망되지 않는 더욱 복잡한 시스템을 발생시킨다.
또한, 공급 채널 유동 경로를 연장시키는 것은 필터 엘리먼트 전체에 걸친 압력 하락을 비례적으로 증가시킨다. 도 5는 도 6 및 7에 제시된 참조 카세트(P3B030A01 C2JA48465-6945-.11m2) 및 통상적인 나권형 필터 엘리먼트(분취용 CDUF006TT-C1KA07028-09-.54m2)에 대한 횡류의 함수로서의 압력 하락을 제시한다. 상기 논의된 바와 같이, 6 L/min·m2의 카세트 필터의 투과 플럭스를 충족시키기 위해, 나권형 필터 엘리먼트는 4배 높은 횡류 속도를 필요로 한다. 4배 높은 횡류 속도에서의 나권형 필터 엘리먼트의 압력 하락은 약 24 psid이다. 나권형 필터 엘리먼트의 공급 경로 길이가 4배 증가(횡류를 4배 감소시키기 위해, 6 L/min·m2의 카세트 필터 표적으로 내림)되는 경우, 압력 하락은 비례적으로 증가한다. 따라서, 4배 압력 하락은 통상적인 나권형 필터 엘리먼트에서 96 psid의 전체 공급 채널 경로 압력 하락을 발생시키며, 이는 카세트 필터보다 6.5배 더 높다.
카세트-유사 성능을 갖는
나권형
필터
엘리먼트
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 카세트-유사 성능을 제공하는 밀집한 나권형 필터 엘리먼트를 제공한다. 한 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 물질 전달 제한 투과 플럭스의 적어도 약 70%(예를 들어, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 100%, 105%, 또는 110%)의 투과 플럭스, 및 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 공급 채널 압력 하락의 약 1.2배 이하(예를 들어, 1.2, 1.1, 1.0, 0.8, 또는 0.5배)의 공급 채널 압력 하락을 갖는다. 특정 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 물질 전달 제한 투과 플럭스의 적어도 약 80%의 투과 플럭스를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 동일한 횡류 플럭스에서 작동하는 참조 카세트 필터의 물질 전달 제한 투과 플럭스의 적어도 약 90%의 투과 플럭스를 갖는다.
본 발명의 나권형 필터 엘리먼트에 대한 통상적인 작동 조건은 약 0.1 L/min·m2 내지 약 12 L/min·m2의 범위 내의 횡류 플럭스를 포함한다. 4 내지 8 L/min·m2의 범위 내의 횡류 플럭스가 재순환된 배치 여과에 대해 통상적인 반면, 0.1 내지 2 L/min·m2의 범위 내의 플럭스가 단일-통과 여과에 대해 통상적이다. 특정 구현예에서, 평균 작동 횡류 플럭스는 약 6 L/min·m2이다. 통상적인 작동 온도는 약 15℃ 내지 약 30℃, 또는 더욱 통상적으로 약 20℃ 내지 약 25℃의 범위 내일 수 있다. 통상적인 잔류액 압력은 약 10 내지 20 psig의 범위 내일 수 있다.
횡류 플럭스는 TFF 장치(예를 들어, 나권형 필터 엘리먼트, 또는 카세트 필터) 내의 평균 공급액 유량을 측정하고, 이러한 평균을 TFF 장치 내의 막 면적으로 나눔으로써 결정될 수 있다. 평균 공급액 유량은 공급액 및 잔류액 유동의 합계를 2로 나눈 것이다. 평균 공급액 유량은 종종 잔류액 유량 및 절반의 투과액 유량의 합계로 측정된다. 횡류 플럭스는 통상적으로 제곱미터 당 분 당 리터(L/min-m2)의 단위로 표현된다. 유량은 유동계로 측정될 수 있다. 유량은 공지된 기간에 걸쳐 용기 내에 공지된 부피(또는 공지된 밀도에 대해 중량)를 수거함으로써 측정될 수 있다.
투과 플럭스는 TFF 장치 내의 투과액 유량을 측정하고, 이러한 유량을 TFF 장치 내의 막 면적으로 나눔으로써 결정될 수 있다. 투과액 유량은 공지된 기간에 걸쳐 용기(예를 들어, 눈금 실린더) 내에 공지된 부피(또는 공지된 밀도에 대해 중량)를 수거함으로써 측정될 수 있다. 투과 플럭스는 통상적으로 제곱미터 당 시간 당 리터(예를 들어, L/hr/m2)의 단위로 표현된다.
공급 채널 압력 하락은 TFF 장치 전체에 걸쳐 측정된 공급액 압력으로부터 측정된 잔류액 압력을 공제함으로써 결정될 수 있다. 공급액 및 잔류액 압력은 압력 게이지 또는 압력 변환기로 측정될 수 있다.
제공된 공급 용액에 대한 제공된 횡류 속도에서의 TFF 장치의 물질 전달 제한 플럭스는 투과 플럭스가 더 이상 증가하지 않을 때까지 관찰된 막간 차압을 증가시킴으로써 결정된다.
막간 차압 하락은 투과액 압력을 공제한 공급액 및 잔류액 압력의 평균을 취함으로써 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 약 2 내지 약 12 L/min·m2, 예를 들어, 약 0.1 및 약 2 L/min·m2의 평균 횡류 플럭스를 갖는다. 추가 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 약 5 내지 약 30 psid, 예를 들어, 약 5 내지 20 psid의 공급 채널 압력 하락을 가질 수 있다.
참조 카세트 필터는 본 발명의 밀집한 나권형 필터 엘리먼트의 성능이 측정될 수 있는 기준으로 작용할 수 있다. 상기 카세트는 대안적으로 기준 카세트 필터로 언급될 수 있다. 적합한 참조 카세트의 예는 EMD Millipore Corporation(Billerica, MA)에 의해 공급되는 다양한 TFF 카세트, 예를 들어, Biomax® 막 또는 Ultracel® 막을 갖는 Pellicon® 카세트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 참조 카세트의 특정 예는 Biomax®-30 막, 공칭 6" 포트-투-포트 공급 경로, "a-스크린" 공급 스크린, 및 "b-스크린" 투과 스크린으로 제조된 0.11 m2의 Pellicon® 3 미니(Mini)-카세트(P3B030A01), 및 Ultracel®-30 막 공칭 6" 포트-투-포트 공급 경로, "c-스크린" 공급 스크린, 및 "b-스크린" 투과 스크린으로 제조된 0.11 m2의 Pellicon® 3 미니-카세트(P3C030C01)를 포함한다.
본 발명의 나권형 필터 엘리먼트의 성능은 참조 카세트의 성능에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 23℃에서 40 g/L Bgg에서의 약 6 L/ min·m2의 횡류에서의 나권형 필터 엘리먼트의 성능은 카세트-유사 성능을 제공하기 위해 99% 초과의 Bgg 잔류와 함께 적어도 30 L/ hr·m2 투과 플럭스 및 14.5 psid 이하의 공급 채널 압력 하락일 수 있다.
나권형 필터 엘리먼트는 통상적으로, 예를 들어, 투과액 배수 튜브(코어), 여과 막, 공급 스페이서 스크린, 투과 스페이서 스크린, 및 접착제(예를 들어, 아교, 에폭시)를 포함한다. 투과액 코어는, 예를 들어, 필터 엘리먼트로부터 투과액의 방출을 가능케 하기 위해 투과 외피 개방 말단의 예상 폭을 따라 위치된 다수의 작은 구멍을 갖는 폴리설폰 튜브일 수 있다.
도 6은 본 발명의 구현예에 따른 나권형 필터 엘리먼트(100)의 한 예의 단면도를 제시한다. 나권형 필터 엘리먼트(100)는 천공된 중공 코어 투과액 수거 튜브(140) 주위에 권취된 막 층(160), 공급 채널 구성요소(120)(예를 들어, 공급 스페이서), 및 투과 채널 구성요소(130)(예를 들어, 투과 스페이서)를 포함한다. 화살표(150)는 투과액의 유동 방향을 나타낸다. 필터 막 층(160)은 공급 스페이서(120)의 외부 표면과 평면 접촉된다. 공급 스페이서(120)는 채널 외형에 대한 기계적 안정제 및 막 표면 근처의 분극 현상을 감소시키기 위한 와류 촉진제 둘 모두로 작용한다. 투과 스페이서(130)는 필터 막 층(160)에 대한 지지체를 제공하고, 투과액의 방출을 위한 유동 채널을 유지시킨다.
본원에 기재된 나권형 필터 엘리먼트에서 사용될 수 있는 여과 막은 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 초여과 막, 미세여과 막, 역삼투 막, 또는 나노여과 막을 포함한다. 이러한 막은 일반적으로 부직포 배킹(backing) 물질 또는 미세다공성 막 지지체를 갖는다. 여과 막은, 예를 들어, 재생된 셀룰로스, 폴리아릴설폰, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에테르설폰(PES), 폴리에틸렌, 폴리에테르설폰, 폴리설폰, 폴리아크릴로니트릴, 나일론, 에틸렌 클로로트리플루오로에틸렌, 폴리이미드, 폴리아미드, 플루오로에틸렌프로필렌, 퍼플루오로알콕시, 폴리테트라플루오르에틸렌, 폴리에테르에테르케톤, 폴리시니딜렌설파이드, 및 폴리카르보네이트로부터 형성될 수 있다. 적합한 여과 막의 특정 예는 Biomax®-30 막 및 Ultracel®-30 막을 포함한다. Biomax®-30 막은 30 킬로달톤의 공칭 분자량 컷오프를 갖는 부직포 폴리올레핀 배킹 상의 변형된 폴리에테르설폰 막이다. Ultracel®-30 막은 30 킬로달톤의 공칭 분자량 컷오프를 갖는 고밀도 폴리에틸렌 0.6 ㎛ 미세다공성 기판 상의 재생된 셀룰로스 막이다.
공급 스페이서 또는 스크린은 당 분야에 공지되어 있고, 다양한 적합한 물질(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 및 폴리에스테르)을 포함할 수 있고, 다양한 외형(예를 들어, 정사각형 직물 또는 능직의 돌출된 이중평면 및 직물 단일선 메쉬 폴리프로필렌)을 가질 수 있다. 투과 스페이서 또는 스크린은 당 분야에 공지되어 있고, 에폭시가 주입된 Tricot 이중-니트 폴리에스테르를 제외하고는 재료 및 외형에 있어서 공급 스크린과 통상적으로 유사하다. 공급 스페이서 및/또는 투과 스페이서로 사용될 수 있는 스크린의 특정 예는, 예를 들어, a-스크린, b-스크린, 및 c-스크린(Propyltex® 스크린, Sefar, QC, Canada)을 포함한다. a-스크린은 420 ㎛의 전체 공칭 직물 두께 및 약 36%의 개방 면적을 갖는, 인치 당 51개 가닥의 정사각형 능직 2-오버-1 우수 직물(2-over-1 right hand weave)을 이용하여 짜여진 200 ㎛(대략) 단일선 폴리프로필렌 직경 섬유 스크린이다. b-스크린은 인치 당 70개 가닥의 정사각형 능직 2-오버-1 우수 직물을 이용하여 짜여진 150 ㎛(대략) 단일선 폴리프로필렌 섬유 스크린이며, 이는 320 ㎛의 전체 공칭 직물 두께 및 약 34%의 개방 면적을 갖는다. c-스크린은 인치 당 42개 가닥의 정사각형 능직 2-오버-1 우수 직물을 이용하여 짜여진 250 ㎛(대략) 단일선 폴리프로필렌 직경 섬유 스크린이며, 이는 525 ㎛의 전체 공칭 직물 두께 및 약 34%의 개방 면적을 갖는다.
접착제는 당 분야에 공지되어 있고, 아교, 폴리우레탄, 또는 에폭시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 길이가 약 6" 내지 18"(예를 들어, 6", 8", 10", 12", 12.5", 14", 16", 및 18")일 수 있는 카세트 필터의 경로 길이와 대략 동일한 짧은 경로 길이를 갖는다. 특정 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 약 12.5"(예를 들어, 12", 12.5", 및 12.55") 이하의 공급 채널 길이를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 약 6"(예를 들어, 5.95", 6", 6.25")의 공급 채널 길이를 갖는다.
일부 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 요망되는 나권형 필터 엘리먼트 길이를 형성시키기 위해 더 짧은 길이의 서브-엘리먼트를 포함할 수 있다. 예를 들어, 12"의 길이를 갖는 나권형 필터 엘리먼트가 2개의 6" 나권형 필터 서브-엘리먼트로부터 형성될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 공급 채널 효율을 증가시키는 것은 나권형 막 엘리먼트의 성능을 증가시킬 수 있어, 나권형 필터 엘리먼트는 카세트-유사 성능을 제공할 수 있다. 본 발명의 구현예는 고 와류-촉진 공급 스크린을 갖는 나권형 필터 엘리먼트를 포함한다. 고 와류-촉진 스크린은 나권형 필터 엘리먼트의 공급 채널 내의 횡류 속도를 증가시키고, 막 근처에서의 혼합을 촉진시키는 그물-유사 직물 메쉬 스크린일 수 있다. 예를 들어, 상기 기재된 a-스크린 및 c-스크린은 고 와류-촉진 공급 스크린일 수 있다. 고 와류-촉진 공급 스크린은 Sefar, Inc.(Chicoutimi, Canada)로부터 상업적으로 이용가능하다.
나권형 필터 모듈 내의 짧은 경로 길이를 유지시키면서 효율을 증가시키기 위해, 필터 엘리먼트는 얇은 공급 스크린 및 얇은 투과 스크린을 이용하여 작제될 수 있다. 예를 들어, 적합한 공급 스크린은 약 600 ㎛ 이하(예를 들어, 600 ㎛, 550 ㎛, 500 ㎛, 450 ㎛, 400 ㎛, 300 ㎛ 등)의 압축되지 않은 높이(두께)를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 공급 스크린은 약 350 ㎛ 이하(예를 들어, 350 ㎛, 320 ㎛, 300 ㎛)의 압축되지 않은 높이를 갖는다. 투과 스크린은 약 200 ㎛ 내지 약 800 ㎛의 압축되지 않은 높이(두께)를 가질 수 있다. 특정 구현예에서, 투과 스크린은 약 600 ㎛ 이하(예를 들어, 600 ㎛, 560 ㎛, 610 ㎛)의 압축되지 않은 높이를 갖는다. 특정 구현예에서, 투과 스크린은 약 300 ㎛ 이하(예를 들어, 300 ㎛, 260 ㎛, 130 ㎛)의 압축되지 않은 높이를 갖는다. 일부 구현예에서, 공급 채널 길이는 공급 채널 높이의 약 800배 미만이다.
투과 채널 또는 공급 채널의 높이는 통상적으로 존재시 채널 내에 함유된 스크린(또는 "스페이서")의 높이(예를 들어, 풍선확장의 부재하)에 의해 규정될 것이다. 일부 예에서, 스크린(예를 들어, 공급 스크린)은 막으로 임프린팅(imprinting)될 수 있고, 예를 들어, 인접한 막으로 각각의 면 상에 65 ㎛까지 임프린팅될 수 있다. 압축되거나 임프린팅된 스크린(예를 들어, 공급 스크린)이 요망될 수 있는데, 이는 작동 동안 스프링이 개방되거나 확장될 수 있어 인접한 막의 표면과의 접촉을 유지시키고, 풍선확장을 제한하기 때문이다. 이는 횡류, 또는 횡류의 일부가 공급 스크린을 우회하는 것을 방지할 수 있다.
대안적으로 또는 추가로, 고 압력 공급액이 투과 채널을 붕괴시키지 않는 것을 보장하기 위해 작동 동안 최소 압축을 제공하는 두껍고/두껍거나 경직성인 투과 스크린이 또한 이용될 수 있다. 투과 채널은 장치로부터의 투과액의 방출을 지지하며, 공급 채널이 풍선확장되는 것을 방지하기 위한 지지를 추가로 제공할 수 있다. 예를 들어, 압축된 공급 스크린 또는 인접한 막으로의 각각의 면 상에 65 ㎛까지 임프린팅된 공급 스크린을 이용하여, 공급 채널이 공급액 압력으로 작동되는 경우 공급 채널의 풍선확장을 제한하고/하거나, 풍선확장 동안 임프린트 내에 공급 스크린을 유지시키기 위해 지지 투과 스크린은 130 ㎛ 미만(예를 들어, 23℃에서 약 50 psi)으로 압축되어야 한다.
경직성 투과 스크린은 일반적으로 작동 온도(예를 들어, 23℃)에서 제곱 인치 당 약 50 파운드의 압축하에서 높이가 약 130 ㎛ 미만으로 압축된다. 더 두꺼운 투과 스크린은 일반적으로, 예를 들어, 요망되는 수준 미만의 압축을 유지시키기 위해 더 큰 경직성을 필요로 한다. 인장탄성률은 경직성의 척도를 제공하며, 스크린 두께의 압축 압력(면적 당 힘) 배수에 의해 결정되고, 압축 분획(본래의 두께에 비한 압축 거리)으로 나누어진다. 예를 들어, 100 psi의 요망되는 인장탄성률에 대해 130 ㎛까지 압축되는 260 ㎛ 두께(얇은) 스크린에 대해 50 psi의 압축 압력이 바람직하다. 520 ㎛ 두께의 스크린과 같은 더 두꺼운 스크린은 요망되는 수준 미만의 압축을 유지시키기 위해, 예를 들어, 200 psi의 더 높은 인장탄성률을 필요로 한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 나권형 필터 엘리먼트로 통합될 수 있는 고 와류-촉진 공급 스크린을 생성시키는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 카세트 필터의 공급 채널 외형을 모방하는 외형을 갖는 공급 스크린을 생성시키는데 유용하다. 상기 방법은 직물 섬유 공급 스크린을 약 350 ㎛ 이하의 최종 높이로 고온-롤 캘린더링(hot-roll calendaring)하는 단계, 공급 스크린의 외부면을 따라 접점을 편평화시키거나 제거하는 단계를 포함한다. 고-와류 공급 스크린을 생성시키는 예는 본원의 실시예 3에 제공된다.
본원에 기재된 나권형 필터 엘리먼트는 여과 동안 풍선확장을 감소시키거나 제거하는 장점을 갖는다. 도 7에 제시된 바와 같이, 나권형 필터 엘리먼트는 나선형 필터 엘리먼트와 하우징 사이에 우회 영역을 포함할 수 있다. 도 8에 예시된 풍선확장은 공급 채널 내의 높은 압력이 양성 막간 차압(TMP) 하에서 막을 공급 채널로부터 투과 채널로 외부로 밀어내는 경우에 발생(막을 통한 투과액의 유동을 유도하는데 이용됨)하며, 공급 스크린 주위에 우회 유동을 가능케 할 수 있다. 도 9에 제시된 바와 같이 더 두껍고/두껍거나 용이하게 압축가능한 투과 스크린의 사용은 작동 동안 풍선확장을 증가시킬 수 있다. 도 10에 제시된 바와 같이, 더 얇고/얇거나 더 딱딱한 투과 스크린의 사용은 풍선확장을 감소시킬 수 있다. 또한, 도 11의 우측에 제시된 바와 같고, 도 11의 좌측에 제시된 두꺼운 투과 스크린 케이스와 비교된 바와 같이, 얇은 투과 스크린 케이스의 사용은 공급 스페이서 물질과 막 사이의 갭의 발생을 감소시킬 수 있다. 도 12 및 13은 막으로 임프린팅되는 공급 스페이서 및 생성 동안 공급 스페이서 물질의 압축을 포함하는 풍선확장으로부터의 공급 스크린 우회를 감소시키는 추가 방법을 예시한다.
따라서, 일부 구현예에서, 본 발명은 사전압축되고/되거나, 확장가능하고/하거나, 막으로 임프린팅되는 공급 스크린을 갖는 나권형 필터 엘리먼트를 제공한다.
풍선확장을 감소시키는 것에 더하여, 공급 채널 효율은 나권형 필터 엘리먼트의 가장 바깥쪽의 공급 채널을 차단함으로써 개선될 수 있다. 도 14는 하우징 내에 위치된 막의 층으로부터의 공급액 유동 및 투과액 유동 방향을 예시한다. 외부 공급액 유동 채널은 오직 하나의 막 벽을 통한 플럭스를 유도하기 때문에, 일반적으로 충분히 활용되지 않는다. 따라서, 일부 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트 내의 가장 바깥쪽의 공급 채널 층이 차단되어(예를 들어, 아교, 에폭시 등을 이용함), 공급액이 나권형 엘리먼트의 코어에 더 가까이 위치된 더욱 효과적인 공급 채널(들)로 향해진다.
풍선확장 효과를 감소시키고, 공급액을 나권형 필터 엘리먼트 내의 더욱 효과적인 공급 채널로 향하게 함으로써, 증가된 효율이 수득될 수 있다. 증가된 공급 채널 효율로, 짧은 경로 길이를 갖는 나권형 필터 엘리먼트가 TFF 시스템, 예를 들어, SPTFF 시스템에서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 구현예에서, 나선형 엘리먼트의 설계에 효율 및 밀집성이 추가된다. 효율의 평가는 요망되는 평균 횡류 플럭스에서 목표 플럭스를 달성하는데 필요한 압력 하락을 측정함으로써 제공될 수 있다.
나권형 필터 엘리먼트를 조립하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 나권형 필터 엘리먼트는 막의 레이-업(lay-up)(공급 스크린 주위의 막의 폴딩으로부터 적어도 하나의 막 리프를 생성시킴), 투과액 코어로의 막 리프(또는 리프들)의 부착, 및 코어 주위로의 막 리프의 권취에 의해 조립될 수 있다. 도 15는 공급액 유동 방향을 나타내는 화살표 및 막 외피(215) 내의 투과액 유동을 나타내는 화살표와 함께 다중-리프 나권형 필터 엘리먼트의 조립을 제시한다. 투과 스페이서의 추가 층은 막이 권취 동안 도입되기 전에 코어 주위(즉, 코어 외피)에 권취될 수 있다(도 15에 제시되지 않음). 나권형 필터 엘리먼트는 단일-리프(단일 막 외피를 포함함) 또는 다중-리프(2개 이상의 막 외피를 포함함)일 수 있다. 도 16에 제시된 바와 같이, 공급이 투과 채널로 막을 우회할 수 없도록 막 외피를 밀봉시키기 위해 측면 및 말단 접합선이 만들어진다. 투과액은 필터 엘리먼트의 코어로 유동된다.
본 발명의 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트의 조립 동안 막 꼬리 및/또는 스크린 꼬리를 감소시키거나 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 막 및 스크린 꼬리를 감소시키거나 제거하는 방법은 당 분야에 공지되어 있고, 이는, 예를 들어, 나권형 필터 엘리먼트의 권취가 완료된 후에 남아있는 과량의 막 또는 스크린의 양을 감소시키기 위해 오프셋(offset), 트리밍(trimming), 또는 폴딩(folding)을 제공하는 것을 포함한다. 막 및 스크린 꼬리를 감소시키거나 제거하는 것은 본원에서 "간소화(streamlining)"로 언급된다.
본 발명의 구현예는 하우징(예를 들어, 재사용가능한 하우징, 일회용 하우징), 슬리브, 또는 라이너 내에 나권형 필터 엘리먼트를 포함한다. 나권형 필터 엘리먼트는 여과 시스템(예를 들어, TFF 시스템)으로의 연결을 가능케 하고, 압력을 포함하고, 공급액, 잔류액 및 투과액 스트림을 분리된 채로 유지시키는 방식으로 하우징에 배치된다. 하우징은 소기의 적용을 위한 강도, 화학적 상용성, 및 추출가능한 물질의 안전성과 같은 고려사항을 기초로 하여 스테인리스강, 플라스틱, 또는 다른 적합한 물질일 수 있다. 여러 개별적 모듈이 다기관 네트워크 내에서 함께 연결될 수 있다. 이들 다기관은 모듈 네트워크를 통한 공급액, 잔류액, 및 투과액의 병렬, 직렬, 또는 혼합 유동을 제공한다.
일회용 또는 단일 용도의 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트가 생명공학 산업에서의 적용에 특히 적합한데, 이는 단일 용도가 세척, 세척 확인, 및 재사용되는 필터의 성능 확인 필요성을 회피하기 때문이다. 또한, 단일-용도 나권형 필터 엘리먼트 및 모듈은 제약 과정의 중요한 양태인 교차-오염의 가능성을 완전히 배제시킨다.
본 발명의
나권형
필터
엘리먼트를
포함하는 접선 유동 여과 시스템
본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 다양한 여과 시스템 및 방법에서 사용하기에 적합하다. 특정 구현예에서, 나권형 필터 엘리먼트는 TFF 시스템에서 사용된다. TFF 시스템은 당 분야에 공지되어 있다. 특정 구현예에서, TFF 시스템은 단일 통과 모드(SPTFF)로 작동될 수 있다. 또 다른 구현예에서, TFF 시스템은 재순환 모드로 작동된다. TFF 시스템은 하나 이상의 본원에 기재된 나권형 필터 엘리먼트를 가질 수 있다. 하나 초과의 나권형 필터 엘리먼트를 갖는 시스템에서, 나권형 필터 엘리먼트는 직렬 또는 병렬, 또는 둘 모두로 유체 연결될 수 있다.
TFF 시스템은 일반적으로 유동 경로를 제공하며, 공급액을 요망되는 중간생성물 또는 최종 생성물로 전환시키고, 허용되는 농도 및 순도로 생성물을 회수하는데 종종 필요한 농축 및 정용여과 공정을 제공하는 것을 조절한다. 본 발명의 나권형 필터 모듈을 포함하는 TFF 장치는 일반적으로 필요한 시간 내에 접선 유동 여과를 달성하기 위해 필요한 연접부, 분리 능력, 및 막 면적을 포함할 것이다.
예시적 TFF 시스템이 도 17에 제시된다. 재순환 탱크로부터의 가압된 공급액이 나권형 필터 모듈 또는 다기관(TFF 장치)의 공급액 포트에 연결된다. 공급액은 펌프를 이용하여 공급액을 가압함으로써 통상적으로 달성된 적용된 채널간 차압 하락하에서 TFF 장치(들)의 막 라이닝된 공급 채널을 통해 유동한다. 공급액 스트림으로부터의 용매의 일부는 막의 표면을 통해 투과 채널로 유동하고, 이와 함께 투과가능한 종의 일부를 운반한다. 남아있는 농축된 공급액 스트림은 잔류액 포트를 통해 모듈 또는 다기관 외부로 유동한다. 모듈의 투과액 포트로부터 유동하는 투과액은 공정에 좌우되는 위치로 향해지고, 여기서 이는 잔류되거나 폐기된다.
재순환 TFF 방법에서 사용되는 나권형 필터 엘리먼트를 포함하는 TFF 시스템은 시스템의 전부 또는 일부를 통해 잔류액을 재순환시키기 위한 적어도 하나의 펌프 또는 조절 밸브 및 잔류액을 재순환(예를 들어, 운반)시키기 위한 적어도 하나의 도관을 포함할 수 있다. 재순환되는 잔류액의 양은, 예를 들어, 펌프 또는 밸브를 이용하여 조절될 수 있다. 재순환되는 잔류액의 양을 조절하기 위한 펌프 또는 밸브에 대한 공정 값을 제공하기 위해 유량계가 이용될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 부분적 재순환 TFF 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 TFF 시스템은 잔류액의 재순환을 조절하기 위한 밸브 또는 펌프 및/또는 유량계를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 밸브 또는 펌프 및/또는 유량계는 잔류액 배출구 또는 잔류액을 시스템으로부터 잔류액 저장소로 운반하는 유동 라인 상에 위치된다.
TFF 시스템 작동 동안 최대 달성가능한 플럭스는 투과액 방출을 위한 적절한 막간 차압(TMP)의 선택에 의해 수득된다. 이는 작동의 압력-의존 및 물질-전달 제한 영역에 적용된다. 나권형 필터의 경우, 요망되는 TMP의 달성은 모듈의 말단에서의 측정에 의해 결정된다. 2개의 투과액 배출구를 갖는 카세트의 경우, 요망되는 TMP의 달성은 평균 공급 채널 압력에 의해 결정된다. 막간 차압은 막을 통한 압력 하락 및 투과 채널로부터 투과액을 방출시키기 위한 최대 압력 둘 모두를 지지하기에 충분해야 한다.
본 발명의
TFF
공정
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트를 통해 액체 공급액을 통과시키고, 액체 공급액을 필터 엘리먼트 내에서 투과액 및 잔류액으로 분리시키고, 필터 엘리먼트로부터 투과액 및 잔류액의 적어도 일부를 회수하는 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 TFF 시스템은 통상적으로 또한 단일-통과 TFF(SPTFF) 방법 및 부분 재순환 TFF 방법에 유용하다. 특정 구현예에서, TFF 공정은 TFF 시스템을 통한 재순환 없이 독립된 용기 내에 시스템으로부터의 투과액 및 잔류액의 일부를 회수하고, 잔류액의 나머지를 적어도 1회 TFF 시스템을 통해 재순환시키는 것을 포함한다.
작업개시 동안 잔류액의 전부 또는 일부를 재순환시키는 것은 시스템이 평형에 도달하고, 잔류액이 생성물 용기로 이를 수거하기 전 요망되는 농도에 도달하는 것을 보장하는 방법을 제공한다. 이는 또한 더욱 확실한 공정을 제공하기 위해 처리 동안 시스템 고장에 반응하는 편리한 방식을 제공한다. 공급원료 단백질 농도, 새로운 막 투과성, 막 부착물, 막 투과성, 또는 막 물질 전달 또는 압력 하락이 배치마다(batch to batch) 다양하다 할지라도 작업마다 일관된 잔류액 농도 및/또는 생성물 수거 용기로의 일관된 잔류액 유량을 보장하기 위해 시스템을 조정하는 방식으로 펌프 또는 조절 밸브의 조정을 통해 회수되는 잔류액의 분획이 조절될 수 있다. 이러한 전략은 이후의 작업의 성공이 이전 작업의 결과에 의존하는 연속 처리 상황에서 특히 유리하다. 잔류액의 재순환은 증가된 횡류 속도를 통해 세척 효과를 개선시키고, 재순환을 통해 세척 용액을 감소시킬 수 있다.
통상적으로, 잔류액의 적어도 약 50%가 단일 통과 후에 수거되는 반면, 잔류액의 나머지는 재순환된다. 바람직하게는, 잔류액의 약 10% 이하(예를 들어, 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 5%, 약 10%)가 TFF 시스템을 통한 첫번째 통과 후에 재순환된다.
재순환되는 잔류액은 TFF 시스템 내 또는 TFF 시스템 전의 임의의 업스트림 위치로 복귀될 수 있다. 한 구현예에서, 잔류액은 공급 탱크로 재순환된다. 또 다른 구현예에서, 잔류액은 TFF 시스템에서 공급액 입구 전 공급액 펌프 근처의 공급 라인으로 재순환된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법은 정용여과를 수행(예를 들어, 액체 공급액 내의 염 또는 용매의 농도를 제거하거나 낮추거나, 완충제 교환을 달성하기 위함)하는 것을 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 정용여과는 정용여과 부피를 감소시키기 위해 액체 공급액을 농축(예를 들어, TFF에 의함)시킨 후, 정용여과 용액(예를 들어, 정용여과 완충액)을 첨가함으로써 공급액을 이의 시작 부피로 회복시킴으로써 수행되며, 상기 공정은 연속, 또는 배치 정용여과로 당 분야에 공지되어 있다. 또 다른 구현예에서, 정용여과는 정용여과 부피를 증가시키기 위해 잔류액에 정용여과 용액을 첨가한 후, 샘플을 이의 본래 부피로 회복시키기 위해 샘플을 농축시킴으로써 수행된다. 또 다른 구현예에서, 정용여과는 투과액이 TFF 시스템으로부터 제거되는 것과 동일한 속도로 정용여과 용액을 여과되지 않은 공급액에 첨가함으로써 수행되며, 상기 공정은 연속, 또는 일정-부피 정용여과로 당 분야에 공지되어 있다. 적합한 정용여과 용액은 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 물 및 다양한 수성 완충 용액을 포함한다. 정용여과를 수행하기 위해, TFF 시스템은 정용여과 용액을 위한 저장소 또는 용기 및 정용여과 용액 용기로부터 액체 공급 탱크로 정용여과 용액을 운반하기 위한 하나 이상의 도관을 포함할 수 있다.
정용여과 공정의 일부로서 극도의 농축 및 인-라인(in-line) 희석(예를 들어, >90%)을 피하기 위해, 최초 공급액에서와 동일한 유동으로 잔류액 섹션 내의 유동을 회복시키기 위해 여과 어셈블리의 다수의 섹션으로 정용여과액을 주입하는 것이 바람직하다. 이는 정용여과 완충액 첨가 속도와 투과액 제거 속도를 일치시키는 것을 필요로 한다. 바람직한 방법은 정용여과액 첨가 및 투과액 제거 유동 라인을 포함하는 다중 펌프 헤드를 갖는 단일 펌프(예를 들어, Ismatec(Glattbrugg Switzerland)으로부터의 연동 펌프)를 사용하는 것이다. 각각의 펌프 헤드는 밀접하게 매치된 펌핑 속도를 가져 상기 공정은 균형을 이루고, 효과적인 완충액 교환을 유지할 것이다. 24개 이하의 채널을 포함하는 펌프를 이용함으로서 다중 섹션 각각에 대해 유동을 매치시키는 것이 권장된다. 정용여과액은 다기관 또는 분리기 플레이트 내의 잔류액 포트로 주입될 수 있다.
본 발명은 여러 장점을 갖는 개선된 나권형 필터 엘리먼트를 제공한다. 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 동일한 횡류에서 작동하는 경우 카세트 필터에 의해 제공되는 투과 플럭스에 근접하거나 그 부근인 투과 플럭스를 달성할 수 있다. 또한, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 통상적인 나권형 필터에서 발생하는 크게 증가되는 공급 채널 압력 하락으로 인한 불이익 없이 상기 투과 플럭스를 달성할 수 있다. 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 또한 여과 시스템으로의 용이한 통합을 보장하는 밀집된 설계의 카세트의 성능 특성을 제공한다. 또한, 카세트와 달리, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 압축 하우징 또는 라이너를 필요로 하지 않고, 특히 단일-통과 시스템을 위해 카세트에 비해 증가된 사용 용이성을 제공하는 일회용 슬리브 또는 라이너에 배치될 수 있다. 따라서, 본 발명의 나권형 필터 엘리먼트는 TFF 시스템 및 공정을 포함하는 여과 시스템 및 공정에서 사용하기 위한 카세트 필터에 대한 적합한 대안을 제공한다.
예시
본 발명의 구현예를 시험하는 목적상, 하기 기준 카세트 필터가 참조된다: Biomax®-30 막, 공칭 6" 포트-투-포트 공급 경로, "a-스크린" 공급 스크린, 및 "b-스크린" 투과 스크린으로 제조된 0.11 m2의 Pellicon® 3 미니-카세트(P3B030A01); 및 Ultracel®-30 막 공칭 6" 포트-투-포트 공급 경로, "c-스크린" 공급 스크린, 및 "b-스크린" 투과 스크린으로 제조된 0.11 m2의 Pellicon® 3 미니-카세트(P3C030C01).
나권형 필터 엘리먼트에서, 분취용(P/S) 스크린을 또한 이용하였다. 본 발명의 구현예를 시험하는 목적상, 하기 P/S 스크린이 참조된다: 508 ㎛의 공칭 스크린 두께 및 약 42%의 개방 면적을 갖는, 인치 당 33x33 가닥의 스퀘어 평직 1-오버-1 직물을 이용한 고밀도 폴리에틸렌의 P/S 공급 스크린, 및 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 측정시 508 ㎛의 공칭 스크린 두께 및 약 39%의 개방 면적을 갖는, 인치 당 32.5x32.5 가닥의 이중평면 폴리프로필렌의 P/S 투과 스크린.
통상적인 TFF 시험 스탠드를 하기 기재되는 실시예에 사용하였다. TFF 스탠드 세트는 전체 재순환을 위한 것이었고, 하기 특징을 포함하였다: 오버헤드 임펠러 혼합기를 갖는 공칭 4L 기울어져 배출되는 하부(sloped-to-drain-bottom) 탱크; 약 0.4 내지 4 lpm Quattroflow 다이어프램 펌프; 잔류액 및 투과액 스트림에 대한 질량 유량계; 공급액, 잔류액 및 투과액 라인에 대한 압력 게이지; 다이어프램 방식 잔류액 밸브; 및 탱크에서 열전대 온도계와 함께 공급 라인 내의 동심 튜브 열 교환기 및 냉각기 유도 루프 내의 이중-벽 공급 탱크를 통한 온도 조절. 배관은 필요한 경우 분획 삼중-커버 위생 연결관 및 가요성 배관에 대한 호스 미늘을 갖는 316L 스테인리스강이었다. TFF 필터 홀더(EMD Millipore, Billerica, MA)는 Pellicon® 미니 카세트에 대해 약 190 in-lbs 토크의 스테인리스강 Pellicon® 미니 홀더, 및 분취용의 비교 나권형 필터 모듈에 대해 분취용 홀더, 및 분취용 하우징에 배치된 프로토타입 나권형 필터 엘리먼트를 포함한다.
실시예 1: 카세트-유사 성능을 갖는 밀집한 나권형 필터 엘리먼트의 예
5개 샘플의 나권형 필터 엘리먼트를 횡류, 에너지, 및 압력 하락 비교를 위해 제조하였다. 모든 샘플을 Biomax®-30 막 및 a-스크린(고 횡류-촉진 스크린)을 포함하는 얇은 공급 채널과 함께 조립하였다. 추가로, 모든 샘플은 나선형 필터 엘리먼트 주위의 우회 유동을 방지하고, 외부 공급 채널 공급액 유동이 진입하는 것을 차단하기 위해 나선과 2-부분 경화 글루로 포팅(potting)된 하우징 슬리브 사이에 고리모양 공간을 가졌다. 밀집한 나선 1 및 2를 분취용(P/S) 투과 스크린으로 제조하였다. 나선 2를 경계선 주위에 필터 엘리먼트의 길이를 따라 배치(말단-접합선 영역을 배제함)된 일련의 호스 클램프에 의한 아교 외피 경화 과정 동안 압축에 추가로 적용시켰다. 나선 3, 4, 및 5를 나선 1 및 2의 P/S 투과 스크린보다 얇은 Tricot("T") 투과 스크린으로 제조하였다. 샘플 3 및 4를 압축 없이 제조하였다. 샘플 4 및 5의 제조 동안, 투과액 외피 말단 접합선을 넘어 연장된 공급 스크린 및 막 꼬리 단편을 제거하여 공급 스크린 꼬리에서의 유동을 배제시켰다. 0.22 ㎛ 여과된 인산염 완충 염수의 40g/L ± 2 g/L 소 감마 글로불린(Bgg) 용액을 이용하여 모든 샘플을 시험하였다. 작동 조건은 23℃ ± 1℃ 및 15 psig의 잔류액 압력이었다.
도 18은 참조 카세트(Biomax®-30 막을 갖는 Pellicon® 3 미니-카세트, P3B030A01)와 동일한 플럭스를 달성하기 위해 필요한 상대 횡류, 압력 하락, 및 에너지를 제시한다. 도 18에서 나선 1 및 2 사이의 비교로부터 관찰될 수 있는 바와 같이, 필터 엘리먼트의 압축은 압력 하락의 약간의 감소와 함께 효능을 개선시킨다. 나선 3 및 4에서 관찰될 수 있는 바와 같이 압축이 없는 경우에도 더 얇은 투과 스크린을 사용하여 추가 효율 증가가 수득되었고, 여기서 압력 하락 및 에너지 소모 둘 모두가 감소되었다. 얇은 투과 스크린 프로토타입의 효율이 나선 4를 이용하여 표시된 바와 같이, 막 및 스크린 꼬리의 제거를 통해 장치를 간소화시킴으로써 추가로 개선되었다. 간소화된 얇은 투과 스크린 프로토타입의 압축은 어떠한 추가적인 효율도 획득하지 않았다.
도 19는 나선 압축 또는 더 얇은 공급 스크린의 사용에 의한 더 얇은 투과 채널 사용의 이점을 제시한다. 도 19에 표시된 바와 같이, 나선 1(압축되지 않은 P/S 스크린)과 나선 3, 4, 및 5 사이에 풍선확장 유동에서의 2배 감소가 관찰되었다.
실시예 2 내지 12에 기재된 밀집 나선을 막에 적절한 와류-촉진 공급 스크린, 막 꼬리를 최소화(간소화)시키기 위한 막 폴드 오프셋, 포팅된 고리, 및 투과 채널 내의 tricot 스크린을 포함하는 도 18의 밀집 나선 4와 유사한 효율 특징을 갖도록 제조하였다.
실시예 2: 2개의 6" 밀집 나권형 필터 엘리먼트의 연속 작동
본 실험에서, 본 발명의 6" 길이의 Biomax®-30 나선형 프로토타입을 시험하여 평균 횡류 속도의 함수로서 플럭스 및 압력 하락을 결정하였다. 2개의 6" 나선형 프로토타입 서브-엘리먼트를 직렬로 배치하여 각각의 12" 나권형 프로토타입 엘리먼트를 형성시켰다. 비교를 위해, 참조 카세트(Biomax®-30 막을 갖는 Pellicon® 3 미니-카세트, 0.11 m2, P3B030A01) 및 통상적인 나권형 필터(12.5" 분취용 나선 필터, 0.54m2, CDUF006TT)를 또한 동일 조건하에서 시험하였다. 모든 샘플을 23℃에서 인산염 완충 염수의 40g/L ± 2 g/L 소 감마 글로불린(Bgg) 용액을 이용하여 시험하였다.
2개의 6" 길이 나선 프로토타입을 직렬로 연결시킴으로써 카세트-유사 성능을 달성하였다. 도 20에 제시된 바와 같이, 프로토타입 밀집 나선(밀집 나선 시리즈 1 및 2)은 통상적인 비교 나권형 필터의 플럭스의 2배의 플럭스 및 더 낮은 압력 하락과 함께 참조 카세트의 플럭스 성능의 80%를 달성하였다.
실시예 3: 고-와류-촉진 공급 스크린
본 실험에서, 고 와류-촉진 공급 스크린(a-스크린)을 갖는 Pellicon® 3 Biomax®-30 카세트 필터에서의 카세트-유사 압축하에서 예상되는 공급 채널 외형을 모방하기 위해 공급 스크린을 제조하였다. 카세트 압축 후의 채널 높이를 Biomax®-30 막으로의 a-스크린의 임프린트 깊이의 2배 미만의 공급 스크린 높이로 평가하였다. 스크린의 표면 상의 접선을 용해시키고, 약 340 ㎛의 최종 높이를 갖는 공급 스크린을 생성시키기 위해 가열된 링어(wringer)를 통해 a-스크린을 고온 롤 캘린더링시킴으로써 공급 스크린을 생성시켰다. 397.6 ㎛의 측정된 높이를 갖는 본래의 캘린더링되지 않은 스크린이 도 21에 제시(도 21에서 "길이"로 표시됨)되고, 2개의 위치에서 331.1 및 343.0 ㎛의 측정된 높이를 갖는 최종 캘린더링된 a-스크린이 도 22에 제시(도 22에서 "길이"로 표시됨)된다.
상기 기재된 얇은 공급 스크린으로 제조된 6" 나권형 필터의 발생된 성능은 도 23 및 24에 제시된 바와 같이 통상적인 a-스크린 공급 스크린을 갖는 12" 길이의 나선(2개의 6" 나선으로부터 제조됨)에 의해 수득된 성능과 유사하였다.
실시예 4: Ultracel®-30 막을 갖는 직렬의 2개의 밀집 나권형 필터 엘리먼트
본 실험에서, Ultracel® 30 막(이전 실시예의 Biomax®-30 막과 대비됨)을 이용한 밀집된 효과적인 나권형 필터 엘리먼트의 개발을 평가하였다. 도 25는 a-스크린 공급 채널 스페이서가 통합된 밀집 나선의 결과를 제시한다. a-스크린 공급 스크린이 너무 밀집하여, 플럭스가 우수하나 허용되지 않는 높은 압력 하락을 발생시킨 것으로 밝혀졌다. 도 26은 a-스크린 공급 채널 스페이서보다 두껍고 더 개방된 c-스크린 공급 채널 스페이서가 통합된 밀집 나선의 결과를 제시한다. c-스크린 프로토타입은 허용되는 플럭스 및 압력 하락을 발생시켜, 카세트-유사 성능을 제공하였다.
실시예 5: Biomax®-30 막을 갖는 하나의 12.5" 밀집 나권형 필터 엘리먼트의 작동
본 실험에서, 카세트-유사 성능을 수득하기 위해 2개의 6" 나권형 필터 엘리먼트를 직렬로 작동시킬 필요성을 없애기 위해, Biomax®-30 막에 대한 표준 공급 스크린과 함께 제조되는 나권형 필터 엘리먼트를 더 길게 제조하였다. 12.5" 나권형 필터 엘리먼트는 동일한 얇은 공급 스크린으로 제조된 6" 나권형 필터 엘리먼트와 비교하여 제공된 직경에 대해 약 2배의 막 면적을 제공한다. 예를 들어, 연접부를 감소시켜서 TFF 시스템의 크기를 확장시키고 부품의 수를 감소시키기 위해, 부품의 수를 감소시키기 위해, 동일 직경을 유지하면서 단일 나권형 필터 엘리먼트 내에 더 큰 막 면적을 제공하는 것이 유리하다.
결과는 도 27에 제시된다. 12.5" 밀집 나권형 프로토타입은 연속된 2개의 6" 나선의 성능과 유사한 카세트-유사 성능을 제공하는 적절한 플럭스 및 압력 하락을 달성하였다.
실시예 6: Ultracel®-30 막을 갖는 하나의 12.5" 밀집 나권형 필터 모듈의 작동
본 실험에서, 카세트-유사 성능을 수득하기 위해 2개의 6" 나권형 필터 엘리먼트를 직렬로 작동시킬 필요성을 없애기 위해, c-스크린 공급 스페이서 및 Ultracel®-30 막(PLCTK)과 함께 제조되는 나권형 필터 엘리먼트를 더 길게 제조하였다. 결과는 도 28에 제시된다. 상기 실시예에서와 같이, 결과는 실시예 3에서 제시된 연속된 2개의 6" 나선과 유사하거나 이보다 약간 더 높은 카세트-유사 성능을 제공하는 적절한 플럭스 및 압력 하락을 나타낸다.
실시예 7: 멸균을 위한 감마 방사선조사는 Ultracel®-30 막을 갖는 6" 길이의 밀집 나권형 필터 모듈의 성능에 영향을 미치지 않았다.
본 실험에서, 본 발명의 프로토타입 나선형 캡슐을 Bgg 용액에서의 성능에 대해 시험하였고, 0.1N NaOH로 세척하고, 플러싱(flushing)시키고, 25kGy 감마 방사선조사(일반적으로 허용되는 하한 멸균 선량)에 적용시킨 후, 다시 Bgg에서 시험하였다. 단일-용도 적용을 위한 사전 멸균된 장치에서 유용하며, 예를 들어, 이들은 사용 전에 소독될 필요가 없고, 시간을 절약하고, 비용을 감소시키며, 소독제 폐기물을 감소시킨다. 사전 멸균 후에 보존제가 필요하지 않으므로, 더 적은 플럭스 부피가 필요할 수 있다. 감마 방사선 조사는 대부분의 샘플에 대한 우수한 투과로 인해 멸균 절차를 위한 현재의 최적 표준이다. 그러나, 감마 방사선조사는 작제 물질 뿐만 아니라 바이오버든(bioburden) 표적 종에 영향을 미칠 수 있다.
방사선조사 전 및 후의 프로토타입 모듈의 성능이 도 29에 제시된다. 카세트-유사 성능이 둘 모두의 샘플에서 수득되었다. 방사선조사 후에 샘플에서 플럭스는 감소되지 않았고, 압력 하락은 유지되었다.
실시예 8: 인-시츄(In-Situ) Ultracel®-100 막을 갖는 6" 길이의 밀집 나권형 필터 모듈의 작동
Ultracel®-100 막을 Ultracel®-30 막으로 전환시키기 위해 프로토타입 나권형 필터 모듈을 통해 표적 농도 및 온도에서 가교 용액을 순환시켰다. 이러한 절차는 롤 스톡(roll stock)에서 이용가능하지 않은 Ultracel®-30 막의 잠재적으로 더 강한 형태를 생성시키는데 유용할 수 있다.
단지 하나의 6" 가교된 Ultracel®-100 나권형 필터 엘리먼트가 이용가능하므로, 이를 연속적으로 이전에 시험되었고, 카세트-유사 성능을 나타내었던 하나의 6" Ultracel®-30 나권형 필터 엘리먼트와 비교하였다. 결과가 도 30에 제시된다. Ultracel®-100 막의 가교된 형태는 약간 더 낮은 잔류와 함께 롤스톡 Ultracel®-30 막을 갖는 밀집 나선과 거의 동일하게 작동하였다.
실시예 9: 규모 축소된 밀집 나권형 필터 모듈
본 실험에서, 0.11m2의 표준 참조 카세트 크기와 비교하여 동일한 공급 채널 길이에 대해 더 적은 면적을 갖는 규모 축소된 밀집 나권형 필터 모듈을 제조하고, 더 적은 부피의 공급 용액의 초여과를 가능케 하기 위해 나선 리프(투과 외피)의 길이를 단축시켰다.
참조 Pellicon® 3 카세트(P3C030C01), 0.22 m2 및 0.11m2 12.5" 길이의 프로토타입 나권형 필터 모듈을 포함하는 Ultracel®-30 TFF 장치를 평가하였다. 결과는 도 31에 제시된다. 규모 축소된 프로토타입 나권형 필터 모듈, 밀집 나선 3(0.11 m2)는 물질 전달 제한 플럭스가 더 큰 면적(0.22 m2)의 프로토타입, 밀집 나선 1 및 2의 물질 전달 제한 플럭스보다 약 10% 낮았음에도 불구하고 카세트-유사 성능을 가졌다.
실시예 10: 감마 및 디메틸아세트아미드(DMAc) 노출 후의 Ultracel®-30 막 및 대안적 물질 공급 스크린을 갖는 12.5" 길이의 밀집 나권형 필터 모듈
공급 스크린은 고 습윤화 표면적으로 인해 감마 방사선 조사되어야 하는 장치로부터의 추출물의 수준에서 중요한 요인이다. 필요한 플러싱의 양을 감소시키고, 생성물 풀(pool)의 오염을 방지하기 위해 단일-용도 TFF 장치에 대해 낮은 추출물이 바람직하다. 이전 실시예(실시예 1 내지 8)에서 사용된 기준선 공급 스크린 물질은 감마 방사선조사에 의해 부착되는 것으로 공지된 폴리프로필렌(PP)이다.
본 실험에서, 감마-관련 추출물을 잠재적으로 감소시키면서 고 물질 전달 계수를 보존시키기 위해 c-스크린 공급 스페이서와 유사한 폴리에스테르(PET) 공급 스크린, 07-350/34(Sefar, QC, Canada로부터의 PETEX® 스크린)를 사용하였다.
결과는 도 32에 제시된다. PET 공급 스크린 프로토타입(밀집 나선 3 및 4)은 PP 공급 스크린을 갖는 밀집 나선 1 및 2와 유사한 Bgg 잔류와 함께 카세트-유사 성능을 나타내었다.
실시예 11: 30kD 재생 셀룰로스 12.5" 길이의 밀집 나권형 필터 모듈을 이용한 Bgg 용액의 배치 농도
본 실험에서, 소 감마 글로불린(Bgg)을 잔류액 재생 탱크를 이용하여 4g/L로부터 약 40g/L로 농축시킨 후, 40g/L로부터 약 200 g/L로 농축시켰다. 투과액을 배수관으로 운반시켜 농축시키고, 측정 및 샘플 수거를 위해 안정화시키기 위해 재생 탱크로 다시 운반시켰다. 공급액 압력이 최대 약 60 psi에 도달할 때까지 통상적인 카세트 시스템 작동을 모방하기 위해 횡류를 5 L/min·m2 및 잔류액을 10psi에서 유지시켰다. 이후, 공급액 압력이 다시 60 psi에 도달할 때까지 횡류를 2.5 L/min·m2로 감소시켰다. 이후, 잔류액 밸브를 완전히 개방시키고, 공급액 압력이 다시 60 psi에 도달할 때까지 농축을 지속시켰다.
도 33은 0.11 m2 및 0.23 m2 크기의 밀집 나권형 프로토타입에 대해 매우 유사하지만 약간 더 낮은 플럭스 프로파일을 제시한다. 플럭스는 10 psi 잔류액을 필요로 함에 따라 더 긴 투과 채널 프로토타입(0.23 m2)에 대해 현저히 더 낮았다. 더 낮은 플럭스에서, 장애가 사라지며, 플럭스는 더 짧은 투과 채널 프로토타입(0.11 m2)과 동일한 수준으로 지속되었다. 잔류액 압력을 15 psi로 상승시키는 것은 도 34에 제시된 가장 높은 플럭스까지의 0.11 m2 수준에서 0.22 m2 프로토타입의 플럭스를 유지시키기에 충분할 수 있다.
도 34는 가장 높은 압력 및 압력 하락에서도 밀집 나권형 프로토타입(0.11 m2)에 대해 매우 유사한 압력 하락 프로파일 및 카세트와 동등한 플럭스를 제시한다. 밀집 나권형 프로토타입은 홀더에 의해 압축되지 않는 반면, 카세트 플럭스와 일치시키기 위한 가장 높은 압력 및 압력 하락에서 여전히 이의 공급 채널 외형을 충분히 잘 유지시킬 수 있다.
실시예 12: Ultracel®-30 막을 갖는 12.5" 밀집 나권형 막 모듈을 이용한 모델 염수 용액의 정용여과
본 실험에서, 밀집 나권형 모듈의 염 제거 효율을 일정 부피 배치 정용여과를 이용하여 카세트와 비교하였다. 1리터의 5g/L 소듐 클로라이드 용액을 TFF 시스템 재순환 탱크에 로딩하였다. 잔류액은 완전-혼합(well-mixed) 재생 탱크로 재생되는 반면, 투과액은 독립된 수거 탱크로 방출되었다. 정제수를 투과 속도와 동등한 표적 속도로 재순환 탱크로 첨가함에 따라 시스템 내의 부피를 본질적으로 일정하게 유지시켰다.
탱크 내의 농도를 Oakton 전도도 프로브로 모니터하였다. 투과된 정용여과 부피의 수에 대해 남아있는 분획 염의 자연 로그를 작도하는 것은 체 계수(sieving coefficient)가 음수인 기울기를 갖는 선(즉, ln(C/Co)=-SN)을 발생시킨다. 로그 규모로 남아있는 분획 염을 작도하는 것은 염의 "로그 감소 값"의 용이한 평가를 가능케 하며, 여기서 1 로그 감소는 10배이고, 2 로그 감소는 100배 등이다. 도 35 및 36은 밀집 나선(밀집 나선 1 및 밀집 나선 2)이 기준 Pellicon® 3 카세트와 유사한 염 감소율을 발생시킨 것을 나타낸다. 이는 0.11 m2(짧은 투과 채널, 밀집 나선 2) 및 0.24 m2(긴 투과 채널, 밀집 나선 1) 프로토타입을 포함하는 시험된 밀집 나선 프로타입 설계 둘 모두에 적용된다.
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 출원 및 참고문헌의 관련 교시내용은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다.
본 발명은 이의 예시적 구현예를 참조로 하여 구체적으로 제시되고 기재되었으나, 첨부된 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어남이 없이 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 그 안에서 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.
Claims (24)
- a) 600 ㎛ 미만의 높이 및 상기 높이의 800배 미만의 길이를 갖고, 공급 스크린을 포함하는 공급 채널과,
b) 300 ㎛ 이하의 압축되지 않은 높이를 갖는 투과 스크린을 포함하고, 300 ㎛ 미만의 높이를 갖는 투과 채널과,
c) 1 nm 내지 10 ㎛ 범위의 포어 크기를 갖는 여과 막을 포함하는,
나권형 필터 엘리먼트(spiral-wound filter element). - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 5 내지 30 psid의 공급 채널 압력 하락을 갖도록 구성된 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 공급 채널이 18 인치(45.72 cm) 이하의 길이를 갖는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 2개 이상의 나권형 필터 서브-엘리먼트를 포함하는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 투과 스크린이 압축가능한 스크린인 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 투과 스크린이 직물 스크린인 나권형 필터 엘리먼트.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 공급 스크린은 고 와류-촉진 공급 스크린인 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 상기 공급 스크린은 600 ㎛ 이하의 압축되지 않은 높이를 갖는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 상기 투과 스크린은 작동 온도에서 50 psi의 압축하에서 130 ㎛ 미만이 압축되는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 차단되는 가장 바깥쪽의 공급 채널 층을 포함하는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 상기 공급 스크린은, 막으로 임프린팅(imprinting)되거나, 사전압축되거나, 막으로의 임프린팅 및 사전압축되는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 상기 공급 스크린은 작동 동안 막의 표면과의 접촉을 확장시키고 유지시킬 수 있는 나권형 필터 엘리먼트.
- 제1항에 있어서, 나권형 필터 엘리먼트가 하우징, 슬리브, 또는 라이너 내에 존재하는 나권형 필터 엘리먼트.
- 삭제
- 제1항의 적어도 하나의 나권형 필터 엘리먼트를 포함하는 접선 유동 여과(TFF) 시스템.
- 제18항에 있어서, TFF 시스템이 단일-통과 모드로 작동될 수 있는 TFF 시스템.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 제1항의 적어도 2개의 나권형 필터 엘리먼트를 포함하고, 나권형 필터 엘리먼트가 직렬, 병렬, 또는 직렬 및 병렬 연결 둘 모두를 갖는 배치형태로 유체 연결되는 TFF 시스템.
- 제18항 또는 제19항에 있어서, 정용여과 용액용 저장소 및 정용여과액을 공급액 저장소로 전달하기 위한 도관을 추가로 포함하는 TFF 시스템.
- 제1항의 적어도 하나의 나권형 필터 엘리먼트를 통해 액체 공급액을 통과시키는 단계와,
액체 공급액을 나권형 필터 엘리먼트 내에서 투과액 및 잔류액으로 분리하는 단계와,
나권형 필터 엘리먼트로부터 투과액 및 잔류액의 적어도 일부를 회수하는 단계를 포함하는,
액체를 여과시키기 위한 방법. - 제22항에 있어서, 상기 방법이 접선 유동 여과(TFF) 방법인 방법.
- 삭제
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