CN105745009B - 单程切向流过滤***和具有渗余物的再循环的切向流过滤*** - Google Patents

单程切向流过滤***和具有渗余物的再循环的切向流过滤*** Download PDF

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Abstract

描述了一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)***并且将来自该***的渗余物和渗透物回收在单独的容器中。还描述了一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)***，将来自该***的渗透物和渗余物的一部分回收在单独的容器中而不再循环通过该TFF***，并且使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF***至少一次。本发明的这些方法可以使用一种SPTFF或TFF***进行，该SPTFF或TFF***包含多个歧管区段以使进料和渗余物的流动路径串联化而不需要分流板。

Description

单程切向流过滤***和具有渗余物的再循环的切向流过滤 ***
相关申请
本申请要求于2014年8月29日提交的美国临时申请号62/043,811的权益。将以上申请的全部传授内容通过引用结合在此。
发明背景
切向流过滤(TFF)是一种分离方法，该分离方法基于尺寸、分子量或其他差异使用膜来分离液体溶液或悬浮液中的组分。在该TFF***中使液体进料从一个过滤模块到下一个过滤模块的流动路径串联化可以通过增加流体在膜组件中的停留时间改进转化率。传统的TFF方法典型地依赖添加的TFF***部件，如分流板，以使液体进料通过该TFF***的流动路径串联化。然而，分流板增加了***的成本和某些复杂性，并且需要附加的操作员培训。
因此，为了有效串联处理液体，对于不需要分流板、或定制模块组件的改进的TFF***和方法存在需要。此外，当前对于包括使用串联化流动路径的渗滤的TFF***和方法存在需要以允许连续流动和在工业规模上潜在地更有效的生物加工。
发明概述
在一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料以单程模式穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)***并且将来自该***的渗余物和渗透物回收在单独的容器中而不再循环通过该SPTFF***，由此过滤该液体进料。
在此实施例的一个方面中，该SPTFF***包含流体连接的多个过滤模块。每个过滤模块包含一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管。这些过滤模块是通过这些歧管区段流体连接的以在这些过滤模块之间提供一个串联流动路径，通过将一个歧管区段中的第一歧管联接到一个相邻模块中的歧管区段的第二歧管上，这样使得一个模块的渗余物充当下一个模块的进料。在每一个模块中的歧管区段还流体连接到多个TFF盒，这些TFF盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上。此外，该SPTFF***包含在该***中的第一模块上的一个进料入口和在该***中的最后模块上的一个渗余物出口。
在此实施例的另一个方面中，该SPTFF***由一个过滤模块组成。该过滤模块包含一个进料入口、一个渗余物出口、一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管，其中通过该歧管区段的流动路径是串联的，并且多个TFF盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上、并且流体连接到该歧管区段，其中该液体流动路径是并联通过这些盒的。
在另一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)***，将来自该***的渗透物和渗余物的一部分回收在单独的容器中而不再循环通过该TFF***，并且使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF***至少一次，由此过滤该液体进料。
在此实施例的一个方面中，该TFF***包含流体连接的多个过滤模块。每个过滤模块包含一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管。这些过滤模块是通过这些歧管区段流体连接的以在这些过滤模块之间提供一个串联流动路径，通过将一个歧管区段中的第一歧管联接到一个相邻模块中的歧管区段的第二歧管上，这样使得一个模块的渗余物充当下一个模块的进料。在每一个模块中的歧管区段还流体连接到多个TFF盒，这些TFF盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上。此外，该TFF***包含在该***中的第一模块上的一个进料入口、在该***中的最后一个模块上的一个渗余物出口、用于使渗余物再循环通过该***的全部或一部分的一个再循环回路(例如，一个泵)、以及至少一个用于再循环渗余物的导管。
在此实施例的另一个方面中，该TFF***由一个过滤模块组成。该过滤模块包含一个进料入口、一个渗余物出口、用于使渗余物再循环通过该***的全部或一部分的一个再循环回路(例如，一个泵)、至少一个用于再循环渗余物的导管、一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管，其中通过该歧管区段的流动路径是串联的，并且多个TFF盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上、并且流体连接到该歧管区段，其中该液体流动路径是并联通过这些盒的。
在此描述的方法可以使用没有分流板的SPTFF和TFF***进行，由此减少了实现有效的串联处理所需的流动路径的长度并且提供其他优点，如改进的流动分布和具有紧凑设计和最少的外部管路的***尺寸的扩增。
附图简要说明
图1是在这些盒之间具有分流板以串联化流动路径的SPTFF***的图。
图2是比较了具有分流板以串联化通过三个过滤模块的流动路径的一种SPTFF***(顶部)与在不存在分流板的情况下依赖于这些歧管区段中的歧管安排(未示出)以串联化通过三个过滤模块的流动路径的一种SPTFF***(底部)的图。
图3是具有三个过滤模块的一种SPTFF***的图，这三个过滤模块具有被设计成使进料流动串联化的歧管安排。
图4是描绘了包括分流板的一种SPTFF***中的单个层级的顶视图的图。
图5是描绘了在TFF盒之间的流动通道上具有打开的阀用于并联处理的一种SPTFF***的图。
图6是用于布置在可以并联或串联处理的TFF盒之间的一种示例性短管件(spoolpiece)的图。
图7是示出了由于歧管区段中的歧管安排的结果，具有串联处理的三个竖直堆叠的过滤模块的一种SPTFF***的等轴视图的图。
图8是被配置为用于再循环渗余物的至少一部分的一个示例TFF***；n表示过滤模块的数目(n＝0至8)。
图9是被配置为用于连续渗滤和部分渗余物再循环的一种示例TFF***。
上述内容从以下对本发明的示例性实施例的更具体说明中是更清楚，如在附图中所说明的，其中贯穿不同的视图，同样的参考符号指代相同的部分。附图不必按比例绘出，而是重点示出本发明的实施例。
发明详细说明
以下是对本发明的示例实施例的说明。
定义
除非另外定义，否则在此使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
“SPTFF组件，”“SPTFF***”和“SPTFF装置”在此可互换地使用来指代一种单程切向流过滤***，该***被配置为用于以单程模式运行，其中该流体一次穿过该***。
“TFF组件，”“TFF***”和“TFF装置”在此可互换地使用来指代一种切向流过滤***，该***被配置为用于以再循环模式运行，其中该渗余物的至少一部分作为进料返回到该***中。
术语“进料，”“进料样品”和“进料流”指的是被递送(例如，连续地，作为一批)到一个过滤模块进行过滤的溶液。被递送到一个过滤模块进行过滤的进料可以是，例如，来自***外部的一个进料容器(例如，容器、槽)的进料，或来自同一个***(例如，在以串联处理模式运行的SPTFF和TFF***中)的一个前面的过滤模块的渗余物。
术语“渗滤”通常指的是使用膜将进料样品分离成两个流，渗透物和渗余物的行为。
术语“渗透物”和“滤液”指的是该进料的已经渗透穿过该膜的部分。
术语“渗余物”指的是溶液的被膜截留的部分，并且渗余物是富含被截留物质的物流。
“进料管线”或“进料通道”指的是用于将一种进料从一个进料源(例如，一个进料容器)输送到在一个过滤组件(例如，一种SPTFF或TFF***)中的一个或多个处理单元的一个导管。
“渗余物管线”或“渗余物通道”指的是用于运送渗余物的过滤组件中的一个导管。
“渗透物管线”或“渗透物通道”指的是用于运送渗透物的过滤组件中的一个导管。
表述“流动路径”指的是支持一种液体(例如，进料、渗余物、渗透物)流动穿过SPTFF或TFF***的全部或一部分的通道。因此，一种SPTFF和TFF***可以具有多个流动路径，包括通过整个***从进料入口到渗余物出口的流动路径、在一个过滤模块内的流动路径(例如，穿过一个过滤模块中的TFF盒和/或歧管区段的流动路径)以及在两个或更多个相邻的过滤模块之间的流动路径(例如，在相邻的过滤模块中的歧管区段之间的流动路径)。该流动路径可以具有支持切向流的任何拓扑结构(例如，直的、盘绕的、以Z字形方式安排的)。该流动路径可以是并联的或串联的。流动路径也可以指的是导致单程通过SPTFF***的路径或用于使渗余物再循环通过TFF***的路径。此外，流动路径可以是开放的，如在由中空纤维膜形成的通道的一个实例中，或具有一个或多个流动障碍物，如例如在由平板膜形成的矩形通道的情况下，这些平板膜是由织造或非织造间隔物间隔开的。
“过滤模块”指的是包含一个歧管区段和一个或多个TFF盒的一种SPTFF或TFF***中的一个单元。
“歧管区段”指的是具有多个歧管的区块，包括用于运送进料的歧管、用于运送渗余物的歧管以及用于运送渗透物的歧管。
“TFF盒”或“盒”指的是适合于SPTFF和TFF方法的包含过滤膜(例如，超滤膜、微滤膜)和单独的进料/渗余物和渗透物流动通道的一种板框结构。
“过滤膜”指的是使用SPTFF或TFF方法用于将一种进料分离成渗透物流和渗余物流的一种选择性渗透膜。过滤膜包括，但不限于，超滤(UF)膜、微滤(MF)膜、反渗透(RO)膜和纳滤(NF)膜。
术语“超滤膜”和“UF膜”在此用来指的是具有在约1纳米至约100纳米之间的范围内的孔径的膜。
术语“微滤膜”和“MF膜”在此用来指的是具有在约0.1微米至约10微米之间的范围内的孔径的膜。
术语“多个”当在此用来描述处理单元时，指的是两个或更多个处理单元。
“流体连接的”指的是SPTFF或TFF***的两个或更多个部件(例如，两个或更多个歧管区段、两个或更多个TFF盒、一个歧管区段以及一个或多个TFF盒)，这些部件是通过一个或多个导管(例如，进料通道、渗余物通道、渗透物通道)连接的使得一种液体可以从一个部件流到另一个部件。
“产品”指的是进料中的一种目标化合物。典型地，产品会是感兴趣的生物分子(例如蛋白质)，如单克隆抗体(mAb)。
“处理”指的是过滤(例如，通过SPTFF或TFF)含有感兴趣的产品的一种进料并且随后回收呈浓缩形式的该产品的行为。该浓缩产品能够以渗余物流亦或渗透物流从该过滤***(例如，一种SPTFF或TFF***)中回收，取决于产品的大小和过滤膜的孔径。
表述“并联处理”、“并联地处理”、“并联运行”和“并联地运行”指的是同时或快速连续地将SPTFF或TFF***中的液体分配到在该组件中的两个或更多个过滤单元(例如，过滤模块、TFF盒)，用于随后的切向流过滤。
表述“串联处理”、“串联地处理”、“串联运行”和“串联地运行”指的是将SPTFF或TFF***中的液体一次分配到一个过滤单元(例如，过滤模块、TFF盒)中，这样使得前一个单元的渗余物流用作后续、相邻单元的进料流。
表述“转化率”和“单程转化率”在此用来表示在穿过流动通道的一程中渗透通过该膜的进料体积分数，以进料流体积的百分比表示。
术语“停留时间”指的是在该膜的进料侧的滞留体积除以流速。
术语“单程TFF模式”指的是TFF***的运行条件，在这些运行条件下渗余物不被再循环通过该***。
本发明的SPTFF和TFF***的优点
传统的SPTFF方法典型地依赖添加的***部件，如分流板，以使液体进料通过该SPTFF***的流动路径串联化。例如，图1示出了在TFF盒2之间具有分流板1以串联化流动路径(由箭头指示)的一种SPTFF***。虚线示出了用于进料和渗余物流动的导管的位置。进料通过一个进料入口3在左边进入并且通过一个渗余物出口4在右边单元离开。
相比之下，在此描述的方法，也称为“本发明的方法”可以使用一种SPTFF***或TFF***进行，该SPTFF***或TFF***包含多个歧管区段以使进料和渗余物的流动路径串联化而不需要分流板(参见图2，下面的图)。图2示出了具有分流板1以串联化通过三个过滤模块5的流动路径的一种SPTFF***(上面的图)与在不存在分流板的情况下依赖于歧管区段6中的歧管安排(未示出)以串联化通过三个过滤模块5的流动路径的一种SPTFF***(下面的图)的比较。这两种SPTFF***都具有30m2的总过滤面积(每模块10m2)。在上面的图中，水平箭头描绘了分流板和盒歧管流动路径并且竖直箭头描绘了穿过这些盒的切向流路径。在下面的图中，水平箭头描绘了导管流动路径，其中虚线是背景并且实线是前景。竖直箭头描绘了通过盒歧管的流动路径。在这些盒中的切向流是进入该页面或从该页面出来。
如图2中示出的图可以看出，采用分流板的SPTFF***通常要求更长的盒歧管流动路径选择(在图2中，在该分流板选择中作为穿过每个过滤模块的水平线示出(顶部图)并且在该歧管区段中作为穿过每个过滤模块的竖直线示出(底部图))、增加的***尺寸和/或外部管路以获得有效的串联处理(比较图2中上面的图和下面的图)，这些均可能负面地影响流动分布和转化。对于在该歧管的一侧上的流动路径的详细说明还参见图7。
相比之下，在此所述的SPTFF和TFF***不需要分流板。相反，在此披露的SPTFF和TFF***包括以下歧管区段，这些歧管区段可以流体连接、或联接到在每个过滤模块中的歧管区段的两个面上的TFF盒(参见图2，下面的图)。当TFF盒被并联堆叠在歧管区段的两个面上时，穿过每个并联盒堆叠的流动路径长度可以减少约50％，这可以改进穿过过滤模块的流动分布。此外，堆叠这些歧管区段本身允许***尺寸的扩增同时维持紧凑设计并且仅需要最少的外部管路。此外，在每个歧管区段中的进料和渗余物导管可以在该***的每一层级处减少，因为流动由于增加的转化率而减少(相比于利用分流板的***，其中歧管尺寸是由盒-孔尺寸固定的)。
本发明的单程切向流过滤(SPTFF)***和方法
在一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)***并且将来自该***的渗余物和渗透物回收在单独的容器中。
该液体进料可以是含有待过滤的颗粒(例如，病毒颗粒、宿主细胞蛋白质)的任何液体(例如，一种生物液体)。例如，该液体进料可以含有一种感兴趣的靶分子(例如，靶蛋白，如重组蛋白)以及一种或多种杂质(例如，非靶蛋白)。典型地，该液体进料是从靶分子源(例如，表达单克隆抗体(MAb)的杂交瘤或其他宿主细胞)获得的。在一个具体实施例中，在该液体进料中的靶分子是MAb并且非靶分子是宿主细胞蛋白(HCP)(例如，来自宿主杂交瘤细胞的蛋白)。非靶蛋白一般是具有变化的大小、疏水性和电荷密度的蛋白的异质混合物。在另一个实施例中，该液体进料包含一种或多种病毒(例如，对于病毒过滤过程)。在又另一个实施例中，该液体进料包含血浆产品。
以单程模式运行SPTFF***允许在不存在再循环的情况下一种产品(例如，靶蛋白)的直接流动通过浓缩，这通过消除机械部件减小了整个***尺寸并且允许以高转化水平连续操作。因此，单程TFF(SPTFF)***和方法提供了超过传统的再循环TFF***和方法的若干优点。
一般来说，对于本发明有用的SPTFF***可以使用熟知的并且可商购的标准的、现有的TFF***部件进行组装和运行。标准的TFF***部件包括，例如，包含过滤膜的TFF盒、盒夹具、用于进料、渗余物和渗透物的导管(例如，管件、管路)、壳体或外壳、阀门、垫片、泵模块(例如，包含泵壳体、隔膜和止回阀的泵模块)、一个或多个储存器(例如，用于进料、渗余物和渗透物的工艺容器)以及压力表。
根据本发明，该液体进料穿过(例如，泵送)包含至少一个过滤模块的一种SPTFF***。一般来说，每个过滤模块包含一个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管。该歧管区段流体连接到多个TFF盒，这些TFF盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上。当该SPTFF***仅含有一个过滤模块时，该模块包含一个进料入口和一个渗余物出口二者，然而，在包含多个过滤模块的***中，该进料入口是在该***中的第一过滤模块(例如，首先接收直接穿过包含进料泵的一个通道的进料的模块)上并且该渗余物出口是在该***中的最终、或最后一个过滤模块上。
在一个具体的实施例中，该SPTFF***仅含有一个过滤模块。在另一个实施例中，该SPTFF***含有多个过滤模块。
每个歧管区段具有一种歧管结构或安排，该歧管结构或安排允许该区段被流体连接到在相邻过滤模块中的歧管区段。这些歧管区段是以有助于歧管区段与歧管区段之间的串联流动路径的方式连接的。例如，相邻歧管区段被安排为使得在每个歧管区段中的第一歧管被连接到在一个相邻歧管区段中的第二歧管。作为这种安排的结果，一个模块的渗余物(其通过在该歧管区段中的第二歧管离开该模块)作为用于下一个模块的进料(其在该歧管区段的第一歧管中被接收)。在该歧管区段中的一个第三歧管提供了用于从过滤模块排出渗透物的一个单独路径。
在SPTFF***中的歧管区段中的歧管可以具有歧管区段与歧管区段之间的相同的直径、或不同的直径。例如，这些歧管的直径可以是歧管区段与歧管区段之间逐渐更小的。通过串联减小歧管直径帮助维持通过不同部分的用于冲洗和清洗的流体速度，因为流体被损失到每个部分的渗透物中。这还可以帮助去除空气、增加最大浓缩系数、并且增加产品回收和/或减少产品稀释。在具体实施例中，每个歧管区段具有以下歧管，这些歧管具有从一端到下一端相同的直径(例如，这些歧管不是渐缩的)。在其他实施例中，这些歧管可以是渐缩的。
图3是示出了从三个相邻过滤模块流体连接的歧管区段6的一种SPTFF***的截面图。竖直箭头指示穿过堆叠在这些歧管区段6的侧面上并且伸入该页面和从该页面出来的并联盒(未示出)的流动路径的方向。水平箭头指示歧管区段6之间的流动路径的方向，这些歧管区段具有被设计为使进料流串联化的歧管安排(虚线)。进料通过一个进料入口3在左边进入该***并且通过一个渗余物出口4在右边离开。为了简单起见没有示出渗透物路径。
在一个实施例中，相邻歧管区段之间的并联流动可以通过使用不具有完全钻孔的歧管的歧管区段用于运送进料和渗余物来防止(参见，例如，图3中描绘的歧管)。例如，具有不延伸通过整个歧管区段的第一和第二歧管的歧管区段可以用于防止进料和渗余物分别在相邻歧管区段之间的并联流动以促进模块之间的串联流动路径。典型地，此类歧管区段将包含用于运送渗透物的一个单独的第三歧管，该第三歧管不延伸该区段的整个长度用于将渗透物运送到相邻区段。
在图3中示出的一个替代实施例中，使用密封件或阀门(例如，卫生阀)防止相邻歧管区段之间的并联流动以有助于模块之间的串联流动路径。例如，密封件或阀门可以被放置在运送进料和渗余物的歧管中以阻止液体以并联的方式流动到相邻歧管区段中。当歧管区段是完全钻孔的时使用密封件或阀门来防止并联流动是特别令人希望的，使得第一、第二和第三歧管各自完全延伸通过该歧管区段。
用于布置在歧管中的合适的密封件(例如，机械密封件)包括，但不限于，环(例如，O型环、金属环)、模塑件、包装、密封剂以及垫片。优选地，该密封件是一个垫片，例如像，封闭开口的垫片或具有的长度足以封闭该开口与歧管中的第一通道之间的任何死体积的垫片。优选地，该垫片是柔性的并且卫生的(例如，垫片是不脱落的、可清洁的、可消毒的、并且具有低可浸出物)。该垫片可以包括一种弹性体材料或金属(例如，金属箔)。一种示例性垫片是来自俄亥俄州黎巴嫩(Lebanon,OH)Newman Gasket公司的零件#A84MP-G。
使用阀门代替密封件通过当打开阀门时允许歧管区段之间的并联流动，以及当关闭阀门时允许串联流动，提供了更大的操作灵活性。在歧管中使用的合适的阀门包括，例如，夹管阀(例如，隔膜阀)。优选地，该阀门是低剪切且卫生的(例如，相容的、无毒的、可消毒的、不脱落的)。如在此所用，“卫生阀”是无论该阀门是打开还是关闭都可以保持无菌连接的一种阀门。典型地，卫生阀将是相容的、无毒的、可消毒的和不脱落的。
可以在此处描述的方法中使用的歧管区段的实例在美国专利号5,147,542中披露，其内容通过引用结合在此。
在每个过滤模块中的歧管区段还流体连接到一个或多个TFF盒(例如，一个或多个单独的TFF盒、包装在单个盒夹具中的一个或多个TFF盒)。例如，该歧管区段可以通过以下各项流体连接到TFF盒：一个流动通道，该流动通道从该歧管区段中的第一或进料歧管延伸穿过该多个TFF盒，以及一个渗余物流动通道，该渗余物流动通道延伸穿过该多个TFF盒回到该歧管区段中的第二或渗余物通道。
这些TFF盒可以被定位(例如，堆叠)在该歧管区段的一个或两个面上。典型地，对于每过滤模块总计约20m2的面积，每个过滤模块在该歧管区段的每个面上可以容纳最高达约10m2的过滤膜面积。因此，在一些实施例中，过滤模块的总过滤面积是约20m2或更少，例如像，约10m2、约5m2、约2m2、约1m2、约0.5m2或约0.1m2的过滤膜面积。因此，可以被堆叠在该歧管区段的每一侧上的盒的数目取决于具体盒的膜面积(参见，例如，表1)。优选地，在SPTFF***中的过滤模块各自含有相同数目和安排的TFF盒。
表1.适合于在此描述的SPTFF和TFF***的具体EMD密理博(Millipore)TFF盒的示例性数目
在一个实施例中，这些TFF盒(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个TFF盒)位于该歧管区段的两个面上。在另一个实施例中，这些TFF盒(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个TFF盒)位于该歧管区段的仅一个面上。当TFF盒位于一个歧管区段的两个面上时，在该歧管区段的每个面上的TFF盒的数目可以不同或相同。优选地，在该歧管区段的每个面上的TFF盒的总数目是相同的。
在SPTFF方法中使用的盒可以被配置为串联、并联或以两种方式处理。串联处理可以通过以较低进料流速运行增加质量传递来提高转化率。虽然串联处理这些盒可以改进SPTFF性能和产品回收率，对于使用液体冲洗SPTFF组件以去除防腐剂或储存溶液、测量渗透性、平衡这些膜、清洁这些膜、或制备用于储存的膜，并联处理经常是优选的，特别是因为串联处理需要附加的时间和材料(例如，水、缓冲液、清洁溶液、储存溶液)，与并联处理相比这增加了总运行成本。
在此处描述的方法中，在过滤模块中的TFF盒典型地被配置为用于并联处理(例如，这些盒没有分流板)。然而，在一些实施例中，TFF盒可以被配置为用于串联处理(例如，使用分流板)。例如，图4是描绘了包括分流板1的一种SPTFF***中的单个层级的顶视图的图。包括一个进料入口3的中心歧管区段/区块6流体连接到在该区块的两侧/面中的每一个上的三个TFF盒2。在每一侧上的第一和第二、以及第二和第三盒2之间的分流板1确保穿过这些盒的串联流动路径。在每一侧上的第三盒后的端板7包含渗余物出口4。箭头示出了穿过该***的流动路径的方向。虚线示出了用于进料和渗余物流动的导管的位置。
在其他实施例中，这些TFF盒可以被配置为用于以并联模式和以串联模式运行。例如，一个或多个阀门(例如，卫生阀)可以被放置在TFF盒之间的进料和渗余物通道上以可逆地停止相邻盒之间的流动，从而允许当打开这些阀时这些盒并联处理，或当关闭这些阀时这些盒串联处理。例如，这些阀门可以直接附接到这些盒或放置在相邻盒之间的管件或管路上。
图5描绘了通过用于进料和渗余物的流动通道8流体连接的三个TFF盒2。一个第一阀9位于底部盒和中间盒之间的流动通道8上，以及一个第二阀9位于中间盒和顶部盒之间的流动通道上。无阀短管件10也被放置在进料和渗余物流动通道8上，以及在这些盒之间的渗透物流动通道11上。进料通过一个进料入口3进入这些盒并且通过一个渗余物出口4离开这些盒。打开图中的这些阀9以允许这些盒2的并联处理(例如，用于冲洗或清洁组件)。当这些阀9都关闭时，串联处理这些盒2(例如，用于产品处理和回收)。
一般而言，短管件是一种具有卫生端的开口导管，该导管将渗余物通道从一个过程夹具连接到下一个过程夹具的进料通道，或连接相邻过程夹具的渗透物通道。优选地，该短管件的长度被选择为匹配卫生阀的长度，所以该组件具有平衡的高度。在图6中描绘了一种示例性短管件。图6中的短管件包括能够充当流体导管的开口圆柱体，该流体导管具有位于每一端上的法兰。
在另外的实施例中，该SPTFF***可以包括具有被配置为并联处理的盒的一个或多个过滤模块，以及具有被配置为串联处理的盒的一个或多个过滤模块(例如，使用阀门、垫片或分流板)。优选地，在该SPTFF***中具有被配置为并联处理的盒的过滤模块优于具有被配置为串联处理的盒的过滤模块。在一个具体实施例中，在SPTFF***中所有的过滤模块具有被配置为并联处理的盒，除了最后一个、或最终过滤模块，其具有安排为串联处理的盒(例如，使用分流板)(参见，例如，图4)。
对于在此描述的方法有用的示例性TFF盒包括，但不限于，由EMD密理博公司(比勒利卡，马萨诸塞州)供应的TFF盒，例如像，具有BiomaxTM膜、UltracelTM膜或膜的盒(例如，2盒、2Mini盒、2Maxi盒、3盒)。可以在此处描述的方法中使用的TFF盒的其他实例包括，例如，CentrasetteTM盒和CadenceTM一次性使用盒(纽约华盛顿港的颇尔公司(Pall Corporation,Port Washington,NY)、KvickTMFlow盒(新泽西州皮斯卡塔韦通用电气医疗生物科学公司(GE HealthcareBio-Sciences,Piscataway,NJ))和盒(纽约波西米亚赛多利斯公司(SartoriusAG,Bohemia,NY))。
端板或盒夹具通常用来夹持、或密封过滤模块中的TFF盒。端板和盒夹具可以被装配为与特定盒使用。适合于在此处描述的方法中采用的SPTFF***中使用的可商购的端板和盒夹具的实例包括，但不限于，盒夹具(马萨诸塞州比勒利卡EMD密理博公司)，例如像，2迷你夹具、丙烯酸夹具、不锈钢夹具、工业规模夹具。其他合适的盒夹具包括，但不限于，CentramateTMTFF膜盒夹具、CentrasetteTMTFF膜盒夹具、MaximateTMTFF膜盒夹具和MaxisetteTMTFF膜盒夹具(纽约华盛顿港颇尔公司)。在一些实施例中，现有的盒夹具(例如，盒夹具(EMD密理博公司))可以被改变为在此处描述的SPTFF***中起作用以用于本发明的方法中。
优选地，在该SPTFF***中的过滤模块是堆叠的(例如，呈竖直堆叠)以形成多个层级，其中每个层级包含单个过滤模块。例如，该***可以包含约2、3、4、5或更多个堆叠的过滤模块。在工业规模(例如，使用盒(EMD密理博公司))上，该SPTFF***典型地含有约5个堆叠的过滤模块(例如，5层级***)，其中每个过滤模块优选地具有每模块约20m2的有效过滤区域。
图7是示出了由于歧管区段6中的歧管(作为圆筒示出)安排的结果，具有串联处理的三个竖直堆叠的过滤模块5的一种SPTFF***的等轴视图的图。粗黑色圆圈示出了流体进入或离开歧管的点。示出三个并联的TFF盒2从这三个过滤模块5中的每一个中的每个歧管区段6的左侧伸出并且由端板7保持在恰当的位置。进料溶液从进料容器12通过底部模块5的歧管区段6上的进料入口3被泵送进入该SPTFF***。渗余物和渗透物在被收集在用于渗余物14和渗透物15的容器中之前分别通过顶部模块5的歧管区段6上的渗余物出口4和渗透物出口13离开该***。箭头指示流动路径的方向(虚线)，其是并联穿过每个模块中的盒并且串联穿过这些歧管区段。
在此处描述的方法中使用的SPTFF***还典型地包含一个进料入口和一个渗余物出口。一般来说，该进料入口被放置在该SPTFF***中的第一过滤模块上，并且在一端连接到一个连接到进料槽的导管(例如，管路、管道)，并且在另一端连接到在该第一模块中的歧管区段的第一歧管以接收进料进入该***。该渗余物出口典型地放置在该SPTFF***中的最后一个或最终过滤模块上，并且在一端连接到在最后一个模块中的歧管区段的第二歧管并且在另一端连接到一个导管(例如，管路、通道)，该导管被连接到一个渗余物容器。
对于进行在此描述的方法有用的SPTFF***可以进一步包含对于进行SPTFF过程有用的一个或多个附加的部件，包括，但不限于以下各项(其实例是本领域中已知的)：一个或多个采样端口、T-管线(例如，用于在线缓冲液添加)、压力传感器、用于压力传感器的隔膜、指示在该***中的任何阀是打开还是关闭的阀传感器、以及流量计。在一个具体实施例中，该SPTFF***在该***中的一个或多个位置处包含一个采样端口(例如，卫生采样端口)。例如，在渗余物管线、渗透物管线、或两者的末端可以包括采样端口。典型地，采样端口将被定位在过滤模块中的歧管区段上。在一个实施例中，该SPTFF***没有分流板。
在一些实施例中，该SPTFF***的一个或多个部件可以是一次性的。一次性TFF***部件是熟知的并且是可商购的。一次性部件典型地是由一次性材料(例如，塑料、橡胶、金属)，优选塑料制成的。用于SPTFF组件的示例性一次性部件包括，但不限于，用于TFF的FlexReady解决方案的组件的部件(EMD密理博公司，比勒利卡，马萨诸塞州)。用于SPTFF组件的其他一次性部件包括，例如，AllegroTMTFF组件的部件(纽约华盛顿港颇尔公司)。
具有渗余物的再循环的本发明的TFF***
与其中液体进料一次穿过***的本发明的SPTFF***相比，本发明的TFF***通过将渗余物的至少一部分再循环回到进料来运行。因此，本发明的一个实施例涉及一种过滤液体进料的方法，该方法包括使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)***，将来自该***的渗透物和渗余物的一部分回收在单独的容器中而不再循环通过该TFF***，并且使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF***至少一次。在整个过滤方法的操作过程中或在该过滤方法的操作过程中的某些时刻再循环渗余物。例如，在启动过程中再循环渗余物的全部或一部分提供了一种方法，通过该方法确保该***已经达到平衡并且在将渗余物收集到产物容器中之前它已经达到所希望的浓度。还提供了在处理过程中响应于***扰动的一种方便的方式以便提供一种更稳健的方法。再循环的渗余物分数可以经由泵或控制阀的调节来调整，作为一种方式来调谐该***以便确保每次运行时进入产物收集容器的一致的渗余物浓度和/或一致的渗余物流速，即使原料蛋白质浓度、新膜渗透性、膜污染、膜渗透性、或膜质量传递或压降在批次之间不同。在其中后续操作的成功依赖于先前操作的输出的连续处理的背景下，这个策略具有特别益处。渗余物的再循环可以通过增加的错流速度来改进清洁效力并且通过再循环减少清洁溶液。在涉及再循环的本发明的TFF方法中采用的TFF***附加地包括用于使渗余物再循环通过该***的全部或一部分的至少一个泵或控制阀以及至少一个用于再循环(例如，运送)渗余物的导管。
典型地，在一次穿过后收集至少约50％的渗余物，同时再循环该渗余物的剩余部分。优选地，在第一次穿过该TFF***后再循环约10％或更少(例如，约0.5％、约1％、约2％、约5％、约10％)的渗余物。
可以使用，例如，一个泵或阀门来控制再循环的渗余物的量。可以使用流量计来提供对于该泵或阀门的工艺值以控制再循环的渗余物的量。优选地，该阀门或泵和/或流量计被定位在渗余物出口或运送渗余物离开该***进入渗余物容器的流动管线上。
正在再循环的渗余物可以返回到该TFF***中或之前的任何上游位置。在一个实施例中，该渗余物被再循环到进料槽。在另一个实施例中，该渗余物被再循环到在该TFF***上的进料入口之前的进料泵附近的进料管线。
在图8中示出了被配置用于再循环渗余物的一个示例TFF***，其中串联安排的过滤模块5的数目可以不同，这取决于***设计。进料通过一个进料入口3在左边进入该***并且渗余物的一部分通过再循环管线16再循环回到进料。渗余物和渗透物通过渗余物出口4和渗透物出口13离开该***。在一种替代配置(未示出)中，该再循环泵可以在渗余物再循环管线16中。
在此关于SPTFF描述的***和方法适用于TFF***和方法。
采用渗滤的本发明的SPTFF和TFF***
在一些实施例中，在此描述的方法进一步包括进行渗滤(例如，以去除或降低液体进料中盐或溶剂的浓度、或为了完成缓冲液交换)。在一个优选实施例中，渗滤是通过以下方式进行的：浓缩液体进料(例如，通过SPTFF或TFF)以减少渗滤体积并且然后通过添加渗滤溶液将进料恢复到其起始体积，在本领域中已知为不连续或分批渗滤的一种方法。在另一个实施例中，通过将渗滤溶液添加到渗余物中以增加渗滤体积紧接着浓缩样品以使它恢复到其初始体积进行渗滤。在又另一个实施例中，通过以与从SPTFF或TFF***去除渗透物相同的速率将渗滤溶液添加到未过滤的进料中进行渗滤，本领域中已知为连续的、或恒定体积的渗滤的一种方法。使用本发明的TFF***和方法可以进行连续逆流渗滤。合适的渗滤溶液是熟知的并且包括，例如，水和不同的水性缓冲溶液。
为了进行渗滤，该TFF***可以包括用于渗滤溶液的一个储存器或容器和用于运送渗滤溶液从渗滤溶液容器到液体进料槽的一个或多个导管。
为了避免作为渗滤方法的一部分的浓缩和在线稀释的极端情况(例如>90％)，优选的是将渗滤液注入过滤组件的多个部分中以使渗余物部分中的流量恢复到与初始进料中相同的流量。这要求渗滤液缓冲液添加的速率与渗透物去除的速率相匹配。一个优选方法是使用具有多个泵头的单一泵，这些泵头含有渗滤液添加和渗透物去除流动管线(例如来自Ismatec公司(格拉特布鲁格(Glattbrugg)，瑞士)的蠕动泵)。每个泵头将具有密切匹配的泵送速率，因此这种方法将是平衡的并且维持高效的缓冲液交换。推荐的是通过使用含有最高达24个通道的泵匹配该多个部分中的每一个的流量。渗滤液可以被注射到歧管或分隔板的渗余物端口中。图9示出了具有用于部分渗余物再循环的回路17和用于渗滤(DF)缓冲液的潜在入口点18的三个TFF模块的一种示例性配置。此外，可以引入分段的渗透物歧管(未示出)使得能够逆流渗滤。逆流渗滤是本领域中的一个熟知的概念(参见，例如，H.Lutz，用于生物处理的超滤(Ultrafiltration for Bioprocessing)，2015，第93页)。在一个替代实施例中(在图9中未示出)，渗余物再循环可以返回到进料泵或用于加压进料的其他方法之前的一个点，如引导渗余物再循环至进料槽。
所有专利、公开的申请以及参考文献的有关传授内容都通过引用将其全文进行结合。
虽然本发明参考其示例性实施例已经进行了具体展示和描述，本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所包括的本发明的范围下，可以在其中做出在形式和细节方面的多种改变。

Claims (27)

1.一种过滤液体进料的方法，该方法包括：
a)使一种液体进料以单程模式穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)***，该***包含：
多个堆叠的流体连接的过滤模块，每个过滤模块包含：
单个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管；以及
多个TFF盒，这些盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上，并且流体连接到该歧管区段；
在该***中的第一过滤模块上的一个进料入口；以及
在该***中的最后一个过滤模块上的一个渗余物出口，
该SPTFF***具有一个液体流动路径，该液体流动路径并联穿过每个过滤模块中的盒并且通过将每个歧管区段中的第一歧管联接到一个相邻歧管区段的第二歧管上串联通过相邻过滤模块中的歧管区段，这样使得一个模块的渗余物充当用于下一个模块的进料，除了在该***中的第一过滤模块中的第一歧管被连接到该进料入口并且在该***中的最后一个过滤模块中的第二歧管被连接到该渗余物出口；并且
b)将来自该***的渗余物和渗透物回收在单独的容器中而不再循环通过该SPTFF***，
由此过滤该液体进料。
2.如权利要求1所述的方法，其中在该歧管区段中的第一和第二歧管包含一个密封件或阀门。
3.如权利要求1所述的方法，其中每个过滤模块在该歧管区段的一个或两个面上包含一个或多个TFF盒。
4.如权利要求1所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是20m2、10m2、1m2或0.1m2。
5.如权利要求1所述的方法，其中该至少一个过滤模块进一步包含在这些TFF盒之间的流动通道上的多个阀门，其中当打开这些阀门时这些盒是并联处理的，或当关闭这些阀门时这些盒是串联处理的。
6.如权利要求1所述的方法，进一步包括一个渗滤步骤，其中该渗滤步骤包括浓缩和稀释步骤。
7.如权利要求1所述的方法，其中该SPTFF***进一步包括一个用于渗滤溶液的渗滤储存器和一个用于将渗滤液递送到进料储存器的导管。
8.如权利要求1所述的方法，其中该SPTFF***进一步包括以下各项中的一项或多项：一个或多个采样端口、用于在线缓冲液添加的T-管线、压力传感器、用于压力传感器的隔膜。
9.如权利要求1所述的方法，其中该SPTFF***没有分流板。
10.如权利要求1所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是0.1m2至20m2。
11.如权利要求1所述的方法，其中该单个歧管区段中的歧管贯穿该过滤***具有相同的直径，或者该单个歧管区段中的歧管具有单个歧管区段与单个歧管区段之间的逐渐更小的直径。
12.一种过滤液体进料的方法，该方法包括：
a)使一种液体进料穿过一种切向流过滤(TFF)***，该***包括：
多个堆叠的流体连接的过滤模块，每个过滤模块包含：
单个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管；以及
多个TFF盒，这些盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上，并且流体连接到该歧管区段；
在该***中的第一过滤模块上的一个进料入口；
在该***中的最后一个过滤模块上的一个渗余物出口；
一个再循环回路，该再循环回路用于使渗余物再循环通过该***的全部或一部分；以及
至少一个用于再循环渗余物的导管；
该TFF***具有一个液体流动路径，该液体流动路径并联穿过每个过滤模块中的盒并且通过将每个歧管区段中的第一歧管联接到一个相邻歧管区段的第二歧管上串联通过相邻过滤模块中的歧管区段，这样使得一个模块的渗余物充当用于下一个模块的进料，除了在该***中的第一过滤模块中的第一歧管被连接到该进料入口并且在该***中的最后一个过滤模块中的第二歧管被连接到该渗余物出口；并且
b)将来自该***的渗透物回收在渗透物容器中并将来自该***的渗余物的一部分回收在渗余物容器中而不再循环通过该TFF***；并且
c)使该渗余物的剩余部分再循环通过该TFF***至少一次，
由此过滤该液体进料。
13.如权利要求12所述的方法，其中在第一次穿过该TFF***之后再循环10％或更少的渗余物。
14.如权利要求12所述的方法，其中该TFF***包括一个阀门或流量计，该阀门或流量计被放置在该渗余物出口或运送渗余物从该***到渗余物容器的导管上以控制再循环的渗余物的量。
15.如权利要求12所述的方法，其中使渗余物再循环回到该TFF***中的进料容器或回到该TFF***中的一个进料泵之后的进料管线。
16.如权利要求12所述的方法，其中在该歧管区段中的第一和第二歧管包含一个密封件或阀门。
17.如权利要求12所述的方法，其中每个过滤模块在该歧管区段的一个或两个面上包含一个或多个TFF盒。
18.如权利要求12所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是20m2、10m2、1m2或0.1m2。
19.如权利要求12所述的方法，其中该至少一个过滤模块进一步包含在这些TFF盒之间的流动通道上的多个阀门，其中当打开这些阀门时这些盒是并联处理的，或当关闭这些阀门时这些盒是串联处理的。
20.如权利要求12所述的方法，进一步包括增加一个渗滤步骤，其中该渗滤步骤包括浓缩和稀释步骤。
21.如权利要求12所述的方法，其中该TFF***进一步包括以下各项中的一项或多项：一个或多个采样端口、用于在线缓冲液添加的T-管线、压力传感器、用于压力传感器的隔膜、以及用于渗滤溶液的储存器、以及用于将渗滤液递送到进料储存器的导管。
22.如权利要求12所述的方法，其中该TFF***没有分流板。
23.如权利要求12所述的方法，其中这些过滤模块中的任一个包含不同的过滤面积。
24.如权利要求12所述的方法，其中每个过滤模块的过滤面积是0.1m2至20m2。
25.如权利要求12所述的方法，其中在该SPTFF***中的最后一个过滤模块包括在这些TFF盒之间的分流板。
26.如权利要求12所述的方法，其中SPTFF***包括具有多个泵头的一个渗滤液泵，这些泵头各自含有渗滤液添加和渗透物去除流动管线。
27.一种过滤液体进料的方法，该方法包括：
a)使一种液体进料以单程模式穿过一种单程切向流过滤(SPTFF)***，该***由一个过滤模块组成，该过滤模块包含：
单个歧管区段，该歧管区段包含用于接收并且运送该进料进入该过滤模块的一个第一歧管、用于接收并且运送渗余物离开该过滤模块的一个第二歧管、以及用于接收并且运送渗透物穿过该过滤模块的一个第三歧管；
多个TFF盒，这些盒被堆叠在该歧管区段的一个或两个面上，并且流体连接到该歧管区段；
一个进料入口；以及
一个渗余物出口，
该***具有一个液体流动路径，该液体流动路径并联穿过这些盒并且串联穿过该歧管区段；并且
b)将来自该***的渗余物和渗透物回收在单独的容器中而不再循环通过该SPTFF***，
由此过滤该液体进料。
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