KR101906630B1 - 무스카린 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린 수용체 작용제 효능을 갖는 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반구조식 (I) 화합물의 관한 것으로, 무스카린 수용체 길항제로서 그리고 베타2 아드레날린 수용체 작용제로서 둘 다 작용이 가능하며, 그들의 제조방법, 그들 포함한 약제조성물, 치료용도 및 다른 약제학적 활성성분과의 조합물에 관한 것이다.

Description

무스카린 수용체 길항제 및 베타2 아드레날린 수용체 작용제 효능을 갖는 화합물{Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity}
본 발명은 무스카린 수용체 길항제로서 작용과 베타2 아드레날린 수용체 작용제로서 효능 둘 다를 갖는 일반구조식 (I) 화합물과, 그들의 제조방법, 그들을 포함하는 조성물, 치료용도 및 다른 약제 활성성분과의 조합물에 관한 것이다.
천식(asthma) 및 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD)과 같은 폐질환은 통상 기관지확장제로 치료되었다. 잘 알려진 기관지 확장제 분류에는 살부타몰, 페노테롤, 포모테롤 및 살메테롤과 같은 베타-2 아드레날린 수용체 작용제가 포함된다. 이들 화합물을 일반적으로 흡입하여 투여되었다.
또 다른 잘 알려진 기관지 확장제 분류에는 이프라트로피움과 티오트로피움과 같은 무스카린 수용체 길항제 (항콜린 화합물)가 포함된다. 이들 화합물 역시 전형적으로 흡입하여 투여되었다.
베타-2 작용제와 무스카린 수용체 길항제 모두 흡입 제형이 천식과 COPD 치료시 유용한 제제이고, 이들 제제의 두 분류는 수축된 기도를 이완시키기 위한 그들의 능력으로 인해 증상을 경감시켰다. 이들 약제의 두 분류의 기관지 확장효과는 두 약제의 조합물에 관한 연구를 부가적으로 촉진시킴을 관찰할 수 있었다. 1975년에는, 단일 에어로졸 제제 중 페노테롤과 이프라트로피움과 같은 두 가지 성분을 조합하여 유익한 효과가 있었음을 보여준바 있다.
먼저, 이프라트로피움 브로마이드와 페노테롤의 합제(1980년, 베로듀얼 제품명으로 소개됨), 및 다음 살부타몰과의 합제(1994년, 콤비벤트 제품명으로 소개됨)의 정량(fixed dose)개발이 추진된바 있다.
더욱 최근에는 장시간 작용하는 무스카린 길항제와 장시간 작용하는 베타-2 작용제 둘 다의 유용성이 이들 제제의 조합물의 개발을 촉진시켰다.
예를 들면, WO 00/69468에는 티오트로피움 브로마이드 같은 무스카린 수용체 길항제와, 포모테롤 푸마레이트 또는 살메테롤과 같은 베타-2 아드레날린 수용체 길항제를 포함하는 약제 조성물이 개시되어 있고, WO 2005/115467에는 베타-2 작용제와 M3 무스카린 수용체 길항제로 3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로 [2,2,2]옥탄염을 포함한 조합물이 개시되어 있다.
조합물의 정량 (fixed dose)에 대한 또 다른 발전된 접근으로 무스카린 길항제와 베타-2 작용제 둘 다를 조합한 분자물의 확인이 이루어진바 있다. 실제 베타-2 아드레날린 수용체 작용제와 무스카린 수용체 길항제 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직한데, 이런 두 가지 기능을 갖는 화합물은 단일 분자물의 약물동력을 갖는 한편, 두 개의 독립된 기전을 통한 기관지 확장을 보여줄 수 있기 때문이다.
이와 같은 화합물들이 몇몇 특허출원 중에 기재된바 있는데, 예를 들면, WO 2004/074246, WO 2004/074812, WO 2005/051946, WO 2006/023457, WO 2006/023460, WO 2010/123766 및 WO 2011/048409 등이다.
몇몇 에스텔 또는 티오에스텔 유도체들은 베타-2 아드레날린 수용체 작용제와 무스카린 수용체 길항제 효능 둘 다를 갖으며 게다가, M3 무스카린 수용체에 대한 증가된 친화력 및 장시간 지속하는 기관지 확장 효능을 갖는다는 것이 최근에 확인된바 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 무스카린 수용체 길항제와 베타2 아드레날린 수용체 작용제 둘 다의 효능을 갖는 일반구조식 (I) 화합물과, 그들의 제조방법, 그들을 포함하는 조성물, 치료용도 및 다른 약제 활성 성분과의 조합물에 과한 것으로, 다른 성분으로는 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나제 억제제, IKK2, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조정제, NSAIDs 및 점액 조절제 등 호흡기장애 치료시 사용될 수 있는 물질이다.
특히, 본 발명은 하기 일반구조식 (I) 화합물에 관한 것으로,
Figure 112013110826893-pct00001
여기서,
Q는 하기 구조식 Ql, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q6 군이며,
Figure 112013110826893-pct00002
Z는 H 또는 OH이고;
Y는 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 1 내지 12의 정수이거나 또는 하기 구조식 Y1의 2가군 화합물이고,
Figure 112013110826893-pct00003
여기서, A1 및 A2는, 각 독립적으로, 부재이거나 (C1-C6)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택되고;
B는 부재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 선택되거나 하기 구조식 B1군 화합물이고,
Figure 112013110826893-pct00004
C는 부재이거나 또는 -O-, -OCO-, -C(O)O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -N(R4)-로 이루어진 군에서 선택되거나 다음 구조식 C1-C10 군에 하나이며;
Figure 112013110826893-pct00005
여기서 R4는 H이거나 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
D는 (C1-C12)알킬렌, (C2-C12)알킬렌 및 (C2-C6)알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되고; 임의로 하나 이상의 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있으며;
R은 -H 또는 (C1-C4)알킬이고;
X는 -O- 또는 -S-이며;
R1은 H 또는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 임의로 하나 이상의 (C1-C4)알콕시로 치환될 수 있으며;
R2는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 임의로 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알콕시로 치환될 수 있으며;
R3는 H 또는 -OH, 히드록시(C1-C6)알킬, -N(R5R6) 및 -N(R5)CO(R6)로 이루어진 군에서 선택되고;
R5 와 R6는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
및 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들의 용매화합물에 관한 것이다.
"(C1-C6)알킬"이란 표현은 직쇄 또는 가지쇄 알킬군을 뜻하며, 탄소원자수는1-6이다. 군의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 펜틸, 헥실 등이 속한다.
유사한 방식으로 "(C1-Cx)알킬렌"이란 표현은 2가 군으로, 탄소원자수는 1 내지 x이며, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소프로필렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌, 도데실렌 등이 속한다.
"히드록시(C1-C6)알킬"이란 표현은 히드록실 군으로 치환된 -알킬-을 뜻한다.
"(C2-C6)알케닐"이란 표현은 하나 이상의 2중 결합을 갖은 직선 또는 가지 달린 직쇄 탄소체인을 뜻하며, 여기서 탄소 원자의 수는 2 내지 6이다. 상기 군의 예로는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등이 속한다.
유사한 방식으로 "(C2-Cx)알케닐렌"이란 표현은 2가 군을 뜻하며, 여기서 탄소원자수는 2 내지 x이고, 에테닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 헵테닐렌, 옥테닐렌, 노네닐렌, 데세닐렌, 운데세닐렌, 도데실렌 등이 속한다.
"(C2-C6)알키닐"이란 표현은 직선 또는 가지 달린 탄소체인으로 하나 이상의 3중 결합을 갖으며, 여기서 탄소원자수는 2 내지 6이다. 상기 군의 예로는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 속한다.
유사한 방식으로, "(C2-Cx)알키닐렌"이란 표현은 2가 군을 뜻하며, 여기서 탄소원자수는 2 내지 x이고, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등이 속한다.
"(C1-C6)알콕시"란 표현은 알킬-옥시 (예를 들면, 알콕시)군을 뜻하며, 알킬부분은 위에서 정의한 바와 같다. 상기 군의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 헥소시 등이 속한다.
"(C3-C8)시클로알킬"이란 표현은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이-시클로알리파틱 탄화수소 군을 뜻한다. 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일 등이 속한다.
"(C3-C8)헤테로시클로알킬"이란 표현은 (C3-C8)시클로알킬 군을 뜻하며, 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 헤테로원자 또는 헤테로아로마틱 군(예를 들면, N, NH, S 또는 O)으로 대체되어 있다. 예로는 퀴누크리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 등이 속한다.
유사한 방식으로, "(C3-C8)시클로알킬렌"과 "(C3-C8)헤테로시클로알킬렌"이란 표현은 2가군을 갖으며, 개별적으로, 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-일렌 및 퀴누크리디닐렌, 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일렌 및 아조니아바이시클로[2.2.2]옥타닐렌이 속한다.
"아릴"이란 표현은 모노, 바이- 또는 트리시클릭 고리구조로, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15개의 고리원자를 갖으며, 적어도 하나의 고리는 방향성이다.
"헤테로아릴"이란 표현은 모노, 바이- 또는 트리-시클릭 고리구조로, 5 내지 20, 바람직하게는 5 내지 15 개의 고리원자를 갖으며, 적어도 하나의 고리는 방향성이고, 적어도 하나의 탄소 고리원자는 헤테로원자 또는 헤테로방향성군(예를 들면, N, NH, S 또는 O)이다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 모노시클릭 고리구조 화합물의 예로는, 예를 들면, 티오펜, 벤젠, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 이소사졸, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 이미다졸리딘, 퓨란 라디칼 등이 포함된다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 바이시클릭 고리구조 화합물의 예로는, 예를 들면, 나프탈렌, 바이페닐렌, 퓨린, 프테리딘, 벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 디히드로벤조 디옥신, 디히드로벤조 디옥세핀, 벤조 옥사진 라디칼 등이 속한다.
적당한 아릴 또는 헤테로아릴 트리시클릭 고리구조 화합물의 예로는, 플루오렌 라디칼과 함께 상술한 헤테로 바이시클릭 고리구조 화합물의 벤조 고리가 응축된 유도체가 포함된다.
유사한 방식으로, "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"이란 표현은 2가군을 뜻하며, 페닐렌과 티에닐렌이 포함된다.
"아릴(C1-C6)알킬", "헤테로(C1-C6)알킬" 및 "(C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬"이란 표현은 "(C1-C6)알킬"과 관련이 있으며, 개별적으로 위에서 정의된 바와 같은 하나 또는 2 이상의 헤테로아릴 또는 (C3-C8)시클로알킬 군으로 치환될 수 있다.
아릴(C1-C6)알킬의 예로는 벤질, 트리페닐메틸 등이 포함된다.
염기성 아미노군이 구조식 (I) 화합물 중에 존재할 때는 생리학적으로 허용가능한 음이온으로 존재하는데, 클로라이드, 브로마이드, 플루오라이드, 아이오다이드, 트리플루오로아세테이트, 포메이트, 설페이트, 포스페이트, 메탄설폰네이트, 나이트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 옥살레이트, 석신네이트, 벤조에이트 및 p-톨루엔설포네이트 중에서 선택되며, 존재될 수 있다. 마찬가지로, COOH 군과 같은 산성군의 존재하 대응하는 생리학적 양이온 염이 좋은데, 예를 들면, 알카리, 알카리 토금속 이온 또는 암모늄 염이 포함된다.
일반구조식 (I) 화합물은 비대칭 센터를 포함하고 있음이 분명하다. 따라서, 본 발명에는 또한 광학 스테레오이성체(stereoisomers), 디아스테레오이성체(diastereoisomers) 및 그들의 혼합물(mixtures thereof)이 여러 비율로 포함된다.
특히, R1, R2 및 R3 군에 연결된 탄소 원자는, 키랄 센터가 존재하며, 전술한 바와 같은 R1, R2 및 R3 정의에 따른다.
첫번째 바람직한 태양에서, 키랄 센터의 절대 배위는 (R)이다.
또 다른 태양에서 바람직한 배위는 (S)이다.
바람직한 태양에서, 본 발명에 기재된 일반구조식 (I) 화합물은 디아스테레오이성체의 혼합물로서 존재한다.
또 다른 태양에서, 일반구조식 (I) 화합물 중 Z가 -OH 일 때, Q와 Z에 연결된 탄소 원자가 키랄 센터이고, 여기서 (R)이 바람직한 배위이다.
화합물 중 첫번째로 바람직한 군은 구조식 (I) 화합물군에서, R1이 수소(H) 또는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되며; R2는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R3는 수소(H) 또는 -OH, 히드록시(C1-C6)알킬, -N(R5R6) 및 -N(R5)CO(R6)로 이루어진 군에서 선택되며; X는 -O- 또는 -S-이고; R은 수소(-H) 또는 (C1-C4)알킬이며; Y, Z 및 Q는 위에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
이런 류에서 더욱 바람직한 구조식 (I) 화합물은, R1이 수소(H) 또는 시클로부틸,시클로펜틸, 페닐, 벤질, 시클로헵틸, 티에닐 및 시클로헥실로 이루어진 군에서 선택되고; R2는 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 트리페닐메틸, 클로로페닐, 메톡시페닐 및 플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택되며; R3는 수소(H) 또는 -OH, -NH2, -CH2OH, -NHCOCH3로 이루어진 군에서 선택되고; X는 -O-이며; R은 수소(H) 또는 -CH3인 화합물이다.
일반구조식 (I) 화합물 중 두번째로 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, X 및 R 은 위에서 정의된 바와 같은 화합물이고; Y는 -(CH2)n- 이며, n은 1 내지 12의 정수이고 또는 구조식 Y1 화합물 군으로,
Figure 112013110826893-pct00006
여기서,
A1과 A2는, 각 독립적으로, 부재이거나 또는 (C1-C6)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌 및 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로 이루어진 군에서 선택되며;
B는 부재 또는 (C3-C8)시클로알킬렌, (C3-C8)헤테로시클로알킬렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로 이루어진 군에서 선택되고 또는 구조식 B1군의 화합물이고;
Figure 112013110826893-pct00007
C는 부재 또는 -O-, -OCO-, -C(O)O-, -S-, -N(R4)-로 이루어진 군에서 선택되거나 다음의 C1-C10 군 화합물 중의 하나이며,
Figure 112013110826893-pct00008
여기서, R4는 수소(H)이거나 또는 (C1-C8)알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되고; D는 (C1-C12)알킬렌, (C2-C12)알케닐렌 및 (C2-C6)알키닐렌으로 이루어진 군에서 선택되며, 임의로 하나이상의 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있으며;
Z는 수소(-H) 또는 -OH이고, Q는 구조식 Q1, Q2, Q3, Q4, Q5 또는 Q6군 화합물이다.
Figure 112013110826893-pct00009
이 군중에서, 더욱 바람직한 화합물은, 일반구조식 (I) 화합물 중 Y가 -(CH2)n이고, Z는 OH이며, Q는 구조식 Q1군인,
Figure 112013110826893-pct00010
일반구조식 (IA) 화합물이다.
Figure 112013110826893-pct00011
더욱 바람직한 화합물은, 일반구조식 (IA) 화합물 중 n이 4, 5, 6, 7 또는 8인 화합물이다.
일반구조식 (I) 화합물 중 또 다른 바람직한 화합물 부류는 Y가 구조식 Y1의 2가군 화합물로,
Figure 112013110826893-pct00012
여기서, A1은 (C3-C8)시클로알킬렌이고, B와 C는 부재이고, D는 (C1-C12)알킬렌이며, Z는 OH이고 Q는 구조식 Q1군 화합물이며,
Figure 112013110826893-pct00013
구조식 (IB) 화합물에 따르며, 여기서 (C3-C8)시클로알킬렌을 "cy"로 표기하였다.
Figure 112013110826893-pct00014
일반구조식 (I) 화합물 중 더욱 바람직한 것은 Y가 구조식 Y1의 2가로 화합물로, A1은 피페리닐이고, D는 헥실렌이며, Z는 OH이고, Q는 구조식 Ql로 화합물이다.
Figure 112013110826893-pct00015
또 다른 바람직한 부류로는 일반구조식 (I) 화합물 중 Y가 -(CH2)n이고, Z는 수소(H)이며, Q는 구조식 Q3군 화합물로,
Figure 112013110826893-pct00016
일반구조식 (IC) 화합물이다.
Figure 112013110826893-pct00017
더욱 바람직한 것은 일반 구조식 (IC) 화합물 중 n이 8인 화합물이다.
구조식 (I) 화합물에 대한 위에 기재된 모든 바람직한 군이나 태양은 서로 조합될 수 있으며, 구조식 (IA), (IB) 및 (IC) 화합물에 그대로 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와 구조식 (I) 화합물의 단독 또는 조합물 또는 혼합물 제형인 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 약제 제조용 구조식 (I) 화합물의 용도를 제공한다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 기관지 폐쇄나 염증질환, 바람직하게는 천식 또는 만성기관지염 또는 만성폐쇄성 폐질환 (COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 구조식 (I) 화합물의 용도를 제공한다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 기관지 폐쇄나 염증질환, 바람직하게는 천식 또는 만성기관지염 또는 만성폐쇄 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 구조식 (I) 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가적으로, 기관지 폐쇄 또는 염증질환, 바람직하게는 천식 또는 만성기관지염 또는 만성폐쇄 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 일반구조식 (I) 화합물의 치료학적으로 유용한 량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다. 본 발명은 또한 흡입투여가 적절한 약제 조성물을 제공한다. 흡입할 수 있는 제제에는 흡입용 분말, 추진체 포함 측정 에어로졸 또는 추진체 없는 흡입용 제제가 포함된다.
본 발명은 또한, 구조식 (I) 화합물을 포함하는 단일 또는 다용량 건조분말 흡입기, 용량측정 흡입기 및 연무분무기인 장치에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 구조식 (I) 화합물 단독 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제와의 조합물 또는 혼합물의 약제학적 조성물과, 일반구조식 (I) 화합물을 포함하는 단일- 또는 다-용량 건조분말 흡입기, 용량측정흡입기 및 연무분무기인 장치로 이루어진 킷트(kit)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반구조식 (I) 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 중간체 7 화합물을 중간체 6 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure 112013110826893-pct00018
Figure 112013110826893-pct00019
여기서, R1, R2 및 R3는 위에서 제시된 바와 같다.
본 발명은 또한 일반구조식 (I) 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 구조식 7 화합물을 일반구조식 8 화합물로 알킬화시켜 제조한다.
Figure 112013110826893-pct00020
여기서, LG는 아민과 반응시키기에 적당한 이탈군이다.
특이한 태양에 따르면, 본 발명은 하기 기재된 화합물을 제공한다.
Figure 112013110826893-pct00021
Figure 112013110826893-pct00022
Figure 112013110826893-pct00023
Figure 112013110826893-pct00024
본 발명의 화합물은 다음의 공지된 일반적인 방법과 공정을 사용하거나 이 분야에서 쉽게 알려진 유용한 다른 방법을 사용하여 유용한 출발물질로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 특별한 태양이 여기서 기재되고 나타나있다 하여도, 본 발명의 모든 태양이나 관점에서 여기에 기재된 방법을 사용하거나 다른 알려진 방법 시약 및 출발물질을 사용하여 제조될 수 있음은 이 분야에 숙련자에게는 알려진 사실이다.
또한, 전형적이거나 바람직한 방법 조건(즉, 반응온도, 시간, 반응물의 몰비율, 용매, 압력 등)은 기재되어 있을지라도 다른 방법조건 또한 다른 지시가 없는한 사용될 수 있다. 최적 반응조건이 특별한 사용된 반응물 또는 용매에 의존을 보일지라도, 이런 조건은 통상적인 최적 절차로 이 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정될 것이다.
일반구조식 (I) 화합물은 다음과 같은 반응시킴에 따라 제조될 수 있으며, "Bn"은 "벤질"기를 뜻한다.
Figure 112013110826893-pct00025
Figure 112013110826893-pct00026
구조식 (I) 화합물을 제조하는 일반적인 방법.
일반구조식 (I) 화합물은 스킴 중에 나타난 방법이나 몇몇 상이한 방법으로 제조될 수 있으며, 일반구조식 (I) 화합물의 제조를 위한 실시예에서 적용되는데, 여기서 Y가 구조식 Y1 군이고, 여기서 A1은 (C1-C6)알킬렌이며, A2, B와 C는 부재이고, D는 (C1-C6)알킬렌의 경우이다. 이는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 유사한 절차가 일반구조식 (I) 화합물의 제조에 사용될 수 있으며, 여기서 A1, A2, B, C 및 D는 유기화합물의 특이반응성분의 도입에 대한 문헌에 기재된 잘 알려진 방법을 적용하여 위에서 기재된 의미를 갖는다.
일반구조식 VII 화합물은 A1이 옥소로 치환된 (C1-C6)알킬렌, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클로알킬렌인 화합물로, 시클릭 아세탈로 보호된 아세톤이나 케톤으로 유도된다. 이 시클릭 아세탈 보호군은 일반구조식 VIII 화합물로 유도되어 제거될 수 있다. 이 경우 A1은 부재이고, B는 시클로알킬렌, 헤테로시클로알킬렌 또는 구조식 B1 군으로, 그대로이거나 보호된 카보닐 반응성분은 군 B로 고려되어야 한다.
일반구조식 (I) 화합물의 합성은, 이미 기재되어 있는 방법에 부가하여, 잠재적인 반응기능의 보호를 필요로 한다. 이 경우 적합한 보호군의 예와 보호 및 탈보호의 특별한 방법은 T.W. Green 및 P. Wutz의 "Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley-Interscience publication, 1999)에 의하여 기술된 바 있다.
일반구조식 (I) 화합물 중 Y가 -(CH2)9-인 화합물은 구조식 IX 중간체 화합물을 구조식 VIII의 알데히드 화합물 (여기서, R, R1, R2, R3, A1, A2 B, C, D, Z 및 Q는 위에서 제시된 의미를 갖는다)로 환원성 아민화 조건에서 반응시켜 제조한다. 반응은 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란(THF) 또는 디클로로메탄 (DCM)과 같은 용매 중에서 수행된다. 반응진행은 사용된 환원제에 의존한다. 예를 들면, NaBH4는 이민(imine)의 예비형성에 사용되며, 반면 NaBCNH3는 pH = 5에서 사용되며, NaAc3BH는 1 회 반응(one-pot reaction)시 사용될 수 있다. 모든 경우에서 반응은 실온(RT)에서 1 내지 12 시간내 완결된다.
구조식 VIII의 중간체 화합물은 구조식 VI 중간체 화합물을 적당히 보호된 알데히드로 알킬화한 후 탈보호시켜 쉽게 제조될 수 있다. 알킬화 반응은 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 극성비양자성 용매 중, 실온 내지 100 ℃의 온도범위에서 수행하며, 1 내지 24 시간내 완결된다. 관용적인 발열 또는 극초단파 가열은 반응을 활성화시키기 위하여 사용될 수 있다.
변형적으로, 일반구조식 (I) 화합물은 구조식 IX 중간체 화합물을 구조식 XI 화합물로 알킬화시켜 얻을 수 있으며, 이때 이탈기(LG)는 아민과 반응하기 적당한 염소, 불소, 메실, 토실 또는 공지의 이탈기이다. 반응은 DCM, THF, 아세토니트릴 또는 DMF와 같은 용매 중에서 실온 또는 그 이상의 온도에서 수행되며, 유기 또는 무기염기 존재하 0.5 ~ 12 시간에 걸쳐 반응이 완료된다.
구조식 XI 중간체 화합물은 구조식 VIII 화합물로부터 얻어지는데 알데히드 환원을 수행한 후, 얻어진 알콜 화합물을, 톨루엔 설포닐 클로라이드, 메탄 설포닐 클로라이드, CBr4 및 PPh3 또는 SOCl2로 구조식 XI 화합물로 전환시켜 얻는다. 모든 반응은 DCM 또는 THF와 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다. 구조식 XI 중간체 화합물은 구조식 VI 화합물을 구조식 VI 화합물과 구조식 VII 화합물의 알킬화 반응조건과 동일하게 하여 1,9-디브로모노난과 같은 구조식 X의 두 기능 시약으로 알킬화하여 얻을 수 있다.
구조식 VI의 에스텔 중간체 화합물은 산화합물인 IV와 알콜인 II 화합물을 출발물질로하여 에스텔 합성시키고, 얻어진 구조식 V 화합물을 탈보호시켜 쉽게 제조될 수 있다 (참조, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4판, Wiley-Interscience Publication). 에스텔혈성 반응은 산조건하 디시클로헥실카보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-디메틸아미노프로필]카보디이미드 염산(EDC), 2-(lH-벤조트리아졸-l-일)-l,l,3,3,-테트라메틸유로니움 헥사플루오로포스페이트(HBTU)와 같은 산활성화제 존재하 몇몇 상이한 조건하 수행되거나 또는 먼저 산을 SOCl2 또는 옥살릴 클로라이드로 대응하는 아실클로라이드로 전환시킨 후 수행할 수도 있다. 변형적으로, 알콜 II 화합물의 히드록실군은 VIII 화합물에서 중간체 XI 화합물 제조시 기재된 바와 같이 이탈기(LG)로 전환될 수 있으며, 극성 비양자성 용매 (예를 들면, 아세토니트릴 또는 DMF) 중에서 소디움, 포타슘 또는 세슘카보네이트와 같은 염기 존재하 산과 반응시켜 얻는다.
일반구조식 (I) 화합물의 변형적인 제조경로는 아미노 중간체 화합물 VI을 구조식 XIV 화합물로 알킬화시킨 다음 사전에 보호그룹을 제거하는 공정을 거칠 수 있다. 이 알킬화 반응은 구조식 VI 화합물로부터 중간체 화합물 VIII의 제조방법으로 기재된 전형적인 반응 조건하 성취될 수 있다.
구조식 XIV 화합물의 제조는 중간체 XIII 화합물과 1,9-디브로모노난과 같은 두 기능 시약을 반응시켜 성취될 수 있으며 (구조식 VI 화합물로 중간체 VIII 화합물의 제조방법으로 기재된 바와 같음), 다른 동족체의 제조에도 쉽게 확대 수행될 수 있다.
구조식 XIII의 중간체 화합물은 일반구조식 XII의 에폭시드와 벤질 아민을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 잘 수행되었으며, 또는 톨루엔, 디옥산 또는 부탄올과 같은 고비점 용매 중에서 수행되었다. 반응은 온열 또는 극초단파 가열로 순조롭게 진행되었고, 1 내지 24 시간 범위 내에서 80 ~ 120 ℃에서 반응이 완결되었다. 변형적으로 중간체 화합물은, 아민을 알킬 브로미드로 알킬화시키는 이미 전술한 방법과 중간체 XVI 화합물을 알킬화시켜 제조될 수 있다.
일반구조식 XI 및 XVI 중간체 화합물의 합성방법 (여기서, Q는 구조식 Q1군이고, PG1은 페놀성 히드록실 반응성분을 보호된 벤질 군이다)이 미국특허 제2004224982호에 기재되어 있다.
일반구조식 XII 중간체 화합물 중, Q가 구조식 Q1군이고 PG1이 페놀성 히드록실 반응성분을 보호하는 벤질 군인 중간체 XI 화합물로부터, 쉽게 제조될 수 있음이 WO 2008/104781에 기재된 바 있다.
중간체 화합물 IX 중 Q가 구조식 Q1군이고, Z가 OH인 화합물의 제조가 DMF 또는 DMSO와 같은 극성용매 중에서 80 ℃ 또는 그보다 높은 온도에서 중간체 XVI 화합물을 알카리성 아지드 염과 반응시키고, 촉매 수소화 조건하 환원시키거나 또는 PPh3와 같은 다른 환원제를 사용하여 환원시킨 다음 도입된 보호 군을 제거하여 이룰 수 있다.
일반구조식 IV 화합물은 상업적으로 유용하거나 또는, R1 및 R2가 위에서와 같은 의미를 갖으며, R3는 히드록실인 경우, 그들 화합물은 구조식 XX의 적당한 알파-케토 에스텔 화합물을 구조식 XXI의 적당한 그리나드 시약과 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 THF와 같은 비양자성 용매 중 -20 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 수행하며, 일반구조식 IV의 산에 유도되며, 여기서 R1과 R2는 위에서와 같으며, R3는 히드록실 군이다.
일반구조식 XI 및 XVI 중간체 화합물의 합성은, 여기서 Q는 구조식 Q1군이며, PG1은 페놀성 히드록실 반응성분을 보호하는 벤질 군으로, 미국특허 제2004224982호에 기재되어 있다.
일반구조식 XII 중간체 화합물 중, Q가 구조식 Q1군이며 PG1이 페놀성 히드록실 반응성분을 보호하는 벤질 군인 화합물은, 중간체 XI 화합물로부터, 쉽게 제조될 수 있음이 WO 2008/104781에 기재되어 있다.
중간체 화합물 IX의 제조방법으로, 여기서 Q는 구조식 Q1군이고, Z는 OH이며, DMF 또는 DMSO와 같은 극성용매 중 80 ℃ 또는 그 이상의 온도에서 중간체 XVI 화합물과 알칼리성 아지드 염을 반응시키고, 촉매 수소화 반응조건하 또는 PPh3와 같은 환원제를 사용하여 환원시킨 다음, 도입된 보호 군을 제거하여 얻을 수 있다.
일반구조식 IV 화합물은 상업적으로 유용하거나 또는 R1 및 R2가 위에서와 같은 정의를 갖고 R3가 히드록실인 경우, 그들 화합물은 적당한 구조식 XX의 알파-케토 에스텔을 구조식 XXI의 적당한 그리나드 시약으로 반응시켜 제조될 수 있다. 반응은 THF와 같은 비양자성 용매 중 -20 ℃ 내지 더 낮은 온도에서 수행되며, 일반구조식 IV의 산화합물 여기서 R1과 R2는 위에서 정의된 바와 같으며, R3는 히드록실 군으로 유도된다.
본 발명의 화합물의 특징을 확인하기 위하여 사용된 LCMS 방법 A와 B를 다음에 기재하였다:
방법 A ( IS 10 cm, ESCI, 포믹, MeCN )
HPLC 준비
용매 : 0.1 % (V/V) 개미산 함유 아세토니트릴 (Far UV 급)
0.1 % 개미산 함유 물 (고순도, PureLab Option unit)
칼럼 : 페노메넥스 루나 5 μ C18 (2), 100 x 4.6 mm. (플러스 가드 카트리지)
유속 : 2 ml/분
조성 : A : 물/개미산, B : MeCN/개미산
시간 A% B%
0.00 95 5
3.50 5 95
5.50 5 95
5.60 95 5
6.50 95 5
이온화는 전기분사 이온화(electrospray ionisation; ESI) 또는 대기압 화학 이온화(atmospheric-pressure chemical ionization; APCI)임.
HP 또는 물 DAD를 통한 UV 검사
초기 범위 (nm) 210, 종료 범위 (nm) 400, 간격 범위 (nm) 4.0
MS 검사
마이크로매스 ZQ, 단일 4극자 기기.
MS 데이터를 위한 스캔 범위 (m/z)
개시 (m/z) 100
종료 (m/z) 650 또는 필요시 1000
With +ve / -ve 스위치
방법 B ( IS 15 cm, 개미산, 경사, HPLC, CH 3 CN )
HPLC 준비
용매 : 0.1 % (V/V) 개미산 함유 아세토니트릴 (Far UV 급)
0.1 % 개미산 함유 물 (고순도, PureLab Ultra unit)
칼럼 : 슈펠코, 애센티스® 익스프레스 C18 또는 하이크롬 할로 C18, 2.7 ㎛
C18, 150 x 4.6 mm.
유속 : 1 ml/분
성분 : A: 물/개미산 B: MeCN/개미산
시간 A % B %
0.00 96 4
3.00 96 4
9.00 0 100
13.6 0 100
13.7 96 4
15 96 4
기기 : 아질렌튼 1100, 바이너리 펌프, 아질렌트 샘플러 및 아질렌트 DAD 검측기
디요드 정열 검측 : (300 nm, 밴드폭 200 nm; Ref. 450 nm, 밴드폭 100 nm).
본 발명은 구조식 (I) 화합물의 약제학적 조성물을 제공하고자 하는 것으로 1 종이상의 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물 형태이며, 담체의 예로는 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII판, Mack Pub., N.Y., U.S.A.에 기재된 바 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 예를 들면 경구, 코, 비경구(피하, 정맥, 근육, 복강내 및 주입)적으로 환자의 필요에 따라 흡입, 직장, 질, 국소, 국부, 피하 및 안과 투여로 이루어질 수 있다.
여러 고체 경구투여용 제형이 본 발명의 투여를 위한 제제로 사용될 수 있으며, 여기에는 정제, 겔캡슐제, 캡슐제, 캐플레츠, 과립, 로젠즈 및 벌크분말과 같은 고체제형을 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독 또는 여러 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 (설탕, 만니톨, 유당, 전분) 및 공지된 부형제와의 조합형태로 투여될 수 있으며, 부형제에는 현탁화제, 용해제, 완충제, 결합제, 붕해제, 보존제, 색소, 향료, 윤활제 등이 포함된다. 시간조절형 캡슐, 정제 및 겔제제가 또한 본 발명의 화합물 투여시 유리하다.
여러 액체 경구 투여제제가 또한 본 발명의 화합물 투여시 투여될 수 있으며, 여기에는 수용성 및 비수용성 액제, 에멀젼, 현탁제, 시럽, 및 엘릭셔가 포함된다. 이와 같은 투여제제에는 또한 물과 같은 불활성 희석제 및 보존제, 습윤제, 색소, 유화제 및/또는 현탁화제와 같은 부형제를 본 발명의 화합물과 함께 포함한다. 본 발명의 화합물은 주사, 예를 들면 정맥용으로, 등장무균 용액 형태로 주사될 수 있다. 다른 제제역시 가능하다.
본 발명의 직장투여용 좌제가 본 발명 화합물과 코코아버터와 같은 적당한 부형제, 살리실레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
질 투여제제로는 크림, 겔, 페이스트, 폼, 또는 스프레이 형이 있을 수 있고, 활성성분에 부가해서 적당한 담체를 포함할 수 있음은 공지되어 있다.
국소투여용 약제학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코로 투여하기 적당한 크림, 연고, 리니멘트, 로션, 유제, 현탁액, 겔, 용액, 페이스트, 분말, 스프레이, 및 드롭 제형이 있을 수 있다. 국소투여에는 경피패치와 같은 수단을 통한 경피투여를 또한 포함한다.
기관지 기도질환의 치료를 위해서는 본 발명의 화합물은 흡입하여 투여하는 것이 바람직하다.
흡입제제로는 흡입분말, 추진체 포함한 측정용 에어로솔 또는 추진체가 없는 흡입제형을 포함한다.
건조분말로서 투여를 위해서는 단일- 또는 다-용량 흡입기로 전부터 알려진 것이 이용될 수 있다. 그런 경우, 분말은 젤라틴, 프라스틱 또는 다른 캡슐, 카트리지 또는 브리스터 포장 또는 보존체 중에 충진될 수 있다.
희석제나 담체는 본 발명의 화합물에 일반적으로 비독성이고 화학적으로 불활성으로 호흡분획물 중에 적당히 포함될 수 있는 유당 또는 부가제가 본 발명의 분말형 화합물에 첨가될 수 있다.
히드록플루오로알칸과 같은 추진체 가스를 포함하는 에어로솔은 본 발명의 화합물을 용액 또는 현탁액 형으로 포함될 수 있다. 추진체-유도제형은 또한 보충-용매, 안정제 및 임의의 다른 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 추진체가 없는 흡입제형은 수성, 알콜성 또는 수화알콜 배지 중에 용액 또는 현탁액 형태로 존재하며, 이들 제제는 선행기술로 알려진 젯트 또는 초단파 분무기 또는 레스피맷(Respimat®)과 같은 연무분무기를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 활성 성분 단독 또는 호흡기 질환치료에 흔히 사용되는 다른 약제학적 활성성분과 조합하여 투여할 수 있으며, 이들 조합가능한 약제로는 코르티코스테로이드, P38 MAP 키나제 억제제, IKK2, HNE 억제제, PDE4 억제제, 류코트리엔 조정제, NSAIDs 및 점액 조절제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용량은, 치료해야될 특수질환, 증상의 심각, 투여경로, 용량간격의 빈도, 사용된 특수화합물, 효과, 독성 프로파일 및 화합물의 약물동력을 포함한 여러 인자에 의존될 것이다.
유리하기로는 구조식 (I) 화합물을, 예를 들면 0.001 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg/일 사이의 용량으로 투여할 수 있다.
구조식 (I) 화합물을 흡입경로로 투여시에는 0.001 내지 500 mg/일, 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/일 사이의 용량으로 투여할 수 있다.
구조식 (I) 화합물은 예를 들면 천식, 만성기관지염, 만성폐쇄 폐질환(COPD), 기관지 과민, 기침, 폐기종 또는 비염과 같은 기관지폐쇄 또는 염증질환과; 요실금, 폴라키유리아, 방광연축, 만성방광염 및 과다활동성 방광과 같은 비뇨기계 장애; 장 증후군, 연축결장염, 게실염, 소화성 궤양, 위장관 운동성 또는 위산분비와 같은 위장관 장애; 구갈; 동공확대, 심계항진; 미주신경에서 유발된 공동 서맥(sinus bradycardia)과 같은 눈 간섭 심혈관 장애의 예방 및 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예를 들어 더욱 서술하고자 한다.
본 발명에 따른 구조식 (I) 화합물은 무스카린 수용체 길항제와 베타-2 아드레날린 수용체 작용제 둘 다의 작용을 갖는 화합물이다.
일반구조식 (I)의 목적화합물의 합성용 중간체 화합물을 하기 기재된 제법을 통하여 얻었다.
중간체 화합물 1의 제조
9-브로모노나날
Figure 112013110826893-pct00027
디클로로메탄 (250 mL) 중에 현탁시킨 피리디늄 클로로크로메이트 (38.7 g, 180 mmol)과 실리카 60A (39 g, 입자크기 35-70 미크론)를 실온에서 45 분간 저어주었다. 9-브로모노나놀 (26.7 g, 120 mmol)을 한 부분에 첨가하고, 현탁액을 실온에서 18 시간 저어주었다. 반응혼합물을 세라이트 칼럼을 통하여 여과한 다음 얻어진 여액을 진공하 농축시켜 표제화합물을 얻었다 (28.0 g, >100 %).
얻은 물질은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00028
중간체 화합물 2의 제조
2-(8- 브로모옥틸 )-l,3- 디옥소란
Figure 112013110826893-pct00029
9-브로모노나날 (28.0 g, 120 mmol), 에틸렌 글리콜 (33.6 mL, 600 mmol) 및 피라-톨루엔설폰산 (2.7 g, 13 mmol)을 톨루엔 (210 mL)에 용해시키고 환류 온도에서 20 시간 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수용성 소디움 바이카보네이트 용액 (300 mL)로 반응을 중지시켰다. 얻은 혼합물을 디에틸에텔로 (x 2) 추출하였다. 유기추출물을 모으고 포화 수용성 소디움 바이카보네이트 용액, 물 및 소금물 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (마그네슘 설페이트), 여과한 다음 감압하 증발시켜 표제화합물을 얻었다 (25.2 g, 79 %).
Figure 112013110826893-pct00030
모든 다른 1,3-디옥소란 화합물 (예를 들면, 2-(7-브로모헵틸)-l,3-디옥소란; 2-(6-브로모헥실)- 1,3-디옥소란; 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥소란 및 2-(4-브로모부틸)-l,3-디옥소란)이 동일한 방법으로 제조되었다.
중간체 화합물 3의 제조
8-(벤질옥시)-5-(2-브로모아세틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112013110826893-pct00031
무수 THF (240 mL)와 무수 메탄올 (165 mL)에 용해시킨 5-아세틸-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (19.4 g, 66.4 mmol) 현탁액에, 무수 THF (130 mL)에 용해시킨 테트라-n-부틸암모늄 트리브로미드 (54.5 g, 113.0 mmol) 용액을 1.5 시간 방울방울 적가하였다. 얻은 용액을 가열 없이 감압하 농축시키기 전 밤새 실온에서 저어주었다. 잔사를 메탄올 (200 mL)에 다시 용해시켰다. 포화 수용성 암모늄 클로라이드 용액 (390 mL)을 얼음 냉각시키며 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 여과하였고, 고체를 물로 세척하였고 진공하 건조시켰다. 고체를 디클로로메탄과 메탄올 (1:1 v/v, 100 mL) 중에 90 분간 현탁시켰다. 고체를 여과하여 모으고, 디클로로메탄으로 세척한 다음, 공기로 건조하여 표제화합물을 얻었다 (18.0 g, 73 %).
Figure 112013110826893-pct00032
중간체 화합물 4의 제조
(R)-8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모 -l- 히드록시에틸 )퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112013110826893-pct00033
8-(벤질옥시)-5-(2-브로모아세틸)퀴놀린-2(1H)-온 (26.0 g, 69.9 mmol)과 (R)-3,3-디페닐-1-메틸테트라히드로-3H-피롤로[1,2c][1,3,2]옥사자보롤 (21.3 g, 76.8 mmol)을 톨루엔 (x 3)으로 공비시킨 다음 질소기류하 무수 THF (400 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 -20 ℃로 냉각시키고 (외부온도), 보존 디메틸 설파이드 콤플렉스 용액 (45.4 mL, 90.8 mmol, THF 중에 2.0 M)을 3 시간에 걸쳐 시린지 펌프로 첨가시켰다. 완전한 부가 후 반응혼합물을 메탄올 (25 mL)로 반응을 중지시키기 전 한 시간 저어주었다. 반응을 실온까지 20 분 이상 가열시켰다. 혼합물을 진공하 농축시켰고, 잔사를 수용성 염산 (500 mL, 1 M 용액)중에 현탁시킨다음, 실온에서 18 시간 동안 저어주었다. 이후 고체를 여과하여 모으고, 물로 (x 3) 세척하였다. 고체를 부분적으로 에틸 아세테이트 중에 용해시키고 2 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 잔류고체를 핫여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 표제화합물을 얻었다. 더운 에틸 아세테이트 중에서 모은 고체를 다시 부분적으로 에틸 아세테이트에 용해시키고 환류 온도에서 2 시간 가열시킨 다음 여과하여 순수한 제품이 포함된 여액을 얻었다. 모은 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에텔로 재결정하여 표제화합물을 얻었다 (20.0 g, 76 %).
Figure 112013110826893-pct00034
중간체 화합물 5의 제조
(R)-8-( 벤질옥시 )-5-(2- 브로모 -1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112013110826893-pct00035
2,6-루티딘 (6.9 mL, 59.5 mmol)을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시킨 (R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (10.1 g, 27.0 mmol) 용액에 0 ℃에서 첨가시켰다. 반응혼합물을 5 분간 저어준 다음 tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (13.0 mL, 56.8 mmol)을 15 분간 방울방울 첨가시켰다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 저어준 다음, 실온에서 밤새 저어주었다. 이후 반응을 포화 수용성 소디움 바이카보네이트 용액으로 중지시키고, 디클로로메탄으로 (x 3) 추출하였다. 모은 유기추출물을 건조시킨다음 (마그네슘 설페이트), 여과하고 감압하 농축시켰다. 이소-헥산 (500 mL)을 조원료에 첨가하고 얻은 고체를 여과하여 모았다. 고체를 에틸 아세테이트와 석유 에텔 (40:60)로 재결정시켜 표제화합물을 얻었다 (11.3 g, 85 %).
Figure 112013110826893-pct00036
중간체 화합물 6의 제조
(R)-5-(2- 아지도 -l-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8-( 벤질옥시 )퀴놀린-2(1H)-온
Figure 112013110826893-pct00037
(R)-8-(벤질옥시)-5-(2-브로모-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)퀴놀린-2(1H)-온 (5.0 g, 10.2 mmol)을 디메틸 포름아미드 (90 mL)와 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 소디움 아이오다이드 (1.7 g, 11.3 mmol)과 소디움 아지드 (0.7 g, 11.3 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 실온에서 저어주었다. 용액을 40 시간 동안 80 ℃로 가열하였고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물 (300 mL)로 희석하였다. 수용성 층을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 모은 유기 추출물을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과한 다음, 감압하 농축시켰다. 조잔사를 에틸 아세테이트와 이소-헥산으로 재결정하여 목적화합물을 얻었고 (3.6 g, 78 %), 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00038
중간체 화합물 7의 제조
(R)-5-(2-아미노-1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8- 히드록시퀴놀린 -2(1H)-온 포메이트
Figure 112013110826893-pct00039
활성 탄소상 팔라듐 (0.4 g, 10 % w/w)을 (R)-5-(2-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (2.05 g, 4.60 mmol)과 암모늄 포메이트 (2.87 g, 63 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중에 용해시킨 현탁액에 첨가하였다. 반응혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 가열한 다음 세라이트를 통하여 여과한 다음, 물로 세척하였다. 반응혼합물을 감압하 농축시켰다. 얻은 고체를 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 분말로 한 다음, 여과하고 모아 표제화합물을 얻었다 (1.32 g, 86 %).
Figure 112013110826893-pct00040
(R)-5-(2-아미노-1-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )에틸)-8- 히드록시퀴놀린 -2(1H)-온
Figure 112013110826893-pct00041
활성화된 탄소상 팔라듐 (4.50 g, 10 % w/w)와 (R)-5-(2-아지도-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-(벤질옥시)퀴놀린-2(1H)-온 (4.50 g, 10.0 mmol)을 에탄올 (50 mL)중에 용해시키고 얼음으로 냉각시킨 현탁액에 1-메틸-1,4-시클로헥사디엔 (11.0 mL, 97.9 mmol)을 방울방울 첨가시켰다. 냉각제를 제거시키고, 현탁액을 10 분간 순환온도에서 저어준 다음, 50 ℃에서 1 시간 가열하였다. 반응혼합물을 냉각시킨 다음, 현탁액을 세라이트를 통하여 여과하였다. 여과 케이크를 추가 에탄올로 세척하였고, 모은 여액을 감압하 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴로 분말화하여 표제화합물을 얻었다 (3.03 g, 90 %).
중간체 화합물 8의 제조
(R)-5-(2-아미노-1- 히드록시에틸 )-8- 히드록시퀴놀린 -2(1H)-온 염산
Figure 112013110826893-pct00042
(R)-5-(2-아미노-1-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 포메이트 (0.23 g, 0.61 mmol)를 염산 (5 mL, 디옥산 중에 4 M 용액)과 메탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 반응혼합물을 진공으로 농축시키기 전 실온에서 16 시간 저어주었다. 얻은 잔사를 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 18 시간이상 진공하 건조시켜 표제화합물을 얻었다 (0.15 g, 99 %).
Figure 112013110826893-pct00043
중간체 화합물 9의 제조
에틸 2-히드록시-2- 페닐 -2-(티오펜-3-일)아세테이트
Figure 112013110826893-pct00044
에틸 벤조일 포메이트 (1.30 g, 7.30 mmol)을 THF (5 mL) 중에 -78 ℃에서 질소대기하 저어주면서 용해시킨 용액에, 3-티에닐마그네슘 아이오다이드 (29.2 mL, 8.76 mmol)을 10 분간에 걸쳐 첨가하였다. -78 ℃에서 1 시간 저어준 후 반응혼합물을 실온까지 가온한 다음 밤새 저어주었다. 반응혼합물을 포화 수용성 암모늄 클로라이드 용액으로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x 3). 모은 유기추출물을 소금물로 세척하고, 건조시킨 다음 (마그네슘 설페이트), 여과하고 감압하 농축시켰다. 조원료를 이소-헥산 중에 0-10 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (1.06 g, 55 %).
Figure 112013110826893-pct00045
중간체 화합물 10의 제조
2-히드록시-2- 페닐 -2-(티오펜-3-일)아세트산
Figure 112013110826893-pct00046
에틸 2-히드록시-2-페닐-2-(티오펜-3-일)아세테이트 (1.06 g, 4.02 mmol)을 THF (10 mL) 중에 저어주면서 용해시킨 용액에, 소디움 히드록사이드 (10 mL, 2.0 M 수용성 용액)를 첨가하였다. 반응물을 60 ℃에서 24 시간 가열시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 THF 용매를 감압하 제거시켰다. 얻은 잔사를 디에틸 에텔로 세척하였다 (x 3). 수용성 층을 2.0 M 수용성 염산으로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x 3). 모은 에틸 아세테이트 층을 포화 소디움 클로라이드 용액으로 세척한 다음, 건조하고 (마그네슘 설페이트), 여과시킨 다음, 진공하 농축시켜 표제화합물을 얻었다 (0.75 g, 79 %).
Figure 112013110826893-pct00047
최종 화합물을 적당한 산 (1)과 적당한 브로모-l,3-디옥사란을 사용하여 아래 기재된 바와 같이 제조되었다.
중간체 화합물 11의 제조
tert -부틸 4-( 토실옥시메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112013110826893-pct00048
tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (5.0 g, 23.2 mmol)을 무수피리딘 (18.5 mL) 중에 0 ℃에서 질소기류하 저어주면서 용해시킨 용액에, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (4.87 g, 25.55 mmol)을 일부분에 첨가시켰다. 반응물을 실온까지 가온하기 전 0 ℃에서 100 분간 저어주었다. 18 시간 후 반응혼합물을 물 (100 mL) 중에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 mL). 모은 유기 추출물을 수용성 염산으로 세척하였고 (2 x 100 mL, 1.0 M 용액), 소디움 클로라이드 용액을 포화시키고, 건조시킨 다음 (마그네슘 설페이트), 여과하고 진공하 농축시켜 표제화합물을 얻었다 (7.87 g, 91 %).
Figure 112013110826893-pct00049
중간체 화합물 12의 제조
teri -부틸 4-((2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세톡시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112013110826893-pct00050
시클로헥실만데린산 (885 mg, 3.78 mmol)을 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (957 mg, 3.44 mmol)과 포타슘 카보네이트 (713 mg)을 디메틸 포름아미드 (10 mL) 중에 실온에서 저어주면서 첨가하였다. 72 시간 후 반응물을 에틸 아세테이트와 물로 희석시켰다. 유기 추출물을 포화 소디움 클로라이드 용액으로 세척하고, 건조시킨 다음 (소디움 설페이트), 여과하고 감압하 농축시켰다. 조반응혼합물을 이소-헥산 중 0 - 30 % 에틸 아세테이트로 용리시킨 실리카겔 칼럼 클로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (1.10 g, 75 %).
Figure 112013110826893-pct00051
중간체 화합물 13의 제조
피페리딘-4- 일메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트 염산
Figure 112013110826893-pct00052
tert-부틸 4-((2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세틸옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (1.10 g, 2.55 mmol)을 염산 (5 mL, 디옥산 중 4 M 용액)과 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 반응혼합물을 실온에서 3 시간 저어주었고, 감압하 농축시켜 표제화합물을 얻었고 (970 mg, >100 %) 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00053
중간체 화합물 14의 제조
(1-(9-(1,3- 디옥소란 -2-일)노닐)피페리딘-4-일) 메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트
Figure 112013110826893-pct00054
2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥소란 (218 mg, 0.82 mmol) 다음에 디-이소프로필에틸아민 (361 μL, 2.07 mmol)을 아세토니트릴 (4 mL) 중에 용해시킨 피페리딘-4-일메틸 2-시클로헥실-2-히드로시-2-페닐아세테이트 염산 (252 mg, 0.69 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 60 ℃에서 17 시간 가열하였다. 이후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기추출물을 물로 세척하고 소수성 유리를 통하여 여과한 다음, 감압하 농축시켰다. 조물질을 100 % 디클로로메탄과 40:1 디클로로메탄:메탄올로 용리시킨 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었고, 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00055
중간체 화합물 15의 제조
(1-(10- 옥소데실 )피페리딘-4-일) 메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트
Figure 112013110826893-pct00056
(1-(9-(1,3-디옥소란-2-일)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2- 히드록실-2-페닐아세테이트 (200 mg, 0.39 mmol)을 THF (2 mL)와 염산 (4 mL, 2 M 수용성 용액)에 용해시키면서 실온에서 저어주었다. 3 시간 후 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 10 % 수용성 포타슘 카보네이트 용액으로 세척하였다. 층을 분리하고 유기추출물을 소수성 유리를 통하여 처리하였다. 용매를 진공상태에서 제거하였다. 표제화합물을 분리하였고 (190 mg, >100 %), 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
중간체 화합물 16의 제조
teri -부틸 4-((2-히드록시-2- 페닐 -2-(티오펜-3-일) 아세틸옥시 ) 메틸 )피페리딘-l-카 복실레이 트
Figure 112013110826893-pct00057
2-히드록시-2-페닐-2-(티오펜-3-일)아세트산 (0.75 g, 3.197 mmol)을 톨루엔 (4 mL)와 디메틸 포름아미드 (0.4 mL) 중에 저어주면서 용해시킨 용액에, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (735 μL, 4.919 mmol)을 첨가한 다음, 톨루엔 (3.5 ml)와 디메틸 포름아미드 (0.35 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-(토실옥시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.909 g, 2.459 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 100 ℃에서 밤새 가온하였다. 이후 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하 농축시켰다. 조혼합물을 이소-헥산:에틸 아세테이트 (1:0 내지 3:1) 조성으로 용리시킨 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (0.84 g, 79 %).
Figure 112013110826893-pct00058
중간체 화합물 17의 제조
피페리딘-4- 일메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트 토실레이트
Figure 112013110826893-pct00059
tert-부틸 4-((2-히드록시-2-페닐-2-(티오펜-3-일)아세틸옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (0.84 g, 1.94 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 저어주면서 용해시킨 용액에, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트 (0.55 g, 2.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30 ℃에서 밤새 저어주었고, 감압하 농축시켜 표제화합물을 얻었으며 (1.17 g, >100 %), 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 화합물 18의 제조
tert -부틸 4-((3-히드록시-2,2- 디페닐프로파노일옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트로 , 실시예 20 화합물 제조시 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00060
THF (5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-((2,2-디페닐아세틸옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 화합물 12의 제조방법과 같이 수행하여 제조하되, 시클로헥실만델린산 대신에 2,2-디페닐아세트산을 사용함) (0.40 g, 0.98 mmol)을 리튬 헥사메틸디실라지드 (1.17 mL, 1.17 mmol, THF 중에 용해시킨 1.0 M 용액)로 처리한 다음, 포름알데히드 (0.20 g, 50 % w/w)로 처리하였다. 반응혼합물을 실온에서 16 시간 동안 저어준 다음 포화 수용성 암모늄 클로라이드 용액으로 반응을 중지시켰다. 수용성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기추출물을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과한 다음, 감압하 농축시켰다. 조제품을 석유 에텔 중 용해시킨 30-60 % 에틸 아세테이트 용액 (40:60)으로 용리하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (0.10 g, 23 %).
Figure 112013110826893-pct00061
중간체 화합물 19의 제조
tert -부틸 4-((2- 아세트아미도 -2,2- 디페닐아세틸옥시 ) 메틸 )피페리딘-1- 카복실레이트로 , 실시예 23 합성시 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00062
DCM (1.5 mL) 중에 용해시킨 tert-부틸 4-((2-아미노-2,2-디페닐아세틸옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 화합물 12의 제조방법과 같이 수행하여 제조하되, 시클로헥실만데린산 대신 디페닐글리신을 사용함) (0.50 g, 1.18 mmol) 용액에, 아세트산 무수물 (0.122 mL, 1.30 mmol)을 DCM (0.5 mL)에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 40 ℃에서 18 시간 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가로 무수아세트산 (0.06 mL, 0.065 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 40 ℃에서 추가로 18 시간 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 반응을 중지시킨 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 저어주었다. 다음 반응혼합물을 포화수용성 소디움 히드로겐 카보네이트와 DCM으로 분획하였다. 유기상을 제거하고 수용상을 SCM으로 더 추출하였다. 모은 DCM 추출물을 소금물로 세척하고, 건조한 후 (마그네슘 설페이트), 여과한 다음 감압하 농축시켰다. 제품을 분리하였다 (0.541 g, >100 %). 조원료를 다음 단계에 추가 정제 없이 사용되었다.
중간체 화합물 20의 제조
(l-(6-(4- 옥소피페리딘 -1-일) 헥실 )피페리딘-4-일) 메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트로 , 실시예 28의 합성시 사용되었다.
Figure 112013110826893-pct00063
THF (5 mL) 중에 저어주면서 용해시킨 (l-(6-옥소헥실)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트 (중간체 화합물 15의 제조방법과 같이 수행하여 제조하되, (1-(5-(1,3-디옥소란-2-일)펜틸)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트 (0.20 g, 0.47 mmol) 및 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.133 g, 0.93 mmol)을 사용함) 용액에, 소디움 트리아세톡시보로히드리드 (0.294 g, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18 시간 저어주었다. 반응혼합물을 DCM과 포화 수용성 소디움 히드로겐 카보네이트로 분획하였다. 유기상을 제거하고 수용성 상을 DCM으로 추가 추출하였다. 모은 유기물을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과한 다음 감압하 농축시켰다. 조원료를 THF (2 mL)와 2M 수용성 염산 중에 용해시키고, 60 ℃에서 18 시간 가열하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수용성 소디움 히드로겐 카보네이트로 반응을 중지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (마그네슘 설페이트), 여과한 다음 감압하 농축시켰다. 제품을 분리하였다 (0.193 g, 80 %).
실시예 1
(l-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일) 에틸아미노 )노닐)피페리딘-4-일) 메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트 (화합물 1)
Figure 112013110826893-pct00064
트리에틸아민 (90 μL, 0.65 mmol)을 메탄올 (4 mL)중에 용해시킨 (1-(10-옥소데실)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트 (182 mg, 0.39 mmol) 및 (R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 염산 (100 mg, 0.39 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1 시간 동안 저어주었다. 소디움 트리아세톡시 보로히드리드 (154 mg, 0.73 mmol)을 첨가한 다음 아세트산 (74 μL, 1.29 mmol)을 첨가한 다음 반응혼합물을 실온에서 72 시간 저어주었다. 반응을 물 (500 μL)을 첨가하여 중지시킨 다음, 감압하 증발시켰다. 잔사를 디메틸설폭시드 중에 용해시킨 다음, 역상 분취 HPLC로 최종 정제하였다. 표제화합물을 분리하였다 (42.3 mg, 16 %).
Figure 112013110826893-pct00065
일반구조식 (IA) 화합물과
Figure 112013110826893-pct00066
화합물 28 내지 31을 화합물 1의 제조시 기재된 방법을 사용하여 제조하였다 (하기 기재된 R1 정의 중에서, "c"는 시클릭(환)을 나타낸다):
Figure 112013110826893-pct00067
Figure 112013110826893-pct00068
실시예 28
Figure 112013110826893-pct00069
실시예 28 화합물은 화합물 1의 제조시 기재된 방법을 사용하여 제공하되, (1-(10-옥소데실)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트 대신 (1-(6-(4-옥소피페리딘-1-일)헥실)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트를 사용하였으며, 제조 20에 기재된 방법으로 합성되었다.
실시예 29
실시예 29 화합물은 화합물 1의 제조시 기재된 방법을 사용하여 제조하되, (R)-5-(2-아미노-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 염산 대신 실시예 1 중 7-(2-아미노에틸)-4-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 불산을 사용하였다 (Organic Process Research & Development 2004, 8, 628-642에 기재된 방법에 따라 제조됨).
Figure 112013110826893-pct00070
실시예 30
(1-((E)-5-(3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 프로폭시 )-4- 메틸펜트 -3-엔-1-일)피페리딘-4-일) 메틸 2- 시클로헥실 -2-히드록시-2- 페닐아세테이트
Figure 112013110826893-pct00071
실시예 30 화합물의 제조시에는 실시예 1 중 단계 4의 (E)-5-브로모-1-(3,3-디에톡시프로폭시)-2-메틸펜트-2-엔을 2-(8-브로모옥틸)-1,3-디옥소란으로 대체하여 합성에 사용하였다.
Figure 112013110826893-pct00072
단계 1; 3-(3,3- 디에톡시프로폭시 )-2- 메틸프로프 -1-엔
Figure 112013110826893-pct00073
무수 THF (50 mL) 중에 저어주면서 용해시킨 3,3-디에톡시-1-프로판올 (3.0 g, 22.2 mmol) 용액에 소디움 히드리드 (광유 중 60 % 분산액, 1.07 g, 26.6 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 30 분간 저어주고, 3-브로모-2-메틸-1-프로펜 (3.63 g, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 다음 반응혼합물을 추가하여 18 시간 저어주었다. 반응혼합물을 포화소디움 히드로겐 카보네이트로 반응을 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x3). 모은 유기추출물을 포화된 수용성 소디움 히드로겐 카보네이트 용액으로 세척하고 소금물로 세척한 다음, 건조시키고 (소디움 설페이트), 여과한 다음, 감압하 농축시켜 오일을 얻었다 (2.25 g, 50 %). 본 재료는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2; (E)-5- 브로모 -1-(3,3- 디에톡시프로폭시 )-2- 메틸펜트 -2-엔
Figure 112013110826893-pct00074
사전에 질소가스를 없앤 DCM (18 mL)에 Second Generation Grubbs Catalyst (0.225 g, 0.30 mmol)을 첨가한 다음, 3-브로모부텐 (2.03 g, 15.0 mmol)과 3-(3,3-디에톡시프로폭시)-2-메틸프로프-1-엔 (1.52 g, 7.52 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 5 분동안 추가하여 탈가스시키고, 2 시간 동안 환류하 가열하였다. 용매를 감압하 농축시키고, 잔사를 이소-헥산 중 0-100 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (0.208 g, 9 %).
Figure 112013110826893-pct00075
실시예 31
(R)-(1-(4-((6-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2- 디히드로퀴놀린 -5-일)에틸)아미노) 헥실 ) 옥시 )벤질)피페리딘-4-일) 메틸 2-히드록시-2,2- 디페닐아세테이트 (화합물 31)
Figure 112013110826893-pct00076
화합물 31의 제조에는 (1-(4-((5-(1,3-디옥소란-2-일)펜틸)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트의 합성이 필요하다.
Figure 112013110826893-pct00077
단계 1; 4-((5-(1,3- 디옥소란 -2-일) 펜틸 ) 옥시 ) 벤즈알데히드
Figure 112013110826893-pct00078
디메틸 포름아미드 (30 mL) 중 저어주면서 용해시킨 2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥소란 (4.38 g, 19.6 mmol) 용액에 4-히드록시벤즈알데히드 (3.00 g, 24.4 mmol)과 포타슘 카보네이트 (4.52 g, 32.8 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 50 ℃에서 16 시간 저어주었다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (x 3). 모은 유기추출물을 포화 수용성 소디움 히드로겐 카보네이트 용액과 소금물로 세척한 다음, 건조하고 (소디움 설페이트), 여과한 후 감압하 농축하여 오일을 얻었다. 조재료를 이소-헥산 중 0-100 % 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다 (1.92 g, 36 %).
Figure 112013110826893-pct00079
단계 2; (1-(4-((5-(1,3- 디옥소란 -2-일) 펜틸 ) 옥시 )벤질)피페리딘-4-일) 메틸 2-히드록시-2,2- 디페닐아세테이트
Figure 112013110826893-pct00080
DCM (5 mL) 중에 저어주면서 용해시킨 피페리딘-4-일메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트 (0.4 g, 1.23 mmol) 및 4-((5-(1,3-디옥소란-2-일)펜틸)옥시)벤즈알데히드 (0.38 g, 1.44 mmol) 용액에 소디움 트리아세톡시보로히드리드 (0.388 g, 1.83 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 18 시간 저어주었다. 반응혼합물을 EtOAc와 포화 소디움 히드로겐 카보네이트로 분획하였다. 유기상을 건조시키고 (소디움 설페이트), 여과한 다음, 감압하 농축시킨다. 조재료를 에틸 아세테이트 중 1 내지 10 % 메탄올로 용리하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 색이 없는 오일상 표제화합물을 얻었다 (0.50 g, 26 %).
Figure 112013110826893-pct00081
화합물 32 내지 37를 화합물 31의 제조방법과 동일하게 제조하였으며, 단계 1에서는 적당한 브로미드 (2-(5-브로모펜틸)-1,3-디옥소란 및 2-(4-브로모부틸)-1,3-디옥소란)을 사용하였고, 단계 2에서 적당한 아민으로는 (피페리딘-4-일메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트 또는 피페리딘-4-일메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트)을 사용하였다.
Figure 112013110826893-pct00082
다음 표중에 화합물 1 내지 37의 분석특징을 기재하였다.
CDOD3에서 NMR data 고려시, 모든 양자교환은 볼 수 없었다.
Figure 112013110826893-pct00083
Figure 112013110826893-pct00084
Figure 112013110826893-pct00085
Figure 112013110826893-pct00086
Figure 112013110826893-pct00087
Figure 112013110826893-pct00088
Figure 112013110826893-pct00089
Figure 112013110826893-pct00090
Figure 112013110826893-pct00091
Figure 112013110826893-pct00092
Figure 112013110826893-pct00093
Figure 112013110826893-pct00094

HPLC data
방법 :
A : lO cm, ESCI 개미산, MeCN
B : 15 cm, 개미산 경사 HPLC CH3CN
범례
* NMR
s = 일중항(singlet)
d = 이중항(doublet)
t = 삼중항(triplet)
q = 사중항(quartet)
dd = 이중의 이중항(doublet of doublets)
m = 다중항(multiplet)
br = 폭(broad)
생물학적 특징( Biological characterization )
실시예 38
M3 수용체 방사성 리간드 결합능 분석
퍼킨 엘머 유래 인간 M3 수용체 막 (15 ug/웰)을 0.52 nM 스코폴라민 메틸 클로라이드, [N-메틸-3H]와 함께 시험화합물 존재 또는 부재하 배양시키거나, 또는 비특이적 결합을 측정하기위한 아트로핀 (5 μM)의 포화 농축액에 배양시켰다. 분석은 250 ul 체적 중 96-웰 포리프로필렌 평판에서 수행되었다. 사용된 분석 완충액은 50 mM Tris-HCl, 154 mM NaCl (pH 7.4)을 사용하였다. DMSO의 최종 분석농도는 0.5 % (v/v)이었다. 평판을 봉하고 선회교반기 상에서 (저속) 2 시간 동안 실온에서 배양하였다. 막을 0.5 % 포리에틸렌이민 (v/v)으로 전처리된 96-웰 유니필터 GF/C 필터평판에서 복합여과기를 사용하여 성장시킨 다음 분석 완충액 200 ul로 4 회 세척하였다. 평판을 건조시키고 미세섬광-0 50 μl를 부가하고 봉한 다음, Trilux Microbeta scintillation counter(섬광계수기)에서 읽었다. IC50 값을 비선곡선 정착 프로그램을 사용하여 경쟁곡선에서 측정되었다. Ki 값은 Cheng 및 Prusoff 등식에 의해 계산되었다.
시험화합물의 Ki 값은 10 nM 이하 였다.
실시예 39
β2 아드레날린 수용체 방사성 리간드 결합능 분석
퍼킨 엘머 유래 인간 β2 아드레날린 수용체 막 (7.5 ug/웰)을 0.3 nM 125-I 시아노핀도롤과 함께 시험화합물 존재 또는 부재하 배양시키거나, 또는 비특이적 결합을 측정하기 위한 s-프로프라놀롤 (2 μM)의 포화 농축액에 배양시켰다. 분석은 200 ul 체적 중 96-웰 포리프로필렌 평판에서 수행되었다. 사용된 분석 완충액은 25 mM HEPES, 0.5 % BSA (w/v), 1 mM EDTA, 0.02 % 아스코빈산 (v/v), (pH 7.4)이었다. DMSO의 최종 분석농도는 0.5 % (v/v)이었다. 평판을 봉하고 선회교반기 상에서 (저속) 실온에서 1 시간동안 배양하였다. 막을 0.5 % 포리에틸렌이민 (v/v)으로 전처리된 96-웰 유니필터 GF/C 필터 평판에서, 복합여과기를 사용하면서, 성장시킨 다음, 1O mM HEPES와 500 mM NaCl을 포함하는 세척 완충액 200 ul로 6 회 세척하였다. 평판을 건조시키고 미세섬광-0 50μl를 부가하고 봉한 다음, Trilux Microbeta 섬광계수기에서 읽었다. IC50 값은 비선곡선 정착프로그램을 사용하여 경쟁곡선에서 측정되었다. Ki 값은 Cheng 및 Prusoff 등식에 의해 계산되었다.
시험화합물의 Ki 값은 10 nM 이하 였다.

Claims (15)

  1. 하기 일반구조식 (I) 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물.
    Figure 112018024469626-pct00112

    여기서,
    Q는 하기 구조식 Ql 또는 Q3 군이며;
    Figure 112018024469626-pct00113
    Figure 112018024469626-pct00114

    Z는 H 또는 OH이고;
    Y는 -(CH2)n-이며, 여기서 n은 1 내지 12의 정수이거나 또는 하기 구조식 Y1의 2가군 화합물이고,
    Figure 112018024469626-pct00115

    여기서, A1 및 A2는, 각 독립적으로, 부재이거나 (C1-C6)알킬렌, (C3-C8)시클로알킬렌, 또는 (C3-C8)헤테로시클로알킬렌으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    B는 부재이거나 또는 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    C는 부재이거나 또는 -O-로 이루어진 군에서 선택되며;
    D는 (C1-C12)알킬렌, (C2-C12)알케닐렌, 또는 아릴렌-(C1-C12)알킬렌으로 이루어진 군에서 선택되고, 하나이상의 (C1-C6)알킬로 치환될 수 있으며;
    R은 -H 또는 (C1-C4)알킬이고;
    X는 -O-이며;
    R1은 H 또는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 하나이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알콕시로 치환될 수 있으며;
    R3는 H 또는 -OH, 히드록시(C1-C6)알킬, -N(R5R6), 또는 -N(R5)CO(R6)로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서, R5 와 R6는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, R1이 H 또는 (C3-C8)시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고; R2는 (C3-C8)시클로알킬, 또는 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 (C1-C4)알콕시로 치환될 수 있으며; R3는 H 또는 -OH, 히드록시(C1-C6)알킬, -N(R5R6), 또는 -N(R5)CO(R6)로 이루어진 군에서 선택되고, R5와 R6은 청구항 1에서 정의된 바와 같으며; X는 -O-이고; R은 -H 또는 (C1-C4)알킬이며; Y, Z 및 Q는 청구항 1에서 정의된 바와 같은; 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, R1이 H 또는 시클로부틸, 시클로펜틸, 페닐, 벤질, 시클로헵틸, 티에닐, 또는 시클로헥실로 이루어진 군에서 선택되고; R2는 페닐, 티에닐, 시클로헥실, 트리페닐메틸, 클로로페닐, 메톡시페닐, 또는 플루오로페닐로 이루어진 군에서 선택되며; R3는 H 또는 -OH, -NH2, -CH2OH, 또는 -NHCOCH3로 이루어진 군에서 선택되고; X는 -O-이며; R은 H 또는 -CH3인, 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, 구조식 (I) 화합물이 하기 화합물군에서 선택된 화합물.
    (하기)
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로부틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,3-디페닐프로파노에이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헵틸-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)-4-메틸피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-(티오펜-2-일)아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2-페닐-2-(티오펜-3-일)아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-아미노-2,2-디페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,2-디(티오펜-2-일)아세테이트;
    ● (S)-(1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2-페닐-2-(티오펜-2-일)아세테이트;
    ● (1-(8-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)옥틸)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(7-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헵틸)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(5-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)펜틸)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(6-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)헥실)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 3-히드록시-2,2-디페닐프로파노에이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2,2-디시클로헥실-2-히드록시아세테이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 3,3,3-트리페닐프로파노에이트;
    ● (R)-(1-(9-(2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-아세트아미도-2,2-디페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-(4-클로로페닐)-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-(티오펜-3-일)아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2-(3-메톡시페닐)-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(6-(4-((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸아미노)피페리딘-1-일)헥실)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(9-(2-(4-히드록시-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]티아졸-7-일)에틸아미노)노닐)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-((E)-5-(3-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)프로폭시)-4-메틸펜트-3-엔-1-일)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(4-((6-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(4-((6-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(4-((6-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2,2-디페닐아세테이트;
    ● (1-(4-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)헥실)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(4-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)부틸)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (1-(4-((6-(((R)-2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)벤질)피페리딘-4-일)메틸 2-시클로헥실-2-히드록시-2-페닐아세테이트;
    ● (R)-(1-(4-((5-((2-히드록시-2-(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-5-일)에틸)아미노)펜틸)옥시)페네틸)피페리딘-4-일)메틸 2-히드록시-2-디페닐아세테이트;
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 청구항 1에 정의된 구조식 (I) 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제, 또는 담체, 또는 부형제로 이루어진 천식, 만성기관지염 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  12. 약효유효성분으로, 청구항 1에 정의된 구조식 (I) 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 용매화합물을 포함하는 천식, 만성기관지염 또는 만성폐쇄성폐질환(COPD)의 예방 또는 치료용 약제.
  13. 삭제
  14. 청구항 11에 있어서, 흡입분말, 추진체-포함 측정용 에어로졸, 또는 추진체 없는 흡입 제제로 흡입하여 투여되는 약제학적 조성물.
  15. 단일- 또는 다-용량 건조분말 흡입기, 용량측정용 흡입기, 또는 연무 분무기인 청구항 14에 따른 약제조성물을 포함하는 장치.
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