CN112175003B - 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 - Google Patents
一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112175003B CN112175003B CN201910586195.5A CN201910586195A CN112175003B CN 112175003 B CN112175003 B CN 112175003B CN 201910586195 A CN201910586195 A CN 201910586195A CN 112175003 B CN112175003 B CN 112175003B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- reaction
- diphenyl
- formula
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- NQRYGPXAYYDKJB-UHFFFAOYSA-N phenyl hydrogen phosphonate Chemical compound OP(=O)OC1=CC=CC=C1 NQRYGPXAYYDKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 109
- -1 benzene sulfonyl oxygen group methyl phosphonate compound Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 74
- MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@H](O)C)C=NC2=C1N MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 43
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 21
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 21
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 58
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 51
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 38
- BGXICRHOOKQPMF-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(CO)OC1=CC=CC=C1 BGXICRHOOKQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N oxo(diphenoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1O[P+](=O)OC1=CC=CC=C1 CDXVUROVRIFQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 21
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 20
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical group CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 17
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002444 silanisation Methods 0.000 claims description 12
- 150000001350 alkyl halides Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 10
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 9
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 3
- IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M magnesium;benzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C1=CC=[C-]C=C1 IWCVDCOJSPWGRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 6
- TZEBAZUVWDPQAD-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical class C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O TZEBAZUVWDPQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 28
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- XFYBDEPOUVUXTL-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OCP(=O)(OC2=CC=CC=C2)OC3=CC=CC=C3 XFYBDEPOUVUXTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 6
- VGRFLLAJHMVVPX-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylmethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)(=O)COCC1=CC=CC=C1 VGRFLLAJHMVVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UVFYTIYJFNOSFT-UHFFFAOYSA-N O=P(CNS(C(C=C1)=CC=C1Cl)(=O)=O)(OC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=P(CNS(C(C=C1)=CC=C1Cl)(=O)=O)(OC1=CC=CC=C1)OC1=CC=CC=C1 UVFYTIYJFNOSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 4
- PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N tenofovir hydrate Chemical compound O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N PINIEAOMWQJGBW-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMDGVPQREIZILS-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylmethylbenzene Chemical compound [O]CC1=CC=CC=C1 SMDGVPQREIZILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LERQUXNTWJVTCU-SNVBAGLBSA-N 9-[(2R)-2-[bis(ethylperoxy)phosphorylmethoxy]propyl]purin-6-amine Chemical compound C(C)OOP(=O)(OOCC)CO[C@@H](CN1C2=NC=NC(=C2N=C1)N)C LERQUXNTWJVTCU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- XWTDSRIRFPGRAW-MRXNPFEDSA-N 9-[(2r)-2-(diphenoxyphosphorylmethoxy)propyl]purin-6-amine Chemical compound O([C@@H](CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)C)CP(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 XWTDSRIRFPGRAW-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- WGTGXBMEUBUEPK-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylmethyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OP(=O)(COS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])OC3=CC=CC=C3 WGTGXBMEUBUEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 3
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTHKFKPZUDOVTL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;cyclohexane Chemical compound CC#N.C1CCCCC1 KTHKFKPZUDOVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NYCZNDFWFCCTPA-UHFFFAOYSA-N methyl diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC)OC1=CC=CC=C1 NYCZNDFWFCCTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KZQFPRKQBWRRHQ-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 KZQFPRKQBWRRHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-methyl-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound C[C@@H]1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAMCOCNZJPJDF-LLVKDONJSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-phenoxyphosphinic acid Chemical compound O([C@@H](CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)C)CP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 ITAMCOCNZJPJDF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- VZTKFRRXDDTHQV-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](C(C=C1)=CC=C1S(NCP(OC1=CC=CC=C1)(OC1=CC=CC=C1)=O)(=O)=O)=O Chemical compound [O-][N+](C(C=C1)=CC=C1S(NCP(OC1=CC=CC=C1)(OC1=CC=CC=C1)=O)(=O)=O)=O VZTKFRRXDDTHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- IAOOPDDMEUYTDY-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylmethyl 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OP(=O)(COS(=O)(=O)C2=CC=C(C=C2)Cl)OC3=CC=CC=C3 IAOOPDDMEUYTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4084—Esters with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
Abstract
本发明公开了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。本发明提供了一种苯基氢膦酸酯的制备方法,其包括如下步骤,步骤(1)在非质子溶剂中,将格氏试剂、叔丁醇和(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应,得到替诺福韦二苯酯(14)即可;步骤(2)在溶剂中,在碱存在下,将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应,得到如式(1)所示的苯基氢膦酸酯即可;其中,X为卤素、C1‑C6烷基或硝基。本发明制备方法原料价廉易得,反应操作简单,可重复性高,可放大性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法。具体地,本发明涉及苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯及其中间体的制备方法。
背景技术
富马酸丙酚替诺福韦(tenofovir alafenamide fumurate,TAF),化学名为((S)-((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯,(2E)-2-丁烯二酸盐(2:1),是逆转录酶抑制剂替诺福韦(tenofovir,PMPA)的靶向前药,临床上其单方用于治疗慢性乙型肝炎、其复方用于治疗艾滋病。
苯基氢((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(1,以下简称替诺福韦苯酯)是合成富马酸丙酚替诺福韦(TAF)的关键中间体。例如,Gilead公司申请的制备方法专利WO2013052094(CN103842366B)披露,替诺福韦苯酯1经亚硫酰氯氯化得2;2与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(3)反应,得丙酚替诺福韦与其(R,R,S)构型非对映异构体的混合物4;4在乙腈中、苯酚和DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下,经结晶诱导的动力学拆分,得高非对映异构体纯度的丙酚替诺福韦(5)。按照例如美国专利US8754065B,丙酚替诺福韦(5)和富马酸反应成盐,即得富马酸丙酚替诺福韦(2:1)(TAF)。
替诺福韦苯酯1已有两种制备方法。一种制备方法(Gilead公司专利WO2002008241和WO 2013052094,Brown Ripin等Organic Process Research&Development,2010,14(5):1194-1201)是,以腺嘌呤(6)和(R)-碳酸丙烯酯(7)为起始原料,在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中以氢氧化钠或氢氧化钾为催化剂,反应得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8);8在叔丁醇镁(MTB)催化下与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP,9)发生烷基化反应,得到(R)-9-[2-(二乙氧膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤(10);10在三甲基溴硅烷(TMSBr)或者其替代组合三甲基氯硅烷和溴化钠作用下脱去二乙基,得中间体替诺福韦(PMPA,11);11在乙腈中、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺存在下,经亚磷酸三苯酯酯化,得替诺福韦苯酯1。
其缺陷在于,首先8与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(DESMP)(9)反应制备二乙酯中间体10,接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11),反应步骤冗长;由中间体8和9制备中间体10的亲核取代反应中,使用了价格昂贵、耐用性差、后处理麻烦的叔丁醇镁(MTB)以及高沸点溶剂NMP(N-甲基吡咯烷酮),并且中间体10未能分离纯化;由中间体10经水解反应制备替诺福韦(11)需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。Riley等(Organic Process Research&Development,2016,20(4):742-750)报道了中间体10的分离纯化,但是由于二乙酯中间体10水溶性大,需要使用氯仿连续提取24小时;且氯仿是一种潜在的致突变剂,对环境也不友好,为限制使用的第一类溶剂;采用二氯甲烷替代氯仿导致提取收率显著下降(参见第747至748页,REACTION WORKUP AND PRODUCT ISOLATION);该方法不适用于工业化生产。此外,由替诺福韦(11)合成替诺福韦苯酯1时,使用了刺激性、致敏性、环境毒性的亚磷酸三苯酯;而且三个苯酯只能利用其一,原子经济性差。尤其,由替诺福韦(11)制备替诺福韦苯酯1需要无水反应条件。但是,替诺福韦(11)为稳定的一水合物,使用前除结晶水十分困难:需要将其在NMP中加入环己烷或者甲苯共沸除结晶水,或者在回转型干燥器中真空干燥(70-90℃)除结晶水。在实际应用中,两种方法往往需要结合使用。除去结晶水后的替诺福韦极易吸湿、再次与水结合形成稳定的替诺福韦一水合物。因此,替诺福韦除水操作操作繁琐、效率低下、能耗大。
中国发明专利CN104817593B披露了替诺福韦苯酯1的另一种制备方法。以亚磷酸二苯酯(12)为起始原料,与多聚甲醛进行羟甲基化反应,得羟甲基膦酸二苯酯(13);13再与对甲苯磺酰氯(TsCl)成酯,得对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia);Ia在碱催化下与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)发生亲核取代反应(原专利中称缩合反应),得二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸酯(14,以下简称替诺福韦二苯酯);14经碱性水解,得替诺福韦苯酯1。其中,亲核取代反应中使用的碱为叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂,亲核取代反应中使用的溶剂为NMP、DMF或四氢呋喃。其中,碱性水解反应中使用的碱为无机碱,优选碱金属氢氧化物,例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾,优选采用碱金属氢氧化物的水溶液;碱性水解反应中使用的溶剂为四氢呋喃或甲醇。CN104817593B披露的替诺福韦苯酯1的一条合成路线如下所示:
中国发明专利申请CN105153231A披露了一种与CN104817593B非常相似的替诺福韦苯酯1制备方法。CN105153231A披露的替诺福韦苯酯1的合成路线如下所示:
上述替诺福韦苯酯1的制备方法绕过了中间体替诺福韦(PMPA),从原料直接引入所需苯酯,从源头革除了昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合,避免了操作繁琐、效率低下的替诺福韦一水合物除水步骤。但是我们在重复上述专利CN104817593B的实施例操作步骤时,发现存在三个技术瓶颈:一是亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛反应无法高收率地稳定制备羟甲基膦酸二苯酯(13)。
其他文献还报道了羟甲基膦酸二苯酯(13)的多种制备方法。Mackman等(Bioorganic&Medicinal Chemistry,2010,18(10):3606-3617)报道,首先将多聚甲醛和三甲基碘硅烷(TMSI)反应,然后加入亚磷酸二苯酯(12)避光反应,最后经柱层析得到羟甲基膦酸二苯酯(13),收率55%。其缺陷是用到了昂贵、光不稳定的三甲基碘硅烷(TMSI)。
美国专利US4740608的EXAMPLE 3披露,首先将多聚甲醛和TMSI反应,然后加入亚磷酸甲酯二苯酯(15)反应,最后经柱层析得到羟甲基膦酸二苯酯,收率76%。其缺陷在于,15无可靠商业化供应、需要额外制备,纯化时需要用到圆管蒸馏器(bulb to bulb)蒸馏,收率也仅为50%。
美国专利US6613848B1的PREPARATION EXAMPLE 4披露,在二甲苯中将亚磷酸二苯酯(12)和多聚甲醛在138℃反应,冷至室温析出固体,经四氢呋喃纯化得羟甲基膦酸二苯酯(13),收率96%,熔点72-96℃。但是,重复其实施例操作未发现生成目标产物。
二是按照CN104817593B段落[0055]操作,羟甲基膦酸二苯酯(13)与对甲苯磺酰氯(TsCl)反应得到的主产物经结构确证为对甲苯磺酸苯酯(Ia’),收率70%;未得到目标化合物Ia。CN104817593B段落[0056]、[0057]披露,所制备的产物的核磁共振氢谱数据为:1HNMR(CDCl3)δ7.40-7.60(m,4H),6.90-7.35(m,6H),5.3(m,2H),3.8(d,1H),3.75(d,1H),3.2(s,3H)。需要指出的是,目标化合物对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)分子结构中有三个苯环结构,两个为单取代苯基,应当有10个苯基芳氢;一个为对位二取代苯基,应该有4个苯基芳氢;总共有14个苯基芳氢。但是,CN104817593B披露的核磁共振氢谱中,只有7.40-7.60(m,4H)和6.90-7.35(m,6H)两处共计10个芳氢。此外,目标化合物Ia的分子结构中,尚有一个与P和O原子连接的亚甲基。但是,CN104817593B披露的核磁共振氢谱中的5.3(m,2H)、3.8(d,1H)和3.75(d,1H)与该亚甲基不符合。因此,CN104817593B披露的产物的核磁共振氢谱与目标化合物对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的分子结构不符合。
三是通过Ia和8发生亲核取代反应制备替诺福韦二苯酯14时,按照CN104817593B实施例操作,使用叔丁醇钾、氢化钠、叔丁醇镁或叔丁醇锂作为碱,并使用NMP、DMF或四氢呋喃作为溶剂,无法分离得到目标化合物14。
我们在重复上述专利申请CN105153231A的实施例操作步骤时,发现了与上述CN104817593B类似的技术瓶颈。例如,按照CN105153231A实施例1操作,未得到目标化合物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(Ia)。
发明内容
本发明要解决的技术问题是现有的替诺福韦苯酯及其中间体的制备方法中制约工业化生产的工艺缺陷,而提供了一种苯基氢膦酸酯及其中间体的新的制备方法。本发明的制备方法可采用羟甲基膦酸二苯酯(13)为起始物,经由苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物、替诺福韦二苯酯14,最终制备得到目标化合物。本发明制备方法原料价廉易得,反应操作简单,可重复性高,可放大性好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法,其包括如下步骤,在有机溶剂中,在-20℃~0℃温度下,将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中,进行如下所示的磺酰化反应,得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可;所述的磺酰化反应的温度为-20℃~20℃;
其中,X为卤素、C1-C6烷基或硝基。
其中,所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂,例如非质子溶剂,本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种;较佳地为二氯甲烷。
所述的缚酸剂可为本领域该类反应中常规的缚酸剂,本发明中较佳地为叔胺类缚酸剂(例如三乙胺和/或吡啶),更佳地为三乙胺。
所述的有机溶剂的用量可不作具体限定,以不影响反应即可。本发明中,羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的有机溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L~1mol/L(例如0.4mol/L)。
所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中,较佳地为1:1~1:1.2(例如1:1.02)。
所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中,较佳地为1:1~2:1(例如1.1:1~1.7:1)。
所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中的温度较佳地为-15℃~-5℃(例如-10℃)。
所述的磺酰化反应的温度较佳地为-10℃~15℃;当所述的缚酸剂为三乙胺时,更佳地为-10℃~0℃;当所述的缚酸剂为吡啶时,更佳地为-10℃~15℃。
所述的磺酰化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的磺酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的羟甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的磺酰化反应的时间优选0.5小时~48小时(例如40分钟~21小时)。
在本发明的某一方案中,所述的卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氯)。
在本发明的某一方案中,所述的C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基),较佳地为甲基。
所述的制备方法还可包括如下步骤,所述的磺酰化反应结束后,反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶;其中,当所述的缚酸剂为三乙胺时,反应液较佳地进行萃取、洗涤、重结晶;当所述的缚酸剂为吡啶时,反应液较佳地进行过滤、洗涤、柱层析;所述的萃取的操作可为本领域中常规的操作,本发明中所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂(例如乙酸乙酯);所述的洗涤的操作可为本领域中常规的操作,本发明中当所述的缚酸剂为三乙胺时,所述的洗涤较佳地为饱和盐水洗涤;当所述的缚酸剂为吡啶时,所述的洗涤较佳地为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤;所述的柱层析的操作可为本领域中常规的操作,本发明中柱层析的流动相较佳地为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如,正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂,体积比较佳地为5:1)。所述的重结晶的操作可为本领域中常规的操作,本发明中较佳地为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如,正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂,两者体积比较佳地为5:1)中进行重结晶。
所述的制备方法还可包括如下步骤:步骤(a)将亚磷酸二苯酯(12)和硅烷化试剂进行硅烷化反应,然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应,得到苄基氧甲基膦酸二苯酯(13)即可;
步骤(b)在溶剂中,将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应,得到所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)即可;
步骤(a)中,所述的硅烷化试剂可为本领域该类反应中常规的硅烷化试剂,例如,N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三甲基硅咪唑中的一种或多种;较佳地为N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
所述的硅烷化试剂与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为1.2:1~1:1(例如1.03:1)。
所述的硅烷化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如0℃~45℃(例如35℃~45℃)。
所述的烷基化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的苄基氯甲基醚与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为1.2:1~1:1(例如1.02:1)。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如30℃~100℃(例如70℃~80℃)。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的亚磷酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的烷基化反应的时间优选1小时~10小时(例如2小时)。
所述的烷基化反应还可包括如下后处理步骤,所述的烷基化反应结束后,萃取、洗涤、浓缩,得到所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯即可。
步骤(b)中,所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或醇类溶剂(例如乙醇和/或甲醇)。
所述的脱苄基反应可为本领域该类反应中常规的,例如化学还原法或在氢气和催化剂存在下的催化氢化法;所述的催化氢化法的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件,其中,所述的催化剂较佳地为钯炭(例如10%钯炭)、雷尼镍或氢氧化钯;所述的催化氢化法的氢气压力较佳地为1.5 MPa;所述的催化氢化法的温度可为0℃~100℃(例如10℃~30℃)。
所述的氢化脱苄反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的氢化脱苄反应的时间优选1小时~48小时(例如20小时)。
本发明提供了一种替诺福韦二苯酯的制备方法,其包括如下步骤,在非质子溶剂中,将格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应,得到替诺福韦二苯酯(14)即可;
其中,X的定义如上所示。
其中,所述的非质子溶剂可为本领域该类反应中常规的非质子溶剂,例如极性非质子溶剂和非极性溶剂,本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、环烷烃类溶剂(例如环己烷)、环醚类溶剂(例如四氢呋喃)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和乙腈中的一种或多种;较佳地为环己烷。
所述的非质子溶剂的用量可不作具体限定,以不影响反应即可。本发明中,所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L~1mol/L(例如0.3mol/L)。
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的格氏试剂,例如,甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种,较佳地为甲基氯化镁;
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的溶液形式,例如四氢呋喃的溶液形式;所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比较佳地为0.5mol/L~10mol/L(例如3mol/L)。
所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为0.9:1~1.2:1(例如1.04:1)。
所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为0.8:1~1.2:1(例如1.04:1~1:1)。
所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为2:1~3:1(例如2.5:1)。
所述的亲核取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如,例如30℃~100℃(例如75℃±5℃)。
所述的亲核取代反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤消失或含量不再减少时为反应终点,所述的烷基化反应的时间优选1小时~10小时(例如4小时)。
所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物可采用如下操作方法制备得到,在所述的非质子溶剂中,在-10℃~10℃(例如-5℃~5℃)温度下,将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合,得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物。
所述的制备方法还可包括如下后处理步骤,所述的亲核取代反应结束后,浓缩,有机溶剂萃取(例如卤代烷烃类溶剂,又例如二氯甲烷),酸的水溶液萃取(例如1mol/L硫酸水溶液),碱化(例如25%氨水调节pH至11),有机溶剂(例如卤代烷烃类溶剂,又例如二氯甲烷)再萃取,浓缩,得所述的替诺福韦二苯酯即可;所述的萃取的操作和条件可为本领域常规的操作和条件。
在本发明的某一方案中,所述的卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氯)。
在本发明的某一方案中,所述的C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基),较佳地为甲基。
所述的制备方法,其还可包括如下步骤,在有机溶剂中,在-20℃~0℃温度下,将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中,进行如下所示的磺酰化反应,得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可;所述的磺酰化反应的温度为-20℃~20℃;
其中,X的定义如上所示。
所述的磺酰化反应中,所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂,例如非质子溶剂,本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种;较佳地为二氯甲烷。
所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂可为本领域该类反应中常规的缚酸剂,本发明中较佳地为叔胺类缚酸剂(例如三乙胺和/或吡啶),更佳地为三乙胺。
所述的磺酰化反应中,所述的有机溶剂的用量可不作具体限定,以不影响反应即可。本发明中,羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的有机溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L~1mol/L(例如0.4mol/L)。
所述的磺酰化反应中,所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中,较佳地为1:1~1:1.2(例如1:1.02)。
所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中,较佳地为1:1~2:1(例如1.1:1~1.7:1)。
所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中的温度较佳地为-15℃~-5℃(例如-10℃)。
所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应的温度较佳地为-10℃~15℃;当所述的缚酸剂为三乙胺时,更佳地为-10℃~0℃;当所述的缚酸剂为吡啶时,更佳地为-10℃~15℃。
所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的磺酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的羟甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的磺酰化反应的时间优选0.5小时~48小时(例如40分钟~21小时)。
所述的制备方法还可包括如下步骤,所述的磺酰化反应结束后,反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶;其中,当所述的缚酸剂为三乙胺时,反应液较佳地进行萃取、洗涤、重结晶;当所述的缚酸剂为吡啶时,反应液较佳地进行过滤、洗涤、柱层析;所述的萃取的操作可为本领域中常规的操作,本发明中所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂(例如乙酸乙酯);所述的洗涤的操作可为本领域中常规的操作,本发明中当所述的缚酸剂为三乙胺时,所述的洗涤较佳地为饱和盐水洗涤;当所述的缚酸剂为吡啶时,所述的洗涤较佳地为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤;所述的柱层析的操作可为本领域中常规的操作,本发明中柱层析的流动相较佳地为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如,正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂,两者体积比较佳地为5:1)。所述的重结晶的操作可为本领域中常规的操作,本发明中较佳地为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如,正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂,两者体积比较佳地为5:1)中进行重结晶。
所述的制备方法还可包括如下步骤:步骤(a)将亚磷酸二苯酯(12)和硅烷化试剂进行硅烷化反应,然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应,得到苄基氧甲基膦酸二苯酯(13)即可;
步骤(b)在溶剂中,将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应,得到所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)即可;
步骤(a)中,所述的硅烷化试剂可为本领域该类反应中常规的硅烷化试剂,例如,N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三甲基硅咪唑中的一种或多种;较佳地为N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
所述的硅烷化试剂与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为1.2:1~1:1(例如1.03:1)。
所述的硅烷化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如0℃~45℃(例如35℃~45℃)。
所述的烷基化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的苄基氯甲基醚与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为1.2:1~1:1(例如1.02:1)。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如30℃~100℃(例如70℃~80℃)。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的亚磷酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的烷基化反应的时间优选1小时~10小时(例如2小时)。
所述的烷基化反应还可包括如下后处理步骤,所述的烷基化反应结束后,萃取、洗涤、浓缩,得到所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯即可。
步骤(b)中,所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或醇类溶剂(例如乙醇和/或甲醇)。
所述的脱苄基反应可为本领域该类反应中常规的,例如化学还原法或在氢气和催化剂存在下的催化氢化法;所述的催化氢化法的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件,其中,所述的催化剂较佳地为钯炭(例如10%钯炭)、雷尼镍或氢氧化钯;所述的催化氢化法的氢气压力较佳地为1.5 MPa;所述的催化氢化法的温度可为0℃~100℃(例如10℃~30℃)。
所述的氢化脱苄反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的氢化脱苄反应的时间优选1小时~48小时(例如20小时)。
本发明提供了一种苯基氢膦酸酯的制备方法,其包括如下步骤,
步骤(1)在非质子溶剂中,将格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物与如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物进行如下所示的亲核取代反应,得到替诺福韦二苯酯(14)即可;
其中,X为卤素、C1-C6烷基或硝基;
步骤(2)在溶剂中,在碱存在下,将所述的替诺福韦二苯酯进行如下所示的水解反应,得到如式(1)所示的苯基氢膦酸酯即可;
其步骤(1)中,所述的非质子溶剂可为本领域该类反应中常规的非质子溶剂,例如极性非质子溶剂和非极性溶剂,本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、环烷烃类溶剂(例如环己烷)、环醚类溶剂(例如四氢呋喃)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和乙腈中的一种或多种;较佳地为环己烷。
所述的非质子溶剂的用量可不作具体限定,以不影响反应即可。本发明中,所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L~1mol/L(例如0.3mol/L)。
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的格氏试剂,例如,甲基氯化镁、苯基氯化镁、甲基溴化镁和苯基溴化镁中的一种或多种,较佳地为甲基氯化镁;
所述的格氏试剂可为本领域该类反应中常规的溶液形式,例如四氢呋喃的溶液形式;所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比较佳地为0.5mol/L~10mol/L(例如3mol/L)。
所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为0.9:1~1.2:1(例如1.04:1)。
所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为0.8:1~1.2:1(例如1:1~1.04:1)。
所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为2:1~3:1(例如2.5:1)。
所述的亲核取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如,例如30℃~100℃(例如75℃±5℃)。
所述的亲核取代反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的亲核取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤消失或含量不再减少时为反应终点,所述的烷基化反应的时间优选1小时~10小时(例如4小时)。
所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物可采用如下操作方法制备得到,在所述的非质子溶剂中,在-10℃~10℃(例如-5℃~5℃)温度下,将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合,得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物。
步骤(1)中还可包括如下后处理步骤,所述的亲核取代反应结束后,浓缩,有机溶剂萃取(例如卤代烷烃类溶剂,又例如二氯甲烷),酸的水溶液萃取(例如1mol/L硫酸水溶液),碱化(例如25%氨水调节pH至11),有机溶剂(例如卤代烷烃类溶剂,又例如二氯甲烷)再萃取,浓缩,得所述的替诺福韦二苯酯即可;所述的萃取的操作和条件可为本领域常规的操作和条件。
步骤(2)中,所述的溶剂可为本领域该类反应中常规的溶剂,例如水和环醚类溶剂(例如四氢呋喃)。
步骤(2)中,所述的碱可为本领域该类反应中常规的碱,例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种)和/或碱金属碳酸盐(例如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种)。所述的碱可为本领域该类反应中常规的水溶液的形式(例如1±0.5mol/L的水溶液)。
步骤(2)中,所述的碱与所述的替诺福韦二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,例如(2±0.5):1。
在本发明的某一方案中,所述的卤素可为氟、氯、溴或碘(例如氯)。
在本发明的某一方案中,所述的C1-C6的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基)为C1-C4的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基),较佳地为甲基。
所述的制备方法,其还可包括如下步骤,在有机溶剂中,在-20℃~0℃温度下,将缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中,进行如下所示的磺酰化反应,得到如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯化合物即可;所述的磺酰化反应的温度为-20℃~20℃;
其中,X的定义如上所示。
所述的磺酰化反应中,所述的有机溶剂可为本领域该类反应中常规的有机溶剂,例如非质子溶剂,本发明中较佳地为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、芳香烃类溶剂(例如甲苯)、酯类溶剂(例如乙酸乙酯)和酮类溶剂(例如丙酮)中的一种或多种;较佳地为二氯甲烷。
所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂可为本领域该类反应中常规的缚酸剂,本发明中较佳地为叔胺类缚酸剂(例如三乙胺和/或吡啶),更佳地为三乙胺。
所述的磺酰化反应中,所述的有机溶剂的用量可不作具体限定,以不影响反应即可。本发明中,羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的有机溶剂的摩尔体积比较佳地为0.1mol/L~1mol/L(例如0.4mol/L)。
所述的磺酰化反应中,所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中,较佳地为1:1~1:1.2(例如1:1.02)。
所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中,较佳地为1:1~2:1(例如1.1:1~1.7:1)。
所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯(13)与如式II所示的化合物的混合物中的温度较佳地为-15℃~-5℃(例如-10℃)。
所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应的温度较佳地为-10℃~15℃;当所述的缚酸剂为三乙胺时,更佳地为-10℃~0℃;或者,当所述的缚酸剂为吡啶时,更佳地为-10℃~15℃。
所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的磺酰化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的羟甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的磺酰化反应的时间优选0.5小时~48小时(例如40分钟~21小时)。
所述的制备方法还可包括如下步骤,所述的磺酰化反应结束后,反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶;其中,当所述的缚酸剂为三乙胺时,反应液较佳地进行萃取、洗涤、重结晶;当所述的缚酸剂为吡啶时,反应液较佳地进行过滤、洗涤、柱层析;所述的萃取的操作可为本领域中常规的操作,本发明中所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂(例如乙酸乙酯);所述的洗涤的操作可为本领域中常规的操作,本发明中当所述的缚酸剂为三乙胺时,所述的洗涤较佳地为饱和盐水洗涤;当所述的缚酸剂为吡啶时,所述的洗涤较佳地为0.5mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤;所述的柱层析的操作可为本领域中常规的操作,本发明中柱层析的流动相较佳地为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如,正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂,体积比较佳地为5:1)。所述的重结晶的操作可为本领域中常规的操作,本发明中较佳地为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂(例如,正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂,体积比较佳地为5:1)中进行重结晶。
进一步地,所述的制备方法还可包括如下步骤:
步骤(a)将亚磷酸二苯酯(12)和硅烷化试剂进行硅烷化反应,然后将所得硅烷化反应体系与苄基氯甲基醚进行如下所示的烷基化反应,得到苄基氧甲基膦酸二苯酯(13)即可;
步骤(b)在溶剂中,将所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯进行如下所示的脱苄基反应,得到所述的羟甲基膦酸二苯酯(13)即可;
步骤(a)中,所述的硅烷化试剂可为本领域该类反应中常规的硅烷化试剂,例如,N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)、N,O-双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷、六甲基二硅氧烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯和三甲基硅咪唑中的一种或多种;较佳地为N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)。
所述的硅烷化试剂与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为1.2:1~1:1(例如1.03:1)。
所述的硅烷化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如0℃~45℃(例如35℃~45℃)。
所述的烷基化反应可在本领域该类反应中常规的保护气体存在的条件下进行,所述的保护气体较佳地为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种。
所述的苄基氯甲基醚与所述的亚磷酸二苯酯的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比,本发明中较佳地为1.2:1~1:1(例如1.02:1)。
所述的烷基化反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度,例如30℃~100℃(例如70℃~80℃)。
所述的烷基化反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的亚磷酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的烷基化反应的时间优选1小时~10小时(例如2小时)。
步骤(a)中还可包括如下后处理步骤,所述的烷基化反应结束后,萃取、洗涤、浓缩,得到所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯即可。
步骤(b)中,所述的溶剂较佳地为卤代烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或醇类溶剂(例如乙醇和/或甲醇)。
所述的脱苄基反应可为本领域该类反应中常规的,例如化学还原法或在氢气和催化剂存在下的催化氢化法;所述的催化氢化法的操作及反应条件可为本领域该类反应中常规的操作及反应条件,其中,所述的催化剂较佳地为钯炭(例如10%钯炭)、雷尼镍或氢氧化钯;所述的催化氢化法的氢气压力较佳地为1.5 MPa;所述的催化氢化法的温度可为0℃~100℃(例如10℃~30℃)。
所述的氢化脱苄反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、LCMS、HPLC或NMR)进行监测,一般以所述的苄基氧甲基膦酸二苯酯消失或含量不再减少时为反应终点,所述的氢化脱苄反应的时间优选1小时~48小时(例如20小时)。
本发明提供了一种如式Ib所示的对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯;
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的制备方法可采用羟甲基膦酸二苯酯(13)为起始物,通过苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物、替诺福韦二苯酯14,最终制备得到目标化合物。本发明制备方法原料价廉易得,反应操作简单,可重复性高,可放大性好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
核磁共振仪型号为Varian公司的INOVA-400。质谱仪型号为Waters公司的Micromass Q-Tof micro,电喷雾电离(ESI),正电离模式。元素分析仪为ThermoSCIENTIFIC FLASH 2000 Organic Elemental Analyzer。
实施例1
羟甲基膦酸二苯酯(13)的制备
氩气保护、搅拌和冰水浴冷却下,向亚磷酸二苯酯(12)(30g,128.1mmol)中滴加N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(33.96g,131.9mmol)。滴完后升温至38℃,保温搅拌1.5h;然后加入苄基氯甲基醚(20.46g,130.6mmol),升温至75℃保温搅拌2h。降至室温,加入二氯甲烷(180ml)和水(30ml)分层。有机相经5%氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸,得淡黄色油状物,苄基氧甲基膦酸二苯酯(16)(34g,收率75%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.32-7.39(m,9H),7.18-7.24(m,6H),4.73(s,2H),4.07(d,J=8.0 Hz,2H);ESI-MS(m/z):355.14[M+H]+。
将所得16溶于无水乙醇(170ml)加入Parr氢化釜中,加入10%钯炭(4.5g),充入1.5 MPa氢气,室温搅拌氢化20h。滤除钯炭,旋蒸溶剂,得无色油状液体13(24.7g,收率73%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.31-7.35(m,4H),7.19-7.21(m,6H),4.16(d,J=4.0 Hz,2H);31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ17.50;ESI-MS(m/z):265.08[M+H]+。
实施例2
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备(缚酸剂三乙胺)
氩气保护、搅拌下,将羟甲基膦酸二苯酯(13)(7.2g,27.3mmol)和TsCl(5.3g,27.8mmol)溶于无水二氯甲烷(70ml),降温至-10℃,缓慢滴加三乙胺(3.2g,31.6mmol),-10℃搅拌反应1.5h,加水(35ml)分层,分取有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得粗品用混合溶剂(正庚烷:乙酸乙酯=7:5)重结晶,真空干燥(40℃,4.5h),得对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia),为白色固体(9.23g,收率81%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.81(d,J=8.0 Hz,2H),7.30-7.36(m,6H),7.21-7.24(m,2H),7.14-7.19(m,4H),4.47(d,J=12.0 Hz,2H),2.46(s,3H)。31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ8.41。
实施例3
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备(缚酸剂吡啶)
氩气保护、搅拌下,将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g,3.8mmol)和TsCl(0.72g,3.8mmol)溶于无水二氯甲烷(8ml)。降温至-10℃,滴加吡啶(0.50g,6.3mmol)。-10℃搅拌反应4h后,升温至14℃继续搅拌17h。过滤所得反应物除去不溶物,滤液依次用0.5mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物经硅胶柱层析(正庚烷:乙酸乙酯=5:1)纯化,得对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia),为白色固体(1.19g,收率75%)。31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ8.41。元素分析(C20H19O6PS)实测值:C 57.78(57.41),H 4.60(4.58)。
实施例4
对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)的制备(缚酸剂三乙胺)
氩气保护、搅拌下,将羟甲基膦酸二苯酯(13)(15.5g,58.6mmol)和对硝基苯磺酰氯(NsCl)(13.26g,59.8mmol)溶于无水二氯甲烷(150ml)。降温至-10℃,缓慢滴加三乙胺(7.12g,70.3mmol),-10℃搅拌反应40min。加水,转移至分液漏斗用乙酸乙酯萃取。合并有机相,经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得黄色固体残留物用混合溶剂(正庚烷:乙酸乙酯=7:5)重结晶,真空干燥(40℃,3.5h),得浅黄色固体(20.8g,收率79%)。1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ8.36(d,J=12Hz,2H),8.11(d,J=12Hz,2H),7.33(t,J=8Hz,4H),7.20-7.24(m,2H),7.12-7.15(m,4H),4.64(d,J=8Hz,2H)。
实施例5
对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)的制备(缚酸剂吡啶)
氩气保护、搅拌下,将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g,3.8mmol)和NsCl(0.84g,3.8mmol)溶于无水二氯甲烷(8ml)。降温至-10℃,滴加吡啶(0.50g,6.3mmol)。-10℃搅拌反应4h后,升温至12℃继续搅拌12h。过滤所得反应物除去不溶物,滤液依次用0.5mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物经硅胶柱层析(正庚烷:乙酸乙酯=5:1)纯化,得对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib),为白色固体(1.10g,收率65%)。31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ7.00;元素分析(C19H16NO8PS)实测值:C 50.62(50.78),H 3.63(3.59),N 3.17(3.12)。
实施例6
对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)的制备
氩气保护、搅拌下,将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g,3.8mmol)和对氯苯磺酰氯(CsCl)(0.96g,4.5mmol)溶于无水二氯甲烷(8mL)。降温至-10℃,滴加吡啶(0.50g,6.3mmol)。-10℃搅拌4h后,升温至13℃继续搅拌反应12h。过滤所得反应物除去不溶物,滤液依次用0.5mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后旋蒸。所得残留物经硅胶柱层析(正庚烷:乙酸乙酯=5:1)纯化,得对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic),为白色固体(1.11g,收率67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.86(d,J=8.8Hz,2H),7.50-7.53(d,J=8.8Hz,2H),7.31-7.35(t,J=8Hz,4H),7.19-7.23(m,2H),7.12-7.15(m,4H),4.51-4.53(d,J=9.6Hz,2H);31P NMR(162 MHz,CDCl3)δ7.79;元素分析(C19H16ClO6PS)实测值:C 52.15(52.01),H 3.69(3.68)。
比较实施例1
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备失败
将羟甲基膦酸二苯酯(13)(2.64g,10.0mmol)和三乙胺(1.31g,13.0mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml),冰水浴冷至10℃以下,分批加入对甲苯磺酰氯(TsCl)(2.09g,11.0mmol)。撤去冰水浴,室温搅拌2h。向所得反应物中加水萃取分层,分取有机相用饱和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后旋蒸,得白色固体,为对甲苯磺酸苯酯(Ia’)(1.74g,70%),未得到目标化合物Ia。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.71(d,J=12.0 Hz,2H),7.28-7.32(m,4H),7.26-7.27(m,1H),6.98-7.01(m,2H),2.46(s,3H);ESI-MS(m/z):271.06[M+Na]+;元素分析(C13H12O3S)实测值:C 62.84(62.89),H 4.90(4.87).
比较实施例2
对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)的制备失败
将羟甲基膦酸二苯酯(13)(1.0g,3.78mmol)、对甲苯磺酰氯(TsCl)(1.44g,7.58mmol)、无水二氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.76g,7.51mmol),回流3.5h,冷至室温。将所得反应物水洗三次、无水硫酸钠干燥后旋蒸,未得到目标化合物Ia。
实施例7
二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)膦酸酯(14,替诺福韦二苯酯)的制备
由对甲苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)制备14
氩气保护和搅拌下,将(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)(3.19g,16.5mmol)、叔丁醇(1.22g,16.5mmol)和环己烷(55ml)的悬浊液冷却至0℃,滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(5.5ml,16.5mmol),再0℃搅拌50min。然后分批加入Ia(17.28g,41.3mmol),再升温至75℃搅拌反应4h。常压蒸出环己烷,所得残留物用水溶解,二氯甲烷萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得黄色油状物溶于二氯甲烷,用1mol/L硫酸水溶液萃取。合并酸水相,用25%氨水调节pH至11,再用二氯甲烷萃取碱化后的水相。合并有机相,无水硫酸钠干燥后旋蒸,真空干燥(42℃,4h),得近白色固体14(2.90g,收率40%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.87(s,1H),7.29-7.35(m,4H),7.16-7.21(m,4H),7.08(d,J=8.0Hz,2H),5.72(br s,2H),4.36(dd,J=12.0,4.0Hz,1H),4.11-4.19(m,2H),4.00-4.08(m,1H),3.91(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),1.26(d,J=8.0Hz,3H);ESI-MS(m/z):440.34[M+H]+。
实施例8
二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)膦酸酯(14,替诺福韦二苯酯)的制备
由对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)制备14
氩气保护和搅拌下,将(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)(0.59g,3.0mmol)、叔丁醇(0.23g,3.0mmol)和环己烷(10mL)的悬浊液冷却至0℃,滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(1.0mL,3.0mmol),再0℃搅拌60min。加入对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)(3.42g,7.6mmol),室温搅拌30min,再升温至75℃搅拌4h。常压蒸出正己烷,将所得残留物用水溶解,二氯甲烷萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得桔黄色油状物溶于二氯甲烷,用1mol/L硫酸水溶液萃取。合并酸水相,用25%氨水调节pH至11,再用二氯甲烷萃取碱化后的水相。合并有机相,无水硫酸钠后旋蒸,真空干燥(40℃,4h),得近白色固体14(0.60g,收率45%)。31P NMR(162MHz,CDCl3)δ13.74;ESI-MS(m/z)440.23[M+H]+。元素分析(C12H22N5O4P)实测值:C 57.07(57.40),H 5.02(5.05),N15.89(15.94)。
实施例9
二苯基(R)-(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧)甲基)膦酸酯(14,替诺福韦二苯酯)的制备
对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)为原料
氩气保护和搅拌下,将(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(8)(0.51g,2.6mmol)、叔丁醇(0.19g,2.6mmol)和环己烷(5mL)的悬浊液冷却至0℃,滴加3mol/L甲基氯化镁四氢呋喃溶液(0.9mL,2.7mmol),再0℃搅拌30min。加入对氯苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ic)(2.88g,6.6mmol),室温搅拌30min。再升温至75℃搅拌4h。常压蒸出正己烷,将所得残留物用水溶解,二氯甲烷萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥后旋蒸。将所得桔黄色油状物溶于二氯甲烷,用1mol/L硫酸水溶液萃取。合并酸水相,用25%氨水调节pH至11,再用二氯甲烷萃取碱化后的水相。合并有机相,无水硫酸钠后旋蒸,真空干燥(40℃,4h),得近白色固体14(0.50g,收率43%)。ESI-MS(m/z)440.19[M+H]+。
比较实施例3
由对甲基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ia)制备14
氩气保护,将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(8)(1.5g,7.8mmol)溶于DMF(6ml)中,室温加入叔丁醇镁(MTB)(1.1g,6.2mmol),搅拌1h后,加入对甲基苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(Ia)(3.26g,7.8mmol),升温至75℃搅拌反应4h,Ia已反应完全。用乙酸调pH至5-6,搅拌15min,倾入水中,二氯甲烷萃取。有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸,得油状复杂产物。未能得到目标产物替诺福韦二苯酯14。
比较实施例4
由对硝基苯磺酰氧基甲基膦酸二苯酯(Ib)制备14
氩气保护,将(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤(8)(1.5g,7.8mmol)溶于DMF(6ml)中,室温加入叔丁醇镁(MTB)(1.1g,6.2mmol),搅拌1h后,加入对硝基苯磺酰氧甲基膦酸二苯酯(Ib)(3.5g,7.8mmol),升温至75℃搅拌反应4h,Ib已反应完全。用乙酸调pH至5-6,搅拌15min,倾入水中,二氯甲烷萃取。有机相经饱和盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后旋蒸,得油状复杂产物。未能得到目标产物替诺福韦二苯酯14。
实施例10
苯基氢(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙)-2-基)氧)甲基)膦酸酯(1,替诺福韦苯酯)的制备
氩气保护和搅拌下,将6(2.0g,4.6mmol)和四氢呋喃(9ml)冷却至0℃,加入1mol/L氢氧化锂水溶液(9ml)。然后升至室温搅拌反应15h。反应液经乙酸乙酯萃取后,用12mol/L盐酸调pH至2。向所得酸水溶液中加入1的晶种,室温搅拌30min,再冰水浴中搅拌30min。过滤,真空干燥(50℃,15h),得白色固体1(1.35g,收率82%)。1H NMR(400MHz,D2O)δ8.39(s,1H),8.32(s,1H),7.31(t,J=8.0Hz,2H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,2H),4.51(dd,J=16.0,4.0Hz,1H),4.27(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),4.11-4.19(m,1H),3.89(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),3.64(dd,J=16.0,8.0Hz,1H),1.36(d,J=8.0Hz,3H);ESI-MS(m/z):364.04[M+H]+。
如Organic Process Research&Development 2010,14,1194–1201中所述,若使用对甲苯酰氧甲基膦酸二乙酯(6)与(R)-9-(2-羟丙基)腺嘌呤进行反应,制备二乙酯中间体10,接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11),反应步骤冗长,并且需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。此外,制备得到的二乙酯中间体10是水溶性的,难以从含水后处理混合物中结晶。若萃取,需要使用氯仿连续提取24小时;氯仿是一种潜在的致突变剂,对环境也不友好,为限制使用的第一类溶剂;采用二氯甲烷替代氯仿导致提取收率显著下降;该方法不适用于工业化生产。因此,通常不进行分离纯化,直接进行下一步的水解反应;但是未萃取及纯化的二乙酯7直接进行水解,会导致后续产品的收率和纯度降低。尤其,首先制备二乙酯中间体10,接着又脱去二乙基制备替诺福韦(11),反应步骤冗长,并且二乙酯7的水解需要使用昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。而本发明提供的替诺福韦苯酯1制备方法,绕过了极易形成稳定一水合物的中间体替诺福韦(PMPA),避免了操作繁琐、效率低下的替诺福韦一水合物除水步骤;从价廉易得的原料亚磷酸二苯酯直接引入所需苯酯得到替诺福韦二苯酯14,14经碱金属氢氧化物催化的水解反应即可制得替诺福韦苯酯1,反应步骤直接简洁,并从源头革除了昂贵、腐蚀性和湿敏性的三甲基溴硅烷(TMSBr)或其替代组合。此外,制备得到的替诺福韦二苯酯14水溶性降低,可容易地从含水后处理混合物中萃取,显著简化了分离纯化,革除了有毒有害的第一类溶剂氯仿,利于后续反应的收率和纯度的提高。
Claims (11)
2.如权利要求1所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法,其特征在于,所述的磺酰化反应中,羟甲基膦酸二苯酯与所述的有机溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L~1 mol/L;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的羟甲基膦酸二苯酯与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1~1:1.2;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1~2:1;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应的温度为-10℃~15℃;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应在保护气体存在的条件下进行;
和/或,所述的磺酰化反应还包括如下后处理步骤,所述的磺酰化反应结束后,反应液进行萃取或过滤、洗涤、柱层析或重结晶;
和/或,所述的卤素为氟、氯、溴或碘;
和/或,所述的C1-C6的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
3.如权利要求2所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物的制备方法,其特征在于,所述的磺酰化反应中,所述的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂,所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷;
和/或,所述的磺酰化反应中,羟甲基膦酸二苯酯与所述的有机溶剂的摩尔体积比为0.4 mol/L;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的羟甲基膦酸二苯酯与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1:1.02;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为1.1:1~1.7:1;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的缚酸剂加入到羟甲基膦酸二苯酯与如式II所示的化合物的混合物中的温度为-10℃;
和/或,所述的磺酰化反应中,当所述的缚酸剂为三乙胺时,所述的磺酰化反应的温度为-10℃~0℃;或者,当所述的缚酸剂为吡啶时,所述的磺酰化反应的温度为-10℃~15℃;
和/或,所述的磺酰化反应中,所述的磺酰化反应在保护气体存在的条件下进行时,所述的保护气体为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种;
和/或,当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤,所述的缚酸剂为三乙胺时,所述的制备方法包括如下后处理步骤,反应液进行萃取、洗涤、重结晶;或者,所述的缚酸剂为吡啶时,反应液进行过滤、洗涤、柱层析;
和/或,当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤,所述的缚酸剂为三乙胺时,所述的洗涤为饱和盐水洗涤;或者,当所述的缚酸剂为吡啶时,所述的洗涤为0.5 mol/L硫酸水溶液、水、15%碳酸氢钾水溶液和饱和盐水依次洗涤;
和/或,当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时,所述的萃取的有机溶剂为酯类溶剂;
和/或,当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时,所述的柱层析的流动相为烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂;
和/或,当所述的磺酰化反应还包括所述的后处理步骤时,所述的重结晶为在烷烃类溶剂和酯类溶剂的混合溶剂中进行重结晶。
6.如权利要求5所述的替诺福韦二苯酯的制备方法,其特征在于,所述的非质子溶剂为卤代烷烃类溶剂、环烷烃类溶剂、环醚类溶剂、酯类溶剂和乙腈中的一种或多种;
和/或,所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比为0.1mol/L~1 mol/L;
和/或,所述的格氏试剂为溶液形式;
和/或,所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为0.9:1~1.2:1;
和/或,所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为0.8:1~1.2:1;
和/或,所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为2:1~3:1;
和/或,所述的亲核取代反应的温度为30℃~100℃;
和/或,所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行;
和/或,所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物采用如下操作方法制备得到,在所述的非质子溶剂中,在-10℃~10℃温度下,将所述的格氏试剂加入到所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤和叔丁醇的混合体系中进行混合,得到所述的格氏试剂、叔丁醇和(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的混合物;
和/或,所述的制备方法还包括如下后处理步骤,所述的亲核取代反应结束后,浓缩,有机溶剂萃取,酸的水溶液萃取,碱化,有机溶剂再萃取,浓缩,得所述的替诺福韦二苯酯即可。
7.如权利要求6所述的替诺福韦二苯酯的制备方法,其特征在于,所述的非质子溶剂为卤代烷烃类溶剂时,所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷;
和/或,所述的非质子溶剂为环烷烃类溶剂时,所述的环烷烃类溶剂为环己烷;
和/或,所述的非质子溶剂为环醚类溶剂时,所述的环醚类溶剂为四氢呋喃;
和/或,所述的非质子溶剂为酯类溶剂时,所述的酯类溶剂为乙酸乙酯;
和/或,所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与所述的非质子溶剂的摩尔体积比为0.3mol/L;
和/或,所述的格氏试剂为甲基氯化镁;
和/或,所述的格氏试剂为四氢呋喃的溶液形式;
和/或,所述的格氏试剂为溶液形式中,所述的格氏试剂在所述的溶液形式中的摩尔体积比为0.5 mol/L ~10 mol/L;
和/或,所述的格氏试剂与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为1.04:1;
和/或,所述的格氏试剂与所述的叔丁醇的摩尔比为1.04:1~1:1;
和/或,所述的如式I所示的苯磺酰氧基甲基膦酸酯类化合物与所述的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为2.5:1;
和/或,所述的亲核取代反应的温度为75℃±5℃;
和/或,所述的亲核取代反应在保护气体存在的条件下进行中的保护气体为氩气、氮气、氦气和氖气中的一种或多种;
和/或,所述的后处理步骤中,所述的有机溶剂萃取中的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂;
和/或,所述的后处理步骤中,所述的酸的水溶液为1 mol/L硫酸水溶液;
和/或,所述的后处理步骤中,所述的碱化为25%氨水调节pH至11;
和/或,所述的后处理步骤中,所述的有机溶剂再萃取中的有机溶剂为卤代烷烃类溶剂。
8.如权利要求7所述的替诺福韦二苯酯的制备方法,其特征在于,所述的后处理步骤中,所述的有机溶剂萃取中的有机溶剂为二氯甲烷;
和/或,所述的后处理步骤中,所述的有机溶剂再萃取中的有机溶剂为二氯甲烷。
10.如权利要求9所述的苯基氢膦酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的溶剂为水和环醚类溶剂;和/或,步骤(2)中,所述的碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐;和/或,步骤(2)中,所述的碱为水溶液的形式;和/或,步骤(2)中,所述的碱与所述的替诺福韦二苯酯的摩尔比为 (2±0.5):1。
11.如权利要求10所述的苯基氢膦酸酯的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的溶剂为水和环醚类溶剂;所述的环醚类溶剂为四氢呋喃;
和/或,步骤(2)中,所述的碱为碱金属氢氧化物和/或碱金属碳酸盐;所述的碱金属氢氧化物为氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种;
和/或,所述的碱金属碳酸盐为碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种;
和/或,步骤(2)中,所述的碱为1±0.5 mol/L的水溶液。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910586195.5A CN112175003B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
CN202210135654.XA CN114409706B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910586195.5A CN112175003B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210135654.XA Division CN114409706B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112175003A CN112175003A (zh) | 2021-01-05 |
CN112175003B true CN112175003B (zh) | 2022-02-15 |
Family
ID=73914264
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210135654.XA Active CN114409706B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
CN201910586195.5A Active CN112175003B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210135654.XA Active CN114409706B (zh) | 2019-07-01 | 2019-07-01 | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN114409706B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012159047A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents |
CN103848866A (zh) * | 2012-12-04 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 制备磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法 |
CN104817593A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-08-05 | 广州同隽医药科技有限公司 | 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺 |
CN105153231A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-16 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种一苯基pmpa的制备方法 |
CN105859781A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-08-17 | 荆门市帅邦化学科技有限公司 | 一种泰诺福韦的产业化生产工艺 |
CN107021985A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-08-08 | 四川理工学院 | 药物中间体r‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法 |
CN108350008B (zh) * | 2016-03-17 | 2020-11-03 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2012319172B2 (en) * | 2011-10-07 | 2014-06-12 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs |
-
2019
- 2019-07-01 CN CN202210135654.XA patent/CN114409706B/zh active Active
- 2019-07-01 CN CN201910586195.5A patent/CN112175003B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012159047A1 (en) * | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Gilead Sciences, Inc. | Processes and intermediates for preparing anti-hiv agents |
CN103848866A (zh) * | 2012-12-04 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 制备磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法 |
CN104817593A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-08-05 | 广州同隽医药科技有限公司 | 半富马酸替诺福韦艾拉酚胺关键中间体的合成工艺 |
CN105153231A (zh) * | 2015-08-28 | 2015-12-16 | 浙江车头制药股份有限公司 | 一种一苯基pmpa的制备方法 |
CN108350008B (zh) * | 2016-03-17 | 2020-11-03 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种新型的无环核苷类似物及其药物组合物 |
CN105859781A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-08-17 | 荆门市帅邦化学科技有限公司 | 一种泰诺福韦的产业化生产工艺 |
CN107021985A (zh) * | 2017-05-08 | 2017-08-08 | 四川理工学院 | 药物中间体r‑9‑[2‑(二乙氧基膦酰甲氧基)丙基]腺嘌呤的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Dynamic Kinetic Resolution Based Asymmetric Transfer Hydrogenation of α-Alkoxy-β-Ketophosphonates. Diastereo- and Enantioselective Synthesis of Monoprotected 1,2-Dihydroxyphosphonates;Son, Se-Mi et al;《Journal of Organic Chemistry》;20141231;第79卷;第2666-2681页 * |
Kinetics of the reaction of diarylphosphinylmethyl arenesulfonates with sodium thiophenolate in absolute methanol;Voloshin, M. P. et al;《Zhurnal Obshchei Khimii》;19821231;第52卷;第1696页 * |
Synthesis, in Vitro Antiviral Evaluation, and Stability Studies of Novel r-Borano-Nucleotide Analogues of 9-[2-(Phosphonomethoxy)ethyl]adenine and (R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]adenine;Karine Barral et al;《J. Med. Chem.》;20061231;第49卷;第7799-7806页 * |
富马酸丙酚替诺福韦的合成;刘秀萍等;《中国医药工业杂志》;20190903;第50卷;第863-867页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114409706A (zh) | 2022-04-29 |
CN112175003A (zh) | 2021-01-05 |
CN114409706B (zh) | 2023-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7398436B2 (ja) | メチル6-(2,4-ジクロロフェニル)-5-[4-[(3s)-1-(3-フルオロプロピル)ピロリジン-3-イル]オキシフェニル]-8,9-ジヒドロ-7h-ベンゾ[7]アンヌレン-2-カルボキシレートの塩およびその製造方法 | |
JP7087103B2 (ja) | ロキサデュスタットの合成方法及びその中間体化合物 | |
WO2002006279A9 (en) | Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs | |
CA2656265A1 (en) | Synthesis of diethyl{ i5" (3 -fluorophenyl) -pyridine-2-yl] methyl} phosphonate used in the synthesis of himbacine analogs | |
AU2016208292A1 (en) | Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents | |
Yuan et al. | Silver-catalyzed synthesis of 2-arylvinylphosphonates by cross-coupling of β-nitrostyrenes with H-phosphites | |
CN112175003B (zh) | 一种苯基氢膦酸酯及其中间体的制备方法 | |
KR101249361B1 (ko) | 고순도 트리스(트리알킬실릴)포스파이트의 제조 방법 | |
WO2013028132A9 (en) | Chiral phosphines for palladium-catalyzed asymmetric alpha-arylation of ester enolates to produce tertiary stereocenters in high enantioselectivity | |
JP4360096B2 (ja) | 光学活性四級アンモニウム塩、その製造方法、及びこれを相間移動触媒として用いた光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
KR101832238B1 (ko) | 신규한 설포닐옥시메틸포스포네이트 유도체 및 이를 이용한 다이아이소프로필 ((1-(트리틸옥시메틸)-사이클로프로필)옥시)메틸 포스포네이트의 제조방법 | |
WO2015122502A1 (ja) | 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属-ジアミン錯体 | |
US10544177B2 (en) | Chiral dihydrobenzooxaphosphole ligands and synthesis thereof | |
WO2008032702A1 (fr) | Composé de fluorobore ayant un noyau aromatique ou sel de celui-ci, et procédé de fabrication du composé ayant un noyau aromatique fusionné à un éther cyclique à l'aide de celui-ci | |
AU2006244125A1 (en) | Organometal benzenephosphonate coupling agents | |
KR101195631B1 (ko) | 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 개선된 제조방법 | |
JP2012144471A (ja) | 不斉ホスホナイト化合物、不斉合成触媒、不斉ホスホナイト化合物の製造方法、光学活性を有する有機化合物の製造方法 | |
JP6461914B2 (ja) | 3−ハロアラインを生成するための合成中間体及びその合成方法 | |
CA3136846A1 (en) | Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives | |
RU2203284C1 (ru) | Способ получения n-замещенных алкил-(2-диалкоксифосфорил)алкилимидатов | |
JP5501636B2 (ja) | Biphep誘導体を配位子とする光学活性遷移金属錯体 | |
EP2246356B1 (en) | Process for production of optically active amines | |
CN115057885A (zh) | 一种苯乙烯轴手性膦配体及其合成方法与应用 | |
JP2010168307A (ja) | 9−アラルキルオキシ−6’−ヒドロキシシンコナアルカロイドの製造法 | |
CN111393476A (zh) | 一类手性双齿氮膦配体Rong-Phos及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |