KR101800140B1 - 벤조티아졸론 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 약리학적 활성제 및 제약 조성물의 조합물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

벤조티아졸론 화합물 {BENZOTHIAZOLONE COMPOUND}
본 발명은 벤조티아졸론 화합물, 그의 제조, 베타-2 아드레날린 수용체 효능제로서의 그의 의학적 용도, 및 그를 포함하는 의약, 제약 조성물 및 조합물에 관한 것이다.
베타-2-아드레날린 수용체 효능제인 벤조티아졸론 화합물은 WO2004/16601 및 WO2006/056471에 기재되어 있다. WO2005/110990은 또한 베타-2 효능제로서 벤조-축합 헤테로사이클을 기재한다.
베타-2 효능제는 그의 기관지확장 특성으로 오랫동안 알려져 왔지만, 이들은 또한 골격근 비대를 야기하는 그의 능력으로도 알려져 있다.
수많은 연구가 근육 소모를 개선하고 근육 기능을 향상시키기 위한 베타-2 효능제의 동화 작용 특성의 치료 적용에 주력하여 왔다. 그러나, 이러한 부류의 화합물은 또한 심혈관 유해-관련 사례(adverse cardiovascular-related event)의 증가된 위험을 비롯한, 바람직하지 않은 부작용과 연관되어 왔다. 따라서, 근육 소모 질환에서의 베타-2 효능제의 용도는 지금까지 심장 비대 및 심장혈관 기능에 대한 잠재적인 유해한 효과에 의해 제한되어 왔다.
양호한 약물 후보인 신규 베타-2 효능제를 제공할 필요성이 있다. 특히, 신규 베타-2 효능제는 베타-2 아드레날린 수용체에 강력하게 결합하여야 하며, 한편 다른 수용체, 예를 들어 베타-1 아드레날린 수용체, 알파-1A 아드레날린 수용체, 또는 5HT2C 수용체 등에 대해 친화도를 거의 나타내지 않고, 효능제로서 기능 활성을 나타낸다. 이는 대사적으로 안정하고 유리한 약동학적 특성을 가져야 한다. 이는 무독성이고, 부작용을 거의 나타내지 않아야 하며, 특히 공지된 시판 베타-2 효능제, 예를 들어 포르모테롤보다 심장 부작용이 더 적어야 한다. 더욱이, 이상적인 약물 후보는, 안정하고, 비흡습성이며, 용이하게 제제화되는 물리적 형태로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 선택적 베타-2 효능제이다. 특히, 이는 포르모테롤과 같은 공지된 베타-2 효능제와 비교하여, 베타-1 아드레날린 수용체 또는 알파-1A 아드레날린 수용체에 대한 친화도보다 더 큰 베타-2 아드레날린 수용체에 대한 증가된 친화도를 나타낸다. 놀랍게도, 이는 또한 그의 라세미체 또는 그의 상응하는 거울상이성질체보다 세로토닌 수용체 (5HT2C)에 대한 더 낮은 친화도 및 5HT2c 발현 세포에서 더 낮은 기능적 효능을 나타내고, 이는 이것이 베타-2 효능제-유도 골격근 비대에 잠재적으로 대항하는 체중 감소의 원인이 될 수 있는 자발 운동 및 식품 섭취에 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 5HT2c 수용체 효능제가 에너지 섭취 및 체중에 미치는 부정적인 영향은 문헌 [J. Halford and J. Harrold in Handb Exp Pharmacol. 2012; (209) 349-56]에 기재되어 있다.
따라서 본 발명의 화합물은 광범위한 장애의 치료, 특히 근육 소모 질환, 예컨대 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용하다.
악액질의 치료는 또한 고려된 용도이다. 예를 들어 암 악액질을 비롯한 악액질의 모든 형태는 본 발명의 화합물로 잠재적으로 치료가능하다.
따라서 본 발명의 제1 측면에서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112016028258769-pat00001
본 발명의 화합물은 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온이다.
다음은 본 발명의 실시양태이다:
실시양태 1: 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물.
실시양태 2: 실시양태 1에 있어서, 유리 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온인 화합물.
실시양태 3: 실시양태 1에 있어서, 아세테이트 염 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온인 화합물.
실시양태 4: 실시양태에 1에 있어서, 글리콜레이트 염 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온인 화합물.
실시양태 5: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
실시양태 6: 실시양태 5에 있어서, 제약상 허용되는 담체 중 하나가 벤질 알콜인 제약 조성물.
실시양태 7: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 조제(coagent)를 포함하는 조합물.
실시양태 8: 치료 유효량의 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물을 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방 방법.
실시양태 9: 실시양태 8에 있어서, 화합물을 피하 주입 또는 주사에 의해 투여하는 것인 방법.
실시양태 10: 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
실시양태 11: 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 12: 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 실시양태 1 내지 4 중 어느 한 실시양태에 따른 화합물의 용도.
실시양태 13:
a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIa의 화합물을 2-(4-부톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민과 반응시키는 단계;
b) 임의로 존재하는 보호기를 절단하는 단계; 및
c) 이렇게 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IIa>
Figure 112016028258769-pat00002
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
실시양태 14: 실시양태 13에 있어서, 화합물 IIa가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIIa의 화합물을 염기 및 임의로 상 전이 촉매와 반응시켜 수득되는 것인, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IIIa>
Figure 112016028258769-pat00003
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
실시양태 15: 실시양태 14에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
실시양태 16: 실시양태 14에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
실시양태 17: 실시양태 14 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상 전이 촉매가 테트라-부틸암모늄 아이오다이드인 방법.
실시양태 18: 실시양태 14 내지 17 중 어느 한 실시양태에 있어서, 화합물 IIIa가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IVa-2의 화합물을 입체선택적 환원시켜 수득되는 것인, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IVa-2>
Figure 112016028258769-pat00004
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
실시양태 19: 실시양태 18에 있어서, 입체선택적 환원이 [N-[(1S,2S)-2-(아미노-κN)-1,2-디페닐에틸]-4-메틸벤젠술폰아미데이토-κN]클로로[(1,2,3,4,5,6-η)-1-메틸-4-(1-메틸에틸)벤젠]-루테늄 (RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN])을 사용하여 수행되는 것인 방법.
실시양태 20: 실시양태 18 또는 19에 있어서, LG가 클로로인 방법.
실시양태 21: 실시양태 20에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화합물 IVa'-2가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Va의 화합물을 강염기의 존재하에 2-클로로-N-메톡시-N-메틸-아세트아미드와 반응시켜 수득되는 것인 방법:
<화학식 IVa'-2>
Figure 112016028258769-pat00005
<화학식 Va>
Figure 112016028258769-pat00006
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, Hal은 할로겐이다.
실시양태 22: 실시양태 21에 있어서, 강염기가 tert-부틸리튬인 방법.
실시양태 23:
a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIIa의 화합물을 2-(4-부톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민과 반응시키는 단계;
b) 여전히 존재하는 임의의 보호기를 절단하는 단계; 및
c) 이렇게 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
<화학식 IIIa>
Figure 112016028258769-pat00007
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
실시양태 24: 실시양태 23에 있어서, LG가 클로로 또는 p-톨루엔술포닐인 방법.
실시양태 25: 실시양태 13 내지 24 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ra가 tert-부틸인 방법.
실시양태 26: 실시양태 13 내지 25 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 이소프로필인 방법.
실시양태 27: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물.
<화학식 Ia>
Figure 112016028258769-pat00008
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
실시양태 28: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIa의 화합물.
<화학식 IIa>
Figure 112016028258769-pat00009
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
실시양태 29: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIIa-2의 화합물.
<화학식 IIIa-2>
Figure 112016028258769-pat00010
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
실시양태 30: 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IVa-2의 화합물.
<화학식 IVa-2>
Figure 112016028258769-pat00011
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
실시양태 31: 실시양태 30에 있어서, LG가 클로로인 화합물.
실시양태 32: 실시양태 27 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, Ra가 tert-부틸인 화합물.
실시양태 33: 실시양태 27 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, Rb가 이소프로필인 화합물.
도 1은 포르모테롤 대 화합물 A (본 발명의 화합물)가 주사된 래트에서의 골격근량 및 심장 질량의 증가를 도시하고 - 값은 평균 ± SEM (n=5-6)으로서 표기되고; 골격근 (비복근(gastrocnemius)-비장근(soleus)-경골근(tibialis))은 초기 체중에 의해 정규화되고; 심장 중량은 뇌 중량에 의해 정규화된다.
도 2a는 포르모테롤 대 화합물 A (본 발명의 화합물)의 사용시 단리된 토끼 동방 결절에서의 박동수의 증가를 도시한다.
도 2b는 포르모테롤 대 화합물 A (본 발명의 화합물)의 사용시 단리된 토끼 심장에서의 심박조율기 활성의 증가를 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 각각 화합물 A (본 발명의 화합물) 또는 포르모테롤의 피하 볼루스 주사시 래트에서의 심박수 변화를 도시한다.
도 3c는 포르모테롤 대 화합물 A (본 발명의 화합물)의 투여시 래트에서의 평균 심박수의 변화를 비교한다.
도 4a 및 도 4b는 각각 화합물 A (본 발명의 화합물) 또는 포르모테롤의 피하 볼루스 주사시 붉은털원숭이에서의 심박수 변화를 도시한다.
도 5는 결정질 유리 염기 화합물 A (본 발명의 화합물)의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 6은 화합물 A (본 발명의 화합물)의 결정질 아세테이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 7은 화합물 A (본 발명의 화합물)의 결정질 글리콜레이트 염의 X선 분말 회절 패턴을 도시한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물", "발명의 화합물" 또는 "화합물 A"는 화학식 I의 화합물, 화합물의 염, 화합물 또는 염의 수화물 또는 용매화물뿐만 아니라, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물 (중수소 치환 포함)을 지칭한다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 다형체를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명시된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서 입체화학은 R 또는 S 중 어느 하나로 명시될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 화합물의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위로 존재할 수 있다. 입체이성질체의 라세미 50:50 혼합물은 (R,S)로서 지정되고 각각 (S) 형태에 대한 (R)의 또는 (R) 형태에 대한 (S)의 거울상이성질체 과잉율의 거울상이성질체 풍부 형태로서 지정된다. 거울상이성질체 과잉율은 통상 방정식 ee = ((m1-m2)/(m1+m2))*100% (여기서 m1 및 m2는 R 및 S의 각각의 거울상이성질체 형태의 질량을 나타냄)로 나타내진다.
본 발명의 화합물은 절대 입체화학의 면에서 (R)로서 정의되는 하나의 비대칭 중심을 함유한다. 그의 상응하는 거울상이성질체는 덜 활성 형태인 (S)로서 정의된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 비대칭 원자는 (R)-배위에서 95, 98 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉율을 갖는다.
따라서 본 발명의 한 실시양태에서, (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 그의 아세테이트 또는 글리콜레이트 염)이 95% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 그의 아세테이트 또는 글리콜레이트 염)이 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 그의 아세테이트 또는 글리콜레이트 염)이 99% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 치료 유효량의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 그의 아세테이트 또는 글리콜레이트 염), 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 95% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 그의 아세테이트 또는 글리콜레이트 염), 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 98% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 그의 아세테이트 또는 글리콜레이트 염), 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 99% 이상의 거울상이성질체 과잉율로 존재하는 것인 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 절대 입체화학의 면에서 (R)로서 정의되는 하나의 비대칭 중심을 함유한다. 그의 상응하는 거울상이성질체는 (S)로서 정의된다.
화학 합성을 위한 출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 그의 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체로서 존재할 수 있다. 광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상의 기술을 사용하여 분할할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 포함되는 것으로 의도된다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같이 본 발명의 화합물은 그의 호변이성질체 또는 혼합물의 형태일 수 있다.
최종 생성물 또는 합성 중간체의 임의의 생성 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해 광학 대장체로 분할되고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 따라서 염기성 모이어티를 사용하여 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정에 의해 그의 광학 대장체로 분할시킬 수 있다. 라세미 또는 거울상이성질체 풍부 생성물을 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용한 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분할시킬 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 전형적으로는 생물학적으로 또는 그 외로 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 측쇄에 염기성 아미노기의 존재로 인해 한정된 산과의 특정 염을 형성하는 것이 가능하다. 이는 또한 헤테로시클릭 모이어티에서 2개의 산성 기 (페놀; 티아졸론 고리)의 존래로 인해 한정된 염기와의 특정 염을 형성하는 것이 가능하다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있고, 예를 들어, 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 인산염/인산수소/인산이수소, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 아세테이트, 벤조에이트, 캄포레이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말로네이트, 메실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트 또는 크시나포에이트 염 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온이 제공된다.
본 발명의 한 특정 실시양태에서, 아세테이트 염 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 글리콜레이트 염 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온이 제공된다.
염이 유래될 수 있는 무기 산으로는, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다.
염이 유래될 수 있는 유기 산으로는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등이 포함된다.
제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성시킬 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율 표의 칼럼 I 내지 XII로부터의 금속이 포함된다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 및 철로부터 유래되고; 특히 적합한 염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 천연 치환 아민을 비롯한 치환 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등이 포함된다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 수행한다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어, 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 ["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2nd revised edition, 2011)]에서 찾을 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한, 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있고; 따라서, 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된, 제약 업계에서 흔히 사용되는 것, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 발명의 화합물 (그의 염, 수화물 및 용매화물 포함)은, 본질적으로 또는 설계에 의해 다형체를 형성할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 결정질 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 염이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태의 결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태의 결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 실질적으로 순수한 형태의 결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 염이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은, 결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭하여 사용시, 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 중량을 기준으로, (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 순도가 90 중량% 초과 (90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과 포함, 및 또한 약 100 중량%에 상당하는 것 포함)인 것을 의미한다.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 당업계에 공지된 분석 기술, 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분석법, 또는 적외선 분광법 등에 의해 측정할 수 있다.
더 집중적 측면에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 8.5, 13.3, 13.9, 14.4, 15.2, 17.2, 17.5, 18.1, 21.3 및 22.5°로부터 선택된 굴절각 2 세타(θ) 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)을 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 15.2°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 18.1°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 22.5°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 도 5에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 결정질 형태에 관한 것이다. 세부 사항에 대해서는 실시예 5 참조.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 8.8, 11.5, 16.4, 17.6, 18.2, 19.6, 20.1, 20.8, 및 21.1°로부터 선택된 굴절각 2 세타(θ) 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)을 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 아세테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 8.8°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 아세테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 16.4°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 아세테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 20.8°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 아세테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 도 6에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 아세테이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 세부 사항에 대해서는 실시예 6 참조.
또 다른 측면에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 8.7, 11.6, 16.1, 18.0, 19.8, 20.7, 및 21.1°로부터 선택된 굴절각 2 세타(θ) 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)을 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 18.0°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 19.8°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 20.7°의 굴절각 2θ 값 (더욱 특히 여기서 상기 값은 ± 0.2° 2θ임)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정시 도 7에 도시된 X선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 글리콜레이트 염의 결정질 형태에 관한 것이다. 세부 사항에 대해서는 실시예 7 참조.
X선 회절 피크 위치와 관련하여 용어 "실질적으로 동일한"은 전형적인 피크 위치 및 강도 가변성이 고려됨을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치 (2θ)는 일부 장치간(inter-apparatus) 가변성을, 전형적으로 0.2°만큼 나타낼 것임을 인식할 것이다. 추가로, 당업자는 상대 피크 강도는 장치간 가변성뿐만 아니라 결정화도의 정도, 바람직한 배향, 제조 샘플 표면, 및 당업자에게 공지된 기타 인자로 인한 가변성을 나타낼 것이고, 단지 정성적 척도로서 간주되어야 함을 인식할 것이다.
당업자는 또한 X선 회절 패턴이 사용된 측정 조건에 의존하는 측정 오차와 함께 수득될 수 있음을 인식할 것이다. 특히, X선 회절 패턴의 강도는 사용된 측정 조건에 따라 달라질 수 있음은 일반적으로 공지되어 있다. 상대 강도는 또한 실험 조건에 따라 달라질 수 있고, 따라서, 강도의 정확한 순서는 고려되지 않아야 함을 추가로 이해하여야 한다. 게다가, 통상의 X선 회절 패턴에 관한 회절 각의 측정 오차는 전형적으로 약 5% 이하이고, 이러한 정도의 측정 오차는 상기 언급된 회절 각에 포함되는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 결정 형태가, 본원에 개시된 수반되는 도 5, 도 6 및 도 7에 도시된 X선 회절 패턴과 완전히 동일한 X선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태로 제한되지 않음을 이해하여야 한다. 수반되는 도 5, 도 6 및 도 7에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X선 회절 패턴을 제하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 범위에 속한다. X선 회절 패턴의 실질적인 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 범위 내에 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물로는 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO가 포함된다.
본원에 제공된 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내고자 하는 것이다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 하나 이상의 원소가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I 각각이 포함된다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 안에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 것, 또는 그 안에 비방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 것을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) (약물 또는 기질 조직 분포 검정 포함), 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 종래에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하는 수반되는 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
추가로, 중 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 용량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 본 맥락에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주됨이 이해된다. 이러한 중 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축(enrichment) 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 인자"는 특정된 동위원소의 천연 존재도와 동위원소 존재도(abundance)와의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물에서의 치환기가 나타낸 중수소인 경우, 이러한 화합물은 3500 이상 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 4000 이상 (60% 중수소 혼입), 4500 이상 (67.5% 중수소 혼입), 5000 이상 (75% 중수소 혼입), 5500 이상 (82.5% 중수소 혼입), 6000 이상 (90% 중수소 혼입), 6333.3 이상 (95% 중수소 혼입), 6466.7 이상 (97% 중수소 혼입), 6600 이상 (99% 중수소 혼입), 또는 6633.3 이상 (99.5% 중수소 혼입)의 각각의 지정된 중수소 원자에 관한 동위원소 농축 인자를 갖는다.
본 발명의 화합물은 적합한 공결정 형성자로 공결정을 형성하는 것이 가능할 수 있다. 이들 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 절차로는 분쇄, 가열, 공승화, 공용융, 또는 결정화 조건하에 용액 중에서 화학식 I의 화합물과 공결정 결정자의 접촉 및 그로 인해 형성된 공결정의 단리가 포함된다. 적합한 공결정 형성자로는 WO 2004/078163에 기재된 것이 포함된다. 이런 이유로 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제약상 허용되는 담체"로는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅물, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항세균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합물이 포함되고, 이는 당업자에게 공지된 바와 같을 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조)가 포함된다. 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 부적합성인 경우를 제외하고, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 용어 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 환원 또는 억제를 이끌어 내거나, 증상을 개선시키거나, 병태를 완화시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 질환을 예방하는 등의 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여시, (1) 베타-2-아드레날린 수용체 활성과 연관된 병태, 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키거나; (2) 베타-2-아드레날린 수용체의 활성을 증가 또는 촉진시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. .
또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은, 세포, 또는 조직, 또는 비세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여시, 베타-2-아드레날린 수용체의 활성을 적어도 부분적으로 증가 또는 촉진시키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 베타-2-아드레날린 수용체에 관해 상기 실시양태에서 설명된 바와 같은 용어 "치료 유효량"의 의미는 또한 임의의 다른 관련 단백질/펩티드/효소, 예컨대 IGF-1 모방체 또는 ActRIIB/미오스타틴 차단제 등에 동일한 의미로 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 암소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기본적 활성의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 임의의 질환 또는 질환을 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 한 실시양태에서 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식될 수 없는 것을 포함한 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로, (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조정하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시 또는 발생 또는 진전을 예방 또는 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체는 이러한 대상체가 이러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 유익할 수 있을 경우 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태의 용어 및 본 발명의 맥락에서 사용된 유사한 용어 (특히 특허청구범위의 맥락에서)는 본원에서 달리 명시되지 않거나 맥락에 의해 명확히 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 다를 포함하는 것으로 해석된다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 명시되지 않거나 맥락에 의해 명확히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 및 모든 예, 또는 본원에 제공된 예시적 용어 (예를 들어 "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 더 잘 설명하고자 하는 것이고 달리 청구된 본 발명의 범위에 대한 제한을 제기하는 것이 아니다.
화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 반응식에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure 112016028258769-pat00012
방법 단계를 하기에 더 상세히 기재한다.
단계 1: 화학식 VIa의 화합물 (여기서 Hal은 할로겐을 나타내고 Ra는 보호기임)을 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 화학식 RbOH의 화합물 (여기서 Rb는 보호기임)과 반응시켜, 화학식 Va의 화합물 (여기서 Hal은 할로겐을 나타내고 Ra 및 Rb는 보호기임)을 수득한다.
단계 2: 화학식 Va의 화합물을 적합한 카르보닐화제, 예를 들어 적합한 아미드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 (THF) 중 적합한 강염기, 예를 들어 tert-부틸리튬과 반응시켜, 화학식 IVa의 화합물 (여기서 Ra 및 Rb는 보호기이고 Rc는 수소 또는 카르보닐화제로부터 유래된 임의의 모이어티임)을 수득한다.
단계 3: 화학식 IVa의 화합물을 임의로 관능화시킨 후에 입체선택적 전환시켜, 화학식 IIIa의 화합물 (여기서 Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기임)을 수득한다.
단계 4: 화학식 IIIa의 화합물을 적합한 염기, 예를 들어 중탄산나트륨으로 처리하여, 화학식 IIa의 화합물 (여기서 Ra 및 Rb는 보호기임)을 수득한다.
단계 5: 화학식 IIa 또는 IIIa의 화합물을, 임의로 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔 중 2-(4-부톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민과 반응시킨 후, 적합한 산, 예를 들어 염산의 존재하에 탈보호시켜, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIa의 화합물을 2-(4-부톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민과 반응시키는 단계;
b) 여전히 존재하는 임의의 보호기를 절단하는 단계; 및
c) 이렇게 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 IIa>
Figure 112016028258769-pat00013
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIIa의 화합물을 2-(4-부톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민과 반응시키는 단계;
b) 여전히 존재하는 임의의 보호기를 절단하는 단계; 및
c) 이렇게 수득가능한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 IIIa>
Figure 112016028258769-pat00014
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IVa-2의 화합물을 입체선택적 환원시켜 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 IIIa의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
<화학식 IIIa>
Figure 112016028258769-pat00015
<화학식 IVa-2>
Figure 112016028258769-pat00016
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이고, LG는 이탈기이다.
본 발명의 방법에서, 전형적인 보호기로는 이소프로필, tert-부틸, tert-부틸디메틸실릴이 포함된다.
본 발명의 방법에서, 전형적인 이탈기로는 클로라이드, p-톨루엔술포닐, 브로마이드, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 아이오다이드가 포함된다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이, 수행될 수 있다. 반응 혼합물의 후처리 및 그렇게 수득되는 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다. 산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있고, 역도 또한 같다. 화학식 I의 화합물은 또한 추가의 통상의 방법에 의해, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조 (이 방법은 본 발명의 추가 측면임)할 수 있다.
사용된 출발 물질은 공지되거나 공지된 화합물로부터 출발하는 통상의 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 방법의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득되는 중간 생성물을 출발 물질로서 사용하고 나머지 단계를 수행하거나, 출발 물질을 반응 조건하에 동일반응계 내에서 형성시키거나, 반응 성분을 그의 염 또는 광학 순수 물질의 형태로 사용한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIa의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IIa>
Figure 112016028258769-pat00017
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
Ra 및 Rb는 독립적으로 tert-부틸, 이소프로필 및 tert-부틸디메틸실릴을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 IIIa-2의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 IIIa-2>
Figure 112016028258769-pat00018
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
Ra 및 Rb는 독립적으로 tert-부틸, 이소프로필 및 tert-부틸디메틸실릴을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112016028258769-pat00019
상기 식에서, Ra 및 Rb는 보호기이다.
Ra 및 Rb는 독립적으로 tert-부틸, 이소프로필 및 tert-부틸디메틸실릴을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 치료 유효량의 유리 형태의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 아세테이트 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 글리콜레이트 염 형태의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 경피 적용, 비경구 투여, 직장 투여, 피하 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 게다가, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함), 또는 액체 형태 (제한 없이 용액, 현탁액 또는 유액을 포함)로 제제화될 수 있다. 제약 조성물을 통상의 제약 공정, 예컨대 멸균에 적용할 수 있고/거나 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충화제 뿐만 아니라, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제용으로는 또한
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅시킬 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유액, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용이 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고 이러한 조성물은 제약상 정밀하고 구미에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 방법에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키고 그로 인해 더 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 사용할 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는 경질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합됨), 또는 연질 젤라틴 캡슐 (여기서 활성 성분은 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀유 또는 올리브유와 혼합됨)로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 용액 또는 현탁액 비히클 중 약물과 함께 액체 투여 형태로서 임상전 종에 경구 투여될 수 있다. 용액 비히클은 계면활성제 (예를 들어, 크레모포르 또는 솔루톨), 용매 (예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 완충제 (예를 들어 시트르산 완충제)로 구성될 수 있다. 현탁액 제제는 계면활성제 (예를 들어 트윈(Tween) 80), 중합체 작용제 (예를 들어, 메틸 셀룰로스 (MC)) 및 완충제 (예를 들어, 인산염)를 함유할 수 있다.
임상전 연구에 적합한 용액 제제의 예를 하기에 제시하였다:
Figure 112016028258769-pat00020
제조: 유리 염기 또는 아세테이트 염 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 먼저 계면활성제에 용해시키고 용액이 수득될 때까지 혼합한다. 그 다음, 완충제를 첨가하고 용액을 혼합하여 투명 용액을 수득한다. 용액 제제 1 및 2는 10 mg/mL 용량까지 지원가능하다. 제제 둘 다 실온에서 1주 후 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
임상전 연구에 적합한 현탁액 제제의 예를 하기에 제시하였다:
Figure 112016028258769-pat00021
제조: (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 계면활성제에 분산시키고 혼합시켜 현탁액을 균질화한다. 그 다음 중합체 용액을 적가하고 혼합한다. 작은 입자를 갖는 균질 현탁액을 수득한다. 현탁액은 실온에서 1주 후 화학적으로 및 물리적으로 안정하다.
특정 주사용 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 유액 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조한다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 아주반트, 예컨대, 보전제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 게다가, 이들은 또한 다른 치료상 귀중한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은, 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
피하 적용에 적합한 조성물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 0.9% 염화나트륨 중 2.5% 폴록사머 407과 함께 포함한다. 주사용 조성물에 적합한 장치의 예로는 주입 펌프, 예컨대 인슐렛(Insulet)의 옴니포드(OmniPod) 시스템이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 자가 주사기 또는 PEN-주사기를 사용하여 다용량 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 이러한 피하 주사에 적합한 제제 조성물을 하기에 제시하였다.
Figure 112016028258769-pat00022
벤질 알콜 (페놀 또는 m-크레솔과 비교하여)은 피하 주사 제제에 특히 적합한 보존제로서 밝혀졌다.
따라서 본 발명의 한 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 아세테이트 염 형태의 화합물 A), 및 벤질 알콜을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 치료 유효량의 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염 (예를 들어 아세테이트 염 형태의 화합물 A), 및 0.1 내지 10; 0.1 내지 5; 0.5 내지 2; 0.5 내지 1.5; 또는 0.9 내지 1.1% (w/v) 벤질 알콜을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물과 적합한 담체를 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체로는 숙주의 피부로의 통과에 조력하는 흡수성 약리학상 허용되는 용매가 포함된다. PG/OA (프로필렌 글리콜/올레일 알콜)의 조합물은 적합한 용매의 예이다. 예를 들어, 경피 장치는 이면 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소(reservoir), 임의로, 연장된 시간 주기에 걸쳐 제어되고 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하는 속도 조절 장벽(barrier), 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴드의 형태일 수 있다.
예를 들어 피부 및 눈에 국소 적용을 위한 적합한 조성물에는, 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는, 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무성 제제가 포함된다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용에 적합할 것이다. 따라서 이들은 당업계에 주지된 화장품을 포함한 국소 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 이러한 것은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제(tonicity enhancing agent), 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용과 관련될 수 있다. 이들은 편리하게는, 적합한 추진제의 사용 또는 사용 없이, 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 (단독, 혼합물, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합된 성분 입자로서)의 형태로 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제시로부터 전달될 수 있다.
물은 특정 화합물의 분해를 용이하게 하기 때문에, 본 발명은 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조하고 저장할 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 노출을 방지하는 공지된 물질을 사용하여 포장한다. 적합한 포장재의 예로는 이에 제한되지 않지만, 밀봉 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩, 및 스트립 팩이 포함된다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 포함한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로서 칭해짐)로는, 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제 등이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 다음 섹션에서 제공되는 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 명시된 바와 같이 귀중한 약리학적 특성, 예를 들어 베타-2-아드레날린 수용체 조절 특성을 나타내고, 따라서 치료용으로 또는 연구 화학물질로서, 예를 들어 툴(tool) 화합물로서 사용하기 위한 것으로 명시된다.
본 발명의 화합물은 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증으로부터 선택된 적응증의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 의약으로서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
따라서, 추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 베타-2-아드레날린 수용체의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는, 베타-2-아드레날린 수용체의 활성화에 의해 치료되는 질환의 치료 방법을 제공한다. 추가 실시양태에서, 질환은 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증으로부터 선택된다.
따라서 본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방이 필요한 대상체에게 투여하는 것으로 포함하는, 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 의약은 베타-2 아드레날린 수용체의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질환 또는 장애의 치료용이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 상기 언급된 목록, 적합하게는 근육 소모 질환, 더욱 적합하게는 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 투여하거나 그 전 또는 후에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 개별적으로, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물에서 함께 투여할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용(agonism)에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합 제제로서 제공된 바와 같은 생성물은 화학식 I의 화합물 및 다른 작용제(들)를 함께 동일한 제약 조성물에서, 또는 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 개별적 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함하는 조성물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기한 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
따라서 본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 치료 활성 조제를 포함하는 조합물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 2개 이상의 개별 제약 조성물 (그 중 하나 이상은 화학식 I의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여, 상이한 투여 간격에서 개별 조성물 투여, 또는 서로에 대한 개별 조성물의 적정에 사용할 수 있다. 투여 준수에 조력하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여에 관한 설명서를 포함한다.
본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되거나/조제될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 함께 (i) 의사로의 조합 생성물의 방출 전에 (예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전 의사 그들 자신에 의해 (또는 의사의 지시하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안 환자 그들 자신에서 조합 요법에 도입할 수 있다.
따라서, 본 발명은 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용에 의해 조절되는 질환 또는 병태 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용에 의해 조절되는 질환 또는 병태 치료를 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하고, 여기서 의약은 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하고, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체 효능작용에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료 방법에서 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하고, 여기서 다른 치료제는 화학식 I의 화합물과 함께 투여된다.
본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 사전에 (예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 베타-2 아드레날린 수용체에 의해 조절되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하고, 여기서 환자는 사전에 (예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I의 화합물로 치료되었다.
한 실시양태에서, 다른 치료제는 테스토스테론, 안드로겐 효능제, 또는 SARM (선택적 안드로겐 수용체 조절인자); IGF-1 모방체; 미오스타틴 및 그의 수용체 ActRIIA/B 차단제; TGF베타 및 액티빈 차단제 (항위축제로서); Muf1/MAFbx E3 리가제 억제제; HDAC 억제제 또는 임의의 종양붕괴제(oncolytic agent) (예를 들어 암 악액질용); 항염증제, 예컨대 NSAID, TNF 또는 IL-1b 차단제; 대사 조절인자, 예컨대 PPAR 효능제 또는 IL-15 모방체; 심혈관제, 예컨대 b(1) 차단제 (예를 들어 네비볼롤) 또는 ARB (예를 들어 심장 악액질용); 엑손 스키핑(exon-skipping)용 안티센스 올리고 (예를 들어 영양실조용); 식욕 증진제, 예컨대 그렐린, 프로게스틴 또는 MC-4 길항제; 고단백 영양 보충제 등으로부터 선택된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg, 또는 약 0.05-500 mg 또는 약 0.05-250 mg 또는 약 0.05-150 mg 또는 약 0.05-100 mg, 또는 약 0.05-50 mg 또는 약 0.05-10 mg의 활성 성분의 대상체에 대한 약 0.05-1000 mg의 활성 성분 (들)의 단위 투여량일 수 있다. 치료 유효 투여량의 화합물, 제약 조성물, 또는 그의 조합물은, 대상체의 종류, 체중, 연령 및 개개의 병태, 치료될 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 의존한다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진전을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 활성 성분 각각의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 그의 단리된 기관, 조직 및 제제를 사용한 시험관내 및 생체내 시험으로 실증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내에서, 및 장내, 비경구, 유리하게는 피하 내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액 중에서 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3몰 내지 10-9몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 의존하여 약 0.01-500 mg/kg, 또는 약 0.01-100 mg/kg, 또는 약 0.01-1 mg/kg, 또는 약 0.01-0.1 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 하기 시험관내 방법에 의해 평가할 수 있다. 추가로 생체내 방법은 실시예에 추가로 기재된다.
시험 1: CHO 세포 및 골격근 세포를 사용한 시험관내 세포 기능 검정
cAMP: 인간 골격근 세포 (skMC)를 캄브렉스(Cambrex) (카탈로그 번호 CC-2561)로부터 구입하고 캄브렉스 (카탈로그 번호 #CC-3161)로부터 구입한 골격 기초 배지 (SKBM)에서 배양하였다. cAMP 반응을 시스비오(Cisbio) 또는 시스 컴페티티브 인텔리전스(Cis Competitive Intelligence) (카탈로그 번호 62AM4PEC)로부터 구입한 cAMP 동적 2 벌크 HTRF-검정 키트를 사용하여 측정하였다. skMC 세포를 37℃, 5% CO2에서 384-웰 플레이트 중 20% FCS로 보충된 SKBM 세포 배양 배지에서 1일 동안 배양하였다. 그 다음 날, 세포를 50 μL PBS로 2회 세척하고, 37℃, 7.5% CO2에서 1 μM SB431542 (시그마(Sigma) (카탈로그 번호 S4317)로부터 수득된 ALK 4/5 억제제)의 존재하에 무혈청 SKBM에서 3일 동안 분화시켰다. 제4일에, 1 μM SB431542로 보충된 무혈청 SKBM을 제거하고, 세포를 50 μL PBS로 2회 세척하고 37℃, 7.5% CO2에서 SB431542 (웰당 50 μL) 없이 무혈청 SKBM 중에서 1일 동안 추가로 분화시켰다. 래트 skMC 및 심근 세포(cardiomyocytes cell)를 표준 방법으로 신생 래트로부터 단리하고 상기한 바와 같이 처리하였다. 인간 β 아드레날린 수용체 (β1 또는 β2)로부터 안정하게 형질감염된 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포를 노바티스 인스티튜츠 포 바이오메디칼 리서치(Novartis Institutes for BioMedical Research)에서 생산하고 전에 기재된 바와 같이 배양하였다 (문헌 [J Pharmacol Exp Ther. 2006 May;317(2):762-70]).
화합물을 2 x 필요 농도에서 자극 완충제 중에서 조제하고 자극 완충제 중에서 1:10 연속 희석액을 96-웰 플레이트 (U-형태)에서 제조하였다. DMSO 대조군을 고 희석의 DMSO 함량, 예를 들어 제1 화합물 희석액의 10-5 M (x 2) 농도에 관해 0.1% DMSO (x 2)로 정규화하였다. 검정을 20 μL 자극 부피, 및 웰당 최종 검정 부피 40 μL에서 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 실험 당일에, 배양 배지를 종이 더미 위의 플레이트를 뒤집고 플리킹(flicking)함으로써 384-웰 세포 배양 플레이트로부터 제거하였다. 웰당 10 μL의 새로운 배양 배지를 먼저 384-웰 플레이트에 첨가하였다. 실온에서 인큐베이션 10분 후, 웰당 10 μL의 희석표준(working) 화합물 희석액을 세포에 첨가하고 어두운 곳에서 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이 시간 동안, 시약의 희석표준 용액을 키트에 제공된, 용해 완충제 중 항 cAMP 크립테이트 및 cAMP D2 1:20의 스톡 용액을 희석함으로써 제조하였다. 화합물 인큐베이션 30분 후, 10 μL의 cAMP-D2 및 10 μL의 항 cAMP 크립테이트를 순차적으로 검정 플레이트에 첨가하였다. 어두운 곳에서 실온에서 1시간의 인큐베이션 시간 후, 페라스타(PheraStar) (여기 파장: 337 nm, 방출 파장: 620 및 665 nm)를 사용하여 측정을 수행하였다.
Ca 2 + : 인간 아드레날린성 알파1A CHO-K1 세포주를 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) (발리스크린(ValiScreen)™ 안정한 재조합 GPCR 세포주, 카탈로그 번호 ES-036-C, 제품 번호 M1W-C1, 미국 매사추세츠주 보스턴)로부터 구매하였다. 실험 하루 전에, 알파1A 동결 세포 (ml당 및 바이알당 천만개)를 37℃에서 수조에서 해동시켰다. 세포 현탁액을 1,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고 세포 펠렛을 세포 배양 배지에 재현탁시켰다. 세포를 50 μL의 세포 배양 배지에서 웰당 8,000개의 세포 밀도에서 바닥이 청결한 블랙 384-웰 플레이트 내로 시딩하였다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 약 24시간 동안 인큐베이션하였다. 실험 당일, 배지를 세포 세척기(washer) (TECAN PW3)를 사용하여 제거하였다. 최종 세척 후 웰 중 10 μL가 잔류하였다. 40 μL의 로딩 완충제를 첨가하고 세포를 37℃, 5% CO2에서 60분 동안 로딩하였다. 플레이트를 남은 20 μL 검정 완충제를 사용하여 TECAN PW3로 세척하고 실온에서 적어도 20분 동안 인큐베이션한 후에 FLIPR 실험을 수행하였다. 그 다음 화합물을 효능제 및/또는 길항제 방식으로 특성화하였다. 검정 검증을 위해, 새로운 세포로 동일한 프로토콜을 사용하였다. 이 경우에, 세포를 3 ml의 트립신-EDTA를 사용하여 150 cm2 플라스크로부터 제거하고, 원심분리하고 세포 배양 배지에 재현탁시켰다.
FLIPR 헤드를 사용하여 5 μL의 화합물 (5X)을 첨가함으로써 세포를 자극하였다. 효능제로서 작용하는 화합물은 세포내 칼슘의 일과성 증가를 유도한다. 이를 FLIPR 시스템 상에서 기록하였다. 신호 기초선의 측정을 먼저 2분 동안 매초 기록한 후에 화합물을 주입하였다. 0.6 W 레이저 파워에서 488 nm에서 아르곤 이온 레이저로 세포를 여기시키고 2분 동안 CCD 카메라 (0.4초 개방)로 형광 신호를 기록함으로써 칼슘 측정을 수행하였다. 낮은 대조군 (미자극 세포)은 5 μL의 검정 완충제의 첨가로 측정하였다. 높은 대조군은 고농도 EC100 (1 μM에서 A-61603)에서 5 μL의 공지된 효능제의 첨가로 측정하고 참조 효능제 화합물을 또한 각각의 플레이트에 첨가하였다.
본 발명의 화합물은 10 nM 미만의 EC50으로 시험 검정 1에서 유효성을 나타낸다. 특이적 활성은 실시예 10에 나타냈다.
본 발명의 화합물의 추가의 특이적 활성은 실시예 11 내지 15에 기재되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이고 이로써 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압하, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 미량 분석 및 분광학적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인한다. 사용된 약어는 당업계에게 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 이용된 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 시판되거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21]). 더욱이, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같이 당업자에게 공지된 합성 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예
약어의 목록:
Figure 112016028258769-pat00023
Figure 112016028258769-pat00024
달리 명시되지 않는 한, HPLC/MS 스펙트럼을 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 LC / 애질런트 MS 6210 사중극자 상에서 기록하였다. 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C8 칼럼 (3.5 um; 2.1 x 50 mm) (WAT200624)을 사용하였다. 하기 구배 방법을 적용하였다 (% = 부피 퍼센트): A = 물 + 0.1% TFA / B = 아세토니트릴 + 0.1% TFA; 0.0 - 2.0분 90A:10B - 5A:95B; 2.0 - 3.0분 5A:95B; 3.0 - 3.3분 5A:95B - 90A:10B; 유량 1.0 mL/분; 칼럼 온도 50℃. 모든 화합물을 APCI 방식으로 이온화하였다.
1H-NMR 스펙트럼을 베리언 머큐리(Varian Mercury) (400 MHz) 또는 브루커 어드밴스(Bruker Advance) (600 MHz) 기계 상에서 기록하였다.
광학 회전을 퍼킨 엘머 편광계 341 상에서 측정하였다.
실시예 2b, 2c, 2d, 2e, 2g에 관한 LCMS 조건:
질량 스펙트럼 공정(station): 애질런트 6130 사중극자 LC/MS와 애질런트 1200 HPLC; 칼럼: 애질런트 조르박스(Zorbax) SB-C18 (급속 분할), 2.1*30 mm, 3.5 ㎛; 이동상: B: 수 중 0.1% 포름산; C: MeCN 중 0.1% 포름산; 1.0분 내지 6.0분, 95% B 내지 5% B, 및 5% C 내지 95% C; 6.0분 내지 9.0분, 5% B 및 95% C; 포스트 시간(post time): 2.0분; 유량: 0.8 ml/분; 칼럼 온도: 30℃; UV 검출: 210 nm 및 254 nm; MS 스캔 양성 및 음성: 80-1000; 이온화 방법: API-ES.
실시예 2f에 관한 HRMS 조건:
기기: 시냅트(Synapt) Q-TOF MS와 커플링된 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC; 칼럼: 워터스 액쿼티 UPLC BEH C18, 2.1*50 mm, 1.7 ㎛ 이동상: A: 수 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산; 칼럼 온도: 실온에서; UV 검출: 190 nm 내지 400 nm로부터 스캔; 유량: 0.5 mL/분;
구배 조건:
Figure 112016028258769-pat00025
중간체 A : 2-(4-부톡시페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
a) 4-(2-메틸-2-니트로프로필)페놀
4-(히드록시메틸)페놀 (20 g), KOtBu (27.1 g) 및 DMAC (200 mL)의 혼합물을자기 교반기로 교반하였다. 2-니트로프로판 (21.5 g)을 20분 내에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 140℃로 가열한 후에 동안 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 서서히 첨가하여 HCl 수용액 (3.0%, 600 mL)을 냉각한 다음, MTBE (300 ml* 1, 200 ml* 1)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 (300 ml* 2) 및 포화 NaCl 수용액 (50 ml* 1)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 진공하에 농축하여 담황색 고체 (28.5 g)를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112016028258769-pat00026
b) 1-부톡시-4-(2-메틸-2-니트로프로필)벤젠
4-(2-메틸-2-니트로프로필)페놀 (20.4 g), 1-브로모부탄 (28.7 g), DMAC (200 ml), K2CO3 (21.6 g), 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (38.7 g)의 혼합물을 자기 교반기로 교반하고 17시간 동안 85℃로 가열하였다. 혼합물을 0-10℃로 냉각하고 물 (700 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE (300 ml*1, 200 ml* 1)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물 (250 ml* 2)로 세척한 다음, 진공하에 농축하여 적갈색 오일 (27.8 g)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112016028258769-pat00027
c) 2-(4-부톡시페닐)-1,1-디메틸-에틸아민
수소화 반응기 (1 L)에, AcOH (270 ml) 중 1-부톡시-4-(2-메틸-2-니트로프로필) 벤젠 (27.8 g)의 용액에 이어서 습윤 라니(Raney) Ni (7.0 g)을 첨가하였다. 혼합물을 3회 동안 H2로 퍼징한 다음, 60℃로 가열하고 16시간 동안 5.0 atm하에 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 총 여액을 진공하에 농축하였다. 생성 잔류물을 물 (150 ml)/n-헵탄 (80 ml)으로 희석하고, 수성층을 n-헵탄 (80 ml)으로 다시 세척하였다. 수성층을 NaOH (~20%)를 사용하여 pH ~ 11로 조정한 다음, MTBE (100 ml* 1) 및 EtOAc (150 ml* 2)로 추출하였다. 배지층을 폐기하였다. 모든 최상층을 합하고 포화 NaHCO3 (100 ml) 및 포화 NaCl (100 ml)로 세척한 후에 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 혼합물을 농축하였다. 생성 잔류물을 교반하고 이소프로필 알콜 (2M, 40 ml) 중 HCl 용액을 첨가하였다. 슬러리를 60℃로 가열하고 n-헵탄 (120 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각한 다음, 여과하고, 케이크를 일부 n-헵탄으로 세척하였다. 백색 고체를 2일 동안 공기 건조시켜 생성물의 순수한 HCl 염 10 g을 수득하였다. 수율: 35.2%.
Figure 112016028258769-pat00028
실시예 1: (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록 시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온
Figure 112016028258769-pat00029
a) 1-tert-부톡시-3-플루오로-5-이소티오시아네이토벤젠
CHCl3 (250 ml) 중 티오포스겐 (33.6 g) 및 H2O (450 ml) 중 K2CO3 (64.7 g)를 0℃에서 CHCl3 (350 ml) 중 3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐아민 (42.9 g)의 용액 에, 개별적으로 및 동시에, 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 유기물을 분리하고 물 (3x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액 디클로로메탄/ 이소-헥산 1:3)에 의해 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00030
b) (3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르
1-tert-부톡시-3-플루오로-5-이소티오시아네이토벤젠 (24.0 g) 및 트리에틸아민 (10.9 g)을 이소-프로판올 (150 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 용매를 진공 제거하였다. 조 생성물을 헥산: 디에틸 에테르 (19:1)에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 진공중에 제거하고 용액을 3시간 동안 0℃로 냉각하였다. 용액을 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00031
c) 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-카르브알데히드
(3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르 (2.2 g)를 무수 테트라히드로푸란 (20 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고 tert-부틸 리튬 (15.2 ml, 1.5 M 용액)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 75분 동안 -10℃로 가온하였다. 그 다음 반응 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, N,N-디메틸-포름아미드 (1.5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 다음 1시간 동안 -10℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(aq) (5 ml, 2 M 용액)로 켄칭하고, 유기물을 에틸 아세테이트/물로 분리하고 진공중에 제거하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액 에틸 아세테이트/이소-헥산 1:9)에 의해 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00032
d) 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-비닐벤조티아졸
Ph3PMe.Br (5.0 g)을 아르곤하에 무수 테트라히드로푸란 (100 ml)에 용해시켰다. N-부틸 리튬 (8.8 ml, 1.6 M 용액)을 10분에 걸쳐 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (40 ml) 중 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-카르브알데히드 (1.25 g)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 물 (3x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액 에틸 아세테이트/이소-헥산 1:9)에 의해 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00033
e) (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-에탄-1,2-디올
K3Fe(CN)6 (1.2 g), K2CO3 (0.5 g), (DHQD)2PHAl (19 mg)을 아르곤하에 tert-부탄올/물 (15 ml, 1:1 혼합물)에 용해시키고 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, OsO4 (3.1 mg), 이어서 5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-비닐벤조티아졸 (0.35 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 메타중황산나트륨 (1 g)으로 켄칭하고 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기물을 분리하고, (2x) 물, (1x) 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공중에 제거하였다. 표제 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 용리액 에틸 아세테이트/이소-헥산 2:5)에 의해 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00034
f) (R)-2-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시벤조[d]티아졸 -7-일)-2- 히드록시에틸-4-메틸벤젠술포네이트
질소의 불활성 분위기로 퍼징되고 유지된 500 ml 3구 환저 플라스크에, 피리딘 (240 ml) 중 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조[d]티아졸-7-일)에탄-1,2-디올 (20 g, 59.05 mmol)의 용액 및 4Å 분자체 (5 g)를 투입하였다. 이에 이어서 피리딘 (60 ml) 중 톨루엔술폰산 클로라이드 (토실 클로라이드) (15.3 g, 79.73 mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응물을 1000 ml의 1M 염화수소를 첨가함으로써 켄칭하였다. 생성 용액을 2x300 ml의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하였다. 유기상을 1x500 ml의 1M 염화수소, 1x500 ml의 10% 중탄산나트륨 및 300 ml의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:10)를 사용하는 실리카겔 칼럼 상으로 적용하였다. 이로써 26 g (87%)의 (R)-2-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-히드록시에틸 4-메틸벤젠술포네이트가 황색 오일로서 생성되었다.
Figure 112016028258769-pat00035
g) (R)-1-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시벤조[d]티아졸 -7-일)-2-(1-(4- 부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올
1000 ml 4구 환저 플라스크 내로 톨루엔 (320 ml) 중 (R)-2-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-히드록시에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (26 g, 51.55 mmol, 1.00 당량)의 용액 및 2-(4-부톡시페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 (중간체 A) (22 g, 99.47 mmol, 1.93 당량)을 투입하였다. 용액을 오일조에서 90℃에서 24시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:8)를 사용하는 실리카겔 칼럼 상으로 적용하였다. 이로써 16 g (58%)의 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올이 담황색 오일로서 생성되었다.
Figure 112016028258769-pat00036
h) (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸 )-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온
포름산 (40 ml) 중 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올 (3.5 g)의 용액을 주위 온도에서 68시간 동안 교반하였다. 50 ml의 물을 첨가하고, 생성 혼합물을 증발 건조 (회전 증발기, 15 mbar, 40℃)시켜 3.8 g의 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 포화 수성 중탄산나트륨 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)에 분배하여 포름산을 제거하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (30 ml 각각)로 3x 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 3 g의 조 유리 염기를 수득하였다. 이 물질을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔; 구배 디클로로메탄 중 0-60% 메탄올)하였다. 순수한 분획을 수집하고 증발 건조시켜 1.74 g의 무정형 반고체를 수득하였다.
이 물질을 키랄 조제용 크로마토그래피 [칼럼: 키랄팩(Chiralpak) IC (20 um) 7.65 x 37.5 cm; 용리액: n-헵탄/디클로로메탄/에탄올/디에틸아민 50:30:20 (+0.05 디에틸아민); 유량 = 70 mL/분; 농도: 2.5 g / 50 ml 용리액; 검출: UV, 220 nm]에 적용하여 순수한 거울상이성질체 (100% ee)를 수득하였다.
이 물질을 60℃에서 45 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 용액을 18시간에 걸쳐 주위 온도로 냉각하고, 이때 침전이 발생하였다. 혼합물을 5 ml의 냉 (4℃) 아세토니트릴로 희석하고 부흐너(Buchner) 깔대기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 냉 아세토니트릴로 2회 세척하였다. 그 다음 습윤 고체를 수집하고 밤새 주위 온도에서 진공중에(0.2 mbar) 건조시켜 1.42 g의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00037
실시예 2: (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록 시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온에 대한 대안적인 경로
Figure 112016028258769-pat00038
a) 1-tert-부톡시-3-플루오로-5-이소티오시아네이토-벤젠
1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (423 g, 2.37 mol)을 디클로로메탄 (3200 ml)에 용해시켰다. 혼합물을 N2 분위기하에 교반하고 그동안 디클로로메탄 (800 ml) 중 3-tert-부톡시-5-플루오로아닐린 (435 g, 2.37 mol)의 용액을 2시간 내에 서서히 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 16시간 동안 20℃에서 계속 교반하였다. 혼합물을 물 (3000 ml)로 희석하였다. 분리된 디클로로메탄 상을 물 (3000 ml)로 다시 세척한 후에 2시간 동안 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에 농축하여 용매를 제거하여 1-tert-부톡시-3-플루오로-5-이소티오시아네이토-벤젠 (499 g)을 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00039
b) (3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르
무수 이소프로필 알콜 (3250 ml) 중 1-tert-부톡시-3-플루오로-5-이소티오시아네이토벤젠 (460 g, 2.04 mol)의 용액에 트리에틸아민 (315 g, 3.06 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 N2 분위기하에 환류 가열하고 온도를 40-50℃로 냉각하였다. 농축 후, 생성 암색 잔류물을 n-헵탄 (1000 ml)으로 희석하고 60℃로 가열하였다. 혼합물을 25℃로 서서히 냉각하고, 동시에 시딩을 첨가하였다. 슬러리를 관찰하고 16시간 동안 25℃에서 교반한 후에 2시간 내에 0-10℃로 서서히 냉각하였다. 여과 및 n-헵탄 (200 ml)으로 세척 후, 수집된 고체를 18시간 동안 40-45℃에서 진공하 오븐에서 건조시켜 (3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르 (453.1 g)를 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00040
c) 1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄온
질소 분위기하에, tert-부틸리튬 (481 ml, 737.6 mmol, 1.6 M)의 용액을 -65℃ 미만의 온도에서 2-Me-THF (1600 ml) 중 (3-tert-부톡시-5-플루오로-페닐)-티오카르밤산 O-이소프로필 에스테르 (200 g, 700.83 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 온도를 -35℃로 가온하고, 제2 분량의 tert-부틸리튬 (388 ml, 737.6 mmol, 1.9 M)을 온도를 -35℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 3시간 동안 이 온도에서 교반하고 -70℃로 냉각하였다. 2-MeTHF (300 ml) 중 N-메틸-N-메톡시 클로로아세트아미드 (96.4 g, 700.83 mmol)의 용액을 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 -30℃로 가온하고 45분 동안 교반하였다. 냉 반응 혼합물을 이소프로판올 (240 g) 중 30% HCl의 적가에 이어서 1500 ml 물을 첨가함으로써 켄칭하였다. 유기층을 1000 ml 물, 1500 ml 포화 수성 NaHCO3 및 1500 ml 염수로 순차적으로 세척하였다. 농축 후, 생성 담갈색 잔류물을 이소프로판올 (135 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 25℃로 서서히 냉각하였다. n-헵탄 (135 ml)을 용액에 적가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 필터 케이크를 n-헵탄 (40 ml), 이어서 또 다른 분량의 n-헵탄 (20 ml)으로 세척하였다. 케이크를 진공하에 건조시켜 1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄온을 회백색 분말 (42.8 g, 17.9% 수율)로서 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00041
d) (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올
메탄올/DMF (1330 ml/70 ml) 중 1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-클로로-에탄온 (70 g, 204.8 mmol) 및 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (1.954 g, 3.07 mmol)의 현탁액을 탈기하고 N2로 3회 재충전하였다. Et3N (124.3 g) 중 포름산 (28.3 g)의 탈기된 미리형성된 혼합물을 내부 온도를 15 내지 20℃로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 생성 황색 현탁액을 30℃까지 가온하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 25℃로 냉각한 다음, 물 (750 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 아세트산 (56 ml)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 농축한 다음 TBME (1000 ml)로 희석하였다. 수성상을 분리하고 TBME (1000 ml)로 추출하였다. 합해진 유기상을 물 및 염수로 순차적으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축하여 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-벤조티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올 (72 g)을 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00042
e) (R)-5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-옥시라닐-벤조티아졸
TBME (420 ml) 중 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-클로로-에탄올 (140 g, 407.1 mmol)의 용액에 NaOH 수용액 (2M, 420 ml), 이어서 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (7.52 g, 20.36 mmol)를 한번에 적가하였다. 26℃에서 4시간 후, 400 ml TBME를 첨가하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 TBME (400 ml)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (400 ml) 및 염수 (400 ml)로 세척하여 (R)-5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-옥시라닐-벤조티아졸 (122 g)을 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00043
f) (R)-1-(5- tert - 부톡시 -2- 이소프로폭시벤조[d]티아졸 -7-일)-2-(1-(4- 부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올
(R)-5-tert-부톡시-2-이소프로폭시-7-옥시라닐-벤조티아졸 (145 g, 471.7 mmol) 및 2-(4-부톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 (114.8 g, 518.9 mmol)을 DMSO (850 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 27시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 25℃로 냉각하고 물 (1500 ml) 및 TBME (1500 ml)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 수성층을 분리하고 TBME (1000 ml)로 추출하였다. 합해진 유기층을 물 (1500 ml) 및 염수 (1000 ml)로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 농축 후, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (n-헵탄 중 10%의 EtOAc 내지 n-헵탄 중 33%의 EtOAc로 용리)에 의해 정제하였다. 고체 생성물 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올 (140 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016028258769-pat00044
g) (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸 )-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온
이소프로판올 (30 ml) 및 물 (25 ml) 중 (R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올 (7.5 g)에 1M HCl 수용액 (43 ml)을 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각한 다음, 2M NaOH 수용액 (18 ml)을 서서히 첨가하여 pH를 8.2-8.4로 조정하였다. 그 다음 반응 혼합물을 30℃로 냉각한 후, TBME (첫번째 40 ml로, 두번째 25 ml로)로 추출하였다. 두 유기층을 합하고 물 (2회용으로 38 ml)로 세척한 후에 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축한 다음, MeCN (145 ml)에 용해시켰다. 용액을 활성탄 (0.6 g)으로 처리하고 60℃로 가열하였다. 제2 여과 후, 케이크를 MeCN (2회용으로 10 ml)으로 세척하고, 여액을 60℃에서 결정화시켜 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (3.8 g) 을 수득하였다. e.e. = 97.6%.
Figure 112016028258769-pat00045
실시예 3: (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록 시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염
500 mg (1.161 mmol)의 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 50 ml 4구 플라스크에서 10.0 ml 아세토니트릴 및 0.25 ml 물에 현탁시키고 실온에서 패들 교반하였다. 현탁액을 내부 온도 50℃ (재킷 온도 75℃)에서 가열하고 72 mg 아세트산 (1.161 mmol)을 첨가하였다 (투명 황색 용액이 형성됨). 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 냉각하고 0.15 ml 물을 첨가하였다.
그 다음 용액에 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트를 시딩하고 실온에서 밤새 (16시간) 교반하였다. 그 다음 현탁액을 유리 필터를 통해 실온에서 여과하고 1 ml 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 510 mg의 습윤 필터 케이크를 실온에서 밤새 (16시간) 건조 오븐에서 건조될 때까지 건조시켰다. 수율: 508 mg 백색 분말 (89.1%)
(R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸 )-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 시드의 제조
57.0 mg (0.132 mmol)의 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 및 8.03 mg (0.132 mmol) 아세트산을 1.0 ml 아세토니트릴 및 0.05 ml 물에 용해시켰다. 용액을 자기 교반기로 실온에서 교반하였다. 밤새 침전이 일어났다. 그 다음 용액을 유리 필터를 통해 실온에서 여과하고 0.5 ml 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 실온에서 밤새 (16시간) 건조 오븐에서 건조될 때까지 건조시켰다. 수율: 57 mg 백색 분말
실시예 3a: (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록 시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염 형성에 관한 대안적인 절차
(R)-1-(5-tert-부톡시-2-이소프로폭시벤조[d]티아졸-7-일)-2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)에탄올, (1 당량)을 이소프로판올에 현탁시켰다. 50 내지 60°에서, 1M 염산 수용액 (3 당량)을 약 30 - 60분 내에 첨가하였다. 완전한 반응 (60℃에서 대략 2.5시간) 후 용액을 20℃로 냉각하고 수산화나트륨 2M (3 당량)을 이 온도에서 서서히 첨가하였다. 완전한 첨가 후 유화된 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 에틸아세테이트 내로 추출하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층을 활성탄으로 치료하고 필터 조제로서 미세결정질 셀룰로스를 사용하여 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 함유하는 여액을, 감압하에 재킷 온도 55℃에서 증류에 의해 규정된 잔류 부피로 조심스럽게 농축하였다. 그 다음 이소프로필아세테이트를 첨가하고 감압하에 재킷 온도 55℃에서 규정된 잔류 부피로 증류에 의해 부분적으로 제거하였다. 추가의 이소프로필아세테이트 및 이소프로필아세테이트 중 아세트산의 용액을 50-55℃에서 따뜻한 증류 잔류물에 첨가하였다. 아세트산 첨가 동안 배치에 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염을 시딩하여 50-55℃에서 조기에 아세테이트 염의 제어된 결정화를 개시하였다. 0℃로 서서히 냉각 후 생성물 현탁액을 여과하고 냉 이소프로필아세테이트로 2회 세척하였다. 필터 케이크를 일정 중량이 될 때까지 감압하에 50 내지 90℃에서 건조시켜 결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염을 대략 80%의 전형적인 수율로 수득하였다.
실시예 4: (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록 시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 염
500 mg (1.161 mmol)의 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 50 mL 4구 플라스크에서 10.0 ml 아세토니트릴 및 0.25 ml 물에 현탁시키고 실온에서 패들 교반하였다. 현탁액을 내부 온도 60℃ (재킷 온도 85℃)에서 가열하고 90 mg 2-히드록시아세트산 (1.161 mmol)을 용액에 첨가하였다. 그 다음 0.25 ml 물을 내부 온도 60℃에서 첨가하였다. 용액에 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트를 내부 온도 30℃에서 시딩하고 실온에서 밤새 (16시간) 교반하였다. 또 다른 10 ml 아세토니트릴을 첨가하고 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 현탁액을 유리 필터를 통해 실온에서 여과하고 1.0 ml 아세토니트릴/물 9:1 v/v로 1회 및 1.0 ml 아세토니트릴로 2회 세척하였다. 320 mg 습윤 필터 케이크를 실온에서 밤새 (16시간) 건조 오븐에서 건조될 때까지 건조시켰다.
(R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸 )-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 시드의 제조
63.0 mg (0.146 mmol)의 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 및 11.24 mg (0.146 mmol) 글리콜산을 1.0 ml 아세토니트릴 및 0.05 ml 물에 용해시켰다. 용액을 자기 교반기로 실온에서 교반하였다. 밤새 침전이 일어났다. 현탁액을 유리 필터를 통해 실온에서 여과하고 0.5 ml 아세토니트릴로 3회 세척하였다. 습윤 필터 케이크를 실온에서 밤새 (16시간) 건조 오븐에서 건조될 때까지 건조시켰다. 수율: 52 mg 백색 분말
실시예 5, 6 및 7: 결정질 (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아 미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 및 그의 아세테이트 및 글리콜레이트 염 형태의 XRPD 및 DSC 분석
유리 염기 결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 및 그의 아세테이트 및 글리콜레이트 염 형태의 XRPD 분석을 하기 실험 조건하에 수행하였다:
Figure 112016028258769-pat00046
DSC 분석을 하기 실험 조건하에 수행하였다:
Figure 112016028258769-pat00047
실시예 5: 결정질 (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온의 XRPD 분석
XRPD 분석 전에 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 하기에 기재된 바와 같이 재결정화시켰다.
4.0 g (2.232 mmol)의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 100 ml 4구 플라스크에서 24.0 ml 아세토니트릴에 현탁시키고 실온에서 패들 교반하였다. 현탁액을 내부 온도 70℃ (재킷 온도 90℃)에서 가열하고 투명 황색 용액을 수득하였다. 용액을 실온에서 30분에 걸쳐 냉각하고 내부 온도 35℃에서 (결정화가 매우 서서히 일어남) 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온으로 시딩하고 실온에서 밤새 (16시간) 교반하였다. 그 다음 용액을 유리 필터를 통해 실온에서 여과하고 (급속 여과, 지속 기간: <1분), 2.0 ml 에틸 아세테이트 (투명 황색 모액)로 3 x 세척하였다. 5.82 g 습윤 필터 케이크를 실온에서 16시간 및 40℃에서 16시간 밤새 건조 오븐에서 건조시켰다. 수율: 3.63 g 백색 분말 (90.75%)
결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 XRPD에 의해 분석하고 특성 피크를 하기 표에 나타냈다 (또한 도 5 참조). 물론, 8.5, 13.3, 13.9, 14.4, 15.2, 17.2, 17.5, 18.1, 21.3 및 22.5° 2-세타에서의 피크가 가장 특징적이다.
Figure 112016028258769-pat00048
결정질 유리 염기 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 DSC에 의해 분석하고 약 115℃에서 용융이 개시된 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: 결정질 (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염의 XRPD 분석
결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염을 XRPD에 의해 분석하고 특성 피크를 하기 표에 나타냈다 (또한 도 6 참조). 물론, 8.8, 11.5, 16.4, 17.6, 18.2, 19.6, 20.1, 20.8, 및 21.1° 2-세타에서의 피크가 가장 특징적이다.
Figure 112016028258769-pat00049
결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 아세테이트 염을 DSC에 의해 분석하고 약 170℃에서 넓은 흡열성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 7: 결정질 (R)-7-(2-(1-(4- 부톡시페닐 )-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-1- 히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 염의 XRPD 분석
결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 염을 XRPD에 의해 분석하고 특성 피크를 하기 표에 나타냈다 (또한 도 7 참조). 물론, 8.7, 11.6, 16.1, 18.0, 19.8, 20.7, 및 21.1° 2-세타에서의 피크가 가장 특징적이다.
Figure 112016028258769-pat00050
결정질 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온 글리콜레이트 염을 DSC에 의해 분석하고 약 188℃에서 용융이 개시되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 8: 아세테이트 염 형태의 화합물 A의 피하 투여에 적합한 제약 제제 의 제조 방법
1.00 리터 약물 생성물 용액용으로 대략 900 g의 주사용수를 제약 배합에 적합한 청결한 용기내로 투입하였다. 50 g 만니톨, 0.60 g 아세트산 및 10 g 벤질 알콜을 첨가하고 주사용수에 용해시켰다. 그 다음 1.00 g의 화합물 A를 첨가하고 용해시켰다. pH를 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 표적 값, 예를 들어 5.0으로 조정하였다. 그 다음 주사용수를 1.016 kg의 표적 생성물 용액 중량에 첨가하였다. 약물 생성물 용액을, 0.22 ㎛ PVDF 막을 통해, 세척되고 발열 억제된(depyrogenized), 멸균 고무 마개로 막고 크림핑된 바이알 내로 멸균 여과하였다. 바이알을 오토클레이빙에 의해 종말에 멸균하였다.
실시예 8a: 아세테이트 염 형태의 화합물 A의 피하 투여에 적합한 제약 제제 의 대안적인 제조 방법
1.00 리터 약물 생성물 용액용으로 대략 900 g의 주사용수를 제약 배합에 적합한 청결한 용기내로 투입하였다. 50 g 만니톨 및 10 g 벤질 알콜을 첨가하고 주사용수에 용해시켰다. 그 다음 1.14 g의 화합물 A의 아세테이트 염을 첨가하고 용해시켰다. pH를 아세트산 용액을 사용하여 표적 값, 예를 들어 5.0으로 조정하였다. 그 다음 주사용수를 1.016 kg의 표적 생성물 용액 중량에 첨가하였다. 약물 생성물 용액을, 0.22 ㎛ PVDF 막을 통해, 세척되고 발열 억제된, 멸균 고무 마개로 막고 크림핑된 바이알 내로 멸균 여과하였다. 바이알을 오토클레이빙에 의해 종말에 멸균하였다.
실시예 9: 화합물 A의 유리 염기, 아세테이트 염 및 글리콜레이트 염 형태의 비교 용해도
화합물 A의 유리 염기 형태 및 아세테이트 및 글리콜레이트 염 형태의 상대 용해도를 분석하고 결과를 하기 표에 나타냈다. 용액을 pH 조정을 위해 HCl 또는 NaOH를 첨가하여 적정하였다. 화합물 A의 유리 염기 형태에 비한 아세테이트 및 글리콜레이트 염 형태의 개선된 수 용해도는 화합물 A의 아세테이트 및 글리콜레이트 염을 피하 주사 또는 주입에 더 적합하게 한다.
Figure 112016028258769-pat00051
실시예 10: 본 발명의 화합물 (화합물 A), 그의 거울상이성질체 (화합물 B), 그의 라세미체 (화합물 A/B) 및 포르모테롤의 시험관내 세포 프로파일
본 발명의 화합물 (화합물 A)은 상기에 기재된 바와 같은 시험 1에서 하기 EC50 값을 나타낸다.
Figure 112016028258769-pat00052
본 발명의 화합물 (화합물 A)은 β1 AR에 대해 매우 낮은 내재적 효능을 갖고 α1A AR에 대해 활성이 없는 강력하고 선택적인 β2 AR 효능제이다. 그의 거울상이성질체 화합물 B는 EC50이 950 nM로 β2 AR에 대해 매우 약하다.
실시예 11: 포르모테롤 및 화합물 A가 생체내 골격근 및 심장 중량에 미치는 영향
체중 350-400 g의 수컷 위스타 한(Wistar Han) IGS (국제 유전적 표준) 래트 (Crl:WI(Han))를 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구매하였다. 래트를 7일 동안 시설에 순응시켰다. 동물을 12:12 h 명암 주기로 25℃에서 3마리 동물의 군으로 수용하였다. 이들에게 에너지 함량이 5.8 MJ/kg (NAFAG 3890, 클리바(Kliba), 스위스 바젤)인 18.2% 단백질 및 3.0% 지방을 함유하는 표준 실험식을 급식하였다. 사료 및 물을 무제한으로 제공하였다. 포르모테롤 또는 화합물 A를 하기에 명시된 비히클에 용해시켜 28일 동안 알제트(Alzet) 모델 2ML4를 사용하여 포르모테롤에 대해서는 0.003 내지 0.03 mg/kg/일 및 화합물 A에 대해서는 0.01 내지 0.1 mg/kg/일의 용량 범위를 달성하였다. 펌프를 용액으로 충전하고 외과적 이식 때까지 PBS에서 37℃에서 수 시간 동안 유지하였다. 래트를 시술 전 30분 이상 1 ml/kg의 부피로 0.02 mg/kg의 용량으로 템게식(Temgesic)으로 피하 처리한 다음, 상기 명시된 용액으로 충전된 펌프를 3%의 농도로 이소플루란을 사용한 마취하에 래트의 등 내로 피하 이식하였다. 템게식을 시술 후 24시간 및 48시간에 래트에게 피하 투여하였다. 주당 체중을 2회 측정하였다. 클립을 마취하에 시술 후 10일에 제거하였다. 처리 후 4주, 래트를 CO2로 안락사시키고 전경골근, 비복근 및 비장근 근육, 심장 및 뇌를 절개하고 중량을 재었다. 뇌 중량은 기관 중량의 정규화에 사용하였다. 결과는 평균 +/-SEM으로서 표기하였다. 처리군을 비히클 대조군과 비교하기 위해 일원 분산 분석에 따라 던넷(Dunnett's) 다중 비교 검정을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 차이는 확률치가 < 0.05인 경우 유의한 것으로 간주되었고: *:그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버젼 5.0 (그래프패드 소프트웨어 인코퍼레이티드(GraphPad Software, Inc.), 캘리포니아주 라 졸라)에 의해 통계적 분석을 수행하였다. 근육 중량을 0일째 체중 (초기 체중)에 대해 정규화하고 심장 중량은 뇌 중량에 의해 정규화하였다.
연구 1: 포르모테롤
Figure 112016028258769-pat00053
연구 2: 화합물 A
Figure 112016028258769-pat00054
도 1은 포르모테롤이 골격근 비대 및 심장 질량 증가 둘 다를 동일한 정도로 유도하며, 한편 화합물 A는 심장 질량에 대해 최소한의 영향으로 골격근 비대를 유도함을 도시하고, 이는 화합물 A가 심근에 비해 골격근에 선택적 효과를 나타냄을 지시하는 것이다. 화합물 A는 ~ 0.2 nM의 정상 상태 혈장 농도로 0.01 mg/kg/일에서 골격근 비대를 11%로 유의하게 유도하며, 한편 ~ 2 nM의 정상 상태 농도에서 0.1 mg/kg/일에서조차 심장 조직병리학적 소견이 없었다.
실시예 12: 포르모테롤 및 화합물 A가 단리된 기관의 기능 (좌심방 수축, 동 방 결절 박동수 및 전심장(whole heart)의 자동성)에 미치는 영향
방법
좌심방 수축: 체중 600 +/-80 g의 던킨 하틀리(Dunkin Hartley) 기니아 피그로부터의 좌심방을 사용하여, 리세르카 바이오사이언시즈 엘엘씨(Ricerca Biosciences, LLC) (카탈로그 번호 407500 아드레날린성 베타1)에서 좌심방 수축 검정을 수행하였다 (문헌 [Arch. Int. Pharmacodyn. 1971:191:133-141]).
동방 결절 박동수: 뉴질랜드 화이트 암컷 토끼를 케타민/크실라진의 혼합물을 사용하여 정맥내 깊은 마취후 방혈사시켰다. 심장을 신속히 제거하고 티로드(Tyrode's) 용액에 투입하였다. 이 용액을 연속적으로 95% O2, 5% CO2 가스로 처리하고, 대략 36 ± 0.5℃로 사전에 가온하였다. 우심방을 심장의 나머지 부분으로부터 분리했다. 제제를 조직욕에 적재하고 적어도 1시간 안정화 동안 37 ± 0.5℃에서 유지하였다. 활동 전위 (AP)를 고 입력 임피던스-중화 증폭기 (VF-180 미소전극 증폭기, 바이오-로직(Bio-Logic))에 연결된, 3 M KCl로 충전된 표준 유리 미소전극으로 세포내에서 기록하였다. AP를 디지털 오실로스코프 (HM-407 오실로스코프, 하멕(HAMEG))상에서 표시하고, 고 해상도 데이터 획득 시스템 (코토코드(Notocord) 소프트웨어 헴(hem) 4.2, 코토코드 SA, 프랑스 크후와)에 의해 분석하였다. 1시간의 안정화 후, 화합물을 농도를 증가시키면서 티로드 용액에 첨가하였고, 각각의 농도를 30분 동안 유지하였다. 두 농도 사이에 워시-아웃은 없었다. 30분 관류 기간의 종료시 실험 프로토콜 동안 활동 전위를 분석함으로써 전기생리학 측정을 하였다. 10초마다 박동수를 계수하여 결과를 분당 박동수 (bpm)로 표기함으로써 SA 자발적 빈도를 평가하였다. 데이터를 평균 ± SEM으로서 표기하였다.
자동성: 혼덱헴 파마슈티칼즈 컨설팅 엔. 브이.(Hondeghem Pharmaceuticals Consulting N.V., 벨기에 B-8400 오스텐드)에 의해 수행된, 단리된 랑겐도르프(Langendorff) 관류 토끼 심장에서 자동성을 조사하였다. 체중 약 2.5 kg 및 대략 3개월 연령의 알비노 암컷 토끼로부터 심장에 대한 시험을 시행하였다. 랑겐도르프 기술에 따라 관류된 단리된 토끼 심장을 사용하여 전자동 모델에서 화합물 효과를 측정하였다. 자발 박동 심장을 시험 항목의 농도를 증가시키면서 역행하여 관류하였다. 한 전극을 좌심방에 조심스럽게 위치시켜 동결정 자동성의 주기 길이를 기록한다.
도 2a 및 도 2b는 포르모테롤을 본 발명의 화합물 (화합물 A)과 비교시 수득된 결과를 도시한다.
화합물 A는 10 μM까지 좌심방 수축에 어떤 영향도 나타내지 않으며, 포르모테롤과 비교하여 심박조율기 활성에 덜 직접적인 영향을 나타낸다.
Figure 112016028258769-pat00055
실시예 13: 포르모테롤 및 화합물 A가 생체내 심박수에 미치는 영향
위스타 한 (W-H) IGS (국제 유전적 표준) 래트 (Crl:WI(Han))를 찰스 리버 래보러토리즈로부터 구매하였다. 대퇴부 동맥 및 정맥 카테터를 만성적으로 주입하고 스프링 테더(spring tether)-스위블(swivel) 시스템을 통해 노출시키고 특수 케이지에 수용하였다. 동맥 카테터를 압력 변환기에 연결시키고 연속적으로 맥압, 평균 동맥압 및 심박수 (이는 혈압 신호로부터 유래됨)를, 디지털 데이터 획득 시스템을 통해 측정하였다. 화합물을 스킨 버튼(skin button)을 통해 주입된 피하 카테터를 통해 투여하였다. 값은 평균 ± SEM (n=3)으로서 표기한다.
화합물 A는 도 3a, 도 3b 및 도 3c에 도시된 바와 같이 0.3 mg/kg까지 피하 볼루스로 투여시 포르모테롤과 비교하여 더 적은 심박수 증가를 나타낸다.
실시예 14: 포르모테롤 및 화합물 A가 생체내 심박수에 미치는 영향
체중이 대략 4 내지 8 kg인 붉은털원숭이, 24마리를 무작위로 n=6의 4군으로 나누었다. 동물을 화합물의 단일 피하 투여 후 4시간까지 의자 위에 감금한 다음, 그들의 우리에 돌려보냈다. 심박수를 서르기벳(Surgivet) V3304 장치를 사용하여 측정하였다. 값은 평균 ± SEM (n=6)으로서 표기한다.
화합물 A는 도 4a 및 도 4b에 도시된 바와 같이 0.03 mg/kg까지 피하 볼루스로 투여시 포르모테롤과 비교하여 더 적은 심박수 증가를 나타낸다.
실시예 15: 화합물 A, 그의 거울상이성질체 (화합물 B) 및 그의 라세미체 (화합물 A/ B)가 세로토닌 5-HT2C 수용체에 미치는 영향
인간 재조합 hr5-HT2C CHO 세포막 (바이오시그날 패커드(Biosignal Packard), 미국) 및 3H-메술레르긴 (NEN 라이프 사이언스 프로덕츠(Life Science Products), 미국, 1 nM)을 인간 5-HT2C 수용체에 대한 화합물의 결합 친화도를 측정하기 위해 사용하였다. 비특이적 결합을 1 μM 메술레르긴의 존재하에 평가하였다. 총 부피 250 μL로 막, 리간드 및 화합물 각각 50 μL를 50 mM 트리스, 0.1% 아스코르브산, 10 μM 파르길린, pH 7.7을 함유하는 완충제 중에서 22℃에서 60분 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 여과하고, 빙냉 50 mM 트리스에서 3회 세척하고, 건조시키고 탑카운트(Topcount)로 측정하였다.
항생제 없이 배양 배지에서 중간 대수기까지 성장시킨, 미토콘드리아 아포애쿼린, 재조합 세로토닌 5-HT2Cne 및 무차별(promiscuous) G 단백질 Gα16을 공동발현하는 CHO-K1 세포를 PBS-EDTA로 분리하고, 원심분리하고 검정 완충제 (DMEM/HAM's F12 (HEPES와 함께, 페놀 레드 없이) + 0.1% BSA 프로테아제 미함유)에 1 x 106개 세포/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포를 코엘렌테라진 h와 함께 적어도 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 참조 효능제는 a-메틸-5-HT이었다. 효능제 시험을 위해, 50 μL의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트에서 50 μL의 시험 또는 참조 효능제와 혼합하였다. 생성된 광 방출을 하마마쓰(Hamamatsu) 기능성 약물 선별 시스템 6000 (FDSS 6000) 광도계를 사용하여 기록하였다. 시험 화합물의 효능제 활성을 그의 EC100 농도에서 참조 효능제의 활성의 백분율로서 표기하였다.
Figure 112016028258769-pat00056
화합물 A는 β2 AR 효능제 활성 (5.6 nM)과 비교시 50배 덜 활성이며, 한편 그의 거울상이성질체 화합물 B는 EC50 950 nM로 β2 AR에 대해 매우 약하지만 5-HT2C에 대해서는 EC50 19.7 nM로 훨씬 더 강력하며, 이는 표적에 대한 역 선택성을 나타내는 것이다.
화합물 A는 또한 라세미체 또는 (S) 거울상이성질체와 비교시 5-HT2C에 대해 10배 초과로 덜 활성이며, 이는 이 화합물의 부작용 프로파일이 유리함을 시사하는 것이다.

Claims (5)

  1. 치료 유효량의 아세테이트 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112017084905288-pat00070
  2. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 담체 중 하나가 벤질 알콜인 제약 조성물.
  3. 치료 유효량의 아세테이트 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는, 근육 이영양증, 불사용-관련 위축, 악액질 또는 근육감소증의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112017084905288-pat00071
  4. 제3항에 있어서, 화합물이 아세테이트 염 형태의 (R)-7-(2-(1-(4-부톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-1-히드록시에틸)-5-히드록시벤조[d]티아졸-2(3H)-온인 제약 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 피하 주입에 의해 투여되는 제약 조성물.
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