KR101750977B1

KR101750977B1 - 비페닐 이미다졸 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR101750977B1
Application number: KR1020127010980A
Authority: KR
Inventors: 웨이지앙 장; 피에르－장 콜슨; 티모시 파스
Original assignee: 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2010-09-28
Publication date: 2017-06-26
Also published as: BR112012007145A8; RU2012117812A; NZ598278A; AU2010300788A1; ES2656820T3; CN105837511A; TW201124383A; JP2015044856A; US9221763B2; US20110077411A1; MY160382A; RU2552350C2; JP2015042683A; JP2013505961A; ZA201202218B; EP2483246A1; AU2010300788B2; WO2011041284A1; US20130345437A1; JP5787893B2

Abstract

본 발명은 R^1-3 은 명세서에 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하는 방법을 제공한다:

.

Description

비페닐 이미다졸 화합물의 제조 방법{Process for preparing biphenyl imidazole compounds}

본 발명은 안지오텐신 II 타입 1 수용체 길항제 활성(angiotensin II type 1 receptor antagonist activity) 및 네프릴리신-억제 활성(neprilysin-inhibition activity)을 갖는 화합물을 제조하는데 유용한 비페닐 이미다졸 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

2008년 4월 23일에 제출된, Allegretti 등에 공동-양도된(commonly-assigned) U.S. 공개 번호 제2008/0269305호 및 제2009/0023228호 모두는 AT₁ 수용체 길항제 활성 및 네프릴리신(neprilysin, NEP) 효소 억제 활성을 갖는 신규한 화합물을 개시하며, 상기 공개의 개시된 사항은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. 일 구체예에서, 이 출원들은 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-머캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산과 같은 신규한 화합물을 개시한다

장기 보관을 위한 화합물을 제조할 때 및, 약학적 조성물 및 제제(formulation)를 제조할 때, 흡습성이지 않고 용해성이지 않은 치료제의 결정형을 갖는 것이 종종 요구된다. 또한, 상대적으로 높은 녹는점을 갖는 결정형을 갖는 것은 잇점이 있는데, 이는 물질을 상당한 분해(significant decomposition)없이 가공할 수 있게 한다. 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-머캅토-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산의 결정형 유리 염기 형(crystalline free base form)은 2009년 9월 29일에 제출되고, 그 개시 사항은 참조에 의해 본 명세서에 포함된, Chao 등에 공동-양도된 U.S. 공개 번호 제2010/0081697호에 개시된다.

이 공개공보 및 출원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비페닐 이미다졸 중간체를 크로마토그래피에 의해 정제하는 것을 전형적으로 요구하는 기법에 의해 제조된다. 그러한 정제 단계가 필요하지 않은 방법을 개발하는데 여러 잇점이 있다. 본 발명은 그 요구를 해소한다.

본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하기 위한 신규한 중간체 및 개선된 방법에 관한 것으로서,

식 중에서, R¹ 은 -C_1-6알킬이고; R² 은 -O-C_1-5알킬이며; 및 R³은 -C_1-6알킬, -C_0-3알킬렌아릴, -C_0-3알킬렌헤테로아릴, 또는 -C_0-3알킬렌-C_3-7시클로알킬이다. 하나의 특정 구체예에서, 본 발명은 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[((S)-2-머캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸] 이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산을 제조하는데 유용한 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I을 가지며,

식 중에서, R²는 -O-C_1-5알킬이고; 및 P는 카르복실산 보호기인 것인 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서; 상기 방법은 상 전이 촉매(phase transfer catalyst)의 존재하에서 유기 희석제 및 염기성 수성 희석제(basic aqueous diluent)중에서 하기 화학식 1의 화합물을

하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며,

상기 희석제는 실질적으로 혼합되지 않는 것인 방법이다.

일 구체예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물의 결정형을 제조하는 단계를 더 포함한다. 본 발명의 일 양상은 결정형 4'-(4-브로모-2-에톡시-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 II를 가지며:

;

식중에서, R¹ 은 -C_1-6 알킬이고; R² 는 -O-C_1-5알킬이며; 및 P는 카르복실산 보호기인 것인 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로; 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:

(a) 팔라듐-포스핀 촉매의 존재하에서, 하기 화학식 I의 화합물을 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약과 반응시켜

하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계:

(b) 화학식 3의 화합물을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계:

및

(c) 화학식 4의 화합물을 환원제와 반응시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계.

일 구체예에서, 이 방법은 화학식 II의 화합물의 결정형을 제조하는 단계를 더 포함한다. 본 발명의 일 양태는 결정형 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르에 관한 것이다.

또한 본 발명의 다른 양태는 하기 화학식 III을 가지며:

;

식 중에서, R¹은 -C_1-6알킬이고; R²는 -O-C_1-5알킬이며; R³은 -C_1-6알킬, -C_0-3알킬렌아릴, -C_0-3알킬렌헤테로아릴, 또는 -C_0-3알킬렌-C_3-7시클로알킬이고; 및 R⁴는 -C_1-6알킬, -C_0-6알킬렌-C_3-7시클로알킬, -C_0-6알킬렌아릴, 또는 -C_0-6알킬렌모르폴린인 것인 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로; 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(a) 팔라듐-포스핀 촉매의 존재하에서, 하기 화학식 I의 화합물을 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약과 반응시켜,

P는 카르복시산 보호기인 것인 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계,

(b) 화학식 3의 화합물을 히드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계,

(c) 화학식 4의 화합물을 환원제와 반응시켜, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계.

(d) 아민-카르복실산 커플링 시약(coupling reagent)의 존재하에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜,

하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계

; 및

(e) 화학식 5의 화합물 또는 그의 염으로부터 카르복실산 보호기, P를 제거하여, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계.

일 구체예에서, 이 방법은 화학식 III의 화합물의 결정형을 제조하는 단계를 더 포함한다. 본 발명의 일 양태는 결정형 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 본 발명의 방법에서 사용된 신규한 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 이러한 양태에서, 신규한 중간체는 화학식 3 또는 4를 갖는다.

본 발명의 다양한 양태는 수반된 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 (화학식 IIa)의 결정형의 분말 X-선 회절 (powder x-ray diffraction, PXRD) 패턴을 나타낸다. 도 2는 이 결정형 화합물의 시차주사열량계 온도기록계(differential scanning calorimetry(DSC) thermograph) 및 열중량분석(thermal gravimetric analysis, TGA)을 나타낸다.
도 3은 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 (화학식 IIIa)의 결정형의 분말 x-선 회절(PXRD) 패턴을 나타낸다. 도 4는 이 결정형 화합물에 대한 DSC 온도기록계 및 TGA를 나타낸다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물:

및 화학식 II의 화합물:

및 화학식 III의 화합물:

또는 그의 염을 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

상기 R¹ 부분(moiety)은 -C_1-6알킬이며, 그의 예는 -CH₃ 및 -CH₂CH₃을 포함한다. 일 특정 구체예에서, R¹은 -CH₂CH₃이다.

상기 R² 부분은 -O-C_1-5알킬이며, 그의 예는 -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -O(CH₂)₂CH₃, -O(CH₂)₃CH₃, 및 -OCH₂CH(CH₃)₂을 포함한다. 일 특정 구체예에서, R²는 -O-CH₂CH₃이다.

상기 R³ 부분은 -C_1-6알킬, -C_0-3알킬렌아릴_, -C_0-3알킬렌헤테로아릴, 및 -C_0-3알킬렌-C_3-7시클로알킬로부터 선택된다. -C_1-6알킬의 예는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -(CH₂)₂CH₃, -(CH₂)₃CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -(CH₂)₂CH(CH₃)₂, 및 -(CH₂)₄CH₃을 포함한다. 일 특정 구체예에서, R³은 -CH₂CH(CH₃)₂이다. -C_0-3알킬렌아릴의 예는 페닐, 벤질, -CH₂-비페닐, -(CH₂)₂-페닐 및 -CH₂-나프탈렌-1-일을 포함한다. -C_0-3알킬렌헤테로아릴의 예는 -CH₂-피리딜, -CH₂-푸라닐, -CH₂-티에닐, 및 -CH₂-티오페닐을 포함한다. -C_0-3알킬렌-C_3-7시클로알킬의 예는 -CH₂-시클로프로필, 시클로펜틸, -CH₂-시클로펜틸, -시클로헥실, 및 -CH₂-시클로헥실을 포함한다.

The R⁴ 부분은 -C_1-6알킬, -C_0-6알킬렌-C_3-7시클로알킬, -C_0-6알킬렌아릴, 및 -C_0-6알킬렌모르폴린에서 선택된다. -C_1-6알킬의 예는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃,및 -CH₂CH(CH₃)₂을 포함한다. 일 특정 구체예에서, R⁴는 -CH₃이다. -C_0-6알킬렌-C_3-7시클로알킬의 예는 -시클로펜틸, -시클로헥실, 및 -CH₂-시클로펜틸을 포함한다. -C_0-6알킬렌아릴의 예는 페닐을 포함한다. -C_0-6알킬렌모르폴린의 예는 -CH₂-모르폴린 및 -(CH₂)₂-모르폴린을 포함한다.

원치않는 반응으로부터 기능기를 보호하나, 적절한 시약으로 보호기를 처리시 보호기가 재생성(예, 탈보호(deprotected) 또는 차단해제(unblocked)) 되는, 카르복실 기능기에 공유결합으로 부착된 그룹을 의미하는 것으로 사용된 용어, P 부분은 본 명세서에서 "카르복실산 보호기(carboxylic acid protecting group)"이다. 대표적인 카르복실산 보호기는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸 (Fm), 트리메틸실릴 (TMS), t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), 디페닐메틸 (벤즈히드릴(benzhydryl), DPM), 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일 특정 구체예에서, P 는 t-부틸이다. 다른 대표적인 카르복실산 보호기는 예를 들어, T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999에 기술된다.

정의

본 발명의 화합물 및 방법을 기술함에 있어서, 달리 명시되지 않는 경우 하기의 용어는 후술되는 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 사용되는, 단수 형태 "하나의(a, an)" 및 "그(the)"는, 사용되는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 경우, 상응하는 복수 형태를 포함한다. 용어 "포함하는(comprising, including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소들 외에 추가적인 요소들이 존재할 수 있음을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 성분의 양, 분자량과 같은 성질, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자들은 달리 명시되지 않는 경우, 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제시된 숫자들은 본 발명에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 최소한, 및 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하지 않으면서, 각각의 숫자는 적어도 보고된 유효 자릿수에 비추어, 통상의 반올림 기법(rounding technique)을 적용하여 해석되어야 한다.

본 명세서에 기술된 화합물은 통상적으로 상업적으로 이용가능한 MDL^®ISIS/Draw software (Symyx, Santa Clara, California)의 오토넘 특징(AutoNom feature)을 이용하여 명명되었다.

본 명세서에서 사용되는, 문구 "화학식을 갖는(having the formula)" 또는 "구조를 갖는(having the structure)"은 제한적인 것으로 의도되지 않으며, 용어 "포함하는(comprising)"이 통상적으로 사용되는 것과 동일한 방식으로 사용된다.

용어 "알킬(alkyl)"은 선형 또는 분지형일 수 있는, 1가의 포화 탄화수소(monovalent saturated hydrocarbon) 그룹을 의미한다. 달리 정의되지 않는 경우, 그와 같은 알킬기는 통상적으로 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들면, -C_1-5알킬 및 -C_1-6알킬을 포함한다. 대표적인 알킬기는, 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 특별한 용어에 대하여 특정한 탄소 원자 수가 의도된 경우, 탄소 원자 수는 아래 첨자(subscript)로서 상기 용어의 앞에 표시된다. 예를 들면, 용어 "-C_1-6알킬(-C_1-6alkyl)"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하고, 용어 "-C_3-7시클로알킬(-C_3-7cycloakyl)"은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 의미하며, 상기 탄소 원자들은 임의의 허용가능한 배열 상태(configuration)에 있을 수 있다.

용어 "알킬렌(alkylene)"은 선형 또는 분지형일 수 있는, 2가(divalent) 포화 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 경우, 그와 같은 알킬렌기들은 일반적으로 0 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들면, -C_0-3알킬렌 및 -C_0-6알킬렌을 포함한다. 대표적인 알킬렌기는, 예를 들면, 메틸렌, 에탄-1,2-디일("에틸렌"), 프로판-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일 등을 포함한다. -C_0-3알킬렌-과 같이, 알킬렌 용어가 0개의 탄소를 포함하는 경우, 그와 같은 용어는 단일 결합을 포함하도록 의도된다.

용어 "아릴(aryl)"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 융합 고리를 갖는 1가의 방향성 탄화수소를 의미한다. 융합된 고리 시스템은 부분적으로 불포화된 것(예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)을 갖는 것 뿐만 아니라, 완전히 포화된 것(예를 들어, 나프탈렌)을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 아릴기는 일반적으로 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하고, 예를 들어, -C_6-10아릴을 포함한다. 대표적인 아릴 그룹은 예로서, 페닐 및 나프탈렌-1-일, 나프탈렌-2-일 등을 포함한다.

용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 1가 포화된 탄소고리의 탄화수소기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 시클로알킬기는 일반적으로 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 예를 들어, -C_3-6시클로알킬 및 -C_3-7시클로알킬을 포함한다. 대표적인 시클로알킬기는, 예를들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.

용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 단일 고리 또는 두개의 융합된 고리를 포함하며, 고리(들)내에 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(일반적으로 1 내지 3개)를 포함하는 1가 방향족기를 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 그러한 헤테로아릴기는 일반적으로 5 내지 10개의 전체 고리원자를 포함하며, 예를 들어 -C_2-9헤테로아릴을 포함한다. 대표적인 헤테로아릴기는, 예로서, 부착 지점은 임의의 가능한 탄소 또는 질소 고리 원자인 것인 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 퓨란, 티오펜, 트리아졸, 피라졸, 이속사졸(isoxazole), 이소티아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 인돌, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤즈타아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린 등의 1가 종(monovalent species)을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "녹는점(melting point)"은 고체에서 액체상으로의 변화에 해당하는 열 전이(thermal transition) 에 대한, 시차주사열량계에 의해 최대 흡열성의 열 흐름이 관찰되는 온도를 의미한다.

화합물과 함께 사용될 때, 용어 "염(salt)"은 무기 또는 유기 염기로부터 유래하거나, 무기 또는 유기 산으로부터 유래한 화합물의 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염은 알루미늄, 암모니움, 칼슘, 구리, 제2철(ferric), 제1철(ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간(manganic), 2가망간(manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 유기 염기로부터 유래한 염은 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페라딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은, 치환된 아민, 고리형 아민, 천연 아민 등을 포함하는, 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함한다.

산 유래의 염은 아세트산(acetic), 아스코르브산(ascorbic), 벤젠술폰산(benzenesulfonic), 벤조산(benzoic), 캄포술폰산(camphosulfonic), 시트르산(citric), 에탄술폰산(ethanesulfonic), 퓨마르산(fumaric), 글루콘산(gluconic), 글루코론산(glucoronic), 글루탐산(glutamic), 히푸르산(hippuric), 브롬화수소산(hydrobromic), 염산(hydrochloric), 이세티온산(isethionic), 락트산(lactic), 락토비온산(lactobionic), 말레산(maleic), 말산(malic), 만델산(mandelic), 메탄술폰산(methanesulfonic), 점액산(mucic), 나프탈렌술폰산(naphthalenesulfonic), 니코틴산(nicotinic), 질산(nitric), 파모산(pamoic), 판토텐산(pantothenic), 인산(phosphoric), 숙신산(succinic), 황산(sulfuric), 주석산(tartaric), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic) 등을 포함한다. 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 주석산 등이 특히 바람직하다. 더욱이, 화합물이 아민 또는 이미다졸과 같은 염기성 부분, 및 카르복실산과 같은 산성 부분을 모두 포함할 때, 양쪽성 이온이 형성될 수 있으며, 본 명세서내에 사용된 용어 "염(salt)" 내에 포함된다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 포유동물과 같은, 환자에게 투여를 위해 허용가능한 염기 또는 산으로부터 제조된 염 (예를 들면, 정해진 투여 계획(dosage regime)에 있어서 허용가능한 포유동물 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러나, 환자 투여를 목적으로 하지 않는 중간체 화합물의 염과 같은, 본 발명에 포함되는 염은, 약제학적으로 허용가능한 염일 것이 요구되지 않는 것으로 이해된다.

방법 조건

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 적합한 불활성 희석제는, 제한이 아닌 예시로서, 아세트산, 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 아세토니트릴(MeCN), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸 술폭시드(DMSO), 톨루엔, 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 클루로포름(CHCl₃), 사염화탄소(CCl₄), 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜 등과 같은 유기 희석제를 포함한다. 또한, 수성 희석제가 사용될 수 있으며, 염기성 및 산성 수성 희석제뿐 아니라 물을 포함한다. 또한, 전술된 희석제의 조합도 고려된다.

본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 극성, 양성자성 용매는, 제한이 아닌 예시로서, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 물, 아세트산 등을 포함한다.

본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 다수의 염기가 있다. 예시적인 유기 염기는, 제한이 아닌 예시로서: 1차 알킬아민(예, 메틸아민, 에탄올아민, 완충제 작용제 트리스(buffering agent tris) 등), 이차 알킬 아민(예, 디메일아민, 메틸에탄올아민, N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine, DIPEA) 등), 삼차 아민(예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등)을 포함한 아민; 수산화 암모늄 및 히드라진과 같은 암모니아 화합물; 수산화 나트륨, 메톡사이드 나트륨, 수산화 칼륨, t-부톡시드 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물(alkali metal hydroxide)을 포함한다. 예시적인 무기 염기는, 제한이 아닌 예시로서: 탄산리튬(lithium carbonate), 탄산칼륨(potassium carbonate), 탄산세슘(cesium carbonate), 탄산나트륨(sodium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 등과 같은 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate); 탄산 칼슘 등과 같은 다른 탄산염; 및 인산칼륨 등과 같은 알칼리 금속 인산염을 포함한다.

본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 다수의 산이 있으며, 제한이 아닌 예시로서, 브롬산(hydrobromic acid, HBr), 염산(hydrochloric acid, HCl), 불화 수소산(hydrofluoric acid, HF), 및 요오드화수소산(hydroiodic acid, HI)과 같은 할로겐화수소산(hydrohalic acid) 뿐 아니라, 붕산(boric acid), 탄산(carbonic acid), 질산(nitric aicd, HNO₃), 인산(phosphoric aicd, H₃PO₄), 술팜산(sulfamic acid) 및 황산(sulfuric acid, H₂SO₄)을 포함한다.

임의의 방법 단계의 종료시, 원하는 생성물을 얻기 위해, 결과적으로 수득된 혼합물 또는 반응 생성물을 더 처리할 수 있다. 예를 들어, 결과적으로 수득된 혼합물 또는 반응 생성물은 하나 이상의 하기의 과정(procedure)을 거칠 수 있다: 농축(concentrating) 또는 분배(partitioning)(예를 들어, EtOAc 및 물 간, 또는 EtOAc 중 5% THF 및 1M 인산 간): 추출(예를 들어, EtOAc, CHCl₃, DCM, HCl에 의한 추출); 세척(예를 들어, 에탄올, 헵탄, 포화 수성 NaCl, 포화 NaHCO₃, Na₂CO₃ (5%), CHCl₃또는 1M NaOH에 의한 세척); 증류; 건조(예를 들어, MgSO₄위에서, Na₂SO₄위에서, 질소하에서, 또는 감압하에서); 침전; 여과; 결정화(예를 들어, 에탄올, 헵탄 또는 이소프로필 아세테이트로부터의 결정화); 및/또는 농축(예를 들어, 진공 농축).

결정화 단계의 종료시, 결정형 화합물은 침전, 농축, 원심분리, 건조(예를 들어, 실온건조) 등과 같은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 화학식 1의 이미다졸 화합물을 화학식 2의 비페닐 화합물과 조합시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 포함하는 단일 단계 알킬화 반응이다. 화학식 1 및 2의 화합물은 상업적으로 이용 가능한 개시 물질(starting material) 및 통상적인 시약(conventional reagent)을 이용하여 통상적인 절차(conventional procedure)에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Allegretti 등에 의한 미국 출원 공개 번호 제2008/0269305호 및 제2009/0023228호 및, 본 명세서에 기술된 제조(Preparation)를 참조한다.

일 구체예에서, 화학식 2의 비페닐 화합물의 양을 기준으로 약간 과량의 화학식 1의 이미다졸 화합물이 사용된다. 일 구체예에서는, 상기 이미다졸은 약 1 내지 약 2 당량이 사용되고, 다른 구체예에서는, 약 1 내지 1.5 당량이 사용된다.

통상적으로, 화학식 1 및 2의 화합물은 상전이 촉매 존재하에서 유기 희석제 및 염기성 수성 희석제 내에서 결합된다. 일 구체예에서, 화학식 1의 이미다졸 화합물의 양을 기준으로 약간 과량의 염기성 수성 희석제가 사용된다. 일 구체예에서는, 약 1 내지 약 2 당량의 염기성 수성 희석제가 사용되고, 다른 구체예에서는, 약 1 내지 1.5 당량이 사용된다.

예시적인 상전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드(Bu₄NBr), 디데실디메틸암모늄 브로마이드(DDAB), 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드, 메틸트리데실암모늄 클로라이드 등과 같은 4차 암모늄 염(quaternary ammonium salt)을 포함하며; 일 구체예에서는 테트라부틸암모늄 브로마이드이다. 일 구체예에서는, 화학식 2의 비페닐 화합물의 양을 기준으로 약 0.01 내지 약 1.0 당량의 상전이 촉매가 사용되고; 다른 구체예에서는, 약 0.03 내지 약 0.07 당량이 사용된다.

유기 희석제 및 염기성 수성 희석제는 실질적으로 혼합되지 않는데, 이것은 두개의 희석제가 혼합되어 하나의 용액을 형성하지 않는다는 것을 의미한며, 즉, 이들은 실질적으로 각각 서로에 녹지 않으며, 혼합시 일방적으로 분리된 상으로 존재한다; 그러나, 그들의 계면에서 두개의 희석제간에 소량의 혼합이 잠재적으로 있을 수 있다는 점은 주의해야 한다. 일 구체예에서, 상기 유기 희석제는 톨루엔이고, 염기성 수성 희석제는 NaOH이다.

화학식 I의 화합물의 형성은 통상적으로 약 20℃ 내지 약 40℃의 범위의 온도에서 수행되며; 일 구체예에서는, 약 25℃ 내지 약 35℃ 범위의 온도에서 약 24시간 내지 약 72시간 동안 수행되며, 일 구체예에서는 약 48 내지 60시간 동안 또는 화학식 I의 화합물의 형성이 실질적으로 완료될 때까지 수행된다.

화학식 I의 화합물의 형성이 실질적으로 완료되었을 때, 반응결과 생성물(resulting product)은 통상적인 절차에 의해 분리, 정제된다. 화학식 I의 화합물은 에탄올로 처리함으로써 완전히 용해시키고, 냉각시켜 결정화시키고, 결과적으로 수득된 고체를 분리하여 결정화 물질을 생성하는 것에 의해 선택적으로 결정화된다. 통상적으로 용해는 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃ 범위의 온도에서 수행되며, 일 구체예에서는 약 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 냉각 단계는 약 0℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행되며, 일 구체예에서는 약 2℃ 내지 6℃ 범위의 온도에서, 약 2 내지 6시간 동안 또는 결정이 형성될 때까지 수행된다. 상기 결정화 단계의 종료시, 화학식 I의 결정형 화합물은 통상적인 수단에 의해서 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 이전의 방법들은 종종 높은 퍼센트,종종 15%의 화학식 I의 부산물을 초래했다. 본 발명의 방법에서와 같이, 상전이 촉매와 조합된, 유기 희석제 및 염기성 수성 희석제의 사용은 부산물의 양을 2% 미만으로 감소시켜, 이전의 방법들에 비하여 보다 우수한 선택성을 갖는 반응을 제공한다.

화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법은 3단계로 수행된다. 상기 방법의 제1 단계는 팔라듐-포스핀 촉매의 존재하에서, 1 당량의 화학식 I의 알데히드를 1 당량 이상의 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약과 조합시켜, 화학식 3의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 수즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)이다.

본 발명의 방법에서 사용된 화학식 I의 알데히드는 명세서에서 기술된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능한 개시 물질 및 통상적인 시약을 이용한 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 그와 같은 화합물을 제조하는 다양한 방법을 기술하는, Allegretti에 의한 미국 출원 공개 번호 제2008/0269305호 및 제2009/0023228호 및 본 명세서에 기술된 제조를 참조한다.

통상적으로, 화학식 I의 알데히드 및 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약은 과량의 적합한 염기 존재하에서 불활성 희석제중 팔라듐-포스핀 촉매와 조합되어, 반응 혼합물을 생성한다. 일 구체예에서, 알데히드의 양을 기준으로 약 1 내지 2 당량의 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약이 사용되고; 다른 구체예에서는, 약 1.4 내지 약 1.5 당량이 사용된다.

상기 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약은 원하는 R¹ 그룹에 근거하여 선택된다. 예를 들어, R¹이 에틸인 화학식 3의 화합물을 제조하기 위하여, 적합한 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약은 포타슘 에틸 트리플루오로보레이트이다.

팔라듐-포스핀 촉매는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O)(tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0), Pd(PPh₃)₄), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II), 비스[1,2-비스(디페닐포스피노)프로판]팔라듐(0) 등과 같은, 팔라듐 및 포스핀을 포함하는 단일 촉매일 수 있다. 대안적으로, 상기 팔라듐-포스핀 촉매는 팔라듐 촉매와 포스핀 공급원의 조합일 수 있다. 예시적인 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트 (Pd(OAc)₂), 팔라듐(II)클로라이드(PdCl₂) 등을 포함한다. 적합한 포스핀 공급원은 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 에틸디페닐포스핀, 디시클로헥실-페닐포스핀, 2-피리딜디페닐포스핀, 비스(6-메틸-2피리딜)페닐포스핀, 트리-p-클로로페닐포스핀, 트리-p메톡시페닐포스핀 등을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트이고, 상기 포스핀 공급원은 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀이다.

일 구체예에서, 알데히드의 양을 기준으로 약 0.01 내지 0.04 당량의 팔라듐 촉매 및 약 0.02 내지 약 0.06 당량의 포스핀 공급원이 사용되고; 다른 구체예에서는, 약 0.02 내지 약 0.03 당량의 팔라듐 촉매 및, 약 0.03 내지 약 0.05 당량의 포스핀 공급원이 사용된다. 다른 구체예에서는, 알데히드 양을 기준으로 약 0.03 내지 약 0.1 당량의 팔라듐-포스핀 촉매가 사용되고; 다른 구체예에서는, 약 0.05 내지 약 0.08 당량이 사용된다.

통상적으로 알데히드 양을 기준으로 약 3.0 내지 약 6.0 당량의 과량의 염기가 사용되고, 일 구체예에서는, 약 3.0 내지 약 4.0 당량이 사용된다. 일 구체예에서, 불활성 희석제는 톨루엔 및 물의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 상기 염기는 탄산세슘과 같은 알칼리 금속 탄산염(alkali metal carbonate)이다.

화학식 3의 화합물의 형성은 통상적으로 약 80℃ 내지 약 100℃의 범위의 온도에서 수행되며, 일 구체예에서는 약 85℃ 내지 약 95℃ 범위의 온도에서 약 12시간 내지 약 20시간 동안 수행되며, 일 구체예에서는 약 14 내지 18시간 동안, 또는 화학식 3의 화합물의 형성이 실질적으로 종료될 때까지 수행된다. 화학식 3의 화합물의 형성이 실질적으로 종료되었을때, 반응결과 생성물은 통상적인 절차에 의해 분리, 정제된다. 일 구체예에서 화학식 3의 화합물은 용액으로 얻어진다.

상기 방법의 제2 단계는 옥심-형성 단계(oxim-forming step)로서, 1 당량의 화학식 3의 알데히드를 1 당량 이상의 히드록실아민 또는 그의 염과 조합시켜, 화학식 4의 옥심을 형성하는 단계를 포함한다.

통상적으로, 화학식 3의 화합물과 히드록실아민 또는 그의 염은 과량의 적합한 염기 존재하에 조합되어, 반응 혼합물을 형성한다. 일 구체예에서, 화학식 3의 화합물의 양을 기준으로 약 1 내지 약 2 당량의 히드록실아민 또는 그의 염이 사용되며; 다른 구체예에서, 약 1.4 내지 약 1.5 당량이 사용된다.

화학식 3의 화합물의 양을 기준으로, 통상적으로 약 3.0 내지 약 6.0 당량의 과량의 염기가 사용되며, 일 구체예에서는, 약 3.0 내지 약 4.0 당량이 사용된다. 일 구체예에서 상기 염기는 중탄산나트륨과 같은 알카리 금속 탄산염이다.

화학식 9의 옥심의 형성은 통상적으로 약 20℃ 내지 약 60℃ 범위의 온도에서 수행되며; 일 구체예에서는 약 30℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 약 20 내지 28 시간 동안 수행되고, 일 구체예에서는 약 22 내지 26시간 동안 또는 옥심 형성이 실질적으로 종료될때까지 수행된다. 옥심 형성이 실질적으로 종료된 때, 반응결과 생성물은 통상적인 절차에 의해 분리되고 정제된다.

상기 방법의 제3 단계는 옥심을 1차 아민으로 환원시키는 것이며, 화학식 4의 옥심을 환원제와 반응시켜, 화학식 II의 아민 또는 그의 염을 형성하는 것을 포함한다.

예시적인 환원제는 옥심을 아민으로 환원하는데 적합한 것이며, 수소/레이니 니켈, 탄소상 팔라듐(palladium on carbon, Pd/C) 및 Zn-HCl을 포함한다. 통상적으로, 화학식 4의 옥심 및 환원제는 극성, 양성자성 용매 및 아민 염기내에서 조합되어, 반응 혼합물을 형성한다. 아민의 형성은 통상적으로 실온(ambient temperature)에서 약 1시간 내지 약 5시간 동안 수행되며, 일 구체예에서는 약 2시간 내지 4시간 동안, 또는 아민의 형성이 실질적으로 종료될 때까지 수행된다. 일 구체예에서, 상기 아민 염기는 수산화 암모늄(ammonium hydroxide)이고, 상기 용매는 에탄올이다.

아민의 형성이 실질적으로 종료된 때, 반응결과 생성물은 통상적인 절차에 의해 분리 정제된다. 상기 아민은 헵탄으로 처리하여 완전히 용해시키고, 냉각시켜 결정화를 수행하고, 반응결과 고체를 분리하여 결정성 물질을 생산시키는 것에 의해 선택적으로 결정화된다. 통상적으로 냉각 단계는 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃ 범위의 온도에서 수행되며, 일 구체예에서 약 2℃ 내지 6℃ 범위의 온도에서, 약 22 내지 26시간 또는 결정이 형성될 때까지 수행된다. 결정화 단계가 종료된 때, 화학식 II의 결정성 화합물 또는 그의 염은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법은 다섯 단계로 수행된다. 제1, 제2 및 제3 단계는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법과 관련하여 전술되었다.

상기 방법의 제4 단계는 커플링 단계이고, 아민-카르복실산 커플링 시약 1 당량 이상의 존재하에, 1 당량의 화학식 II의 아민 또는 그의 염을 1 당량 이상의 화학식 5의 카르복실산 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함한다.

본 발명의 방법에서 사용된 화학식 5의 카르복실산은 본 기술분야에서 알려져 있고, 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 상업적으로 이용가능한 개시 물질 및 통상적인 시약을 이용하여 통상적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 그러한 화합물을 제조하는 다양한 방법을 기술하는, Allegretti 등에 의한, 미국 출원 공개 번호 제2008/0269305호 및 제2009/0023228호, 및 본 명세서에 기술된 제법을 참조한다.

통상적으로, 상기 아민 또는 그의 염 및 카르복실산 또는 그의 염을 커플링 시약의 존재하에서 불활성 희석제 내에서 조합하여, 반응 혼합물을 형성한다. 일 구체예에서는, 아민의 양을 기준으로 약 1 내지 약 2 당량의 카르복실산이 사용되고; 다른 구체예에서는 약 1.1 내지 약 1.3 당량이 사용된다. 일 구체예에서는, 아민 양을 기준으로 약 1 내지 약 2 당량의 커플링 시약이 사용되고; 다른 구체예에서, 약 1.1 내지 약 1.3 당량이 사용된다. 예시적인 불활성 희석제는 디클로로메탄 및 이소프로필 아세테이트를 포함한다.

적합한 아민-카르복실산 커플링 시약은 (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트) (HCTU), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(7-아자벤조프리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 디시클로헥실 카르보디이미드 (DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (EDC), 카르보닐디이미다졸 (CDI) 등을 포함하며; 일 특정 구체예에서, 커플링 시약은 HCTU이다.

상기 커플링 반응은 통상적으로 약 -5℃ 내지 약 5℃ 범위의 온도에서 수행되며; 일 구체예에서는 약 -1℃ 내지 약 3℃ 범위의 온도에서, 약 5 내지 약 15시간 동안 또는 화학식 6의 화합물의 형성이 실질적으로 종료될 때까지 수행된다. 반응 혼합물의 pH는 1N 염산과 같은 적합한 산을 첨가하여, 약 5 내지 약 5로 조정된다. 화학식 6의 화합물의 형성이 실질적으로 종료되었을 때, 반응결과 생성물은 통상적인 절차에 의해 분리되고 정제된다.

상기 방법의 제5 단계는 탈보호 단계(deprotection step)로서, 이것은 화학식 6의 화합물 또는 그의 염으로부터 카르복실산 보호기, P를 제거하여, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 단계를 포함한다.

표준 탈보호 기법 및 시약이 P 그룹을 제거하기 위하여 사용되며, 사용된 그룹에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 보통 NaOH는 P가 메틸일때 보통 사용되며, 보통 TFA 또는 HCl과 같은 산은 P가 t-부틸일때 사용되며, 알코올 용매중 H₂ (1 atm) 및 10% Pd/C("H₂/Pd/C")과 같은 촉매 수소화 조건(catalytic hydrogenation condition)은 P가 벤질일때 사용될 수 있다. 일 특정 구체예에서는, TFA가 사용된다.

통상적으로, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염 및 탈보호 시약은 불활성 희석제내에서 조합된다. 과량의 시약이 사용되며; 일 구체예에서는 화학식 6의 화합물의 양을 기준으로 약 10 내지 약 30 당량의 시약이 사용된다. 일 구체예에서, 상기 불활성 희석제는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 및 1,4-디옥산과 같은 무수물(anhydrous)이다.

이 탈호보 단계는 통상적으로 약 10℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행되며; 일 구체예에서는 약 15℃ 내지 약 25℃ 범위의 온도에서, 약 12 내지 약 20시간 동안 수행되며, 일 구체예에서 약 14 내지 18시간 동안, 또는 반응이 실질적으로 종료될 때까지 수행된다. 반응 혼합물의 pH는 수성 탄산칼륨과 같은 적합한 염기를 첨가하여 약 6 내지 약 7로 조정된다.

화학식 III의 화합물의 형성이 실질적으로 종료되었을 때, 반응결과 생성물은 통상적인 절차에 의해 분리하고 정제한다. 상기 화학식 III의 화합물은 이소프로필 아세테이트로 처리하여 완전히 용해시키고, 냉각시켜 결정화를 수행하며, 반응결과 고체를 분리하여 결정중 물질을 생성하는 것에 의해 선택적으로 결정화된다. 통상적으로 냉각 단계는 약 0 ℃ 내지 약 10 ℃ 범위의 온도에서 수행되며, 일 구체예에서 약 2℃ 내지 6℃ 범위의 온도에서, 약 14 내지 18시간 동안 또는 결정체가 형성될 때까지 수행된다. 결정화 단계가 종료시, 화학식 III의 결정형 화합물이 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

그후, 화학식 III의 화합물은 티오에스테르 그룹, -SC(O)-R⁴을 티올, -SH로 전환시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. 이것은 수산화 나트륨(sodium hydroxide), 메톡사이드 나트륨(sodium methoxide), 1차 알킬아민(primary alkylamines), 및 히드라진(hydrazine)과 같은 염기로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다.

결정 특성

화학식 I의 예시적인 화합물은 4'-(4-브로모-2-에톡시-5-포르밀이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르이며, 하기 화학식 Ia로 표시된다:

일 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 결정형이다.

화학식 II의 예시적인 화합물은 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르이며, 하기 화학식 IIa로 표시된다:

일 구체예에서, 화학식 IIa의 화합물은 결정형으로 존재한다. 다른 구체예에서, 상기 결정형은 어떠한 반대이온(counterion)과도 결합되어 있지 않으며, 유리 염기 결정형으로 지칭된다.

화학식 III의 예시적인 화합물은 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산이며, 하기 화학식 IIIa로 표시된다:

일 구체예에서, 화학식 IIIa의 화합물은 결정형으로 존재한다. 다른 구체예에서, 상기 결정형은 양쪽성 이온(zwitterion)이다.

분말 X-선 회절의 분야에서 잘 알려진 바와 같이, PXRD 스펙트럼의 상대적인 피크의 높이는 샘플 제조 및 기구 형태(instrument geometry)와 관련된 다수의 요소에 의존하는 반면, 피크의 위치는 상대적으로 실험 방법(experimental details)과 무관하다. PXRD 패턴은 실시예 4에서 제시된 바에 따라 얻어졌다. 그러므로, 일 구체예에서, 본 발명의 결정형 화합물은 특정 피크 위치를 갖는 PXRD 패턴에 의해 특징지어진다.

4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 (화학식 IIa)의 결정형은, 피크 위치가 실질적으로 도 1에 표시된 것과 일치하는 PXRD 패턴에 의해 특징지어진다. 이 피크들은 상대적인 강도의 내림차순에 따라 하기에 나열된다.

그러므로, 일 구체예에서 화학식 IIa의 결정형은 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴에 의해 특징지어지며, 상기 패턴은 5.24±0.2, 10.43±0.2, 15.65±0.2, 20.63±0.2 및 31.91±0.2의 2θ 값에서 회절 피크를 포함하며; 12.74±0.2, 14.90±0.2, 18.20±0.2, 21.71±0.2, 23.03±0.2, 23.96±0.2, 및 24.86±0.2에서 선택되는 2θ 값에서 하나 이상의 추가적인 회절 피크를 포함하는 것에 의해 더 특징지어진다.

4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)-메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 (화학식 IIIa)의 결정형은, 피크 위치가 실질적으로 도 3에 표시된 것과 일치하는 PXRD 패턴에 의해 특징지어진다. 이 피크들은 상대적인 강도의 내림차순에 따라 하기에 나열된다.

그러므로, 일 구체예에서 화학식 IIIa의 결정형은 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴에 의해 특징지어지며, 상기 패턴은 5.24±0.2, 7.16±0.2, 13.68±0.2, 및 15.98±0.2의 2θ 값에서 회절 피크를 포함하며; 8.10±0.2, 11.26±0.2, 12.06±0.2, 16.62±0.2, 20.12±0.2, 20.78±0.2, 23.24±0.2, 및 26.28±0.2에서 선택되는 2θ 값에서 하나 이상의 추가적인 회절의 피크를 포함하는 것에 의해 더 특징지어진다.

시차주사열량계(Differential scanning calorimetry, DSC) 기록(trace)은 실시예 5에 제시된 바에 따라 얻어졌다. 그러므로, 일 구체예에서, 본 발명의 상기 결정형 화합물은 DSC 온도기록계(thermographs)에 의해 특징지어진다. 일 구체예에서, 화학식 IIa의 결정형은 도 2에서 나타난 것과 같이, 약 150.0 ℃ 미만에서 유의성 있는 열 분해가 없으며, 약 76.0 ℃의 녹는점을 나타내는 DSC 온도기록계에 의해 특징지어진다. 일 구체예에서, 화학식 IIIa의 결정형은 도 4에서 나타난 것과 같이, 약 150.0 ℃ 미만에서 유의성 있는 열 분해가 없으며, 약 130.9 ℃의 녹는점을 나타내는 DSC 온도기록계에 의해 특징지어진다.

본 발명의 결정형 화합물에대한 열중량분석(Thermogravimetric analysis, TGA)은 실시예 5에 개시된 바에 같이 수행되었다. 그러므로, 일 구체예에서, 본 발명의 결정형 화합물은 TGA 기록에 의해 특징지어진다. 일 구체예에서, 화학식 IIa의 결정형은 TGA 기록에 의해 특징지어지며, 상기 기록은 도 2에 표시된 바와 같이 (녹는점보다 현저히 높은) 약 150℃ 미만의 온도에서 용매 및/또는 물의 손실을(< 0.5%) 나타낸다. 일 구체예에서, 화학식 IIIa의 결정형은 TGA 기록에 의해 특징지어지며, 상기 기록은 도 4에 표시된 바와 같이, (녹는점보다 현저히 높은) 약 150℃ 미만의 온도에서 용매 및/또는 물의 손실을(< 0.5%) 나타낸다.

본 발명의 결정형 화합물의 이 특징들은 하기 실시예에서 더 예시된다.

실시예

하기의 제조 및 실시예들은 본 발명의 특정 구체예를 설명하기 위하여 제공된다. 그러나 이 특정 구체예들은, 특별히 명시되지 않은 경우, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.

하기 약어들은 달리 명시되지 않는 경우 후술되는 의미를 가지며, 본 명세서에서 사용되고 정의되지 않은 임의의 다른 약어들은 그의 표준적이고, 일반적으로 받아들여지는 의미를 갖는다:

AcOH 아세트산

Bu₄NBr 테트라부틸암모늄 브로마이드

DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드

DCM 디클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드

DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭시드

DTT 1,4-디티오트레이톨

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올(ethanol)

HCTU (2-(6-클로로-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트 (2-(6-chloro-1H-benzotriazole-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethylaminium hexafluorophosphate)

IPAc 이소프로필 아세테이트

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MTBE 메틸 t-부틸 에테르

NaOMe 소디움 메톡시드

NBS N-브로모숙신이미드

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로퓨란

달리 언급되지 않는 경우, 시약, 개시 물질 및 용매와 같은 모든 재료는(Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haёn, Strem Chemicals, Inc., 등과 같은) 상업적 공급처로부터 구입하고, 추가적인 정제 없이 사용했다.

다른 기재가 없으면, 반응은 질소 대기하에서 수행했다. 반응의 진행은 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC), 어낼리티컬 고성능 액체크로마토그래피(analytical high performance liquid chromatography, anal. HPLC), 및 질량 분석기(mass spectrometry)에 의해 모니터링했고, 그 세부적인 사항은 구체적인 실시예에 제시된다. 어낼리티컬 HPLC에서 사용된 용매는 다음과 같다: 용매 A는 98% 물/2% MeCN/1.0 mL/L TFA이었고; 용매 B는 90% MeCN/10% 물/1.0 mL/L TFA이었다.

각 제조 또는 실시예에서 구체적으로 개시된 바와 같이 반응은 수행되었고(work up); 통상적인 반응 혼합물은 추출 및 온도-, 및 용매-의존적인 결정화와 같은 기타 정제 방법, 및 침전에 의해 정제되었다. 더욱이, 반응 혼합물은 통상적으로 Microsorb C18 및 Microsorb BDS 컬럼 패킹 및 통상적인 용리액(conventional eluent)를 이용하여, 제조 HPLC(preparative HPLC)에 의해 일상적으로 정제했다. 반응 생성물의 규명(characterization)은 매스(mass) 및 ¹H-NMR 분광 분석기(spectrometry)에 의해 일상적으로 수행했다. NMR 측정을 위하여, 샘플을 중수소를 함유한 용매(deuterated solvent)(CD₃OD, CDCl₃, 또는 DMSO-d ₆)에 용해시키고, ¹H-NMR 스펙트럼은 표준 관찰 조건하에서 Varian Gemini 2000 장치 (400 MHz)을 이용하여 수득했다. 화합물의 질량 분석 감식(Mass spectrometric identification)은 통상적으로 Applied Biosystems (Foster City, CA) 모델 API 150 EX 장치 또는 Agilent (Palo Alto, CA) 모델 1200 LC/MSD 장치로 전자분무 이온화 방법(electrospray ionization method)을 이용하여 수행했다.

제조 1

5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르브알데히드

2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸 (1a) (98.7 g, 324 mmol, 1.0 당량)을 1.20 L DCM에 용해시키고, 0 ℃까지 냉각하였다. 여기에, DIPEA (62 mL, 360　mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 뒤이서 [β-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드 (60.2 mL, 340　mmol, 1.05 당량)를 천천히 첨가하였다. 수득된 용액을 실온까지 천천히 가온하였다. 2시간 후에, 수득된 혼합물을 1M H₃PO₄/포화 수성 NaCl (1:10; 2x 600 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄위에서 건조시키고, 건조상태까지 증발시켜, 정치시 응고된, 연한 황색 액체(faint yellow liquid)로서 중간체 (1b)(137 g)를 산출하였다.

중간체 (1b) (130 g, 290 mmol, 1.0 당량)를 무수 EtOH (650 mL)에 용해시켰다. 여기에 포타슘 t-부톡시드 (98.6 g, 879 mmol, 3.0 당량)를 천천히 첨가하고, 수득된 혼합물을 16시간 동안 가온환류하였다. 그후, 상기 혼합물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, 농축하였다. 결과적으로 수득된 오일을 EtOAc (800 mL)에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ (400 mL)로 세척하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조하고, 여과하고 농축하여, 갈색 오일로서 중간체 (1c)(115.3 g)를 산출하였다. C₁₁H₂₀Br₂N₂O₂Si에 대한 계산된 MS m/z: [M + H⁺]: 401.9 , 관찰값 401.2.

중간체(1c) (69.5 g, 174 mmol, 1.0 당량)를 무수 THF (600　mL)에 용해시키고, 질소하에서 -78℃까지 냉각시켰다. 헥산중 n-부틸리튬 2.5M 용액(72.9 mL, 180 mmol, 1.05 당량)을 점적하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 10분동안 교반하였다. 그후, DMF (40 mL, 520 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 그후 실온까지 가온하였다. 반응을 물(10 mL)로 정지(quench)시키고, EtOAc (600 mL)로 희석하고, 물(100 mL), 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 회수된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(15-30% EtOAc:헥산)로 정제하여, 연 노란색 오일(pale yellow oil)로 중간체 (1d)(45 g)를 생성하였다.

중간체(1d) (105.8 g, 303 mmol, 1.0 당량)를 얼음내 0℃에서 냉각시켰다. TFA (300　mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 그뒤 실온까지 가온하였다. 90분 후에 상기 혼합물을 감압하에서 농축하고, EtOAc (700 mL)에 재용해시켰다. 유기층을 포화된 중탄산염(saturated bicarbonate) (2x600 mL), 포화된 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄위에서 건조하고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 생성하였다. 수득된 물질을 헥산 (300 mL) 중에 현탁시키고, 0℃에서 30분동안 교반하였다. 상기 물질을 여과하고, 고체를 차가운 헥산(150 mL)으로 세척하여, 연한 흰색 고체(pale white solid)로 표제 화합물(1) (61.2 g)을 생성하였다. ¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 1.4 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 5.2 (s, 1H), 9.2 (d, 1H).

제조 2

4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르

0　℃에서 냉각된 DCM 중 1.0 M DCC 용액(800 mL, 800 mol)에 2-브로모벤조산(2a)(161 g, 800 mmol)을 첨가한 다음, DMAP (9.0 g, 740 mmol) 및 t-부틸 알코올 (82.4 mL, 880 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하고, 그후 실온까지 가온하고 교반하였다. 16시간 후에, 상기 혼합물을 여과하였다. 유기층을 포화 NaHCO₃ (400 mL), 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄위에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여, 오일로서 조 중간체(crude intermediate)(2b) (228.8　g)를 생성하였다.

상기 조 중간체(2b) (109.6 g, 426 mmol) 및 3-플루오로-4-메틸페닐-보론산(boronicacid) (72.2 g, 449 mmol)을 이소프로필 알코올 (360 mL, 4.7 mmol) 중에 현탁시켰다. 물 중 2.0M 탄산나트륨 용액(360 mL, 720 mmol)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 질소하에서 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)( Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) (4.9 g, 4.3　mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 46 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc (800 mL)로 희석시키고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, 감압하에서 농축하였다. 회수된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (3x 4-6% EtOAc:헥산)로 정제하여, 깨끗한 오일로 중간체 (2c)(93.3 g)를 생성하였다.

중간체 (2c) (89.8 g, 314 mmol, 1.0 당량)를 CCl₄ (620 mL, 6.4　mol)에 용해시키고, 질소하에서 탈기시켰다. NBS (55.8 g, 314 mmol)를 첨가한 다음, 벤조일 퍼옥시드(benzoyl peroxide) (1.5 g, 6.3 mmol)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 질소하에서 90℃에서 7시간 동안 가열하였다. 수득된 반응액을 얼음 수조에서 냉각시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 회수된 오일을 150 mL의 3%　EtOAc:헥산으로 분쇄시켰다(triturate). 수득된 용액을 -20 ℃에서 2시간 동안 차갑게 식히고, 여과하고, 차가운 3% EtOAc:헥산 용액 (200　mL)으로 세척하여, 황백색의 고체(off white solid)로 표제 화합물(2)(88.9　g)를 산출하였다. ¹H-NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.3 (m, 9H), 4.6 (s, 2H), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.8 (dd, 1H).

실시예 1

결정형 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르

5-브로모-2-에톡시-3H-이미다졸-4-카르브알데히드 (22.0 g, 100 mmol, 1.1 당량), 4'-브로모메틸-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 (33.0 g, 90 mmol, 1 당량), 및 Bu₄NBr (1.6 g, 5 mmol, 0.05 당량)을 톨루엔(400 mL) 및 1N NaOH (120 mL, 120 mmol, 1.2 당량)에 용해시켰다. 결과적으로 수득된 혼합물을 27℃에서 48-60 시간 동안 교반하였다. 톨루엔 층을 분리시키고 후, 물로 세척하고 (2x200 mL), 그후 증류에 의해 제거하였다. EtOH (350　mL)을 잔류물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 고체가 용해될 때까지 50-60℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 4시간 넘게 냉각시키고, 4℃로 냉각시키고, 4℃에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 차가운 EtOH (60 mL)로 세척하고, 24시간 동안 진공하에서 실온에서 건조하여, 중간체(1a) (~39 g)를 생성하였다.

중간체 (1a) (20.0 g, 40 mmol, 1 당량), 포타슘 에틸 트리플루오로보레이트 (7.1 g, 52 mmol, 1.3 당량), 팔라듐(II) 아세테이트 (224 mg, 1 mmol, 0.025 당량), cataCXium^® A(부틸디-1-아다만틸포스핀; CAS# 321921-71-5; 538 mg, 1.45 mmol, 0.04 당량), 및 Cs₂CO₃ (45 g, 138 mmol, 3.45 당량)을 톨루엔(240 mL) 및 물(80 mL)에 용해시켰다. 수득된 혼합물을 진공하에서 질소로 플러싱(flush)하고(3x), 90℃까지 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 물로 세척하고(2x200 mL), 감압하에서 증류하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 EtOH (240 mL)에 용해시켰다. 물(80 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여, 고체를 제거하고, 상기 고체를 75% EtOH (130 mL)로 세척하고, 여과물을 수집하여 EtOH 용액 중 중간체 (1b)를 수득하였고, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.

중간체 (1b) (10 mmol, 1 당량)의 EtOH 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (27.2 g, 52 mmol, 1.3 당량) 및 NaHCO₃ (35.2 g, 3.45 당량)와 조합시켰다. 수득된 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 75% EtOH (100 mL) 및 50% EtOH (200 mL)로 세척하고, 감압하에서 30℃에서 24시간 동안 건조하여, 중간체 (1c) (15 g)를 산출하였다.

중간체 (1c) (5 g)를 EtOH (100 mL), NH₄OH (28%, 6 mL), 및 레이니 니켈 (습윤(wet) 10 g)과 조합하여, 슬러리(slurry)를 형성시켰다. 수득된 혼합물을 질소하에서 탈기시키고(3x), 수소하에서 탈기시키고(3x), 수소하에서(1 atm), 3시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하여, 촉매를 제거하고, 고체를 EtOH (20 mL)로 세척하였다. 수득된 여과물을 숯(charcoal) (0.5 g)으로 처리하고, 다시 여과하였다. 상기 여과물을 진공하에서 증류하여 오일을 산출하였다. 헵탄을 첨가하고(50 mL), 상기 혼합물을 증류시켜 오일을 산출하였다(2x). 혼합물을 가열시키고, 4℃에서 24시간 동안 교반함으로써, 잔류 오일을 헵탄(60 mL)에 용해시켰다. 고체를 여과시키고, 차가운 헵탄(10 mL)으로 세척하고, 실온에서 24시간 동안 건조하여, 결정형 물질로 표제 화합물(3.8 g)을 산출하였다.

제조 3

(S) -2-아세틸술파닐-4-메틸펜타논산

D-루신 (8.2 g, 62.7 mmol)을 물 중 3.0M HBr (99 mL, 0.3　mol)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 물 중 NaNO₂(6.9 g, 100 mmol) 용액 (11.3 mL, 627 mmol)을 20분넘게 천천히 첨가시켰다. 수득된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 에테르로 두번 추출하고, 물로 세척하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄위에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 연한-황색 오일(an off-yellow oil)로 (R)-2-브로모-4-메틸펜타논산(11.5 g)을 수득했다. 이것은 추가적인 정제없이 다음 단계에서 사용했다.

티오아세트산 (4.2 g, 54.4 mmol) 및 DMF (100 mL, 1.0 mol)를 조합하고, 수득된 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 탄산나트륨(5.8 g, 54.4 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, DMF (20　mL)중 (R)-2-브로모-4-메틸펜타논산(10.1 g, 51.8 mmol)을 점적하고, 수득된 혼합물을 0℃내지 실온에서 6시간 넘게 교반하였다. 상기 혼합물을 100 mL EtOAc로 희석하고, 100 mL의 1:1 1N HCl:포화 수성 NaCl 용액으로 추출하였다. 층을 분리하고, 수성상을 추가 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 결합시키고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 회수된 오일을 디이소프로필 에테르(45 mL, 320　mmol)에 용해시키고, 0℃에서 차갑게 식혔다. 디시클로헥실아민 (10.1 mL, 50.7 mmol)을 점적하고, 고체를 용액으로부터 밖으로 나올 수 있게 하였다. 추가적으로 30분동안 교반 후에, 물질을 여과하고, 75 mL 차가운 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 회수된 고체(14 g)를 100 mL EtOAc에 현탁시켰다. 150 mL의 5% KHSO₄를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO₄ 위에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 회수된 오일을 공비혼합하여(3x25 mL 톨루엔), 디시클로헥실아민염으로 표제 화합물을(6.1 g) 산출하였다.

실시예 2

결정형 4'-{5-[( (S) -2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산

결정형 4'-(5-아미노메틸-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸)-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 t-부틸 에스테르 (디시클로헥실아민염; 18 g, 40 mmol, 1　당량), (S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타논산 (18 g, 48 mmol, 1.2 당량), 및 HCTU (19 g, 48 mmol, 1.2 당량) 를 사전에 차갑게한 용기(0℃에서 10분 동안)에서 조합하고, 차가운 DCM (240 mL)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 1±2℃에서, 5-15시간 동안 교반하였다. 4%　NaHCO₃ (200 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. DCM 층을 분리하고, ~ 100 mL까지 증류시켰다. IPAc (150 mL)를 첨가하고, 150　mL까지 증류시켰다. 추가적으로 IPAc (200 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 4%　NaHCO₃ (2x200 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하였다. 수득된 용액을 15% NH₄Cl (300 mL)로 15분 동안 교반하고, pH를 1N HCl로 5.5까지 조정한 후, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하였다. 여과물을 IPAc (50 mL)로 세척하고, IPAc 층을 분리하였다. 상기 IPAc 층을 15% NH₄Cl (200 mL)와 함께 3시간 동안 교반하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 수득된 여과물을 포화 수성 NaCl (150 mL)로 세척하고, 진공하에서 ~ 60 mL까지 증류시켰다. DCM (50 mL)을 첨가하고, 증류시켰다. DCM (200 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 0-5℃에서 냉각시켰다. TFA (70 mL)를 15℃ 미만에서 천천히 첨가하고(약간 발열성), 수득된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 ~ 150 ml까지 농축시키고, IPAc (150 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 ~ 150 mL까지 증류시켰다. 추가적으로 IPAc (150 mL)를 첨가하고, 다시 약 150　mL까지 증류하였다. IPAc (200 mL)을 첨가하고, 결과적으로 수득된 용액을 10℃ 미만에서, 15분에 걸쳐 천천히 사전에 냉각시킨 물 (250 mL)중 K₂CO₃ (52 g)에 첨가하였다(중간 발열성, pH >7는 반응중단(quench)동안 pH >6 이어야 한다(pH >7 must >6 during quench)). pH를 전이(transfer) 동안 모니터링하고, pH가 6 미만으로 떨어졌을 때, 추가적인 염기(8 g)를 첨가하였다. IPAc 층을 분리하고, 포화 수성 NaCl(150 mL) 로 세척하였다. 수득된 IPAc 용액을 ~ 50　mL까지 증류시켰다. MTBE (100 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 ~ 50 mL까지 증류시켰다. 추가적인 MTBE (100 mL)을 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여, 슬러리를 형성하고, 이것을 4℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 분리하고, MTBE/디이소프로필 에테르 (1:1; 100 mL)로 세척하였다. 상기 고체를 질소하에서 실온에서 60시간 동안 건조하여, 결정형 물질(18.2 g)로 표제 화합물을 산출하였다.

실시예 3

결정형 4'-{2-에톡시-4-에틸-5-[( (S) -2-머캅토-4-메틸펜타노일아미노)메틸]이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산

결정형 4'-{5-[((S)-2-아세틸술파닐-4-메틸펜타노일아미노)메틸]-2-에톡시-4-에틸이미다졸-1-일메틸}-3'-플루오로비페닐-2-카르복실산 (2.3 g, 4 mmol, 1 당량) 및 DTT (62 mg, 0.4 mmol, 0.1 당량)을 MeOH (30 mL)에 용해시켰다. 결과적으로 수득된 용액을 질소를 이용하여 탈기시키고(3회), 0℃에서 냉각시켰다. NaOMe (MeOH중 25%, 1.7 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. AcOH (3 g, 50 mmol, 4 당량)를 첨가하여 0℃에서 반응을 종료시켰다. 상기 혼합물을 20℃까지 가온하였다. 탈이온수(10 mL)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하고, 침전물이 형성될때까지 4℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과시키고, MeOH/H₂O (2:1; 30 mL)로 세척하고, 질소 하에서 20℃에서 48시간 동안 건조시켜 표제 결정형 화합물 (1.2 g)을 산출하였다.

실시예 4

분말 X-선 회절

분말 x-선 회절 패턴은 Cu Kα(30.0 kV, 15.0 mA) 방사선을 이용하는 Rigaku Miniflex PXRD 회절계로 얻어졌다. 분석은 2-쎄타 각 2 내지 40˚의 범위에 걸쳐 0.03°의 단계 크기로, 분당 2°(2θ) 의 연속-스캔 모드로 작동하는 고니오미터로 수행하였다. 샘플을 얇은 층의 분말형 물질로서 수정 시료 지지대(quartz specimen holder)위에 준비하였다. 장치를 실리콘 금속 표준으로, ±0.02°2-쎄타 각내로 눈금을 조정했다.

실시예 1의 결정형 화합물의 샘플에 대한 대표적인 PXRD 패턴은 도 1에 표시된다. 실시예 2의 결정형 화합물의 샘플에 대한 대표적인 PXRD 패턴은 도 3에 표시된다. 도 1 및 3에 도시된 다수의 강한 분말 회절 피크 및 상대적으로 평평한 기선(baseline)은 화학식 IIa 및 IIIa의 결정형 화합물이 우수한 결정도를 가지고 있음을 강하게 나타낸다.

실시예 5

열분석(Thermal Analysis)

열분석 조절기(thermal analyst controller)를 포함하는 TA Instruments Model Q-100 module을 이용하여 시차주사열량계(Differential scanning calorimetry) (DSC) 분석을 수행하였다. TA Instruments Thermal Solutions 소프트웨어를 이용하여 자료를 수집하고 분석하였다. 실시예 1의 결정형 화합물의 2.05 mg 샘플을 정확하게 무게를 측정하고, 뚜껑이 있는 알루미늄 팬에 넣었다. 22℃에서 5분의 등온 평형화 후, 상기 샘플을 10℃/분의 선형 가열 램프(linear heating ramp)를 이용하여 22℃ 에서 250℃까지 가열하였다. 대표적인 DSC 온도기록계는 도 2에 나타내었다.

DSC 온도기록계는 이 결정형 화합물이 약 76.0℃에서 녹는점을 갖는 탁월한 내열성을 갖는다는 점 및 150.0℃ 미만에서 어떠한 열분해도 없음을 입증하였다. 비-착물 온도 프로파일(non-complex thermal profile)은 76.0℃에서 용융 흡열(melting endotherm)전에 바람직하지 않은 흡열성 또는 발열성 피크를 나타내지 않았고, 이것은 이 결정형 고체가 대부분 무수 결정형일 것이라는 것을 시사한다.

대표적인 TGA 기록은 도 2에 나타냈고, 실시예 1의 결정형 화합물의 샘플이 실온으로부터 150.0℃까지 소량(< 0.5%)의 중량을 손실하였고, 이것은 잔여 수분 또는 용매의 손실과 일치한다.

실시예 2의 결정형 화합물의 1.12 mg 샘플을 유사하게 평가하였다. 대표적인 DSC 온도기록계는 도 4에 표시된다. 상기 DSC 온도기록계는 이 결정형 화합물이 약 130.9℃에서 녹는점을 가지며 150.0℃ 미만에서 열분해가 없는 탁월한 내열성을 갖는다는 것을 입증하였다. 비-착물 온도 프로파일(non-complex thermal profile)은 130.9℃에서 용융 흡열(melting endotherm)전에 바람직하지 않은 흡열성 또는 발열성 피크를 나타내지 않았고, 이 결정형 고체가 대부분 무수 결정형일 것이라는 것을 시사한다.

대표적인 TGA 기록은 도 4에 나타냈고, 실시예 1의 결정형 화합물 샘플이 실온에서 150.0℃까지 소량(< 0.5%)의 중량을 손실한다는 것을 나타내고, 이것은 잔여 수분 또는 용매의 손실과 일치한다.

본 발명은 그의 특정한 양태 또는 구체예들을 참조하여 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변형이 이루어지거나 또는 등가물로 치환될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 또한, 적용가능한 특허법 및 규정(regulation)에 의해 허용되는 범위까지, 본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 문헌들이 참조에 의해 본 명세서에 개별적으로 통합되는 것과 동일한 정도까지, 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 통합된다.

Claims

상 전이 촉매(phase transfer catalyst)의 존재하에서 유기 희석제 및 염기성 수성 희석제 중에서 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하며, 상기 희석제는 혼합되지 않는, 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 I]

상기 식에서,
R²는 -O-C_1-5알킬이고,
P는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 디페닐메틸로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시산 보호기이다.
청구항 1에 있어서, 상기 유기 희석제는 톨루엔인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 염기성 수성 희석제는 NaOH인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 상 전이 촉매는 테트라부틸암모늄 브로마이드인 방법.
청구항 1에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 결정형을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
(a) 팔라듐-포스핀 촉매의 존재하에서 하기 화학식 I의 화합물을 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]

[화학식 3]

(b) 상기 화학식 3의 화합물을 히드록실아민 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 4]

; 및
(c) 상기 화학식 4의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
[화학식 II]

상기 식에서,
R¹은 -C_1-6 알킬이고;
R²는 -O-C_1-5알킬이며;
P는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 디페닐메틸로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시산 보호기이다.
청구항 6에 있어서, 상기 팔라듐-포스핀 촉매는 팔라듐 촉매와 포스핀 공급원(source of phosphine)의 혼합물인 방법.
청구항 7에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트이고, 상기 포스핀 공급원은 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀인 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 환원제는 수소/레이니 니켈(Raney nickel) 또는 Pd/C인 방법.
청구항 6에 있어서, 상기 화학식 II의 화합물의 결정형을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법:
(a) 팔라듐-포스핀 촉매 존재하에서 하기 화학식 I의 화합물을 포타슘-C_1-6알킬-트리플루오로보레이트 시약과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I]

[화학식 3]

(b) 상기 화학식 3의 화합물을 히드록실아민 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 4]

(c) 상기 화학식 4의 화합물을 환원제와 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
[화학식 II]

;
(d) 아민-카르복실산 커플링 시약의 존재하에서, 상기 화학식 II의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 5의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염을 생성하는 단계:
[화학식 5]

[화학식 6]

; 및
(e) 상기 화학식 6의 화합물 또는 이의 염으로부터 카르복실산 보호기 P를 제거하여 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 염을 형성하는 단계:
[화학식 III]

상기 식에서,
R¹은 -C_1-6알킬이고;
R²는 -O-C_1-5알킬이며;
R³은 -C_1-6알킬, -C_0-3알킬렌아릴, -C_0-3알킬렌헤테로아릴, 또는 -C_0-3알킬렌-C_3-7시클로알킬이고;
R⁴는 -C_1-6알킬, -C_0-6알킬렌-C_3-7시클로알킬, -C_0-6알킬렌아릴, 또는 -C_0-6알킬렌모르폴린이며,
P는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 디페닐메틸로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시산 보호기이다.
청구항 11에 있어서, 상기 단계 (a)의 팔라듐-포스핀 촉매는 팔라듐 촉매와 포스핀 공급원의 조합물인 방법.
청구항 12에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트이고, 포스핀 공급원은 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀인 방법.
청구항 11에 있어서, 상기 단계 (c)의 환원제는 수소/레이니 니켈인 방법.
청구항 11에 있어서, 화학식 III의 화합물의 결정형을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
하기 화학식 3의 화합물:

상기 식에서,
R¹은 -C_1-6알킬이고;
R²은 -O-C_1-5알킬이며;
P는 메틸, 에틸, t-부틸, 벤질, p-메톡시벤질, 9-플루오레닐메틸, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 및 디페닐메틸로 구성된 군으로부터 선택된 카르복시산 보호기이다.
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