JP5787893B2 - ビフェニルイミダゾール化合物の調製方法 - Google Patents
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Description
(a)式Iの化合物
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物を調製する方法であって、
式中、R 2 は−O−C 1〜5 アルキルであり、Pはカルボン酸保護基であり、該方法が、式1の化合物
を式2の化合物
と、有機希釈剤および塩基性水性希釈剤中で相間移動触媒の存在下で反応させて、式Iの化合物を形成する工程を含み、該両希釈剤が実質的に非混和性である、方法。
(項目2)
前記有機希釈剤がトルエンである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記塩基性水性希釈剤がNaOHである、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記相間移動触媒が臭化テトラブチルアンモニウムである、項目1に記載の方法。
(項目5)
結晶形態の前記式Iの化合物を調製する工程を更に含む、項目1に記載の方法。
(項目6)
式IIの化合物又はその塩を調製する方法であって、
式中、R 1 は−C 1〜6 アルキルであり、R 2 は−O−C 1〜5 アルキルであり、Pはカルボン酸保護基であり、該方法が、
(a)式Iの化合物
をC 1〜6 アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で反応させて、式3の化合物を形成する工程、
(b)該式3の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式4の化合物を形成する工程、
及び
(c)該式4の化合物を還元剤と反応させて、式IIの化合物又はその塩を形成する工程
を含む、方法。
(項目7)
前記パラジウム−ホスフィン触媒がパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物である、項目6に記載の方法。
(項目8)
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であり、前記ホスフィン源がジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィンである、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記還元剤が水素/ラネーニッケル又はPd/Cである、項目6に記載の方法。
(項目10)
結晶形態の前記式IIの化合物を調製する工程を更に含む、項目6に記載の方法。
(項目11)
式IIIの化合物又はその塩を調製する方法であって、
式中、R 1 は−C 1〜6 アルキルであり、R 2 は−O−C 1〜5 アルキルであり、R 3 は−C 1〜6 アルキル、−C 0〜3 アルキレンアリール、−C 0〜3 アルキレンヘテロアリール又は−C 0〜3 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキルであり、R 4 は−C 1〜6 アルキル、−C 0〜6 アルキレン−C 3〜7 シクロアルキル、−C 0〜6 アルキレンアリール又は−C 0〜6 アルキレンモルホリンであり、該方法が、
(a)式Iの化合物
をC 1〜6 アルキル−トリフルオロホウ酸カリウム試薬と、パラジウム−ホスフィン触媒の存在下で反応させて式3の化合物
(式中、Pはカルボン酸保護基である)を形成する工程、
(b)該式3の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式4の化合物を形成する工程、
(c)該式4の化合物を還元剤と反応させて、式IIの化合物又はその塩を形成する工程、
(d)該式IIの化合物又はその塩を式5の化合物
又はその塩と、アミン−カルボン酸カップリング試薬の存在下で反応させて式6の化合物
又はその塩を形成する工程、及び
(e)該カルボン酸保護基Pを該式6の化合物又はその塩から除去して、式IIIの化合物又はその塩を形成する工程
を含む、方法。
(項目12)
前記工程(a)のパラジウム−ホスフィン触媒がパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物である、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であり、前記ホスフィン源がジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィンである、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記工程(c)の還元剤が水素/ラネーニッケルである、項目11に記載の方法。
(項目15)
結晶形態の前記式IIIの化合物を調製する工程を更に含む、項目11に記載の方法。
(項目16)
R 1 が−C 1〜6 アルキルであり、R 2 が−O−C 1〜5 アルキルであり、Pがカルボン酸保護基である、式3の化合物。
(項目17)
R 1 が−C 1〜6 アルキルであり、R 2 が−O−C 1〜5 アルキルであり、Pがカルボン酸保護基である、式4の化合物。
(項目18)
5.24±0.2、10.43±0.2、15.65±0.2、20.63±0.2及び31.91±0.2の2θ値における回折ピークを含む粉末x線回折パターンによって特徴づけられる、結晶性4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸t−ブチルエステル。
(項目19)
前記化合物が、さらに、12.74±0.2、14.90±0.2、18.20±0.2、21.71±0.2、23.03±0.2、23.96±0.2及び24.86±0.2から選択される2θ値において1個以上の追加の回折ピークを含むことによって特徴づけられる、項目18に記載の化合物。
(項目20)
前記化合物が、該化合物の粉末x線回折パターンのピーク位置が図1に示す粉末x線回折パターンのピーク位置と実質的に一致する粉末x線回折パターンによって特徴づけられる、項目18に記載の化合物。
(項目21)
前記化合物が、約76.0℃の融点を有する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、項目18に記載の化合物。
(項目22)
前記化合物が、図2に示す示差走査熱量測定線と実質的に一致する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、項目18に記載の化合物。
(項目23)
項目18に記載の結晶性化合物を調製する方法であって、
a)4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸t−ブチルエステルをヘプタンで処理して、完全に溶解させる工程、
b)冷却して結晶化を達成する工程、及び
c)得られた固体を単離して、項目18に記載の結晶性化合物を得る工程
を含む、方法。
(項目24)
5.24±0.2、7.16±0.2、13.68±0.2及び15.98±0.2の2θ値に回折ピークを含む粉末x線回折パターンによって特徴づけられる、結晶性4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸。
(項目25)
前記化合物が、さらに、8.10±0.2、11.26±0.2、12.06±0.2、16.62±0.2、20.12±0.2、20.78±0.2、23.24±0.2及び26.28±0.2から選択される2θ値に1個以上の追加の回折ピークを含むことによって特徴づけられる、項目24に記載の化合物。
(項目26)
前記化合物が、該化合物の粉末x線回折パターンのピーク位置が図3に示す粉末x線回折パターンのピーク位置と実質的に一致する粉末x線回折パターンによって特徴づけられる、項目24に記載の化合物。
(項目27)
前記化合物が、約130.9℃の融点を有する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、項目24に記載の化合物。
(項目28)
前記化合物が、図4に示す示差走査熱量測定線と実質的に一致する示差走査熱量測定線によって特徴づけられる、項目24に記載の化合物。
(項目29)
項目24に記載の結晶性化合物を調製する方法であって、
a)4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸を酢酸イソプロピルで処理して、完全に溶解させる工程、
b)冷却して結晶化を達成する工程、及び
c)得られた固体を単離して、項目24に記載の結晶性化合物を得る工程
を含む、方法。
本発明の化合物及びプロセスを記述するときに、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を有する。さらに、本明細書では、単数形「a」、「an」及び「the」は、使用文脈が別のことを明示しない限り、対応する複数形を含む。「含む」、「含めて」及び「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用される成分量、分子量などの諸性質、反応条件などを表すすべての数値は、別段の記載がない限り、すべての場合において「約」という語によって修飾されることを理解されたい。したがって、本明細書に記載する数値は、近似であり、本発明によって得ようとする所望の諸性質に応じて変わり得る。少なくとも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限しようとするものではないが、各数値は、少なくとも、報告する有効数字に照らして、さらに、通常の丸め法を適用することによって、解釈すべきである。
本発明のプロセスに使用される適切な不活性希釈剤としては、例として、酢酸、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル(MeCN)、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、トルエン、ジクロロメタン(DCM)、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルt−ブチルエーテル、クロロホルム(CHCl3)、四塩化炭素(CCl4)、1,4−ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールなどの有機希釈剤が挙げられるが、それだけに限定されない。水性希釈剤を使用することもでき、水性希釈剤としては水並びに塩基性及び酸性水性希釈剤が挙げられる。上記希釈剤のいずれかの組合わせ物も企図される。
式Iの例示的な一つの化合物は、4’−(4−ブロモ−2−エトキシ−5−ホルミルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸tert−ブチルエステルであり、これは式Iaで表される。
Bu4NBr 臭化テトラブチルアンモニウム
DCC 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン又は塩化メチレン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT 1,4−ジチオトレイトール
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HCTU (2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート)
IPAc 酢酸イソプロピル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
MTBE メチルt−ブチルエーテル
NaOMe ナトリウムメトキシド
NBS N−ブロモスクシンイミド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
別段の記載がない限り、試薬、出発材料、溶媒などのすべての材料を(例えば、Sigma−Aldrich、Fluka Riedel−de Haen、Strem Chemicals,Inc.などの)供給業者から購入し、更に精製せずに使用した。
5−ブロモ−2−エトキシ−3H−イミダゾール−4−カルボアルデヒド
4’−ブロモメチル−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸t−ブチルエステル
結晶性4’−(5−アミノメチル−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル)−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸t−ブチルエステル
(S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタン酸
結晶性4’−{5−[((S)−2−アセチルスルファニル−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]−2−エトキシ−4−エチルイミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸
結晶性4’−{2−エトキシ−4−エチル−5−[((S)−2−メルカプト−4−メチルペンタノイルアミノ)メチル]イミダゾール−1−イルメチル}−3’−フルオロビフェニル−2−カルボン酸
粉末X線回折
粉末X線回折パターンをRigaku Miniflex PXRD回折計を使用してCu Kα(30.0kV、15.0mA)照射により得た。角度計を使用して2°(2θ)/分の連続走査モードでステップサイズ0.03°で2θ角2°から40°の範囲で運転して分析を実施した。試料を石英試料ホルダー上で粉末材料の薄層として調製した。ケイ素金属標準を用い、±0.02°以内の2θ角に機器を較正した。
熱分析
Thermal Analyst制御装置を備えたTA Instruments Model Q−100モジュールを使用して示差走査熱量測定(DSC)を実施した。データを収集し、TA Instruments Thermal Solutionsソフトウェアを使用して分析した。実施例1の結晶性化合物の試料2.05mgをふた付きアルミニウムパン内に正確に秤量した。22℃で5分間の等温平衡期間後、試料を10℃/分の線形加熱勾配で22℃から250℃に加熱した。代表的なDSCサーモグラフを図2に示す。
Claims (11)
- 式IIの化合物又はその塩を調製する方法であって、
(a)式Iの化合物
(c)該式4の化合物を還元剤と反応させて、式IIの化合物又はその塩を形成する工程
を含む、方法。 - 前記パラジウム−ホスフィン触媒がパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物である、請求項1に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であり、前記ホスフィン源がジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィンである、請求項2に記載の方法。
- 前記還元剤が水素/ラネーニッケル又はPd/Cである、請求項1に記載の方法。
- 結晶形態の前記式IIの化合物を調製する工程を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 式IIIの化合物又はその塩を調製する方法であって、
(a)式Iの化合物
(b)該式3の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて式4の化合物を形成する工程、
(e)該カルボン酸保護基Pを該式6の化合物又はその塩から除去して、式IIIの化合物又はその塩を形成する工程
を含む、方法。 - 前記工程(a)のパラジウム−ホスフィン触媒がパラジウム触媒とホスフィン源の組合わせ物である、請求項6に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)であり、前記ホスフィン源がジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィンである、請求項7に記載の方法。
- 前記工程(c)の還元剤が水素/ラネーニッケルである、請求項6に記載の方法。
- 結晶形態の前記式IIIの化合物を調製する工程を更に含む、請求項6に記載の方法。
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