CN102482229A - 制备联苯基咪唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供制备可用于制备式(IV)化合物或其盐的中间体的方法，其中R1-3是如说明书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及制备联苯基咪唑化合物的方法和中间体，所述化合物用于制备具有血管紧张素II1型受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(neprilysin)-抑制活性的化合物。
背景技术
共同让与的美国公开案第2008/0269305号和第2009/0023228号(二者均颁予阿莱格雷蒂(Allegretti)等人，于2008年4月23日提出申请)揭示具有AT1受体拮抗剂活性和肾胰岛素残基溶酶(NEP)酶抑制活性的新颖化合物，所述案件的揭示内容均以引用方式并入本文中。在一个实施例中，这些申请案揭示新颖化合物，例如4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
当制备可长期储存的化合物时和当制备医药组合物和调配物时，经常期望既不吸湿也不潮解的治疗剂的结晶形式。具有相对高熔点的结晶形式也是有利的，此允许所述材料在处理时不发生显著分解。4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸的结晶游离碱形式揭示于共同让与的美国公开案第2010/0081697号(颁予超(Chao)等人，于2009年9月29日提出申请)中，其揭示内容以引用方式并入本文中。
这些公开案和申请案中揭示的化合物是通过通常需要通过色谱法纯化一种或一种以上联苯基咪唑中间体的技术制备。研发不需要所述纯化步骤的方法具有若干优点。本发明满足此需要。
发明内容
本发明涉及新颖中间体和用于制备中间体的改良方法，所述中间体用于制备式IV化合物：
或其盐，其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；且R3是-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基或-C0-3亚烷基-C3-7环烷基。在一个特定实施例中，本发明涉及制备4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸的方法。
本发明的一个方面涉及制备式I化合物的方法：
其中R2是-O-C1-5烷基；且P是羧酸保护基团；所述方法包含以下步骤：使式1化合物：
与式2化合物：
在有机稀释剂和碱性水性稀释剂中在相转移催化剂存在下反应，其中所述稀释剂实质上不混溶，以形成式I化合物。
在一个实施例中，所述方法进一步包含制备式I化合物的结晶形式的步骤。本发明的一个方面涉及结晶4′-(4-溴-2-乙氧基-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯。
本发明的另一方面涉及制备式II化合物：
或其盐的方法；其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；且P是羧酸保护基团；所述方法包含以下步骤：
(a)使式I化合物：
与C1-6烷基-三氟硼酸钾试剂在钯-膦催化剂存在下反应，以形成式3化合物：
(b)使所述式3化合物与羟胺或其盐反应，以形成式4化合物：
和
(c)使所述式4化合物与还原剂反应，以形成式II化合物或其盐。
在一个实施例中，所述方法进一步包含制备式II化合物的结晶形式的步骤。本发明的一个方面涉及结晶4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯。
本发明的又一方面涉及制备式III化合物：
或其盐的方法；其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；R3是-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基或-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R4是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基或-C0-6亚烷基吗啉基；所述方法包含以下步骤：
(a)使式I化合物：
与C1-6烷基-三氟硼酸钾试剂在钯-膦催化剂存在下反应，以形成式3化合物：
其中P是羧酸保护基团；
(b)使所述式3化合物与羟胺或其盐反应，以形成式4化合物：
(c)使所述式4化合物与还原剂反应，以形成式II化合物或其盐。
(d)使所述式II化合物或其盐与式5化合物：
或其盐在胺-羧酸偶合试剂存在下反应，以形成式6化合物：
或其盐；和
(e)从所述式5化合物或其盐去除所述羧酸保护基团P，以形成式III化合物或其盐。
在一个实施例中，所述方法进一步包含制备式III化合物的结晶形式的步骤。本发明的一个方面涉及结晶4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸。
本发明的另一方面涉及用于本发明方法中的新颖中间体。在本发明的一个所述方面中，新颖中间体具有式3或4。
附图说明
参照附图来阐释本发明的各个方面。
图1显示4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(式IIa)的结晶形式的粉末x射线衍射(PXRD)图案。图2显示此结晶化合物的示差扫描热量测定(DSC)温度记录图和热重分析(TGA)。
图3显示4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(式IIIa)的结晶形式的粉末x射线衍射(PXRD)图案。图4显示此结晶化合物的DSC温度记录图和TGA。
具体实施方式
本发明涉及制备以下化合物的新颖方法：式I化合物：
和式II化合物：
和式III化合物：
或其盐。
R1部分是-C1-6烷基，其实例包括-CH3和-CH2CH3。在一个特定实施例中，R1是-CH2CH3。
R2部分是-O-C1-5烷基，其实例包括-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3和-OCH2CH(CH3)2。在一个特定实施例中，R2是-O-CH2CH3。
R3部分选自-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基和-C0-3亚烷基-C3-7环烷基。-C1-6烷基的实例包括-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、-(CH2)2CH(CH3)2和-(CH2)4CH3。在一个特定实施例中，R3是-CH2CH(CH3)2。-C0-3亚烷基芳基的实例包括苯基、苄基、-CH2-联苯基、-(CH2)2-苯基和-CH2-萘-1-基。-C0-3亚烷基杂芳基的实例包括-CH2-吡啶基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基和-CH2-硫苯基。-C0-3亚烷基-C3-7环烷基的实例包括-CH2-环丙基、环戊基、-CH2-环戊基、-环己基和-CH2-环己基。
R4部分选自-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基和-C0-6亚烷基吗啉基。-C1-6烷基的实例包括-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3和-CH2CH(CH3)2。在一个特定实施例中，R4是-CH3。-C0-6亚烷基-C3-7环烷基的实例包括-环戊基、-环己基和-CH2-环戊基。-C0-6亚烷基芳基的实例包括苯基。-C0-6亚烷基吗啉基的实例包括-CH2-吗啉基和-(CH2)2-吗啉基。
P部分是“羧酸保护基团”，所用术语在本文中意指共价附接到羧基官能团的基团，其防止所述官能团经受不期望的反应，但在用适宜试剂处理保护基团后允许所述官能团再生(即，脱保护或解除封阻)。代表性羧基保护基团包括(但不限于)甲基、乙基、叔丁基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、二苯基甲基(二苯甲基(benzhydryl)，DPM)等等。在一个特定实施例中，P是叔丁基。其他代表性羧酸保护基团阐述于例如T.W.格林(Greene)和G.M.伍兹(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groupsin Organic Synthesis)，第三版，威立公司(Wiley)，纽约，1999年中。
定义
当阐述本发明的化合物和方法时，除非另有说明，否则以下术语具有以下含义。另外，除非所用上下文明确表示其他含义，否则本文所用单数形式“一(a，an)”及“所述”包括相应的复数形式。术语“包含(comprising)”、“包括(including)”和“具有(having)”打算为包括性的，并且意指除所列举要素外可存在其它要素。除非另有说明，否则本文所用所有表示成份数量、性质(例如，分子量)、反应条件等的数字应理解为在所有情况下均以术语“约”修饰。因此，本文所述数字是可根据本发明打算寻求获得的期望性质而变化的近似值。最低限度地且并非试图将等同原则(doctrine ofequivalents)的应用限定于权利要求书的范围，至少应根据所报告的有效数字且通过运用一般舍入技术来解释每一数字。
通常使用市售
ISIS/Draw软件(赛美(Symyx)，圣克拉拉(Santa Clara)，加利福利亚州)的AutoNom特征对本文所述化合物命名。
本文所用片语“具有式”或“具有结构”并非打算加以限制且是以与通常使用术语“包含”相同的方式来使用。
术语“烷基”意指可为直链或具支链的单价饱和烃基。除非另有定义，否则所述烷基通常含有1个到10个碳原子，且包括(例如)-C1-5烷基和-C1-6烷基。代表性烷基包括(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等等。
当打算表示本文所用特定术语的特定碳原子数时，碳原子数以下标形式显示在术语前。例如，术语“-C1-6烷基”意指具有1个到6个碳原子的烷基且术语“-C3-7环烷基”意指具有3个到7个碳原子的环烷基，其中所述碳原子呈任何可接受的构型。
术语“亚烷基”意指可为直链或具支链的二价饱和烃基。除非另有定义，否则所述亚烷基通常含有0到10个碳原子，且包括(例如)-C0-3亚烷基和-C0-6亚烷基-。代表性亚烷基包括(例如)亚甲基、乙烷-1，2-二基(“亚乙基”)、丙烷-1，2-二基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基、戊烷-1，5-二基等等。应理解，当所述亚烷基术语包括0个碳(例如，C0-3亚烷基)时，所述术语打算包括单键。
术语“芳基”意指具有单环(例如，苯基)或稠合环的单价芳香族烃。稠合环***包括那些完全不饱和的环***(例如，萘)以及那些部分不饱和的环***(例如，1，2，3，4-四氢萘)。除非另有定义，否则所述芳基通常含有6个到10个碳环原子且包括(例如)-C6-10芳基。代表性芳基包括(例如)苯基和萘-1-基、萘-2-基等等。
术语“环烷基”意指单价饱和碳环烃基。除非另有定义，否则所述环烷基通常含有3个到10个碳原子且包括例如-C3-6环烷基和-C3-7环烷基。代表性环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
术语“杂芳基”意指具有单环或两个稠合环且在环中含有至少一个(通常1个到3个)选自氮、氧和硫的杂原子的单价芳香族基团。除非另有定义，否则所述杂芳基通常总共含有5个到10个环原子且包括例如-C2-9杂芳基。代表性杂芳基包括例如以下单价物质：吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、呋喃、噻吩、***、吡唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、三嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉等等，其中附接点位于任何可用碳或氮环原子处。
本文所用术语“熔点”意指对于对应于固相到液相变化的热转化来说通过示差扫描热量测定观测到最大吸热热流量时的温度。
在结合化合物使用时，术语“盐”意指衍生自无机碱或有机碱或衍生自无机酸或有机酸的化合物的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自有机碱的盐包括伯胺、仲胺及叔胺(包括经取代的胺、环状胺、天然存在的胺等等)的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基还原葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等等的盐。衍生自酸的盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、帕莫酸盐(pamoic)、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。另外，当化合物含有碱性部分(例如，胺或咪唑)和酸性部分(例如，羧酸)时，可形成两性离子且其包括于如本文所用的术语“盐”内。术语“医药上可接受的盐”意指可接受用于投与患者(例如，哺乳动物)的由碱或酸制备的盐(例如，对于给定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应理解，本发明所涵盖的盐不需要为医药上可接受的盐，例如不打算投与患者的中间体化合物的盐。
方法条件
用于本发明方法中的适宜惰性稀释剂包括(以说明方式且不限于)有机稀释剂，例如乙酸、四氢呋喃(THF)、乙腈(MeCN)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷(DCM)、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、氯仿(CHCl3)、四氯化碳(CCl4)、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇等等。也可使用水性稀释剂，且其包括水以及碱性和酸性水性稀释剂。也涵盖任一上述稀释剂的组合。
用于本发明方法中的适宜极性质子溶剂包括(以说明方式且不限于)甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、水、乙酸等等。
存在众多种适用于本发明方法中的碱。实例性有机碱包括(以说明方式且不限于)：胺，包括烷基伯胺(例如，甲胺、乙醇胺、缓冲剂tris等等)、烷基仲胺(例如，二甲胺、甲基乙醇胺、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)等等)、叔胺(例如，三甲胺、三乙胺等等)；氨化合物，例如氢氧化铵和肼；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾等等；金属氢化物；和碱金属羧酸盐，例如乙酸钠等等。实例性无机碱包括(以说明方式且不限于)：碱金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠等等；其它碳酸盐，例如碳酸钙等等；和碱金属磷酸盐，例如磷酸盐等等。
存在众多种适用于本发明方法中的酸，且其包括(以说明方式且不限于)硼酸、碳酸、硝酸(HNO3)、磷酸(H3PO4)、氨基磺酸和磷酸(H2SO4)、以及氢卤酸(例如氢溴酸(HBr)、氢氯酸(HCl)、氢氟酸(HF)和氢碘酸(HI))。
在完成所述方法步骤中的任一步骤后，所得混合物或反应产物可经进一步处理以获得期望产物。例如，可对所得混合物或反应产物实施一个或一个以上以下程序：浓缩或分层(例如，在EtOAc与水之间或在存于EtOAc中的5％THF与1M磷酸之间)；萃取(例如，用EtOAc、CHCl3、DCM、HCl)；洗涤(例如，用乙醇、庚烷、饱和NaCl水溶液、饱和NaHCO3、Na2CO3(5％)、CHCl3或1M NaOH)；蒸馏；干燥(例如，经MgSO4、经Na2SO4、在氮中或在低压下)；沉淀；过滤；结晶(例如，从EtOAc、庚烷或乙酸异丙酯)；和/或经浓缩(例如，在真空中)。
在完成结晶步骤中的任一者后，可通过任何常用手段(例如沉淀、浓缩、离心干燥(例如，在室温下)等等)来从反应混合物分离所述结晶化合物。
制备式I化合物的方法是一步式烷基化反应，其涉及将式1咪唑化合物与式2联苯基化合物合并以形成式I化合物。式1和式2化合物可通过常用程序使用市售起始材料和常用试剂制备。例如，参见本文所述的制备以及美国公开案第2008/0269305号和第2009/0023228号(二者均颁予阿莱格雷蒂等人)。
在一个实施例中，根据式2联苯基化合物的量使用略微过量的式1咪唑化合物。在一个实施例中，使用约1当量到约2当量的咪唑，且在另一实施例中，使用约1当量到1.5当量。
通常，在相转移催化剂存在下将式1和式2化合物合并于有机稀释剂和碱性水性稀释剂中。在一个实施例中，根据式1咪唑化合物的量使用略微过量的碱性水性稀释剂。在一个实施例中，使用约1当量到约2当量的碱性水性稀释剂，且在另一实施例中，使用约1当量到1.5当量。
实例性相转移催化剂包括季铵盐，例如四丁基溴化铵(Bu4NBr)、二癸基二甲基溴化铵(DDAB)、甲基三苯基溴化鏻、甲基三癸基氯化铵等等；且在一个实施例中为四丁基溴化铵。在一个实施例中，根据式2联苯基化合物的量使用约0.01当量到约1.0当量的相转移催化剂；且在另一实施例中，使用约0.03当量到约0.07当量。
有机稀释剂和碱性水性稀释剂实质上不混溶，此意味着两种稀释剂不会混合而形成溶液，即，在混合时，其实质上不溶于彼此之中且一般以单独相存在；然而，应注意，在两种稀释剂界面之间可能存在少量混合。在一个实施例中，有机稀释剂是甲苯且碱性水性稀释剂是NaOH。
式I化合物的形成通常是在介于约20℃到约40℃之间的温度下实施；且在一个实施例中在介于约25℃到约35℃之间的温度下实施约24小时到约72小时，且在一个实施例中约48小时到60小时，或直到实质上完成式I化合物的形成。
当实质上完成式I化合物的形成时，然后通过常用程序分离并纯化所得产物。式I化合物任选地是通过以下方式来结晶：用乙醇处理到完全溶解，冷却以实现结晶并分离所得固体以产生结晶材料。通常在介于约40℃到约70℃之间的温度下且在一个实施例中在介于约50℃到60℃之间的温度下实施溶解。冷却步骤係在介于约0℃到约10℃之间的温度下且在一个实施例中在介于约2℃到6℃之间的温度下进行约2小时到6小时，或直至形成晶体。在完成结晶步骤后，可通过任何常用手段从反应混合物分离式I结晶化合物。
制备式I化合物的现有方法经常会获得高百分比的式1副产物，经常高达15％。如在本方法中，使用有机稀释剂和碱性水性稀释剂与相转移催化剂的组合将副产物的量减少到小于2％，从而提供选择性优于现有方法的反应。
在三个步骤中实施制备式II化合物或其盐的方法。所述方法的第一步骤是铃木偶合反应(Suzuki coupling reaction)，其涉及在钯-膦催化剂存在下将一当量式I醛与一当量或一当量以上的C1-6烷基三氟硼酸钾试剂合并以形成式3化合物。
用于本发明方法中的式I醛可通过本文所述方法制成或可通过常用程序使用市售起始材料和常用试剂制备。例如，参见本文所述的制备以及美国公开案第2008/0269305号和第2009/0023228号(二者均颁予阿莱格雷蒂等人)，其阐述制备所述化合物的各种方法。
通常，在过量适宜碱存在下将式I醛和C1-6烷基三氟硼酸钾试剂与钯-膦催化剂合并于惰性稀释剂中以形成反应混合物。在一个实施例中，根据醛的量使用约1当量到约2当量的C1-6烷基三氟硼酸钾试剂；且在另一实施例中，使用约1.4当量到约1.5当量。
根据期望R1基团选择C1-6烷基三氟硼酸钾试剂。例如，为制备R1为乙基的式3化合物，适宜C1-6烷基三氟硼酸钾试剂是乙基三氟硼酸钾。
钯-膦催化剂可为含有钯和膦的单一催化剂，例如双(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)-钯(O)(Pd(PPh3)4)、[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)、双[1，2-双(二苯基膦基)丙烷]钯(O)等等。另一选择为，钯-膦催化剂可为钯催化剂与膦源的组合。实例性钯催化剂包括乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、氯化钯(II)(PdCl2)等等。适宜膦源包括二(1-金刚烷基)-正-丁基膦、三苯基膦、乙基二苯基膦、二环己基-苯基膦、2-吡啶基二苯基膦、双(6-甲基-2吡啶基)苯基膦、三-对-氯苯基膦、三-对甲氧基苯基膦等等。在一个实施例中，钯催化剂是乙酸钯(II)且膦源是二(1-金刚烷基)-正-丁基膦。
在一个实施例中，根据醛的量使用约0.01当量到约0.04当量的钯催化剂和约0.02当量到约0.06当量的膦源；且在另一实施例中，使用约0.02当量到约0.03当量的钯催化剂和约0.03当量到约0.05当量的膦源。在另一实施例中，根据醛的量使用约0.03当量到约0.1当量的钯-膦催化剂，且在另一实施例中，使用约0.05当量到约0.08当量。
使用过量碱，通常根据醛的量为约3.0当量到约6.0当量，且在一个实施例中，为约3.0当量到约4.0当量。在一个实施例中，惰性稀释剂是甲苯与水的混合物。在另一实施例中，碱是碱金属碳酸盐，例如，碳酸铯。
式3化合物的形成通常是在介于约80℃到约100℃之间的温度下实施；且在一个实施例中在介于约85℃到约95℃之间的温度下实施约12小时到约20小时，且在一个实施例中约14小时到18小时，或直到实质上完成式3化合物的形成。当实质上完成式3化合物的形成时，然后通过常用程序分离并纯化所得产物。在一个实施例中，在溶液中获得式3化合物。
所述方法的第二步骤是肟-形成步骤，其涉及将一当量的式3醛与一当量或一当量以上的羟胺或其盐合并以形成式4肟。
通常，在过量适宜碱存在下合并式3化合物和羟胺或其盐以形成反应混合物。在一个实施例中，根据式3化合物的量使用约1当量到约2当量的羟胺或其盐；且在另一实施例中，使用约1.4当量到约1.5当量。
使用过量碱，通常根据式3化合物的量为约3.0当量到约6.0当量，且在一个实施例中，约3.0当量到约4.0当量。在一个实施例中，碱是碱金属碳酸盐，例如碳酸氢钠。
式4肟的形成通常是在介于约20℃到约60℃之间的温度下实施；且在一个实施例中在介于约30℃到约50℃之间的温度下实施约20小时到约28小时，且在一个实施例中约22小时到26小时，或直到实质上完成肟的形成。当实质上完成肟的形成时，然后通过常用程序分离并纯化所得产物。
所述方法的第三步骤是将肟还原成伯胺，且涉及使式4肟与还原剂反应以形成式II胺或其盐。
实例性还原剂是那些适于将肟还原成胺者，且包括氢/拉尼镍(Raney nickel)、碳载钯(Pd/C)和Zn-HCl。通常，将式4肟和还原剂合并于极性质子溶剂和胺碱中以形成反应混合物。胺的形成通常是在环境温度下实施约1小时到约5小时，且在一个实施例中实施约2小时到4小时，或直到实质上完成胺的形成。在一个实施例中，胺碱是氢氧化铵且溶剂是乙醇。
当实质上完成胺的形成时，然后通过常用程序分离并纯化所得产物。胺任选地是通过以下方式来结晶：用庚烷处理到完全溶解，冷却以实现结晶并分离所得固体以产生结晶材料。通常，冷却步骤是在介于约0℃到约10℃之间的温度下且在一个实施例中在温度介于约2℃到6℃之间的温度下进行约22小时到26小时，或直到形成晶体。在完成结晶步骤后，可通过任何常用手段从反应混合物分离式II结晶化合物或其盐。
在五个步骤中实施制备式III化合物或其盐的方法。第一、第二和第三步骤是上文参考制备式II化合物的方法阐述。
所述方法的第四步骤是偶合步骤，其涉及在一当量或一当量以上的胺-羧酸偶合试剂存在下使一当量的式II胺或其盐与一当量或一当量以上的式5羧酸或其盐反应以形成式6化合物或其盐。
用于本发明方法中的式5羧酸为业内已知且可自市面购得或可通过常用程序使用市售起始材料和常用试剂制备。例如，参见本文所述的制备以及美国公开案第2008/0269305号和第2009/0023228号(二者均颁予阿莱格雷蒂等人)，其阐述制备所述化合物的各种方法。
通常，在偶合试剂存在下将胺或其盐和羧酸或其盐合并于惰性稀释剂中以形成反应混合物。在一个实施例中，根据胺的量使用约1当量到约2当量的羧酸；且在另一实施例中，使用约1.1当量到约1.3当量。在一个实施例中，根据胺的量使用约1当量到约2当量的偶合剂；且在另一实施例中，使用约1.1当量到约1.3当量。实例性惰性稀释剂包括二氯甲烷和乙酸异丙酯。
适宜胺-羧酸偶合试剂包括(2-(6-氯-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸亚胺鎓盐)(HCTU)、苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(BOP)、苯并***-1-基氧基三吡咯啶基六氟磷酸鏻(PyBOP)、O-(7-氮杂苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓盐(HATU)、二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺(EDC)、羰基二咪唑(CDI)等等；且在一个特定实施例中，偶合试剂是HCTU。
偶合反应通常是在介于约-5℃到约5℃之间的温度下实施；且在一个实施例中在介于约-1℃到约3℃之间的温度下实施约5小时到约15小时，或直到实质上完成式6化合物的形成。通过添加适宜酸(例如1N氢氯酸)将反应混合物的pH调节到约5到约5。当实质上完成式6化合物的形成时，然后通过常用程序分离并纯化所得产物。
所述方法的第五步骤是脱保护步骤，其涉及从式6化合物或其盐去除羧酸保护基团P，以形成式III化合物或其盐。
可使用标准脱保护技术和试剂来去除P基团且其可根据所用基团而变化。例如，当P是甲基时，通常使用NaOH；当P是叔丁基时，通常使用例如TFA或HCl等酸；且当P是苄基时，可使用例如H2(1atm)和存于醇溶剂中的10％Pd/C(“H2/Pd/C”)等催化氢化条件。在一个特定实施例中，使用TFA。
通常，将式6化合物或其盐和脱保护试剂合并于惰性稀释剂中。使用过量试剂；在一个实施例中，根据式6化合物的量使用约10当量到约30当量的试剂。在一个实施例中，惰性稀释剂是无水的，例如四氟呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺和1，4-二噁烷。
此脱保护步骤通常是在介于约10℃到约30℃之间的温度下实施；且在一个实施例中，在介于约15℃到约25℃之间的温度下实施约12小时到约20小时，且在一个实施例中实施约14小时到18小时，或实质上完成反应。然后，通过添加适宜碱(例如碳酸钾水溶液)将反应混合物的pH调节到约6到约7。
当实质上完成式III化合物的形成时，然后通过常用程序分离并纯化所得产物。式III化合物任选地是通过以下方式来结晶：用乙酸异丙酯处理到完全溶解，冷却以实现结晶并分离所得固体以产生结晶材料。通常，冷却步骤是在介于约0℃到约10℃之间的温度下且在一个实施例中在温度介于约2℃到6℃之间的温度下进行约14小时到18小时，或直到形成晶体。在完成结晶步骤后，可通过任何常用手段从反应混合物分离式III结晶化合物。
可使用式III化合物通过将硫酯基团-SC(O)-R4转化成硫醇-SH来制备式IV化合物。此可通过常用方法来进行，例如通过用碱(例如氢氧化钠、甲醇钠、烷基伯胺和肼)处理。
结晶性质
一个实例性式I化合物是4′-(4-溴-2-乙氧基-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯，其是由式Ia代表：
在一个实施例中，式Ia化合物是呈结晶形式。
一个实例性式II化合物是4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯，其是由式IIa代表：
在一个实施例中，式IIa化合物是呈结晶形式。在另一实施例中，结晶形式与任何抗衡离子无关且称作游离碱结晶形式。
一个实例性式III化合物是4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸，其是由式IIIa代表：
在一个实施例中，式IIIa化合物是呈结晶形式。在另一实施例中，结晶形式是两性离子。
如在粉末x射线衍射领域中所熟知，PXRD谱的相对峰高度取决于与试样制备和仪器几何结构有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。如实例4中所述获得PXRD图案。因此，在一个实施例中，本发明结晶化合物的特征在于PXRD图案具有某些峰位置。
4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(式IIa)的结晶形式的特征在于在PXRD图案中峰位置实质上与图1中所示者一致。这些峰以相对强度递减的顺序列示于下文中。
因此，在一个实施例中，式IIa的结晶形式的特征在于粉末x射线衍射(PXRD)图案在以下2θ值处包含衍射峰：5.24±0.2、10.43±0.2、15.65±0.2、20.63±0.2和31.91±0.2；且其特征进一步在于在选自以下的2θ值处包含一个或一个以上额外衍射峰：12.74±0.2、14.90±0.2、18.20±0.2、21.71±0.2、23.03±0.2、23.96±0.2和24.86±0.2。
4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)-甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(式IIIa)的结晶形式的特征在于在PXRD图案中峰位置实质上与图3中所示者一致。这些峰以相对强度递减的顺序列示于下文中。
因此，在一个实施例中，式IIIa的结晶化合物的特征在于粉末x射线衍射(PXRD)图案在5.24±0.2、7.16±0.2、13.68±0.2和15.98±0.2处的2θ值处包含衍射峰；且其特征进一步在于在选自以下的2θ值处包含一个或一个以上额外衍射峰：8.10±0.2、11.26±0.2、12.06±0.2、16.62±0.2、20.12±0.2、20.78±0.2、23.24±0.2和26.28±0.2。
如实例5中所述获得示差扫描热量测定(DSC)迹线。因此，在一个实施例中，本发明结晶化合物的特征在于其DSC温度记录图。在一个实施例中，式IIa的结晶形式的特征在于DSC温度记录图显示约76.0℃的熔点，且在低于约150.0℃下没有显著热分解，如图2中所发现。在一个实施例中，式IIIa的结晶形式的特征在于DSC温度记录图显示约130.9℃的熔点，且在低于约150.0℃下没有显著热分解，如图4中所发现。
如实例5中所述对本发明结晶化合物执行热重分析(TGA)。因此，在一个实施例中，本发明结晶化合物的特征在于其TGA迹线。在一个实施例中，式IIa的结晶形式的特征在于TGA迹线在低于约150℃(此显著高于熔点)的温度下显示溶剂和/或水损失(＜0.5％)，如图2中所发现。在一个实施例中，式IIIa的结晶形式的特征在于TGA迹线在低于约150℃(此显著高于熔点)的温度下显示溶剂和/或水损失(＜0.5％)，如图4中所发现。
本发明结晶化合物的这些性质进一步阐释于下文实例中。
实例
提供以下制备和实例来阐释本发明的具体实施例。然而，除非明确说明，否则这些具体实施例不打算以任何方式限制本发明的范围。
除非另有说明，否则以下缩写具有下述含义且本文使用且未定义的任何其他缩写具有其公认的标准含义：
除非另有说明，否则所有材料(例如试剂、起始材料和溶剂)均自商业供应商(例如，西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)、弗卢卡瑞戴尔-哈恩(Fluka Riedel-de
)、施特雷姆化学品公司(Strem Chemicals，Inc.)等等)购得且未经进一步纯化即使用。
除非另有说明，否则反应是在氮气气氛中实施。反应的进程是通过薄层色谱(TLC)、分析型高效液相色谱(分析型HPLC)和质谱来监测，其详细内容在具体实例中给出。用于分析型HPLC中的溶剂如下：溶剂A为98％水/2％MeCN/1.0mL/L TFA；溶剂B为90％MeCN/10％水/1.0mL/L TFA。
按照每一制备或实例中的具体阐述来处理反应物；通常通过萃取和其它纯化方法(例如，温度-和溶剂依赖性结晶和沉淀)来纯化反应混合物。另外，反应混合物按照常规通过制备型HPLC纯化，通常使用麦克锁C18(Microsorb C18)和麦克索BDS(MicrosorbBDS)柱填充物和常用洗脱剂。反应产物的表征按照常规由质谱和1H-NMR谱来实施。对于NMR测量来说，将试样溶于氘化溶剂(CD3OD、CDCl3或DMSO-d6)中，并利用Varian Gemini 2000仪器(400MHz)在标准观察条件下获得1H-NMR谱。化合物的质谱鉴别通常是使用电喷射电离法(ESMS)利用API 150EX型应用型生物***(AppliedBiosystems)(福斯特市(Foster City)，CA)仪器或1200LC/MSD型安捷伦(Agilent)(帕罗奥托(Palo Alto)，CA)仪器来实施。
制备1
5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛
将2，4，5-三溴-1H-咪唑(1a)(98.7g，324mmol，1.0当量)溶于1.20L DCM中并冷却到0℃。向其中添加DIPEA(62mL，360mmol，1.1当量)，随后缓慢地添加[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(60.2mL，340mmol，1.05当量)。将所述溶液缓慢地升温到室温。在2小时后，用1M H3PO4/饱和NaCl水溶液(1∶10；2x 600mL)洗涤所述混合物。经MgSO4干燥有机层并将其蒸发到干燥，以产生微黄色液体状中间体(1b)(137g)，其在静置时固化。
将中间体(1b)(130g，290mmol，1.0当量)溶于无水EtOH(650mL)中。向其中缓慢地添加叔丁醇钾(98.6g，879mmol，3.0当量)并将所述混合物加热到回流且保持16小时。随后将所述混合物冷却到室温，过滤并浓缩。将所得油状物溶于EtOAc(800mL)中并用饱和NaHCO3(400mL)洗涤。分离各层且将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以产生棕色油状中间体(1c)(115.3g)。MS m/z：[M+H+]计算得C11H20Br2N2O2Si，401.9实验值401.2。
将中间体(1c)(69.5g，174mmol，1.0当量)溶于无水THF(600mL)中并在氮中冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂存于己烷(72.9mL，180mmol，1.05当量)中的2.5M溶液并将所述混合物在-78℃下搅拌10分钟。随后添加DMF(40mL，520mmol，3.0当量)并将所述混合物在-78℃下搅拌15分钟且随后升温到室温。将反应物用水(10mL)淬灭，用EtOAc(600mL)稀释且用水(100mL)、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并在低压下浓缩。通过硅胶色谱(15-30％EtOAc：己烷)纯化回收的材料以产生淡黄色油状中间体(1d)(45g)。
将中间体(1d)(105.8g，303mmol，1.0当量)在冰中于0℃下冷却。添加TFA(300mL)并将所述混合物在0℃下搅拌15分钟，随后升温到室温。在90分钟后，将混合物在低压下浓缩并重新溶于EtOAc(700mL)中。将有机部分用饱和碳酸氢盐(2x 600mL)、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥并在低压下浓缩以产生黄色固体。将所述材料悬浮于己烷(300mL)中并在0℃下搅拌30分钟。将所述材料过滤并用冷己烷(150mL)洗涤固体以产生苍白色固体状标题化合物(1)(61.2g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.4(m，3H)，4.5(m，2H)，5.2(s，1H)，9.2(d，1H)。
制备2
4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
向1.0M DCC存于DCM(800mL，800mol)中的在0℃下冷却的溶液中添加2-溴苯甲酸(2a)(161g，800mmol)，随后添加DMAP(9.0g，740mmol)和叔丁醇(82.4mL，880mmol)。将所述混合物在室温下搅拌10分钟，随后升温到室温并搅拌。在16小时后，然后过滤所述混合物。将有机部分用饱和NaHCO3(400mL)、饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在低压下浓缩以产生油状粗制中间体(2b)(228.8g)。
将粗制中间体(2b)(109.6g，426mmol)和3-氟-4-甲基苯基-硼酸(72.2g，449mmol)悬浮于异丙醇(360mL，4.7mmol)中。添加碳酸钠存于水(360mL，720mmol)中的2.0M溶液并在氮中将所述混合物脱气。随后添加四(三苯基膦)钯(O)(4.9g，4.3mmol)并将所述混合物在90℃下搅拌46小时。将所述混合物冷却到室温，用EtOAc(800mL)稀释并分离各层。将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤并在低压下浓缩。通过硅胶色谱(3x 4-6％EtOAc：己烷)纯化回收的油状物以产生澄清油状中间体(2c)(93.3g)。
将中间体(2c)(89.8g，314mmol，1.0当量)溶于CCl4(620mL，6.4mol)中并在氮中脱气。添加NBS(55.8g，314mmol)，随后添加过氧化苯甲酰(1.5g，6.3mmol)并将所述混合物在90℃下在氮中加热7小时。将所述反应物在冰浴中冷却，过滤并在低压下浓缩。将回收的油状物与150mL 3％EtOAc：己烷一起研磨。将所述溶液在-20℃下冷淬2小时，随后过滤且用冷3％EtOAc：己烷溶液(200mL)洗涤以产生灰白色固体状标题化合物(2)(88.9g)。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.3(m，9H)，4.6(s，2H)，7.0-7.1(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.4(m，1H)，7.5(m，1H)，7.8(dd，1H)。
实例1
结晶4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯
将5-溴-2-乙氧基-3H-咪唑-4-甲醛(22.0g，100mmol，1.1当量)、4′-溴甲基-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(33.0g，90mmol，1当量)和Bu4NBr(1.6g，5mmol，0.05当量)溶于甲苯(400mL)和1N NaOH(120mL，120mmol，1.2当量)中。将所得混合物在27℃下搅拌48小时到60小时。分离甲苯层，用水(2x 200mL)洗涤，随后通过蒸馏去除。向残余物中添加EtOH(350mL)并将所述混合物加热到50-60℃直至固体溶解。经4小时将混合物冷却到室温，然后冷却到4℃且在4℃下搅拌4小时。过滤出固体，用冷EtOH(60mL)洗涤且在室温下在真空中干燥24小时以产生中间体(1a)(约39g)。
将中间体(1a)(20.0g，40mmol，1当量)、乙基三氟硼酸钾(7.1g，52mmol，1.3当量)、乙酸钯(II)(224mg，1mmol，0.025当量)、
A(丁基二-1-金刚烷基膦；CAS编号321921-71-5；538mg，1.45mmol，0.04当量)和Cs2CO3(45g，138mmol，3.45当量)溶于甲苯(240mL)和水(80mL)中。在真空中用氮(3x)冲洗所述混合物，随后加热到90℃并保持16小时。随后将所述混合物冷却到室温并分离各层。用水(2x 200mL)洗涤有机层，随后在低压下蒸馏以产生油状物。将所述油状物溶于EtOH(240mL)中。添加水(80mL)并将所述混合物搅拌30分钟。过滤所述混合物以移出固体，用75％EtOH(130mL)洗涤所述固体并收集滤液以产生存于EtOH溶液中的中间体(1b)，其直接用于下一步骤中。
将中间体(1b)(10mmol，1当量)的EtOH溶液与氢氯酸羟胺(27.2g，52mmol，1.3当量)和NaHCO3(35.2g，3.45当量)合并在一起。将所述混合物在40℃下搅拌24小时，随后冷却到室温。过滤出沉淀，用75％EtOH(100mL)和50％EtOH(200mL)洗涤，随后在低压下于30℃下干燥24小时以产生中间体(1c)(15g)。
将中间体(1c)(5g)与EtOH(100mL)、NH4OH(28％，6mL)和拉尼镍(湿10g)合并在一起以形成浆液。将所述混合物在氮中脱气(3x)、在氢中脱气(3x)，随后在氢(1atm)中搅拌3小时。过滤所述混合物以去除催化剂并用EtOH(20mL)洗涤所述固体。随后用活性炭(0.5g)处理滤液并再次过滤。然后在真空中蒸馏滤液以产生油状物。添加庚烷(50mL)并将所述混合物蒸馏成油状物(2x)。通过加热所述混合物并在4℃下搅拌24小时来使残留油状物溶于庚烷(60mL)中。随后过滤出固体，用冷庚烷(10mL)洗涤并在室温下干燥24小时以产生结晶材料状标题化合物(3.8g)。
制备3
(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸
将D-亮胺酸(8.2g，62.7mmol)溶于存于水(99mL，0.3mol)中的3.0M HBr中并冷却到0℃。经20分钟缓慢地添加NaNO2(6.9g，100mmol)存于水(11.3mL，627mmol)中的溶液。将所述混合物在0℃下搅拌3小时且随后用***萃取两次，依序用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供灰黄色油状(R)-2-溴-4-甲基戊酸(11.5g)。其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
将硫代乙酸(4.2g，54.4mmol)和DMF(100mL，1.0mol)合并在一起并在冰浴中冷却所述混合物。添加碳酸钠(5.8g，54.4mmol)。在30分钟后，逐滴添加存于DMF(20mL)中的(R)-2-溴-4-甲基戊酸(10.1g，51.8mmol)并将所述混合物在0℃到室温下搅拌6小时。将所述混合物用100mL EtOAc稀释并用100mL的1∶11N HCl：饱和NaCl水溶液萃取。分离各层且再次用EtOAc(100mL)萃取水相。合并各有机部分，用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在低压下浓缩。将回收的油状物溶于二异丙基醚(45mL，320mmol)中并在0℃下冷淬。逐滴添加二环己基胺(10.1mL，50.7mmol)且从溶液中沉坠出固体。在再搅拌30分钟后，过滤所述材料并用75mL冷二异丙基醚洗涤。将所回收固体(14g)悬浮于100mL EtOAc中。添加150mL 5％KHSO4并分离各层。将有机部分用饱和NaCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在低压下浓缩。随后使回收的油状物共沸(3x 25mL甲苯)以产生二环己基胺盐状标题化合物(6.1g)。
实例2
结晶4′-{5-[(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-
基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸
将结晶4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯(二环己基胺盐；18g，40mmol，1当量)、(S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酸(18g，48mmol，1.2当量)和HCTU(19g，48mmol，1.2当量)在预冷淬容器(0℃，10分钟)中合并在一起并添加冷DCM(240mL)。将所述混合物在1±2℃下搅拌5小时到15小时。添加4％NaHCO3(200mL)并将所述混合物搅拌15分钟。分离DCM层并蒸馏到约100mL。添加IPAc(150mL)并蒸馏到150mL。再添加IPAc(200mL)并用4％NaHCO3(2x 200mL)和水(200mL)洗涤所述混合物。将所述溶液与15％NH4Cl(300mL)一起搅拌15分钟，用1N HCl将pH调节到5.5且随后搅拌1小时。过滤出固体。用IPAc(50mL)洗涤滤液并分离IPAc层。将IPAc层与15％NH4Cl(200mL)一起搅拌3小时并过滤出所有固体。将滤液用饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤且在真空中蒸馏到约60mL。添加DCM(50mL)并蒸馏出。添加DCM(200mL)并将所述混合物冷却到0-5℃。在低于15℃下缓慢地添加TFA(70mL)(轻度放热)并将所述混合物在20℃下搅拌16小时。将所述混合物浓缩到约150ml并添加IPAc(150mL)。将所述混合物蒸馏到约150mL。再添加IPAc(150mL)并再次蒸馏到约150mL。添加IPAc(200mL)并在低于10℃下将所得溶液经15分钟缓慢地添加到存于水(250mL)中的预冷却K2CO3(52g)(中度放热，pH＞7在淬灭期间pH＞6)中。在转移期间监测pH，且当pH降到低于6时，再添加碱(8g)。分离IPAc层且用饱和NaCl水溶液(150mL)洗涤。将所述IPAc溶液蒸馏到约50mL。添加MTBE(100mL)并将所述混合物蒸馏到约50mL。再添加MTBE(100mL)并将所述混合物在室温下搅拌3小时，形成浆液，随后将其在4℃下搅拌16小时。过滤出所述固体并用MTBE/二异丙基醚(1∶1；100mL)洗涤。随后将所述固体在室温下于氮中干燥60小时以产生结晶材料状标题化合物(18.2g)。
实例3
结晶4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巯基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-
氟联苯基-2-甲酸
将结晶4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸(2.3g，4mmol，1当量)和DTT(62mg，0.4mmol，0.1当量)溶于MeOH(30mL)中。将所得溶液用氮脱气(3次)并在0℃下冷却。添加NaOMe(25％，存于MeOH中，1.7mL)并将所述混合物在0℃下搅拌30分钟。添加AcOH(3g，50mmol，4当量)以在0℃下淬灭所述反应物。将所述混合物升温到20℃。缓慢地添加去离子水(10mL)。将所述混合物在20℃下搅拌3小时且随后在4℃下搅拌1小时直到形成沉淀。过滤出固体并用MeOH/H2O(2∶1；30mL)洗涤，随后在氮中于20℃下干燥48小时以产生标题结晶化合物(1.2g)。
实例4
粉末X射线衍射
利用Rigaku Miniflex PXRD衍射仪使用Cu Kα(30.0kV，15.0mA)辐射来获得粉末X射线衍射图案。利用测角器执行此分析，所述测角器是以2°(2θ)/min的连续扫描模式和0.03°步长在2°至40°的2θ角范围内运行。在石英样本承载器上制备作为粉状材料薄层的试样。使用硅金属标准物校准仪器以使2θ角±0.02°内。
实例1的结晶化合物试样的代表性PXRD图案显示于图1中。实例2的结晶化合物试样的代表性PXRD图案显示于图3中。图1和图3中绘示的许多强粉末衍射峰和相对平坦基线强烈地表明式IIa和IIIa的结晶化合物具有良好结晶度。
实例5
热分析
使用具有热分析仪(Thermal Analyst)控制器的TA仪器Q-100型模组来执行示差扫描热量测定法(DSC)。收集数据并使用TA仪器热解析软件(Thermal Solutionssoftware)来分析。精确地称取2.05mg实例1的结晶化合物试样并置于有盖铝盘中。在22℃下实施等温平衡5分钟后，使用10℃/min线性加热斜坡将所述试样从22℃加热到250℃。代表性DSC温度记录图显示于图2中。
DSC温度记录图表明此结晶化合物具有极好的热稳定性，熔点为约76.0℃且在低于150.0℃下没有热降解。非复合型热曲线于在76.0℃下熔化吸热之前不显示任何不期望的吸热峰或放热峰，此表明此结晶固体最有可能为无水结晶形式。
代表性TGA迹线显示于图2中且表明实例1的结晶化合物试样从室温到150.0℃会损失少量(＜0.5％)重量，此与残余水分或溶剂的损失一致。
以相似方式对1.12mg实例2的结晶化合物试样进行评估。代表性DSC温度记录图显示于图4中。DSC温度记录图表明此结晶化合物具有极好的热稳定性，熔点为约130.9℃且在低于150.0℃下没有热降解。非复合型热曲线于在130.9℃下熔化吸热之前不显示任何不期望的吸热峰或放热峰，此表明此结晶固体最有可能为无水结晶形式。
代表性TGA迹线显示于图4中且表明实例1的结晶化合物试样从室温到150.0℃会损失少量(＜0.5％)重量，此与残余水分或溶剂的损失一致。
尽管已参考本发明的特定态样或实施例描述本发明，但所属领域技术人员应理解，可进行各种改变或可取代等效内容，此并不背离本发明的真实精神和范围。另外，根据适用专利法规和条例所允许的程度，本文中引用的所有出版物、专利和专利申请案都是全文以引用方式并入本文中，其并入程度如同每个文件均个别地以引用方式并入本文中一般。
Claims (29)
1.一种制备式I化合物的方法，
其中R2是-O-C1-5烷基且P是羧酸保护基团；所述方法包含以下步骤：使式1化合物：
与式2化合物：
在有机稀释剂和碱性水性稀释剂中在相转移催化剂存在下反应，其中所述稀释剂实质上不混溶，以形成式I化合物。
2.根据权利要求1所述之方法，其中所述有机稀释剂是甲苯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱性水性稀释剂是NaOH。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包含制备所述式I化合物的结晶形式的步骤。
6.一种制备式II化合物，
或其盐的方法；其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；且P是羧酸保护基团；所述方法包含以下步骤：
(a)使式I化合物：
与C1-6烷基-三氟硼酸钾试剂在钯-膦催化剂存在下反应，以形成式3化合物：
(b)使所述式3化合物与羟胺或其盐反应，以形成式4化合物：
和
(c)使所述式4化合物与还原剂反应，以形成式II化合物或其盐。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述钯-膦催化剂是钯催化剂和膦源的组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述钯催化剂是乙酸钯(II)且所述膦源是二(1-金刚烷基)-正丁基膦。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述还原剂是氢/拉尼镍(Raney nickel)或Pd/C。
10.根据权利要求6所述的方法，其进一步包含制备所述式II化合物的结晶形式的步骤。
11.一种制备式III化合物，
或其盐的方法；其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；R3是-C1-6烷基、-C0-3亚烷基芳基、-C0-3亚烷基杂芳基或-C0-3亚烷基-C3-7环烷基；且R4是-C1-6烷基、-C0-6亚烷基-C3-7环烷基、-C0-6亚烷基芳基或-C0-6亚烷基吗啉基；所述方法包含以下步骤：
(a)使式I化合物：
与C1-6烷基-三氟硼酸钾试剂在钯-膦催化剂存在下反应，以形成式3化合物：
其中P是羧酸保护基团；
(b)使所述式3化合物与羟胺或其盐反应，以形成式4化合物：
(c)使所述式4化合物与还原剂反应，以形成式II化合物：
或其盐；
(d)使所述式II化合物或其盐与式5化合物：
或其盐在胺-羧酸偶合试剂存在下反应，以形成式6化合物：
或其盐；和
(e)从所述式6化合物或其盐去除所述羧酸保护基团P，以形成式III化合物或其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(a)中的所述钯-膦催化剂是钯催化剂和膦源的组合。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述钯催化剂是乙酸钯(II)且所述膦源是二(1-金刚烷基)-正丁基膦。
14.根据权利要求11所述的方法，其中步骤(c)中的所述还原剂是氢/拉尼镍。
15.根据权利要求11所述的方法，其进一步包含制备所述式III化合物的结晶形式的步骤。
16.一种式3化合物，
其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；且P是羧酸保护基团。
17.一种式4化合物，
其中R1是-C1-6烷基；R2是-O-C1-5烷基；且P是羧酸保护基团。
18.一种结晶4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯，其特征在于粉末x射线衍射图案在5.24±0.2、10.43±0.2、15.65±0.2、20.63±0.2和31.91±0.2的2θ值处包含衍射峰。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征进一步在于在选自以下的2θ值处包含一个或一个以上额外衍射峰：12.74±0.2、14.90±0.2、18.20±0.2、21.71±0.2、23.03±0.2、23.96±0.2和24.86±0.2。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于在粉末x射线衍射图案中峰位置实质上与图1中所示图案的峰位置一致。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线中具有约76.0℃的熔点。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线实质上与图2中所示者一致。
23.一种制备根据权利要求18所述的结晶化合物的方法，其包含：
a)用庚烷将4′-(5-氨基甲基-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基)-3′-氟联苯基-2-甲酸叔丁基酯处理到完全溶解；
b)冷却以实现结晶；和
c)分离所得固体以产生根据权利要求18所述的结晶化合物。
24.一种结晶4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸，其特征在于粉末x射线衍射图案在5.24±0.2、7.16±0.2、13.68±0.2和15.98±0.2的2θ值处包含衍射峰。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物的特征进一步在于在选自以下的2θ值处包含一个或一个以上额外衍射峰：8.10±0.2、11.26±0.2、12.06±0.2、16.62±0.2、20.12±0.2、20.78±0.2、23.24±0.2和26.28±0.2。
26.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物的特征在于在粉末x射线衍射图案中峰位置实质上与图3中所示图案的峰位置一致。
27.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线中具有约130.9℃的熔点。
28.根据权利要求24所述的化合物，其中所述化合物的特征在于示差扫描热量测定迹线实质上与图4中所示者一致。
29.一种制备根据权利要求24所述的结晶化合物的方法，其包含：
a)用乙酸异丙酯将4′-{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3′-氟联苯基-2-甲酸处理到完全溶解；
b)冷却以实现结晶；和
c)分离所得固体以产生根据权利要求24所述的结晶化合物。
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Legal Events
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Effective date of registration: 20140909 Address after: American California Applicant after: THERAVANCE BIOPHARMA R.D IP, LLC Address before: American California Applicant before: Shiwan Pharmaceuticals Inc. |
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Application publication date: 20120530 |