KR101717177B1 - Markers for predicting survival and the response to anti-cancer drug - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유전자 다형성을 이용한, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 마커 및 이의 이용에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후 예측과 유의적 상관관계를 갖는 특정 단일염기다형성(SNP)의 염기를 확인하여 폐암 생존 예후를 예측하는 방법, 상기 SNP를 확인할 수 있는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 그의 cDNA를 포함하는 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후 예측용 조성물, 그리고 이를 포함하는 마이크로어레이 및 키트에 관한 것이다.The present invention relates to a marker for predicting the response and survival prognosis of cancer patients in lung cancer patients using gene polymorphisms and their use. More specifically, the present invention relates to a method for predicting survival prognosis of lung cancer by identifying a specific single nucleotide polymorphism (SNP) base having a significant correlation with the response to anticancer drugs and the prediction of survival prognosis in lung cancer patients, The present invention relates to a composition for predicting the reactivity and survival prognosis of an anticancer agent in a lung cancer patient comprising a polynucleotide, a polypeptide or a cDNA thereof, and a microarray and a kit comprising the same.
Description
본 발명은 유전자 다형성을 이용한, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 마커 및 이의 이용에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후 예측과 유의적 상관관계를 갖는 특정 단일염기다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)의 염기를 확인하여 폐암 생존 예후를 예측하는 방법, 상기 SNP를 확인할 수 있는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 그의 cDNA를 포함하는 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후 예측용 조성물, 그리고 이를 포함하는 마이크로어레이 및 키트에 관한 것이다.The present invention relates to a marker for predicting the response and survival prognosis of cancer patients in lung cancer patients using gene polymorphisms and their use. More particularly, the present invention relates to a method for predicting the survival prognosis of lung cancer by identifying a single nucleotide polymorphism (SNP) base having a significant correlation with the response to anticancer drugs and prediction of survival prognosis in lung cancer patients, A composition for predicting the reactivity and survival prognosis of a lung cancer patient comprising a polynucleotide, a polypeptide or a cDNA thereof capable of confirming the SNP, and a microarray and a kit comprising the same.
폐암은 전세계적으로 암으로 인한 사망의 주요 원인 중의 하나이다. 특히, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer, NSCLC)은 폐암의 약 85%를 차지하고 있으며, 지난 수십 년 동안 NSCLC의 진단 및 치료의 발전에도 불구하고, 여전히 폐암 진단 환자의 평균 5년 생존율이 약 16%에 불과하다. Lung cancer is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. In particular, non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 85% of lung cancers, and despite the development of NSCLC diagnosis and treatment for decades, the 5-year survival rate It is only about 16%.
일반적으로 폐암 초기의 경우에는 광범위한 절제를 통한 완치를 치료의 목적으로 하나, 진행성의 경우에는 항암화학요법으로의 치료를 시행하고 있다. 말기 비소세포암 환자에 대하여 파클리탁셀과 시스플라틴 등의 백금 기반의 항암제 병합요법을 가장 많이 사용하고 있지만, 치료했을 때 나타나는 효과가 그다지 크지 않고 예후가 좋지 않다. 또한, 비슷한 임상적 특징을 가지는 환자들 중에서도 항암화학요법에 대한 반응이 다양하게 나타나고, 같은 병기의 환자라 할지라도 환자의 생존에 상당한 차이를 보인다. 따라서 환자의 임상적 결과를 보다 잘 예측하고 특정 치료법에 효과적인 환자군을 선별할 수 있는 분자 바이오마커를 찾으려는 연구가 수없이 행해지고 있다. Generally, in the early stage of lung cancer, a cure through extensive resection is aimed at the treatment, but in advanced cases, it is treated by chemotherapy. Although the combination of platinum-based anticancer drugs such as paclitaxel and cisplatin is most commonly used for patients with end stage non-small cell lung cancer, the effect of treatment is not so great and the prognosis is poor. In addition, among patients with similar clinical characteristics, response to chemotherapy varies widely, and even patients in the same stage have significant differences in patient survival. Therefore, numerous studies have been conducted to find molecular biomarkers that better predict the patient's clinical outcome and select patients that are effective in specific therapies.
유전적 변이나 후성학적 변화의 축적으로 인해 발생되는 암은, 발달 과정 동안 다음과 같은 6가지의 능력을 획득하는 것으로 알려져 있다: (1) 성장 신호의 자급자족 (Self-sufficiency in growth signals), (2) 성장 억제 신호에 둔감 (Insensitivity to anti-growth signals), (3) 세포사 회피 (Evading Apoptosis), (4) 무한 증식력 (Limitless Replicative Potential), (5) 지속적인 혈관생성 (Sustained Angiogenesis), 및 (6) 침윤과 전이 (Tissue Invasion and Metastasis). Cancer arising from the accumulation of genetic or epidemiological changes is known to acquire the following six capabilities during development: (1) self-sufficiency in growth signals, (2) Insensitivity to anti-growth signals, (3) Evading Apoptosis, (4) Limitless Replicative Potential, (5) Sustained Angiogenesis, and (6) Tissue Invasion and Metastasis.
따라서, 이러한 특징을 가지는 암에 중요한 역할을 할 수 후보 유전자의 다형성 연구가 집중되고 있다. 여러 유전학적 연관성 연구에서는 일부의 단일염기다형성이 유전자 발현 또는 효소 활성과 같은 유전자의 기능을 조절함으로써 폐암을 포함한 종양 형성 및 다양한 암의 위험인자로 작용할 수 있음이 보고된 바 있다. 이러한 질병과 연관된 감수성 유전적 변이를 암 환자들에 대한 약물 치료 효과 마커로 이용할 경우, 예후의 평가, 치료법의 선발 및 평가를 위한 수단 및 치료를 표적화 할 수 있어 암 환자의 맞춤 치료가 가능할 것으로 기대된다. 이에 암 환자의 약물 치료효과를 예측할 수 있는 분자 마커를 동정하기 위한 집중적인 연구가 국내외적으로 현재 실시되고 있으나, 아직까지 뚜렷한 연구 결과가 없는 실정이다. Therefore, polymorphism studies of candidate genes that can play an important role in cancers with these characteristics are concentrated. Several genetic association studies have reported that some single nucleotide polymorphisms can act as risk factors for tumor formation and various cancers, including lung cancer, by regulating gene function, such as gene expression or enzyme activity. Using the susceptibility genetic mutations associated with these diseases as markers of drug efficacy for cancer patients, it would be possible to customize the treatment of cancer patients by evaluating the prognosis, do. Therefore, intensive studies to identify the molecular markers that can predict the drug treatment effects of cancer patients have been carried out domestically and internationally, but no studies have been made yet.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 암화 과정에 관여하는 유전자들의 다형성이 암 환자의 약물 치료효과에 영향이 있을 것으로 착안하여, 암 관련 유전자들의 잠재적인 기능성 다형성들과 폐암 환자의 약물 치료효과와의 연관성을 조사하였고, 그 결과 항암화학요법에 대한 반응과 생존을 예측할 수 있는 바이오마커를 찾아내어 본 발명을 완성하게 되었다.Based on this background, the present inventors noted that the polymorphisms of the genes involved in the carcinogenesis may have an effect on the drug treatment effect of the cancer patients, suggesting that the potential functional polymorphisms of the cancer-related genes are related to the drug treatment effects of lung cancer patients As a result, a biomarker capable of predicting response to chemotherapy and survival was found, and the present invention was completed.
본 발명의 하나의 목적은 폐암 환자로부터 채취한 유전자 시료에 대하여 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측과 유의적 상관관계를 갖는 특정의 SNP의 염기를 확인함으로써, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후를 예측하는 방법을 제공하는 것이다.One object of the present invention is to identify the specific SNP bases that have a significant correlation with the anticancer drug response and survival outcome prediction for gene samples collected from patients with lung cancer to determine the reactivity and survival And to provide a method for predicting prognosis.
본 발명의 다른 하나의 목적은 특정의 SNP 마커를 확인할 수 있는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 그의 cDNA를 포함하는, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 조성물을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a composition for predicting the reactivity and survival prognosis of cancer patients in a lung cancer patient, comprising a polynucleotide, a polypeptide or a cDNA thereof capable of identifying a specific SNP marker.
본 발명의 다른 하나의 목적은 특정의 SNP 마커를 확인할 수 있는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 그의 cDNA를 포함하는, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 마이크로어레이를 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a microarray for predicting the reactivity and survival prognosis of cancer patients in a lung cancer patient, comprising a polynucleotide, a polypeptide or a cDNA thereof capable of identifying a specific SNP marker.
본 발명의 다른 하나의 목적은 특정의 SNP 마커를 확인할 수 있는 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드 또는 그의 cDNA를 포함하는, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 키트를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a kit for predicting the reactivity and survival prognosis of cancer patients in a lung cancer patient, which comprises a polynucleotide, a polypeptide or a cDNA thereof capable of identifying a specific SNP marker.
하나의 양태로서, 본 발명은 환자로부터 얻은 유전자 시료에 대하여, COL4A2 유전자 중의 서열번호 1로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs7990383), KLK10 유전자 중의 서열번호 2로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs7259651) 및 SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs3761298)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 염기 다형성를 확인하는 단계를 포함하는, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측 방법을 제공한다. In one embodiment, the present invention relates to a method for screening a gene sample obtained from a patient, comprising: (a) a polymorphism (NCBI refSNP ID: rs7990383) of the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene; (NCBI refSNP ID: rs7259651) of the 27th base of the sequence and the 27th base of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3 in the SNRPB2 gene (NCBI refSNP ID: rs3761298). A method for predicting the response to an anticancer agent and the survival prognosis of a lung cancer patient.
이들의 서열은 이하의 표 1에 나타낸다. 표 1에서 각 SNP에 대한 NCBI의 refSNP ID는 상기 SNP의 서열 및 그 위치를 나타내는 것이다. 당업자라면 상기 번호를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있다. NCBI에 등록되어 있는 SNP의 refSNP ID에 해당하는 구체적인 서열은 계속되는 유전자에 대한 연구 결과에 따라 약간씩 변경될 수 있으며, 이러한 변경된 서열 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨은 당업자에게 자명할 것이다.These sequences are shown in Table 1 below. The refSNP ID of NCBI for each SNP in Table 1 indicates the sequence of the SNP and its position. Those skilled in the art can easily identify the position and sequence of the SNP using the above numbers. It will be apparent to those skilled in the art that the specific sequence corresponding to the refSNP ID of the SNPs registered in the NCBI may be varied slightly depending on the results of the study of the succeeding genes and such altered sequences are also included within the scope of the present invention.
본 발명에서, rs7990383 AA, rs7259651 AG 또는 GG, 그리고 rs3761298 TT 유전자형은 항암제에 대한 나쁜 생존 결과와 관련이 있기 때문에, 상기 3개의 유전자형을 좋지 않은 유전자형으로 간주한다. 따라서, 환자의 시료에서 상기 3개의 유전자형 중 어느 하나 이상, 바람직하게는 두 개 이상, 보다 바람직하게는 세 개 이상이 검출될 경우, 항암제에 대한 반응성이 낮고 생존 예후가 낮다고 예측된다.In the present invention, the three genotypes are regarded as poor genotypes because rs7990383 AA, rs7259651 AG or GG, and the rs3761298 TT genotype are associated with poor survival outcomes for anticancer agents. Therefore, when one or more, preferably two or more, more preferably three or more of the three genotypes are detected in a patient sample, the reactivity to the anticancer agent is low and the survival prognosis is low.
본 발명에서는 비소세포폐암에서 파클리탁셀 및 시스플라틴의 항암화학요법 후 환자의 반응과 생존에 영향을 미치는 유전자 다형성의 포괄적인 패널과 개별적 효과를 분석하였다.In the present invention, comprehensive panel and individual effects of gene polymorphism affecting patient response and survival after paclitaxel and cisplatin chemotherapy in non-small cell lung cancer were analyzed.
우선, 환자의 혈액으로부터 DNA를 분리한 후, rs7990383G>A (COL4A2 유전자), rs7259651A>G (KLK10 유전자) 및 rs3761298C>T (SNRPB2 유전자) 다형성 분석 후, 각 다형성 마커를 이용하여 비소세포폐암 환자의 파클리탁셀 및 시스플라틴의 항암화학요법을 치료 후 생존율을 예측하였다.First, the DNA was isolated from the patient's blood and then analyzed by polymorphism analysis of rs7990383G> A (COL4A2 gene), rs7259651A> G (KLK10 gene) and rs3761298C> T (SNRPB2 gene) We evaluated the survival rate after treatment with paclitaxel and cisplatin chemotherapy.
그 결과, rs7990383G>A의 AA 유전형, rs7259651A>G의 AG와 GG 유전형, 그리고 rs3761298C>T의 TT유전형을 가질 경우 파클리탁셀 및 시스플라틴의 항암화학요법 후 생존율이 유의하게 낮아진다는 것을 확인하였으며, 이러한 결과를 토대로 두 개의 서로 다른 코호트를 이용하여 재현 연구를 하여 신뢰도를 높였다. As a result, it was confirmed that the survival rate of paclitaxel and cisplatin after chemotherapy was significantly lowered when rs7990383G> A AA genotype, rs7259651A> G AG and GG genotypes, and rs3761298C> T TT genotype. Based on this study, two different cohorts were used to improve the reliability.
따라서, 본 발명에서 확인된 SNP가 항암화학요법의 반응과 생존율을 예측할 수 있는 조직학적 특이성을 가진 바이오마커로 적용이 가능하다. 본 발명의 다형성 분석을 통한 항암제 치료 반응성 및 생존 예후 예측은, 소량의 환자 혈액만으로 쉽게 결정할 수 있는 장점이 있다.Therefore, the SNP identified in the present invention can be applied as a biomarker having histologic specificity for predicting the response and survival rate of chemotherapy. The anticancer drug response and survival prognosis prediction through the polymorphism analysis of the present invention can be easily determined by only a small amount of patient blood.
특히, 본 발명의 SNP 는 파클리탁셀-시스플라틴 항암화학요법을 1차로 치료한 비소세포폐암 환자에 대한 항암화학요법 반응과 생존을 예측하는 생체지표로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 SNP의 분석은 파클리탁셀-시스플라틴 항암화학요법에 효과가 있는 소그룹의 선별에 도움이 될 것이며, 말기의 비소세포폐암 환자의 치료요법을 결정하는 데에도 도움이 될 수 있다.In particular, the SNP of the present invention can be used as a biomarker for anticancer chemotherapy reaction and survival in patients with non-small cell lung cancer treated first with paclitaxel-cisplatin chemotherapy. Thus, the analysis of the SNPs of the present invention will be helpful in screening small groups that are effective in paclitaxel-cisplatin chemotherapy and may also be useful in determining treatment regimens for patients with end stage non-small cell lung cancer.
본 발명에서, 환자는 폐암이 발병한 환자를 의미한다. 상기 폐암은 바람직하게는 비소세포폐암이며, 선암 또는 편평세포암일 수 있다. 이들 폐암 환자로부터 획득한 조직, 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨 등으로부터 유전자 시료를 얻는데, 그 유전자 시료는 DNA, mRNA, 또는 mRNA로부터 합성되는 cDNA를 포함한다.In the present invention, the patient refers to a patient suffering from lung cancer. The lung cancer is preferably non-small cell lung cancer and can be adenocarcinoma or squamous cell carcinoma. A gene sample is obtained from tissues, cells, whole blood, serum, plasma, saliva, sputum, cerebrospinal fluid or urine obtained from these lung cancer patients. The gene sample includes cDNA synthesized from DNA, mRNA or mRNA.
본 발명에서 용어, "예후"는 폐암과 같은 신생물 질환의 예를 들어 발병, 재발, 전이성 확산, 및 약물 내성을 비롯한 폐암-기인성 사망 또는 진행의 가능성 등의 병의 경과 및 완치 여부를 의미한다. 본 발명의 목적상 예후는 폐암의 항암제에 대한 반응성 및 이에 따른 생존 예후를 의미하며, 바람직하게는 파클리탁셀-시스플라틴 항암화학요법을 1차로 치료한 비소세포폐암 환자의 예후를 의미한다. 일반적으로 폐암이 진행성인 경우에는 항암화학요법으로의 치료를 시행하고 있고, 특히 말기 비소세포암 환자에 대하여 파클리탁셀과 시스플라틴 등의 백금 기반의 항암제 병합요법을 가장 많이 사용하고 있지만, 비슷한 임상적 특징 또는 비슷한 병기를 가지는 환자들 중에서도 항암화학요법에 대한 반응이 다양하고 생존에 상당한 차이를 보인다. 본 발명의 상기 방법을 이용하면 항암화학요법에 대한 반응성을 손쉽게 예측할 수 있으며, 이에 따른 생존 예후를 손쉽게 판단할 수 있어, 추가 필요한 치료 방법의 사용 여부를 손쉽게 결정할 수 있다. 이로써 폐암 발병 후의 생존율을 현저히 높일 수 있다.The term "prognosis" in the present invention refers to the progression and cure of a disease, such as an onset, recurrence, metastatic spread, and the likelihood of lung cancer-induced death or progression, including drug resistance, . For the purpose of the present invention, the prognosis refers to the reactivity of lung cancer to an anticancer agent and the survival prognosis thereof, and preferably means the prognosis of patients with non-small cell lung cancer treated first with paclitaxel-cisplatin chemotherapy. In general, lung cancer is treated with chemotherapy, and platinum-based chemotherapy such as paclitaxel and cisplatin is most commonly used for patients with end stage non-small cell cancer. However, similar clinical characteristics or similar Among patients with stage, the response to chemotherapy varies and there is a significant difference in survival. Using the method of the present invention, the responsiveness to chemotherapy can be easily predicted, the survival prognosis can be easily determined, and it is possible to easily determine whether or not to use additional treatment methods. This can significantly increase the survival rate after the onset of lung cancer.
본 발명에서 용어, "예측"이란 환자가 화학요법 등 치료법에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응하여 환자의 치료, 예를 들어 특정 치료제, 및/또는 원발성 종양의 수술로 제거, 및/또는 암 재발 없이 특정 시기 동안 화학요법으로 치료된 후 생존할 여부 및/또는 가능성과 관련된다. 본 발명의 예측 방법은 폐암 발병 환자에 대한 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 예측 방법은 환자가 예를 들어 소정 치료제 또는 조합물, 외과적 개입, 화학요법 등의 투여를 비롯한 소정 치료 처방과 같은 치료 처방에 선호적으로 반응하는지를 확인하거나, 치료 처방 후 환자의 장기 생존이 가능한지 여부를 예측할 수 있다.The term "prediction" in the present invention means that the patient preferentially or non-preferentially responds to treatment, such as chemotherapy, to treat the patient, for example, by surgery of a particular therapeutic agent and / or primary tumor, and / Relate to the likelihood and / or likelihood of survival after treatment with chemotherapy for a particular period of time without recurrence. The predictive method of the present invention can be used clinically to make treatment decisions by selecting the most appropriate treatment regimen for patients with lung cancer. The predictive method of the present invention may also be used to confirm that a patient is preferentially responsive to treatment regimens, such as, for example, a prescribed treatment or combination, surgical intervention, chemotherapy, etc., Can be predicted as to whether or not long-term survival of the subject is possible.
본 발명은 또한 환자에 있어서의 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후를 예측하기 위한 조성물을 제공한다.The present invention also provides a composition for predicting the reactivity and survival prognosis of an anticancer agent in lung cancer patients in a patient.
상기 조성물은 환자로부터 단리된 유전자 시료에 대하여, COL4A2 유전자 중의 서열번호 1로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs7990383), KLK10 유전자 중의 서열번호 2로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs7259651), 및 SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs3761298)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 SNP의 염기를 확인하기 위한 시약을 함유하는 것을 특징으로 한다.(NCBI refSNP ID: rs7990383) of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene, the 27th nucleotide of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 2 in the KLK10 gene (NCBI refSNP ID: rs7259651) of the SNRPB2 gene, and a polymorphism (NCBI refSNP ID: rs3761298) of the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 3 in the SNRPB2 gene And a reagent for carrying out the present invention.
본 발명의 조성물에 함유되는 시약은, 바람직하게는 이하의 폴리뉴클레오티드에서 선택되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드이다:The reagents contained in the composition of the present invention are preferably one or more polynucleotides selected from the following polynucleotides:
COL4A2 유전자 중의 서열번호 1로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드;A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene or a complementary polynucleotide thereof;
KLK10 유전자 중의 서열번호 2로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드; 및A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 2 in the KLK10 gene or a complementary polynucleotide thereof; And
SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드.A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 3 in the SNRPB2 gene, or a complementary polynucleotide thereof.
따라서, 본 발명은 일 양태로서 상기 폴리뉴클레오티드를 제공한다.Accordingly, the present invention provides the above polynucleotide as an embodiment.
본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 10개 이상, 바람직하게는 10 내지 100개, 보다 바람직하게는 20 내지 60개, 보다 더 바람직하게는 40 내지 60개의 연속 염기로 구성된다. The polynucleotide or its complementary polynucleotide according to the present invention is composed of at least 10, preferably 10 to 100, more preferably 20 to 60, even more preferably 40 to 60 contiguous bases.
본 발명에 따른 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드는 다형성 서열(polymorphic sequence)이다. 다형성 서열(polymorphic sequence)이란 뉴클레오티드 서열 중에 단일염기다형을 나타내는 다형성 부위(polymorphic site)를 포함하는 서열을 말한다. 다형성 부위(polymorphic site)란 다형성 서열 중 단일염기다형이 일어나는 부위를 말한다. 본 발명에 있어서 상기 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA일 수 있다.The polynucleotide or its complementary polynucleotide according to the present invention is a polymorphic sequence. A polymorphic sequence refers to a sequence comprising a polymorphic site representing a single base polymorphism in a nucleotide sequence. A polymorphic site is a site in a polymorphic sequence where a single base polymorphism occurs. In the present invention, the polynucleotide may be DNA or RNA.
본 발명의 조성물에 함유되는 시약은, 바람직하게는 이하의 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드에서 선택되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드이다:The reagent contained in the composition of the present invention is preferably one or more polynucleotides selected from polynucleotides that specifically hybridize with the following polynucleotides:
COL4A2 유전자 중의 서열번호 1로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드;A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene or a complementary polynucleotide thereof;
KLK10 유전자 중의 서열번호 2로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드; 및A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 2 in the KLK10 gene or a complementary polynucleotide thereof; And
SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드.A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 3 in the SNRPB2 gene, or a complementary polynucleotide thereof.
따라서 본 발명은 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드를 일 양태로서 제공한다.Accordingly, the present invention provides, as an aspect, a polynucleotide that specifically hybridizes with the polynucleotide or a complementary polynucleotide thereof.
본 발명에 있어서, 상기 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드는 대립형질 특이적(allele-specific) 폴리뉴클레오티드이다.In the present invention, a polynucleotide that specifically hybridizes with the polynucleotide or a complementary polynucleotide thereof is an allele-specific polynucleotide.
대립형질 특이적(allele-specific) 폴리뉴클레오티드는 각 대립형질에 특이적으로 혼성화하는 것을 의미한다. 즉, 다형성 서열 중에 존재하는 다형성 부위의 염기를 특이적으로 구별할 수 있도록 혼성화하는 것을 말한다. 여기에서, 혼성화란 보통 엄격한 조건, 예를 들어 1M 이하의 염 농도 및 25℃ 이상의 온도 하에서 보통 수행된다. 예를 들어, 5XSSPE (750mM NaCl, 50mM Na Phosphate, 5mM EDTA, pH 7.4) 및 25 ~ 30℃의 조건이 대립형질 특이적 프로브 혼성화에 적합할 수 있다. Allele-specific polynucleotides are meant to specifically hybridize to each allele. That is, hybridization refers to hybridization so that the base of the polymorphic site present in the polymorphic sequence can be specifically discriminated. Here, hybridization is usually carried out under stringent conditions, for example, a salt concentration of 1 M or less and a temperature of 25 ° C or higher. For example, conditions of 5XSSPE (750 mM NaCl, 50 mM NaPhosphate, 5 mM EDTA, pH 7.4) and 25-30 [deg.] C may be suitable for allele-specific probe hybridization.
본 발명에 있어서, 상기 대립형질 특이적 폴리뉴클레오티드는 대립 유전자 특이적 프로브일 수 있다. 즉, 본 발명에 있어서, 프로브는 혼성화 프로브를 의미하는 것으로, 핵산의 상보성 가닥에 서열 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 본 발명의 대립형질 특이적 프로브는 같은 종의 두 개체로부터 유래한 핵산 단편 중에서 다형성 부위가 존재하여, 한 개체로부터 유래한 DNA 단편에는 혼성화 하나, 다른 개체로부터 유래한 단편에는 혼성화하지 않는다. 이 경우 혼성화 조건은 대립형질 간의 혼성화 강도에 있어서 유의한 차이를 보여 대립형질 중 하나에만 혼성화되도록 충분히 엄격해야 한다. 이러한 본 발명의 프로브는 중앙 부위가 다형성 서열의 다형성 부위와 정렬하는 것이 바람직하다. 이에 따라 서로 다른 대립형질성 형태 간에 좋은 혼성화 차이를 유발할 수 있다. 본 발명의 프로브는 대립형질을 검출하여 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후를 예측하기 위한 마이크로어레이 등의 진단 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.In the present invention, the allele-specific polynucleotide may be an allele-specific probe. That is, in the present invention, a probe means a hybridization probe, and means an oligonucleotide capable of binding sequence-specifically to a complementary strand of a nucleic acid. The allele-specific probe of the present invention has a polymorphic site among nucleic acid fragments derived from two individuals of the same species, and hybridizes to a DNA fragment derived from one individual, but not to a fragment derived from another individual. In this case, the hybridization conditions show a significant difference in the hybridization intensity between the alleles, and should be sufficiently strict so that only one of the alleles hybridizes. Preferably, the probe of the present invention aligns with the polymorphic site of the polymorphic sequence. This can lead to good hybridization differences between different allelic forms. The probe of the present invention can be used for a diagnostic kit such as a microarray for predicting the reactivity and survival prognosis of an anticancer agent in lung cancer patients by detecting alleles and the like.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 대립형질 특이적 폴리뉴클레오티드는 대립 유전자 특이적 프라이머일 수 있다. 프라이머의 적절한 길이는 사용 목적에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로 15 내지 30개의 염기로 구성된다. 프라이머 서열은 주형과 완전하게 상보적일 필요는 없으나, 주형과 혼성화할 정도로 충분히 상보적이어야 한다. 상기 프라이머는 다형성 부위를 포함하는 DNA 서열에 혼성화하여 다형성 부위를 포함하는 DNA 단편을 증폭시킨다. 본 발명의 프라이머는 대립형질을 검출하여 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후를 예측하기 위한 마이크로어레이 등의 진단 키트나 예측 방법 등에 사용될 수 있다.In the present invention, the allele-specific polynucleotide may be an allele-specific primer. The appropriate length of the primer may vary depending on the purpose of use, but is generally comprised of 15 to 30 bases. The primer sequence need not be completely complementary to the template, but should be sufficiently complementary to hybridize with the template. The primer hybridizes to a DNA sequence containing a polymorphic site to amplify a DNA fragment containing the polymorphic site. The primer of the present invention can be used for a diagnostic kit such as a microarray for predicting the reactivity and survival prognosis of cancer patients with lung cancer by detecting alleles and the like.
본 발명의 조성물에 함유되는 시약은, 바람직하게는 이하의 폴리뉴클레오티드에서 선택되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 폴리펩티드이다:The reagent contained in the composition of the present invention is preferably a polypeptide encoded by one or more polynucleotides selected from the following polynucleotides:
COL4A2 유전자 중의 서열번호 1로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드;A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene or a complementary polynucleotide thereof;
KLK10 유전자 중의 서열번호 2(로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드; 및A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 2 (or a complementary polynucleotide thereof) in the KLK10 gene, and
SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드.A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 3 in the SNRPB2 gene, or a complementary polynucleotide thereof.
따라서 본 발명은 상기 폴리뉴클레오티드를 코딩하는 폴리펩티드를 일 양태로서 제공한다. 이러한 폴리펩티드는 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 조성물, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 마이크로어레이 또는 키트 등에서 사용될 수 있다. 다르게는 상기 폴리펩티드를 대신하여 상기 폴리펩티드에 대한 항체를 사용할 수 있다. 상기 항체로는 모노클로날 항체인 것이 바람직하다.Accordingly, the present invention provides, as an embodiment, a polypeptide encoding the polynucleotide. Such a polypeptide may be used in a composition for predicting the reactivity and survival prognosis of an anticancer agent of a lung cancer patient, a reactivity to an anticancer agent of a lung cancer patient, and a microarray or kit for predicting the survival prognosis. Alternatively, an antibody to the polypeptide may be used in place of the polypeptide. The antibody is preferably a monoclonal antibody.
본 발명의 조성물에 포함되는 폴리뉴클레오티드, 이와 특이적으로 혼성화하는 폴리뉴클레오티드, 또는 그에 의해 특이적으로 코딩되는 폴리펩티드 또는 그의 cDNA는 또한, 폐암 환자의 항암제에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 마이크로어레이 또는 키트의 제조를 위한 용도로써 제공된다. 상기 마이크로어레이 또는 키트는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제작될 수 있다.The polynucleotide contained in the composition of the present invention, the polynucleotide that specifically hybridizes with the polynucleotide, or the polynucleotide specifically encoded by the polynucleotide or cDNA thereof may also be used as a microarray for predicting the reactivity and survival prognosis of an anti-cancer agent in lung cancer patients or Is provided as an application for the manufacture of a kit. The microarray or kit may be prepared by conventional methods known to those skilled in the art.
본 발명에서 상기 마이크로어레이는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, cDNA 등을 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 마이크로어레이로 이루어질 수 있다. 마이크로어레이 상에서의 핵산의 혼성화 및 혼성화 결과의 검출은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 검출은 예를 들면, 핵산 시료를 형광 물질, 예를 들면, Cy3 및 Cy5와 같은 물질을 포함하는 검출가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로 표지한 다음, 마이크로어레이 상에 혼성화하고 상기 표지 물질로부터 발생하는 신호를 검출함으로써 혼성화 결과를 검출할 수 있다.In the present invention, the microarray may be a conventional microarray, except for including polynucleotides, polypeptides, cDNA, etc. of the present invention. The hybridization of nucleic acids on a microarray and the detection of hybridization results are well known in the art. The detection may be performed, for example, by labeling the nucleic acid sample with a labeling substance capable of generating a detectable signal including a fluorescent substance, such as Cy3 and Cy5, and then hybridizing on the microarray, The hybridization result can be detected.
본 발명에서 상기 키트는 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, cDNA 등 뿐만 아니라 분석 방법에 적합한 한 종류 또는 그 이상의 다른 구성 성분 조성물, 용액 또는 장치가 포함될 수 있다. 일 양태로서, 본 발명의 키트는 PCR을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 키트일 수 있으며, 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액 (pH 및 마그네슘 농도는 다양), 데옥시뉴클레오타이드 (dNTPs), Taq-폴리머라아제 및 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수 (DEPC-water) 및 멸균수 등을 추가로 포함할 수 있다. 다른 일 양태로서, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 폐암 생존 예후 예측용 키트일 수 있으며, DNA 칩 키트는 상기 SNP 에 대한 특이적인 폴리뉴클레오티드, 프라이머 또는 프로브가 부착되어 있는 기판을 포함하고 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 핵산을 포함할 수 있다.In the present invention, the kit may include one or more other component compositions, solutions or devices suitable for the analysis method as well as polynucleotides, polypeptides, cDNAs, etc. of the present invention. In one embodiment, the kit of the present invention may be a kit containing the necessary elements necessary to perform PCR, and may be a test tube or other suitable container, a reaction buffer (pH and magnesium concentrations vary), deoxynucleotides (dNTPs) Enzymes such as Taq polymerase and reverse transcriptase, DNase, RNAse inhibitor, DEPC-water and sterile water. In another embodiment, the kit of the present invention may be a kit for predicting the survival prognosis of a lung cancer, which contains essential elements necessary for carrying out a DNA chip, and the DNA chip kit may include a polynucleotide, a primer or a probe specific for the SNP And the substrate may comprise a nucleic acid corresponding to a quantitation control gene or a fragment thereof.
본 발명의 SNP 의 유전자형의 확인은 시퀀싱 분석, 자동염기서열분석기를 사용한 시퀀싱 분석, 파이로시퀀싱 (pyrosequencing), 마이크로어레이에 의한 혼성화, PCR-RELP법 (restriction fragment length polymorphism), PCR-SSCP법 (single strand conformation polymorphism), PCR-SSO법 (specific sequence oligonucleotide), PCR-SSO법과 도트 하이브리드화법을 조합한 ASO (allele specific oligonucleotide) 하이브리드화법, TaqMan-PCR법, MALDI-TOF/MS법, RCA법 (rolling circle amplification), HRM (high resolution melting)법, 프라이머 신장법, 서던 블롯 하이브리드화법, 도트 하이브리드화법 등의 공지의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 나아가, 상기 SNP 다형성의 결과들은 당업계에서 일반적으로 사용되는 통계학적 분석 방법을 이용하여 통계처리 할 수 있으며, 예를 들면, 스튜던트 t-검정(Student's t-test), 카이-스퀘어 테스트 (Chi-square test), 선형 회귀선 분석(linear regression line analysis), 다변량 로지스틱 회귀분석 (multiple logistic regression analysis) 등을 통해 얻은 연속 변수 (continuous variables), 절대 변수 (categorical variables), 대응비 (odds ratio) 및 95% 신뢰구간 (confidence interval) 등의 변수를 이용하여 분석할 수 있다.The genotyping of the SNP of the present invention can be confirmed by sequencing analysis, sequencing analysis using an automatic sequencer, pyrosequencing, hybridization with a microarray, PCR-RELP (restriction fragment length polymorphism), PCR-SSCP single strand conformation polymorphism (PCR), SSO (specific sequence oligonucleotide), ASO (allele specific oligonucleotide) hybridization method using PCR-SSO method and dot hybridization method, TaqMan-PCR method, MALDI-TOF / MS method, RCA method rolling circle amplification, HRM (high resolution melting), primer extension, Southern blot hybridization, dot hybridization, and the like. Further, the results of the SNP polymorphism can be statistically processed using statistical analysis methods commonly used in the art, such as Student's t-test, Chi- continuous variables, categorical variables, odds ratios, and 95% confidence intervals, obtained through linear regression analysis, linear regression line analysis, and multiple logistic regression analysis, % Confidence interval, and so on.
본 발명에서 확인된 SNP가 항암화학요법의 반응과 생존율을 예측할 수 있는 조직학적 특이성을 가진 바이오 마커로 적용이 가능하므로, 본 발명의 SNP를 분석함으로써 파클리탁셀-시스플라틴 항암화학요법에 효과가 있는 소그룹을 선별하거나 말기의 비소세포폐암 환자의 치료요법을 결정하는 데 유용하게 활용할 수 있다.Since the SNP identified in the present invention can be applied as a biomarker having histologic specificity for predicting the response and survival rate of the chemotherapy, a small group which is effective for paclitaxel-cisplatin chemotherapy by analyzing the SNP of the present invention And can be used to determine the therapeutic treatment of patients with non-small cell lung cancer.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples. However, the following examples are illustrative of the present invention, and the present invention is not limited by the following examples.
실시예Example 1. 실험 방법 1. Experimental Method
1-1. 환자의 임상적 특성1-1. Clinical characteristics of patients
발굴 연구에서는 경북대학교 병원(대한민국, 대구)에서 폐암으로 진단받은 명의 환자 중에서 비소세포폐암 3기 또는 4기로 진단받았고, 1차 치료로 파클리탁셀-시스플라틴 화학요법을 2회 이상 치료받았던 환자 200명의 혈액 림프구에서 추출한 DNA를 연구에 포함하였다. 재현 연구에 참여한 235명의 환자 또한 비소세포폐암 3기 또는 4기로 진단받았고, 1차 치료로 파클리탁셀-시스플라틴 화학요법을 2회 이상 치료받았던 환자를 대상으로 하였다. 발굴 연구와 재현 연구에 참여한 폐암 환자 모두 화학요법에 대한 반응에 방사선 치료에 따른 효과를 피하기 위해 항암 방사선 병행요법 환자는 제외하였다.Among the patients diagnosed with lung cancer at Kyungpook National University Hospital (Daegu, Republic of Korea), 200 patients who were treated with paclitaxel-cisplatin chemotherapy more than 2 times were diagnosed with stage 3 or 4 of non-small cell lung cancer. Were included in the study. A total of 235 patients who participated in the reexamination study were also enrolled in the study, who were diagnosed with stage 3 or stage 4 non - small cell lung cancer and received paclitaxel - cisplatin chemotherapy more than once in the first treatment. Patients with lung cancer who participated in excavation and reproduction studies were excluded from chemotherapy-induced radiation therapy to avoid the effects of radiation therapy on chemotherapy response.
항암화학요법은 파클리탁셀 175 mg/m2을 3시간에 걸쳐 정맥주사했고, 시스플라틴은 60 mg/m2를 3주마다 하루 60분에 걸쳐 투여하였다. 질병 진행, 주요 독성의 경우 또는 환자 또는 의사의 결정에 따라 항암제 투여를 중단하였다. 치료 반응은 항암 치료가 2회 시행된 다음 컴퓨터 단층 촬영을 실시해 평가하였다. 치료반응 정도는 고형종양의 Response Evaluation Criteria를 사용하여 평가하였다 (Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1. 1). Eur J Cancer 2009;45: 228-47). 각 환자의 반응 중 가장 반응이 클 때를 기록하였고 방사선 전문의의 독립적 소견을 기록하였다. 완전 반응 (complete response, CR) 또는 부분 반응 (partial response, PR)은 반응자로 구분하였으며, 안정 병변 (stable disease, SD) 또는 진행성 병변 (progressive disease, PD)은 비반응자로 구분하였다. 생존결과를 평가하기 위해 전체 생존율 (overall survival, OS)은 진단일과 사망일 또는 최종 진료일 사이의 시간으로 기록하였다. 전체 생존이란 수술한 날부터 어떤 원인으로 죽는 날까지 또는 마지막으로 추적 조사한 날까지를 말한다. Chemotherapy was intravenously over a period of paclitaxel 175 mg / m 2 to 3 hours, cisplatin was administered over a period of 60 minutes per day to 60 mg / m 2 every three weeks. In the case of disease progression, major toxicity, or patient or physician decision, chemotherapy was discontinued. The treatment response was assessed by performing a computerized tomography following two rounds of chemotherapy. The treatment response was assessed using the Response Evaluation Criteria of solid tumors (Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al.) New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1) Eur J Cancer 2009 ; 45: 228-47). The most responsive time of each patient response was recorded and independent radiologist findings were recorded. The complete response (CR) or partial response (PR) was divided into responders. Stable disease (SD) or progressive disease (PD) were classified as non-responders. To assess survival outcomes, overall survival (OS) was recorded as the time between diagnosis and death or final visit. Overall survival refers to the day of surgery, the day of death for any cause, or the last follow-up date.
본 연구는 경북대학교병원의 임상시험 심사 위원회의 승인(승인번호 KNUHBIO_09-1018)을 받았고, 모든 대상자로부터 동의서를 받았다. 환자군의 Genomic DNA samples은 경북대학교 인체자원 은행에서 제공받았고 QuickGene-810 system (Fujifilm, 일본)을 이용하여 말초 혈액 임파구에서 추출하였다. 모든 환자는 한국인이고 대구 광역시나 인근 지역에 거주하고 있었다.
This study was approved by the Clinical Examination Committee of Kyungpook National University Hospital (approval number KNUHBIO_09-1018) and received consent from all subjects. Genomic DNA samples from patients were obtained from Kyungpook National University Human Resource Bank and extracted from peripheral blood lymphocytes using QuickGene-810 system (Fujifilm, Japan). All patients were Korean and resided in Daegu Metropolitan City or nearby.
1-2. 다형성 선정과 유전자형 분석1-2. Selection of polymorphism and genotyping
암과 관련된 경로에 관여하는 유전자들을 SABiobioscience (http:// sabiobiosciences.com) 및 DAVID Bioinformatics Resources 6.7 (http://david.abcc.ncifcrf.gov)을 통해 1,784 후보유전자들을 선정하였다. 선정한 후보 유전자들은 세포사멸 관련 유전자 96개, 신생혈관생성 관련 유전자 86개, DNA 손상 신호와 회복에 관여하는 유전자 74개, 발암물질대사 관련 유전자 38개, 유전체 안정성에 관여하는 유전자 34개, 세포주기 관련 유전자 65개, 성장인자 관련 유전자 69개, 신호전달 경로에 관여하는 유전자 67개, 그리고 침윤과 전이에 관여하는 유전자 42개 등을 포함하고 있다. 이렇게 선정한 유전자에서 데이터베이스(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP) 를 이용하여 유전자 기능에 영향을 줄 것으로 생각되는 프로모터 부위(~1.0kb), 엑손을 포함하여 엑손 주위 20 bp 내외 부위, 그리고 5'-비 번역부위 및 3'-비 번역부위에 존재하는 잠재적 기능성을 가지는 다형성들을 선정하였다. 그리고 엑손 부위에 존재하는 다형성들 가운데 아미노산 변화가 있는 다형성만 선정하였다. 4,215개 다형성 중 1,151개 유전자의 1,969개 다형성을 유전자 칩(Affimetrix Inc., 미국)을 이용하여 다형성을 분석하였다. Genes involved in cancer-related pathways were selected from SABiobioscience (http: // sabiobiosciences.com) and DAVID Bioinformatics Resources 6.7 (http://david.abcc.ncifcrf.gov). The candidate genes selected are 96 genes related to apoptosis, 86 genes associated with neovascularization, 74 genes involved in DNA damage signal and recovery, 38 genes involved in carcinogen metabolism, 34 genes involved in genetic stability, 65 related genes, 69 genes related to growth factors, 67 genes involved in signal transduction pathways, and 42 genes involved in invasion and metastasis. Using the database (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP), the promoter region (~ 1.0 kb) that is thought to affect gene function, 20 bp Polymorphisms with internal and external regions, and potential functionalities existing at the 5'-untranslated region and the 3'-untranslated region were selected. Among the polymorphisms in the exon region, only polymorphisms with amino acid changes were selected. 1,969 polymorphisms of 1,151 of the 4,215 polymorphisms were analyzed using a gene chip (Affimetrix Inc., USA).
재현 연구는 발굴 연구에서 항암제 반응, OS와의 연관성이 p < 0.05로 의미가 있는 220개의 다형성을 선정하여 SEQUENOM's MassARRAY iPLEX assay (SEQUENOM Inc., 미국)를 이용하여 다형성을 분석하였다. 220개의 다형성 중에서 SEQUENOM's MassARRAY iPLEX assay에서 실험을 할 수 없는 것으로 나온 14개의 다형성을 제외하고, 206개의 다형성에 대해 실험을 실시하였으며, 모든 유전자형 분석은 정확한 결과를 도출하기 위해, 환자군의 상태에 대한 지식 없이 수행하였다. 또한, 재현 연구에서 시료의 약 5%를 무작위로 선택하여 다른 검사자에 의해 유전자형 분석을 하게 하였고, 그 결과 원래의 검사자가 실시한 분석결과와 100% 일치하였다.
In the present study, 220 polymorphisms with an association with chemotherapy response and OS ( p <0.05) were selected and analyzed by SEQUENOM's MassARRAY iPLEX assay (SEQUENOM Inc., USA). Of the 220 polymorphisms, 206 polymorphisms were tested, except for 14 polymorphisms that could not be tested in the SEQUENOM's MassARRAY iPLEX assay. All genotypic analyzes were performed to determine the status of the patient population . In addition, about 5% of the samples were randomly selected from the reproducibility study and genotyped by another tester. The result was 100% agreement with the original analysis.
1-3. 통계학적 분석1-3. Statistical analysis
HWE(Hardy-Weinberg Equilibrium)는 적합도를 위한 자유도 검증 (degree of freedom for goodness-of-fit χ2test)을 사용하여 테스트했다. 환자에 대한 항암제 반응에 따라 유전자형의 분포의 차이는 범주 변수에 대한 Mantel-Haenszel 카이제곱검정를 사용하여 비교했다. 임상변수 또는 유전자형과 항암화학요법 반응 사이에서의 연관성은 위험도(HR) 및 95% 신뢰도(CIs)에 의해 테스트되었고, unconditional logistic regression analysis을 사용하여 테스트하였다. 다변량 분석(multivariate analysis)은 가능한 변수들[나이, 성별(남성 vs. 여성), 흡연여부(흡연자 vs. 비흡연자), 종양 조직학(AC 및, SCC vs. 각 각 나머지), 병기 (IV vs. III), 수행상태(ECOG 2 vs. 0-1), 그리고 체중감소 (있음 vs. 없음) 등의 명목 변수들]을 보정하여 유전자형과 항암화학요법 반응 사이에서 연관성 검사를 수행하였다. 임상변수 또는 유전자형에 따른 생존 추정은 Kaplan-Meier method를 사용하여 계산하였다. 각각의 임상 변수 또는 유전자형에 따른 전체적인 생존율(OS) 차이는 log-rank test를 사용하여 비교했다. Hazard ratios (HRs)와 95% 신뢰도(CIs)는 Cox proportional hazards models를 사용하여 추정하였다. 유전자형과 예후 사이의 연관성에 대한 다변량 분석은 나이, 성별, 흡연여부, 종양 조직학적 소견, 병기, 수행상태, 체중감소, 2차 항암제의 투여여부 및 원발성 종양에 대한 방사선 치료여부에 대해 보정하여 수행하였다. 모든 분석은 Windows용 버전9. 1(SAS Institute, Cary, NC, USA)의 통계분석 시스템을 사용하여 수행하였다.
The Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) was tested using a degree of freedom for goodness-of-fit χ 2 test. Differences in distribution of genotypes according to anticancer response to patients were compared using the Mantel-Haenszel Chi-square test for categorical variables. The association between clinical variables or genotype and chemotherapy response was tested by risk (HR) and 95% confidence intervals (CIs) and was tested using unconditional logistic regression analysis. The multivariate analysis was based on the possible variables [age, sex (male vs. female), smoking status (smoker vs. nonsmoker), tumor histology (AC and SCC vs. each rest), stage (IV. III), performance status (ECOG 2 vs. 0-1), and weight loss (yes vs. no)], and the association test was performed between the genotype and the chemotherapy response. Survival estimates based on clinical variables or genotypes were calculated using the Kaplan-Meier method. Overall survival (OS) differences for each clinical variable or genotype were compared using the log-rank test. Hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) were estimated using Cox proportional hazards models. Multivariate analysis of the association between genotype and prognosis was performed by adjusting for age, gender, smoking status, tumor histology, stage, performance status, weight loss, secondary chemotherapy, and radiation therapy for primary tumors Respectively. All analyzes are in version 9 for Windows. 1 (SAS Institute, Cary, NC, USA).
실시예Example 2. 2. 파클리탁셀Paclitaxel -- 시스플라틴Cisplatin 항암화학요법에 대한 생존율과 상관관계가 있는 다형성의 확인 Identification of polymorphisms correlated with survival rates for chemotherapy
발굴 연구 및 재현 연구에 선택된 환자군의 임상적, 병리학적 특성과 항암제 반응, OS와의 연관성은 표 2 및 표 3에 정리하였다. 발굴 연구에서의 전반적인 반응률은 55.5%였으며, 평균 생존시간(median survival time, MST)은 13.7개월이었다(95% CI = 12.5- 15.2). 일변량 분석을 했을 때 항암요법의 반응과 관련된 것은 환자의 병기밖에 없었다. 그러나 나이, 흡연상태, 조직학, 병기, 그리고, 체중감소가 OS에 크게 관련이 있었다. Table 2 and Table 3 summarize the clinical, pathological characteristics, chemotherapeutic response, and OS association of selected patients in excavation and reproduction studies. The overall response rate in excavation studies was 55.5% and the median survival time (MST) was 13.7 months (95% CI = 12.5-15.2). When univariate analysis was performed, only the patient's stage was associated with the response of the chemotherapy regimen. However, age, smoking status, histology, stage, and weight loss were significantly related to OS.
재현 연구에 참여한 환자군을 분석해본 결과 항암요법에 대한 반응은 51.1%였으며, 평균생존시간(MST)는 12.9개월(95% CI = 11.4-16.0)이었다. 항암요법의 반응과 관련된 것으로 조직학과 체중감소 두 가지 변수에서 유미의하게 나타났었다. 생존율과 관련해서는 조직학, 체중감소, 2nd line 항암화학요법, 그리고, 원발성 종양에 대한 방사선 치료여부와 같은 변수가 관련이 있었다.The response to chemotherapy was 51.1% and the mean survival time (MST) was 12.9 months (95% CI = 11.4-16.0). It was related to the response of chemotherapy, and it appeared in two variables of histology and weight loss. Survival rates were related to variables such as histology, weight loss, 2nd line chemotherapy, and radiation therapy for primary tumors.
변수
variable
수 patient
Number
(CR+PR)Respondent
(CR + PR)
a 행 백분율(Row percentage) a Row percentage
OR, 대응비(odds ratio); MST, 평균 생존시간(median survival time); CI, 신뢰도(confidence interval); HR, 위험도(hazard ratio); PS, 수행상태(performance status); ECOG, 기능상태지수(Eastern Cooperative Oncology Group)OR, odds ratio; MST, median survival time; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PS, performance status; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group
변수
variable
수 patient
Number
(CR+PR)Respondent
(CR + PR)
(SD+PD)Non-respondent
(SD + PD)
a 행 백분율(Row percentage) a Row percentage
OR, 대응비(odds ratio); MST, 평균 생존시간(median survival time); CI, 신뢰도(confidence interval); HR, 위험도(hazard ratio); PS, 수행상태(performance status); ECOG, 기능상태지수(Eastern Cooperative Oncology Group)
OR, odds ratio; MST, median survival time; CI, confidence interval; HR, hazard ratio; PS, performance status; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group
발굴 연구에서 1,969개의 다형성 중, 다음과 같이 739개의 다형성이 제외되었다 : i) 유전자형분석이 실패한 다형성 81개, ii) 유전자형이 확인된 비율이 95% 미만인 다형성 200개, iii) 작은 대립유전자 빈도가 10% 미만인 다형성 362개, iv) 대조군에서 하디-웨인버그 평형(Hardy-Weinberg equilibrium)이 P < 0.05인 다형성 96개. 따라서, 1,230개의 다형성과 클리탁셀-시스플라틴 화학요법을 받은 폐암환자의 항암제 반응 및 생존율의 연관성을 분석하였다. 발굴 연구에서 분석된 1,230개의 다형성 중에 유전자형 분포에서 P < 0.05로 폐암 환자의 항암제 반응 분석 및 유전자형에 따른 생존 분석결과 유의미한 결과를 보인 다형성에 대해 235명의 파클리탁셀-시스플라틴 화학요법을 받은 환자를 대상으로 재현 연구를 실시하였다.Of the 1,969 polymorphisms in the excavation study, 739 polymorphisms were excluded as follows: i) 81 polymorphisms failed in genotype analysis, ii) 200 polymorphisms with less than 95% of the confirmed genotypes, iii) 362 polymorphisms <10%, iv) 96 polymorphisms in the control group with Hardy-Weinberg equilibrium P <0.05. Therefore, we analyzed the association of 1,230 polymorphisms with anticancer response and survival rate in lung cancer patients treated with clitaxel-cisplatin chemotherapy. Among 1,230 polymorphisms analyzed in the excavation study, 235 patients with paclitaxel-cisplatin chemotherapy were analyzed for the polymorphism, which showed a significant difference in genotype distribution and P <0.05 Study.
재현 연구에서 204개의 다형성 중에서 유전자형이 확인된 비율이 90% 미만인 다형성 31개를 제외하고 175개의 다형성에 대해 통계분석을 하였다. 그 결과, 3개의 다형성(COL4A2 rs7990383G>A, KLK10 rs7259651A>G, SNRPB2 rs3761298C>T)에서 전체 생존률(OS)과 유의하게 관련이 있었다(표 4). Cox proportional hazards models을 이용하여 다변량분석(multivariate analysis)을 했을 때 KLK10 rs7259651A>G는 변이형 G 대립유전자에 대한 dominant model에서 생존율이 나빠졌다(adjusted HR [aHR] = 1.38, 95% CI = 1.02-1.87, P = 0.04). COL4A2 rs7990383G>A와 SNRPB2 rs3761298C>T는 변이형 대립유전자에 대한 recessive model에서 나쁜 OS를 보였다 (aHR = 3.84, 95% CI = 1.52-9.64, P = 0.004 ; aHR = 1.83 , 95% CI = 1.09-3.06, P = 0.022, respectively). Among the 204 polymorphisms in the reproducibility study, 175 polymorphisms were analyzed except for 31 polymorphisms with less than 90% of the confirmed genotypes. The results were significantly associated with overall survival (OS) in the three polymorphisms (COL4A2 rs7990383G> A, KLK10 rs7259651A> G, SNRPB2 rs3761298C> T) (Table 4). Multivariate analysis using Cox proportional hazards models showed that the survival rate of the dominant model for KLK10 rs7259651A> G variant G allele was poor (adjusted HR [aHR] = 1.38, 95% CI = 1.02- 1.87, P = 0.04). COL4A2 rs7990383G> A and SNRPB2 rs3761298C> T showed poor OS in a recessive model for mutant allele (aHR = 3.84, 95% CI = 1.52-9.64, P = 0.004; aHR = 1.83, 95% CI = 1.09- 3.06, P = 0.022, respectively).
rsIDGene name /
rsID
rs7990383COL4A2
rs7990383
rs7259651
KLK10
rs7259651
rs3761298SNRPB2
rs3761298
¶ HRs, 95% CIs 및 이들에 대한 P 값은 multivariate Cox proportional hazard models에 의해 계산하고 연령, 성별, 흡연 상태, 종양 조직학, 병리학적 병기, ECOG 수행상태, 체중감소, 2차 항암화학요법 및 원발성 종양에 대한 방사선 요법으로 보정함¶ HRs, 95% CIs, and P values for these were calculated by multivariate Cox proportional hazard models and compared with age, gender, smoking status, tumor histology, pathologic stage, ECOG performance status, weight loss, Corrected by radiotherapy for tumors
<110> D&P Biotech Ltd. <120> Markers for predicting survival and the response to anti-cancer drug <150> KR10-2013-0128372 <151> 2013-10-28 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (27) <223> d is a or g <400> 1 cggggagccg gggaggaaag gggacadagg agaccccggc caacacggcc tc 52 <210> 2 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (27) <223> d is a or g <400> 2 acgtccccag caaggctagg ggtggcdgga tgagaggcca ctgagcaaga gg 52 <210> 3 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (27) <223> y is c or t <400> 3 gggaattttt attttttaaa aacaccyaaa gttgcaacaa cttgaaaata at 52 ≪ 110 > D & P Biotech Ltd. <120> Markers for predicting survival and response to anti-cancer drug <150> KR10-2013-0128372 <151> 2013-10-28 <160> 3 <170> Kopatentin 1.71 <210> 1 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (27) <223> d is a or g <400> 1 cggggagccg gggaggaaag gggacadagg agaccccggc caacacggcc tc 52 <210> 2 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (27) <223> d is a or g <400> 2 acgtccccag caaggctagg ggtggcdgga tgagaggcca ctgagcaaga gg 52 <210> 3 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <221> variation <222> (27) <223> y is c or t <400> 3 gggaattttt attttttaaa aacaccyaaa gttgcaacaa cttgaaaata at 52
Claims (12)
COL4A2 유전자 중의 서열번호 1로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs7990383),
KLK10 유전자 중의 서열번호 2로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs7259651) 및
SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기의 다형성(NCBI refSNP ID: rs3761298)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 다형성을 확인하는 단계를 포함하는,
비소세포폐암 환자의 파클리탁셀 및 시스플라틴에 대한 반응성 및 생존 예후를 예측하기 위한 정보를 제공하는 방법.
For gene samples from non-small cell lung cancer patients,
(NCBI refSNP ID: rs7990383) of the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene,
Polymorphism (NCBI refSNP ID: rs7259651) of the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 2 in the KLK10 gene and
(NCBI refSNP ID: rs3761298) of the nucleotide sequence of SEQ ID NO: 3 in the SNRPB2 gene (NCBI refSNP ID: rs3761298).
Methods for providing information for predicting the response and survival prognosis of paclitaxel and cisplatin in patients with non-small cell lung cancer.
The method according to claim 1, wherein the non-small cell lung cancer is squamous cell cancer or adenocarcinoma.
2. The method according to claim 1, wherein the genotype of the 27th base of SEQ ID NO: 1 is AA, or the genotype of the 27th base of SEQ ID NO: 2 is AG or GG, or the genotype of the 27th base of SEQ ID NO: 3 is TT And classifying the survival prognosis as being lower than that of the other genotypes.
KLK10 유전자 중의 서열번호 2로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드; 및
SNRPB2 유전자 중의 서열번호 3으로 표시되는 서열의 27번째의 염기를 포함하는 10개 이상의 연속 염기로 구성되는 폴리뉴클레오티드 또는 그의 상보적 폴리뉴클레오티드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는,
비소세포폐암 환자의 파클리탁셀 및 시스플라틴에 대한 반응성 및 생존 예후의 예측용 조성물.
A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 1 in the COL4A2 gene or a complementary polynucleotide thereof;
A polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 2 in the KLK10 gene or a complementary polynucleotide thereof; And
And at least one polynucleotide selected from the group consisting of a polynucleotide consisting of 10 or more consecutive bases comprising the 27th base of the sequence represented by SEQ ID NO: 3 or a complementary polynucleotide thereof in the SNRPB2 gene.
A composition for predicting the response and survival prognosis of paclitaxel and cisplatin in patients with non-small cell lung cancer.
A composition for predicting the reactivity and survival prognosis of paclitaxel and cisplatin in a non-small cell lung cancer patient, comprising a polynucleotide that specifically hybridizes with the polynucleotide of claim 6.
9. The composition of claim 8, wherein the specifically hybridizing polynucleotide is an allele-specific probe or an allele-specific primer.
A composition for predicting the response and survival prognosis of paclitaxel and cisplatin in a non-small cell lung cancer patient, comprising a polypeptide encoded by the polynucleotide of claim 6.
A microarray for predicting the reactivity and survival prognosis of paclitaxel and cisplatin in patients with non-small cell lung cancer, comprising the polynucleotide of claim 6, a polynucleotide that hybridizes therewith, or a polypeptide specifically or specifically encoded thereby.
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WO2012018857A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | The Broad Institute Of Mit And Harvard | Prediction of and monitoring cancer therapy response based on gene expression profiling |
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---|---|---|---|---|
WO2011153545A2 (en) | 2010-06-04 | 2011-12-08 | Bioarray Therapeutics, Inc. | Gene expression signature as a predictor of chemotherapeutic response in breast cancer |
WO2012018857A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | The Broad Institute Of Mit And Harvard | Prediction of and monitoring cancer therapy response based on gene expression profiling |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
J Thorac Cardiovasc Surg. 2012 Nov;144(5):1167-1175 |
Oncology. 2013;84(6):362-70 |
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