KR101703637B1 - Egfr 및 강글리오시드 n-글리콜릴 gm3 (neugcgm3)를 발현하는 종양의 치료를 위한 약학 조성물 - Google Patents
Egfr 및 강글리오시드 n-글리콜릴 gm3 (neugcgm3)를 발현하는 종양의 치료를 위한 약학 조성물Info
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Abstract
본 발명은 악성 종양들, 특히 EGF 수용체 및 N-글리콜릴 GM3 강글리오시드 표적들을 발현하는 종양들의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 표적들에 대한 치료제들에 의해서 개별적으로 야기되는 치료적 효과를 향상시키기 위한 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물들은 상기 표적들 각각에 대한 항체들 및/또는 백신들을 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물들을 적용하는데 사용되는 방법들에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인체 의약, 특히 EGFR 및 N-글리코릴 강글리오시드 (NeuGcGM3)를 과발현하는 종양의 치료에 관한 것이다.
표피생장인자 수용체 (Epidermal growth factor receptor, EGFR)는 현대 임상 평가 분야에서 가장 널리 사용되는 분자 표적 중의 하나이다. 상기 분자는 다양한 인간 상피 조직들에서 과발현된다 (Yarden, Y., and Sliwkowski M. X., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2001, 2: 127-137). EGF 수용체의 기능을 억제하기 위한 치료제들 중에서 두 가지 치료제들이 가장 널리 사용되는 바, 이는: 단클론 항체들 (MAbs) 및 타이로신 키나아제 활성을 억제하는 작은 분자들 (TKI, 타이로신 키나아제 억제제)의 중화가 그것이다 (Ciardiello, F., and Tortora G., N. Engl. J. Med. 2008, 358: 1160-1174). 한편, 매우 작은 크기의 입자 (very small size particle, VSSP)를 아쥬반트로 사용하는 경우, EGFR의 세포외 도메인을 갖는 백신도 루이스 폐 암종의 쥐과 동물 모델에서 항-전이 효과 (anti-metastatic effect)를 나타내는 것으로 보고된 바도 있다 (Sanchez Ramirez B., et al, Int. J. Cancer. 2006, 119: 2190-2199). 항-EGFR 단클론 항체를 이용한 치료법은 발암유전자성 신호들의 방해에 의해서 종양 퇴화를 매개하고, Fc 수용체에 의해서 매개되는 내생적 면역 메카니즘을 유도한다 (Martinelli, E., et al, Clin. Exp. Immunol. 2009,158: 1-9).
EGFR에 대한 몇몇 인간 단클론성 항체들이 제조된 바 있으며, 이에는: 세툭시맙 (Cetuximab) (Garrett CR, and Eng C., Expert Opin Biol Ther. 2011; 11: 7, 937-49) 및 니모투주맙 (Nimotuzumab) (Mateo C, Immunotechnology 1997; 3:71-81)이 포함된다. EGFR을 과발현하는 다양한 종양들의 치료에 대한 니모투주맙의 항종양 효과 (Crombet T, et al, Cancer Biol Therapy. 2006, 5:375-379) 또는 다른 치료제들과 조합한 예 (Crombet T, et al, J Clin Oncol. 2004, 22:1646-1654; Zhao KL, et al, Invest New Drugs. 2011 Pre published online September 8)가 보고된 바 있다. 다른 한편으로, 쥐과 EGFR에 대해서 제조된 7A7 MAb는 루이스 폐 암종의 치료에 있어서 T 세포들에 의해서 매개되는 항종양 효과를 나타내었다 (Garrido G., et al, Cancer Immunol Immunother. 2007, 56: 1701-1710).
가장 널리 연구되는 다른 표적은 강글리오시드 (gangliosides)이며, 이는 그 구조 내에 시알릭산 (sialic acid)를 포함하는 글리코스핑고리피드 (glycosphingolipids)이다. 이러한 분자들은 정상적인 조직들에 존재하며, 종양 조직들에서 과발현된다 (Zhang S, et al. Int J Cancer 73:42-49, 1997). 두 가지 형태의 시알릭산들이 존재하는 바: N-아세틸화 및 N-글리콜화가 그것들이며, 후자는 인간 종양들에서 보고된 바 있으며 (Malykh Y N., et al, Biochimie. 2001, 83:7 623-634), 강글리오시드 (Kawai T. et al, 1991 Cancer. Res. (51) 1242-1246) 및 N-글리콜화 글리코단백질 (Devine P.L., et al, Cancer Research, 1991, 51: 21, 5826-5836)의 양자 모두로 보고된 바 있다. 이러한 연유로, 상기 분자들은 다양한 악성 종양들에서 확인된 바 있고, 암 치료법을 위해서 매력적인 표적이 된다. 특히, NeuGcGM3 강글리오시드는 14F7 MAb에 의해서 특이적으로 인식된다 (Carr A. et al, Hybridoma, 2000, 19: 3, 241-247). 이러한 강글리오시드는 다양한 방법들에 의해서 다양한 종양들에서 확인되었다 (Blanco R., et al, ISRN Pathology. 2011, Article ID 953803, 10 pag., Marquina et al, Cancer Research. 1996, 56: 22, 5165-5171).
NeuGcGM3/VSSP 분자 백신을 사용한 종양에서의 NeuGcGM3에 대한 활성 면역치료법이 보고된 바 있으며 (Estevez F., et al, Vaccine. 1999, 18:190-197), 이는 진전된 유방암 환자들에서 그 면역원성 및 안전성을 나타낸 바 있다 (Carr A., et al, JCO. 2003, 21:1015-1021). 더 나아가, 전임상 단계에서, 그 항종양 (항전이성) 효과가, NK 및 CD8+ 세포들의 세포성 반응 메카니즘에 의해서 매개된다는 사실이 밝혀진 바 있다 (Labrada M., et al, Expert Opin. Biol. Ther. 2010, 10:2,153-162). 동시에, 항-유전자형 백신 (anti-idiotypic vaccines) (1E10 항-유전자형 단클론 항체)인, 라코투모맙 (Racotumomab)으로 면역화된 비소세포폐암 환자들에서 항-종양 효과가 나타났으며, 이는 N-글리콜화 강글리오시드와 유사하다 (Alfonso S., et al, Cancer Biology & Therapy. 2007, 6:12, 1847-1852). 이러한 백신에 대한 공개된 결과들은 상기 백신의 면역원성 및 안전성을 보여준다 (Alfonso M., et al, Journal of Immunology. 2002, 168: 2523-2529).
막 미소도메인들 중의 EGFR은 종양 세포들의 성장을 조절하는데 필수적인 역할을 수행한다. GM3 강글리오시드는 인 비보 및 인 비트로 모두에서 다양한 종류의 세포주들의 EGFR-의존성 번식을 억제하는 것으로 알려져 있다. GM3는 EGFR 키나아제 활성을 억제한다 (EGFR 자가인산화). GM3 강글리오시드는 EGFR의 키나아제 도메인의 자가인산화를 억제한다. GM3는, EGFR에 의한 신호전달이 가능하게끔, 불활성 형태의 구조적 전이를 분자병용적으로 (allosterically) 조절하는 능력을 갖는데, 이는 키나아제 세포내 도메인을 리간드 결합 사이트로 자가인산화시키는 것을 방지하기 위한 것이다 (Coskun U., et al, PNAS. 2011, 108: 22, 9044-9048). 막 내의 강글리오시드의 조성 변화는 EGFR 신호 전달의 조절에서 중요하다 (Zurita AR., et al, Biochem. J. 2001, 35: 465-472).
동시 또는 대안적인 항-종양 치료법들을 의료적으로 실시함에 있어서 유망한 결과들이 기대된다 (Takeda K. et al, Cancer Sci., 2007; 98: 9, 1297-1302). 그러나, 항-종양 치료법들을 적용하는 모든 방법들이 실제 실시에서 긍정적이고 상승적인 결과를 야기하는 것은 아니다. 효능성 화학요법 약물 식이요법과 더불어, 항-EGFR MAb (세툭시맙) 및 항-혈관내피성장인자 MAb (베바시주맙 (Bevacizumab))가 사용된, 전이성 대장암에 대한 III상 임상 연구에서, 암 진전을 악화시키는 결과가 야기되었으며, 베바시주맙 및 화학요법만을 가한 환자들에 비해서 심각한 부작용들이 야기되었다 (Tol J., et al, N Engl J Med. 2009; 360:6,563-72). 환자 중에서 다양한 치료법들이 성공적으로 구현되는 것은, 이러한 치료법들을 위해서 선택된 표적들, 종양 위치뿐만 아니라, 각 경우에 적용되는 치료법들의 특성 (항체, 백신 또는 다른 것들) 사이의 소정 함수 관계의 결과이다.
오늘날, 종양 세포들 중의 강글리오시드와 EGFR 사이의 구조적 및 기능적 관계에 대한 문헌적 증거가 존재한다. 그러나, EGFR 및 강글리오시드 표적들에 대한 치료법을 받는 동일한 환자에서 이러한 관계를 성공적으로 적용하는데 있어서 실질적 문제점들은 임상 또는 전임상 연구들에서 보고된 바가 없다. 본 발명의 신규성은, EGFR 및 NeuGcGM3 표적들을 동시에 발현하는 종양들에서, 항-EGFR 요법 및 항-NeuGcGM3 백신들을 적용하는 것으로부터 유래된 항종양 활성의 상승적 효과를 최초로 전임상 및 임상적으로 입증하였다는 점에 있다.
본 발명은 EGFR 및 GM3 N-글리콜릴 강글리오시드 표적들에 대해서 특이적으로 표적화된 암치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 상기 표적들에 대한 치료제들에 의한 치료적 효과를 개별적으로 향상시키기 위한 목적을 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명은 GM3 N 글리콜릴 및 EGFR에 대한 항체들을 표적으로 하는 백신을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 N 글리콜릴 GM3를 표적으로 하는 백신 및 EGFR을 표적으로 하는 백신을 포함한다.
다른 구현예에서, 강글리오시드 표적에 대한 백신은: NeuGcGM3/VSSP 백신 및/또는 항-유전자형 백신 (알루미나 중에 아쥬반트화된 라코투모맙)과 같은 백신들을 포함한다. 다른 구현예에서, 본 발명은 니모투주맙 MAb 및/또는 EGFR 백신과 같은 항-EGFR 치료제들을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은, 암 치료용으로서, EGF 수용체에 대한 화합물 및 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 전술한 화합물들 중 어느 하나를 포함하며, 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 약제로서 유용하며, 암과 같은 질병들의 치료를 위한 약제를 포함하는 약제의 제조에 유용하다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 치료적 조성물은 암 치료, 특히 다른 부위들의 인간 종양들의 치료에 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 치료적 조성물들은 EGFR 및 강글리오시드의 N-글리콜릴화된 변이체를 동시에 발현하는 종양들의 치료에 사용된다. 가장 바람직하게는, 이는 신경외배엽 조직 및 림프증식성 질환으로부터 유래된 폐, 유방, 소화기, 비뇨생식기 및 육종 종양들에 사용된다.
전술한 화합물의 임의의 적당한 제제가 당업계에 공지된 방법들에 의해서 투여되기 위해서 제조될 수 있다. 유용한 부형제 또는 캐리어의 선택은, 의도된 투여 경로 및 투여되는 화합물의 물리적 특성들에 기초하여, 과도한 실험 없이도 달성될 수 있다.
환자를 치료하는 의사 기준에 따라서, 임의의 적당한 투여 경로가 사용될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만: 비경구, 정맥내, 근육내, 경피, 국부 및 피하 경로가 포함된다. 각각의 투여 경로를 위한 적당한 제제의 제조는 당업계에 공지되어 있다.
각각의 물질 제제는 종종 희석제 및, 일부 경우에는, 아주반트, 완충용액, 보존제 등을 포함한다. 이러한 화합물들은 리포좀 또는 마이크로에멀젼 조성으로 투여될 수도 있다.
주사를 위해서는, 제제들이 통상적인 형태로 제조될 수도 있으며, 예를 들어: 주사 이전에 액체로 된 용액 또는 현탁액에 적합한 액상 용액 또는 현탁액 또는 고체 형태로 제조될 수도 있다. 적당한 부형제는, 예를 들어: 물, 식염수, 덱스트로오스 및 유사한 화합물들을 포함한다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 사용되거나 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 구현예들에서, 치료되는 종양의 유형에 대해서 사용되는 통상적인 화학요법 및/또는 방사선 조사와의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 암 치료에 있어서, EGFR 및 GM3 N-글리콜릴 강글리오시드 표적들에 대한 치료제들을 동시에, 시차적으로, 또는 교대로 사용하는 것에 관한 것이다.
EGFR에 대한 화합물 및 GM3 N-글리콜릴 강글리오시드 표적에 대한 화합물/들은 개별적으로, 다른 시간들에 다른 빈도로 투여된다. 두 가지 화합물들은 임의의 공지된 경로를 통해서 투여될 수도 있으며, 예를 들어: 피하, 정맥내, 피부내, 근육내 또는 복강내로 투여될 수 있다. 많은 구현예들에서, 적어도 하나, 선택적으로 두 개의 치료적 제제들이 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물이 다른 항암제와 함께 조합되어 사용되는 경우에는, 본 발명은, 예를 들어, 동시의, 시차적인 또는 교대의 치료를 제공한다. 따라서, 본 발명의 화합물/들은 개별적인 약학적 조성물들 중에서 동시에 투여될 수 있으며, 여기에서 본 발명의 화합물은 다른 항암제 이전 또는 이후에 수 초, 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주의 시차를 두고 투여될 수 있다.
본 발명은 종양 성장을 조절 및/또는 저해하기 위한 방법을 제공하며, 이는 본 명세서에 서술된 화합물들의 조합을, 이를 필요로 하는 대상에, 종양 번식을 조절 또는 감소시키기에 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구현예들에서, 종양들이 EGFR 및 N-글리콜릴 GM3를 함께 발현한다는 전제 하에서는, 종양 번식은 다른 임상적 단계들에서 종양과 관련이 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 신경외배엽 조직 (neurodectodermic tissue) 및 림프증식성 질환 (lymphoproliferative disorders)으로부터 유래된 폐, 유방, 소화기, 비뇨생식기 및 육종 종양들 (sarcomar tumors)과 관련이 있다.
본 발명은 또한 암 치료를 필요로 하는 대상에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은: 상기 대상에, 상기 질병을 치료하는데 유용한, EGFR에 대한 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계 및 상기 대상에, NeuGcGM3 백신 또는 항-유전자형 백신을, 원하는 효과를 강화시키기에 유효한 량으로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 개선점은 질병의 임상적 징후들을 부분적으로 또는 완전하게 퇴화 또는 안정화시킨다는 점에 있다. 본 발명에 따른 또 다른 개선점은 종양 크기의 감소 및/또는 치료 대상의 생존률 증가를 유도한다는 점이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 제1 유도 단계 (first induction phase) 및 제2 유지 단계 (second maintenance phase)를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 유도 단계는 환자에게, 항-EGFR 백신을, 대략 0.1 내지 2 mg의 용량으로, 대략 7 내지 14일의 간격으로, 대략 8 내지 14주 동안 투여하는 것을 포함한다. 상기 기간 동안, 환자들에게는 NeuGcGM3 항-강글리오시드 치료제가 투여되는 바, 이는 NeuGcGM3 백신 또는 항-유전자형 백신을, 대략 0.1 내지 2 mg의 용량으로, 대략 7 내지 14일의 간격으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 환자에게, 수동 치료법 (passive therapy)으로, 대략 100 내지 400 mg의 투여량으로, 대략 6 내지 10주의 시간 간격 동안 항-EGFR을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 항-EGFR 치료법은, 대략 0.1 내지 2 mg의 투여량으로, 7 내지 14일의 시간 간격으로, EGFR에 대한 백신을 투여하는 것을 포함한다. 상기 기간 동안, 환자들에게는, 대략 0.1 내지 2 mg의 투여량으로, 대략 7 내지 14일의 시간 간격으로, NeuGcGM3 백신 또는 항-유전자형 백신이 추가적으로 투여된다.
다른 구현예에서, 본 발명에 따른 치료 방법의 제2 단계는, 질병의 어떠한 독성 및/또는 임상적 징후들도 나타나지 않는 동안, 유지 요법으로서 투여되도록 고안된 치료 스케쥴을 포함한다. 유지 단계에서, 백신들은, 바람직하게는, 대략 1 내지 3개월의 시간 간격으로 전술한 투여량으로 투여된다. 다른 구현예에서, 수동 치료제는 대략 14일 내지 3개월의 간격으로 투여된다. 상기 치료 계획은 대략 1 내지 5년의 기간 동안 투여될 수 있다.
일부 구현예들에서, EGFR에 대한 치료제 및 NeuGcGM3 백신 또는 항-유전자형 백신은 동시에 투여된다. 때때로, EGFR에 대한 치료제 및 NeuGcGM3 백신 또는 항-유전자형 백신은 대상에 대해서 동시에 사용된다.
일부 구현예들에서, NeuGcGM3 항-강글리오시드 치료제는 피하, 정맥내, 피부내, 근육내 또는 복강내 주사에 의해서 투여될 수 있으며, 한편 항-EGFR 치료제는 피하, 정맥내 또는 근육내 경로에 의해서 투여될 수 있다. 다른 구현에들에서, 투여 부위는 수입성 (afferent) 림프절들의 존재에 의해서 결정된다.
다른 구현예에서, 치료제를 가하는 동안 환자에 대한 특정 생화학적 및 영상화 패러미터들이 기록된다. 세포성 및 체액성 면역은, 바람직하게는 환자의 혈액을 사용하여 분석된다. 혈액 테스트들은 매주 내지 매 6개월의 간격으로 수행된다.
본 발명에서 사용된 "공동 발현 (Co-expression)"이라는 용어는 두 가지 표적 모두가 발현되지만, 밀접한 구조적 관련성을 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있으며, 이를 결정하는 기준은 공초점 현미경 및 영상들의 중첩을 가능하게 하는 프로세서를 사용한 이중 염색에 의해서 EGFR 및 N-글리콜릴화 강글리오시드 (NeuGcGM3) 발현을 한정하는 것이다.
본 발명에서 사용된 "공동 영역화 (Co-localization)"라는 용어는 두 가지 표적이 구조적으로 밀접한 것을 의미하며, 이를 결정하는 기준은 공초점 현미경을 사용한 이중 염색에 의해서 EGFR 및 N-글리콜릴화 강글리오시드 (NeuGcGM3) 발현을 한정하는 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 치료 요법에 따라서, 환자 내에서 종양 성장을 억제하는 약제를 제조하기 위한, EGFR에 대한 화합물 및 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 화합물의 용도에 관한 것이다:
(a) 먼저 EGF 수용체에 대한 화합물을 포함하는 약제를 환자에게 투여하는 단계 및,
(b) 이어서 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 화합물을 포함하는 약제를 상기 동일한 환자에게 투여하는 단계.
투여는 상기 순서 또는 그 역순일 수 있는 바, 먼저 상기 환자에게 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 화합물을 포함하는 약제를 투여하고, 이어서 EGF 수용체에 대한 화합물을 포함하는 약제를 상기 동일한 환자에게 투여할 수도 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 EGFR 및 NeuGcGM3 강글리오시드 표적들을 공동 발현하는 종양의 치료를 위한 제제 키트에 관한 것으로서, 상기 키트는 EGFR에 대한 화합물 및 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 다른 화합물을 동시에, 시차적으로, 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
다양한 영역들의 인간 종양들에서
EGFR
및
N
-
글리콜릴화
강글리오시드
(NeuGcGM3)의 공동 발현의 결정.
종양들에서 EGFR 및 NeuGcGM3 치료 표적들의 발현을 측정하는 것은 그러한 목적을 위해서 당업계에 공지된 임의의 방법들을 사용하여 수행될 수 있다. 그러한 측정은 다양한 영역들 및 기원의 종양들에서 수행되며, 포르말린 중에서 미리 고정된 종양 샘플들 또는 신선한 조직 박편들에 대해서 수행된다. 바람직한 구현예에서, 검출은 EGFR 및 GM3 N- 글리콜화된 변이체 인식을 위한 면역학적 기법들을 사용하여 수행된다. 특히, 면역조직화학 및 명시야 현미경을 개별적으로 사용하여 두 분자 모두의 면역인식 또는 면역형광을 수행할 수 있고, 또한 형광 현미경을 사용하여 공동발현 또는 면역형광을 측정할 수 있고, 또한 공초점 현미경을 사용하여 공동 영역화를 측정할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예들에서, EGFR은 EP 0586002B1에 개시된 ior egf/R3m MAb (5-20 ㎍/ml)를 사용하여 검출될 수 있고, NeuGcGM3는 US 6,429,295 또는 EP 0972782B1에 개시된 14F7 MAb (5-25 ㎍/ml)를 사용하여 검출될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 두 분자들의 개별적 면역인식을 위해서는, (단순 염색) Dako, LSABR Peroxidase System, DAB (Dako, Carpinteria, California, USA)를 검출 시스템으로서 사용할 수 있다.
EGFR은 종양 세포들의 세포질막 상에 존재하는 반면, GM3 N-글리콜릴은 막 및 세포질 내부에 존재한다는 점을 감안할 때, 반응의 강도가 20% 양성 이상인 경우에는 면역인식이 양성인 것으로 간주된다.
바람직한 구현예에서, 두 분자들의 공동 발현은, 면역인식이 미리 두 분자들 모두에 대해서 개별적으로 양성인 종양 샘플들에서만, 이중 염색 기법을 사용하여 검출될 수 있고 형광 현미경에 의해서 분석될 수 있다. 반면에, 두 분자들 모두의 공동 영역화는 이중 염색 기법을 사용하여 검출될 수 있고, 공초점 형광 현미경에 의해서 분석될 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, EGFR의 면역인식은 Ior egf/R3m mAb (5-20 ㎍/ml)와 함께 1 시간 동안 배양하고, 이어서 로다민과 컨주게이션된 IgG 항체 (Dako, Carpinteria, California, USA)와 함께 배양함으로써 수행된다. 또 다른 바람직한 구현예에서, NeuGcGM3 면역검출은 비오틴화된 14F7 mAb (5-20 ㎍/ml)와 함께 30분 동안 배양하고, 이어서 FITC-컨주게이션된 스트렙타비딘 (Dako, Carpinteria, California, USA)과 함께 배양함으로써 수행된다.
도 1은 다른 쥐과 동물 종양들에서 EGFR과 NeuGcGM3 강글리오시드가 공동 영역화된 것을 도시한 것이다. 루이스 표피암 (A-C) 및 쥐과 골수종 P3-X63-Ag.8653 (D-F)에서 유도된 폐전이에서 EGFR과 NeuGcGM3 강글리오시드의 공동 영역화 (C 및 F).
도 2는 NeuGcGM3 (NeuGcGM3/VSSP) 항-강글리오시드 백신과 조합된 항-EGFR 치료제 (7A7 MAb)가 루이스 폐암을 보유한 C57BL/6 마우스의 생존률을 상승적으로 증가시키는 것을 도시한 도면이다.
도 3은 비소세포 폐암을 보유한 환자에서, EGFR (니모투주맙) 및 NeuGcGM3 (라코투모맙/알루미나) 항-강글리오시드 백신에 대한 수동 치료법의 객관적 반응을 도시한 것이다.
도 4는 후복막-췌장주변 혈관주위세포종 (retroperitoneal-peripancreatic hemangiopericytoma)을 보유한 환자에서, NeuGcGM3 (NeuGcGM3/VSSP) 강글리오시드 백신 치료제와 조합된 항-EGFR (니모투주맙)에 대한 놀라운 임상 반응을 도시한 것이다.
도 2는 NeuGcGM3 (NeuGcGM3/VSSP) 항-강글리오시드 백신과 조합된 항-EGFR 치료제 (7A7 MAb)가 루이스 폐암을 보유한 C57BL/6 마우스의 생존률을 상승적으로 증가시키는 것을 도시한 도면이다.
도 3은 비소세포 폐암을 보유한 환자에서, EGFR (니모투주맙) 및 NeuGcGM3 (라코투모맙/알루미나) 항-강글리오시드 백신에 대한 수동 치료법의 객관적 반응을 도시한 것이다.
도 4는 후복막-췌장주변 혈관주위세포종 (retroperitoneal-peripancreatic hemangiopericytoma)을 보유한 환자에서, NeuGcGM3 (NeuGcGM3/VSSP) 강글리오시드 백신 치료제와 조합된 항-EGFR (니모투주맙)에 대한 놀라운 임상 반응을 도시한 것이다.
하기 실시예들은 본 발명의 바람직한 구현예들을 설명한 것이며, 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
1: 다양한 인간 종양들에서
EGFR
및
NeuGcGM3
강글리오시드
공동 발현의 측정
종양 샘플들은 중성 완충용액 포르말린 중에서 고정하였으며, 파라핀 함입 기법 (paraffin inclusion technique)에 의해서 가공하였고, 이는 당업계에 공지된 사항들이다.
5 미크론의 두께를 갖는 얻어진 조직 단편들을 60 ℃에서 30분 동안 유지시키고, 탈파라핀화시킨 다음, 일련의 감소되는 알코올들 중에서 재수화시키고, 증류수 중에서 10분 동안 보관하고, TBS로 5분 동안 세척하였다. 전체 조직 단백질의 반응성은 상업적으로 구입가능한 용액을 사용하여 30분 동안 차단하였다 (Dako, Carpinteria, California, USA). EGFR은 ior egf/R3m (20 ㎍/ml)을 사용하여 1 시간 동안 면역검출하였다. NeuGcGM3의 면역검출은 14F7 (MAb 20 ㎍/ml)을 사용하여 30분 동안 수행하였다. 일차 항체들의 반응 이후에, 두 경우 모두에 있어서, 사용된 검출 시스템은 Dako, LSABR Peroxidase System, DAB (Dako, Carpinteria, California, USA)이었다. 조직 단편들은 탈수시켰으며, Mayer's 헤마톡실린 콘트라스트 (Dako, Carpinteria, California, USA)를 사용하였다. 음성 대조군은 일차 항체 (Ior egf/R3m MAb 또는 14F7 MAb)를 TBS 세척 용액 (1X)으로 치환함으로써 얻었으며, 유방 관 암종 (breast ductal carcinoma)을 양성 대조군으로 사용하였다.
EGFR의 면역인식은 종양 세포들의 세포질막 상에 위치하였으며, NeuGcGM3 강글리오시드는 세포질 내부 및/또는 세포들의 세포질막 내에서 검출되었다.
이중 염색: EGFR은 Ior egf/R3m MAb (항-EGFR)로 검출하였으며, FITC-컨주게이션된 스트렙타비딘 (Dako, Carpinteria, California, USA)과 함께 배양하였다. NeuGcGM3는 비오틴화된 14F7 MAb 및 이어서 로다민에 컨주게이션된 항-쥐과 IgG 항체 (Dako, Carpinteria, California, USA)로 검출하였다. 종양 세포들에서 두 분자들의 공동 발현은 영상 중에서 황색으로 확인되었다. 조직 단편들은 Olympus BX51 형광 현미경 (Olympus, Japan)에 부착된 카메라를 사용하여 디지털화 및 분석하였다. 디지털화된 영상들의 분석을 위해서, ImageJ 영상 프로세서 버전 1.43u를 사용하였다.
표 1은 EGFR 및 NeuGcGM3 강글리오시드가 공동 발현된 다양한 영역들로부터의 종양들을 나타낸 것이다.
강도: - 음성, + 약함, + + 중간, + + + 강함.
| EGFR | NeuGcGM3 | 이중 양성 | ||||
| 조직학적 유형들 | 양성인 경우들 (%) | 강도 범위 | 양성인 경우들 (%) | 강도 범위 | 양성인 경우들 (%) | 강도 범위 |
| 호흡계 NSCLC |
8/10(80) |
++/+++ |
6/10(60) |
+/+++ |
6/10(60) |
+/+++ |
| 소화계 위 (ADC) 결장 (ADC) 췌장 (ADC) 간 |
3/3 (100) 4/4 (100) 3/4 (75) 4/4(100) |
++/+++ +/+++ ++/+++ ++/+++ |
2/3(66,6) 4/4 100) 2/4(50) 3/4(75) |
++/+++ +/+++ ++/+++ ++/+++ |
2/3 66,6) 4/4(100) 2/4(50) 3/4 (75) |
+/+++ ++ ++ +/+++ |
| 비뇨생식계 방광 |
2/2 (100) |
++/+++ |
1/2 (50) |
++ |
1/2 (50) |
++ |
| 신경계 다형성 교모세포종 |
5/5(100) |
+++ |
3/5(60) |
++ |
3/5(60) |
++ |
| 육종 | 2/3 (66,6) | +/++ | 1/3 (33,3) | + | 1/3(33,3) | + |
| 조혈계 비호지킨 림프종 |
2/3(66,6) |
+ |
2/3 (66,6) |
+ |
2/3(66,6) |
+ |
실시예
2.
쥐과
종양 모델들에서
EGFR
및
NeuGcGM3
강글리오시드의
공동 발현 및 공동
영역화
측정
사용된 쥐과 종양 모델들은 루이스 폐 암종 (3LL-D122), 및 골수종 P3-X63-Ag8.653 (X63)이었다.
공동 발현/공동 영역화를 측정하기 위해서 이중 염색을 수행하였다. EGFR의 면역인식은 비오틴화된 7A7 MAb (20 ㎍/ml)로 1시간 동안 배양하고, 이어서 FITC-컨주게이션된 스트렙트아비딘 (Dako, Carpinteria, California, USA)으로 배양함으로써 수행하였다. NeuGcGM3의 면역염색은 14F7 MAb (20 ㎍/ml)로 30분 동안 배양하고, 이어서 로다민 (Dako, Carpinteria, California, USA)에 컨주게이션된 항-쥐과 IgG 항체와 함께 배양함으로써 측정하였다. 음대조군은 일차 항체 (7A7 MAb 또는 14F7 MAb)로, TBS 세척 용액 (1X)에 의해서 치환함으로써 획득하였다. 공동 발현은 Olympus BX51 형광 현미경 (Olympus, Japan)을 사용하고, ImageJ 이미지 프로세서 버전 1.43u를 사용하여 디지털화된 영상들을 분석함으로써 측정하였다. 공동 영역화는 공초점 레이저 현미경 Flouview FV500 (Olympus, Japan)에 의해서 측정하였다.
도 1은 다양한 쥐과 모델들로부터의 종양 샘플들에서 EGFR 및 NeuGcGM3의 공동 영역화를 도시한 것이다. EGFR은 비오틴화된 7A7 MAb에 이어서 FITC-커플링된 스트렙트아비딘에 의해서 확인하였다. 황색은 쥐과 모델들의 종양 세포들에서, 색상 중첩에 의해서, 두 가지 분자들 모두의 공동 영역화를 나타내는 것이다.
실시예
3.
NeuGcGM3
/
VSSP
백신 및 7A7
mAb
로 처리된, 루이스 폐
암종을
보유한
C57BL
/6 마우스의 생존 측정
자발적 전이 모델
동물들은 우측 족척 (right footpad)에 루이스 표피 암종 (Lewis epidermoid carcinoma) (3LL-D122) 2x105개의 세포들을, 0.05 ml의 부피로 접종하였으며, 이는 실험 프로토콜의 0일째에 해당한다. 실험 3일째에, 동물들을 각 실험군 당 10마리의 동물들로 된 4개의 실험군들로 무작위화하였다. 24일째에, 종양이 8-9 mm의 부피에 도달하였을 때, 1차 종양 수술을 수행하였다. 48일째부터, 동물들의 임상 상태 관찰을 개시하였다. 생존 데이터를 로그-랭크 테스트 (Log-rank test, p <0.05)를 사용하여 분석하였으며, 카플란-마이어 플롯 (Kaplan-Meier plot) 상에 표시하였다. 결과는 동일한 조건들에서 수행된 3개의 실험들을 포함한다.
실험군들
미처리된 대조군 (T)
수동 항-EGFR 치료법: 7A7 MAb를, 정맥 주사로, 200 ㎕ 식염수 용액 중 56 ㎍의 투여량으로, 3, 5, 7, 9, 31, 33 및 35일째에 투여.
능동 항-NeuGcGM3 치료법: NeuGcGM3/VSSP 백신을, 피하 주사로, 200 ㎕ 중 200 ㎍의 투여량으로, 7, 21, 35 및 47일째에 투여.
그룹 2 및 3에 대해서 서술된 바와 같이, 항-EGFR 및 항-NeuGcGM3 치료제들을 동시 투여.
도 2a는 루이스 폐 암종으로 유도된 폐 전이 모델에 대해서 항-EGFR 및 항-NeuGcGM3의 동시 투여가 (그룹 4), 다른 실험군들에 비해서 동물의 생존률을 60% 증가시키는 것을 보여준다. 생존 동물들 (그룹 4 중 하나)은 실험 종료 일주일 후 희생시켰으며, 그 폐를 제거하였다. 육안 분석 결과, 오직 하나의 동물만이 2개 폐 전이를 나타내었으며, 나머지 동물들의 폐들은 정상으로 관찰되었다 (도 2b). 이러한 결과는 EGFR 및 NeuGcGM3가 공동 영역화된 쥐과 종양 모델에서 연구된 항-EGFR 및 항-NeuGcGM3 치료법들의 항종양 활성에 있어서 강한 상승효과가 나타난다는 것을 의미한다 (실시예 2 참조).
실시예
4.
니모투주맙
항체 및
라코투모맙
/알루미나 백신에 의한 치료를 받는 암 환자들의
생존률
측정
인간 폐 종양 샘플들에서 치료적 표적들인 EGFR 및 NeuGcGM3 강글리오시드가 종종 공동 영역화/공동 발현된다는 사실 (실시예 1); 및 실시예 3에서 보여진 전임상 증거에 기초하여, 각각의 종양 부위에 대해서 표준 치료를 받은 폐암 환자들 및 이미 질병이 진전된 폐암 환자들에 대해서, 항-EGFR (니모투주맙 항체) 및 항-강글리오시드 (라코투모맙/알루미나 항-유전자형 백신) 치료제들로 동시에 치료하는 연구를 수행하였다.
표 2는 단일 치료제로서 또는 니모투주맙과 조합되어, 라코투모맙 (1E10/알루미나) 백신의 확장된 사용 프로그램 (expanded use program (compassionate))으로부터의 테스트 결과들을 도시한 것이다. 진전된 단계 (재발성 및/또는 전이성)에 있는, 비소세포 폐암 (NSCLC)을 보유한 암 환자들의 생존률을 관찰하였다. 본 연구에서의 환자들은 모든 확립된 표준 치료들을 받았으며, 단지 일시적 처방의, 비 종양-특이적 치료법에 대한 후보자들일 뿐이라는 사실, 또한 임상에 포함되는 시점에서 질병 진전이 나타난 환자들이라는 사실을 주지할 필요가 있다. 두 가지 표적들 모두에 대한 치료법을 동시에 받은 환자들의 그룹에서, 단일 치료법만을 받은 환자들에 비해서, 2년의 치료 시점에서 전반적인 생존도가 현저히 증가하였다.
표 2는 2년의 치료 시점에서, 항-EGFR (니모투주맙 항체) 및 항-강글리오시드 (라코투모맙/알루미나 항-유전자형 백신) 치료법들로 치료된 비소세포 폐암 보유 환자들의 증가된 생존도를 나타낸 것이다.
| 치료군들 | 12개월 시점에서 생존률 (%) | 24개월 시점에서 생존률 (%) |
| 라코투모맙/알루미나 (n=86) | 42.7 | 16.1 |
| 니모투주맙 (n=165) | 36 | 21.4 |
| 라코투모맙 + 니모투주맙 (n=88) | 40.7 | 37.7 |
도 3은 NSCLC를 보유한 환자에서 EGFR (니모투주맙) 및 NeuGcGM3 항-강글리오시드 백신 (라코투모맙/알루미나)에 대한 수동 치료법의 객관적 반응을 도시한 것으로서, 상기 환자는 전술한 바와 같이, 모든 확립된 표준 치료들을 받았으며, 단지 일시적 처방의, 비 종양-특이적 치료법에 대한 후보자들이고, 임상에 포함되는 시점에서 질병 진전이 나타난 환자들이다. 도 3A는 진단 시점에서 종양의 영역화 및 정도를 나타낸 것이다. 도 3B는 치료 후 2년 경과 시점에서 컴퓨터 단층촬영 (CT)으로부터 얻어진 결과들을 도시한 것이다. 후자의 도면에서는, 관찰될 수 있는 폐기종 (emphysema)의 수포와의 관계에서, 증가된 투명도의 영역들을 갖는 섬유세포 반응의 영역들만이 관찰되었고, 어떠한 폐 종양 병변도 관찰되지 않았다. 동일한 방사선 영상이 3년 후에도 유지되었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 치료법의 결과로서, 매우 진전된 종양이 놀라울 정도로 완전하게 완화된다는 것을 의미한다.
실시예
5.
후복막
-췌장주변
혈관주변세포종
(
retroperitoneal
-peripancreatic
hemangiopericytoma
)을 보유한
환자에서
,
니모투주맙
항체 및 NeuGcGM3/VSSP 백신으로 처리한 경우 임상 반응의 측정
도 4는 후복막-췌장주변 혈관주변세포종 (연조직 종양)을 보유한 환자로서, 방사선치료법 및 화학치료법에 대해서 반응을 보이지 않은 환자의 복부에 대한 연속적 컴퓨터 단층촬영 결과를 도시한 것이다. 상기 환자에게는 초기 진단 18개월 이후에 항-EGFR (니모투주맙) 및 항-강글리오시드 (NeuGcGM3/VSSP 백신) 치료법을 수행하였다. 상기 환자에서는 극심한 통증 및 배꼽주변 영역의 종양 질량 변화, 및 15 킬로그램 이상의 체중 감소가 나타났다. 도 4A 및 B는 치료 개시 시점에 해당되고; C 및 D는 3년 경과 후의 평가에 해당된다. 치료를 시작한 후 3년 시점에서, 질병의 안정화가 관찰되었으며, 이는 종양 크기가 동일하게 유지되는 두 영상들 모두에 의해서 입증된다. 더 나아가, 72개월 평가에서는, 환자가 탁월한 삶의 질을 유지하였으며, 노동 생활을 지속할 수 있었다. 종양 질량이 감소하는 경향 역시 관찰되었다. 요약하면, 치료에 대한 반응으로서, 놀라운 임상적 혜택이 존재하였다.
항-EGFR 및 항-강글리오시드 면역치료법으로 치료된 암 환자들은, 본 발명에서 서술된 바와 같이, 장기간의 치료 동안 탁월한 내성 (어떠한 유의미한 독성도 없음)을 나타내었다. 상기 치료법은 질병의 안정화를 촉진하고, 삶의 질을 향상시키며, 질병 진전 시간을 연장시키고, 환자들의 전반적인 생존률을 증가시켰다. 전술한 치료법은 통상적인 항-EGFR 또는 항-강글리오시드 단일치료법들을 받은 환자들에서 관찰되는 것에 비해서 월등한 효과를 나타내었다.
Claims (24)
- EGF 수용체에 대한 인간화 항체 100 내지 400 mg 및 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 백신 0.1 내지 2 mg을 포함하는, EGF 수용체 및 NeuGcGM3 강글리오시드를 동시에 발현하는 암의 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 EGF 수용체에 대한 항체는 니모투주맙 인간화 단클론 항체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 백신은 유효 성분으로서 NeuGcGM3/VSSP인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 백신은 알루미늄과 아주반트된 라코투모맙 항-유전자형 백신인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 EGF 수용체 및 NeuGcGM3 강글리오시드를 동시에 발현하는 암은 신경외배엽 조직 및 림프증식성 질환으로부터 유래된 폐, 유방, 소화기, 비뇨생식기, 비호지킨 림프종 및 육종 종양을 포함하는 군으로부터 선택되는 암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 EGF 수용체에 대한 항체는 니모투주맙 단클론항체이고,
상기 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 백신은 NeuGcGM3/VSSP을 유효성분으로 포함하는 백신 및 알루미늄과 아주반트된 라코투모맙 항-유전자형 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 백신이며,
상기 EGF 수용체 및 NeuGcGM3 강글리오시드를 동시에 발현하는 암은 폐 종양 또는 혈관주변세포종인 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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- 제1항, 제3항, 제6항, 제7항, 제9항 및 제10항 중에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 통상적 방사선치료법과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항, 제3항, 제6항, 제7항, 제9항 및 제10항 중에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 통상적 화학치료법과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제1항, 제3항, 제6항, 제7항, 제9항 및 제10항 중에서 선택되는 어느 한 항에 있어서, 통상적 방사선치료법 및 화학치료법과 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- EGF 수용체 및 NeuGcGM3 강글리오시드를 동시에 발현하는 암의 치료용 제제 키트에 있어서,
(a) 7A7 단클론항체 및 니모투주맙 단클론항체으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항체; 및
(b) NeuGcGM3/VSSP을 유효성분으로 포함하는 백신, 및 알루미늄과 아주반트된 라코투모맙 항-유전자형 백신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 NeuGcGM3 강글리오시드에 대한 백신;
을 동시에, 시차적으로, 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는 제제 키트. - 제23항에 있어서,
상기 EGF 수용체 및 NeuGcGM3 강글리오시드를 동시에 발현하는 암은 폐 종양 또는 혈관주변세포종인 것을 특징으로 하는 제제 키트.
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